KR20250026152A - 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 페롭토시스 저해 작용을 갖는, 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 하기 화합물로 대표되는 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제를 제공한다.

Description

근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제

본 발명은 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.

근위축성 측색경화증(이하, ALS라고도 한다)은 운동신경세포의 선택적 변성·탈락을 특징으로 하고, 이것에 기인하는 전신의 신경원성의 근위축에 의해 운동 장해, 말기에는 호흡근 마비를 초래하는 진행성, 치사성의 신경변성 질환이다.

근위축성 측색경화증의 10% 정도는 가족성이며, 원인 유전자로서 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 유전자나 43kDa TAR DNA-결합 단백질(TDP-43) 유전자, Fused in Sarcoma(FUS) 유전자 등의 유전자 변이가 알려져 있다. 나머지의 90% 정도는 가족력이 없는 고발성이며, 그 일부는 유전자 변이를 갖는 것이 알려져 있다.

근위축성 측색경화증의 병태 메커니즘으로서는 흥분 독성, 산화스트레스, 이상한 단백질의 축적 등이 알려져 있지만, 현재시점에서 ALS 치료약으로서 시판되고 있는 치료제는 흥분 독성을 억제하는 릴졸, 항산화작용을 갖는 에다라본(특허문헌 1)뿐이다.

최근, 여러가지 형태의 제어성 세포사가 있는 것이 판명되었으며, 2가철 의존성의 제어성 세포사의 형태를 취하는 새로운 세포사의 일종으로서, 페롭토시스(Ferroptosis)가 보고되어 있다(비특허문헌 1). 페롭토시스란 여러가지 자극에 의해 세포내 글루타치온량이나 글루타치온페록시다아제4(GPX4)의 저하라는 항산화기능의 저하가 생기고, 2가철 의존성의 반응이 진행함으로써 세포내 지질 퍼옥사이드가 치사적인 레벨까지 상승하여, 세포사가 생기는 반응인 것이다.

근위축성 측색경화증의 환자의 척수에서는 철이 축적되어, 지질과산화가 일어나고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 2). 또한, 근위축성 측색경화증의 병태 모델 동물인 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 유전자 변이 마우스의 척수에서는 철이 축적되어, 철 킬레이트제에 의한 연명효과가 보고되어 있다(비특허문헌 3).

페롭토시스 저해 작용을 나타내는 화합물로서는 Ferrostatin-1 등의 아닐린 유도체가 알려져 있다(비특허문헌 1, 4). 또한, 테트라히드로퀴녹살린 유도체나 3,4-디히드로-2H-벤조-[1,4]옥사진 유도체도 페롭토시스 저해 작용을 갖는 것이 개시되어 있다(특허문헌 2, 3).

페롭토시스 저해 작용의 발현에는 라디칼 포착 작용이 중요한 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5). 또한, 특허문헌 2에 기재된 테트라히드로퀴녹살린 유도체는 강력한 라디칼 포착 작용을 갖는 것, 그 결과로서 페롭토시스 저해 작용을 발현하는 것이 개시되어 있다(비특허문헌 6, 7).

한편, 특허문헌 4∼8에는 항바이러스 작용, 항종양 작용, 동통치료 작용 또는 면역응답의 수식 작용을 갖는 테트라히드로퀴놀린 유도체가 개시되어 있다.

국제공개 제2013/035712호 중국 특허출원 공개 110372614호 명세서 중국 특허출원 공개 110464727호 명세서 일본 특허공개 소 56-051456호 공보 국제공개 제2007/054138호 일본 특허공개 평 5-125052호 공보 국제공개 제2005/063735호 독일 특허출원 공개 10236910호 명세서

Dixon 등, Cell, 2012, 제149권, p. 1060-1072 Liddell 등, bioRxiv, 2022, 전인쇄 Jeong 등, Journal Of Neuroscience, 2009, 29권 3호, p. 610-619 Lars 등, Journal of Medicinal Chemistry, 2018, 전61권, p. 10126-10140 Jennifer Yinus Cao 등, Cellular and Molecular Life Science, 2016, 제73권, p2195-2209 Yu-Zhen Li 등, Frontiers in Chemistry, 2019, 제7권, 850 Hong-Xu Lei 등, Journal of Molecular Structure, 2021, 제1228권, 129485

그러나, 특허문헌 2∼8 및 비특허문헌 1∼7에는 테트라히드로퀴놀린 유도체의 페롭토시스 저해 작용 및 근위축성 측색경화증의 치료 또는 예방에 관한 개시는 없고, 그 가능성에 대해서 시사도 되어 있지 않다. 또한, 근위축성 측색경화증의 치료제는 여러가지 연구되고 있지만, 현재 시판되고 있는 근위축성 측색경화증의 치료제는 흥분 독성에 의한 세포사, 산화스트레스에 의한 세포사에 대한 작용을 메커니즘으로 하는 것으로, 페롭토시스 저해에 의해 세포를 보호함으로써 근위축성 측색경화증을 치료하는 것은 아니다. 시판되고 있는 치료제는 모두 운동 장해 등의 병태진행을 수개월 연기하는 정도 뿐이고, 치료 효과가 충분하다고는 할 수 없다.

그래서, 본 발명은 페롭토시스 저해 활성을 갖는, 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 페롭토시스 저해 활성을 갖는 신규인 테트라히드로퀴놀린 골격을 갖는 화합물이 근위축성 측색경화증의 치료 또는 예방에 유효한 것을 찾아내어, 본 발명을 완성하기 에 이르렀다.

즉, 본 발명은 하기의 일반식(I)으로 나타내어지는 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제를 제공한다.

즉, 본 발명은 이하를 포함한다.

[1]하기의 일반식(I)으로 나타내어지는 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제.

[식 중, R^1x는 수소원자, 아릴기 또는 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하는 5 혹은 6원환 헤테로아릴기(상기 아릴기 및 상기 5 또는 6원환 헤테로아릴기의 1 또는 2개의 임의의 수소원자는 각각 독립적으로 할로겐원자, 1∼3개의 임의의 수소원자가 각각 독립적으로 히드록시기 혹은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 시아노기, 메톡시카르보닐기, -CONR⁶R⁷, -NHCOR⁸, 아미노술포닐기, 탄소수 1∼3의 알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기 또는 탄소수 1∼3의 알킬술포닐기로 치환되어 있어도 좋다)를 나타내거나, 혹은,

R^1x에 있어서, 상기 아릴기가 페닐기인 경우는, 상기 페닐기와, 5 및 6원의 락탐환 및 환의 구성원자로서 산소원자를 1 또는 2개 포함하는 5 및 6원환 포화 헤테로환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 환이 축합된 축합환기(상기 축합환기의 1개의 임의의 수소원자는 메틸기로 치환되어 있어도 좋다)로 되어 있어도 좋고,

R^1y는 수소원자, 페닐기, 4-히드록시메틸페닐기, 4-아미노카르보닐페닐기, 4-아세트아미드페닐기, 4-아미노술포닐페닐기, 4-메틸술포닐페닐기 또는 3-피리딜기를 나타내고(단, R^1x 및 R^1y가 모두 수소원자인 것을 제외한다),

R², R⁴ 및 R⁵의 조합은 R², R⁴ 및 R⁵가 모두 수소원자이거나,

또는 R², R⁴ 및 R⁵ 중 1개는 할로겐원자, 메톡시기 혹은 1개의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이며, 또한 다른 2개는 수소원자이며,

R³은 수소원자, 할로겐원자, 1∼3개의 임의의 수소원자가 각각 독립적으로 히드록시기 혹은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 3-히드록시옥세탄-3-일기, 히드록시기, 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 메톡시카르보닐기, -NR⁹R¹⁰, -CH₂NR¹¹R¹² 또는 -CH₂CONR¹³R¹⁴를 나타내고,

R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타내거나, 혹은,

R⁶ 및 R⁷은 일체로 되어서 -(CH₂)_h-를 나타내고,

h는 3∼5의 정수를 나타내고, 여기에서, 1개의 임의의 메틸렌기는 산소원자, -NH- 또는 -N(CH₃)-로 치환되어 있어도 좋고,

R⁸은 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타내고,

R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소원자, -COR¹⁵ 또는 탄소수 1∼3의 알킬술포닐기를 나타내거나, 혹은,

R⁹ 및 R¹⁰은 일체로 되어서 -(CH₂)_n-을 나타내고,

n은 3∼6의 정수를 나타내고,

R¹¹ 및 R¹²는 일체로 되어서 -(CH₂)_m-을 나타내고,

m은 3∼5의 정수를 나타내고, 여기에서, 1개의 임의의 메틸렌기는 산소원자로 치환되어 있어도 좋고,

R¹³ 및 R¹⁴는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 2-히드록시에틸기, 1개의 임의의 탄소원자가 산소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3 혹은 4의 시클로알킬기, 또는 1개의 임의의 탄소원자가 질소원자 혹은 산소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3 혹은 4의 시클로알킬기로 치환되어 있는 메틸기를 나타내거나, 혹은,

R¹³ 및 R¹⁴는 일체로 되어서 1 또는 2개의 임의의 수소원자가 불소원자, 메틸기, 히드록시기 또는 메톡시기로, 혹은 1개의 임의의 CH₂기가 산소원자, 질소원자 또는 -CONH-로 치환되어 있어도 좋은 -(CH₂)_k-를 나타내고,

k는 3∼5의 정수를 나타내고,

R¹⁵는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기 또는 -NHR¹⁶을 나타내고,

R¹⁶은 수소원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내고,

R^v는 수소원자, 1개의 임의의 수소원자가 히드록시기 혹은 메톡시카르보닐기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기, 또는 메톡시카르보닐기를 나타내고,

R^w는 수소원자, 메틸기, 히드록시메틸기 또는 메톡시카르보닐기를 나타낸다.]

[2]R^1x는 수소원자, 페닐기(상기 페닐기의 파라 위치의 수소원자는 불소원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 아미노카르보닐기, 아세트아미드기, 아미노술포닐기, 메틸술포닐아미노기 또는 메틸술포닐기로 치환되어 있어도 좋다)이며,

R^1y는 수소원자 또는 4-아미노술포닐페닐기이며(단, R^1x가 수소원자인 경우는, R^1y는 4-아미노술포닐페닐기이며, 또는 R^1x가 페닐기(상기 페닐기의 파라 위치의 수소원자는 불소원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 아미노카르보닐기, 아세트아미드기, 아미노술포닐기, 메틸술포닐아미노기 또는 메틸술포닐기로 치환되어 있어도 좋다)인 경우는, R^1y는 수소원자이다),

R², R⁴ 및 R⁵의 조합은 R², R⁴ 및 R⁵가 모두 수소원자이거나, R²와 R⁴는 일방이 불소원자, 염소원자 또는 메틸기이며, 또한 타방 및 R⁵가 수소원자이며,

R³은 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 히드록시메틸기, 트리플루오로메톡시기 또는 -CH₂CONR¹³R¹⁴이며,

R¹³은 수소원자 또는 메틸기이며,

R¹⁴는 tert-부틸기, 2-히드록시에틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기 또는 옥세탄-3-일기이거나, 혹은,

R¹³ 및 R¹⁴가 이들과 결합하고 있는 질소원자와 함께, 피페라진환, 피페라진-2-온환, 아제티딘환, 3,3-디플루오로아제티딘환, 3,3-디메틸아제티딘환, 3-히드록시아제티딘환 또는 3-메톡시아제티딘환을 형성하고 있어도 좋고,

R^v는 수소원자이며,

R^w는 수소원자인, [1]에 기재된 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제.

[3]상기 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 하기의 군으로부터 선택되는, [1] 또는 [2]에 기재된 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제.

2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,

4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드,

4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드,

1-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온,

4-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드,

4-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드,

4-(7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드,

4-(7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드,

4-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드,

4-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드,

4-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드,

4-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드,

4-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드,

4-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드,

4-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드,

4-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드,

4-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드,

1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온,

N-(옥세탄-3-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드,

1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온,

N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드,

1-(아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온,

N-시클로프로필-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드,

N-시클로부틸-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드,

2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온,및

4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

[4]상기 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린인, [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제.

[5]페롭토시스 저해제인, [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제.

또한, 다른 일양태로서, 본 발명은 하기의 일반식(I)으로 나타내어지는 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 페롭토시스 저해제를 포함한다.

[식 중, R^1x는 수소원자, 아릴기 또는 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하는 5 혹은 6원환 헤테로아릴기(상기 아릴기 및 상기 5 또는 6원환 헤테로아릴기의 1 또는 2개의 임의의 수소원자는 각각 독립적으로 할로겐원자, 1∼3개의 임의의 수소원자가 각각 독립적으로 히드록시기 혹은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 시아노기, 메톡시카르보닐기, -CONR⁶R⁷, -NHCOR⁸, 아미노술포닐기, 탄소수 1∼3의 알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기 또는 탄소수 1∼3의 알킬술포닐기로 치환되어 있어도 좋다)를 나타내거나, 혹은,

R^1x에 있어서, 상기 아릴기가 페닐기(상기 페닐기는 하기 축합환기를 형성하고 있어도 좋다)인 경우는, 상기 페닐기와, 5 및 6원의 락탐환 및 환의 구성원자로서 산소원자를 1 또는 2개 포함하는 5 및 6원환 포화 헤테로환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 환이 축합된 축합환기(상기 축합환기의 1개의 임의의 수소원자는 메틸기로 치환되어 있어도 좋다)로 되어 있어도 좋고,

R^1y는 수소원자, 페닐기, 4-히드록시메틸페닐기, 4-아미노카르보닐페닐기, 4-아세트아미드페닐기, 4-아미노술포닐페닐기, 4-메틸술포닐페닐기 또는 3-피리딜기를 나타내고(단, R^1x 및 R^1y가 모두 수소원자인 것을 제외한다),

R², R⁴ 및 R⁵의 조합은 R², R⁴ 및 R⁵가 모두 수소원자이거나,

또는 R², R⁴ 및 R⁵ 중 1개는 할로겐원자, 메톡시기 혹은 1개의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이며, 또한 다른 2개는 수소원자이며,

R³은 수소원자, 할로겐원자, 1∼3개의 임의의 수소원자가 각각 독립적으로 히드록시기 혹은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 3-히드록시옥세탄-3-일기, 히드록시기, 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 메톡시카르보닐기, -NR⁹R¹⁰, -CH₂NR¹¹R¹² 또는 -CH₂CONR¹³R¹⁴를 나타내고,

R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타내거나, 혹은,

R⁶ 및 R⁷은 일체로 되어서 -(CH₂)_h-를 나타내고,

h는 3∼5의 정수를 나타내고, 여기에서, 1개의 임의의 메틸렌기는 산소원자, -NH- 또는 -N(CH₃)-로 치환되어 있어도 좋고,

R⁸은 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타내고,

R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소원자, -COR¹⁵ 또는 탄소수 1∼3의 알킬술포닐기를 나타내거나, 혹은,

R⁹ 및 R¹⁰은 일체로 되어서 -(CH₂)_n-을 나타내고,

n은 3∼6의 정수를 나타내고,

R¹¹ 및 R¹²는 일체로 되어서 -(CH₂)_m-을 나타내고,

m은 3∼5의 정수를 나타내고, 여기에서, 1개의 임의의 메틸렌기는 산소원자로 치환되어 있어도 좋고,

R¹³ 및 R¹⁴는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 2-히드록시에틸기, 1개의 임의의 탄소원자가 산소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3 혹은 4의 시클로알킬기, 또는 1개의 임의의 탄소원자가 질소원자 혹은 산소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3 혹은 4의 시클로알킬기로 치환되어 있는 메틸기를 나타내거나, 혹은,

R¹³ 및 R¹⁴는 일체로 되어서 1 또는 2개의 임의의 수소원자가 불소원자, 메틸기, 히드록시기 또는 메톡시기로, 혹은 1개의 임의의 CH₂기가 산소원자, 질소원자 또는 -CONH-로 치환되어 있어도 좋은 -(CH₂)_k-를 나타내고,

k는 3∼5의 정수를 나타내고,

R¹⁵는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기 또는 -NHR¹⁶을 나타내고,

R¹⁶은 수소원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내고,

R^v는 수소원자, 1개의 임의의 수소원자가 히드록시기 혹은 메톡시카르보닐기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기, 또는 메톡시카르보닐기를 나타내고,

R^w는 수소원자, 메틸기, 히드록시메틸기 또는 메톡시카르보닐기를 나타낸다.]

또한, 다른 일양태로서, 본 발명은 페롭토시스 저해제의 제조에 있어서의, 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용을 포함한다.

또 다른 일양태로서, 본 발명은 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제의 제조에 있어서의, 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용을 포함한다.

또 다른 일양태로서, 본 발명은 근위축성 측색경화증을 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

또 다른 일양태로서, 본 발명은 근위축성 측색경화증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 유효량의 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을, 이것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.

본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 페롭토시스 저해 작용과, 이것에 의거하는 약리 작용에 의해, 근위축성 측색경화증을 치료 또는 예방하는 효과가 있다.

도 1은 근위축성 측색경화증 모델 마우스의 운동 기능의 평가 방법을 나타내는 도면이다.
도 2는 근위축성 측색경화증 모델 마우스의 운동 장해 발증 일령에 대한 실시예 1의 화합물의 작용을 나타내는 도면이다.

본 발명의 일실시형태에 따른 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 하기의 일반식(I)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하고 있다.

[식 중, R^1x는 수소원자, 아릴기 또는 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하는 5 혹은 6원환 헤테로아릴기(상기 아릴기 및 상기 5 또는 6원환 헤테로아릴기의 1 또는 2개의 임의의 수소원자는 각각 독립적으로 할로겐원자, 1∼3개의 임의의 수소원자가 각각 독립적으로 히드록시기 혹은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 시아노기, 메톡시카르보닐기, -CONR⁶R⁷, -NHCOR⁸, 아미노술포닐기, 탄소수 1∼3의 알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기 또는 탄소수 1∼3의 알킬술포닐기로 치환되어 있어도 좋다)를 나타내거나, 혹은,

R^1x에 있어서, 상기 아릴기가 페닐기(상기 페닐기는 하기 축합환기를 형성하고 있어도 좋다)인 경우는, 상기 페닐기와, 5 및 6원의 락탐환 및 환의 구성원자로서 산소원자를 1 또는 2개 포함하는 5 및 6원환 포화 헤테로환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 환이 축합된 축합환기(상기 축합환기의 1개의 임의의 수소원자는 메틸기로 치환되어 있어도 좋다)로 되어 있어도 좋고,

R^1y는 수소원자, 페닐기, 4-히드록시메틸페닐기, 4-아미노카르보닐페닐기, 4-아세트아미드페닐기, 4-아미노술포닐페닐기, 4-메틸술포닐페닐기 또는 3-피리딜기를 나타내고(단, R^1x 및 R^1y가 모두 수소원자인 것을 제외한다),

R², R⁴ 및 R⁵의 조합은 R², R⁴ 및 R⁵가 모두 수소원자이거나,

또는 R², R⁴ 및 R⁵ 중 1개는 할로겐원자, 메톡시기 혹은 1개의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이며, 또한 다른 2개는 수소원자이며,

R³은 수소원자, 할로겐원자, 1∼3개의 임의의 수소원자가 각각 독립적으로 히드록시기 혹은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 3-히드록시옥세탄-3-일기, 히드록시기, 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 메톡시카르보닐기, -NR⁹R¹⁰, -CH₂NR¹¹R¹² 또는 -CH₂CONR¹³R¹⁴를 나타내고,

R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타내거나, 혹은,

R⁶ 및 R⁷은 일체로 되어서 -(CH₂)_h-를 나타내고,

h는 3∼5의 정수를 나타내고, 여기에서, 1개의 임의의 메틸렌기는 산소원자, -NH- 또는 -N(CH₃)-로 치환되어 있어도 좋고,

R⁸은 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타내고,

R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소원자, -COR¹⁵ 또는 탄소수 1∼3의 알킬술포닐기를 나타내거나, 혹은,

R⁹ 및 R¹⁰은 일체로 되어서 -(CH₂)_n-을 나타내고,

n은 3∼6의 정수를 나타내고,

R¹¹ 및 R¹²는 일체로 되어서 -(CH₂)_m-을 나타내고,

m은 3∼5의 정수를 나타내고, 여기에서, 1개의 임의의 메틸렌기는 산소원자로 치환되어 있어도 좋고,

R¹³ 및 R¹⁴는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 2-히드록시에틸기, 1개의 임의의 탄소원자가 산소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3 혹은 4의 시클로알킬기, 또는 1개의 임의의 탄소원자가 질소원자 혹은 산소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3 혹은 4의 시클로알킬기로 치환되어 있는 메틸기를 나타내거나, 혹은,

R¹³ 및 R¹⁴는 일체로 되어서 1 또는 2개의 임의의 수소원자가 불소원자, 메틸기, 히드록시기 또는 메톡시기로, 혹은 1개의 임의의 CH₂기가 산소원자, 질소원자 또는 -CONH-로 치환되어 있어도 좋은 -(CH₂)_k-를 나타내고,

k는 3∼5의 정수를 나타내고,

R¹⁵는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기 또는 -NHR¹⁶을 나타내고,

R¹⁶은 수소원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내고,

R^v는 수소원자, 1개의 임의의 수소원자가 히드록시기 혹은 메톡시카르보닐기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기, 또는 메톡시카르보닐기를 나타내고,

R^w는 수소원자, 메틸기, 히드록시메틸기 또는 메톡시카르보닐기를 나타낸다.]

본 명세서에서 사용하는 다음 용어는 특별히 언급이 없는 한, 하기의 정의와 같다.

「할로겐원자」란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다.

「탄소수 1∼3의 알킬기」란 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기를 나타낸다.

「탄소수 1∼5의 알킬기」란 탄소수 1∼5의 직쇄상 또는 분기상의 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, sec-펜틸기, tert-펜틸기 또는 네오펜틸기를 들 수 있다.

「1∼3개의 임의의 수소원자가 각각 독립적으로 히드록시기 혹은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기」란 상기의 「탄소수 1∼3의 알킬기」의 1∼3개의 임의의 수소원자가 각각 독립적으로 히드록시기 또는 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면, 메틸기, 히드록시메틸기, 에틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 프로필기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 1,2-디히드록시프로필기, 1,3-디히드록시프로필기, 2,3-디히드록시프로필기, 이소프로필기, 2-히드록시프로판-2-일기, 1-히드록시프로판-2-일기, 1,2-디히드록시-1-메틸에틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 1,1-디플루오로프로필기, 2,2-디플루오로프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 2-플루오로프로판-2-일기 또는 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일기를 들 수 있다.

「1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기」란 상기의 「탄소수 1∼3의 알킬기」의 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면, 메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 에틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 프로필기, 1,1-디플루오로프로필기, 2,2-디플루오로프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 이소프로필기, 2-플루오로프로판-2-일기 또는 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일기를 들 수 있다.

「1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼3의 알킬기」란 상기의 「탄소수 1∼3의 알킬기」의 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있는 기를 의미하고, 예를 들면, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 1,1-디플루오로프로필기, 2,2-디플루오로프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 2-플루오로프로판-2-일기 또는 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일기를 들 수 있다.

「1개의 임의의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기」란 상기의 「탄소수 1∼3의 알킬기」의 1개의 임의의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면, 메틸기, 히드록시메틸기, 에틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 프로필기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 이소프로필기, 2-히드록시프로판-2-일기 또는 1-히드록시프로판-2-일기를 들 수 있다.

「1개의 임의의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼3의 알킬기」란 상기의 「탄소수 1∼3의 알킬기」의 1개의 임의의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있는 기를 의미하고, 예를 들면, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시프로판-2-일기 또는 1-히드록시프로판-2-일기를 들 수 있다.

「1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자 혹은 1개의 임의의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기」란 상기의 「1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기」 또는 상기의 「1개의 임의의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기」를 의미한다.

「1개의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기」란메틸기 또는 히드록시메틸기를 의미한다.

「탄소수 1∼3의 알콕시기」란 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 또는 이소프로폭시기를 의미한다.

「탄소수 1∼5의 알콕시기」란 탄소수 1∼5의 직쇄상 또는 분기상의 탄화수소기가 산소원자에 결합한 1가의 치환기를 의미하고, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기 또는 네오펜틸옥시기를 들 수 있다.

「1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기」란 상기의 「탄소수 1∼3의 알콕시기」의 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면, 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 에톡시기, 1,1-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 프로폭시기, 1,1-디플루오로프로폭시기, 2,2-디플루오로프로폭시기, 3,3,3-트리플루오로프로폭시기, 이소프로폭시기, (2-플루오로프로판-2-일)옥시기 또는 (1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시기를 들 수 있다.

「1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있는 메톡시기」란 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기를 의미한다.

「1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메톡시기」란 상기의 「1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있는 메톡시기」 또는 메톡시기를 의미한다.

「탄소수 1∼3의 알킬술포닐기」란 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기 또는 이소프로필술포닐기를 의미한다.

「아릴기」란 단환식 또는 2환식의 방향족 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면, 페닐기 또는 나프틸기(1-나프틸기 또는 2-나프틸기)를 들 수 있다.

「질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하는 5 혹은 6원환 헤테로아릴기」란 환의 구성원자로서 탄소원자 이외에, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 함유하는, 5 또는 6원의 단환식 방향족 복소환기를 의미하고, 예를 들면, 푸릴기(예를 들면, 2-푸릴기 또는 3-푸릴기), 티에닐기(예를 들면, 2-티에닐기 또는 3-티에닐기), 피롤릴기(예를 들면, 1-피롤릴기, 2-피롤릴기 또는 3-피롤릴기), 이미다졸릴기(예를 들면, 1-이미다졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기 또는 5-이미다졸릴기), 피라졸릴기(예를 들면, 1-피라졸릴기, 3-피라졸릴기 또는 4-피라졸릴기), 티아졸릴기(예를 들면, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기 또는 5-티아졸릴기), 이소티아졸릴기(예를 들면, 3-이소티아졸릴기, 4-이소티아졸릴기 또는 5-이소티아졸릴기), 옥사졸릴기(예를 들면, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기 또는 5-옥사졸릴기) 또는 이속사졸릴기(예를 들면, 3-이속사졸릴기, 4-이속사졸릴기 또는 5-이속사졸릴기), 피리딜기(예를 들면, 2-피리딜기, 3-피리딜기 또는 4-피리딜기), 피리미디닐기(예를 들면, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 5-피리미디닐기 또는 6-피리미디닐기), 피리다지닐기(예를 들면, 3-피리다지닐기 또는 4-피리다지닐기), 피라지닐기(예를 들면, 2-피라지닐기)를 들 수 있다.

「5 및 6원의 락탐환」이란 피롤리딘-2-온환 및 피페리딘-2-온환을 의미한다.

「환의 구성원자로서 산소원자를 1 또는 2개 포함하는 5 및 6원환 포화 헤테로환」이란 환의 구성원자로서 탄소원자 이외에, 산소원자를 1 또는 2개 함유하는, 5 및 6원의 단환식 포화 복소환을 의미하고, 예를 들면, 테트라히드로푸란환, 1,3-디옥솔란환, 테트라히드로-2H-피란환, 1,2-디옥산환, 1,3-디옥산환 및 1,4-디옥산환을 들 수 있다.

「페닐기와, 5 및 6원의 락탐환 및 환의 구성원자로서 산소원자를 1 또는 2개 포함하는 5 및 6원환 포화 헤테로환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 환이 축합된 축합환기」란 페닐기와 상기의 「5 및 6원의 락탐환」 및 상기의 「환의 구성원자로서 산소원자를 1 또는 2개 포함하는 5 및 6원환 포화 헤테로환」으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 환이 축합된 2환식 축합환기를 의미하고, 예를 들면, 3-옥소이소인돌린-4-일기, 3-옥소이소인돌린-5-일기, 1-옥소이소인돌린-5-일기, 1-옥소이소인돌린-4-일기, 2-옥소인돌린-4-일기, 2-옥소인돌린-5-일기, 2-옥소인돌린-6-일기, 2-옥소인돌린-7-일기, 2,3-디히드로벤조푸란-4-일기, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일기, 2,3-디히드로벤조푸란-6-일기, 2,3-디히드로벤조푸란-7-일기, 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일기, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일기, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일기, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일기, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일기, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일기, 3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일기, 3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일기, 3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 크로만-5-일기, 크로만-6-일기, 크로만-7-일기, 크로만-8-일기, 이소크로만-5-일기, 이소크로만-6-일기, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일기, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일기, 4H-벤조[d][1,3]디옥신-5-일기, 4H-벤조[d][1,3]디옥신-6-일기, 4H-벤조[d][1,3]디옥신-7-일기, 4H-벤조[d][1,3]디옥신-8-일기, 3,4-디히드로벤조[c][1,2]디옥신-5-일기, 3,4-디히드로벤조[c][1,2]디옥신-6-일기, 3,4-디히드로벤조[c][1,2]디옥신-7-일기, 3,4-디히드로벤조[c][1,2]디옥신-8-일기, 1,4-디히드로벤조[d][1,2]디옥신-5-일기 또는 1,4-디히드로벤조[d][1,2]디옥신-6-일기 등의 2환식 축합환기를 들 수 있다.

「페닐기와, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온 및 1,3-디옥솔란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 환이 축합된 축합환기」란 예를 들면, 3-옥소이소인돌린-4-일기, 3-옥소이소인돌린-5-일기, 1-옥소이소인돌린-5-일기, 1-옥소이소인돌린-4-일기, 2-옥소인돌린-4-일기, 2-옥소인돌린-5-일기, 2-옥소인돌린-6-일기, 2-옥소인돌린-7-일기, 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일기, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일기, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일기, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일기, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일기, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기, 3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일기, 3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일기, 3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일기 또는 3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기 등의 2환식 축합환기를 들 수 있다.

「R², R⁴ 및 R⁵ 중 1개는 할로겐원자, 메톡시기 혹은 1개의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이며, 또한 다른 2개는 수소원자이며」란 R²는 할로겐원자, 메톡시기 혹은 1개의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이며, 또한 R⁴와 R⁵가 모두 수소원자이거나, R⁴는 할로겐원자, 메톡시기 혹은 1개의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이며, 또한 R²와 R⁵가 모두 수소원자이거나, 또는 R⁵는 할로겐원자, 메톡시기 혹은 1개의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이며, 또한 R²와 R⁴가 모두 수소원자인 것을 의미한다.

「R²와 R⁴는 일방이 불소원자, 염소원자, 메톡시기 또는 1개의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이며, 또한 타방 및 R⁵가 수소원자이다」란 R²는 불소원자, 염소원자, 메톡시기 또는 1개의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이며, 또한 R⁴와 R⁵가 모두 수소원자이거나, 또는 R⁴는 불소원자, 염소원자, 메톡시기 또는 1개의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이며, 또한 R²와 R⁵가 모두 수소원자인 것을 의미한다.

「R⁶ 및 R⁷은 일체로 되어서 -(CH₂)_h-를 나타내고, h는 3∼5의 정수를 나타내고, 여기에서, 1개의 임의의 메틸렌기는 산소원자, -NH- 또는 -N(CH₃)-로 치환되어 있어도 좋고」란 R⁶ 및 R⁷이 이들과 결합하고 있는 질소원자와 함께, 1개의 임의의 메틸렌기가 산소원자, -NH- 또는 -N(CH₃)-로 치환되어 있어도 좋은, 아제티딘환(h=3), 피롤리딘환(h=4) 또는 피페리딘환(h=5)을 형성하는 것을 의미하고, 예를 들면, 아제티딘환(h=3), 피롤리딘환(h=4), 피페리딘환(h=5), 모르폴린환(h=5), 피페라진환(h=5) 또는 1-메틸피페라진환(h=5)을 들 수 있다.

「R⁹ 및 R¹⁰은 일체로 되어서 -(CH₂)_n-을 나타내고, n은 3∼6의 정수를 나타내고」란 R⁹ 및 R¹⁰이 이들과 결합하고 있는 질소원자와 함께, 아제티딘환(n=3), 피롤리딘환(n=4), 피페리딘환(n=5) 또는 아제판환(n=6)을 형성하는 것을 의미한다.

「R¹¹ 및 R¹²는 일체로 되어서 -(CH₂)_m-을 나타내고, m은 3∼5의 정수를 나타내고, 여기에서, 1개의 임의의 메틸렌기는 산소원자로 치환되어 있어도 좋고」란 R¹¹ 및 R¹²가 이들과 결합하고 있는 질소원자와 함께, 1개의 임의의 메틸렌기가 산소원자로 치환되어 있어도 좋은, 아제티딘환(m=3), 피롤리딘환(m=4) 또는 피페리딘환(m=5)을 형성하는 것을 의미하고, 예를 들면, 아제티딘환(m=3), 피롤리딘환(m=4), 피페리딘환(m=5), 모르폴린환(m=5), 피페라진환(m=5) 또는 1-메틸피페라진환(m=5)을 들 수 있다.

「R¹³ 및 R¹⁴는 일체로 되어서 1개의 임의의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 -(CH₂)_k-를 나타내고, k는 3 또는 4를 나타내고」란 R¹³ 및 R¹⁴가 이들과 결합하고 있는 질소원자와 함께, 1개의 임의의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은, 아제티딘환(k=3) 또는 피롤리딘환(k=4)을 형성하는 것을 의미하고, 예를 들면, 아제티딘환(k=3), 3-히드록시아제티딘환(k=3), 피롤리딘환(k=4) 또는 3-히드록시피롤리딘환(k=4)을 들 수 있다.

「R¹³ 및 R¹⁴는 일체로 되어서 1 또는 2개의 임의의 수소원자가 불소원자, 메틸기, 히드록시기 또는 메톡시기로, 혹은 1개의 임의의 CH₂기가 산소원자, 질소원자 또는 -CONH-로 치환되어 있어도 좋은 -(CH₂)_k-를 나타내고, k는 3∼5의 정수를 나타내고」란 R¹³ 및 R¹⁴가 이들과 결합하고 있는 질소원자와 함께, 1 또는 2개의 임의의 수소원자가 불소원자, 메틸기, 히드록시기 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 좋거나, 혹은 1개의 임의의 CH₂기가 산소원자, 질소원자 또는 -CONH-로 치환되어 있어도 좋은, 아제티딘환(k=3), 피롤리딘환(k=4) 또는 피페리딘환(k=5)을 형성하는 것을 의미하고, 예를 들면, 아제티딘환(k=3), 3-플루오로아제티딘환(k=3), 3,3-디플루오로아제티딘환(k=3), 2-메틸아제티딘환(k=3), 3-메틸아제티딘환(k=3), 4-메틸아제티딘환(k=3), 2,2-디메틸아제티딘환(k=3), 2,3-디메틸아제티딘환(k=3), 2,4-디메틸아제티딘환(k=3), 3,3-디메틸아제티딘환(k=3), 3-히드록시아제티딘환(k=3), 3-메톡시아제티딘환(k=3), 피롤리딘환(k=4), 3-플루오로피롤리딘환(k=4), 3,3-디플루오로피롤리딘환(k=4), 3,4-디플루오로피롤리딘환(k=4), 2-메틸피롤리딘환(k=4), 3-메틸피롤리딘환(k=4), 2,2-디메틸피롤리딘환(k=4), 2,3-디메틸피롤리딘환(k=4), 2,4-디메틸피롤리딘환(k=4), 2,5-디메틸피롤리딘환(k=4), 3,3-디메틸피롤리딘환(k=4), 3,4-디메틸피롤리딘환(k=4), 3,5-디메틸피롤리딘환(k=4), 3-히드록시피롤리딘환(k=4), 3,4-디히드록시피롤리딘환(k=4), 3-메톡시피롤리딘환(k=4), 3,4-디메톡시피롤리딘환(k=4), 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온환(k=4), 피페라진-2-온환(k=4), 피페리딘환(k=5), 3-플루오로피페리딘환(k=5), 4-플루오로피페리딘환(k=5), 3,3-디플루오로피페리딘환(k=5), 3,4-디플루오로피페리딘환(k=5), 3,5-디플루오로피페리딘환(k=5), 4,4-디플루오로피페리딘환(k=5), 4,5-디플루오로피페리딘환(k=5), 2-메틸피페리딘환(k=5), 3-메틸피페리딘환(k=5), 4-메틸피페리딘환(k=5), 5-메틸피페리딘환(k=5), 2,2-디메틸피페리딘환(k=5), 2,3-디메틸피페리딘환(k=5), 2,4-디메틸피페리딘환(k=5), 2,5-디메틸피페리딘환(k=5), 3,3-디메틸피페리딘환(k=5), 3,4-디메틸피페리딘환(k=5), 3,5-디메틸피페리딘환(k=5), 3-히드록시피페리딘환(k=5), 4-히드록시피페리딘환(k=5), 3,4-디히드록시피페리딘환(k=5), 3,5-디히드록시피페리딘환(k=5), 모르폴린환(k=5), 피페라진환(k=5), 1,3-디아제판-2-온환(k=5), 1,4-디아제판-2-온환(k=5) 또는 1,4-디아제판-5-온환(k=5)을 들 수 있다.

