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DE69232812T2 - Neue cyclische aminophenylessigsäurederivate, ihre herstellung und immunomodulatoren , welche diese als aktiven bestandteil enthalten - Google Patents

Neue cyclische aminophenylessigsäurederivate, ihre herstellung und immunomodulatoren , welche diese als aktiven bestandteil enthalten

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Publication number
DE69232812T2
DE69232812T2 DE69232812T DE69232812T DE69232812T2 DE 69232812 T2 DE69232812 T2 DE 69232812T2 DE 69232812 T DE69232812 T DE 69232812T DE 69232812 T DE69232812 T DE 69232812T DE 69232812 T2 DE69232812 T2 DE 69232812T2
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DE
Germany
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general formula
acid derivatives
aminophenylacetic acid
salts
substituted
Prior art date
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DE69232812T
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Katsuya Awano
Takayoshi Ishizaki
Yasushi Kohno
Eisuke Kojima
Shinji Kudoh
Koji Saito
Yasuhiko Sakoe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of DE69232812T2 publication Critical patent/DE69232812T2/de
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue cyclische Aminophenylessigsäure-Derivate mit einer die Immunantwort modulierenden Wirkung, deren optische Isomeren und Salze, deren Herstellungsverfahren und therapeutische Mittel für Autoimmunerkrankungen, welche sie als wirksamen Inhaltsstoff enthalten.
    • Hintergrund
  • Für die Therapie chronischer Erkrankungen (rheumatoide Arthritis und Autoimmunerkrankungen), bei welchen die Immunantwort betroffen ist, werden entzündungshemmende Mittel, immunmodulierende Mittel etc. verwendet. Die ersten sind für eine symptomatische Therapie, können daher nicht grundlegende therapeutische Mittel werden. Wohingegen die letzteren, unter welchen Goldsalz, und D-Penicillamin, Levamisol, Lobenzarit etc. bekannt sind, während der letzten Jahre Aufmerksamkeit auf sich gezogen haben.
  • Die Erfinder haben ebenfalls fleißig zum Zweck der Entwicklung eines wirksameren und sichereren antirheumatischen Mittels studiert und haben zuvor gefunden, daß die cyclischen Anthranilsäure-Derivate eine immunmodulierende Wirkung und die Fähigkeit, T-Suppressorzelten zu induzieren, haben, und daß sie eine therapeutische Wirkung gegen rheumatoide Arthritis haben (ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung Nr. Hei-1-279867 entsprechend der US-A-4956372 und der EP-A-0310096). Bei cyclischen Aminophenylessigsäure-Derivaten sind jedoch Verbindungen mit einer solchen Wirkung nicht bekannt.
  • In cyclischen Aminophenylessigsäure-Derivaten mit verschiedenen Substituenten aus den Verbindungen in dieser Erfindung, werden diejenigen mit entzündungshemmenden, antipyretischen und analgetischen Wirkungen in der ungeprüften Japanischen Patentveröffentlichung Nr. Sho 58-116466 und der US-A-3 778 511 (1973) beschrieben, aber auf die immunmodulierende Wirkung wird keinerlei Bezug genommen. Diese öffentlich bekannten Verbindungen, für welche eine Möglichkeit nahe gelegt wird, daß sie eine gastrointestinale Verletzung verursachen, gehören zu einer Kategorie nicht steroider entzündungshemmender Arzneimittel mit einer die Cyclooxygenase hemmenden Wirkung, und ihre Nützlichkeit ist nicht zufriedenstellend von den Gesichtspunkten der Wirksamkeit und der Toxizität aus. Darüber hinaus sind cyclische Aminophenylessigsäure-Derivate, welche eine die Monoaminoxidase hemmende Wirkung aufweisen, ebenfalls bekannt (Chemical Abstract Band 64, 1753 c (1966), ebenda Band 70, 10292 f(1969)), aber diese weichen von den Verbindungen der Erfindung in der Struktur und der Wirkung ebenfalls ab.