「R¹³ 및 R¹⁴가 이들과 결합하고 있는 질소원자와 함께, 1개의 임의의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 아제티딘환」이란 예를 들면, 아제티딘환 또는 3-히드록시아제티딘환을 들 수 있다.

「2개의 임의의 수소원자가 메틸기 혹은 불소원자 혹은 1개의 임의의 수소원자가 히드록시기 혹은 메톡시기로 치환되어 있어도 좋은 아제티딘환」이란 아제티딘환, 2,2-디메틸아제티딘환, 2,3-디메틸아제티딘환, 2,4-디메틸아제티딘환, 3,3-디메틸아제티딘환, 3,3-디플루오로아제티딘환, 3-히드록시아제티딘환 또는 3-메톡시아제티딘환을 들 수 있다.

「1개의 임의의 탄소원자가 산소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3 혹은 4의 시클로알킬기」란 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 옥시란-2-일기 또는 옥세탄-3-일기를 들 수 있다.

「1개의 임의의 탄소원자가 질소원자 혹은 산소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3 혹은 4의 시클로알킬기로 치환되어 있는 메틸기」란 예를 들면, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 옥시란-2-일메틸기, 옥세탄-2-일메틸, 옥세탄-3-일메틸, 아지리딘-2-일메틸, 아제티딘-2-일메틸기 또는 아제티딘-3-일메틸기를 들 수 있다.

「1개의 임의의 수소원자가 히드록시기 혹은 메톡시카르보닐기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기」란 예를 들면, 메틸기, 히드록시메틸기 또는 메톡시카르보닐메틸기를 들 수 있다.

R^1x는 페닐기(상기 페닐기의 1개의 임의의 수소원자는 불소원자, 염소원자, 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자 혹은 1개의 임의의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 시아노기, 메톡시카르보닐기, -CONR⁶R⁷, -NHCOR⁸, 아미노술포닐기, 탄소수 1∼3의 알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기 또는 탄소수 1∼3의 알킬술포닐기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 피라졸릴기, 1-옥소이소인돌린-5-일기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일기 또는 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일기인 것이 바람직하고, 페닐기(상기 페닐기의 1개의 임의의 수소원자는 불소원자, 트리플루오로메틸기, 히드록시메틸기, 2-히드록시프로판-2-일기, 메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 메톡시카르보닐기, -CONR⁶R⁷, -NHCOR⁸, 아미노술포닐기, 메틸술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기 또는 메틸술포닐기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 피라졸릴기, 1-옥소이소인돌린-5-일기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일기 또는 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일기인 것이 보다 바람직하고, 페닐기(상기 페닐기의 1개의 임의의 수소원자는 불소원자, 히드록시메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 아미노카르보닐기, 아세트아미드기, 아미노술포닐기, 메틸술포닐아미노기 또는 메틸술포닐기에 의해 치환되어 있어도 좋다)인 것이 더욱 바람직하다.

R^1x가 치환된 페닐기일 때, 파라 위치의 수소원자가 치환되어 있는 것이 바람직하다.

신규 화합물인 상기 [1]에 기재된 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 경우에는 R^1x는 페닐기(상기 페닐기의 1개의 임의의 수소원자는 할로겐원자, 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 시아노기, 메톡시카르보닐기 및 -NHCOR⁸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋은, 단, m-시아노페닐기 및 p-트리플루오로메톡시페닐기는 제외한다), 또는 5 혹은 6원환 헤테로아릴기(상기 5 혹은 6원환 헤테로아릴기의 1개의 임의의 수소원자는 탄소수 1∼3의 알킬기 또는 탄소수 1∼3의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은, 단, 1-메틸-1H-피라졸-4-일기 및 6-메톡시피리딘-3-일기는 제외한다)인 것이 바람직하다.

또한, 신규 화합물인 상기 [1]에 기재된 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 경우에는 R^1x는 수소원자, 페닐기(상기 페닐기의 1개의 임의의 수소원자는 1개의 임의의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼3의 알킬기, -CONR⁶R⁷, 아미노술포닐기, 메틸술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기 혹은 탄소수 1∼3의 알킬술포닐기로 치환되어 있거나, 상기 페닐기의 메타 위치의 1개의 수소원자는 시아노기로 치환되어 있거나, 또는 상기 페닐기의 파라 위치의 수소원자는 트리플루오로메톡시기로 치환되어 있다), 1-메틸-1H-피라졸-4-일기 또는 6-메톡시피리딘-3-일기를 나타내거나, 혹은 페닐기와, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온 및 1,3-디옥솔란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 환이 축합된 축합환기(상기 축합환기의 1개의 임의의 수소원자가 메틸기로 치환되어 있어도 좋다)인 것이 바람직하다.

R^1y는 수소원자, 페닐기, 4-히드록시메틸페닐기, 4-아미노카르보닐페닐기, 4-아세트아미드페닐기, 4-아미노술포닐페닐기, 4-메틸술포닐페닐기인 것이 바람직하고, 4-히드록시메틸페닐기, 4-아미노카르보닐페닐기, 4-아세트아미드페닐기, 4-아미노술포닐페닐기 또는 4-메틸술포닐페닐기인 것이 보다 바람직하고, 4-아미노카르보닐페닐기, 4-아미노술포닐페닐기 또는 4-메틸술포닐페닐기인 것이 더욱 바람직하다.

단, R^1x 및 R^1y가 모두 수소원자인 일은 없다.

R^1x와 R^1y의 조합은 R^1x가 수소원자이며 R^1y는 수소원자 이외의 치환기이거나, 혹은 R^1x가 수소원자 이외의 치환기이며 R^1y는 수소원자인 것이 바람직하고, R^1x가 수소원자 이외의 치환기이며 R^1y는 수소원자인 것이 보다 바람직하다.

R²는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시메틸기 또는 메틸기인 것이 바람직하고, 수소원자인 것이 보다 바람직하다.

R³은 수소원자, 불소원자, 염소원자, 1개의 임의의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 트리플루오로메톡시기, -CH₂NR¹¹R¹² 또는 -CH₂CONR¹³R¹⁴인 것이 바람직하고, 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 히드록시메틸기, 트리플루오로메톡시기 또는 -CH₂CONR¹³R¹⁴인 것이 보다 바람직하고, 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기인 것이 더욱 바람직하다.

R⁴는 수소원자, 불소원자, 염소원자 또는 메틸기인 것이 바람직하고, 수소원자인 것이 보다 바람직하다.

R⁵는 수소원자인 것이 바람직하다.

R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기이거나, 혹은 R⁶ 및 R⁷은 이들과 결합하고 있는 질소원자와 함께, 피페리딘환, 모르폴린환, 피페라진환 또는 N-메틸피페라진환을 형성하고 있어도 좋은 것이 바람직하고, R⁶ 및 R⁷은 모두 수소원자인 것이 보다 바람직하다.

R⁸은 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기인 것이 바람직하고, 메틸기인 것이 보다 바람직하다.

R⁹는 수소원자이며, R¹⁰은 수소원자, -COR¹⁵ 또는 탄소수 1∼3의 알킬술포닐기이거나, 혹은 R⁹ 및 R¹⁰은 일체로 되고, -(CH₂)_n-이며, n은 4 또는 5인 것이 바람직하고, R⁹는 수소원자이며, R¹⁰은 -COR¹⁵인 것이 보다 바람직하다.

R¹¹ 및 R¹²는 일체로 되고, -(CH₂)_m-이며, m은 4 또는 5(여기에서, 1개의 임의의 메틸렌기는 산소원자로 치환되어 있어도 좋다)인 것이 바람직하다.

R¹³은 수소원자 또는 메틸기이며, R¹⁴는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 2-히드록시에틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 옥세탄-3-일기, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기 또는 옥세탄-3-일메틸이거나, 혹은 R¹³ 및 R¹⁴는 이들과 결합하고 있는 질소원자와 함께, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 모르폴린환, 아제티딘환, 3,3-디메틸아제티딘환, 3,3-디플루오로아제티딘환, 3-히드록시아제티딘환 또는 3-메톡시아제티딘환을 형성하고 있어 있는 것이 바람직하다.

R¹⁵는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기 또는 -NHR¹⁶인 것이 바람직하다.

R¹⁶은 수소원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기인 것이 바람직하다.

R^v는 수소원자인 것이 바람직하다.

R^w는 수소원자인 것이 바람직하다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 단일의 입체 이성체 뿐만 아니라, 라세미체 및 디아스테레오머 혼합물 등의 입체 이성체의 혼합물(예를 들면, 거울상 이성체의 혼합물)도 모두 포함한다.

「입체 이성체」란 같은 화학구조를 갖지만, 3차원 공간에서의 배치가 상이한 화합물을 말하고, 예를 들면, 배좌 이성체, 회전 이성체, 호변 이성체, 거울상 이성체 또는 디아스테레오머 등을 들 수 있다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)는 하기의 일반식(I-1)∼(I-8)이어도 좋다.

[식 중, R^1x, R^1y, R², R³, R⁴, R⁵, R^v 및 R^w는 상기의 정의와 동의이다.]

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)에 있어서, 상기의 바람직한 R^1x, R^1y, R²∼R¹⁶, R^v, R^w 및 상기의 바람직한 ｈ, k, m, n의 임의의 양태를 선택하고, 이들을 조합시킬 수 있다. 예를 들면, 하기의 조합을 들 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.

예를 들면, 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)에 있어서, R^1x는 페닐기(상기 페닐기의 1개의 임의의 수소원자는 불소원자, 염소원자, 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자 혹은 1개의 임의의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 시아노기, 메톡시카르보닐기, -CONR⁶R⁷, -NHCOR⁸, 아미노술포닐기, 탄소수 1∼3의 알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기 또는 탄소수 1∼3의 알킬술포닐기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 피라졸릴기, 1-옥소이소인돌린-5-일기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일기 또는 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일기이며,

R^1y는 수소원자이며,

R²는 수소원자이며,

R³은 수소원자, 불소원자, 염소원자, 1개의 임의의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 메톡시기, -NR⁹R¹⁰, -CH₂NR¹¹R¹² 또는 -CH₂CONR¹³R¹⁴이며,

R⁴는 수소원자 또는 메톡시기이며,

R⁵는 수소원자이며,

R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기이거나, 혹은 R⁶ 및 R⁷은 이들과 결합하고 있는 질소원자와 함께, 피페리딘환, 모르폴린환, 피페라진환 또는 N-메틸피페라진환을 형성하고 있어도 좋고,

R⁸은 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기이며,

R⁹는 수소원자이며, R¹⁰은 수소원자, -COR¹⁵ 또는 탄소수 1∼3의 알킬술포닐기이거나, 혹은 R⁹ 및 R¹⁰은 일체로 되어서 -(CH₂)_n-이며,

n은 4 또는 5이며,

R¹¹ 및 R¹²는 일체로 되어서 -(CH₂)_m-이며,

m은 4 또는 5이며, 여기에서, 1개의 임의의 메틸렌기는 산소원자로 치환되어 있어도 좋고,

R¹³은 수소원자 또는 메틸기이며, R¹⁴는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 2-히드록시에틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 옥세탄-3-일기, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기 또는 옥세탄-3-일메틸이거나, 혹은 R¹³ 및 R¹⁴는 이들과 결합하고 있는 질소원자와 함께, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 모르폴린환, 아제티딘환, 3,3-디메틸아제티딘환, 3,3-디플루오로아제티딘환, 3-히드록시아제티딘환 또는 3-메톡시아제티딘환을 형성하고 있어도 좋고,

R¹⁵는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기 또는 -NHR¹⁶이며,

R¹⁶은 수소원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기이며,

R^v는 수소원자이며,

R^w는 수소원자인 것이 바람직하다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)에 있어서, 1개의 실시형태로서, 예를 들면, 이하의 일반식(II-a)으로 나타내어지는 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.

[식 중, A는 수소원자 또는 -CONH₂이며, R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소원자, -COR¹⁵ 또는 탄소수 1∼3의 알킬술포닐기이며, 혹은 R⁹ 및 R¹⁰은 일체로 되어서 -(CH₂)_n-이며, n은 3∼6의 정수이며, R¹⁵는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기 또는 -NHR¹⁶이며, R¹⁶은 수소원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기이다.]

상기의 일반식(II-a)으로 나타내어지는 테트라히드로퀴놀린 유도체(이하, 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-a)라고도 칭한다.)에 있어서, R⁹는 수소원자이며, R¹⁰은 -COR¹⁵이며, R¹⁵는 탄소수 1∼5의 알콕시기인 것이 바람직하고, A는 수소원자이며, R⁹는 수소원자이며, R¹⁰은 -COR¹⁵이며, R¹⁵는 탄소수 1∼5의 알콕시기인 것이 보다 바람직하고, A는 수소원자이며, R⁹는 수소원자이며, R¹⁰은 -COR¹⁵이며, R¹⁵는 tert-부톡시기인 것이 더욱 바람직하다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-a)의 약리학적으로 허용되는 염으로서는 후술하는 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)의 약리학적으로 허용되는 염의 기재를 원용할 수 있다.

또한, 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-a) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-a) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있다.

또한, 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-a) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-a) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 페롭토시스 저해제로서 사용할 수 있다.

상기 페롭토시스 저해제에 대해서는 후술한다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)에 있어서, 1개의 실시형태로서, 예를 들면, 이하의 일반식(II-b)으로 나타내어지는 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.

[식 중, R^1y는 페닐기, 4-히드록시메틸페닐기, 4-아미노카르보닐페닐기, 4-아세트아미드페닐기, 4-아미노술포닐페닐기, 4-메틸술포닐페닐 또는 3-피리딜기이며, R³은 수소원자 또는 할로겐원자이며, R⁴는 수소원자 또는 할로겐원자이다(단, 3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린은 제외한다).]

상기의 일반식(II-b)으로 나타내어지는 테트라히드로퀴놀린 유도체(이하, 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-b)라고도 칭한다.)에 있어서, R^1y는 4-히드록시메틸페닐기, 4-아미노카르보닐페닐기, 4-아세트아미드페닐기, 4-아미노술포닐페닐기 또는 4-메틸술포닐페닐기이며, R³은 수소원자, 불소원자 또는 염소원자이며, R⁴는 수소원자, 불소원자 또는 염소원자인 것이 바람직하고, R^1y는 4-아미노카르보닐페닐기, 4-아미노술포닐페닐기 또는 4-메틸술포닐페닐기이며, R³은 수소원자이며, R⁴는 수소원자인 것이 보다 바람직하다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-b)의 약리학적으로 허용되는 염으로서는 후술하는 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)의 약리학적으로 허용되는 염의 기재를 원용할 수 있다.

또한, 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-b) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-b) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있다.

또한, 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-b) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-b) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 페롭토시스 저해제로서 사용할 수 있다.

상기 페롭토시스 저해제에 대해서는 후술한다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)에 있어서, 1개의 실시형태로서, 예를 들면, 이하의 일반식(II-c)으로 나타내어지는 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.

[식 중, R^1x는 수소원자, 페닐기, 4-카르바모일페닐기, 4-아미노술포닐페닐기 또는 피라졸릴기이며, R^1y는 수소원자 또는 4-아미노술포닐페닐기이며, R³은 수소원자, 메틸기, 불소원자 또는 염소원자이며, 여기에서, R^1x가 수소원자일 경우, R^1y는 4-아미노술포닐페닐기이며, R³은 수소원자이며, 또는 R^1x가 페닐기, 4-카르바모일페닐기, 4-아미노술포닐페닐기 또는 피라졸릴기일 경우, R^1y는 수소원자이며, R³은 수소원자, 메틸기, 불소원자 또는 염소원자이다.]

상기의 일반식(II-c)으로 나타내어지는 테트라히드로퀴놀린 유도체(이하, 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-c)라고도 칭한다.)에 있어서, R^1x는 수소원자, 페닐기, 4-카르바모일페닐기, 4-아미노술포닐페닐기 또는 피라졸릴기이며, R^1y는 수소원자 또는 4-아미노술포닐페닐기이며, R³은 수소원자, 메틸기, 불소원자 또는 염소원자이며, 여기에서, R^1x가 수소원자일 경우, R^1y는 4-아미노술포닐페닐기이며, R³은 수소원자이며, 또는 R^1x가 페닐기, 4-카르바모일페닐기, 4-아미노술포닐페닐기 또는 피라졸릴기일 경우, R^1y는 수소원자이며, R³은 수소원자, 메틸기, 불소원자 또는 염소원자인 것이 바람직하고, R^1x는 수소원자, 페닐기, 4-카르바모일페닐기 또는 4-아미노술포닐페닐기이며, R^1y는 수소원자 또는 4-아미노술포닐페닐기이며, R³은 수소원자 또는 메틸기이며, 여기에서, R^1x가 수소원자일 경우, R^1y는 4-아미노술포닐페닐기이며, R³은 수소원자이며, 또는 R^1x가 페닐기, 4-카르바모일페닐기 또는 4-아미노술포닐페닐기일 경우, R^1y는 수소원자이며, R³은 수소원자 또는 메틸기인 것이 보다 바람직하다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-c)의 약리학적으로 허용되는 염으로서는 후술하는 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)의 약리학적으로 허용되는 염의 기재를 원용할 수 있다.

또한, 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-c) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-c) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있다.

또한, 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-c) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(II-c) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 페롭토시스 저해제로서 사용할 수 있다.

상기 페롭토시스 저해제에 대해서는 후술한다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)의 바람직한 화합물의 구체예를 표 1-1∼표 1-7에 나타내지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

[표 1-1]

[표 1-2]

[표 1-3]

[표 1-4]

[표 1-5]

[표 1-6]

[표 1-7]

표 1-1∼표 1-7에 기재되는 화합물은 그 입체 이성체 및 이들의 용매화물, 및 그 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물도 포함한다.

또한, 본 발명은 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)의 프로드러그가 포함된다. 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)의 프로드러그란 생체내에서 효소적 또는 화학적으로, 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)로 변환되는 화합물이다. 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)의 프로드러그의 활성본체는 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)이지만, 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)의 프로드러그 자체가 활성을 갖고 있어도 좋다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)의 프로드러그를 형성하는 기로서는 공지문헌(예를 들면, 「의약품의 개발」, 히로카와 서점, 1990년, 제7권, p.163-198 및 Progress in Medicine, 제5권, 1985년, p.2157-2161)에 기재된 기를 들 수 있다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)의 「약리학적으로 허용되는 염」으로서는 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 혹은 인산염 등의 무기산염 또는 옥살산염, 말론산염, 시트르산염, 푸말산염, 유산염, 말산염, 숙신산염, 주석산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 글루콘산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 글루타르산염, 만델산염, 프탈산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염, 아스파르트산염, 글루탐산염 혹은 신남산염 등의 유기산염을 들 수 있다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)는 결정이어도 좋고, 결정형이 단일이어도 결정형 혼합물이어도 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)에 포함된다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)는 약학적으로 허용될 수 있는 공결정 또는 공결정염이어도 좋다. 여기에서, 공결정 또는 공결정염이란 각각이 상이한 물리적 특성(예를 들면, 구조, 융점, 융해열, 흡습성, 용해성 또는 안정성)을 갖는, 실온에서 2종 또는 그 이상의 독특한 고체로 구성되는 결정성 물질을 의미한다. 공결정 또는 공결정염은 공지의 공결정화법에 따라 제조할 수 있다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 무수물이어도 좋고, 수화물 등의 용매화물을 형성해도 좋다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 공지의 방법에 의해, 수화물 등의 용매화물로 할 수 있다. 공지의 방법으로서는 예를 들면, 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 물, 그 밖의 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올 혹은 n-프로판올 등의 알콜계 용매, N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF), 디메틸술폭시드(이하, DMSO)) 또는 이들의 혼합 용매와 처리하는 방법을 들 수 있다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)는 하나 이상의 동위원소로 표지되어 있어도 좋고, 표지되는 동위원소로서는 예를 들면, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O 및/ 또는 ¹²⁵I를 들 수 있다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)는 그 기본골격이나 치환기의 종류로부터 유래하는 특징에 의거한 적절한 방법으로 제조할 수 있다. 또, 이들의 화합물의 제조에 사용하는 출발 물질과 시약은 일반적으로 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 및 그 제조에 사용하는 중간체 및 출발 물질은 공지의 수단에 의해 단리 정제할 수 있다. 단리 정제를 위한 공지의 수단으로서는 예를 들면, 용매추출, 재결정 또는 크로마토그래피를 들 수 있다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)가 광학 이성체 또는 입체 이성체를 함유할 경우에는 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해, 각각의 이성체를 단일 화합물로서 얻을 수 있다. 공지의 방법으로서는 예를 들면, 결정화, 효소분할 또는 키랄 크로마토그래피를 들 수 있다.

이하에, 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)의 일반적 제조 방법을 예시한다. 또, 이하의 스킴 중의 화합물은 염을 형성하고 있을 경우도 포함하고, 이러한 염으로서는 예를 들면, 상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)에 있어서의 염과 동일한 것이 사용된다. 본 발명의 제조 방법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.

제조 방법 1

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)에 있어서, R^1y, R^v 및 R^w가 모두 수소원자이며, R³이 수소원자, 할로겐원자, 1∼3개의 임의의 수소원자가 각각 독립적으로 히드록시기 혹은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 히드록시기, 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기 또는 메톡시카르보닐기인 테트라히드로퀴놀린 유도체(I-a)는 예를 들면, 스킴 1에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.

[식 중, X는 할로겐원자를 나타내고, R^3a는 수소원자, 할로겐원자, 1∼3개의 임의의 수소원자가 각각 독립적으로 히드록시기 혹은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 히드록시기, 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기 또는 메톡시카르보닐기를 나타내고, 식 중의 각 기호는 상기의 정의와 동의이다.]

(공정 1-1)

퀴놀린 유도체(IX)는 금속촉매 및 염기 존재하, 2-할로퀴놀린 유도체(III)와 보론산 유도체(IV)의 커플링 반응에 의해 얻을 수 있다.

커플링 반응에 사용하는 보론산 유도체(IV)의 양은 2-할로퀴놀린 유도체(III)에 대해서 0.5∼10당량이 바람직하고, 0.8∼4당량이 보다 바람직하다.

커플링 반응에 사용하는 금속촉매로서는 예를 들면, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)디클로로메탄 부가물, 염화팔라듐(II), 아세트산 팔라듐(II), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 또는 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐(0)을 들 수 있지만, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)이 바람직하다.

커플링 반응에 사용하는 금속촉매의 양은 2-할로퀴놀린 유도체(III)에 대해서 0.01∼5당량이 바람직하고, 0.025∼1당량이 보다 바람직하다.

커플링 반응은 또한, 배위자를 사용해도 좋다. 사용하는 배위자로서는 예를 들면, 트리페닐포스핀, tert-부틸포스핀 또는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 들 수 있다.

커플링 반응에 사용하는 염기로서는 예를 들면, 트리에틸아민 혹은 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨 혹은 탄산세슘 등의 무기염기, 리튬헥사메틸디실라지드 혹은 리튬디이소프로필아미드 등의 리튬아미드, 나트륨 tert-부톡시드 혹은 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드 또는 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등의 무기염기가 바람직하다.

커플링 반응에 사용하는 염기의 양은 2-할로퀴놀린 유도체(III)에 대해서 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼4당량이 보다 바람직하다.

커플링 반응에 사용하는 반응용매로서는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 테트라히드로푸란(이하, THF), 1,4-디옥산 혹은 1,2-디메톡시에탄(이하, DME) 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴 혹은 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, 벤젠 혹은 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, DMF, N,N-디메틸아세트아미드(이하, DMA) 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, THF, 1,4-디옥산 혹은 DME 등의 에테르계 용매, DMF, DMA 혹은 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 물과 이들의 혼합 용매가 바람직하다.

커플링 반응의 반응온도는 0∼200℃가 바람직하고, 50∼150℃가 보다 바람직하다.

커플링 반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.

커플링 반응에 사용하는 2-할로퀴놀린 유도체(III) 및 보론산 유도체(IV)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 혹은 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.

(공정 1-2)

퀴놀린 유도체(IX)는 염기 존재하, 2-아미노벤질알콜 유도체(V)와, 케톤 유도체(VI)의 부가 환화 반응에 의해 얻을 수 있다. 예를 들면, (Tetrahedron Letters, 2008년, 6893-6895페이지)에 기재된 방법, 또는 그것에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다.

부가 환화 반응에 사용하는 케톤 유도체(VI)의 양은 2-아미노벤질알콜 유도체(V)에 대해서 0.5∼10당량이 바람직하고, 0.8∼5당량이 보다 바람직하다.

부가 환화 반응에 사용하는 염기로서는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 혹은 수산화세슘 등의 무기염기, 나트륨에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 혹은 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨 혹은 수소화칼슘 등의 수소화 금속화합물, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 나트륨에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 혹은 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드가 바람직하다.

부가 환화 반응에 사용하는 염기의 양은 2-아미노벤질알콜 유도체(V)에 대해서 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.

부가 환화 반응에 사용하는 반응용매로서는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, THF, 1,4-디옥산 혹은 DME 등의 에테르계 용매, 벤젠 혹은 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, DMF, DMA 혹은 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, THF, 1,4-디옥산 또는 DME 등의 에테르계 용매가 바람직하다.

부가 환화 반응의 반응온도는 0∼200℃가 바람직하고, 50∼150℃가 보다 바람직하다.

부가 환화 반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼24시간이 바람직하다.

부가 환화 반응에 사용하는 2-아미노벤질알콜 유도체(V) 및 케톤 유도체(VI)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 혹은 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.

(공정 1-3)

퀴놀린 유도체(IX)는 산소 분위기하, 금속촉매 존재하, 아닐린 유도체(VII)와 알릴알콜 유도체(VIII-a) 또는 α, β 불포화 알데히드 유도체(VIII-b)의 산화적 환화 반응에 의해 얻을 수 있다. 예를 들면, (RSC Advances, 2017년, 36242-36245ㅍ페이지)에 기재된 방법, 또는 그것에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다.

산화적 환화 반응에 사용하는 알릴알콜 유도체(VIII-a) 또는 α, β 불포화 알데히드 유도체(VIII-b)의 양은 아닐린 유도체(VII)에 대해서 0.5∼10당량이 바람직하고, 0.8∼2당량이 보다 바람직하다.

산화적 환화 반응에 사용하는 금속촉매로서는 예를 들면, 아세트산 팔라듐(II), 트리플루오로아세트산 팔라듐(II), 염화팔라듐(II), 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II)을 들 수 있지만, 아세트산 팔라듐(II)이 바람직하다.

산화적 환화 반응에 사용하는 금속촉매의 양은 아닐린 유도체(VII)에 대해서 0.01∼5당량이 바람직하고, 0.025∼1당량이 보다 바람직하다.

산화적 환화 반응에 사용하는 산소의 압력은 약 1∼약 20기압이 바람직하고, 약 1∼약 5기압이 보다 바람직하다.

산화적 환화 반응에 사용하는 반응용매로서는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, THF, 1,4-디옥산 혹은 DME 등의 에테르계 용매, 벤젠 혹은 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, DMF, DMA 혹은 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, DMF, DMA 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매가 바람직하다.

산화적 환화 반응의 반응온도는 0∼300℃가 바람직하고, 70∼200℃가 보다 바람직하다.

산화적 환화 반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼24시간이 바람직하다.

산화적 환화 반응에 사용하는 아닐린 유도체(VII), 알릴알콜 유도체(VIII-a) 및 α, β 불포화 알데히드 유도체(VIII-b)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 혹은 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.

(공정 1-4)

테트라히드로퀴놀린 유도체(I-a)는 수소 분위기하, 금속촉매 존재하, 퀴놀린 유도체(IX)의 수소 첨가 반응에 의해 얻을 수 있다. 또는 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 에스테르 유도체와 퀴놀린 유도체(IX)의 수소 이동 환원 반응에 의해 얻을 수 있다.

수소 첨가 반응에 사용하는 금속촉매로서는 예를 들면, 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐(II) 탄소 혹은 산화팔라듐(II) 등의 팔라듐류, 전개 니켈촉매 등의 니켈류, 산화백금(IV) 또는 백금탄소 등의 백금류, 로듐탄소 등의 로듐류 등을 들 수 있지만, 산화백금(IV)이 바람직하다.

수소 첨가 반응에 사용하는 금속촉매의 양은 퀴놀린 유도체(IX)에 대해서 0.001∼1당량이 바람직하고, 0.01∼0.5당량이 보다 바람직하다.

수소 첨가 반응에 사용하는 수소의 압력은 약 1∼약 30기압이 바람직하고, 약 1∼약 10기압이 보다 바람직하다.

수소 첨가 반응에 사용하는 반응용매로서는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 혹은 tert-부틸알콜 등의 알콜계 용매, 톨루엔 혹은 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매, 디에틸에테르, THF, DME 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 혹은 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, DMF, DMA 혹은 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 포름산 혹은 아세트산 등의 카르복실산계 용매, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 또는 tert-부틸알콜 등의 알콜계 용매와 포름산 또는 아세트산 등의 카르복실산계 용매의 혼합 용매가 바람직하다.

수소 첨가 반응의 반응온도는 0∼200℃가 바람직하고, 10∼100℃가 보다 바람직하다.

수소 첨가 반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 0.5∼40시간이 바람직하다.

수소 이동 환원 반응에 사용하는 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 에스테르 유도체로서는 예를 들면, 2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 디메틸, 2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 디에틸, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디-tert-부틸, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디도데실 등을 들 수 있지만, 2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 디에틸이 바람직하다.

수소 이동 환원 반응에 사용하는 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 에스테르 유도체의 양은 퀴놀린 유도체(IX)에 대해서 1∼10당량이 바람직하고, 1.7∼3당량이 보다 바람직하다.

수소 이동 환원 반응에 사용하는 반응용매로서는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 혹은 tert-부틸알콜 등의 알콜계 용매, 톨루엔 혹은 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매, 디에틸에테르, THF, DME 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 혹은 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, DMF, DMA 혹은 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 디클로로메탄, 클로로포름 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매 또는 디에틸에테르, THF, DME 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하다.

수소 이동 환원 반응의 반응온도는 0∼100℃가 바람직하고, 10∼50℃가 보다 바람직하다.

수소 이동 환원 반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼24시간이 바람직하다.

제조 방법 2

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)에 있어서, R^1y, R^v 및 R^w가 모두 수소원자이며, R³이 -NR⁹R¹⁰이며, R⁹ 및 R¹⁰이 일체로 되어서 -(CH₂)_n-인 테트라히드로퀴놀린 유도체(I-b)는 예를 들면, 스킴 2에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.

[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다.]

(공정 2-1)

아미노퀴놀린 유도체(XI)는 금속촉매 및 염기 존재하, 6-할로퀴놀린 유도체(IX-a)와 2급 아민 유도체(X)의 커플링 반응에 의해 얻을 수 있다.

커플링 반응에 사용하는 2급 아민 유도체(X)의 양은 6-할로퀴놀린 유도체(IX-a)에 대해서 0.5∼20당량이 바람직하고, 0.8∼10당량이 보다 바람직하다.

커플링 반응에 사용하는 금속촉매로서는 예를 들면, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)디클로로메탄 부가물, 염화팔라듐(II), 아세트산 팔라듐(II), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 또는 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐(0)을 들 수 있지만, 아세트산 팔라듐(II)이 바람직하다.

커플링 반응에 사용하는 금속촉매의 양은 6-할로퀴놀린 유도체(IX-a)에 대해서 0.001∼5당량이 바람직하고, 0.02∼0.5당량이 보다 바람직하다.

커플링 반응은 또한, 배위자를 사용해도 좋다. 사용하는 배위자로서는 예를 들면, 트리페닐포스핀, tert-부틸포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 또는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 들 수 있다.

커플링 반응에 배위자를 사용할 경우, 배위자의 양은 6-할로퀴놀린 유도체(IX-a)에 대해서 0.001∼5당량이 바람직하고, 0.02∼1당량이 보다 바람직하다.

커플링 반응에 사용하는 염기로서는 예를 들면, 트리에틸아민 혹은 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨 혹은 탄산세슘 등의 무기염기, 리튬헥사메틸디실라지드 혹은 리튬디이소프로필아미드 등의 리튬아미드, 나트륨 tert-부톡시드 혹은 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드 또는 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등의 무기염기가 바람직하다.

커플링 반응에 사용하는 염기의 양은 6-할로퀴놀린 유도체(IX-a)에 대해서 0.8∼10당량이 바람직하고, 1∼5당량이 보다 바람직하다.

커플링 반응에 사용하는 반응용매로서는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 혹은 tert-부틸알콜 등의 알콜계 용매, THF, 1,4-디옥산 혹은 DME 등의 에테르계 용매, 벤젠 혹은 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세토니트릴 혹은 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, DMF, DMA 혹은 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, THF, 1,4-디옥산 또는 DME 등의 에테르계 용매가 바람직하다.

커플링 반응의 반응온도는 0∼200℃가 바람직하고, 50∼150℃가 보다 바람직하다.

커플링 반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.

커플링 반응에 사용하는 6-할로퀴놀린 유도체(IX-a)는 구입할 수 있거나, 또는 공정 1-1∼공정 1-3 기재의 방법, 공지의 방법 혹은 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.

커플링 반응에 사용하는 2급 아민 유도체(X)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 혹은 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.

(공정 2-2)

테트라히드로퀴놀린 유도체(I-b)는 아미노퀴놀린 유도체(XI)의 수소 첨가 반응 또는 수소 이동 환원 반응에 의해 얻을 수 있다. 당 공정의 시약, 촉매, 수소압력, 반응용매, 반응온도의 선택조건은 공정 1-4와 동일하다.

제조 방법 3

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)에 있어서, R^1y, R^v 및 R^w가 모두 수소원자이며, R³이 NR⁹R¹⁰이며, R⁹가 수소원자, R¹⁰이 -COR¹⁵이며, R¹⁵가 탄소수 1∼5의 알콕시기인 테트라히드로퀴놀린 유도체(I-c)는 예를 들면, 스킴 3에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.

[식 중, Y는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내고, 그 밖의 각 기호는 상기의 정의와 동의이다.]

(공정 3-1)

퀴놀린-6-카르복실산 유도체(XII)는 염기 존재하, 퀴놀린-6-카르복실산 에스테르 유도체(IX-b)의 가수 분해 반응에 의해 얻을 수 있다.

가수 분해 반응에 사용하는 염기로서는 예를 들면, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 나트륨 tert-부톡시드를 들 수 있지만, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨이 바람직하다.

가수 분해 반응에 사용하는 염기의 양은 퀴놀린-6-카르복실산 에스테르 유도체(IX-b)에 대해서 0.5∼100당량인 것이 바람직하고, 0.8∼30당량인 것이 보다 바람직하다.

가수 분해 반응에 사용하는 반응용매는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, THF, 1,4-디옥산 혹은 DME 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매, 벤젠 혹은 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, DMF, DMA 혹은 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 아세톤 혹은 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 메탄올, 에탄올 혹은 2-프로판올 등의 알콜계 용매, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등의 알콜계 용매와 물의 혼합 용매가 바람직하다.

가수 분해 반응의 반응온도는 -50℃∼150℃가 바람직하고, -20℃∼100℃가 보다 바람직하다.

가수 분해 반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.

가수 분해 반응에 사용하는 퀴놀린-6-카르복실산 에스테르 유도체(IX-b)는 구입할 수 있거나, 또는 공정 1-1∼공정 1-3 기재의 방법, 공지의 방법 혹은 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.

(공정 3-2)

퀴놀린-6-카르바민산 에스테르 유도체(XIV)는 퀴놀린-6-카르복실산 유도체(XII)에 디페닐인산 아지드를 사용함으로써 생성하는 산아지화물의 전위반응에서 생성하는 이소시아네이트 유도체의 가알콜 분해반응에 의해 얻을 수 있다.

전위반응에 사용하는 디페닐인산 아지드의 양은 퀴놀린-6-카르복실산 유도체(XII)에 대해서 1∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.

전위반응에 사용하는 염기로서는 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 혹은 수산화칼슘 등의 무기염기 또는 트리에틸아민 혹은 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기염기를 들 수 있지만, 트리에틸아민 혹은 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기염기가 바람직하다.

전위반응에 사용하는 염기의 양은 퀴놀린-6-카르복실산 유도체(XII)에 대해서 1∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.

전위반응에 사용하는 반응용매로서는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, THF, 1,4-디옥산 혹은 DME 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 혹은 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매, 벤젠 혹은 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세토니트릴 혹은 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, DMF, DMA 혹은 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

가알콜 분해반응에 사용하는 알콜류(XIII)로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 또는 tert-부틸알콜을 들 수 있다.

가알콜 분해반응에 사용하는 알콜류(XIII)의 양은 퀴놀린-6-카르복실산 유도체(XII)에 대해서 1∼20당량 사용해도 좋고, 또는 전위반응에 사용하는 반응용매 대신에 반응용매로서 사용해도 좋다.

전위반응 및 가알콜 분해반응의 반응온도는 30∼200℃가 바람직하고, 50∼150℃가 보다 바람직하다.

전위반응 및 가알콜 분해반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.

또, 퀴놀린-6-카르복실산 유도체(XII)의 카르복실기를 반응성 관능기로 변환해서 금속아지화물(예를 들면, 아지화나트륨)을 반응시킴으로써 생성하는 산아지화물을 사용해도, 마찬가지로 퀴놀린-6-카르바민산 에스테르 유도체(XIV)를 얻을 수 있다.

상기의 반응성 관능기로서는 예를 들면, 산염화물, 클로로탄산 에스테르(예를 들면, 클로로탄산 메틸, 클로로탄산 에틸, 클로로탄산 이소부틸)와의 혼합 산무수물, 대칭 산무수물, 이미다졸과의 활성화 아미드를 들 수 있다.

(공정 3-3)

테트라히드로퀴놀린 유도체(I-c)는 퀴놀린-6-카르바민산 에스테르 유도체(XIV)의 수소 첨가 반응 또는 수소 이동 환원 반응에 의해 얻을 수 있다. 당 공정의 시약, 촉매, 수소압력, 반응용매, 반응온도의 선택조건은 공정 1-4와 동일하다.

제조 방법 4

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)에 있어서, R^1y, R^v 및 R^w가 모두 수소원자이며, R³이 -NR⁹R¹⁰이며, R⁹가 수소원자, R¹⁰이 -COR¹⁵ 또는 탄소수 1∼3의 알킬술포닐기이며, R¹⁵는 탄소수 1∼5의 알킬기 또는 -NHR¹⁶이며, R¹⁶은 수소원자, 탄소수 1∼5의 알킬기인 테트라히드로퀴놀린 유도체(I-d)∼(I-f)는 예를 들면, 스킴 4에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.

[식 중, L은 각각 독립적으로 탈리기를 나타내고, Z는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타내고, 그 밖의 각 기호는 상기의 정의와 동의이다.]

L로 나타내어지는 탈리기로서는 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 혹은 요오드원자 등의 할로겐원자, 메틸티오기, 에틸티오기 혹은 도데실티오기 등의 탄소수 1∼12의 알킬티오기, 페녹시기 등의 아릴옥시기, 메탄술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기 혹은 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 수소원자가 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 알킬술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐아미노기 등의 알킬술포닐아미노기 또는 이미다졸-1-일기 혹은 피라졸-1-일기 등의 아조릴기를 들 수 있다.

(공정 4-1)

디페닐메탄이민 유도체(XV)는 금속촉매 및 염기 존재하, 6-할로퀴놀린 유도체(IX-a)와 디페닐메탄이민의 커플링 반응에 의해 얻을 수 있다. 당 공정의 시약, 촉매, 수소압력, 반응용매, 반응온도의 선택조건은 공정 2-1과 동일하다.

커플링 반응에 사용하는 6-할로퀴놀린 유도체(IX-a)는 구입할 수 있거나, 또는 공정 1-1∼공정 1-3 기재의 방법, 공지의 방법 혹은 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.

(공정 4-2)

아미노퀴놀린 유도체(XVI)는 디페닐메탄이민 유도체(XV)의 탈보호 반응에 의해 얻을 수 있다.

탈보호 반응에 사용하는 산으로서는 예를 들면, 염산, 10중량% 염화수소/메탄올 용액, 4mol/L 염화수소/아세트산 에틸 용액, 트리플루오로아세트산 또는 불화 수소산을 들 수 있지만, 염산이 바람직하다.

탈보호 반응에 사용하는 산의 양은 디페닐메탄이민 유도체(XV)에 대해서 0.5∼100당량이 바람직하고, 1∼10당량이 보다 바람직하다.

탈보호 반응의 반응용매는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 디에틸에테르, THF, DME 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 혹은 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매, 메탄올 혹은 에탄올 등의 알콜계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 아세트산 에틸 혹은 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매 또는 디클로로메탄, 클로로포름 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매가 바람직하다.

탈보호 반응의 반응온도는 0∼200℃가 바람직하고, 0∼100℃가 보다 바람직하다.

탈보호 반응의 반응시간은 반응조건에 따라서도 상이하지만, 1∼48시간이 바람직하다.

(공정 4-3)

아미드퀴놀린 유도체(XVIII)는 아미노퀴놀린 유도체(XVI)와 아실화제(XVII)의 아실화 반응에 의해 얻을 수 있다.

아실화 반응에 사용하는 아실화제(XVII)의 양은 아미노퀴놀린 유도체(XVI)에 대해서 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.

아실화 반응은 소망에 의해 염기를 사용해도 좋다. 사용하는 염기로서는 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 피리딘 등의 유기염기, 수산화나트륨, 수산화칼륨 혹은 수산화리튬 등의 알칼리 금속의 수산화물, 탄산수소나트륨 혹은 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속탄산수소염, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속탄산염 또는 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬 등의 알칼리 금속의 수산화물이 바람직하다.

아실화 반응에 사용하는 반응용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 아세토니트릴 혹은 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, DMF, DMA 혹은 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 디에틸에테르, THF, DME 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 혹은 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 아세톤 혹은 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 디에틸에테르, THF, DME 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매와 물의 혼합 용매가 바람직하다.

아실화 반응의 반응온도는 -78℃∼100℃가 바람직하고, -20℃∼50℃가 보다 바람직하다.

아실화 반응의 반응시간은 반응조건에 따라서도 상이하지만, 1∼30시간이 바람직하다.

아실화 반응에 사용하는 아실화제(XVII)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 혹은 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.

(공정 4-4)

테트라히드로퀴놀린 유도체(I-d)는 아미드퀴놀린 유도체(XVIII)의 수소 첨가 반응 또는 수소 이동 환원 반응에 의해 얻을 수 있다. 당 공정의 시약, 촉매, 수소압력, 반응용매, 반응온도의 선택조건은 공정 1-4와 동일하다.

(공정 4-5)

우레아퀴놀린 유도체(XX)는 아미노퀴놀린 유도체(XVI)와 우레아화제(XIX)의 우레아화 반응에 의해 얻을 수 있다.

우레아화 반응에 사용하는 우레아화제(XIX)의 양은 아미노퀴놀린 유도체(XVI)에 대해서 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.

우레아화 반응은 소망에 의해 염기를 사용해도 좋다. 사용하는 염기로서는 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 피리딘 등의 유기염기, 수산화나트륨, 수산화칼륨 혹은 수산화리튬 등의 알칼리 금속의 수산화물, 탄산수소나트륨 혹은 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속탄산수소염, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속탄산염 또는 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 피리딘 등의 유기염기가 바람직하다.

우레아화 반응에 사용하는 반응용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 아세토니트릴 혹은 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, DMF, DMA 혹은 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 디에틸에테르, THF, DME 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 혹은 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 아세톤 혹은 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 디에틸에테르, THF, DME 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하다.

우레아화 반응의 반응온도는 -78℃∼100℃가 바람직하고, -20℃∼50℃가 보다 바람직하다.

우레아화 반응의 반응시간은 반응조건에 따라서도 상이하지만, 1∼30시간이 바람직하다.

우레아화 반응에 사용하는 우레아화제(XIX)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 혹은 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.

(공정 4-6)

테트라히드로퀴놀린 유도체(I-e)는 우레아퀴놀린 유도체(XX)의 수소 첨가 반응 또는 수소 이동 환원 반응에 의해 얻을 수 있다. 당 공정의 시약, 촉매, 수소압력, 반응용매, 반응온도의 선택조건은 공정 1-4와 동일하다.

(공정 4-7)

술포닐아미드퀴놀린 유도체(XXII)는 아미노퀴놀린 유도체(XVI)와 술포닐화제(XXI)의 술포닐화 반응에 의해 얻을 수 있다.

술포닐화 반응에 사용하는 술포닐화제(XXI)의 양은 아미노퀴놀린 유도체(XVI)에 대해서 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.

술포닐화 반응은 소망에 의해 염기를 사용해도 좋다. 사용하는 염기로서는 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 피리딘 등의 유기염기, 수산화나트륨, 수산화칼륨 혹은 수산화리튬 등의 알칼리 금속의 수산화물, 탄산수소나트륨 혹은 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속탄산수소염, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속탄산염 또는 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 피리딘 등의 유기염기가 바람직하다.

술포닐화 반응에 사용하는 반응용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 아세토니트릴 혹은 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, DMF, DMA 혹은 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 디에틸에테르, THF, DME 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산 에틸 혹은 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 아세톤 혹은 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 디에틸에테르, THF, DME 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하다.

술포닐화 반응의 반응온도는 -78℃∼100℃가 바람직하고, -20℃∼50℃가 보다 바람직하다.

술포닐화 반응의 반응시간은 반응조건에 따라서도 상이하지만, 1∼30시간이 바람직하다.

술포닐화 반응에 사용하는 술포닐화제(XXI)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 혹은 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.

(공정 4-8)

테트라히드로퀴놀린 유도체(I-f)는 술포닐아미드퀴놀린 유도체(XXII)의 수소 첨가 반응 또는 수소 이동 환원 반응에 의해 얻을 수 있다. 당 공정의 시약, 촉매, 수소압력, 반응용매, 반응온도의 선택조건은 공정 1-4와 동일하다.

제조 방법 5

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)에 있어서, R^1y, R^v 및 R^w가 모두 수소원자이며, R³이 -CH₂NR¹¹R¹²인 테트라히드로퀴놀린 유도체(I-g)는 예를 들면, 스킴 5에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.

[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다.]

(공정 5-1)

메톡시카르보닐테트라히드퀴놀린 유도체(XXIII)는 퀴놀린-6-카르복실산 에스테르 유도체(IX-b)의 수소 첨가 반응 또는 수소 이동 환원 반응에 의해 얻을 수 있다. 당 공정의 시약, 촉매, 수소압력, 반응용매, 반응온도의 선택조건은 공정 1-4와 동일하다.

수소 첨가 반응 또는 수소 이동 환원 반응에 사용하는 퀴놀린-6-카르복실산 에스테르 유도체(IX-b)는 구입할 수 있거나, 또는 공정 1-1∼공정 1-3 기재의 방법, 공지의 방법 혹은 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.

(공정 5-2)

히드록시메틸테트라히드로퀴놀린 유도체(XXIV)는 메톡시카르보닐테트라히드퀴놀린 유도체(XXIII)의 환원 반응에 의해 얻을 수 있다.

환원 반응에 사용하는 환원제로서는 예를 들면, 수소화리튬 알루미늄 혹은 수소화디이소부틸알루미늄 등의 알루미늄계 환원제, 수소화붕소나트륨 혹은 수소화붕소리튬 등의 붕소계 환원제를 들 수 있지만, 수소화리튬 알루미늄 또는 수소화디이소부틸알루미늄 등의 알루미늄계 환원제가 바람직하다.

환원 반응에 사용하는 환원제의 양은 메톡시카르보닐테트라히드퀴놀린 유도체(XXIII)에 대해서 0.3∼100당량이 바람직하고, 0.5∼20당량이 보다 바람직하다.

환원 반응에 사용하는 반응용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 혹은 tert-부틸알콜 등의 알콜계 용매, DMF, DMA 혹은 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 디에틸에테르, THF, DME 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매, 톨루엔 혹은 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 디에틸에테르, THF, DME 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 또는 톨루엔 혹은 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매가 바람직하다.

환원 반응의 반응온도는 -100℃∼200℃가 바람직하고, -50℃∼50℃가 보다 바람직하다.

환원 반응의 반응시간은 반응조건에 따라서도 상이하지만, 1∼30시간이 바람직하다.

(공정 5-3)

테트라히드로퀴놀린 유도체(I-g)는 포스핀 유도체 및 요오드 존재하, 히드록시메틸테트라히드로퀴놀린 유도체(XXIV)와 2급 아민 유도체(XXV)의 치환 반응에 의해 얻을 수 있다.

치환 반응에 사용하는 2급 아민 유도체(XXV)의 양은 히드록시메틸테트라히드로퀴놀린 유도체(XXIV)에 대해서 0.5∼100당량이 바람직하고, 1∼20당량이 보다 바람직하다.

치환 반응에 사용하는 포스핀 유도체로서는 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리메틸포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀을 들 수 있지만, 트리페닐포스핀이 바람직하다.

치환 반응에 사용하는 포스핀 유도체의 양은 히드록시메틸테트라히드로퀴놀린 유도체(XXIV)에 대해서 0.5∼20당량이 바람직하고, 1∼5당량이 보다 바람직하다.

치환 반응에 사용하는 요오드의 양은 히드록시메틸테트라히드로퀴놀린 유도체(XXIV)에 대해서 0.5∼20당량이 바람직하고, 1∼5당량이 보다 바람직하다.

치환 반응에 사용하는 반응용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, DMF, DMA 혹은 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 아세톤 혹은 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 아세트산 에틸 혹은 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디에틸에테르, THF, DME 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매, 톨루엔 혹은 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매가 바람직하다.

치환 반응의 반응온도는 0∼150℃가 바람직하고, 10∼70℃가 보다 바람직하다.

치환 반응의 반응시간은 반응조건에 따라서도 상이하지만, 1∼24시간이 바람직하다.

제조 방법 6

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)에 있어서, R^1y, R^v 및 R^w가 모두 수소원자이며, R³이 -CH₂CONR¹³R¹⁴인 테트라히드로퀴놀린 유도체(I-h) 및 (I-i)는 예를 들면, 스킴 6에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.

[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다.]

(공정 6-1)

니트릴 유도체(XXVI)는 포스핀 유도체 존재하, 아조디카르복실산 에스테르 유도체를 사용한, 히드록시메틸테트라히드로퀴놀린 유도체(XXIV)와 아세톤시아노히드린의 광연 반응에 의해 얻을 수 있다.

광연 반응에 사용하는 아조디카르복실산 에스테르 유도체로서는 예를 들면, 아조디카르복실산 디에틸, 아조디카르복실산 디이소프로필, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘을 들 수 있지만, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘이 바람직하다.

광연 반응에 사용하는 아조디카르복실산 에스테르 유도체의 양은 히드록시메틸테트라히드로퀴놀린 유도체(XXIV)에 대해서 0.5∼30당량이 바람직하고, 1∼10당량이 보다 바람직하다.

광연 반응에 사용하는 포스핀 유도체로서는 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리메틸포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀을 들 수 있지만, 트리-n-부틸포스핀이 바람직하다.

광연 반응에 사용하는 포스핀 유도체의 양은 히드록시메틸테트라히드로퀴놀린 유도체(XXIV)에 대해서 0.5∼30당량이 바람직하고, 1∼10당량이 보다 바람직하다.

광연 반응에 사용하는 아세톤시아노히드린의 양은 히드록시메틸테트라히드로퀴놀린 유도체(XXIV)에 대해서 0.5∼50당량이 바람직하고, 1∼20당량이 보다 바람직하다.

광연 반응에 사용하는 반응용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, DMF, DMA 혹은 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 아세톤 혹은 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 아세트산 에틸 혹은 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디에틸에테르, THF, DME 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매, 톨루엔 혹은 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 디에틸에테르, THF, DME 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하다.

광연 반응의 반응온도는 -20℃∼200℃가 바람직하고, -10℃∼100℃가 보다 바람직하다.

광연 반응의 반응시간은 반응조건에 따라서도 상이하지만, 1∼12시간이 바람직하다.

(공정 6-2)

테트라히드로퀴놀린 유도체(I-h)는 과산화수소수 및 염기 존재하, 니트릴 유도체(XXVI)와의 가수 분해 반응에 의해 얻을 수 있다.

가수 분해 반응에 사용하는 과산화수소수의 양은 니트릴 유도체(XXVI)에 대해서 0.5∼100당량인 것이 바람직하고, 1∼30당량인 것이 보다 바람직하다.

가수 분해 반응에 사용하는 염기로서는 예를 들면, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 나트륨 tert-부톡시드를 들 수 있지만, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨이 바람직하다.

가수 분해 반응에 사용하는 염기의 양은 니트릴 유도체(XXVI)에 대해서 0.5∼100당량인 것이 바람직하고, 0.8∼20당량인 것이 보다 바람직하다.

가수 분해 반응에 사용하는 반응용매는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, THF, 1,4-디옥산 혹은 DME 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매, 벤젠 혹은 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, DMF, DMA 혹은 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 아세톤 혹은 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 메탄올, 에탄올 혹은 2-프로판올 등의 알콜계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, DMF, DMA 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매와 THF, 1,4-디옥산 또는 DME 등의 에테르계 용매의 혼합 용매가 바람직하다.

가수 분해 반응의 반응온도는 -50℃∼150℃가 바람직하고, -20℃∼100℃가 보다 바람직하다.

가수 분해 반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.

(공정 6-3)

카르복실산 유도체(XXVII)는 염기 존재하, 테트라히드로퀴놀린 유도체(I-h)의 가수 분해 반응에 의해 얻을 수 있다.

가수 분해 반응에 사용하는 염기로서는 예를 들면, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 나트륨 tert-부톡시드를 들 수 있지만, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨이 바람직하다.

가수 분해 반응에 사용하는 염기의 양은 테트라히드로퀴놀린 유도체(I-h)에 대해서 0.5∼100당량인 것이 바람직하고, 0.8∼30당량인 것이 보다 바람직하다.

가수 분해 반응에 사용하는 반응용매는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, THF, 1,4-디옥산 혹은 DME 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매, 벤젠 혹은 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, DMF, DMA 혹은 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 아세톤 혹은 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 메탄올, 에탄올 혹은 2-프로판올 등의 알콜계 용매, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등의 알콜계 용매와 물의 혼합 용매가 바람직하다.

가수 분해 반응의 반응온도는 0∼200℃가 바람직하고, 20℃∼100℃가 보다 바람직하다.

가수 분해 반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.

(공정 6-4)

테트라히드로퀴놀린 유도체(I-i)는 축합제 존재하, 카르복실산 유도체(XXVII)와 아민 유도체(XXVIII)의 축합 반응에 의해 얻을 수 있다.

축합 반응에 사용하는 아민 유도체(XXVIII)의 양은 카르복실산 유도체(XXVII)에 대해서 0.1∼10당량이 바람직하고, 0.5∼5당량이 보다 바람직하다.

축합 반응에 사용하는 축합제로서는 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 염산염, N,N'-카르보디이미다졸, {{[(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)아미노]옥시}-4-모르폴리노메틸렌}디메틸암모늄헥사플루오로인산염, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트를 들 수 있지만, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트가 바람직하다.

축합 반응에 사용하는 축합제의 양은 카르복실산 유도체(XXVII)에 대해서 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.

축합 반응에 사용하는 염기로서는 예를 들면, 트리에틸아민 혹은 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 탄산수소나트륨 혹은 탄산칼륨 등의 무기염기, 수소화나트륨, 수소화칼륨 혹은 수소화칼슘 등의 수소화금속화합물, 메틸리튬 혹은 부틸리튬 등의 알킬리튬, 리튬헥사메틸디실라지드 혹은 리튬디이소프로필아미드 등의 리튬아미드 또는 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기가 바람직하다.

축합 반응에 사용하는 염기의 양은 카르복실산 유도체(XXVII)에 대해서 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼5당량이 보다 바람직하다.

또, 아민 유도체(XXVIII)를 축합 반응에 사용하는 염기로서 사용해도 좋고, 아민 유도체(XXVIII)를 축합 반응에 사용하는 염기로서 사용할 경우, 아민 유도체(XXVIII)의 양은 카르복실산 유도체(XXVII)에 대해서 0.6∼20당량이 바람직하고, 1∼10당량이 보다 바람직하다.

축합 반응에 사용하는 반응용매는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당하게 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, THF, 1,4-디옥산 혹은 DME 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매, DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 아세토니트릴 혹은 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매를 들 수 있지만, 디클로로메탄, 클로로포름 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매 또는 DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매가 바람직하다.

축합 반응의 반응온도는 0∼200℃가 바람직하고, 20∼100℃가 보다 바람직하다.

축합 반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.

축합 반응에 사용하는 아민 유도체(XXVIII)는 프리체이어도 좋고, 염산염 등의 염이어도 상관없다.

축합 반응에 사용하는 아민 유도체(XXVIII)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 혹은 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.

제조 방법 7

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)에 있어서, R^1y, R^v 및 R^w가 모두 수소원자인 테트라히드로퀴놀린 유도체의 광학 활성체(I-j') 및 (I-j'')는 예를 들면, 스킴 7에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.

[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다.]

(공정 7-1)

테트라히드로퀴놀린 유도체(I)의 광학 활성체(I-j') 및 (I-j'')는 부제 인산 촉매 존재하, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 에스테르 유도체와 퀴놀린 유도체(XXIX)의 부제 수소 이동 환원 반응에 의해 얻을 수 있다. 예를 들면, (Tetrahedron: Asymmetry, 2015년, 1174-1179페이지)에 기재된 방법, 또는 그것에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다.

부제 수소 이동 환원 반응에 사용하는 퀴놀린 유도체(XXIX)는 구입할 수 있거나, 또는 공정 1-1∼공정 1-3, 공정 2-1, 공정 3-1, 공정 3-2, 공정 4-1∼공정 4-3, 공정 4-5 및 공정 4-7 기재의 방법, 공지의 방법 혹은 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.

부제 수소 이동 환원 반응에 사용하는 부제 인산 촉매로서는 예를 들면, 인산수소(S)-1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일, 인산수소(R)-1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일, 인산수소(S)-3,3'-비스(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일, 인산수소(R)-3,3'-비스(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일, 인산수소(S)-3,3'-비스(트리페닐실릴)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일, 인산수소(R)-3,3'-비스(트리페닐실릴)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일, 인산수소(S)-3,3'-비스(9-페난트릴)-1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일, 인산수소(R)-3,3'-비스(9-페난트릴)-1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일, 인산수소(S)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 혹은 인산수소(R)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일을 들 수 있지만, 인산수소(S)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일, 인산수소(R)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일이 바람직하다.

제조 방법 8

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)에 있어서, R^1x, R^v 및 R^w가 모두 수소원자인 테트라히드로퀴놀린 유도체(I-k)는 예를 들면, 스킴 8에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.

[식 중, X는 할로겐원자를 나타내고, 식 중의 각 기호는 상기의 정의와 동의이다.]

(공정 8-1)

퀴놀린 유도체(XXXII)는 금속촉매 및 염기 존재하, 3-할로퀴놀린 유도체(XXX)와 보론산 유도체(XXXI)의 커플링 반응에 의해 얻을 수 있다. 당 공정의 시약, 촉매, 수소압력, 반응용매, 반응온도의 선택조건은 공정 1-1과 동일하다.

커플링 반응에 사용하는 3-할로퀴놀린 유도체(XXX) 및 보론산 유도체(XXXI)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 혹은 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.

(공정 8-2)

테트라히드로퀴놀린 유도체(I-k)는 퀴놀린 유도체(XXXII)의 수소 첨가 반응 또는 수소 이동 환원 반응에 의해 얻을 수 있다. 당 공정의 시약, 촉매, 수소압력, 반응용매, 반응온도의 선택조건은 공정 1-4와 동일하다.

제조 방법 9

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I)에 있어서, R^1x, R^v 및 R^w가 모두 수소원자인 테트라히드로퀴놀린 유도체(I-k)의 광학 활성체(I-k') 및 (I-k'')는 예를 들면, 스킴 9에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.

[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다.]

(공정 9-1)

테트라히드로퀴놀린 유도체(I-k)의 광학 활성체(I-k') 및 (I-k'')는 키랄 컬럼을 사용한 HPLC 분취에 의해 얻을 수 있다.

본 발명의 일실시형태로서는 페롭토시스 저해 작용을 갖고, 근위축성 측색경화증을 치료 또는 예방하기 위해서 사용할 수 있다.

「페롭토시스 저해」란 페롭토시스(2가철 의존적으로 제어되는 세포사)를 저해하는 것을 의미한다. 본 발명의 페롭토시스 저해제는 페롭토시스를 저해함으로써 병태의 예방, 지연, 개선 또는 증상의 관해를 기대할 수 있다.

「근위축성 측색경화증」이란 운동신경세포의 선택적 변성·탈락을 특징으로 하고, 이것에 기인하는 전신의 근위축에 의해, 운동 장해, 말기에는 호흡근 마비를 초래하는 진행성, 치사성의 신경변성 질환이다. 그 발증 연령이나 병태진행은 여러가지이다. 본 발명의 치료 또는 예방의 대상이 되는 근위축성 측색경화증은 가족성과 고발성의 양쪽을 포함하고, 원인이 되는 유전자 변이를 수반하는 것과 수반하지 않는 것의 양쪽을 포함한다. 변이 유전자는 특별히 한정되지 않지만, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1), TDP-43, C9orf72, alsin, SETX, FUS/TLS, VAPB, ANG, FIG4, OPTN, ATXN2, DAO, UBQLN2, PFN1, DCTN1, CHPM2B, VCP 등을 들 수 있다.

또, 본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 페롭토시스 저해제인, 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수도 있다. 여기에서, 상기 페롭토시스 저해제로서는 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이나 2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 사용할 수 있다.

「페롭토시스 저해제」란 페롭토시스를 저해함으로써 세포 생존률의 향상이나 세포기능의 향상 및 유지를 나타내는 작용을 갖는 화합물이나 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 조성물을 의미한다.

그런데, 페롭토시스 저해 작용을 나타내기 위해서는 비특허문헌 5에 기재된대로 라디칼 포착 작용을 갖는 것이 중요한 것이 보고되어 있다. 또한, 특허문헌 2 및 비특허문헌 6에는 테트라히드로퀴녹살린 유도체가 강력한 라디칼 포착 작용을 갖는 것이 개시되어 있다. 한편, 비특허문헌 11에는 테트라히드로퀴놀린 유도체는 라디칼 포착 작용이 매우 약한 것이 보고되어 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 페롭토시스 저해 작용을 나타내는 점에서, 근위축성 측색경화증을 치료 또는 예방하기 위한 새로운 의약으로서 사용할 수 있다.

테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 페롭토시스 저해 작용은 in vitro 시험을 이용하여 평가할 수 있다. 예를 들면, 인간 섬유육종 세포(HT-1080 세포) 등의 주화 세포나 초대 배양 세포나 iPS 세포 등에 페롭토시스 유도제인 Erastin, RSL3, FIN56 또는 부티오닌술폭시민 등을 처치함으로써 발생하는 세포사의 억제 작용을 지표로 평가할 수 있다.

피험 화합물의 라디칼 포착 작용은 in vitro 시험을 이용하여 평가할 수 있다. 예를 들면, 안정 라디칼인 1,1-디페닐-2-피크릴히드라질(DPPH)을 사용한 방법(Antioxidants, 2019년, 제258권)으로 평가할 수 있다.

테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 근위축성 측색경화증의 치료 또는 예방에 유효한 것은 병태 모델을 이용하여 평가할 수 있다. 병태 모델로서는 예를 들면, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 유전자 변이 마우스(Science, 1994년, 264권, p.1772-1775), TDP-43 유전자 변이 마우스, 근위축성 측색경화증 환자 iPS 세포 유래 운동신경 세포 등을 들 수 있다. 이 중, SOD1 유전자 변이 마우스는 가족성 근위축성 측색경화증의 원인 유전자로서 가장 많은 인간 변이 SOD1 유전자를 과잉으로 발현시킨 마우스이며, 가령에 의해 운동신경 세포의 변성·괴사가 일어나는 동물모델이다. 상기 동물모델은 그 증상 및 병리소견의 인간의 환자에게의 유사성으로부터 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제의 약효검토에 사용되고 있다. 근위축성 측색경화증의 치료 또는 예방에 대한 유효성은 상기의 SOD1 유전자 변이 마우스를 이용하여, 예를 들면, 근위축성 측색경화증의 특징적 증상인 운동 기능 장해, 예를 들면, 뒷다리의 신전 장해를 지표로 평가할 수 있다.

테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 페롭토시스 저해 작용을 가지므로, 포유 동물(예를 들면, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이 또는 인간)에 대한 유용한 근위축성 측색경화증의 치료 용도 또는 예방 용도)로서 사용할 수 있다.

테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제로서 임상에서 사용할 때는, 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 그대로 혹은 약리학적으로 허용되는 담체를 배합해서 경구적, 비경구적 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 상기의 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제는 필요에 따라서 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 감미제, 안정화제, 감미제, 향료, 착색제, 유동화제, 보존제, 완충제, 용해보조제, 유화제, 계면활성제, 현탁화제, 희석제 또는 등장화제 등의 첨가제가 적당하게 혼합되어 있어도 좋다. 약리학적으로 허용되는 담체로서는 이들의 첨가제를 들 수 있다. 또한, 상기의 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제는 이들의 약리학적으로 허용되는 담체를 적당하게 사용해서 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기의 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제의 투여 형태로서는 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제, 유제 혹은 현탁제 등에 의한 경구제, 흡입제, 주사제, 좌제 혹은 액제 등에 의한 비경구제, 또는 국소투여를 하기 위한 연고제, 크림제 혹은 첩부제를 들 수 있다. 또한, 적당한 기제(예를 들면, 부티르산의 중합체, 글리콜산의 중합체, 부티르산-글리콜산의 공중합체, 부티르산의 중합체와 글리콜산의 중합체의 혼합물 또는 폴리글리세롤 지방산 에스테르)와 조합해서 서방성 제제로 하는 것도 유효하다.

상기의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 상기 제제의 조제는 제제 분야에 있어서 일반적으로 사용되는 공지의 제조 방법에 따라서 행할 수 있다. 정제의 조제는 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등을 함유시켜서 행할 수 있고, 환제 및 과립제의 조제는 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제 등을 함유시켜서 행할 수 있고, 캡슐제 및 산제의 조제는 예를 들면, 부형제 등을 함유시켜서 행할 수 있고, 시럽제의 조제는 예를 들면, 감미제 등을 함유시켜서 행할 수 있고, 유제 및 현탁제의 조제는 예를 들면, 계면활성제, 현탁화제, 유화제 등을 함유시켜서 행할 수 있다.

상기의 부형제로서는 예를 들면, 유당, 포도당, 전분, 수크로오스, 미결정 셀룰로오스, 감초분말, 만니톨, 탄산수소나트륨, 인산 칼슘 또는 황산 칼슘을 들 수 있다.

상기의 결합제로서는 예를 들면, 녹말풀액, 아라비아고무액, 젤라틴액, 트라간트액, 카르복시메틸셀룰로오스액, 알긴산 나트륨액 또는 글리세린을 들 수 있다.

상기의 붕괴제로서는 예를 들면, 전분 또는 탄산칼슘을 들 수 있다.

상기의 활택제로서는 예를 들면, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 폴리에틸렌글리콜, 정제 탤크 또는 실리카를 들 수 있다.

상기의 감미제로서는 예를 들면, 포도당, 과당, 전화당, 소르비톨, 크실리톨, 글리세린 또는 단시럽을 들 수 있다.

상기의 계면활성제로서는 예를 들면, 라우릴 황산 나트륨, 폴리솔베이트80, 소르비탄 모노 지방산 에스테르 또는 스테아린산 폴리옥실40을 들 수 있다.

상기의 현탁화제로서는 예를 들면, 아라비아고무, 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스 또는 벤토나이트를 들 수 있다.

상기의 유화제로서는 예를 들면, 아라비아고무, 트라간트, 젤라틴 또는 폴리솔베이트80을 들 수 있다.

또한, 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제를 상기의 제형으로 조제할 경우에는 제제 분야에 있어서 일반적으로 사용되는 착색제, 보존제, 방향제, 감미제, 안정제, 점조제 등을 적당하게 첨가할 수 있다.

상기의 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제는 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 0.00001∼90중량% 함유하는 것이 바람직하고, 0.01∼70중량% 함유하는 것이 보다 바람직하다. 1일당의 투여량은 환자의 상태, 체중, 연령이나 투여경로 등에 따라 적당하게 선택되지만, 예를 들면, 성인(체중 약 60kg)에 대한 유효 성분량으로서, 경구제의 경우에는 1mg∼1000mg, 주사제이면 0.01∼100mg 투여하는 것이 바람직하고, 각각 1회 또는 수회에 나누어서 투여할 수 있다.

상기의 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제는 그 치료 혹은 예방 효과의 보완 또는 증강 혹은 투여량의 저감을 위해서, 다른 약제와 적당량 배합 또는 병용해서 사용해도 상관없다. 다른 약제와 동시에 투여되어도 좋고, 임의의 순서로 연속적으로 투여되어도 좋다. 다른 약제로서는 예를 들면, 이하에 나타내는 근위축성 측색경화증을 치료하는 다른 약제나 근위축성 측색경화증 환자의 운동 장해, 마비 등의 증상을 치료하는 약제, 또는 간세포 이식 등에 의한 치료법과 병용해서 사용할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.

다른 근위축성 측색경화증을 치료하는 약제로서는 예를 들면, 릴졸, 에다라본을 들 수 있다.

실시예

이하, 참고예 및 실시예를 이용하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

참고예 및 실시예의 화합물의 합성에 사용되는 화합물에서 합성법의 기재가 없는 것에 대해서는 시판의 화합물을 사용했다. 이하의 실시예 및 참고예 중의 「실온」은 통상 약 10∼약 35℃를 나타낸다. NMR 데이터 중에 나타내어지는 용매명은 측정에 사용한 용매를 나타낸다. 또한, 400MHzNMR 스펙트럼은 JNM-ECS400형 핵자기 공명 장치 또는 JNM-ECZ400S형 핵자기 공명 장치(니혼 덴시사)를 이용하여 측정했다. 케미컬시프트는 테트라메틸실란을 기준으로 해서 δ(단위:ppm)로 나타내고, 시그널은 각각 s(일중선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), quint(오중선), sept(칠중선), m(다중선), br(폭광), dd(이중이중선), dt(이중삼중선), ddd(이중이중이중선), dq(이중사중선), td(삼중이중선), tt(삼중삼중선)로 나타냈다. ¹H-NMR 에 있어서, 수산기, 아미노기, 카르복시기 등의 프로톤이 매우 완만한 피크였던 경우에는 기재하지 않고 있다. ESI-MS 스펙트럼은 Agilent Technologies 1200 Series, G6130A(Agilent Technologies사)를 이용하여 측정했다. 실리카겔은 실리카겔60(메르크사)을 사용하고, 아미노실리카겔은 (뒷다리 시리시아 가가쿠사)를 사용하고, 플래시 크로마토그래피는 YFLCW-prep2XY(야마젠사)를 사용했다. 프리파라티브 박층 크로마토그래피(이하, 프리파라티브 TLC)는 실리카겔60(메르크사)을 사용했다.

(실시예 1) 2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 염산염의 합성:

2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(7.48g, 35.7mmol)을 아세트산 에틸(100mL)에 용해시키고, 4mol/L 염화수소/아세트산 에틸 용액(17.8mL, 71.5mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료후, 석출 고체를 여과 채취하고, 아세트산 에틸로 세정하고, 표제 화합물(이하, 실시예 1의 화합물)(8.07g, 32.9mmol, 수율 92%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:7.40-7.34(4H, m), 7.28(1H, t, J=6.8Hz), 6.94(2H, t, J=7.9Hz), 6.67(1H, d, J=6.8Hz), 6.56(1H, s), 4.44(1H, dd, J=8.6, 3.2Hz), 2.81(1H, dt, J=17.8, 6.1Hz), 2.55(1H, ddd, J=25.0, 12.3, 8.7Hz), 2.03-1.99(1H, m), 1.91(1H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:210.

(실시예 2) (R)-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

2-페닐퀴놀린(0.100g, 0.487mmol)과 인산수소(S)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(7.3mg, 0.0097mmol)을 탄산 디에틸(5mL)에 현탁시키고, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(0.296g, 1.17mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, -10℃에서 24시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 2의 화합물)(95.0mg, 0.457mmol, 수율 95%, 에난티오 과잉률 98.5%ee)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.37(4H, ddt, J=16.0, 8.9, 2.8Hz), 7.28(1H, tt, J=7.0, 2.2Hz), 7.01(2H, t, J=7.2Hz), 6.65(1H, td, J=7.4, 1.1Hz), 6.54(1H, dd, J=8.4, 1.1Hz), 4.44(1H, dd, J=9.3, 3.4Hz), 4.04(1H, s), 2.97-2.89(1H, m), 2.74(1H, dt, J=16.3, 4.8Hz), 2.16-2.09(1H, m), 2.05-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:210.

유지시간(이하, Rt):18.40분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=5:95

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

(실시예 3)(S)-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

2-페닐퀴놀린(50.0mg, 0.243mmol)과 인산수소(R)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(3.7mg, 0.0048mmol)을 사용해서, 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 3의 화합물)(49.0mg, 0.236mmol, 수율 97%, 에난티오 과잉률 97.2%ee)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.41-7.32(4H, m), 7.31-7.25(1H, m), 7.01(2H, t, J=7.2Hz), 6.65(1H, td, J=7.4, 1.2Hz), 6.55(1H, dd, J=7.2, 1.4Hz), 4.44(1H, dd, J=9.3, 3.4Hz), 4.04(1H, s), 2.97-2.89(1H, m), 2.74(1H, dt, J=16.5, 4.9Hz), 2.16-2.09(1H, m), 2.04-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:210.