  • Die US-A-3 897 436 offenbart Chinolinessigsäureverbindungen oder pharmazeutisch akzeptable nicht toxische Salze davon mit einer entzündungshemmenden und analgetischen Wirkung. Darüber hinaus sind sie wirksame Inhaltsstoffe pharmazeutischer Zusammensetzungen und können für die Erleichterung und die Beseitigung von Schmerz sowie für die Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Beschwerden verwendet werden. Die US-A-3 897 436 offenbart keine immunmodulierende Wirkung der Verbindungen. In einer ähnlichen Weise wird von den Chinolylessigsäuren der EP-A-0083222 nicht beschrieben, daß sie eine immunmodulierende Wirkung aufweisen.
  • Die Erfinder haben gefunden, daß neue cyclische Aminophenylessigsäure-Derivate die durch eine allgemeine Formel (1) dargestellt werden
  • [worin X ein Chloratom oder ein Bromatom bezeichnet], deren optische Isomeren und deren Salze eine auffällige modulierende Wirkung auf die Immunantwort haben und ebenfalls eine ausgezeichnete hemmende Wirkung gegen eine akute Entzündung haben, welche mit herkömmlichen immunmodulierenden Arzneimitteln nicht gesehen werden kann und dennoch keine die Cyclooxygenase hemmende Wirkung aufweisen.
  • Außerdem haben die Erfinder gefunden, daß sie eine schnell Wirkende und beständige therapeutische Wirkung gegen Adjuvans-Arthritis haben, welche ein typisches pathologisches Modell der rheumatoiden Arthitis ist. Des weiteren sind die Erfinder dazu gekommen, ebenfalls die Sicherheit zu bestätigen, was zur Vervollständigung der Erfindung geführt hat.
  • Gemäß der Erfindung können die durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindungen durch Verfahren hergestellt werden, wie zum Beispiel nachstehend beschrieben.
  • Nämlich durch die Reduktion von Chinolinderivaten, die durch eine allgemeine Formel (2) dargestellt werden
  • [worin X ein Bromatom oder ein Chloratom ist und X¹ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Bromatom darstellt] können die durch eine allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindungen herstellt werden.
  • Diese Reduktion kann bei einer Temperatur der Umgebungstemperatur bis 80ºC durchgeführt werden und einem Druck von Atmosphärendruck bis zu 50 kg/cm_, unter einem Wasserstoffgasstrom in Gegenwart eines Katalysators, zum Beispiel Palladiumkohle, dem Lösen der Verbindungen der allgemeinen Formel (2) in einem geeigneten Lösemittel, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol. Sie können ebenfalls hergestellt werden durch das Reagieren mit Natriumborcyanohydrid in einem geeigneten Lösemittel, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Essigsäure. Darüber hinaus können durch das Reagieren der durch eine Formel (1b) dargestellten Verbindung
  • mit einem entsprechenden halogenierenden Mittel, zum Beispiel Chlor, Brom, entsprechender hypohalogener Säure, entsprechendem N-Halogensuccinimid, Chlorkomplexen vom Halogenpyridintyp in einem inerten Lösemittel die durch eine allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindungen hergestellt werden.
  • Als nächstes können Ester-Derivate, dargestellt durch eine allgemeine Formel (1f)
  • [worin R eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bezeichnet und X dieselben Bedeutungen bezeichnet wie vorausstehend] auf eine einfache Weise zu den erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt werden, derivatisiert werden.
  • [worin X dieselben Bedeutungen wie vorausstehend bezeichnet] durch das Hydrolysieren mit Säure oder Alkali entsprechend gängigen Verfahren.
  • Übrigens können die wichtigen Intermediate der Erfindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (2), hergestellt werden durch öffentlich bekannte Verfahren (Verfahren A, nachstehend gezeigt).
  • Andererseits sollen die durch die allgemeine Formel (2) dargestellten Verbindungen bevorzugtermaßen durch ein Verfahren (Verfahren B, nachstehend gezeigt) hergestellt werden, das neu von den Erfindern entwickelt wurde. Nämlich durch das Umsetzen von Aminophenylessigsäure-Derivaten (4) mit äquimolarem oder einem leichtem Überschuß an Alkylester von 3-Trifluormethylpropiolsäure (5) bei von 0ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösemittels, bevorzugtermaßen bei Raumtemperatur, in einem geeigneten Lösemittel, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol, Acetonitril, Dioxan, kann der Alkylester von 3- (substituiertem Phenylamino)-3-trifluormethylacrylsäure (6 = 6') mit einem hohen Ertrag hergestellt werden. In dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Reaktionstemperatur milder und die Reaktionszeit ist ebenfalls kürzer im Vergleich zu dem ersten Verfahren (Verfahren A). Und es gibt weniger Nebenreaktionen und im allgemeinen eine höhere Ausbeute.