Rt:14.28분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=5:95

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

(실시예 4) 2-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

2-(4-메톡시페닐)퀴놀린(40.0mg, 0.170mmol)을 THF/메탄올(1/1, v/v, 3.0mL)에 용해시키고, 아세트산(0.029mL, 0.51mmol)과 산화백금(IV)(3.8mg, 0.017mmol)을 첨가해서, 상압 수소 분위기하, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 종료후, 질소치환을 하고, 세라이트를 이용하여 반응 혼합물을 여과했다. 잔사를 클로로포름으로 세정하고, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 4의 화합물)(26.9mg, 0.113mmol, 수율 66%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.31(2H, dt, J=9.2, 2.5Hz), 7.00(2H, dd, J=7.2, 6.3Hz), 6.89(2H, td, J=5.8, 3.5Hz), 6.64(1H, td, J=7.4, 1.2Hz), 6.54-6.51(1H, m), 4.38(1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 3.99(1H, s), 3.81(3H, s), 2.97-2.89(1H, m), 2.74(1H, dt, J=16.3, 4.5Hz), 2.11-2.05(1H, m), 2.01-1.91(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(참고예 1) 2-(3-메톡시페닐)퀴놀린의 합성:

2-클로로퀴놀린(0.120g, 0.734mmol)과 3-메톡시페닐보론산(0.111g, 0.734mmol)을 DME(4.0mL)에 용해시키고, 1mol/L 탄산나트륨 수용액(1.5mL)과 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(8.5mg, 0.0073mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 100℃에서 4시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서 헥산/아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(0.165g, 0.702mmol, 수율 95%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.23(1H, d, J=8.6Hz), 8.18(1H, t, J=4.8Hz), 7.85(2H, dt, J=12.5, 5.5Hz), 7.77-7.69(3H, m), 7.56-7.51(1H, m), 7.44(1H, t, J=7.9Hz), 7.02(1H, tt, J=5.4, 2.4Hz), 3.94(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:236.

(실시예 5) 2-(3-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 1에서 합성한 2-(3-메톡시페닐)퀴놀린(60.0mg, 0.255mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 5의 화합물)(23.7mg, 0.0991mmol, 수율 39%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.27(1H, dd, J=8.8, 7.0Hz), 7.03-6.96(4H, m), 6.83(1H, dq, J=8.2, 1.2Hz), 6.65(1H, td, J=7.4, 1.1Hz), 6.54(1H, d, J=7.7Hz), 4.42(1H, dd, J=9.3, 3.4Hz), 4.01(1H, brs), 3.81(3H, s), 2.97-2.88(1H, m), 2.74(1H, dt, J=16.3, 4.8Hz), 2.15-2.09(1H, m), 2.05-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(참고예 2) 2-(2-메톡시페닐)퀴놀린의 합성:

2-클로로퀴놀린(0.100g, 0.611mmol)과 2-메톡시페닐보론산(92.8mg, 0.611mmol)을 사용해서, 참고예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(0.157g, 0.668mmol, 수율 99%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.16(2H, t, J=8.8Hz), 7.89(1H, d, J=8.2Hz), 7.84(2H, dq, J=7.7, 1.8Hz), 7.73-7.69(1H, m), 7.55-7.51(1H, m), 7.43(1H, td, J=7.9, 1.5Hz), 7.13(1H, td, J=7.5, 1.1Hz), 7.04(1H, t, J=4.3Hz), 3.87(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:236

(실시예 6) 2-(2-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 2에서 합성한 2-(2-메톡시페닐)퀴놀린(60.0mg, 0.255mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 6의 화합물)(35.5mg, 0.148mmol, 수율 58%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.43(1H, dd, J=7.7, 1.8Hz), 7.28-7.22(1H, m), 7.05-6.85(4H, m), 6.63(1H, td, J=7.4, 1.2Hz), 6.56(1H, d, J=7.7Hz), 4.87(1H, dd, J=8.2, 3.6Hz), 4.04(1H, s), 3.85(3H, s), 2.92-2.84(1H, m), 2.69(1H, td, J=10.8, 5.4Hz), 2.14(1H, dtd, J=13.4, 5.0, 2.9Hz), 2.01-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(참고예 3) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-메톡시퀴놀린의 합성:

2-클로로-6-메톡시퀴놀린(0.130g, 0.671mmol)과 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일페닐보론산(0.111g, 0.671mmol)을 사용해서, 참고예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(0.128g, 0.459mmol, 수율 68%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.08(1H, d, J=8.6Hz), 8.02(1H, d, J=8.6Hz), 7.75(1H, d, J=8.6Hz), 7.70(1H, d, J=1.8Hz), 7.62(1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 7.37(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 7.08(1H, d, J=2.7Hz), 6.94(1H, d, J=4.1Hz), 6.04(2H, d, J=5.0Hz), 3.95(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:280.

(실시예 7) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 3에서 합성한 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-메톡시퀴놀린(60.0mg, 0.215mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 7의 화합물)(24.3mg, 0.0859mmol, 수율 99%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:6.91(1H, d, J=1.8Hz), 6.84(1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 6.77(1H, d, J=7.7Hz), 6.62(2H, td, J=7.4, 2.7Hz), 6.49(1H, d, J=8.6Hz), 5.95(2H, s), 4.28(1H, dd, J=9.7, 2.9Hz), 3.74(3H, s), 2.97-2.88(1H, m), 2.72(1H, dt, J=16.5, 4.5Hz), 2.09-2.03(1H, m), 1.98-1.88(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:284.

(참고예 4) 7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)퀴놀린의 합성:

2-클로로-7-메톡시퀴놀린(0.130g, 0.671mmol)과 4-메톡시페닐보론산(0.102g, 0.671mmol)을 사용해서, 참고예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(0.155g, 0.585mmol, 수율 87%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.13-8.09(3H, m), 7.69(2H, dd, J=8.6, 5.0Hz), 7.47(1H, d, J=2.7Hz), 7.16(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.04(2H, td, J=6.0, 3.5Hz), 3.98(3H, s), 3.89(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:266.

(실시예 8) 7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 4에서 합성한 7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)퀴놀린(62.0mg, 0.234mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 8의 화합물)(62.3mg, 0.234mmol, 수율 99%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.30(2H, td, J=5.8, 3.5Hz), 6.91-6.87(3H, m), 6.24(1H, dd, J=8.4, 2.5Hz), 6.10(1H, d, J=2.3Hz), 4.36(1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 4.00(1H, s), 3.81(3H, s), 3.75(3H, s), 2.89-2.81(1H, m), 2.67(1H, dt, J=16.2, 4.6Hz), 2.10-2.03(1H, m), 1.99-1.89(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:270.

(참고예 5) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)퀴놀린의 합성:

2-클로로-퀴놀린(0.150g, 0.917mmol)과 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일페닐보론산(0.167g, 1.01mmol)을 사용해서, 참고예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(0.218g, 0.876mmol, 수율 87%)을 황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.19(1H, d, J=8.6Hz), 8.13(1H, t, J=4.8Hz), 7.82-7.79(2H, m), 7.72(2H, tt, J=8.8, 2.9Hz), 7.66(1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 7.53-7.49(1H, m), 6.96(1H, d, J=8.2Hz), 6.05(2H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:250.

(실시예 9) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 5에서 합성한 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-퀴놀린(60.0mg, 0.241mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 9의 화합물)(37.7mg, 0.149mmol, 수율 62%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.00(2H, t, J=7.2Hz), 6.90(1H, d, J=1.8Hz), 6.84(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 6.77(1H, d, J=7.7Hz), 6.64(1H, td, J=7.4, 1.1Hz), 6.53(1H, d, J=7.2Hz), 5.95(2H, t, J=1.6Hz), 4.35(1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 3.98(1H, s), 2.95-2.87(1H, m), 2.73(1H, dt, J=16.3, 4.8Hz), 2.08(1H, tdd, J=8.4, 4.4, 2.7Hz), 1.99-1.89(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:254.

(참고예 6) 2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린의 합성:

2-클로로퀴놀린(50.0mg, 0.306mmol), (2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(87.1mg, 0.458mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(7.1mg, 0.0061mmol), 탄산칼륨(127mg, 0.917mmol)을 1,4-디옥산/물(5/1, v/v, 3mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 16시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산-아세트산 에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(81.5mg, 0.298mmol, 수율 98%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.23(1H, d, J=8.2Hz), 8.16(1H, d, J=8.7Hz), 7.89(1H, d, J=7.8Hz), 7.81(1H, d, J=7.8Hz), 7.77(1H, t, J=8.2Hz), 7.67(1H, t, J=7.5Hz), 7.62-7.54(4H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:274.

(실시예 10) 2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 6에서 합성한 2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린(62.0mg, 0.227mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 10의 화합물)(52.2mg, 0.188mmol, 수율 83%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.82(1H, d, J=8.2Hz), 7.65(1H, d, J=7.8Hz), 7.56(1H, t, J=7.5Hz), 7.38(1H, t, J=7.5Hz), 7.04-7.01(2H, m), 6.69(1H, t, J=7.5Hz), 6.55(1H, d, J=7.8Hz), 4.82(1H, d, J=9.6Hz), 3.97(1H, brs), 3.03-2.94(1H, m), 2.81-2.75(1H, m), 2.17-2.12(1H, m), 1.97-1.91(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:278.

(참고예 7) 2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린의 합성:

2-클로로퀴놀린(100mg, 0.611mmol)과 (1H-피라졸-4-일)보론산(137mg, 1.22mmol)을 사용해서, 참고예 6과 같은 방법으로 표제 화합물(63.7mg, 0.326mmol, 수율 53%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.29(2H, s), 8.16(1H, d, J=8.7Hz), 8.07(1H, d, J=8.7Hz), 7.79(1H, d, J=8.2Hz), 7.70(1H, t, J=7.5Hz), 7.66(1H, d, J=8.2Hz), 7.49(1H, t, J=7.5Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:196.

(실시예 11) 2-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 7에서 합성한 2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린(30.0mg, 0.154mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 11의 화합물)(28.8mg, 0.145mmol, 수율 94%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.58(2H, s), 7.02-6.98(2H, m), 6.66(1H, t, J=7.1Hz), 6.52(1H, d, J=7.8Hz), 4.50(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 2.96-2.88(1H, m), 2.80-2.74(1H, m), 2.17-2.11(1H, m), 2.04-1.95(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:200.

(실시예 12) 2-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 일방의 광학 활성체의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 7에서 합성한 2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린(50.0mg, 0.256mmol)과 인산수소(R)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(3.8mg, 0.0051mmol)을 1,4-디옥산(2mL)에 현탁시키고, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(0.155g, 0.614mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 24시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 얻어진 고체를 헥산/아세트산 에틸로 재결정해서, 표제 화합물(이하, 실시예 12의 화합물)(9.0mg, 0.045mmol, 수율 18%, 에난티오 과잉률 98.1%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.58(2H, s), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 6.65(1H, t, J=7.2Hz), 6.52(1H, d, J=8.2Hz), 4.50(1H, dd, J=9.3, 2.9Hz), 3.96(1H, s), 2.96-2.88(1H, m), 2.76(1H, dt, J=16.3, 4.8Hz), 2.17-2.11(1H, m), 2.05-1.95(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:200.

Rt:17.78분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OZ-3 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:150mm, 입자지름:3㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=10:90

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

(실시예 13) 2-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 타방의 광학 활성체의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 7에서 합성한 2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린(70.0mg, 0.359mmol)과 인산수소(S)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(5.40mg, 7.17μmol)을 사용해서, 실시예 12와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 13의 화합물)(30.0mg, 0.151mmol, 수율 42%, 에난티오 과잉률 96.9%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.58(2H, s), 7.01-6.98(2H, m), 6.67-6.63(1H, m), 6.53-6.50(1H, m), 4.49(1H, dd, J=9.3, 2.9Hz), 3.97(1H, brs), 2.96-2.88(1H, m), 2.79-2.73(1H, m), 2.17-2.10(1H, m), 2.05-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:200.

Rt:13.11분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OZ-3 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:150mm, 입자지름:3㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=10:90

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

(실시예 14) 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

실시예 11에서 합성한 2-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(25.0mg, 0.125mmol)을 DMF(1.2mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(34.7mg, 0.251mmol), 요오드화 메틸(7.8μL, 0.125mmol)을 첨가해서 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올) 및 컬럼 크로마토그래피(아미노실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 상단의 표제 화합물(이하, 실시예 14의 화합물)(4.1mg, 0.019mmol, 수율 15%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.46(1H, s), 7.32(1H, s), 7.01-6.97(2H, m), 6.64(1H, t, J=7.1Hz), 6.50(1H, d, J=8.2Hz), 4.43(1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 3.95(1H, brs), 3.88(3H, s), 2.94-2.86(1H, m), 2.79-2.72(1H, m), 2.14-2.08(1H, m), 1.99-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:214.

(참고예 8) 2-(6-메톡시피리딘-3-일)퀴놀린의 합성:

2-클로로퀴놀린(100mg, 0.611mmol)과 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산(140mg, 0.917mmol)을 사용해서, 참고예 6과 같은 방법으로 표제 화합물(134mg, 0.568mmol, 수율 93%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.91(1H, d, J=2.3Hz), 8.48(1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 8.22(1H, d, J=8.2Hz), 8.13(1H, d, J=8.7Hz), 7.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.73(1H, t, J=7.1Hz), 7.53(1H, t, J=7.1Hz), 6.90(1H, d, J=8.7Hz), 4.03(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:237.

(실시예 15) 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 8에서 합성한 2-(6-메톡시피리딘-3-일)퀴놀린(50.0mg, 0.212mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 15의 화합물)(11.0mg, 0.0458mmol, 수율 22%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.14(1H, d, J=2.3Hz), 7.63(1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 7.03-6.99(2H, m), 6.74(1H, d, J=8.0Hz), 6.66(1H, t, J=7.3Hz), 6.53(1H, d, J=8.0Hz), 4.40(1H, dd, J=9.6, 3.2Hz), 3.94(3H, s), 3.94(1H, brs), 2.99-2.91(1H, m), 2.78-2.72(1H, m), 2.09-1.93(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:241.

(참고예 9) 2-(4-(메틸술포닐)페닐)퀴놀린의 합성:

2-클로로퀴놀린(200mg, 1.22mmol)과 (4-(메틸술포닐)페닐)보론산(489mg, 2.45mmol)을 사용해서, 참고예 6과 같은 방법으로 표제 화합물과 불순물의 혼합물(296mg)을 백색 고체로서 얻었다.

MS(ESI)[M+H]⁺:284.

(실시예 16) 2-(4-(메틸술포닐)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 9에서 합성한 2-(4-(메틸술포닐)페닐)퀴놀린(100mg, 0.353mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 16의 화합물)(65.6mg, 0.228mmol, 수율 65%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.92(2H, dt, J=8.7, 1.8Hz), 7.60(2H, dt, J=8.7, 1.8Hz), 7.06-7.00(2H, m), 6.69(1H, td, J=7.3, 0.9Hz), 6.59(1H, dd, J=7.8, 0.9Hz), 4.57(1H, dd, J=8.7, 3.2Hz), 4.09(1H, brs), 3.06(3H, s), 2.95-2.87(1H, m), 2.70(1H, td, J=10.9, 5.5Hz), 2.19-2.12(1H, m), 2.01-1.97(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:288.

(참고예 10) 4-(퀴놀린-2-일)벤조산 메틸의 합성:

2-클로로퀴놀린(1.50g, 9.17mmol)과 (4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(1.98g, 11.0mmol)을 사용해서, 참고예 6과 같은 방법으로 표제 화합물(1.95g, 7.40mmol, 수율 81%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.28-8.24(3H, m), 8.21-8.18(3H, m), 7.93(1H, d, J=8.7Hz), 7.86(1H, d, J=8.2Hz), 7.78-7.74(1H, m), 7.59-7.55(1H, m), 3.97(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:264.

(실시예 17) 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤조산 메틸의 합성:

참고예 10에서 합성한 4-(퀴놀린-2-일)벤조산 메틸(600mg, 2.28mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 17의 화합물)(267mg, 0.998mmol, 수율 44%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.02(2H, dt, J=8.2, 1.8Hz), 7.46(2H, dt, J=8.2, 1.8Hz), 7.05-6.99(2H, m), 6.67(1H, td, J=7.3, 0.9Hz), 6.57(1H, dd, J=7.8, 0.9Hz), 4.52(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.07(1H, brs), 3.92(3H, s), 2.95-2.87(1H, m), 2.71(1H, td, J=10.7, 5.5Hz), 2.16-2.12(1H, m), 2.03-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:268.

(실시예 18) 2-(4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)페닐)프로판-2-올(신규 화합물)의 합성:

실시예 17에서 합성한 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤조산 메틸(50.0mg, 0.187mmol)을 THF(1.9mL)에 용해시킨 후, 빙냉하, 메틸리튬 THF 용액(0.56mL, 0.65mmol)을 적하하고, 빙냉하, 2시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서, 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 18의 화합물)(13.1mg, 0.0490mmol, 수율 26%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.48(2H, d, J=8.2Hz), 7.37(2H, d, J=8.2Hz), 7.02-7.00(2H, m), 6.65(1H, t, J=7.5Hz), 6.54(1H, d, J=7.7Hz), 4.44(1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 4.02(1H, brs), 2.97-2.89(1H, m), 2.74(1H, dt, J=16.3, 4.5Hz), 2.14-2.10(1H, m), 2.02-1.96(1H, m), 1.73(1H, s), 1.59 (6H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:268.

(참고예 11) 3-(퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 합성:

2-클로로퀴놀린(100mg, 0.611mmol), (3-술파모일페닐)보론산(184mg, 0.917mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(21.2mg, 0.0183mmol), 탄산칼륨(169mg, 1.22mmol)을 DMF/물(5/1, v/v, 3mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 17시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(135mg, 0.474mmol, 수율 78%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.78(1H, t, J=1.6Hz), 8.41(1H, d, J=7.8Hz), 8.29(1H, d, J=8.5Hz), 8.18(1H, d, J=7.8Hz), 8.03(1H, d, J=7.8Hz), 7.92(1H, d, J=8.5Hz), 7.87(1H, d, J=7.8Hz), 7.77(1H, t, J=7.8Hz), 7.70(1H, t, J=7.8Hz), 7.58(1H, t, J=7.8Hz), 4.87(2H, brs).

MS(ESI)[M+H]⁺:285.

(실시예 19) 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 11에서 합성한 3-(퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(131mg, 0.461mmol)를 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 19의 화합물)(118mg, 0.409mmol, 수율 89%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.98(1H, s), 7.85(1H, d, J=7.8Hz), 7.63(1H, d, J=7.8Hz), 7.51(1H, t, J=7.8Hz), 7.04-7.01(2H, m), 6.69(1H, t, J=7.1Hz), 6.58(1H, d, J=7.8Hz), 4.80(2H, brs), 4.54(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 2.97-2.89(1H, m), 2.74-2.69(1H, m), 2.16-2.12(1H, m), 2.02-1.97(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:289.

(참고예 12) 2-(퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 합성:

2-클로로퀴놀린(100mg, 0.611mmol)과 (2-술파모일페닐)보론산(184mg, 0.917mmol)을 사용해서, 참고예 11과 같은 방법으로 표제 화합물(153mg, 0.540mmol, 수율 88%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.54(1H, d, J=8.7Hz), 8.10-8.06(3H, m), 7.86-7.67(6H, m), 7.61(2H, brs).

MS(ESI)[M+H]⁺:285.

(실시예 20) 2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 12에서 합성한 2-(퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(150mg, 0.528mmol)를 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 20의 화합물)(28.8mg, 0.0999mmol, 수율 19%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.06(1H, d, J=7.8Hz), 7.83(1H, d, J=7.4Hz), 7.60(1H, t, J=7.8Hz), 7.41(1H, t, J=7.4Hz), 7.05-7.01(2H, m), 6.71(1H, t, J=7.4Hz), 6.56(1H, d, J=7.8Hz), 5.25(1H, dd, J=9.6, 2.3Hz), 4.96(2H, brs), 4.00(1H, brs), 3.04-2.96(1H, m), 2.82-2.78(1H, m), 2.32-2.29(1H, m), 2.05-1.95(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:289.

(참고예 13) N-(4-(퀴놀린-2-일)페닐)아세트아미드의 합성:

2-클로로퀴놀린(100mg, 0.611mmol), 탄산칼륨(211mg, 1.53mmol), 아세트산 팔라듐(II)(13.7mg, 61.1μmol), 트리-tert-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트(17.7mg, 61.1μmol), 4-아세톡시페닐보론산(164mg, 0.917mmol)을 아세토니트릴/물(2.3mL/0.70mL)에 현탁시키고, 마이크로웨이브 조사하, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(48.8mg, 0.186mmol, 수율 30%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.21(1H, d, J=8.6Hz), 8.17-8.13(3H, m), 7.86(1H, d, J=8.8Hz), 7.82(1H, d, J=8.2Hz), 7.74-7.67(3H, m), 7.54-7.50(1H, m), 7.39(1H, brs), 2.22(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:263.

(실시예 21) N-(4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)페닐)아세트아미드의 합성:

참고예 13에서 합성한 N-(4-(퀴놀린-2-일)페닐)아세트아미드(40.0mg, 0.152mmol)를 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 21의 화합물)(6.60mg, 24.8μmol, 수율 16%)을 백색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.46(2H, d, J=8.6Hz), 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 7.15(1H, brs), 7.03-6.99(2H, m), 6.65(1H, dd, J=6.8, 8.4Hz), 6.54(1H, d, J=7.7Hz), 4.41(1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 4.01(1H, brs), 2.95-2.87(1H, m), 2.76-2.69(1H, m), 2.19(3H, s), 2.12-2.06(1H, m), 2.01-1.91(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:267.

(참고예 14) 2-(1H-피라졸-3-일)퀴놀린의 합성:

2-클로로퀴놀린(100mg, 0.611mmol), 1H-피라졸-3-보론산(164mg, 0.917mmol)을 사용해서, 참고예 11과 같은 방법으로 표제 화합물(56.0mg, 0.287mmol, 수율 47%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.21(1H, d, J=8.6Hz), 8.10(1H, d, J=8.6Hz), 7.86(1H, d, J=8.6Hz), 7.82(1H, d, J=8.2Hz), 7.75-7.71(2H, m), 7.56-7.52(1H, m), 6.96(1H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:196.

(실시예 22) 2-(1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 14에서 합성한 2-(1H-피라졸-3-일)퀴놀린(56.0mg, 0.287mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 22의 화합물)(33.7mg, 0.169mmol, 수율 59%)을 백색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.52(1H, s), 7.02-6.98(2H, m), 6.67(1H, ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz), 6.56(1H, d, J=7.7Hz), 6.27(1H, s), 4.64(1H, dd, J=9.1, 3.6Hz), 4.23(1H, brs), 2.96-2.86(1H, m), 2.80-2.72(1H, m), 2.24-2.17(1H, m), 2.12-2.02(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:200.

(참고예 15) 3',4'-디히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온의 합성:

2-클로로퀴놀린(100mg, 0.611mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(250mg, 0.917mmol)을 사용해서, 참고예 11과 같은 방법으로 표제 화합물(118mg, 0.431mmol, 수율 71%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.31(1H, s), 8.41(1H, d, J=8.6Hz), 8.15(1H, s), 8.12-8.08(2H, m), 8.03(1H, d, J=8.2Hz), 7.97(1H, d, J=7.2Hz), 7.78-7.74(1H, m), 7.59-7.55(1H, m), 7.01(1H, d, J=8.2Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 2.55-2.51(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:275.

(실시예 23) 1,2,3,3',4,4'-헥사히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온(신규 화합물)의 합성:

참고예 15에서 합성한 3',4'-디히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온(118mg, 0.431mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 23의 화합물)(80.6mg, 0.290mmol, 수율 67%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.30(1H, brs), 7.21-7.18(2H, m), 7.03-6.99(2H, m), 6.77-6.74(1H, m), 6.66(1H, ddd, J=7.6, 7.2, 1.2Hz), 6.54(1H, d, J=7.2Hz), 4.38(1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 3.99(1H, brs), 2.99-2.89(3H, m), 2.77-2.71(1H, m), 2.66-2.62(2H, m), 2.12-2.05(1H, m), 2.01-1.91(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:279.

(참고예 16) 1'-메틸-3',4'-디히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온의 합성:

2-클로로퀴놀린(100mg, 0.611mmol), 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(263mg, 0.917mmol)을 DMF/물(2.4mL/0.60mL)을 사용해서, 참고예 11과 같은 방법으로 표제 화합물(171mg, 0.593mmol, 수율 97%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.22(1H, d, J=8.6Hz), 8.15(1H, d, J=8.6Hz), 8.08-8.07(1H, m), 8.03(1H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 7.88-7.82(2H, m), 7.76-7.71(1H, m), 7.55-7.51(1H, m), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 3.43(3H, s), 3.06(2H, t, J=7.5Hz), 2.74-2.71(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:289.

(실시예 24) 1'-메틸-1,2,3,3',4,4'-헥사히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온(신규 화합물)의 합성:

참고예 16에서 합성한 1'-메틸-3',4'-디히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온(171mg, 0.593mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 24의 화합물)(54.3mg, 0.186mmol, 수율 31%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.28-7.25(1H, m), 7.21(1H, s), 7.03-7.00(2H, m), 6.95(1H, d, J=8.6Hz), 6.68-6.64(1H, m), 6.55(1H, d, J=7.2Hz), 4.40(1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 4.00(1H, brs), 3.36(3H, s), 3.00-2.88(3H, m), 2.78-2.71(1H, m), 2.67-2.63(2H, m), 2.13-2.06(1H, m), 2.02-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:293.

(참고예 17) 5-(퀴놀린-2-일)이소인돌린-1-온의 합성:

2-클로로퀴놀린(100mg, 0.611mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이소인돌린-1-온(104mg, 0.917mmol)을 사용해서, 참고예 11과 같은 방법으로 표제 화합물(61.6mg, 0.237mmol, 수율 39%)을 회색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.69(1H, brs), 8.54-8.49(2H, m), 8.40(1H, d, J=8.2Hz), 8.24(1H, d, J=8.6Hz), 8.11(1H, d, J=8.6Hz), 8.04(1H, d, J=7.2Hz), 7.85-7.80(2H, m), 7.66-7.62(1H, m), 4.51(2H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:261.

(실시예 25) 5-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)이소인돌린-1-온(신규 화합물)의 합성:

참고예 17에서 합성한 5-(퀴놀린-2-일)이소인돌린-1-온(61.6mg, 0.237mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 25의 화합물)(35.7mg, 0.135mmol, 수율 57%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.85(1H, d, J=7.7Hz), 7.53(1H, s), 7.49(1H, d, J=7.7Hz), 7.06-7.00(2H, m), 6.70-6.67(1H, m), 6.58(1H, d, J=7.7Hz), 6.15(1H, brs), 4.58(1H, d, J=9.1Hz), 4.44(2H, s), 4.10(1H, brs), 2.95-2.88(1H, m), 2.75-2.68(1H, m), 2.18-2.14(1H, m), 2.06-1.99(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:265.

(참고예 18) 2-(4-플루오로페닐)퀴놀린의 합성:

2-클로로퀴놀린(50.0mg, 0.306mmol)과 (4-플루오로페닐)보론산(64.1mg, 0.458mmol)을 사용해서, 참고예 6과 같은 방법으로 표제 화합물(65.3mg, 0.293mmol, 수율 96%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.23(1H, d, J=8.7Hz), 8.19-8.14(3H, m), 7.85-7.82(2H, m), 7.74(1H, t, J=7.1Hz), 7.54(1H, t, J=7.1Hz), 7.24-7.19(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:224.

(실시예 26) 2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 18에서 합성한 2-(4-플루오로페닐)퀴놀린(62.0mg, 0.278mmol)을 디클로로메탄(2.8mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(148mg, 0.583mmol), 요오드(7.0mg, 0.028mmol)를 첨가해서, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 26의 화합물)(60.2mg, 0.264mmol, 수율 95%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.37-7.33(2H, m), 7.05-6.99(4H, m), 6.66(1H, t, J=7.3Hz), 6.54(1H, d, J=7.8Hz), 4.42(1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 4.00(1H, brs), 2.96-2.88(1H, m), 2.76-2.69(1H, m), 2.12-2.06(1H, m), 2.00-1.90(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:228.

(참고예 19) 2-(3-플루오로페닐)퀴놀린의 합성:

2-클로로퀴놀린(50.0mg, 0.306mmol)과 (3-플루오로페닐)보론산(64.1mg, 0.458mmol)을 사용해서, 참고예 6과 같은 방법으로 표제 화합물(68.5mg, 0.307mmol, 수율 quant.)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.25(1H, d, J=8.2Hz), 8.17(1H, d, J=8.2Hz), 7.94-7.92(2H, m), 7.87-7.85(2H, m), 7.75(1H, td, J=7.5, 1.4Hz), 7.56(1H, td, J=7.5, 1.4Hz), 7.52-7.47(1H, m), 7.19-7.14(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:224.

(실시예 27) 2-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 19에서 합성한 2-(3-플루오로페닐)퀴놀린(65.0mg, 0.291mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 27의 화합물)(66.3mg, 0.291mmol, 수율 99%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.32-7.28(1H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.95(3H, m), 6.66(1H, t, J=7.3Hz), 6.55(1H, d, J=7.8Hz), 4.44(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4.04(1H, brs), 2.94-2.86(1H, m), 2.74-2.68(1H, m), 2.15-2.08(1H, m), 2.01-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:228.

(참고예 20) 2-(2-플루오로페닐)퀴놀린의 합성:

2-클로로퀴놀린(50.0mg, 0.306mmol)과 (2-플루오로페닐)보론산(64.1mg, 0.458mmol)을 사용해서, 참고예 6과 같은 방법으로 표제 화합물(69.9mg, 0.309mmol, 수율 quant.)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.23(1H, d, J=8.7Hz), 8.18(1H, d, J=8.2Hz), 8.10(1H, td, J=7.8, 1.8Hz), 7.91-7.85(2H, m), 7.75(1H, td, J=7.8, 1.8Hz), 7.57(1H, t, J=7.3Hz), 7.46-7.42(1H, m), 7.33(1H, t, J=7.3Hz), 7.21(1H, dd, J=10.5, 8.7Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:224.

(실시예 28) 2-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 20에서 합성한 2-(3-플루오로페닐)퀴놀린(65.0mg, 0.291mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 28의 화합물)(65.2mg, 0.287mmol, 수율 99%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.47(1H, t, J=7.5Hz), 7.27-7.22(1H, m), 7.12(1H, t, J=7.5Hz), 7.07-6.99(3H, m), 6.66(1H, t, J=7.2Hz), 6.57(1H, d, J=7.7Hz), 4.85(1H, d, J=6.8Hz), 4.00(1H, brs), 2.93-2.85(1H, m), 2.72-2.66(1H, m), 2.20-2.13(1H, m), 2.04-1.97(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:228.

(참고예 21) 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린의 합성:

2-클로로퀴놀린(50.0mg, 0.306mmol)과 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(87.1mg, 0.458mmol)을 사용해서, 참고예 6과 같은 방법으로 표제 화합물(80.7mg, 0.295mmol, 수율 97%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.30-8.28(3H, m), 8.19(1H, d, J=8.2Hz), 7.90(1H, d, J=8.7Hz), 7.87(1H, d, J=8.2Hz), 7.79-7.76(3H, m), 7.58(1H, t, J=8.2Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:274.

(실시예 29) 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 21에서 합성한 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린(80.0mg, 0.293mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 29의 화합물)(77.0mg, 0.278mmol, 수율 95%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.60(2H, d, J=8.2Hz), 7.50(2H, d, J=8.2Hz), 7.04-7.00(2H, m), 6.68(1H, t, J=7.1Hz), 6.57(1H, d, J=7.8Hz), 4.52(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 4.05(1H, brs), 2.95-2.87(1H, m), 2.74-2.67(1H, m), 2.17-2.10(1H, m), 2.02-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:278.

(참고예 22) 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린의 합성:

2-클로로퀴놀린(24.0mg, 0.147mmol)과 (3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(30.6mg, 0.161mmol)을 사용해서, 참고예 6과 같은 방법으로 표제 화합물(40.1mg, 0.147mmol, 수율 quant.)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.47(1H, brs), 8.36(1H, d, J=7.8Hz), 8.27(1H, d, J=8.2Hz), 8.19(1H, d, J=8.7Hz), 7.90(1H, d, J=8.7Hz), 7.86(1H, d, J=8.2Hz), 7.78-7.74(1H, m), 7.72(1H, d, J=7.8Hz), 7.65(1H, t, J=7.8Hz), 7.59-7.55(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:274.

(실시예 30) 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 22에서 합성한 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린(40.0mg, 0.146mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 30의 화합물)(39.1mg, 0.141mmol, 수율 96%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.66(1H, s), 7.59(1H, d, J=7.8Hz), 7.55(1H, d, J=7.8Hz), 7.46(1H, t, J=7.5Hz), 7.05-6.99(2H, m), 6.68(1H, td, J=7.4, 1.0Hz), 6.58(1H, dd, J=7.8, 1.0Hz), 4.51(1H, dd, J=9.1, 2.3Hz), 4.04(1H, brs), 2.98-2.90(1H, m), 2.74(1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.16-2.10(1H, m), 2.04-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:278.

(참고예 23) 2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린의 합성:

(4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산(138mg, 0.672mmol)을 사용해서, 참고예 6과 같은 방법으로 표제 화합물(158mg, 0.547mmol, 수율 90%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.25(1H, d, J=8.7Hz), 8.22-8.20(2H, m), 8.16(1H, d, J=8.7Hz), 7.86-7.84(2H, m), 7.75(1H, ddd, J=8.7, 6.9, 1.4Hz), 7.56(1H, ddd, J=7.8, 6.9, 0.9Hz), 7.40-7.38(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:290.

(실시예 31) 2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 23에서 합성한 2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린(158mg, 0.547mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 31의 화합물)(160mg, 0.544mmol, 수율 99%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.43-7.39(2H, m), 7.19(2H, d, J=8.2Hz), 7.02-7.01(2H, m), 6.67(1H, ddd, J=7.8, 7.8, 1.4Hz), 6.55(1H, d, J=7.8Hz), 4.46(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.03(1H, brs), 2.92(1H, ddd, J=16.5, 10.5, 5.5Hz), 2.72(1H, ddd, J=16.5, 5.0, 5.0Hz), 2.15-2.08(1H, m), 2.01-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:294.

(참고예 24) 4-(퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 합성:

2-클로로퀴놀린(50.0mg, 0.306mmol), (4-술파모일페닐)보론산(92.1mg, 0.458mmol)을 사용해서, 참고예 11과 같은 방법으로 표제 화합물(66.1mg, 0.232mmol, 수율 76%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.54(1H, d, J=8.2Hz), 8.48(2H, d, J=8.2Hz), 8.25(1H, d, J=8.2Hz), 8.12(1H, d, J=8.2Hz), 8.05(1H, d, J=8.2Hz), 8.00(2H, d, J=8.2Hz), 7.83(1H, t, J=7.2Hz), 7.65(1H, t, J=7.2Hz), 7.51(2H, brs).

MS(ESI)[M+H]⁺:285.

(실시예 32) 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 24에서 합성한 4-(퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(70.0mg, 0.246mmol)를 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 32의 화합물)(36.1mg, 0.125mmol, 수율 51%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.91(2H, d, J=8.2Hz), 7.55(2H, d, J=8.2Hz), 7.06-7.00(2H, m), 6.69(1H, t, J=7.1Hz), 6.59(1H, d, J=8.2Hz), 4.83(2H, brs), 4.55(1H, dd, J=8.7, 3.2Hz), 4.08(1H, brs), 2.92-2.87(1H, m), 2.72-2.67(1H, m), 2.17-2.11(1H, m), 2.01-1.95(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:289.

(실시예 33) 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 일방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 24에서 합성한 4-(퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(50.0mg, 0.176mmol)와 인산수소(R)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(2.6mg, 0.0035mmol)을 1,4-디옥산(1.75mL)에 현탁시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(106mg, 0.422mmol)을 첨가해서, 60℃에서 6시간 교반했다. 또한, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(106mg, 0.422mmol)을 첨가해서, 60℃에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 33의 화합물)(22.4mg, 0.0774mmol, 수율 44%, 에난티오 과잉률 98.1%ee)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.91(2H, d, J=8.2Hz), 7.55(2H, d, J=8.2Hz), 7.06-7.00(2H, m), 6.69(1H, t, J=7.1Hz), 6.59(1H, d, J=8.2Hz), 4.83(2H, brs), 4.55(1H, dd, J=8.7, 3.2Hz), 4.08(1H, brs), 2.92-2.87(1H, m), 2.72-2.67(1H, m), 2.17-2.11(1H, m), 2.01-1.95(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:289.

Rt:20.76분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=60:40

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

(실시예 34) 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 타방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 24에서 합성한 4-(퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(50.0mg, 0.176mmol)와 인산수소(S)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(2.6mg, 0.0035mmol)을 사용해서, 실시예 33과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 34의 화합물)(37.7mg, 0.131mmol, 수율 74%, 에난티오 과잉률 99.0%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.91(2H, d, J=8.2Hz), 7.55(2H, d, J=8.2Hz), 7.06-7.00(2H, m), 6.69(1H, t, J=7.1Hz), 6.59(1H, d, J=8.2Hz), 4.83(2H, brs), 4.55(1H, dd, J=8.7, 3.2Hz), 4.08(1H, brs), 2.92-2.87(1H, m), 2.72-2.67(1H, m), 2.17-2.11(1H, m), 2.01-1.95(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:289.

Rt:17.40분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=60:40

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

(참고예 25) 4-(퀴놀린-2-일)벤조니트릴의 합성:

2-클로로퀴놀린(150mg, 0.917mmol)과 (4-시아노페닐)보론산(269mg, 1.83mmol)을 사용해서, 참고예 6과 같은 방법으로 표제 화합물(100mg, 0.917mmol, 수율 47%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.32-8.29(3H, m), 8.18(1H, d, J=8.2Hz), 7.92-7.86(2H, m), 7.84-7.82(2H, m), 7.78(1H, t, J=7.1Hz), 7.59(1H, t, J=7.1Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:231.

(실시예 35) 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤조니트릴의 합성:

참고예 25에서 합성한 4-(퀴놀린-2-일)벤조니트릴(95.0mg, 0.413mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 35의 화합물)(94.9mg, 0.405mmol, 수율 98%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.64(2H, d, J=8.2Hz), 7.50(2H, d, J=8.2Hz), 7.06-7.00(2H, m), 6.69(1H, t, J=7.3Hz), 6.58(1H, d, J=7.8Hz), 4.53(1H, d, J=7.3Hz), 4.07(1H, brs), 2.93-2.86(1H, m), 2.72-2.64(1H, m), 2.17-2.10(1H, m), 2.00-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:235.

(실시예 36) 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(신규 화합물)의 합성:

실시예 35에서 합성한 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤조니트릴(32.0mg, 0.137mmol)을 DMSO/THF(1/4, v/v, 1.4mL)에 용해시킨 후, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(300μL, 0.300mmol)과 30% 과산화수소수(23μL, 0.300mmol)를 첨가해서, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 10% 티오황산 나트륨 수용액을 첨가해서, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 36의 화합물)(29.9mg, 0.119mmol, 수율 87%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.80(2H, d, J=8.2Hz), 7.48(2H, d, J=7.8Hz), 7.05-7.00(2H, m), 6.68(1H, t, J=7.1Hz), 6.58(1H, d, J=8.2Hz), 6.08(1H, brs), 5.67(1H, brs), 4.52(1H, dd, J=8.9, 3.4Hz), 4.08(1H, brs), 2.96-2.87(1H, m), 2.72-2.68(1H, m), 2.17-2.10(1H, m), 2.02-1.95(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:253.

(참고예 26) 4-(클로로퀴놀린-2-일)-벤즈아미드의 합성:

2-클로로퀴놀린(400mg, 2.45mmol), (4-카르바모일페닐)보론산(605mg, 3.67mmol)을 사용해서, 참고예 6과 같은 방법으로 표제 화합물(329.0mg, 1.32mmol, 수율 54%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.51(1H, d, J=8.6Hz), 8.37(2H, d, J=8.6Hz), 8.24(1H, d, J=8.6Hz), 8.12-8.02(5H, m), 7.81(1H, t, J=7.7Hz), 7.63(1H, t, J=7.0Hz), 7.48(1H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:249.

(실시예 37) 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드의 일방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 26에서 합성한 4-(퀴놀린-2-일)벤즈아미드(50.0mg, 0.201mmol)와 인산수소(R)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(3.0mg, 0.0040mmol)을 1,4-디옥산(2mL)에 현탁시키고, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(0.122g, 0.483mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 24시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸) 및 재결정(아세트산 에틸/메탄올)으로 정제하여, 표제 화합물(이하, 실시예 37의 화합물)(11.0mg, 0.0436mmol, 수율 22%, 에난티오 과잉률 98.2%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.80(2H, d, J=8.2Hz), 7.49(2H, t, J=11.3Hz), 7.02(2H, d, J=6.9Hz), 6.67(1H, t, J=7.2Hz), 6.58(1H, d, J=7.7Hz), 6.05(1H, s), 5.58(1H, s), 4.52(1H, d, J=6.8Hz), 4.07(1H, s), 2.95-2.87(1H, m), 2.71(1H, dt, J=16.6, 5.1Hz), 2.16-2.11(1H, m), 2.05-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:253.

Rt:14.28분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=40:60

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

(실시예 38) 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드의 타방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 26에서 합성한 4-(퀴놀린-2-일)벤즈아미드(50.0mg, 0.201mmol)와 인산수소(S)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(3.0mg, 0.0040mmol)을 사용해서, 실시예 37과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 38의 화합물)(13.7mg, 0.0543mmol, 수율 46%, 에난티오 과잉률 97.6%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.80(2H, d, J=8.2Hz), 7.49(2H, t, J=11.3Hz), 7.02(2H, d, J=6.9Hz), 6.67(1H, t, J=7.2Hz), 6.58(1H, d, J=7.7Hz), 6.05(1H, s), 5.58(1H, s), 4.52(1H, d, J=6.8Hz), 4.07(1H, s), 2.95-2.87(1H, m), 2.71(1H, dt, J=16.6, 5.1Hz), 2.16-2.11(1H, m), 2.05-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:253.

Rt:24.14분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=40:60

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

(참고예 27) 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤조산의 합성:

실시예 17에서 합성한 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤조산 메틸(545mg, 2.04mmol)을 THF/메탄올(5.0mL/5.0mL)에 용해시키고, 8mol/L 수산화나트륨 수용액(0.764mL, 6.11mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가해서 감압하 농축하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(497mg, 1.96mmol, 수율 96%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD)δ:7.97(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.2Hz), 6.94-6.89(2H, m), 6.61-6.52(2H, m), 4.52-4.49(1H, m), 2.88-2.80(1H, m), 2.65-2.58(1H, m), 2.14-2.07(1H, m), 2.01-1.91(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:254.

(실시예 39) N,N-디에틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 27에서 합성한 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤조산(37.9mg, 0.150mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(68.3mg, 0.180mmol), 디에틸아민(17.0μL, 0.165mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(39.1μL, 0.224mmol)을 DMF(1.2mL)에 용해시키고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 39의 화합물)(14.5mg, 47.0μmol, 수율 31%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.41(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 7.04-6.99(2H, m), 6.68-6.64(1H, m), 6.56(1H, d, J=8.4Hz), 4.47(1H, dd, J=9.1, 3.6Hz), 4.05(1H, brs), 3.60-3.22(2H, m), 3.33-3.22(2H, m), 2.95-2.87(1H, m), 2.76-2.69(1H, m), 2.15-2.09(1H, m), 2.03-1.93(1H, m), 1.28-1.08 (6H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:309.

(실시예 40) N-에틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 27에서 합성한 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤조산(30.0mg, 0.118mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(54.0mg, 0.142mmol), 2mol/L 에틸아민메탄올 용액(65.1μL, 0.130mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(30.9μL, 0.178mmol)을 DMF(1.2mL)에 용해시키고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 40의 화합물)(24.5mg, 47.0μmol, 수율 74%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.75-7.72(2H, m), 7.44(2H, d, J=8.2Hz), 7.04-6.99(2H, m), 6.68-6.66(1H, ddd, J=7.6, 7.6,0.8Hz), 6.57(1H, dd, J=7.7, 0.9Hz), 6.09(1H, brs), 4.50(1H, dd, J=9.1, 3.6Hz), 4.06(1H, brs), 3.54-3.47(2H, m), 2.95-2.87(1H, m), 2.74-2.67(1H, m), 2.16-2.09(1H, m), 2.02-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:281.

(실시예 41) 피페리딘-1-일(4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)페닐)메타논(신규 화합물)의 합성:

참고예 27에서 합성한 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤조산(30.0mg, 0.118mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(54.0mg, 0.142mmol) DMF(1.2mL)에 용해시키고, 피페리딘(12.9μL, 0.130mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(30.9μL, 0.178mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 14시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 41의 화합물)(28.6mg, 89.3μmol, 수율 75%)을 백색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.42-7.36(4H, m), 7.04-7.00(2H, m), 6.66(1H, ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz), 6.56(1H, d, J=7.7Hz), 4.47(1H, dd, J=9.1, 3.6Hz), 4.05(1H, brs), 3.71(2H, brs), 3.36(2H, brs), 2.95-2.87(1H, m), 2.76-2.69(1H, m), 2.16-2.09(1H, m), 2.03-1.93(1H, m), 1.68(4H, brs), 1.53(2H, brs).

MS(ESI)[M+H]⁺:321.

(실시예 42) 모르폴리노(4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)페닐)메타논(신규 화합물)의 합성:

참고예 27에서 합성한 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤조산(30.0mg, 0.118mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(54.0mg, 0.142mmol)를 DMF(1.2mL)에 용해시키고, 모르폴린(11.2μL, 0.130mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(30.9μL, 0.178mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 42의 화합물)(33.4mg, 0.104mmol, 수율 88%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.45-7.38(4H, m), 7.04-6.98(2H, m), 6.69-6.64(1H, m), 6.56(1H, d, J=7.7Hz), 4.48(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.05(1H, brs), 3.77-3.48(8H, m), 2.95-2.87(1H, m), 2.75-2.68(1H, m), 2.21-2.09(1H, m), 2.02-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:323.

(실시예 43) (4-메틸피페라진-1-일)(4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)페닐)메타논(신규 화합물)의 합성:

참고예 27에서 합성한 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤조산(30.0mg, 0.118mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(54.0mg, 0.142mmol)를 DMF(1.2mL)에 용해시키고, 1-메틸피페라진(14.3μL, 0.130mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(30.9μL, 0.178mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 14시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 43의 화합물)(32.8mg, 97.8μmol, 수율 83%)을 백색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.44-7.37(4H, m), 7.04-7.00(2H, m), 6.67(1H, ddd, J=7.5, 1.1,0.5Hz), 6.56(1H, d, J=8.4Hz), 4.48(1H, dd, J=8.8, 3.4Hz), 4.04(1H, brs), 3.80(2H, brs), 3.46(2H, brs), 2.96-2.87(1H, m), 2.75-2.69(1H, m), 2.49-2.33(7H, m), 2.16-2.09(1H, m), 2.03-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:336.

(참고예 28) N-메틸-3-(퀴놀린-2-일)벤즈아미드의 합성:

2-클로로퀴놀린(100mg, 0.611mmol), (4-(메틸카르바모일)페닐)보론산(164mg, 0.917mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(14.1mg, 0.0122mmol), 탄산칼륨(253mg, 1.83mmol)을 1,4-디옥산(2mL)에 현탁시킨 후, 100℃에서 15시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(156mg, 0.593mmol, 수율 97%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.58(1H, s), 8.29-8.25(2H, m), 8.17(1H, d, J=8.7Hz), 7.94-7.84(3H, m), 7.76(1H, t, J=7.3Hz), 7.62-7.54(2H, m), 6.44(1H, brs), 3.07(3H, d, J=5.0Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:263.

(실시예 44) N-메틸-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 28에서 합성한 N-메틸-3-(퀴놀린-2-일)벤즈아미드(155mg, 0.591mmol)를 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 44의 화합물)(132mg, 0.496mmol, 수율 84%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.80(1H, s), 7.68(1H, d, J=7.8Hz), 7.53(1H, d, J=7.3Hz), 7.41(1H, t, J=7.8Hz), 7.04-7.00(2H, m), 6.67(1H, t, J=7.1Hz), 6.57(1H, d, J=7.8Hz), 6.16(1H, brs), 4.50(1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 4.06(1H, brs), 3.02(3H, d, J=5.0Hz), 2.97-2.89(1H, m), 2.75-2.71(1H, m), 2.16-2.09(1H, m), 2.04-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:267.

(참고예 29) 3-(퀴놀린-2-일)벤조니트릴의 합성:

2-클로로퀴놀린(150mg, 0.917mmol)과 (3-시아노페닐)보론산(269mg, 1.83mmol)을 사용해서, 참고예 6과 같은 방법으로 표제 화합물(211mg, 0.917mmol, 수율 quant.)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.23(1H, d, J=8.7Hz), 8.19-8.14(3H, m), 7.85-7.82(2H, m), 7.74(1H, t, J=7.1Hz), 7.54(1H, t, J=7.1Hz), 7.24-7.19(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:224.

(실시예 45) 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤조니트릴(신규 화합물)의 합성:

참고예 29에서 합성한 3-(퀴놀린-2-일)벤조니트릴(210mg, 0.912mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 45의 화합물)(191mg, 0.812mmol, 수율 89%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.70(1H, s), 7.63(1H, d, J=7.8Hz), 7.58(1H, d, J=7.8Hz), 7.46(1H, t, J=7.8Hz), 7.05-7.01(2H, m), 6.69(1H, t, J=7.3Hz), 6.58(1H, d, J=7.8Hz), 4.50(1H, d, J=6.9Hz), 4.05(1H, brs), 2.95-2.87(1H, m), 2.73-2.67(1H, m), 2.17-2.10(1H, m), 2.01-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:235.

(실시예 46) 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(신규 화합물)의 합성:

실시예 45에서 합성한 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤조니트릴(140mg, 0.598mmol)을 DMSO/THF(1/4, v/v, 6mL)에 용해시킨 후, 8mol/L 수산화나트륨 수용액(164μL, 1.31mmol)과 30% 과산화수소수(103μL, 1.31mmol)를 첨가해서, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 10% 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 46의 화합물)(115mg, 0.454mmol, 수율 76%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.86(1H, s), 7.73(1H, d, J=7.8Hz), 7.57(1H, d, J=7.8Hz), 7.44(1H, t, J=7.5Hz), 7.04-6.99(2H, m), 6.68(1H, t, J=7.5Hz), 6.57(1H, d, J=7.8Hz), 6.11(1H, brs), 5.62(1H, brs), 4.51(1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 4.06(1H, brs), 2.98-2.90(1H, m), 2.76-2.70(1H, m), 2.16-2.10(1H, m), 2.05-1.95(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:253.

(참고예 30) (2-(퀴놀린-2-일)페닐)메탄올의 합성:

2-클로로퀴놀린(100mg, 0.611mmol)과 (2-(히드록시메틸)페닐)보론산(102mg, 0.672mmol)을 사용해서, 참고예 28과 같은 방법으로 표제 화합물(139mg, 0.592mmol, 수율 97%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.33(1H, d, J=8.7Hz), 8.12(1H, d, J=7.8Hz), 7.89(1H, dd, J=8.0, 1.1Hz), 7.78-7.76(2H, m), 7.72-7.69(1H, m), 7.60(1H, ddd, J=8.2, 6.9, 0.9Hz), 7.57-7.53(1H, m), 7.49-7.46(2H, m), 6.81(1H, dd, J=6.9, 6.9Hz), 4.56(2H, d, J=6.9Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:236.

(실시예 47) (2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)페닐)메탄올(신규 화합물)의 합성:

참고예 30에서 합성한 (2-(퀴놀린-2-일)페닐)메탄올(139mg, 0.592mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 47의 화합물)(56.6mg, 0.237mmol, 수율 40%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.57(1H, dd, J=7.3, 1.4Hz), 7.41-7.27(4H, m), 7.04-7.00(2H, m), 6.69(1H, ddd, J=7.3, 7.3, 1.4Hz), 6.56(1H, d, J=8.2Hz), 4.79(2H, dd, J=19.7, 12.3Hz), 4.73(1H, dd, J=9.6, 3.2Hz), 2.99(1H, ddd, J=16.9, 11.4, 5.5Hz), 2.81(1H, ddd, J=16.5, 4.1, 4.1Hz), 2.19-2.05(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(참고예 31) (3-(퀴놀린-2-일)페닐)메탄올의 합성:

2-클로로퀴놀린(100mg, 0.611mmol)과 (3-(히드록시메틸)페닐)보론산(102mg, 0.672mmol)을 사용해서, 참고예 28과 같은 방법으로 표제 화합물(143mg, 0.607mmol, 수율 99%)을 무색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.24(1H, d, J=8.7Hz), 8.18-8.17(2H, m), 8.06(1H, ddd, J=7.8, 1.4, 1.4Hz), 7.89(1H, d, J=8.2Hz), 7.85-7.83(1H, m), 7.74(1H, ddd, J=8.2, 6.9, 1.4Hz), 7.56-7.46(3H, m), 4.83(2H, d, J=5.9Hz), 1.95(1H, dd, J=5.9, 5.9Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:236.

(실시예 48) (3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)페닐)메탄올(신규 화합물)의 합성:

참고예 31에서 합성한 (3-(퀴놀린-2-일)페닐)메탄올(143mg, 0.607mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 48의 화합물)(133mg, 0.554mmol, 수율 94%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.37-7.33(4H, m), 7.02-7.00(2H, m), 6.66(1H, dd, J=7.3, 7.3Hz), 6.55(1H, d, J=8.2Hz), 4.71(2H, d, J=4.6Hz), 4.45(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.03(1H, brs), 2.93(1H, ddd, J=16.5, 11.0, 5.9Hz), 2.74(1H, ddd, J=16.0, 4.6, 4.6Hz), 2.14-2.10(1H, m), 2.05-1.95(1H, m), 1.67(1H, t, J=5.5Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(참고예 32) (4-(퀴놀린-2-일)페닐)메탄올의 합성:

2-클로로퀴놀린(100mg, 0.611mmol)과 (4-(히드록시메틸)페닐)보론산(102mg, 0.672mmol)을 사용해서, 참고예 28과 같은 방법으로 표제 화합물(136mg, 0.576mmol, 수율 94%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.23(1H, d, J=8.7Hz), 8.18-8.17(3H, m), 7.89(1H, d, J=8.7Hz), 7.84(1H, dd, J=8.0, 1.1Hz), 7.74(1H, ddd, J=8.2, 6.9, 12.8Hz), 7.56-7.52(3H, m), 4.80(2H, d, J=5.9Hz), 1.81(1H, t, J=5.9Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:236.

(실시예 49) (4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)페닐)메탄올(신규 화합물)의 합성:

참고예 32에서 합성한 (4-(퀴놀린-2-일)페닐)메탄올(136mg, 0.576mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 49의 화합물)(77.3mg, 0.323mmol, 수율 56%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40(2H, d, J=8.2Hz), 7.36(2H, d, J=8.2Hz), 7.02-7.00(2H, m), 6.66(1H, ddd, J=7.2, 7.2, 1.4Hz), 6.55(1H, d, J=7.7Hz), 4.70(2H, d, J=5.9Hz), 4.45(1H, dd, J=9.3, 3.4Hz), 4.03(1H, brs), 2.92(1H, ddd, J=16.3, 10.4, 5.4Hz), 2.73(1H, ddd, J=16.3, 4.5, 4.5Hz), 2.15-2.08(1H, m), 2.03-1.93(1H, m), 1.64(1H, t, J=5.9Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(참고예 33) 4-(퀴놀린-2-일)이소티아졸의 합성:

2-클로로퀴놀린(100mg, 0.611mmol)과 이소티아졸-4-일보론산(118mg, 0.917mmol)을 사용해서, 참고예 6과 같은 방법으로 표제 화합물(122mg, 0.574mmol, 수율 94%)을 황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:9.28(1H, s), 9.25(1H, s), 8.23(1H, d, J=8.7Hz), 8.13(1H, d, J=8.2Hz), 7.83(1H, d, J=8.2Hz), 7.78-7.73(2H, m), 7.55(1H, t, J=7.5Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:213.

(실시예 50) 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)이소티아졸의 합성:

참고예 33에서 합성한 4-(퀴놀린-2-일)이소티아졸(110mg, 0.518mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 50의 화합물)(77.5mg, 0.357mmol, 수율 69%)을 황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.51(1H, s), 8.50(1H, s), 7.04-6.99(2H, m), 6.68(1H, t, J=7.1Hz), 6.55(1H, d, J=7.8Hz), 4.71(1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 4.09(1H, brs), 2.95-2.87(1H, m), 2.75-2.70(1H, m), 2.22-2.15(1H, m), 2.07-2.01(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:217.

(참고예 34) (2-페닐퀴놀린-5-일)메탄올의 합성:

2-페닐퀴놀린-5-카르복실산 메틸(60.0mg, 0.228mmol)을 아르곤 분위기하 톨루엔(1mL)에 용해시키고, -78℃에서 1.0mol/L 수소화디이소부틸알루미늄/헥산 용액(0.912mL, 0.912mmol)을 첨가해서, -78℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 0℃로 승온하고, 반응 혼합물에 포화 주석산 칼륨나트륨 수용액을 첨가해서 실온에서 16시간 교반하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(51.7mg, 0.220mmol, 수율 96%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.59(1H, d, J=9.1Hz), 8.19-8.14(3H, m), 7.94(1H, d, J=8.7Hz), 7.69(1H, dd, J=8.5, 7.1Hz), 7.57-7.52(3H, m), 7.50-7.46(1H, m), 5.17(2H, d, J=5.9Hz), 5.12(1H, brs).

MS(ESI)[M+H]⁺:236.

(실시예 51) (2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)메탄올(신규 화합물)의 합성:

참고예 34에서 합성한 (2-페닐퀴놀린-5-일)메탄올(51.7mg, 0.220mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 51의 화합물)(47.2mg, 0.197mmol, 수율 90%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.39-7.36(5H, m), 7.03(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 6.74(1H, d, J=7.3Hz), 6.54(1H, d, J=7.8Hz), 5.09(1H, brs), 4.65(2H, d, J=5.9Hz), 4.42(1H, dd, J=9.8, 3.0Hz), 4.10(1H, brs), 2.93-2.80(2H, m), 2.17-2.15(1H, m), 2.02-1.99(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(실시예 52) (2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메탄올(신규 화합물)의 합성:

(2-페닐퀴놀린-7-일)메탄올(40.0mg, 0.170mol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 52의 화합물)(38.8mg, 0.162mmol, 수율 95%)을 무색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.41-7.28(5H, m), 7.00-6.99(1H, m), 6.64(1H, d, J=7.8Hz), 6.57(1H, s), 4.58(2H, d, J=5.9Hz), 4.45(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.10(1H, brs), 2.90(1H, ddd, J=16.0, 10.5, 5.5Hz), 2.73(1H, ddd, J=16.5, 5.0, 5.0Hz), 2.16-2.09(1H, m), 2.05-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(실시예 53) 2-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

2-(피리딘-2-일)퀴놀린(30.0mg, 0.145mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 53의 화합물)(25.3mg, 0.120mmol, 수율 83%)을 담황색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.59-8.58(1H, m), 7.68(1H, ddd, J=7.8, 7.8, 1.4Hz), 7.43(1H, d, J=8.2Hz), 7.20(1H, dd, J=7.5, 4.8Hz), 7.05-6.99(2H, m), 6.67(1H, d, J=7.3Hz), 6.64(1H, d, J=7.8Hz), 4.60(1H, dd, J=8.5, 3.4Hz), 4.52(1H, brs), 2.92(1H, ddd, J=15.6, 10.1, 5.0Hz), 2.70(1H, ddd, J=16.0, 4.6, 4.6Hz), 2.31-2.24(1H, m), 2.05-2.02(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:211.

(참고예 35) 2-(2-클로로퀴놀린-6-일)프로판-2-올의 합성:

2-클로로퀴놀린-6-카르복실산 메틸(100mg, 0.451mmol)을 THF(2mL)에 용해시키고, 1mol/L 메틸마그네슘브로미드/THF 용액(1.35mL, 1.35mmol)을 아르곤 분위기하 -78℃에서 첨가해서, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 pH6-7이 될 때까지 첨가해서, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(75.5mg, 0.341mmol, 수율 75%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.11(1H, d, J=8.7Hz), 8.00(1H, d, J=9.1Hz), 7.95(1H, d, J=2.3Hz), 7.85(1H, dd, J=8.9, 2.1Hz), 7.39(1H, d, J=8.2Hz), 1.88(1H, s), 1.68 (6H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:222.

(참고예 36) 2-(2-페닐퀴놀린-6-일)프로판-2-올의 합성:

참고예 35에서 합성한 2-(2-클로로퀴놀린-6-일)프로판-2-올(75.5mg, 0.341mmol)와 페닐보론산(45.7mg, 0.375mmol)을 사용해서, 참고예 28과 같은 방법으로 표제 화합물(89.2mg, 0.339mmol, 수율 99%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.22(1H, d, J=8.6Hz), 8.16-8.14(3H, m), 7.94(1H, d, J=1.8Hz), 7.88(1H, d, J=8.6Hz), 7.85(1H, dd, J=9.1, 2.3Hz), 7.53-7.47(3H, m), 1.90(1H, s), 1.71(6H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:264.

(실시예 54) 6-이소프로필-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 36에서 합성한 2-(2-페닐퀴놀린-6-일)프로판-2-올(40.0mg, 0.152mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 54의 화합물)(21.4mg, 85.1μmol, 수율 56%)을 무색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.33(4H, m), 7.30-7.26(1H, m), 6.90-6.88(2H, m), 6.50(1H, d, J=7.7Hz), 4.40(1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 3.93(1H, brs), 2.94(1H, ddd, J=16.8, 11.3, 5.9Hz), 2.84-2.70(2H, m), 2.12-2.09(1H, m), 2.01-1.97(1H, m), 1.22(3H, s), 1.21(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:252.

(참고예 37) 2-페닐퀴놀린-6-올의 합성:

2-클로로퀴놀린-6-올(50.0mg, 0.278mmol)을 사용해서, 참고예 28과 같은 방법으로 표제 화합물(47.0mg, 0.212mmol, 수율 76%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.13-8.11(2H, m), 8.08(2H, dd, J=8.8, 4.3Hz), 7.83(1H, d, J=8.6Hz), 7.53-7.51(2H, m), 7.46-7.42(1H, m), 7.33(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 7.12(1H, d, J=2.7Hz), 5.32(1H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:222.

(실시예 55) 2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-올의 합성:

참고예 37에서 합성한 2-페닐퀴놀린-6-올(20.0mg, 90.4μmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 55의 화합물)(20.3mg, 90.1μmol, 수율>99%)을 무색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.41-7.24(5H, m), 6.57-6.38(3H, m), 4.36(1H, dd, J=9.5, 2.7Hz), 4.20(1H, brs), 2.91(1H, ddd, J=16.8, 10.9, 5.9Hz), 2.70(1H, ddd, J=16.8, 4.5, 4.5Hz), 2.11-2.09(1H, m), 2.00-1.96(1H, m), 1.79(1H, brs).

MS(ESI)[M+H]⁺:226.

(참고예 38) 2-페닐퀴놀린-6-카르복실산 메틸의 합성:

2-클로로페닐퀴놀린-6-카르복실산 메틸(100mg, 0.451mmol)을 사용해서, 참고예 28과 같은 방법으로 표제 화합물(91.0mg, 0.346mmol, 수율 77%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.61(1H, d, J=1.8Hz), 8.33-8.31(2H, m), 8.21-8.19(3H, m), 7.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.52-7.47(3H, m), 4.01(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:264.

(실시예 56) 2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 메틸(신규 화합물)의 합성:

참고예 38에서 합성한 2-페닐퀴놀린-6-카르복실산 메틸(120mg, 0.456mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 56의 화합물)(112mg, 0.420mmol, 수율 92%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.71-7.70(2H, m), 7.39-7.28(5H, m), 6.50(1H, d, J=8.6Hz), 4.55-4.50(2H, m), 3.85(3H, s), 2.89(1H, ddd, J=16.3, 10.9, 5.4Hz), 2.75(1H, ddd, J=16.3, 5.0, 5.0Hz), 2.16-2.13(1H, m), 2.02-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:268.

(실시예 57) 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)프로판-2-올(신규 화합물)의 합성:

실시예 56에서 합성한 2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 메틸(25.0mg, 93.5μmol)을 THF(1mL)에 용해시키고, 1mol/L 메틸마그네슘브로미드/THF 용액(0.374mL, 0.374mmol)을 아르곤 분위기하 0℃에서 첨가해서, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 박층 분취 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 57의 화합물)(3.70mg, 13.8μmol, 수율 15%)을 담황색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.38-7.31(5H, m), 7.14-7.13(2H, m), 6.53(1H, d, J=8.2Hz), 4.43(1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 4.05(1H, brs), 2.94(1H, ddd, J=16.8, 10.9, 6.3Hz), 2.75(1H, ddd, J=16.8, 5.0, 5.0Hz), 2.18-2.10(1H, m), 2.01-1.98(1H, m), 1.63(1H, s), 1.57 (6H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:268.

(실시예 58) (2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)메탄올(신규 화합물)의 합성:

실시예 56에서 합성한 2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 메틸(38.0mg, 0.142mmol)을 톨루엔(2.0mL)에 용해시킨 후, -78℃에서 1.01mol/L 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액(0.426mL, 0.426mmol)을 아르곤 분위기하, 천천히 적하했다. 그 후 반응 혼합물을 천천히 실온까지 승온하고, 6시간 교반했다. 반응 종료후, 주석산 나트륨칼륨 수용액(8mL)을 첨가해서, 실온에서 하룻밤 교반했다. 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 58의 화합물)(25.6mg, 0.107mmol, 수율 75%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.33(4H, m), 7.31-7.25(1H, m), 7.05-7.00(2H, m), 6.54(1H, dd, J=6.3, 2.3Hz), 4.54(2H, d, J=4.5Hz), 4.45(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.12(1H, q, J=7.1Hz), 2.95-2.87(1H, m), 2.73(1H, td, J=10.6, 5.6Hz), 2.16-2.10(1H, m), 2.05-1.94(1H, m), 1.44(1H, t, J=5.4 Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(실시예 59) 4-((2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)메틸)모르폴린(신규 화합물)의 합성:

실시예 58에서 합성한 (2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)메탄올(30.0mg, 0.125mmol)을 디클로로메탄(1.3mL)에 용해시킨 후, 모르폴린(55μL, 0.63mmol), 트리페닐포스핀(39.5mg, 0.150mmol), 요오드(38.2mg, 0.150mmol)를 첨가해서, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 조생성물을 아미노 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 59의 화합물)(21.0mg, 0.0675mmol, 수율 54%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.33(4H, m), 7.30-7.27(1H, m), 6.95-6.93(2H, m), 6.50(1H, d, J=8.7Hz), 4.42(1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 4.03(1H, brs), 3.71(4H, t, J=4.6Hz), 3.37(2H, s), 2.96-2.88(1H, m), 2.76-2.70(1H, m), 2.44(4H, brs), 2.15-2.08(1H, m), 2.03-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M-모르폴린]⁺:222.

(참고예 39) 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세토니트릴의 합성:

실시예 58에서 합성한 (2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)메탄올(100mg, 0.418mmol)을 THF(4.2mL)에 용해시킨 후, 아세톤시아노히드린(114μL, 1.25mmol), 트리-n-부틸포스핀(207μL, 0.836mmol)을 첨가했다. 빙냉하, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(211mg, 0.836mmol)을 첨가해서, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(64.2mg, 0.259mmol, 수율 62%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.37-7.27(5H, m), 6.96-6.92(2H, m), 6.52(1H, d, J=7.8Hz), 4.45(1H, ddd, J=9.1, 3.2, 1.4Hz), 4.12(1H, brs), 3.62(2H, s), 2.94-2.86(1H, m), 2.72(1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.15-2.10(1H, m), 2.02-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:249.

(실시예 60) 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 39에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세토니트릴(62.0mg, 0.250mmol)을 DMSO/THF/에탄올(1/1/2, v/v/v, 5mL)에 용해시킨 후, 8mol/L 수산화나트륨 수용액(69μL, 0.55mmol)과 30% 과산화수소수(43μL, 0.55mmol)를 첨가해서, 실온에서 1시간 교반했다. 또한, 30% 과산화수소수(43μL, 0.55mmol)를 첨가해서, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 10% 티오황산 나트륨 수용액을 첨가해서, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 60의 화합물)(59.0mg, 0.223mmol, 수율 89%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.38-7.28(5H, m), 6.91-6.89(2H, m), 6.53(1H, d, J=8.7Hz), 5.48(1H, brs), 5.41(1H, brs), 4.44(1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 4.09(1H, brs), 3.46(2H, s), 2.94-2.86(1H, m), 2.72(1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.14-2.10(1H, m), 2.02-1.95(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:267.

(참고예 40) 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산의 합성:

실시예 60에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드(57.0mg, 0.214mmol)를 에탄올(1.05mL)/물(1.05mL)에 현탁시킨 후, 수산화칼륨(240mg, 4.28mmol)을 첨가해서, 4시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물에 6mol/L 염산을 첨가해서 pH5로 한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축함으로써 표제 화합물(40.9mg, 0.152mmol, 수율 71%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.39-7.29(5H, m), 6.94-6.91(2H, m), 6.51(1H, d, J=8.7Hz), 4.43(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 3.52(2H, s), 2.95-2.87(1H, m), 2.72(1H, dt, J=16.3, 4.7Hz), 2.14-2.07(1H, m), 2.02-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:268.

(실시예 61) N-(tert-부틸)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 40에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산(20.0mg, 0.0748mmol)을 DMF(0.75mL)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(39μL, 0.22mmol), tert-부틸아민(79μL, 0.75mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(42.7mg, 0.112mmol)를 첨가해서, 실온에서 19시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가해서, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 61의 화합물)(9.7mg, 0.030mmol, 수율 40%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.27(5H, m), 6.87-6.84(2H, m), 6.51(1H, dd, J=6.2, 2.5Hz), 5.29(1H, brs), 4.44(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.05(1H, brs), 3.35(2H, s), 2.95-2.87(1H, m), 2.72(1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.16-2.09(1H, m), 2.05-1.94(1H, m), 1.29 (9H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:323.

(실시예 62) 1-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온(신규 화합물)의 합성:

참고예 40에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산(20.0mg, 0.0748mmol)을 DMF(0.75mL)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(104μL, 0.599mmol), 아제티딘-3-올(41.0mg, 0.374mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(42.7mg, 0.112mmol)를 첨가해서, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가해서, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 62의 화합물)(9.4mg, 0.029mmol, 수율 39%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.38-7.28(5H, m), 6.90-6.87(2H, m), 6.48(1H, d, J=8.2Hz), 4.58(1H, brs), 4.41(1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 4.30(1H, t, J=8.2Hz), 4.21(1H, dd, J=10.4, 7.1Hz), 4.02(1H, brs), 3.97(1H, dd, J=9.4, 3.9Hz), 3.83(1H, dd, J=10.4, 4.1Hz), 3.33(2H, s), 2.92-2.86(2H, m), 2.70(1H, dt, J=16.3, 4.7Hz), 2.13-2.07(1H, m), 2.01-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:323.

(참고예 41) 2-페닐퀴놀린-6-카르복실산의 합성:

참고예 38에서 합성한 2-페닐퀴놀린-6-카르복실산 메틸(0.279g, 1.06mmol)을 THF/메탄올 용액(10mL)에 용해시키고, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(2.12mL, 2.12mmol)을 첨가해서, 실온에서 17시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물에 1mol/L 염산(4mL)을 첨가해서, 석출 고체를 여과 채취했다. 고체를 물로 세정하고, 진공하 건조해서 표제 화합물(0.246g, 0.988mmol, 수율 93%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.67(2H, dd, J=10.4, 5.0Hz), 8.32(2H, td, J=4.2, 2.1Hz), 8.27-8.22(2H, m), 8.13(1H, d, J=9.1Hz), 7.61-7.52(3H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:250.

(참고예 42)(2-페닐퀴놀린-6-일)카르바민산 tert-부틸의 합성:

참고예 41에서 합성한 2-페닐퀴놀린-6-카르복실산(0.224g, 0.898mmol)을 tert-부탄올(4.0mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.189mL, 1.35mmol)과 디페닐인산 아지드(0.254mL, 1.17mmol)를 첨가해서, 80℃에서 5시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(0.269g, 0.840mmol, 수율 94%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.16-8.07(4H, m), 7.84(1H, d, J=8.6Hz), 7.54-7.35(4H, m), 7.27-7.24(1H, m), 6.72(1H, s), 1.57(9H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:321.

(실시예 63) (2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)카르바민산 tert-부틸(신규 화합물)의 합성:

참고예 42에서 합성한 (2-페닐퀴놀린-6-일)카르바민산 tert-부틸(72.0mg, 0.225mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 63의 화합물)(29.0mg, 0.0895mmol, 수율 40%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.39-7.32(4H, m), 7.30-7.20(1H, m), 7.10(1H, brs), 6.90(1H, dd, J=8.4, 2.5Hz), 6.48(1H, d, J=8.6Hz), 4.40(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 3.95(1H, s), 2.94-2.86(1H, m), 2.71(1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.12-2.07(1H, m), 1.97(1H, ddt, J=16.8, 10.6, 3.6Hz), 1.50 (9H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:325.