  • [worin R¹ eine niedere Alkylgruppe bezeichnet und R, X und X¹ dieselben Bedeutungen bezeichnet wie vorausstehend].
  • Darüber hinaus existieren, für die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt werden, zwei optische Isomere, weil sie einen asymmetrischen Kohlenstoff haben; die Erfindung schließt diese optischen Isomeren und die Racemate ein.
  • Mit Bezug auf die Synthese von optisch aktiven Substanzen durch das Anwenden von zum Beispiel dem Verfahren der optischen Auflösung gegenüber Diastereoisomeren von Tetrahydrochinolin-Derivaten unter Verwendung von N-Tosyl-N-prolin, beschrieben in dem Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 30, 839 (1987), können die optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden.
  • Als nächstes können die durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden, zum Beispiel Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure als ihren Säureaddukten und Metallsalze mit Natrium, Kalium, Magnesium als Alkalisalzen.
  • Im folgenden wird die Erfindung durch Beispiele erläutert.
    • Referenzbeispiel 1 Ethyl-2-(2-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-acetat (nicht beansprucht)
  • Ethyl-p-aminophenylacetat (8 g), Ethyl-2-fluorbenzoylacetat (10 g) und p-Toluolsulfonsäure (1 g) wurden in Benzol (150 ml) gelöst und unter Bereitstellung eines Dean Stark-Entwässerungsapparates mit einem darin plazierten Molekularsieb (MS 4 Angström) wurde die Lösung 4, 5 Stunden unter Wärme refluxiert. Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser hinzu gegeben, welches mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Nachdem Diphenylether (60 ml) zu dem Rückstand hinzu gegeben worden war, wurde die Mischung bei 240-250ºC während 30 min. unter Wärme gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Ether zugegeben und die abgesetzten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um rohes Ethyl-2-(2-fluorphenyl)-4-hydroxychinolin-6-acetat (9,5 g) zu erhalten. Nachdem Phosphoroxychlorid (40 ml) dazu gegeben worden war, wurde die Mischung 2 Stunden lang unter Wärme refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde diese in Eis geworfen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um Ethyl-4-chlor-2-(2-fluorphenyl)-chinolin-6-acetat (9,2 g) zu erhalten. Dieses wurde in Ethanol (200 ml) gelöst und, nachdem 10%-ige Palladiumkohle (1 g) zugegeben worden war, wurde eine Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck von 40 kg/cm_ und 80ºC durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Entwicklungslösemittel: Methylenchlorid), um das beabsichtigte Produkt (3,7 g) als eine blassgelbe, ölige Substanz zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 2 Ethyl-8-chlor-2-(2-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- acetat (nicht beansprucht)
  • Die Verbindung (2,4 g) des Referenzbeispiels 1 wurde in Dimethylformamid (30 ml) gelöst und nachdem N-Chlorsuccimid (1,1 g) zugegeben worden war, wurde die Mischung bei 80ºC während 2 Stunden unter Wärme gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugegeben und die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Entwicklungslösemittel: Methylenchlorid), wodurch das beabsichtigte Produkt (1,5 g) als eine blassgelbe, ölige Substanz erhalten wurde.
  • Elementaranalyse (%): Als C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;ClFNO&sub2;
    • Intermediat 1 Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-acetat Verfahren A
  • Methyl-p-aminophenylacetat (7 g) Ethyltriflouracetoacetet (8,19 g) und p-Toluolsulfonsäure (500 mg) wurden in Benzol (100 ml) gelöst und unter Bereitstellung eines Dean Stark- Entwässerungsapparates mit einem darin plazierten Molekularsieb (MS 4 Angström) wurde die Lösung während 10 Stunden unter Wärme refluxiert. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Entwicklungslösemittel: Ethylacetat : Hexan = 1 : 4), um Methyl-3-(4- methoxycarbonylmethylphenylamino)-3-trifluormethylacrylat (7,18 g) als farblose prismatische Kristalle zu erhalten. Schmelzpunkt: 50-51ºC (Umkristallisationslösemittel: Ethylacetat-n- Hexan).
  • Elementaranalyse (%): Als C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;F&sub3;NO&sub3;
  • Zu diesem wurde Diphenylether (30 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde bei etwa 250ºC während 45 Minuten unter Wärme gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Hexan zugefügt und die abgesetzten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um rohes Methyl-4- hydroxy-2-trifluormethylchinolin-6-acetat (4,75 g) zu erhalten. Schmelzpunkt: 192-193ºC (Umkristallisationslösemittel: Methanol) farblose nadelartige Kristalle.
  • Elementaranalyse (%): Als C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;F&sub3;NO&sub4;
  • Zu diesem wurde Phosphorpentachlorid (3,81 g) und Phosphoroxychlorid (20 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 100ºC während 1 Stunde gerührt. Das Phosphoroxychlorid wurde abdestilliert und Wasser wurde zu dem Rückstand hinzu gegeben, welcher mit Natriumbicarbonat neutralisiert wurde. Dies wurde mit Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, dann mit gesättigter Salzlösung, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt (Entwicklungslösemittel: Ethylacetat : Hexan = 1 : 4), um Methyl- 4-chlor-2-trifluormethylchinolin-6-acetat (4,88 g) zu erhalten. Schmelzpunkt: 108-109ºC (Umkristallisationslösemittel: Ethylacetat-n-Hexan), weiße flockige Kristalle.
  • Elementaranalyse (%): Als C&sub1;&sub3;H&sub9;ClF&sub3;NO&sub2;
  • Das auf diese Weise erhaltene Methyl-4-chlor-2-trifluormethylchinolin-6-acetat (12,35 g), Triethylamin (5,96 ml) und 10%-ige Palladiumkohle (600 mg) wurden zu Methanol (200 ml) hinzu gegeben und die Hydrierung wurde bei einem Wasserstoffdruck von 50 kg/cm_ und bei Raumtemperatur während 3 Stunden durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Ether gelöst, mit Wasser gewaschen und dann mit gesättigter Salzlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert, um das beabsichtigte Produkt (10,29 g) als weiße Kristalle zu erhalten.
    • Verfahren B
  • In 30 ml Methanol wurden 2,17 g (13,2 mMol) Methyl-p-aminophenylacetat gelöst, und unter Rühren und Kühlen mit Eis wurde eine Lösung von 2,00 g (13,2 mMol) von Methyl-3- trifluormethylpropiolat in 10 ml Methanol tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Lösemittel abdestilliert, um Methyl-3-(4-methoxycarbonylmethylphenylamino)-3- trifluormethylacrylat (4,17 g) als eine gelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • H-NMR (CDCL&sub3;) δ: 3,62 (2H, s, CH&sub2;), 3,70, 3,75 (6H, S, CO&sub2;CH&sub3; · 2), 5,34 (1H, s, H ), 7,08-7,31 (4H, m, ArH), 9,76 (1H, bs., NH)
  • Wenn sie aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert wird, dann wird diese ölige Substanz zu farblosen prismatischen Kristallen. Diese ließ man schrittweise gemäß dem Verfahren A reagieren, um das beabsichtigte Produkt zu erhalten.
    • Intermediat 2 Methyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6- acetat
  • Die Verbindung (2 g) von dem Intermediat 1 wurde in einer ähnlichen Weise zu dem Referenzbeispiel 2 behandelt, um das beabsichtigte Produkt (1,87 g) als eine farblose ölige Substanz zu erhalten (gereinigt mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösemittel: Ethylacetat : Hexan = 1 : 4)).
    • Beispiel 1 8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-essigsäure
  • Die Verbindung (1,58 g) von dem Intermediat 2 wurde zu einer gemischten Flüssigkeit einer wäßrigen Lösung (5 ml), welche Natriumhydroxid (310 mg) mit Ethanol (5 ml) enthielt, hinzu gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf einen pH-Wert von 4 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gebracht, welche mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um das beabsichtigte Produkt (1,41 g) als weiße Kristalle zu erhalten. Wenn sie aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurden, ergeben diese einen Schmelzpunkt von 127-128ºC.