(실시예 64) 2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-아민 2염산염(신규 화합물)의 합성:

실시예 63에서 합성한 (2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)카르바민산 tert-부틸(25.0mg, 0.0771mmol)을 아세트산 에틸(1.0mL)에 용해시키고, 4mol/L 염화수소/아세트산 에틸 용액(0.50mL, 1.54mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료후, 석출 고체를 여과 채취하고, 아세트산 에틸로 세정해서, 표제 화합물(이하, 실시예 64의 화합물)(20.4mg, 0.0784mmol, 수율 99%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:9.69(2H, brs), 7.38-7.33(4H, m), 7.28(1H, dq, J=11.7, 3.1Hz), 6.89(2H, dt, J=15.1, 5.3Hz), 6.66(1H, d, J=8.2Hz), 4.44(1H, dd, J=7.9, 3.4Hz), 2.82-2.75(1H, m), 2.60-2.50(1H, m), 1.99(1H, dd, J=9.7, 7.0Hz), 1.85(1H, dt, J=14.6, 5.3Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:225.

(참고예 43) 5-(퀴놀린-2-일)옥사졸의 합성:

퀴놀린-2-카르발데히드(200mg, 1.27mmol), 탄산칼륨(352mg, 2.55mmol)을 메탄올(6.3mL)에 현탁시킨 후, 톨루엔술포닐메틸이소시아니드(273mg, 1.40mmol)를 첨가해서, 1시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물에 물을 첨가했다. 감압하 농축해서 얻어진 용액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(205mg, 1.04mmol, 수율 82%)을 등색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.23(1H, d, J=8.5Hz), 8.14(1H, dd, J=8.4, 0.9Hz), 8.06(1H, s), 7.86(1H, s), 7.82(1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 7.79(1H, d, J=8.5Hz), 7.77-7.73(1H, m), 7.58-7.54(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:197.

(실시예 65) 5-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)옥사졸의 합성:

참고예 43에서 합성한 5-(퀴놀린-2-일)옥사졸(70.0mg, 0.357mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 65의 화합물)(52.1mg, 0.261mmol, 수율 73%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.83(1H, s), 7.04-6.96(3H, m), 6.68(1H, t, J=7.1Hz), 6.57(1H, d, J=7.8Hz), 4.63(1H, brs), 4.11(1H, brs), 2.90-2.84(1H, m), 2.77-2.73(1H, m), 2.27-2.12(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:201.

(참고예 44) 5-플루오로-2-페닐퀴놀린의 합성:

(2-아미노-6-플루오로페닐)메탄올(100mg, 0.709mmol)의 1,4-디옥산 용액(2mL)에 아세토페논(0.165mL, 1.42mmol)과 칼륨 tert-부톡시드(119mg, 1.06mmol)를 첨가해서, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료후, 세라이트를 이용하여 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(74.4mg, 0.333mmol, 수율 47%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.50(1H, d, J=9.1Hz), 8.18-8.17(2H, m), 7.98(1H, d, J=8.6Hz), 7.95(1H, d, J=9.1Hz), 7.66(1H, ddd, J=8.2, 8.2, 5.9Hz), 7.57-7.47(3H, m), 7.22-7.18(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:224.

(실시예 66) 5-플루오로-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 44에서 합성한 5-플루오로-2-페닐퀴놀린(74.4mg, 0.333mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 66의 화합물)(69.3mg, 0.305mmol, 수율 91%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.34-7.32(5H, m), 6.99-6.92(1H, m), 6.38(1H, dd, J=8.6, 8.6Hz), 6.32(1H, d, J=8.2Hz), 4.40(1H, dd, J=9.5, 2.7Hz), 4.17(1H, brs), 2.86-2.72(2H, m), 2.17-2.11(1H, m), 2.00-1.90(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:228.

(참고예 45) 5-클로로-2-페닐퀴놀린의 합성:

(2-아미노-6-클로로페닐)메탄올(100mg, 0.635mmol)을 사용해서, 참고예 44와 같은 방법으로 표제 화합물(86.3mg, 0.360mmol, 수율 57%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.64(1H, d, J=9.1Hz), 8.19-8.17(2H, m), 8.10(1H, dd, J=8.2, 0.9Hz), 7.99(1H, d, J=8.6Hz), 7.67-7.47 (5H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(실시예 67) 5-클로로-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 45에서 합성한 5-클로로-2-페닐퀴놀린(86.3mg, 0.360mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 67의 화합물)(71.1mg, 0.292mmol, 수율 81%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.38-7.27(5H, m), 6.93(1H, dd, J=8.2, 8.2Hz), 6.72(1H, dd, J=7.9, 1.1Hz), 6.45(1H, dd, J=7.9, 1.1Hz), 4.39(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4.15(1H, brs), 2.93-2.78(2H, m), 2.20-2.14(1H, m), 2.03-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:244.

(참고예 46) 7-플루오로-2-페닐퀴놀린의 합성:

(2-아미노-4-플루오로페닐)메탄올(100mg, 0.709mmol)을 사용해서, 참고예 44와 같은 방법으로 표제 화합물(107mg, 0.478mmol, 수율 68%)을 황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.22(1H, d, J=8.7Hz), 8.17-8.14(2H, m), 7.86(1H, d, J=8.7Hz), 7.83-7.81(1H, m), 7.60-7.43(4H, m), 7.35-7.30(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:224.

(실시예 68) 7-플루오로-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 46에서 합성한 7-플루오로-2-페닐퀴놀린(107mg, 0.478mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 68의 화합물)(95.6mg, 0.421mmol, 수율 88%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.38-7.27(5H, m), 6.91(1H, dd, J=6.8, 6.8Hz), 6.33(1H, ddd, J=8.6, 8.6, 2.7Hz), 6.24(1H, dd, J=10.6, 2.5Hz), 4.44(1H, ddd, J=9.1, 3.2, 1.4Hz), 4.13(1H, brs), 2.84(1H, ddd, J=15.9, 10.4, 5.0Hz), 2.68(1H, ddd, J=16.3, 5.0, 5.0Hz), 2.15-2.07(1H, m), 2.01-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:228.

(참고예 47) 7-클로로-2-페닐퀴놀린의 합성:

(2-아미노-4-클로로페닐)메탄올(100mg, 0.635mmol)을 사용해서, 참고예 44와 같은 방법으로 표제 화합물(110mg, 0.457mmol, 수율 72%)을 황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.21(1H, d, J=8.7Hz), 8.17-8.16(3H, m), 7.89(1H, d, J=8.7Hz), 7.77(1H, d, J=8.7Hz), 7.59-7.45 (5H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(실시예 69) 7-클로로-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 47에서 합성한 7-클로로-2-페닐퀴놀린(110mg, 0.457mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 69의 화합물)(107mg, 0.438mmol, 수율 96%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.35-7.31(5H, m), 6.89(1H, d, J=8.2Hz), 6.59(1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 6.52(1H, d, J=2.3Hz), 4.44(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4.11(1H, brs), 2.84(1H, ddd, J=15.9, 10.4, 5.4Hz), 2.68(1H, ddd, J=16.3, 5.0, 5.0Hz), 2.15-2.08(1H, m), 1.97-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:244.

(참고예 48)(2-아미노-5-브로모페닐)메탄올의 합성:

(2-아미노페닐)메탄올(2.80g, 22.7mmol)을 DMF(11.3mL)에 용해시킨 후, 빙냉하, N-브로모숙신이미드(4.05g, 22.7mmol)를 5분 간격으로 3회로 나누어서 첨가해서, 빙냉하, 2시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 얼음물(56mL)에 쏟아 넣었다. 생긴 고체를 여과 채취했다. 얻어진 갈색 개체를 아세트산 에틸에 용해시키고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축함으로써 표제 화합물(3.52g, 17.5mmol, 수율 77%)을 갈색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.22-7.20(2H, m), 6.58(1H, d, J=8.2Hz), 4.63(2H, d, J=4.1Hz), 4.19(2H, s), 1.60(1H, brs).

MS(ESI)[M+H]⁺:202.

(참고예 49) 6-브로모-2-페닐퀴놀린의 합성:

참고예 48에서 합성한 (2-아미노-5-브로모페닐)메탄올(2.46g, 12.2mmol)을 1,4-디옥산(36mL)에 용해시킨 후, 아세토페논(2.91mL, 25.0mmol), 칼륨 tert-부톡시드(2.05g, 18.3mmol)를 첨가해서, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 얼음 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가해서, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/클로로포름) 및 슬러리 세정(헥산)으로 정제함으로써 표제 화합물(1.49g, 5.25mmol, 수율 43%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.17-8.13(3H, m), 8.04(1H, d, J=9.1Hz), 8.00(1H, d, J=2.3Hz), 7.91(1H, d, J=8.7Hz), 7.79(1H, dd, J=9.1, 2.3Hz), 7.56-7.46(3H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:284.

(실시예 70) 6-브로모-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 49에서 합성한 6-브로모-2-페닐퀴놀린(50.0mg, 0.176mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 70의 화합물)(47.0mg, 0.163mmol, 수율 93%)을 황색 오일로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.36-7.27(5H, m), 7.11-7.07(2H, m), 6.42(1H, d, J=8.4Hz), 4.44-4.41(1H, m), 4.07(1H, brs), 2.91-2.83(1H, m), 2.73-2.66(1H, m), 2.14-2.07(1H, m), 2.00-1.91(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:288.

(참고예 50) 3-(2-페닐퀴놀린-6-일)옥세탄-3-올의 합성:

참고예 49에서 합성한 6-브로모-2-페닐퀴놀린(100mg, 0.352mmol)을 THF(안정제 무첨가 3.5mL)에 용해시킨 후, -78℃에서 1.67mol/Ln-부틸리튬/헥산 용액(0.25mL, 0.42mmol)을 3분에 걸쳐서 적하했다. 그것에 옥세탄-3-온(26μL, 0.026mmol)을 첨가해서, -78℃로부터 실온으로 15분에 걸쳐서 가온하고, 실온에서 추가로 15분간 교반했다. 빙냉하, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가해서, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(73.7mg, 0.268mmol, 수율 76%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.25-8.23(2H, m), 8.18-8.16(2H, m), 8.02-8.01(2H, m), 7.92(1H, d, J=8.7Hz), 7.55-7.54(2H, m), 7.48(1H, t, J=7.1Hz), 5.04(2H, d, J=6.9Hz), 5.01(2H, d, J=6.9Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:278.

(실시예 71) 3-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)옥세탄-3-올(신규 화합물)의 합성:

참고예 50에서 합성한 3-(2-페닐퀴놀린-6-일)옥세탄-3-올(70.0mg, 0.252mmol)을 THF/에탄올(1/1, v/v, 2.5mL)에 용해시킨 후, 아세트산(44μL, 0.76mmol), 산화백금(IV)(7.0mg, 0.031mmol)을 첨가했다. 수소 분위기하, 실온에서 16시간 격렬하게 교반했다. 세라이트를 이용하여 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 71의 화합물)(49.2mg, 0.174mmol, 수율 69%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.39-7.27(5H, m), 7.18-7.16(2H, m), 6.58(1H, d, J=8.9Hz), 4.94(2H, d, J=7.1Hz), 4.87(2H, d, J=7.1Hz), 4.46(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.16(1H, brs), 2.97-2.89(1H, m), 2.75(1H, dt, J=16.3, 4.9Hz), 2.43(1H, brs), 2.18-2.11(1H, m), 2.04-1.95(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:282.

(참고예 51) 2-페닐-6-(피페리딘-1-일)퀴놀린의 합성:

참고예 49에서 합성한 6-브로모-2-페닐퀴놀린(60.0mg, 0.211mmol), 탄산세슘(241mg, 0.739mmol), 아세트산 팔라듐(II)(4.74mg, 21.1μmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(26.3mg, 42.2μmol)을 1,4-디옥산(2.10mL)에 현탁시키고, 피페리딘(69.7μL, 0.633mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 100℃에서 15시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(27.3mg, 94.7μmol, 수율 45%)을 황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.12-8.10(2H, m), 8.03(2H, dd, J=8.8, 8.0Hz), 7.78(1H, d, J=8.6Hz), 7.54-7.48(3H, m), 7.44-7.40(1H, m), 7.04(1H, d, J=2.7Hz), 3.31(4H, t, J=7.2Hz), 1.80-1.75(4H, m), 1.67-1.61(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:289.

(실시예 72) 2-페닐-6-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 51에서 합성한 2-페닐-6-(피페리딘-1-일)퀴놀린(27.3mg, 94.7μmol)을 디옥산(1.4mL)에 용해시키고, 요오드(2.40mg, 9.46μmol)와 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(50.4mg, 0.199mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 17시간 교반했다. 다음에 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(50.4mg, 0.199mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 3시간 교반했다. 또한, 요오드(2.40mg, 9.46μmol)와 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(50.4mg, 0.199mmol)을 첨가해서, 40℃에서 19시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 72의 화합물)(6.00mg, 20.5μmol, 수율 22%)을 갈색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.41-7.39(2H, m), 7.36-7.32(2H, m), 7.30-7.26(1H, m), 6.73-6.70(2H, m), 6.50(1H, d, J=8.2Hz), 4.37(1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 2.99-2.89(5H, m), 2.72(1H, ddd, J=12.0, 4.8, 4.4Hz), 2.13-1.93(2H, m), 1.75-1.69(4H, m), 1.56-1.50(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:293.

(참고예 52) 1,1-디페닐-N-(2-페닐퀴놀린-6-일)메탄이민의 합성:

탄산세슘(161mg, 0.493mmol), 아세트산 팔라듐(II)(1.58mg, 7.04μmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(6.11mg, 10.6μmol)을 디옥산(0.50mL)에 현탁시키고, 아르곤 분위기하, 실온에서 10분간 교반했다. 다음에 트리에틸아민(1.47μL, 10.6μmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 10분간 교반했다. 또한, 참고예 49에서 합성한 6-브로모-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(100mg, 0.352mmol)과 디페닐메탄이민(76.5mg, 0.422mmol)의 디옥산 용액(0.50mL)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 100℃에서 17시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(108mg, 0.280mmol, 수율 80%)을 황색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.12-8.09(2H, m), 8.01(1H, d, J=8.6Hz), 7.93(1H, d, J=9.1Hz), 7.82-7.77(3H, m), 7.53-7.41(6H, m), 7.25-7.21(3H, m), 7.19-7.14(3H, m), 7.11(1H, d, J=2.3Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:365.

(참고예 53) 2-페닐퀴놀린-6-아민의 합성:

참고예 52에서 합성한 1,1-디페닐-N-(2-페닐퀴놀린-6-일)메탄이민(108mg, 0.280mmol)을 THF(1.0mL)에 용해시키고, 2mol/L 염산(0.420mL, 0.840mmol)을 첨가해서, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합치고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(47.3mg, 0.215mmol, 수율 77%)을 담등색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.12-8.09(2H, m), 7.98(2H, dd, J=8.6, 2.7Hz), 7.77(1H, d, J=8.8Hz), 7.52-7.48(2H, m), 7.44-7.40(1H, m), 7.18(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 6.93(1H, d, J=2.7Hz), 3.96(2H, brs).

MS(ESI)[M+H]⁺:221.

(참고예 54) N-(2-페닐퀴놀린-6-일)아세트아미드의 합성:

참고예 53에서 합성한 2-페닐퀴놀린-6-아민(13.5mg, 61.3μmol)을 피리딘(0.5mL)에 용해시키고, 무수 아세트산(6.36μL, 67.4μmol)을 첨가해서, 실온에서 30분 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 표제 화합물(15.5mg, 59.1μmol, 수율 96%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.37(1H, d, J=1.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.6Hz), 8.14-8.12(3H, m), 7.87(1H, d, J=8.6Hz), 7.55-7.52(3H, m), 7.47-7.45(1H, m), 7.36(1H, s), 2.27(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:263.

(실시예 73) N-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 54에서 합성한 N-(2-페닐퀴놀린-6-일)아세트아미드(15.5mg, 59.1μmol)를 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 73의 화합물)(12.1mg, 45.4μmol, 수율 77%)을 무색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.39-7.28(5H, m), 7.16(1H, d, J=2.7Hz), 7.02(1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 6.93(1H, brs), 6.50(1H, d, J=8.7Hz), 4.42(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.02(1H, brs), 2.91(1H, ddd, J=16.0, 10.5, 5.5Hz), 2.72(1H, ddd, J=16.5, 4.6, 4.6Hz), 2.14(3H, s), 2.12-2.08(1H, m), 2.02-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:267.

(참고예 55) N-(2-페닐퀴놀린-6-일)피발아미드의 합성:

참고예 53에서 합성한 2-페닐퀴놀린-6-아민(50.0mg, 0.226mmol)을 THF(1.0mL)에 용해시키고, 피발로일클로리드(30.4μL, 0.250mmol)와 트리에틸아민(35.0μL, 0.250mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(64.8mg, 0.213mmol, 수율 94%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.44(1H, d, J=2.3Hz), 8.18(1H, d, J=8.7Hz), 8.15-8.14(2H, m), 8.11(1H, d, J=9.1Hz), 7.87(1H, d, J=8.2Hz), 7.57-7.50(4H, m), 7.46-7.44(1H, m), 1.38 (9H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:305.

(실시예 74) N-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)피발아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 55에서 합성한 N-(2-페닐퀴놀린-6-일)피발아미드(64.8mg, 0.213mmol)를 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 74의 화합물)(62.6mg, 0.203mmol, 수율 95%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.39-7.32(4H, m), 7.30-7.27(1H, m), 7.26-7.24(1H, m), 7.12(1H, brs), 7.04(1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 6.50(1H, d, J=8.7Hz), 4.41(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.00(1H, brs), 2.90(1H, ddd, J=16.0, 10.1, 5.5Hz), 2.71(1H, ddd, J=16.5, 5.0, 5.0Hz), 2.14-2.08(1H, m), 2.02-1.92(1H, m), 1.30 (9H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:309.

(참고예 56) N-(2-페닐퀴놀린-6-일)메탄술폰아미드의 합성:

참고예 53에서 합성한 2-페닐퀴놀린-6-아민(40.0mg, 0.182mmol)을 디클로로메탄(1.8mL)에 용해시켜 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(38.0μL, 0.272mmol)과 메탄술포닐클로리드(14.1μL, 0.182mmol)를 첨가해서, 아르곤 분위기하, 0℃에서 2시간 교반했다. 다음에 트리에틸아민(25.3μL, 0.182mmol)과 메탄술포닐클로리드(16.9μL, 0.218mmol)를 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 18시간 교반했다. 또한, 8mol/L의 수산화나트륨 수용액(230μL, 1.81mmol)을 첨가해서, 실온에서 7시간 교반했다. 마지막으로, 8mol/L의 수산화나트륨 수용액(230μL, 1.81mmol)을 첨가해서, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(48.7mg, 0.163mmol, 수율 90%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.20-8.14(4H, m), 7.92(1H, d, J=8.6Hz), 7.73(1H, d, J=2.3Hz), 7.56-7.46(4H, m), 6.59(1H, brs), 3.10(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:299.

(실시예 75) N-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)메탄술폰아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 56에서 합성한 N-(2-페닐퀴놀린-6-일)메탄술폰아미드(48.7mg, 0.163mmol)를 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 75의 화합물)(20.2mg, 66.8μmol, 수율 41%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.38-7.27(5H, m), 6.93-6.90(2H, m), 6.51(1H, d, J=8.6Hz), 6.07-6.07(1H, brm), 4.46-4.43(1H, m), 4.13(1H, brs), 2.96-2.86(4H, m), 2.76-2.69(1H, m), 2.16-2.09(1H, m), 2.02-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:303.

(참고예 57) 1-(tert-부틸)-3-(2-페닐퀴놀린-6-일)우레아의 합성:

참고예 53에서 합성한 2-페닐퀴놀린-6-아민(40.0mg, 0.182mmol)과 탄산칼륨(201mg, 1.45mmol)을 아세토니트릴(1.8mL)에 현탁시키고, 이소시안산 tert-부틸(0.150mL, 1.27mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 85℃에서 2시간 교반했다. 또한, 이소시안산 tert-부틸(0.150mL, 1.27mL)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 85℃에서 16시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(58.0mg, 0.182mmol, 수율 100%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.13-8.10(4H, m), 8.04(1H, d, J=9.1Hz), 7.81(1H, d, J=8.6Hz), 7.51(2H, dd, J=8.0, 10.8Hz), 7.46-7.39(2H, m), 6.94(1H, brs), 4.98(1H, brs), 1.41(9H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:320.

(실시예 76) 1-(tert-부틸)-3-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)우레아(신규 화합물)의 합성:

참고예 57에서 합성한 1-(tert-부틸)-3-(2-페닐퀴놀린-6-일)우레아(58.0mg, 0.182mmol)를 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 76의 화합물)(27.2mg, 84.1μmol, 수율 46%)을 보라색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.27(5H, m), 6.88(1H, d, J=1.8Hz), 6.83(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 6.50(1H, d, J=8.6Hz), 5.77(1H, brs), 4.54(1H, brs), 4.43(1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 4.07(1H, brs), 2.94-2.86(1H, m), 2.75-2.68(1H, m), 2.15-2.09(1H, m), 2.02-1.93(1H, m), 1.34 (9H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:324.

(참고예 58) 1-(2-페닐퀴놀린-6-일)우레아의 합성:

참고예 53에서 합성한 2-페닐퀴놀린-6-아민(40.0mg, 0.182mmol)을 THF(2.2mL)에 현탁시키고, 이소시안산 트리클로로아세틸(29.6μL, 0.250mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 0℃에서 1시간 교반했다. 다음에 메탄올/트리에틸아민(2.2mL/1.1.mL)을 첨가해서, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 슬러리 세정(헥산/클로로포름)으로 정제해서, 표제 화합물(49.3mg, 0.187mmol, 수율 83%)을 적자색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.92(1H, brs), 8.30(1H, d, J=8.7Hz), 8.23(2H, d, J=6.9Hz), 8.13(1H, d, J=2.3Hz), 8.04(1H, d, J=8.7Hz), 7.94(1H, d, J=9.1Hz), 7.67(1H, dd, J=9.1, 2.3Hz), 7.54(2H, dd, J=7.2, 7.2Hz), 7.49-7.45(1H, m), 6.02(2H, brs).

MS(ESI)[M+H]⁺:264.

(실시예 77) 1-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)우레아(신규 화합물)의 합성:

참고예 58에서 합성한 1-(2-페닐퀴놀린-6-일)우레아(47.9mg, 0.182mmol)를 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 77의 화합물)(40.6mg, 0.152mmol, 수율 84%)을 백색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.37-7.28(5H, m), 6.91-6.88(2H, m), 6.52(1H, d, J=8.0Hz), 6.14(1H, brs), 4.64(2H, brs), 4.45(1H, dd, J=9.1, 3.6Hz), 2.93-2.85(1H, m), 2.75-2.68(1H, m), 2.16-2.09(1H, m), 2.02-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:268.

(참고예 59) 3,3-디메틸-N-(2-페닐퀴놀린-6-일)부탄아미드의 합성:

참고예 53에서 합성한 2-페닐퀴놀린-6-아민(40.0mg, 0.182mmol)을 디클로로메탄(0.90mL)에 용해시키고, 3,3-디메틸부티릴클로리드(26.5μL, 0.191mmol)를 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 2시간 교반했다. 또한, 이소시안산 tert-부틸(0.150mL, 1.27mL)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(53.7mg, 0.169mmol, 수율 93%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.41(1H, d, J=2.4Hz), 8.20-8.09(4H, m), 7.87(1H, d, J=8.6Hz), 7.55-7.51(3H, m), 7.48-7.44(1H, m), 2.31(2H, s), 1.16 (9H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:319.

(실시예 78) 3,3-디메틸-N-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)부탄아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 59에서 합성한 3,3-디메틸-N-(2-페닐퀴놀린-6-일)부탄아미드(53.7mg, 0.169mmol)를 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 78의 화합물)(18.7mg, 58.0μmol, 수율 34%)을 백색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.39-7.27(5H, m), 7.22(1H, d, J=2.3Hz), 7.02(1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 6.85(1H, brs), 6.49(1H, d, J=8.2Hz), 4.41(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 2.94-2.86(1H, m), 2.75-2.68(1H, m), 2.18(2H, s), 2.14-2.97(1H, m), 2.01-1.92(1H, m), 1.10 (9H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:323.

(참고예 60) 8-클로로-2-페닐퀴놀린의 합성:

2-클로로아닐린(0.325mL, 3.91mmol)과 신남알데히드(0.493mmol, 3.91mmol)를 DMSO(2mL)에 용해시키고, 아세트산 팔라듐(II)(87.9mg, 0.391mmol)을 첨가해서, 산소 분위기하, 130℃에서 18시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(109mg, 0.456mmol, 수율 12%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.31-8.28(2H, m), 8.24(1H, d, J=8.6Hz), 7.99(1H, d, J=8.6Hz), 7.85(1H, dd, J=7.5, 1.1Hz), 7.76(1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 7.57-7.42(4H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(실시예 79) 8-클로로-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 60에서 합성한 8-클로로-2-페닐퀴놀린(109mg, 0.456mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 79의 화합물)(93.8mg, 0.385mmol, 수율 84%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.41-7.29(4H, m), 7.12(1H, d, J=7.3Hz), 6.91(1H, d, J=7.3Hz), 6.56(1H, dd, J=8.0,7.6Hz), 4.67(1H, brs), 4.53(1H, ddd, J=9.2, 3.6, 1.2), 2.91(1H, ddd, J=16.0, 10.4, 5.2Hz), 2.74(1H, ddd, J=16.8, 5.2, 4.7Hz), 2.16-2.12(1H, m), 2.02-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:244.

(참고예 61) 8-플루오로-2-페닐퀴놀린의 합성:

2-플루오로아닐린(0.325mL, 4.50mmol)과 신남알데히드(0.566mmol, 4.50mmol)를 사용해서, 참고예 60과 같은 방법으로 표제 화합물(68.9mg, 0.309mmol, 수율 7%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.25(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 8.23-8.20(2H, m), 7.96(1H, d, J=8.7Hz), 7.62(1H, dd, J=7.1,1.6Hz), 7.56-7.39 (5H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:224.

(실시예 80) 8-플루오로-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 61에서 합성한 8-플루오로-2-페닐퀴놀린(68.9mg, 0.309mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 80의 화합물)(51.2mg, 0.225mmol, 수율 73%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.41-7.28(5H, m), 6.84(1H, dd, J=11.4,8.2Hz), 6.79(1H, d, J=7.3Hz), 6.55(1H, ddd, J=8.0, 5.2, 5.2Hz), 4.46(1H, ddd, J=9.2, 3.2, 1.2Hz), 4.26(1H, brs), 2.93(1H, ddd, J=16.0, 10.8, 5.6Hz), 2.76(1H, ddd, J=16.4, 5.2, 4.4Hz), 2.16-2.13(1H, m), 2.05-1.96(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:228.

(참고예 62) 2-페닐-6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린의 합성:

4-(트리플루오로메톡시)아닐린(0.325mL, 2.82mmol)과 신남알데히드(0.355mmol, 2.82mmol)를 사용해서, 참고예 60과 같은 방법으로 표제 화합물(70.1mg, 0.242mmol, 수율 9%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.23-8.21(2H, m), 8.18-8.15(2H, m), 7.95(1H, d, J=8.6Hz), 7.66(1H, s), 7.60-7.47(4H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:290.

(실시예 81) 2-페닐-6-(트리플루오로메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 62에서 합성한 2-페닐-6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린(83.1mg, 0.287mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 81의 화합물)(83.1mg, 0.283mmol, 수율 99%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.38-7.28(5H, m), 6.89-6.86(2H, m), 6.49-6.48(1H, m), 4.44(1H, dd, J=9.4, 3.4Hz), 4.11(1H, brs), 2.91(1H, ddd, J=16.5, 10.5, 5.9Hz), 2.73(1H, ddd, J=16.5, 4.6, 5.0Hz), 2.16-2.09(1H, m), 2.02-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:294.

(참고예 63) 6-플루오로-2-페닐퀴놀린의 합성:

4-플루오로아닐린(0.431mL, 4.50mmol)과 신남알데히드(0.566mmol, 4.50mmol)를 사용해서, 참고예 60과 같은 방법으로 표제 화합물(48.2mg, 0.216mmol, 수율 5%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.20-8.13(3H, m), 7.91-7.89(2H, m), 7.57-7.44 (5H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:224.

(실시예 82) 6-플루오로-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 63에서 합성한 6-플루오로-2-페닐퀴놀린(48.2mg, 0.216mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 82의 화합물)(29.7mg, 0.131mmol, 수율 61%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.32(5H, m), 6.74-6.71(2H, m), 6.47(1H, dd, J=9.1, 5.0Hz), 4.39(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 3.94(1H, brs), 2.92(1H, ddd, J=16.5, 10.5, 5.5Hz), 2.72(1H, ddd, J=16.9,4.6, 4.6Hz), 2.14-2.08(1H, m), 2.02-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:228.

(참고예 64) 6-클로로-2-페닐퀴놀린의 합성:

4-클로로아닐린(100mg, 0.784mmol)과 (E)-신나밀알콜(105mg, 0.784mmol)을 사용해서, 참고예 60과 같은 방법으로 표제 화합물(28.0mg, 0.117mmol, 수율 15%)을 등색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.17-8.14(3H, m), 8.11(1H, d, J=9.1Hz), 7.91(1H, d, J=8.2Hz), 7.82(1H, d, J=2.3Hz), 7.67(1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.56-7.46(3H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(실시예 83) 6-클로로-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 64에서 합성한 6-클로로-2-페닐퀴놀린(28.0mg, 0.117mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 83의 화합물)(28.0mg, 0.114mmol, 수율 98%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.35-7.31(5H, m), 6.96-6.95(2H, m), 6.46(1H, d, J=8.2Hz), 4.43(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.06(1H, brs), 2.88(1H, ddd, J=15.9, 10.4, 5.4Hz), 2.70(1H, ddd, J=16.3, 5.0, 5.0Hz), 2.14-2.08(1H, m), 2.01-1.91(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:244.

(참고예 65) 2-페닐-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린의 합성:

4-(트리플루오로메틸)아닐린(76.9μL, 0.621mmol)과 (E)-신나밀알콜(83.3mg, 0.621mmol)을 사용해서, 참고예 60과 같은 방법으로 표제 화합물(42.0mg, 0.154mmol, 수율 25%)을 등색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.32(1H, d, J=8.7Hz), 8.28(1H, d, J=8.7Hz), 8.19(2H, d, J=7.8Hz), 8.15(1H, s), 7.99(1H, d, J=8.7Hz), 7.90(1H, dd, J=8.9, 1.6Hz), 7.56-7.51(3H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:274.

(실시예 84) 2-페닐-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 65에서 합성한 2-페닐-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린(42.0mg, 0.154mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 84의 화합물)(30.8mg, 0.111mmol, 수율 72%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.37-7.29(5H, m), 7.25-7.23(2H, m), 6.54(1H, d, J=9.1Hz), 4.51(1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 4.38(1H, brs), 2.90(1H, ddd, J=15.6, 10.1, 5.0Hz), 2.74(1H, ddd, J=16.5, 5.0, 5.0Hz), 2.18-2.12(1H, m), 2.06-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:278.

(참고예 66) 6,7-디플루오로-2-페닐퀴놀린의 합성:

3,4-디플루오로아닐린(150mg, 1.16mmol)과 (E)-신나밀알콜(156mg, 1.16mmol)을 사용해서, 참고예 60과 같은 방법으로 표제 화합물(57.7mg, 0.239mmol, 수율 21%)을 등색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.16-8.14(3H, m), 7.92(1H, dd, J=11.6, 7.6Hz), 7.89(1H, d, J=8.4Hz), 7.56-7.46(4H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:242.

(실시예 85) 6,7-디플루오로-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 66에서 합성한 6,7-디플루오로-2-페닐퀴놀린(57.7mg, 0.239mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 85의 화합물)(41.6mg, 0.170mmol, 수율 71%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.38-7.28(5H, m), 6.78(1H, dd, J=10.6, 8.8Hz), 6.31(1H, dd, J=12.0,7.0Hz), 4.39(1H, ddd, J=9.1, 3.2, 0.9Hz), 3.97(1H, brs), 2.83(1H, ddd, J=16.3, 10.9, 5.4Hz), 2.65(1H, ddd, J=16.3, 5.0, 5.0Hz), 2.13-2.07(1H, m), 2.00-1.90(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:246.

(참고예 67) 6,8-디플루오로-2-페닐퀴놀린의 합성:

2,4-디플루오로아닐린(150mg, 1.16mmol)과 (E)-신나밀알콜(156mg, 1.16mmol)을 사용해서, 참고예 60과 같은 방법으로 표제 화합물(13.5mg, 56.0μmol, 수율 5%)을 황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.21-8.17(3H, m), 7.98(1H, d, J=8.7Hz), 7.93-7.88(1H, m), 7.56-7.44(4H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:242.

(실시예 86) 6,8-디플루오로-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 67에서 합성한 6,8-디플루오로-2-페닐퀴놀린(13.5mg, 56.0μmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 86의 화합물)(7.70mg, 31.4μmol, 수율 56%)을 등색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.41-7.30(5H, m), 6.65(1H, ddd, J=11.3, 8.6, 3.2Hz), 6.57(1H, d, J=9.1Hz), 4.41(1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 4.07(1H, brs), 2.92(1H, ddd, J=16.3, 10.4, 5.9Hz), 2.74(1H, ddd, J=17.2, 5.0, 5.0Hz), 2.16-2.13(1H, m), 2.05-1.95(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:246.

(참고예 68) 4-(6-니트로퀴놀린-2-일)벤조니트릴의 합성:

2-클로로-6-니트로퀴놀린(700mg, 3.36mmol), 4-시아노페닐보론산(641mg, 4.36mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(77.5mg, 0.0671mmol), 탄산칼륨(1.39g, 10.1mmol)을 1,4-디옥산/물(5/1, v/v, 17mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 16시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 붓고, 생긴 고체를 여과 채취함으로써, 표제 화합물(647mg, 2.35mmol, 수율 70%)을 회색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:9.14(1H, d, J=2.7Hz), 8.90(1H, d, J=8.7Hz), 8.56-8.51(3H, m), 8.49(1H, d, J=8.7Hz), 8.31(1H, d, J=9.1Hz), 8.09(2H, dt, J=8.2, 1.8Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:276.

(참고예 69) 4-(6-아미노퀴놀린-2-일)벤조니트릴의 합성:

참고예 68에서 합성한 4-(6-니트로퀴놀린-2-일)벤조니트릴(100mg, 0.363mmol)을 아세트산(3.6mL)에 용해시킨 후, 철분(81.2mg, 1.45mmol)을 첨가해서, 50℃에서 14시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 감압하 농축하고, 반응 혼합물에 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 pH12로 한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 생긴 적갈색 고체를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물(31.8mg, 0.131mmol, 수율 36%)을 황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.24(2H, dt, J=8.4, 1.8Hz), 8.01(1H, d, J=8.9Hz), 7.97(1H, d, J=8.9Hz), 7.80-7.76(3H, m), 7.20(1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 6.93(1H, d, J=2.6Hz), 4.05(2H, brs).

MS(ESI)[M+H]⁺:246.

(참고예 70) 1-(tert-부틸)-3-(2-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일)우레아의 합성:

참고예 69에서 합성한 4-(6-아미노퀴놀린-2-일)벤조니트릴(30.0mg, 0.122mmol)을 아세토니트릴/THF(2/1, v/v, 1.8mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(33.8mg, 0.245mmol)과 이소시안산 tert-부틸(86.6μL, 0.733mmol)을 첨가해서, 23시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(아미노실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물(37.2mg, 0.107mmol, 수율 88%)을 담등색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.23(2H, dt, J=8.5, 1.7Hz), 8.15-8.12(2H, m), 8.02(1H, d, J=9.1Hz), 7.80-7.77(3H, m), 7.42(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 6.72(1H, brs), 4.84(1H, brs), 1.43(9H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:345.

(참고예 71) 4-(6-(3-(tert-부틸)우레이도)퀴놀린-2-일)벤즈아미드의 합성:

참고예 70에서 합성한 1-(tert-부틸)-3-(2-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일)우레아(37.0mg, 0.107mmol)를 THF(1.1mL)에 용해시킨 후, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(60μL, 0.453mmol)과 30% 과산화수소수(37μL, 0.453mmol)를 첨가해서, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 10% 티오황산 나트륨 수용액을 첨가해서, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 슬러리 세정(헥산/아세트산 에틸)함으로써 표제 화합물(32.4mg, 0.0888mmol, 수율 83%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.71(1H, brs), 8.32-8.30(3H, m), 8.16(1H, d, J=2.3Hz), 8.11(1H, d, J=9.1Hz), 8.10(1H, brs), 8.02(2H, d, J=8.7Hz), 7.95(1H, d, J=9.1Hz), 7.59(1H, dd, J=9.1, 2.3Hz), 7.44(1H, brs), 6.21(1H, brs), 1.33(9H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:363.