  • Elementaranalyse (%): Als C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;ClF&sub3;NO&sub2;
    • Intermediat 3 1,2,3,4-Tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-essigsäure
  • Die Verbindung des Intermediates 1 wurde in einer ähnlichen Weise wie dem Beispiel 1 behandelt, um das beabsichtigte Produkt als weiße prismatische Kristalle zu erhalten (Umkristallisationslösemittel: Ethylacetat-Hexan). Schmelzpunkt: 118-119ºC.
  • Elementaranalyse (%): Als C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;F&sub3;NO&sub2;
    • Intermediat 4 Methyl-1-(N-tosyl-L-prolyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- trifluormethylchinolin-6-acetat (Synthese von Diastereoisomeren)
  • Die Verbindung (100 mg) von dem Intermediat 1 und N-Tosyl-L-prolylchlorid (316 mg) wurden zu wasserfreiem Toluol (0,2 ml) hinzu gegeben und die Mischung wurde bei 60ºC 12 Stunden lang erwärmt und weiter bei 80ºC während 5 Stunden, während sie gerührt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat gegossen, welches mit Etylacetat extrahiert wurde. Die extrahierte Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und mit einer gesättigten Salzlösung, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Entwicklungslösemittel: Ethylacetat : Hexan = 2 : 3 bis 3 : 2) um das Isomer A (83 mg) aus der früh eluierten Fraktion und das Isomer B (49 mg) aus der spät eluierten Fraktion zu erhalten.
  • Isomer A: Farblose prismatische Kristalle (Umkristallisationslösemittel; Ethylacetat), Schmelzpunkt: 204-205ºC
  • Elementaranalyse (%): Als C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S
  • Isomer B: Farblose schaumige Substanz
  • Elementaranalyse (%): Als C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S
    • Intermediat 5 1,2,3,4-Tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-essigsäure (+) Isomer
  • Das Isomer A (56 mg) von Referenzbeispiel 6 wurde zu einer 20%-igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (5 ml) gegeben und die Mischung wurde bei 100ºC 3 Stunden lang unter Rühren erwärmt. Eisstückchen wurden zu der Reaktionsflüssigkeit bzw. -lauge hinzu gegeben, welche auf einen pH-Wert von 3 bis 4 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gebracht wurde und mit Ethylacetat extrahiert. Die extrahierte Lösung wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie (Entwicklungslösemittel: Ethylacetat : Hexan = 1 : 1 bis zu Ethylacetat alleine) gereinigt, um das beabsichtigte Produkt (14,9 mg) als farblose flockige Kristalle zu erhalten (Umkristallisationslösemittel; Methylenchlorid-Hexan).
  • Schmelzpunkt: 107-108ºC.
  • Spezifische Rotation [α] 17,9º (c = 0,223, Chloroform)
    • Intermediat 6 1,2,3,4-Tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-essigsäure (-) Isomer
  • Das Isomer B (41 mg) des Intermediats 4 wurde in einer ähnlichen Weise zu dem Referenzbeispiel 7 behandelt, um das beabsichtigte Produkt (7,8 mg) als farblose flockige Kristalle zu erhalten (Umkristallisationslösemittel; Methylenchlorid-Hexan). Schmelzpunkt: 105-107ºC.
  • Spezifische Rotation [α] -15,3º (c = 0,222, Chloroform)
    • Beispiel 2 8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-essigsäure (+) Isomer
  • Die Verbindung (14,8 mg) des Intermediates 5 wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (0,2 ml) gelöst und, nachdem N-Chlorsuccimid (8,4 mg) hinzu gegeben worden war, wurde die Mischung bei 70ºC 30 Minuten lang in einem Argonstrom erwärmt, während sie gerührt wurde. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in Ethylacetat (15 ml) gelöst, welches mit Wasser und mit gesättigter Salzlösung gewaschen worden war, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösemittel; Ethylacetat : Hexan = 1 : 4 bis zu Ethylacetat alleine) gereinigt, um das beabsichtigte Produkt (9,2 mg) als farblose Kristalle zu erhalten. Schmelzpunkt: 110-112ºC.
  • Spezifische Rotation [α] -21,2º (c = 0,613, Chloroform)
    • Beispiel 3 8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-essigsäure (-) Isomer
  • Das Isomer des Intermediat-Referenzbeispiels 8 wurde in einer ähnlichen Weise behandelt wie Beispiel 2 um das beabsichtigte Produkt (4,5 mg) als farblose Kristalle zu erhalten. Schmelzpunkt: 108-111ºC.
  • Spezifische Rotation [α] -19,3º (c = 0,3, Chloroform)
    • Intermediat 6 Methyi-8-brom-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-acetat
  • In 30 ml von DMF wurden 3,18 g der Verbindung des Intermediates 1 gelöst und unter Rühren bei -5 bis 0ºC wurde eine Lösung von 2,07 g von NBS (N-Bromsuccimid) m 30 ml DMF tropfenweise über 1 Stunde zugegeben. Nach einer tropfenweisen Zugabe wurden 20 ml Eiswasser hinzu gegeben, um die Reaktion zu stoppen. Nachdem des weiteren 100 ml Wasser hinzu gegeben worden waren, wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (300 ml · 3 Mal) und mit gesättigter Salzlösung (150 ml · 1 Mal) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Entwicklungslösemittel: Ethylacetat : Hexan = 1 : 4), um 3,62 g des beabsichtigten Produktes als eine blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
    • Beispiel 4 8-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-essigsäure
  • Die Verbindung von dem Intermediat 6 wurde in einer ähnlichen Weise wie im Beispiel 1 behandelt, um das beabsichtigte Produkt als blassgelbe Kristalle zu erhalten (Umkristallisationslösemittel: Ethylacetat-Hexan). Schmelzpunkt: 111-112ºC
  • Elementaranalyse (%): Als C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;BrF&sub3;NO&sub2;
  • Als nächstens werden Testbeispiele mit Tieren gezeigt werden.
    • Testbeispiel 1 Hemmende Wirkung auf die vaskuläre Permeabilität
  • Männliche Mäuse vom ddY-Stamm wurde die Verbindung der Beispiele in 5%-iger Suspension von Gummi arabicum oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurde 1% in Salzlösung gelöstes Evans Blau (0,1 ml/10 g Körpergewicht) in die Schwanzvene injiziert und sofort 1% in Salzlösung verdünnte Essigsäure (0,1 ml/10 g Körpergewicht) in die Peritonealhöhle injiziert. 30 Minuten später wurde jede Maus geschlachtet und die Peritonealhöhle wurde mit Salzlösung gewaschen (2 ml/10 g Körpergewicht). Die ausgetretene Peritonealflüssigkeit wurde gesammelt und bei 3000 U/min 10 min lang zentrifugiert. Die optische Dichte des Überstandes wurde bei 630 nm gelesen. Das Volumen an Evans Blau wurde aus der Kalibrierungskurve bestimmt und das Hemmverhältnis wurde berechnet. Wie in der Tabelle 1 gezeigt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bemerkenswerte Hemmwirkung auf die vaskuläre Permeabilität. Tabelle 1
    • Testbeispiel 2 Therapeutische Wirkung auf die Adjuvans-Arthritis in Ratten
  • Hitzeabgetötetes in flüssigem Paraffin suspendiertes Mycobakterium butyricum (0,6 mg/Ratte) wurde intradermal in die rechte hintere Pfote von weiblichen Ratten vom SD-Stamm injiziert. In 0,3%-iger CMC-Lösung suspendierte Testverbindungen wurden oral einmal am Tag während 7 Tagen von Tag 14 bis Tag 20 nach der Injektion des Adjuvans verabreicht. Das Schwellen der nicht injizierten hinteren Pfote wurde durch das Wasserverdrängungsverfahren gemessen. Das Hemmverhältnis auf das Schwellen nach 18 Tagen, 21 Tagen und 27 Tagen nach der Injektion des Adjuvans sind in der Tabelle 2 gezeigt.