(실시예 87) 4-(6-(3-(tert-부틸)우레이도)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 71에서 합성한 4-(6-(3-(tert-부틸)우레이도)퀴놀린-2-일)벤즈아미드(31.0mg, 0.0855mmol)를 THF/메탄올(1/1, v/v, 0.85mL)에 현탁시키고, 아세트산(0.015mL, 0.26mmol)과 산화백금(IV)(3.0mg, 0.13mmol)을 첨가해서, 상압 수소 분위기하, 실온에서 48시간 교반했다. 반응 종료후, 질소치환을 하고, 세라이트를 이용하여 반응 혼합물을 여과했다. 여과액을 감압하 농축하고, 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 87의 화합물)(26.1mg, 0.0564mmol, 수율 66%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.92(2H, dt, J=8.7, 1.8Hz), 7.60(2H, dt, J=8.7, 1.8Hz), 7.06-7.00(2H, m), 6.69(1H, td, J=7.3, 0.9Hz), 6.59(1H, dd, J=7.8, 0.9Hz), 4.57(1H, dd, J=8.7, 3.2Hz), 4.09(1H, brs), 3.06(3H, s), 2.95-2.87(1H, m), 2.70(1H, td, J=10.9, 5.5Hz), 2.19-2.12(1H, m), 2.01-1.97(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:288.

(실시예 88)(2R^*, 4R^*)-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-카르복실산 메틸(신규 화합물)의 합성:

2-페닐퀴놀린-4-카르복실산 메틸(300mg, 1.14mmol)을 THF/에탄올(1/1, v/v, 5.7mL)에 용해시킨 후, 아세트산(0.197mL, 3.42mmol)과 산화백금(IV)(30mg, 0.043mmol)을 첨가해서, 상압 수소 분위기하, 실온에서 23시간 교반했다. 반응 종료후, 질소치환을 하고, 세라이트를 이용하여 반응 혼합물을 여과했다. 여과액을 감압하 농축하고, 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 88의 화합물)(274mg, 1.03mmol, 수율 90%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.44-7.42(2H, m), 7.39-7.35(2H, m), 7.33-7.29(1H, m), 7.08-7.02(2H, m), 6.70(1H, td, J=7.5, 1.1Hz), 6.57(1H, dd, J=8.2, 1.1Hz), 4.42(1H, dd, J=10.5, 3.2Hz), 4.11(1H, dd, J=11.2, 6.2Hz), 4.05(1H, brs), 3.71(3H, s), 2.40-2.31(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:268.

(실시예 89)((2R^*,4R^*)-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)메탄올(신규 화합물)의 합성:

실시예 88에서 합성한 (2R^*, 4R^*)-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-카르복실산 메틸(70.0mg, 0.262mmol)을 THF(2.6mL)에 용해시킨 후, 2mol/L 수소화붕소 리튬/THF 용액(0.656mL, 1.31mmol)을 적하하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 포화 주석산 나트륨칼륨 수용액을 첨가해서, 실온에서 1시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 89의 화합물)(32.3mg, 0.135mmol, 수율 52%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.45-7.42(2H, m), 7.39-7.35(2H, m), 7.33-7.28(1H, m), 7.23(1H, d, J=7.4Hz), 7.05(1H, t, J=7.4Hz), 6.73(1H, td, J=7.4, 1.2Hz), 6.58(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 4.44(1H, dd, J=11.0, 2.7Hz), 4.01-3.93(3H, m), 3.28-3.25(1H, m), 2.26-2.23(1H, m), 2.04(1H, dt, J=12.8, 11.0Hz), 1.41(1H, dd, J=7.3, 4.6Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(참고예 72) 4-메틸-2-페닐퀴놀린의 합성:

2-클로로-4-메틸퀴놀린(300mg, 1.69mmol)과 페닐보론산(227mg, 1.86mmol)을 사용해서, 참고예 6과 같은 방법으로 표제 화합물(360mg, 1.64mmol, 97%)을 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.18-8.15(3H, m), 8.01(1H, d, J=8.2Hz), 7.74-7.71(2H, m), 7.56-7.53(3H, m), 7.47-7.45(1H, m), 2.78(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:220.

(실시예 90)(2R^*, 4R^*)-4-메틸-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 72에서 합성한 4-메틸-2-페닐퀴놀린(100mg, 0.456mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 90의 화합물)(46.1mg, 0.206mmol, 45%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.43-7.42(2H, m), 7.38-7.34(2H, m), 7.30-7.28(1H, m), 7.19(1H, d, J=7.7Hz), 7.01(1H, ddd, J=7.2, 7.2, 0.9Hz), 6.71(1H, ddd, J=7.2, 7.2, 0.9Hz), 6.53(1H, dd, J=8.2, 0.9Hz), 4.47(1H, dd, J=11.3, 2.7Hz), 3.97(1H, brs), 3.13(1H, ddd, J=6.3, 12.2, 6.3Hz), 2.11(1H, ddd, J=12.7, 5.0, 2.7Hz), 1.76(1H, ddd, J=11.8, 11.8, 11.8Hz), 1.35(3H, d, J=6.8Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:224.

(참고예 73) 2-페닐-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실산 tert-부틸의 합성:

2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(30.0mg, 0.143mmol)을 테트라히드로푸란(1mL)에 용해하고, 1.64mol/Ln-부틸리튬/헥산 용액(0.140mL, 0.229mmol)을 아르곤 분위기하, -78℃에서 첨가해서 0.5시간 교반했다. 계속해서 2탄산 디-tert-부틸(93.9mg, 0.430mmol)의 테트라히드로푸란 용액(1mL)을 첨가해서, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서, 유기층을 분취했다. 얻어진 수층을 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(아미노실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(44.3mg, 0.143mmol, 수율 99%)을 무색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.80(1H, d, J=8.2Hz), 7.28-7.16(6H, m), 7.08(1H, d, J=5.9Hz), 7.01(1H, ddd, J=7.3, 7.3, 1.4Hz), 5.35(1H, dd, J=8.5, 7.1Hz), 2.70-2.58(2H, m), 2.45-2.41(1H, m), 1.84-1.81(1H, m), 1.34 (9H, s).

(참고예 74) 2-메틸-2-페닐-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실산 tert-부틸의 합성:

참고예 73에서 합성한 2-페닐-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실산 tert-부틸(22.2mg, 71.1μmol)을 테트라히드로푸란(1.0mL)에 용해하고, 1.64mol/Ln-부틸리튬/헥산 용액(73.9μL, 0.121mmol)을 아르곤 분위기하, -78℃에서 첨가해서 10분간 교반했다. 계속해서 요오드메탄(13.4μL, 0.215mmol)을 첨가해서, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료후, 메탄올을 첨가해서, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 박층 분취 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(16.5mg, 51.0μmol, 수율 71%)을 무색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.67(1H, d, J=8.2Hz), 7.36-7.29(4H, m), 7.23-7.18(2H, m), 7.07(1H, d, J=7.3Hz), 6.97(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 2.71(1H, ddd, J=14.2, 9.1, 4.6Hz), 2.48(1H, ddd, J=14.6, 5.9, 2.7Hz), 2.01(3H, s), 1.95-1.91(2H, m), 1.17 (9H, s).

(실시예 91) 2-메틸-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 74에서 합성한 2-메틸-2-페닐-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실산 tert-부틸(16.5mg, 51.0μmol)을 디클로로메탄(1mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(37.9μL, 0.510mmol)을 첨가해서 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(아미노실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 91의 화합물)(8.10mg, 36.3μmol, 수율 71%)을 무색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.38(2H, m), 7.31-7.27(2H, m), 7.21-7.19(1H, m), 7.03-7.01(1H, m), 6.90(1H, d, J=7.3Hz), 6.61-6.59(2H, m), 2.60(1H, ddd, J=16.5, 4.6, 4.6Hz), 2.32(1H, ddd, J=16.5, 11.4, 5.5Hz), 2.21(1H, ddd, J=12.8, 5.0, 5.0Hz), 1.91(1H, ddd, J=12.8, 11.0, 5.0Hz), 1.58(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:224.

(참고예 75) 2-페닐-3,4-디히드로퀴놀린-1,2(2H)-디카르복실산 1-(tert-부틸)2-메틸의 합성:

참고예 73에서 합성한 2-페닐-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실산 tert-부틸(300mg, 0.970mmol)을 아르곤 분위기하 테트라히드로푸란(6mL)에 용해시키고, 1.64mol/Ln-부틸리튬/헥산 용액, (0.887mL, 1.45mmol)을 -78℃에서 적하하고, -78℃에서 10분간 교반했다. 계속해서 클로로포름산 메틸(0.261mL, 3.39mmol)을 -78℃에서 첨가해서, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 메탄올(1mL)을 첨가해서, 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(250mg, 0.681mmol, 수율 70%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.87(1H, d, J=8.2Hz), 7.61-7.59(2H, m), 7.32-7.28(2H, m), 7.23-7.21(2H, m), 7.03-6.99(2H, m), 3.78(3H, s), 2.81(1H, ddd, J=14.5, 9.9, 3.1Hz), 2.57-2.43(2H, m), 2.18-2.11(1H, m), 1.29 (9H, s).

(참고예 76) 2-(히드록시메틸)-2-페닐-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실산 tert-부틸의 합성:

참고예 75에서 합성한 2-페닐-3,4-디히드로퀴놀린-1,2(2H)-디카르복실산 1-(tert-부틸)2-메틸(141mg, 0.383mmol)을 아르곤 분위기하 디클로로메탄(4.0mL)에 용해시키고, 1mol/L 수소화디이소부틸알루미늄/헥산 용액(1.53mL, 1.53mmol)을 -78℃에서 첨가해서, -78℃에서 4시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고, 포화 주석산 칼륨나트륨 수용액을 첨가해서, 실온에서 16시간 교반했다. 얻어진 혼합물의 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(95.9mg, 0.283mmol, 수율 74%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.36-7.33(5H, m), 7.25-7.23(1H, m), 7.17-7.15(1H, m), 7.05(1H, d, J=6.9Hz), 6.99(1H, ddd, J=7.8, 7.8, 1.4Hz), 4.42(1H, dd, J=11.4, 7.3Hz), 4.29(1H, dd, J=7.1, 4.3Hz), 4.12-4.08(2H, m), 2.82-2.74(1H, m), 2.40(1H, ddd, J=15.1, 3.7, 3.7Hz), 2.00-1.96(1H, m), 1.33(9H, s).

(실시예 92) (2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)메탄올(신규 화합물)의 합성:

참고예 76에서 합성한 2-(히드록시메틸)-2-페닐-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실산 tert-부틸(95.9mg, 0.283mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.104mL, 1.41mmol)을 첨가해서 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 92의 화합물)(37.0mg, 0.154mmol, 수율 55%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.39-7.31(4H, m), 7.25-7.20(1H, m), 7.07-7.01(1H, m), 6.89(1H, d, J=7.3Hz), 6.70(1H, dd, J=8.2, 0.9Hz), 6.61(1H, ddd, J=7.3, 7.3, 1.4Hz), 4.70(1H, brs), 4.42(1H, s), 3.95(1H, dd, J=10.7, 3.0Hz), 3.77(1H, t, J=10.5Hz), 2.58(1H, ddd, J=16.0, 4.6, 3.2Hz), 2.31(1H, ddd, J=16.5, 12.8, 5.0Hz), 2.15(1H, ddd, J=12.8, 5.0, 2.7Hz), 2.01(1H, ddd, J=12.8, 12.8, 5.0Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(실시예 93) 2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 메틸(신규 화합물)의 합성:

참고예 75에서 합성한 2-페닐-3,4-디히드로퀴놀린-1,2(2H)-디카르복실산 1-(tert-부틸)2-메틸(100mg, 0.272mmol)을 사용해서, 실시예 92와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 93의 화합물)(70.0mg, 0.262mmol, 수율 96%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.51-7.49(2H, m), 7.36-7.27(3H, m), 7.06-7.04(1H, m), 6.93(1H, dd, J=7.5, 1.1Hz), 6.71(1H, dd, J=7.8, 0.9Hz), 6.65(1H, ddd, J=7.3, 7.3, 0.9Hz), 3.75(3H, s), 2.72(1H, ddd, J=16.0, 5.9, 5.9Hz), 2.52-2.36(3H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:268.

(참고예 77) 2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-페닐-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실산 tert-부틸의 합성:

2-페닐-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실산 tert-부틸(600mg, 1.94mmol)과 브로모아세트산 메틸(0.625mL, 6.79mmol)을 사용해서, 참고예 75와 같은 방법으로 표제 화합물(275mg, 0.722mmol, 수율 37%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.55(1H, d, J=8.2Hz), 7.36-7.27(4H, m), 7.25-7.23(1H, m), 7.16(1H, ddd, J=8.2, 8.2, 1.8Hz), 7.04(1H, d, J=6.9Hz), 6.95(1H, ddd, J=7.3, 7.3, 0.9Hz), 3.83(1H, d, J=12.3Hz), 3.54(3H, s), 3.20(1H, d, J=12.3Hz), 2.77-2.73(1H, m), 2.58(1H, ddd, J=13.3, 13.3, 2.7Hz), 2.29(1H, ddd, J=14.6, 2.7, 2.7Hz), 1.97(1H, ddd, J=13.3, 3.2, 3.2Hz), 1.19 (9H, s).

(실시예 94) 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)아세트산 메틸의 합성:

참고예 77에서 합성한 2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-페닐-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실산 tert-부틸(57.4mg, 0.150mmol)을 사용해서, 실시예 93과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 94의 화합물)(34.4mg, 0.262mmol, 수율 81%)을 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.37-7.34(2H, m), 7.30-7.28(2H, m), 7.20-7.19(1H, m), 7.05-7.03(1H, m), 6.88(1H, d, J=7.3Hz), 6.70(1H, dd, J=8.2, 0.9Hz), 6.60(1H, ddd, J=7.3, 7.3, 0.9Hz), 5.58(1H, brs), 3.49(3H, s), 3.09(1H, d, J=15.6Hz), 2.86(1H, d, J=15.6Hz), 2.57(1H, ddd, J=16.0, 4.1, 4.1Hz), 2.31(1H, ddd, J=16.0, 11.4, 5.0Hz), 2.22-2.17(1H, m), 2.02(1H, ddd, J=12.3, 11.4, 4.6Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:282.

(참고예 78) 5-(6-클로로퀴놀린-2-일)인돌린-2-온의 합성:

2,6-디클로로퀴놀린(200.0mg, 1.010mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인돌린-2-온(287.8mg, 1.111mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(35.0mg, 0.030mmol), 탄산칼륨(348.9mg, 2.525mmol)을 DMF/물(4/1, v/v, 10mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 4시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 붓고, 여과했다. 얻어진 고체를 물, 아세톤, 클로로포름/헥산(9/1)으로 세정함으로써, 표제 화합물(243.4mg, 0.828mmol, 수율 82%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.63(1H, s), 8.39(1H, d, J=8.2Hz), 8.19-8.14(3H, m), 8.11(1H, d, J=2.3Hz), 8.03(1H, d, J=9.1Hz), 7.76(1H, dd, J=9.1, 2.3Hz), 6.97(1H, d, J=8.2Hz), 3.62(2H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:295.

(실시예 95) 5-(6-클로로-2,3,4,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)인돌린-2-온(신규 화합물)의 합성:

참고예 78에서 합성한 5-(6-클로로퀴놀린-2-일)인돌린-2-온(243.0mg, 0.824mmol)을 THF(8mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(501mg, 1.98mmol), 요오드(20.9mg, 0.082mmol)를 첨가해서, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올) 및 클로로포름(6.0mL)으로의 현탁세정에 의해 표제 화합물(이하, 실시예 95의 화합물)(157mg, 0.526mmol, 수율 64%)을 담적색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.35(1H, s), 7.18(1H, s), 7.13(1H, d, J=7.8Hz), 6.90-6.89(2H, m), 6.77(1H, d, J=7.8Hz), 6.57(1H, dd, J=6.6, 2.5Hz), 6.18(1H, s), 4.35-4.33(1H, m), 3.45(2H, s), 2.79-2.58(1H, m), 2.58-2.52(1H, m), 1.95-1.91(1H, m), 1.82-1.73(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:299.

(참고예 79) 6-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린의 합성:

2,6-디클로로퀴놀린(200.0mg, 1.010mmol), (1H-피라졸-4-일)보론산(212.0mg, 1.616mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(70.0mg, 0.060mmol), 탄산칼륨(348.9mg, 2.525mmol)을 DMF/물(5/1, v/v, 10mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 18시간 가열 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물(49.7mg, 0.214mmol, 수율 21%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.27(2H, s), 8.07(1H, d, J=8.7Hz), 7.99(1H, d, J=9.1Hz), 7.77(1H, d, J=2.7Hz), 7.67(1H, d, J=8.7Hz), 7.63(1H, dd, J=9.1, 2.3Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:230.

(실시예 96) 6-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 79에서 합성한 6-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린(49.7mg, 0.216mmol)을 THF(2.16mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(131.6mg, 0.519mmol), 요오드(5.5mg, 0.022mmol)를 첨가해서, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 96의 화합물)(37.4mg, 0.160mmol, 수율 74%)을 담황색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.57(2H, s), 7.00-6.93(2H, m), 6.44(1H, d, J=8.2Hz), 4.48(1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 3.98(1H, brs), 2.92-2.84(1H, m), 2.73(1H, dt, J=16.8, 4.9Hz), 2.16-2.09(1H, m), 2.01-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:234.

(참고예 80) 6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린의 합성:

2-클로로-6-메틸퀴놀린(200.0mg, 1.126mmol), (1H-피라졸-4-일)보론산(278.0mg, 2.484mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(70.0mg, 0.060mmol), 탄산칼륨(348.9mg, 2.525mmol)을 DMF/물(5/1, v/v, 10mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 18시간 가열 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물(49.9mg, 0.236mmol, 수율 21%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.26(1H, s), 8.26(1H, s), 8.06(1H, d, J=8.7Hz), 7.95(1H, d, J=8.7Hz), 7.62-7.52(3H, m), 2.53(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:210.

(실시예 97) 6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 80에서 합성한 6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린(49.9mg, 0.238mmol)을 THF(2.38mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(145.0mg, 0.572mmol), 요오드(6.1mg, 0.024mmol)를 첨가해서, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 97의 화합물)(37.2mg, 0.174mmol, 수율 73%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.58(2H, s), 6.82-6.81(2H, m), 6.45(1H, d, J=8.7Hz), 4.46(1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 2.94-2.85(1H, m), 2.73(1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.22(3H, s), 2.16-2.09(1H, m), 2.03-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:214.

(참고예 81) 6-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린의 합성:

2-클로로-6-플루오로퀴놀린(200.0mg, 1.101mmol), (1H-피라졸-4-일)보론산(272.0mg, 2.431mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(70.0mg, 0.060mmol), 탄산칼륨(348.9mg, 2.525mmol)을 DMF/물(5/1, v/v, 10mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 18시간 가열 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물(69.9mg, 0.330mmol, 수율 30%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.27(2H, s), 8.10(1H, d, J=8.7Hz), 8.05(1H, dd, J=9.1, 5.5Hz), 7.66(1H, d, J=8.7Hz), 7.47(1H, td, J=8.7, 3.0Hz), 7.40(1H, dd, J=8.7, 3.0Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:214.

(실시예 98) 6-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 81에서 합성한 6-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린(69.9mg, 0.328mmol)을 THF(3.28mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(199.3mg, 0.787mmol), 요오드(8.3mg, 0.033mmol)를 첨가해서, 60℃에서 3.5시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 98의 화합물)(49.9mg, 0.230mmol, 수율 70%)을 담황색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.58(2H, s), 6.74-6.69(2H, m), 6.47-6.43(1H, m), 4.45(1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 2.95-2.87(1H, m), 2.74(1H, dt, J=16.8, 4.8Hz), 2.16-2.10(1H, m), 2.02-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:218.

(참고예 82) 4-(6-메틸퀴놀린-2-일)벤즈아미드의 합성:

2-클로로-6-메틸퀴놀린(250mg, 1.41mmol), 4-아미노카르보닐페닐보론산(348mg, 2.11mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(48.8mg, 0.0422mmol), 탄산칼륨(486mg, 3.52mmol)을 DMF/물(5/1, v/v, 12mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 3시간 가열 교반했다. 실온에서 반응 혼합물에 물을 붓고, 석출한 고체를 여과 채취했다. 얻어진 고체를 클로로포름/헥산으로 세정하고, 여과 채취함으로써, 표제 화합물(283mg, 1.08mmol, 수율 77%)을 연한 다색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.26(2H, d, J=8.2Hz), 8.18(1H, d, J=8.2Hz), 8.07(1H, d, J=8.2Hz), 7.97(2H, d, J=8.2Hz), 7.88(1H, d, J=8.2Hz), 7.62(1H, d, J=2.0Hz), 7.59(1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 6.15(1H, brs), 5.62(1H, brs), 2.57(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:262.

(실시예 99) 4-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 82에서 합성한 4-(6-메틸퀴놀린-2-일)벤즈아미드(280mg, 1.07mmol)를 테트라히드로푸란(8.0mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(649mg, 2.56mmol), 요오드(27.1mg, 0.107mmol)를 첨가해서, 50℃에서 17시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 99의 화합물)(188mg, 0.706mmol, 수율 66%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.79(2H, d, J=8.2Hz), 7.48(2H, d, J=8.2Hz), 6.86-6.83(2H, m), 6.51(1H, d, J=8.2Hz), 6.06(1H, brs), 5.56(1H, brs), 4.48(1H, dd, J=8.8, 3.4Hz), 4.02(1H, brs), 2.93-2.85(1H, m), 2.68(1H, td, J=10.8, 5.6Hz), 2.24(3H, s), 2.15-2.09(1H, m), 2.02-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:267.

(참고예 83) 4-(6-메틸퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 합성:

2-클로로-6-메틸퀴놀린(250mg, 1.41mmol), 4-아미노술포닐페닐보론산(424mg, 2.11mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(48.8mg, 0.0422mmol), 탄산칼륨(486mg, 3.52mmol)을 DMF/물(5/1, v/v, 12mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 3시간 가열 교반했다. 실온에서 반응 혼합물에 물을 붓고, 석출한 고체를 여과 채취하고, 헥산/클로로포름으로 세정함으로써, 표제 화합물(320mg, 1.07mmol, 수율 76%)을 연한 다색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.32(2H, d, J=8.6Hz), 8.20(1H, d, J=8.6Hz), 8.07(3H, d, J=8.6Hz), 7.87(1H, d, J=8.6Hz), 7.63-7.59(2H, m), 4.82(2H, brs), 2.57(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:299.

(실시예 100) 4-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 83에서 합성한 4-(6-메틸퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(310mg, 1.04mmol)를 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(631mg, 2.49mmol), 요오드(26.4mg, 0.104mmol)를 첨가해서, 50℃에서 18시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 100의 화합물)(186mg, 0.615mmol, 수율 59%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.90(2H, d, J=8.6Hz), 7.55(2H, d, J=8.6Hz), 6.87-6.84(2H, m), 6.51(1H, d, J=7.7Hz), 4.77(2H, s), 4.51(1H, dd, J=8.8, 3.4Hz), 3.96(1H, s), 2.92-2.84(1H, m), 2.66(1H, td, J=10.8, 5.6Hz), 2.15-2.09(1H, m), 2.01-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:303.

(참고예 84) 6-메틸-3',4'-디히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온의 합성:

2-클로로-6-메틸퀴놀린(250mg, 1.41mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(576mg, 2.11mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(48.8mg, 0.0422mmol), 탄산칼륨(486mg, 3.52mmol)을 DMF/물(5/1, v/v, 12mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 3시간 가열 교반했다. 실온에서 반응 혼합물에 물을 붓고, 석출한 고체를 여과 채취하고, 클로로포름/헥산으로 세정함으로써, 표제 화합물(357mg, 1.24mmol, 수율 88%)을 연한 다색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.12(1H, d, J=8.6Hz), 8.06-8.02(2H, m), 7.94(1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 7.80(1H, d, J=8.6Hz), 7.72(1H, brs), 7.59(1H, s), 7.56(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 6.87(1H, d, J=8.2Hz), 3.11(2H, t, J=7.5Hz), 2.71(2H, t, J=7.5Hz), 2.55(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:289.

(실시예 101) 6-메틸-1,2,3,3',4,4'-헥사히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온(신규 화합물)의 합성:

참고예 84에서 합성한 6-메틸-3',4'-디히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온(240mg, 0.832mmol)을 테트라히드로푸란(8mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(506mg, 2.00mmol), 요오드(21.1mg, 0.0832mmol)를 첨가해서, 50℃에서 26시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 101의 화합물)(200mg, 0.684mmol, 수율 82%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.49(1H, brs), 7.22-7.17(2H, m), 6.84-6.83(2H, m), 6.70(1H, d, J=8.2Hz), 6.50-6.47(1H, m), 4.34(1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 3.88(1H, brs), 2.98-2.87(3H, m), 2.75-2.68(1H, m), 2.63(2H, dd, J=8.4, 6.6Hz), 2.23(3H, s), 2.11-1.93(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:293.

(참고예 85) 2-(푸란-3-일)-6-메틸퀴놀린의 합성:

2-클로로-6-메틸퀴놀린(100mg, 0.563mmol), 3-프릴보론산(94.5mg, 0.844mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(19.5mg, 0.0169mmol), 탄산칼륨(195mg, 1.41mmol)을 DMF/물(5/1, v/v, 3.6mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 4시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(118mg, 0.563mmol, 수율 100%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.12(1H, dd, J=1.8, 0.9Hz), 8.03(1H, d, J=9.1Hz), 7.97(1H, d, J=9.1Hz), 7.56-7.51(4H, m), 7.09(1H, dd, J=1.8, 0.9Hz), 2.52(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:210.

(실시예 102) 2-(푸란-3-일)-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 85에서 합성한 2-(푸란-3-일)-6-메틸퀴놀린(115mg, 0.550mmol)을 사용해서, 실시예 72와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 102의 화합물)(113mg, 0.531mmol, 수율 97%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.39-7.38(2H, m), 6.82-6.80(2H, m), 6.45(1H, d, J=8.6Hz), 6.41(1H, dd, J=1.6, 1.1Hz), 4.37(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 2.92-2.83(1H, m), 2.72(1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.22(3H, s), 2.13-2.06(1H, m), 2.01-1.91(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:214.

(참고예 86) 4-(6-메틸퀴놀린-2-일)티아졸의 합성:

2-클로로-6-메틸퀴놀린(70.0mg, 0.394mmol), 티아졸-4-일보론산(76.2mg, 0.591mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)디클로리드(32.2mg, 0.0394mmol), 탄산칼륨(109mg, 0.788mmol)을 1,2-디메톡시에탄/물(8/1, v/v, 2.25mL)에 용해시킨 후, 90℃에서 5시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(5.00mg, 0.0221mmol, 수율 5.6%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.94(1H, d, J=1.8Hz), 8.34(1H, s), 8.27(1H, d, J=8.6Hz), 8.17(1H, d, J=8.6Hz), 8.04(1H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, s), 7.56(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 2.55(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:227.

(실시예 103) 4-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)티아졸(신규 화합물)의 합성:

참고예 86에서 합성한 4-(6-메틸퀴놀린-2-일)티아졸(5.00mg, 0.0221mmol)을 사용해서, 실시예 72와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 103의 화합물)(2.00mg, 0.00869mmol, 수율 39%)을 박황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.80(1H, d, J=2.0Hz), 7.22(1H, dd, J=2.0, 1.1Hz), 6.85-6.82(2H, m), 6.54(1H, d, J=7.7Hz), 4.73(1H, dd, J=8.2, 3.6Hz), 2.91-2.83(1H, m), 2.66(1H, td, J=11.1, 5.4Hz), 2.34-2.26(1H, m), 2.23(3H, s), 2.19-2.10(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:231.

(참고예 87) 4-(6-메틸퀴놀린-2-일)이소옥사졸의 합성:

2-클로로-6-메틸퀴놀린(70.0mg, 0.394mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일이소옥사졸(115mg, 0.591mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)디클로리드(32.2mg, 0.0394mmol), 탄산칼륨(109mg, 0.788mmol)을 DMF/물(5/1, v/v, 3.6mL)에 용해시킨 후, 90℃에서 5시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(17.0mg, 0.0808mmol, 수율 21%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:9.05(1H, brs), 8.97(1H, s), 8.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.99(1H, d, J=8.6Hz), 7.59-7.55(3H, m), 2.55(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:211.

(실시예 104) 4-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)이소옥사졸(신규 화합물)의 합성:

참고예 87에서 합성한 4-(6-메틸퀴놀린-2-일)이소옥사졸(17.0mg, 0.0808mmol)을 사용해서, 실시예 72와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 104의 화합물)(12.0mg, 0.0560mmol, 수율 69%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.38(1H, s), 8.30(1H, s), 6.85-6.83(2H, m), 6.47(1H, d, J=8.6Hz), 4.47(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 2.93-2.84(1H, m), 2.71(1H, td, J=10.9, 5.7Hz), 2.23(3H, s), 2.17-2.10(1H, m), 2.03-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:215.

(참고예 88) 4-(7-메틸퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 합성:

2-클로로-7-메틸퀴놀린(110mg, 0.619mmol)과 (4-술파모일페닐)보론산(187mg, 0.929mmol)을 사용해서, 참고예 11과 같은 방법으로 표제 화합물(185mg, 0.619mmol, 수율 100%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.46(1H, d, J=8.7Hz), 8.44-8.40(2H, m), 8.15(1H, d, J=8.7Hz), 7.99-7.95(2H, m), 7.94-7.90(2H, m), 7.48(1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 2.56(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:299.

(실시예 105) 4-(7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 88에서 합성한 4-(7-메틸퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(185mg, 0.619mmol)를 사용해서, 실시예 72와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 105의 화합물)(135mg, 0.447mmol, 수율 72%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.92-7.88(2H, m), 7.56-7.52(4H, m), 6.90(1H, d, J=7.8Hz), 6.52(1H, dd, J=7.8, 0.9Hz), 6.42-6.41(1H, m), 4.81(2H, s), 4.53(1H, dd, J=8.7, 3.7Hz), 4.01(1H, brs), 2.90-2.81(1H, m), 2.69-2.61(1H, m), 2.26(3H, s), 2.16-2.08(1H, m), 2.00-1.90(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:303.

(참고예 89) 4-(7-메틸퀴놀린-2-일)벤즈아미드의 합성:

2-클로로-7-메틸퀴놀린(126mg, 0.709mmol)과 (4-카르바모일페닐)보론산(176mg, 1.06mmol)을 사용해서, 참고예 11과 같은 방법으로 표제 화합물(173mg, 0.658mmol, 수율 93%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.44(1H, d, J=8.5Hz), 8.36-8.33(2H, m), 8.15(1H, d, J=8.5Hz), 8.12-8.09(1H, m), 8.06-8.03(2H, m), 7.93-7.90(2H, m), 7.49-7.46(2H, m), 2.56(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:263.

(실시예 106) 4-(7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 89에서 합성한 4-(7-메틸퀴놀린-2-일)벤즈아미드(170mg, 0.648mmol)를 사용해서, 실시예 72와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 106의 화합물)(170mg, 0.638mmol, 수율 98%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.81-7.77(2H, m), 7.48-7.45(2H, m), 6.90(1H, d, J=7.8Hz), 6.52-6.49(1H, m), 6.42-6.40(1H, m), 6.07(1H, brs), 5.64(1H, brs), 4.50(1H, dd, J=8.7, 3.2Hz), 4.01(1H, brs), 2.91-2.82(1H, m), 2.70-2.63(1H, m), 2.25(3H, s), 2.15-2.08(1H, m), 2.01-1.91(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:367.

(참고예 90) 4-(6-플루오로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 합성:

2-클로로-6-플루오로퀴놀린(300mg, 1.65mmol)과 (4-술파모일페닐)보론산(498mg, 2.48mmol)을 사용해서, 참고예 11과 같은 방법으로 표제 화합물(267mg, 0.883mmol, 수율 54%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.53(1H, d, J=8.9Hz), 8.47-8.43(2H, m), 8.29(1H, d, J=8.9Hz), 8.21-8.16(1H, m), 8.01-7.98(2H, m), 7.88-7.85(1H, m), 7.77-7.71(1H, m), 7.40(2H, brs).

MS(ESI)[M+H]⁺:267.

(실시예 107) 4-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 90에서 합성한 4-(6-플루오로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(265mg, 0.877mmol)를 사용해서, 실시예 72와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 107의 화합물)(211mg, 0.689mmol, 수율 70%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.93-7.89(2H, m), 7.56-7.52(2H, m), 6.78-6.72(2H, m), 6.53-6.49(1H, m), 4.84-4.81(2H, m), 4.50(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 3.97(1H, brs), 2.95-2.86(1H, m), 2.72-2.65(1H, m), 2.16-2.09(1H, m), 2.01-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:307.

(실시예 108) 4-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 일방의 광학 활성체(신규 화합물)의 취득:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

실시예 107에서 합성한 4-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(58.0mg, 0.189mmol)를 프로판-2-올(5.8mL)에 용해하고, HPLC를 이용하여 이하의 조건으로 광학 분할함으로써, 표제 화합물(이하, 실시예 108의 화합물)(24.0mg, 0.0783mmol, 수율 41%, 에난티오 과잉률 99.8%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.93-7.89(2H, m), 7.56-7.52(2H, m), 6.78-6.72(2H, m), 6.53-6.49(1H, m), 4.84-4.81(2H, m), 4.50(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 3.97(1H, brs), 2.95-2.86(1H, m), 2.72-2.65(1H, m), 2.16-2.09(1H, m), 2.01-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:307.

HPLC를 사용한 광학 분할 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OZ-H 키랄 컬럼

(내경:20mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=70:30

총주입량:6.8mL(0.80∼1.0mL/회)

유량:10mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:11.34분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OZ-3 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:150mm, 입자지름:3㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=40:60

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:9.26분

(실시예 109) 4-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 타방의 광학 활성체(신규 화합물)의 취득:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

실시예 107에서 합성한 4-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(58.0mg, 0.189mmol)를 프로판-2-올(5.8mL)에 용해하고, HPLC를 이용하여 이하의 조건으로 광학 분할함으로써, 표제 화합물(이하, 실시예 109의 화합물)(23.2mg, 0.0757mmol, 수율 39%, 에난티오 과잉률 99.9%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.93-7.89(2H, m), 7.56-7.52(2H, m), 6.78-6.72(2H, m), 6.53-6.49(1H, m), 4.84-4.81(2H, m), 4.50(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 3.97(1H, brs), 2.95-2.86(1H, m), 2.72-2.65(1H, m), 2.16-2.09(1H, m), 2.01-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:307.

HPLC를 사용한 광학 분할 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OZ-H 키랄 컬럼

(내경:20mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=70:30

총주입량:6.8mL(0.80∼1.0mL/회)

유량:10mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:16.55분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OZ-3 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:150mm, 입자지름:3㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=40:60

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:15.96분

(실시예 110) 4-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드의 일방의 광학 활성체(신규 화합물)의 취득:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

실시예 99에서 합성한 4-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(60.0mg, 0.225mmol)를 프로판-2-올(30mL)에 용해하고, HPLC를 이용하여 이하의 조건으로 광학 분할함으로써, 표제 화합물(이하, 실시예 110의 화합물)(21.0mg, 0.0788mmol, 수율 35%, 에난티오 과잉률 100%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.79(2H, d, J=8.2Hz), 7.48(2H, d, J=8.2Hz), 6.86-6.83(2H, m), 6.51(1H, d, J=8.2Hz), 6.06(1H, brs), 5.56(1H, brs), 4.48(1H, dd, J=8.8, 3.4Hz), 4.02(1H, brs), 2.93-2.85(1H, m), 2.68(1H, td, J=10.8, 5.6Hz), 2.24(3H, s), 2.15-2.09(1H, m), 2.02-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:267.

HPLC를 사용한 광학 분할 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:20mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=70:30

총주입량:30mL(1.0∼5.0mL/회)

유량:10mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:12.51분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=40:60

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:11.30분

(실시예 111) 4-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드의 타방의 광학 활성체(신규 화합물)의 취득:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

실시예 99에서 합성한 4-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(60.0mg, 0.225mmol)를 프로판-2-올(30mL)에 용해하고, HPLC를 이용하여 이하의 조건으로 광학 분할함으로써, 표제 화합물(이하, 실시예 111의 화합물)(25.5mg, 0.0957mmol, 수율 43%, 에난티오 과잉률 99.9%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.79(2H, d, J=8.2Hz), 7.48(2H, d, J=8.2Hz), 6.86-6.83(2H, m), 6.51(1H, d, J=8.2Hz), 6.06(1H, brs), 5.56(1H, brs), 4.48(1H, dd, J=8.8, 3.4Hz), 4.02(1H, brs), 2.93-2.85(1H, m), 2.68(1H, td, J=10.8, 5.6Hz), 2.24(3H, s), 2.15-2.09(1H, m), 2.02-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:267.

HPLC를 사용한 광학 분할 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:20mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=70:30

총주입량:30mL(1.0∼5.0mL/회)

유량:10mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:15.51분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:150mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=40:60

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:15.51분

(참고예 91) 4-(5-메틸퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 합성:

2-클로로-5-메틸퀴놀린(30.0mg, 0.169mmol)과 (4-술파모일페닐)보론산(37.3mg, 0.186mmol)을 사용해서, 참고예 11과 같은 방법으로 표제 화합물(46.3mg, 0.155mmol, 수율 92%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.61(1H, d, J=8.7Hz), 8.50-8.46(2H, m), 8.25(1H, d, J=8.7Hz), 8.02-7.98(2H, m), 7.97-7.94(1H, m), 7.72-7.68(2H, m), 7.49-7.47(3H, m), 2.71(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:299.