  • Wie in der Tabelle 2 gezeigt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bemerkenswerte hemmende Wirkung auf die Adjuvans-Arthritis in Ratten vom SD-Stamm. Darüber hinaus dauerte selbst nach dem Ende der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen die therapeutische Wirkung an. Tabelle 2
    • Testbeispiel 3 Wirkung auf die IgM-Antikörper produzierenden Zellen in vitro
  • Die Milzzellen von Mäusen vom BDF&sub1;-Stamm wurden durch ein feines Zerkleinern der Milz isoliert, zentrifugiert und in Medium (RPMI-1640 + 10% FKS) suspendiert. Jeweils 50 ul der Suspension der Milzzellen (2 · 10&sup7; Zellen/ml) und eine Suspension von Schaferythrozyten (1 · 10&sup7; Zeilen/ml) wurden auf einer 96-Well-Platte bzw. Platte mit 96 Vertiefungen verteilt. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und in Medium verdünnt. Dann wurden 100 ul von die Testverbindungen enthaltendem Medium zu der 96-Well-Platte gegeben. Nachdem die Platte bei 37ºC während 5 Tagen in einem 5% CO&sub2;-Inkubator inkubiert worden war, wurde die Anzahl von IgM-Antikörper produzierenden Zellen durch das Jerne-Verfahren gezählt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Wirkung auf die IgM-Antikörper produzierenden Zellen in vitro
  • *p < 0,01 (Dunnett's Test)
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmten in einer signifikanten Weise das Auftreten von Anti-Schaf-Erythrozyten-IgM-Antikörper produzierenden Zellen in vitro.
    • Testbeispiel 4 Wirkung auf IgM-Antikörper produzierende Zellen in vivo
  • Mäuse vom BALB/c-Stamm wurden intraperitoneal mit 5 · 10&sup8;/0,1 ml Schaferythrozyten injiziert. Die Testverbindungen wurden oral 1 mal am Tag während 4 Tagen seit der Injektion der Erythrozyten verabreicht. Am auf die letzte Verabreichung folgenden Tag wurden die Milzzellen durch das feine Zerkleinern der Milz isoliert, zentrifugiert und in Medium (RPMI-1640 + 10% FKS) suspendiert. Die Anzahl von IgM-Antikörper herstellenden Zellen wurde durch das Jerne- Verfahren gezählt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 Wirkung auf die IgM-Antikörper produzierenden Zellen in vivo
  • *p < 0,05 (Dunnett's Test)
  • Die erfindungsgemäße Verbindung hemmte ebenfalls in einer signifikanten Weise das Auftreten von Anti-Schaf-Erythrozyt-IgM-Antikörper herstellenden Zellen in vivo.
    • Verwendbarkeit in der Industrie
  • Wie vorausstehend beschrieben, haben die durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindungen der Erfindung eine modulierende Wirkung auf die Immunantwort zusammen mit einer prompten therapeutischen Wirkung gegen das inflammatorische Modell. Dennoch weisen sie keinerlei die Cyclooxygenase hemmende Wirkung auf. Daher können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sein als therapeutisch wirksame Mittel nicht nur für die rheumatoide Arthritis sondern ebenfalls für verschiedenartige Autoimmunerkrankungen.

Claims (8)

1. Cyclische Aminophenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel (1)
[worin X ein Bromatom oder Chloratom bedeutet], deren optische Isomere und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung cyclischer Aminophenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß Chinolin-Derivate der allgemeinen Formel (2)
[worin X die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert aufweist, und X¹ ein Wasserstoffatom, Chloratom oder Bromatom bedeutet] hydriert werden.
3. Verfahren zur Herstellung cyclischer Aminophenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert, deren optische Isomeren und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß cyclische Aminophenylessigsäure-Derivate der Formel (1b)
mit einem korrespondierenden Halogenierungsmittel umgesetzt werden.
4. Verfahren zur Herstellung cyclischer Aminophenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert, deren optische Isomeren und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß cyclische Aminophenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel (1f)
[worin X die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert aufweist, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet] hydrolisiert werden.
5. Chinolin-Derivate der allgemeinen Formel (2a-1)
worin R und X wie in Anspruch 4 definiert sind, und X² ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, und deren Salze.
6. Aminophenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel (3)
worin R und X wie in Anspruch 4 definiert sind und R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Benzylgruppe bedeutet.
7. Verfahren zur Herstellung von Aminophenylessigsäure-Derivaten der allgmeinen Formel (3) wie in Anspruch 6 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß Aminophenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel (4)
[worin R und X die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 4 besitzen] mit einem Trifluormethylpropiolsäureester der allgemeinen Formel (5)
[worin R¹ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 6 aufweist] umgesetzt werden.
8. Antirheumatisches Mittel und therapeutisches Mittel für Autoimmunkrankheiten, die mindestens eine Art oder mehrere cyclische Aminophenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert, deren optische Isomere und deren Salze als wirksamen Bestandteil(e) besitzen.
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