(실시예 112) 4-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 91에서 합성한 4-(5-메틸퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(44.0mg, 0.147mmol)를 사용해서, 실시예 72와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 112의 화합물)(23.3mg, 0.0771mmol, 수율 52%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.92-7.89(2H, m), 7.57-7.53(2H, m), 6.95(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 6.59(1H, d, J=7.6Hz), 6.47(1H, d, J=7.6Hz), 4.81(2H, s), 4.50-4.46(1H, m), 4.04(1H, brs), 2.79-2.71(1H, m), 2.67-2.60(1H, m), 2.20(3H, s), 2.19-2.13(1H, m), 2.04-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:303.

(참고예 92) 2-플루오로-4-(6-메틸퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 합성:

2-클로로-6-메틸퀴놀린(30.0mg, 0.169mmol)과 (3-플루오로-4-술파모일페닐)보론산(40.7mg, 0.186mmol)을 사용해서, 참고예 11과 같은 방법으로 표제 화합물(30.4mg, 0.0961mmol, 수율 92%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.46-8.42(1H, m), 8.31-8.20(2H, m), 8.05-8.00(1H, m), 7.98-7.93(1H, m), 7.84-7.76(3H, m), 7.70-7.65(1H, m), 2.54(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:317.

(실시예 113) 2-플루오로-4-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 92에서 합성한 2-플루오로-4-(6-메틸퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(38.0mg, 0.120mmol)를 사용해서, 실시예 72와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 113의 화합물)(21.0mg, 0.0655mmol, 수율 55%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.88-7.83(1H, m), 7.31-7.27(2H, m), 6.87-6.82(2H, m), 6.52(1H, d, J=8.2Hz), 5.07(2H, s), 4.52-4.48(1H, m), 3.97(1H, brs), 2.90-2.81(1H, m), 2.68-2.60(1H, m), 2.23(3H, s), 2.16-2.07(1H, m), 1.99-1.89(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:321.

(참고예 93) N-(4-(6-메틸퀴놀린-2-일)페닐)술파모일아민의 합성:

2-메틸프로판-2-올(21.5mg, 0.290mmol)의 디클로로메탄(0.70mL) 용액에 이소시안산 클로로술포닐(36.2mg, 0.256mmol)을 0℃에서 첨가해서, 동온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 4-(6-메틸퀴놀린-2-일)아닐린(40.0mg, 0.171mmol) 및 트리에틸아민(0.0432mL, 0.307mmol)의 디클로로메탄(1.0mL) 용액에 첨가해서, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 디클로로메탄(1mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(0.0916mL)을 첨가해서, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물(37.8mg, 0.121mmol, 수율 71%)을 황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD)δ:8.25(1H, d, J=8.7Hz), 8.06-8.02(2H, m), 7.98(1H, d, J=8.7Hz), 7.88(1H, d, J=8.7Hz), 7.68-7.66(1H, m), 7.60(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 7.39-7.35(2H, m), 2.55(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:314.

(실시예 114) N-(4-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)페닐)술파모일아민(신규 화합물)의 합성:

참고예 93에서 합성한 N-(4-(6-메틸퀴놀린-2-일)페닐)술파모일아민(37.8mg, 0.121mmol)을 사용해서, 실시예 72와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 114의 화합물)(17.3mg, 0.0545mmol, 수율 45%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:9.40(1H, s), 7.26-7.22(2H, m), 7.13-7.10(2H, m), 7.04(2H, s), 6.70-6.67(2H, m), 6.48(1H, d, J=8.2Hz), 5.70(1H, s), 4.30-4.26(1H, m), 2.79-2.70(1H, m), 2.54-2.47(1H, m), 2.12(3H, s), 1.96-1.89(1H, m), 1.83-1.73(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:318.

(참고예 94) 4-(6-클로로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 합성:

2,6-디클로로퀴놀린(1.00g, 5.05mmol)과 (4-술파모일페닐)보론산(964mg, 4.80mmol)을 사용해서, 참고예 11과 같은 방법으로 표제 화합물(1.38g, 4.34mmol, 수율 86%)을 담도색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.52(1H, d, J=8.7Hz), 8.47(2H, d, J=8.7Hz), 8.30(1H, d, J=8.7Hz), 8.20(1H, d, J=2.3Hz), 8.13(1H, d, J=9.1Hz), 8.00(2H, d, J=8.2Hz), 7.83(1H, dd, J=9.1, 2.3Hz), 7.50(2H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:319.

(실시예 115) 4-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 94에서 합성한 4-(6-클로로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(200mg, 0.627mmоl)를 사용해서, 실시예 72와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 115의 화합물)(127mg, 0.394mmol, 수율 63%)을 담도색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.91(2H, d, J=8.2Hz), 7.52(2H, d, J=8.2Hz), 6.99-6.98(2H, m), 6.51(1H, d, J=9.1Hz), 4.79(2H, brs), 4.54(1H, ddd, J=8.7, 3.2, 1.8Hz), 4.09(1H, brs), 2.86(1H, ddd, J=15.6, 9.6, 5.5Hz), 2.66(1H, ddd, J=16.5, 5.5, 5.5Hz), 2.15-2.11(1H, m), 2.00-1.91(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:323.

(실시예 116) 4-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 일방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 94에서 합성한 4-(6-클로로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(600mg, 1.88mmоl)와 인산수소(R)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(28.3mg, 0.0376mmol)을 사용해서, 실시예 37과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 116의 화합물)(431mg, 1.34mmol, 수율 71%, 에난티오 과잉률 94.8%ee)을 담도색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.91(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.2Hz), 6.99-6.98(2H, m), 6.51(1H, dd, J=5.9, 3.2Hz), 4.79(2H, s), 4.54(1H, dd, J=11.0, 3.7Hz), 4.09(1H, brs), 2.86(1H, ddd, J=15.6, 9.6, 5.0Hz), 2.66(1H, ddd, J=16.5, 5.0, 5.9Hz), 2.16-2.09(1H, m), 1.97-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:323.

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:0.46mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=50:50

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:15.47분

(실시예 117) 4-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 타방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 94에서 합성한 4-(6-클로로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(600mg, 1.88mmоl)와 인산수소(S)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(28.3mg, 0.0376mmol)을 사용해서, 실시예 37과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 117의 화합물)(380mg, 1.18mmol, 수율 63%, 에난티오 과잉률 99.1%ee)을 담도색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.91(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.2Hz), 7.00-6.96(2H, m), 6.51(1H, dd, J=5.9, 3.2Hz), 4.79(2H, s), 4.56-4.52(1H, m), 4.09(1H, brs), 2.86(1H, ddd, J=15.6, 9.6, 4.6Hz), 2.66(1H, ddd, J=16.5, 5.0, 5.0Hz), 2.16-2.09(1H, m), 2.00-1.90(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:323.

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:0.46mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=50:50

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:18.58분

(참고예 95) 4-(7-플루오로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 합성:

2-클로로-7-플루오로퀴놀린(200mg, 1.10mmol)과 (4-술파모일페닐)보론산(266mg, 1.32mmol)을 사용해서, 참고예 11과 같은 방법으로 표제 화합물(297mg, 0.982mmol, 수율 89%)을 황갈색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.33(2H, d, J=8.6Hz), 8.29(1H, d, J=8.6Hz), 8.09(2H, d, J=8.6Hz), 7.89-7.86(2H, m), 7.81(1H, dd, J=10.0, 2.7Hz), 7.38(1H, ddd, J=8.2, 8.2, 2.3Hz), 4.84(2H, brs).

MS(ESI)[M+H]⁺:303.

(실시예 118) 4-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 95에서 합성한 4-(7-플루오로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드를 사용하고, 실시예 72와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 118의 화합물)(182mg, 0.595mmol, 수율 90%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.91(2H, d, J=7.8Hz), 7.52(2H, d, J=8.2Hz), 6.92(1H, dd, J=6.9, 7.3Hz), 6.37(1H, ddd, J=8.2, 8.2, 2.3Hz), 6.28(1H, dd, J=10.5, 2.3Hz), 4.80(2H, brs), 4.55(1H, d, J=8.2Hz), 4.17(1H, brs), 2.83(1H, ddd, J=15.1, 9.6, 5.0Hz), 2.63(1H, ddd, J=16.0, 5.5, 5.5Hz), 2.17-2.10(1H, m), 1.97-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:307.

(실시예 119) 4-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 일방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 83에서 합성한 4-(6-메틸퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(600mg, 2.01mmol)와 인산수소(R)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일((R)-TRIP, 30.3mg, 0.0402mmol)을 1,4-디옥산(6.7mL)에 현탁시키고, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(1.53g, 6.03mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 60℃에서 24시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 119의 화합물)(443mg, 1.47mmol, 수율 73%, 에난티오 과잉률 99.4%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.90(2H, d, J=8.6Hz), 7.55(2H, d, J=8.6Hz), 6.87-6.84(2H, m), 6.51(1H, d, J=7.7Hz), 4.77(2H, s), 4.51(1H, dd, J=8.8, 3.4Hz), 3.96(1H, s), 2.92-2.84(1H, m), 2.66(1H, td, J=10.8, 5.6Hz), 2.15-2.09(1H, m), 2.01-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:303.

Rt:6.92분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OZ-H 키랄 컬럼

(내경:20mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=50:50

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

(실시예 120) 4-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 타방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

실시예 100에서 합성한 4-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(40.5mg, 0.134mmol)를 프로판-2-올(4.2mL)에 용해하고, HPLC를 이용하여 이하의 조건으로 광학 분할함으로써, 표제 화합물(이하, 실시예 120의 화합물)(14.9mg, 49.3μmol, 수율 37%, 에난티오 과잉률 99.9%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.90(2H, d, J=8.6Hz), 7.55(2H, d, J=8.6Hz), 6.87-6.84(2H, m), 6.51(1H, d, J=7.7Hz), 4.77(2H, s), 4.51(1H, dd, J=8.8, 3.4Hz), 3.96(1H, s), 2.92-2.84(1H, m), 2.66(1H, td, J=10.8, 5.6Hz), 2.15-2.09(1H, m), 2.01-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:303.

MS(ESI)[M+H]⁺:303.

HPLC를 사용한 광학 분할 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OZ-H 키랄 컬럼

(내경:20mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=70:30

총주입량:4.0mL(1.0mL×4)

유량:10mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:17.00∼22.00분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OZ-3 키랄 컬럼

(내경:0.46mm, 길이:150mm, 입자지름:3㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=50:50

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:12.17분

(실시예 121) 4-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드의 일방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

실시예 131에서 합성한 4-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(40.8mg, 0.125mmol)를 프로판-2-올(13mL)에 용해하고, HPLC를 이용하여 이하의 조건으로 광학 분할함으로써, 표제 화합물(이하, 실시예 121의 화합물)(17.1mg, 50.2μmol, 수율 42%, 에난티오 과잉률 99.9%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.80(2H, d, J=8.2Hz), 7.45(2H, d, J=8.2Hz), 6.97(2H, d, J=5.9Hz), 6.50(1H, d, J=4.5Hz), 4.51(1H, d, J=6.8Hz), 4.11(1H, brs), 2.91-2.83(1H, m), 2.72-2.63(1H, m), 2.16-2.08(1H, m), 2.11-1.90(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:287.

HPLC를 사용한 광학 분할 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:20mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=70:30

총주입량:12.0mL(5.0mL×2, 1.0mL×2)

유량:10mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:9.00∼13.50분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:0.46mm, 길이:150mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=50:50

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:11.26분

(실시예 122) 4-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드의 타방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

실시예 131에서 합성한 4-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(40.8mg, 0.125mmol)를 프로판-2-올(13mL)에 용해하고, HPLC를 이용하여 이하의 조건으로 광학 분할함으로써, 표제 화합물(이하, 실시예 122의 화합물)(17.0mg, 44.0μmol, 수율 42%, 에난티오 과잉률 99.9%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.80(2H, d, J=8.2Hz), 7.45(2H, d, J=8.2Hz), 6.97(2H, d, J=5.9Hz), 6.50(1H, d, J=4.5Hz), 4.51(1H, d, J=6.8Hz), 4.11(1H, brs), 2.91-2.83(1H, m), 2.72-2.63(1H, m), 2.16-2.08(1H, m), 2.11-1.90(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:287.

HPLC를 사용한 광학 분할 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:20mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=70:30

총주입량:12.0mL(5.0mL×2, 1.0mL×2)

유량:10mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:14.00∼18.00분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:0.46mm, 길이:150mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=50:50

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:18.55분

(실시예 123) 5-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)이소인돌린-1-온의 일방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 17에서 합성한 5-(퀴놀린-2-일)이소인돌린-1-온(100mg, 0.384mmol)과 인산수소(R)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(5.79mg, 0.00768mmol)을 1,4-디옥산(4mL)에 현탁시키고, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(234mg, 0.922mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 24시간, 60℃에서 24시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 123의 화합물)(49.3mg, 0.187mmol, 수율 49%, 에난티오 과잉률 97.0%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.85(1H, d, J=7.7Hz), 7.53(1H, s), 7.49(1H, d, J=8.8Hz), 7.04(2H, dd, J=12.9, 7.0Hz), 6.69(1H, dd, J=7.2, 7.2Hz), 6.59(1H, d, J=7.7Hz), 6.49(1H, s), 4.62-4.55(1H, m), 4.44(2H, s), 4.12(1H, s), 2.96-2.88(1H, m), 2.72(1H, dd, J=10.6, 5.4, 5.4Hz), 2.21-2.11(1H, m), 2.06-1.96(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:265.

Rt:22.04분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=40:60

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

(실시예 124) 5-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)이소인돌린-1-온의 타방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 17에서 합성한 5-(퀴놀린-2-일)이소인돌린-1-온(50.0mg, 0.192mmol)과 인산수소(S)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(2.89mg, 0.00384mmol)을 1,4-디옥산(2mL)에 현탁시키고, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(117mg, 0.461mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 18시간, 60℃에서 4시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 124의 화합물)(32.9mg, 0.187mmol, 수율 65%, 에난티오 과잉률 97.0%ee)을 백색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.85(1H, d, J=7.7Hz), 7.53(1H, s), 7.49(1H, d, J=8.8Hz), 7.04(2H, dd, J=12.9, 7.0Hz), 6.69(1H, dd, J=7.2, 7.2Hz), 6.59(1H, d, J=7.7Hz), 6.49(1H, s), 4.62-4.55(1H, m), 4.44(2H, s), 4.12(1H, s), 2.96-2.88(1H, m), 2.72(1H, dd, J=10.6, 5.4, 5.4Hz), 2.21-2.11(1H, m), 2.06-1.96(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:265.

Rt:26.97분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=40:60

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

(실시예 125) 1,2,3,3',4,4'-헥사히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온의 일방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 15에서 합성한 3',4'-디히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온(100mg, 0.364mmol)과 인산수소(R)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(5.49mg, 0.00729mmol)을 1,4-디옥산(4mL)에 현탁시키고, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(222mg, 0.875mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 125의 화합물)(74.0mg, 0.266mmol, 수율 73%, 에난티오 과잉률 99.1%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.63(1H, s), 7.24-7.17(2H, m), 7.04-7.68(2H, m), 6.72-6.64(2H, m), 6.54(1H, d, J=7.7Hz), 4.38(1H, dd, J=9.3, 2.9Hz), 3.98(1H, s), 2.99-2.89(3H, m), 2.79-2.70(1H, m), 2.68-2.60(2H, m), 2.11-2.07(1H, m), 2.02-1.90(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:279.

Rt:27.76분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OZ-3 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:150mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=10:90

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

(실시예 126) 1,2,3,3',4,4'-헥사히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온의 타방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 15에서 합성한 3',4'-디히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온(90.0mg, 0.328mmol)과 인산수소(S)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(4.94mg, 0.00656mmol)을 1,4-디옥산(2mL)에 현탁시키고, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(199mg, 0.787mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 126의 화합물)(41.0mg, 0.147mmol, 수율 45%, 에난티오 과잉률 99.0%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.63(1H, s), 7.24-7.17(2H, m), 7.04-7.68(2H, m), 6.72-6.64(2H, m), 6.54(1H, d, J=7.7Hz), 4.38(1H, dd, J=9.3, 2.9Hz), 3.98(1H, s), 2.99-2.89(3H, m), 2.79-2.70(1H, m), 2.68-2.60(2H, m), 2.11-2.07(1H, m), 2.02-1.90(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:279.

Rt:21.04분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OZ-3 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:150mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=10:90

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

(실시예 127) 1-(tert-부틸)-3-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)우레아의 일방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 57에서 합성한 1-(tert-부틸)-3-(2-페닐퀴놀린-6-일)우레아(75.0mg, 0.235mmol)와 인산수소(R)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(3.54mg, 0.00470mmol)을 1,4-디옥산(3mL)에 현탁시키고, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(143mg, 0.564mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 18시간, 60℃에서 8시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(아민실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 127의 화합물)(73.0mg, 0.226mmol, 수율 96%, 에난티오 과잉률 97.3%ee)을 백색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.25(5H, m), 6.88-6.82(2H, m), 6.50(1H, d, J=8.6Hz), 5.69(1H, s), 4.50(1H, s), 4.43(1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 4.09(1H, s), 2.94-2.86(1H, m), 2.72(1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.15-2.10(1H, m), 2.05-1.93(1H, m), 1.34 (9H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:324.

Rt:8.64분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=50:50

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

(실시예 128) 1-(tert-부틸)-3-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)우레아의 타방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 57에서 합성한 1-(tert-부틸)-3-(2-페닐퀴놀린-6-일)우레아(52.0mg, 0.163mmol)와 인산수소(S)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(2.45mg, 0.00326mmol)을 1,4-디옥산(2mL)에 현탁시키고, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(99.0mg, 0.391mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 18시간, 60℃에서 8시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(아민실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 128의 화합물)(50.0mg, 0.155mmol, 수율 95%, 에난티오 과잉률 97.1%ee)을 백색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.25(5H, m), 6.88-6.82(2H, m), 6.50(1H, d, J=8.6Hz), 5.69(1H, s), 4.50(1H, s), 4.43(1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 4.09(1H, s), 2.94-2.86(1H, m), 2.72(1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.15-2.10(1H, m), 2.05-1.93(1H, m), 1.34 (9H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:324.

Rt:24.37분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=50:50

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

(실시예 129) 3,3-디메틸-N-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)부탄아미드의 일방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 59에서 합성한 3,3-디메틸-N-(2-페닐퀴놀린-6-일)부탄아미드(100mg, 0.314mmol)와 인산수소(R)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(4.73mg, 0.00628mmol)을 1,4-디옥산(3mL)에 현탁시키고, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(191mg, 0.736mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 129의 화합물)(57.7mg, 0.179mmol, 수율 57%, 에난티오 과잉률 99.3%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.38-7.32(3H, m), 7.30-7.25(2H, m), 7.23-7.20(1H, m), 7.04-7.00(1H, m), 6.85(1H, s), 6.49(1H, d, J=8.2Hz), 4.42(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.01(1H, s), 2.94-2.86(1H, m), 2.72(1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.20(2H, s), 2.14-2.07(1H, m), 2.02-1.92(1H, m), 1.12 (9H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:323.

Rt:10.36분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=50:50

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

(실시예 130) 3,3-디메틸-N-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)부탄아미드의 타방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 59에서 합성한 3,3-디메틸-N-(2-페닐퀴놀린-6-일)부탄아미드(100mg, 0.314mmol)와 인산수소(S)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일(4.73mg, 0.00628mmol)을 1,4-디옥산(3mL)에 현탁시키고, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(191mg, 0.736mmol)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제해서, 표제 화합물(이하, 실시예 130의 화합물)(41.2mg, 0.128mmol, 수율 40%, 에난티오 과잉률 99.0%ee)을 백색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.38-7.32(3H, m), 7.30-7.25(2H, m), 7.23-7.20(1H, m), 7.04-7.00(1H, m), 6.85(1H, s), 6.49(1H, d, J=8.2Hz), 4.42(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.01(1H, s), 2.94-2.86(1H, m), 2.72(1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.20(2H, s), 2.14-2.07(1H, m), 2.02-1.92(1H, m), 1.12 (9H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:323.

Rt:12.89분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=50:50

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

(참고예 96) 4-(6-클로로퀴놀린-2-일)벤즈아미드의 합성:

2,6-디클로로퀴놀린(300mg, 1.51mmol), (4-카르바모일페닐)보론산(325mg, 1.97mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(17.5mg, 0.0151mmol), 탄산칼륨(419mg, 3.03mmol)을 1,4-디옥산/물(5/1, v/v, 7mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 3시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 붓고, 석출한 고체를 여과했다. 얻어진 조생성물을 물, 아세톤, 헥산/클로로포름으로 세정하고, 표제 화합물(338mg, 1.20mmol, 수율 79%)을 다색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.50(1H, d, J=8.6Hz), 8.36(2H, d, J=8.2Hz), 8.30(1H, d, J=9.1Hz), 8.19(1H, d, J=5.2Hz), 8.12(2H, d, J=9.1Hz), 8.06(2H, d, J=8.6Hz), 7.82(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.50(1H, brs).

MS(ESI)[M+H]⁺:283.

(실시예 131) 4-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 96에서 합성한 4-(6-클로로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(280mg, 0.990mmol)를 THF(10.0mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(602mg, 2.38mmol), 요오드(25.1mg, 0.0990mmol)를 첨가해서, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 131의 화합물)(230mg, 0.909mmol, 수율 81%)을 담도색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.80(2H, d, J=8.2Hz), 7.45(2H, d, J=8.2Hz), 6.97(2H, d, J=5.9Hz), 6.50(1H, d, J=4.5Hz), 4.51(1H, d, J=6.8Hz), 4.11(1H, brs), 2.91-2.83(1H, m), 2.72-2.63(1H, m), 2.16-2.08(1H, m), 2.11-1.90(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:287.

(참고예 97) 4-(6-플루오로퀴놀린-2-일)벤즈아미드의 합성:

2-클로로-6-플루오로퀴놀린(250mg, 1.38mmol), (4-카르바모일페닐)보론산(295mg, 1.79mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(31.3mg, 0.0275mmol), 탄산칼륨(381mg, 2.75mmol)을 1,4-디옥산/물(5/1, v/v, 7mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 5시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 붓고, 석출한 고체를 여과했다. 얻어진 조생성물을 물, 아세톤, 헥산/클로로포름으로 세정하고, 표제 화합물(280mg, 1.05mmol, 수율 77%)을 회색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.50(1H, d, J=8.6Hz), 8.36-8.34(2H, m), 8.28(1H, d, J=8.6Hz), 8.17(1H, dd, J=9.1, 5.4Hz), 8.12(1H, brs), 8.07-8.04(2H, m), 7.85(1H, dd, J=9.3, 2.9Hz), 7.73(1H, dd, J=8.9, 3.0Hz), 7.49(1H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:267.

(실시예 132) 4-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 97에서 합성한 4-(6-플루오로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(180mg, 0.676mmol)를 THF(7.0mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(620mg, 2.45mmol), 요오드(34.2mg, 0.135mmol)를 첨가해서, 60℃에서 24시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 132의 화합물)(141mg, 0.522mmol, 수율 77%)을 담도색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.80(2H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 7.47(2H, d, J=8.2Hz), 6.75(2H, dd, J=13.4, 5.7Hz), 6.54-6.46(1H, m), 4.47(1H, d, J=6.8Hz), 3.97(1H, brs), 2.95-2.86(1H, m), 2.74-2.65(1H, m), 2.15-2.09(1H, m), 2.02-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:271.

(참고예 98) 6-플루오로-3',4'-디히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온의 합성:

2-클로로-6-플루오로퀴놀린(200mg, 1.10mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(325mg, 1.65mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(40.5mg, 0.0350mmol), 탄산칼륨(304mg, 2.21mmol)을 1,4-디옥산/물(5/1, v/v, 7mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 18시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 붓고, 석출한 고체를 여과했다. 얻어진 조생성물을 물, 아세톤, 헥산/클로로포름으로 세정하고, 표제 화합물(234mg, 0.801mmol, 수율 73%)을 다색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.31(1H, s), 8.40(1H, d, J=8.6Hz), 8.16-8.06(4H, m), 7.78(1H, dd, J=9.3, 2.9Hz), 7.67(1H, dd, J=8.9, 3.0Hz), 7.00(1H, d, J=8.2Hz), 3.05-2.97(2H, m), 2.55-2.45(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:293.

(실시예 133) 6-플루오로-1,2,3,3',4,4'-헥사히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온(신규 화합물)의 합성:

참고예 98에서 합성한 6-플루오로-3',4'-디히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온(200mg, 0.684mmol)을 THF(7mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(516mg, 2.04mmol), 요오드(17.4mg, 0.0684mmol)를 첨가해서, 60℃에서 48시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 133의 화합물)(144mg, 0.486mmol, 수율 71%)을 담도색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.54-7.68(1H, m), 7.22-7.15(2H, m), 6.76-6.70(3H, m), 6.47(1H, dd, J=9.5, 5.0Hz), 4.33(1H, dd, J=9.7, 2.9Hz), 3.87(1H, brs), 3.00-2.89(3H, m), 2.77-2.68(1H, m), 2.66-2.62(2H, m), 2.10-2.03(1H, m), 2.00-1.89(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:297.

(참고예 99) 4-(5-클로로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 합성:

2,5-디클로로퀴놀린(180mg, 0.909mmol), (4-술파모일페닐)보론산(274mg, 1.36mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(31.5mg, 0.0273mmol), 탄산칼륨(251mg, 1.82mmol)을 DMF/물(5/1, v/v, 7mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 4시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 붓고, 석출한 고체를 여과했다. 얻어진 조생성물을 물, 아세톤, 헥산/클로로포름으로 세정하고, 표제 화합물(160mg, 0.503mmol, 수율 55%)을 회색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.71(1H, d, J=4.5Hz), 8.48(3H, dd, J=10.4, 3.6Hz), 8.40(1H, d, J=9.1Hz), 8.14-8.11(1H, m), 8.02(2H, d, J=8.6Hz), 7.85-7.80(3H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:319.

(실시예 134) 4-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 99에서 합성한 4-(5-클로로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(160mg, 0.502mmol)를 THF(5.0mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(305mg, 1.20mmol), 요오드(12.7mg, 0.0502mmol)를 첨가해서, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 134의 화합물)(105mg, 0.326mmol, 수율 65%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.93-7.90(2H, m), 7.55-7.50(2H, m), 6.97(1H, dd, J=14.7, 6.6Hz), 6.76(1H, dd, J=7.9, 1.1Hz), 6.49(1H, dd, J=3.9, 3.9Hz), 4.77(2H, brs), 4.50(1H, d, J=7.7Hz), 4.18(1H, brs), 2.86-2.80(2H, m), 2.20-2.14(1H, m), 2.05-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:323.

(참고예 100) 4-(5-플루오로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 합성:

2-클로로-5-플루오로퀴놀린(160mg, 0.881mmol), (4-술파모일페닐)보론산(266mg, 1.32mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(30.5mg, 0.0264mmol), 탄산칼륨(243mg, 1.76mmol)을 DMF/물(5/1, v/v, 6mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 4시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 붓고, 석출한 고체를 여과했다. 얻어진 조생성물을 물, 아세톤, 헥산/클로로포름으로 세정하고, 표제 화합물(215mg, 0.712mmol, 수율 81%)을 회색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.65(1H, d, J=9.1Hz), 8.48(2H, dd, J=6.8, 1.8Hz), 8.34(1H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 8.05-7.90(4H, m), 7.86-7.79(1H, m), 7.55-7.45(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:303.

(실시예 135) 4-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 100에서 합성한 4-(5-플루오로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(210mg, 0.660mmol)를 THF(12.0mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(401mg, 1.58mmol), 요오드(16.7mg, 0.0660mmol)를 첨가해서, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 135의 화합물)(155mg, 0.507mmol, 수율 77%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.93-7.90(2H, m), 7.56-7.50(2H, m), 7.00-6.95(1H, m), 6.44-6.36(2H, m), 4.79(2H, brs), 4.52(1H, d, J=8.6Hz), 4.19(1H, brs), 2.85-2.70(2H, m), 2.20-2.10(1H, m), 2.00-1.90(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:307.

(참고예 101) N-(4-(퀴놀린-2-일)페닐)메탄술폰아미드의 합성:

2-클로로퀴놀린(140mg, 0.859mmol), (4-(메틸술폰아미드)페닐)보론산(256mg, 1.19mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(27.5mg, 0.0238mmol), 탄산칼륨(275mg, 1.99mmol)을 DMF/물(5/1, v/v, 5mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 4시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 붓고, 헥산/아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(267mg, 0.896mmol, 수율 정량적)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.23(1H, d, J=8.6Hz), 8.20-8.14(2H, m), 7.86-7.83(2H, m), 7.76-7.65(2H, m), 7.57-7.52(1H, m), 7.50-7.47(1H, m), 7.40-7.35(1H, m), 6.69(1H, s), 3.06(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:299.

(실시예 136) N-(4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)페닐)메탄술폰아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 101에서 합성한 N-(4-(퀴놀린-2-일)페닐)메탄술폰아미드(180mg, 0.573mmol)를 THF(6.0mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(348mg, 1.38mmol), 요오드(14.5mg, 0.0573mmol)를 첨가해서, 실온에서 24시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 136의 화합물)(113mg, 0.374mmol, 수율 65%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.37(2H, m), 7.21-7.18(2H, m), 7.05-7.68(2H, m), 6.66(1H, dd, J=7.5, 1.1Hz), 6.55(1H, d, J=8.2Hz), 6.39(1H, s), 4.46-4.40(1H, m), 4.00(1H, s), 3.02(3H, s), 2.96-2.88(1H, m), 2.77-2.68(1H, m), 2.13-2.07(1H, m), 2.01-1.91(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:303.

(참고예 102) 4-(5-플루오로퀴놀린-2-일)벤즈아미드의 합성:

2-클로로-5-플루오로퀴놀린(150mg, 0.826mmol), (4-카르바모일페닐)보론산(204mg, 1.24mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(28.6mg, 0.0248mmol), 탄산칼륨(228mg, 1.65mmol)을 DMF/물(5/1, v/v, 6mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 4시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 붓고, 석출한 고체를 여과했다. 얻어진 조생성물을 물, 아세톤, 헥산/클로로포름으로 세정하고, 표제 화합물(206mg, 0.774mmol, 수율 94%)을 회색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.61(1H, d, J=8.6Hz), 8.38(2H, dd, J=4.3, 4.3Hz), 8.33(1H, d, J=8.6Hz), 8.15-8.05(3H, m), 7.98(2H, dd, J=8.4, 2.9Hz), 7.85-7.78(1H, m), 7.50-7.43(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:267.

(실시예 137) 4-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 102에서 합성한 4-(5-플루오로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(180mg, 0.642mmol)를 THF(6.0mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(390mg, 1.54mmol), 요오드(16.3mg, 0.0642mmol)를 첨가해서, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 137의 화합물)(131mg, 0.485mmol, 수율 76%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.80(2H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 7.48-7.45(2H, m), 6.99-6.93(1H, m), 6.43-6.35(2H, m), 4.51-4.45(1H, m), 4.20(1H, brs), 2.80-2.75(2H, m), 2.18-2.11(1H, m), 2.00-1.90(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:271.

(참고예 103) 4-(5-클로로퀴놀린-2-일)벤즈아미드의 합성:

2,5-디클로로퀴놀린(150mg, 0.757mmol), (4-카르바모일페닐)보론산(149mg, 0.903mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(26.2mg, 0.0227mmol), 탄산칼륨(209mg, 1.51mmol)을 DMF/물(5/1, v/v, 7mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 4시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 붓고, 석출한 고체를 여과했다. 얻어진 조생성물을 물, 아세톤, 헥산/클로로포름으로 세정하고, 표제 화합물(209mg, 0.741mmol, 수율 98%)을 회색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.68(1H, d, J=4.5Hz), 8.40-8.36(3H, m), 8.15-8.05(4H, m), 7.81(2H, dd, J=11.2, 4.1Hz), 7.48(1H, brs).

MS(ESI)[M+H]⁺:283.

(실시예 138) 4-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 103에서 합성한 4-(5-클로로퀴놀린-2-일)벤즈아미드(180mg, 0.605mmol)를 THF(6.0mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(547mg, 2.16mmol), 요오드(15.3mg, 0.0605mmol)를 첨가해서, 60℃에서 48시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 138의 화합물)(155mg, 0.542mmol, 수율 89%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.82-7.79(2H, m), 7.48-7.42(2H, m), 6.95(1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 6.75(1H, dd, J=8.0, 1.1Hz), 6.48(1H, dd, J=8.2, 0.9Hz), 4.50-4.45(1H, m), 4.17(1H, brs), 2.84(2H, dd, J=7.5, 5.3Hz), 2.21-2.15(1H, m), 2.05-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:287.

(참고예 104) 7-플루오로-3',4'-디히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온의 합성:

2-클로로-7-플루오로퀴놀린(60.0mg, 0.330mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(135mg, 0.496mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(11.4mg, 0.00991mmol), 탄산칼륨(91.3mg, 0.660mmol)을 1,4-디옥산/물(5/1, v/v, 3mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 4시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 붓고, 석출한 고체를 여과했다. 얻어진 조생성물을 물, 아세톤, 헥산/클로로포름으로 세정하고, 표제 화합물(96.7mg, 0.331mmol, 수율 100%)을 회색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.32(1H, s), 8.46(1H, d, J=8.6Hz), 8.14-8.05(4H, m), 7.75(1H, dd, J=10.4, 2.7Hz), 7.50(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 3.05-2.99(2H, m), 2.55-2.45(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:293.

(실시예 139) 7-플루오로-1,2,3,3',4,4'-헥사히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온(신규 화합물)의 합성:

참고예 104에서 합성한 7-플루오로-3',4'-디히드로-[2,6'-비퀴놀린]-2'(1'H)-온(71.0mg, 0.231mmol)을 THF(3.0mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(140mg, 0.554mmol), 요오드(5.8mg, 0.023mmol)를 첨가해서, 60℃에서 18시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 139의 화합물)(35.7mg, 0.121mmol, 수율 52%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.81(1H, brs), 7.20-7.12(2H, m), 6.91(1H, dd, J=7.2, 7.2Hz), 6.72(1H, d, J=7.7Hz), 6.34(1H, dd, J=8.5, 2.6Hz), 6.24(1H, dd, J=10.9, 2.7Hz), 4.40-4.35(1H, m), 4.07(1H, s), 3.00-2.93(2H, m), 2.89-2.81(1H, m), 2.73-2.62(3H, m), 2.11-2.05(1H, m), 1.98-1.88(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:297.

(참고예 105) 7-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린의 합성:

2-클로로-7-플루오로퀴놀린(70.0mg, 0.385mmol), 1H-피라졸-4-일)보론산(64.0mg, 0.576mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(13.3mg, 0.0115mmol), 탄산칼륨(106mg, 0.768mmol)을 DMF/물(5/1, v/v, 2mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 6시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 붓고, 석출한 고체를 여과했다. 얻어진 조생성물을 물, 아세톤, 헥산/클로로포름으로 세정하고, 표제 화합물(20.0mg, 0.0938mmol, 수율 24%)을 회색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.28(2H, s), 8.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.77(1H, dd, J=9.1, 5.9Hz), 7.69(1H, dd, J=10.4, 2.3Hz), 7.62(1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.25(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:214.

(실시예 140) 7-플루오로-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 105에서 합성한 7-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린(20.0mg, 0.0891mmol)을 THF(2.0mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(54.2mg, 0.214mmol), 요오드(2.26mg, 0.00891mmol)를 첨가해서, 60℃에서 18시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 140의 화합물)(14.1mg, 0.0650mmol, 수율 73%)을 황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.57(2H, s), 6.92-6.89(1H, m), 6.34(1H, dd, J=8.5, 2.4Hz), 6.21(1H, dd, J=10.6, 2.5Hz), 4.50(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 2.89-2.80(1H, m), 2.75-2.67(1H, m), 2.16-2.10(1H, m), 2.02-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:218.

(참고예 106) 2-플루오로-4-(퀴놀린-2-일)벤조니트릴의 합성:

2-클로로퀴놀린(70.0mg, 0.428mmol), (4-시아노-3-플루오로페닐)보론산(106mg, 0.642mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(14.8mg, 0.0128mmol), 탄산칼륨(118mg, 0.856mmol)을 1,4-디옥산/물(5/1, v/v, 3mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 3시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 붓고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(92.0mg, 0.371mmol, 수율 86%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.31(1H, d, J=8.6Hz), 8.19-8.07(3H, m), 7.88(2H, d, J=8.6Hz), 7.81-7.76(2H, m), 7.63-7.59(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:249.

(실시예 141) 4-플루오로-4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤조니트릴(신규 화합물)의 합성:

참고예 106에서 합성한 2-플루오로-4-(퀴놀린-2-일)벤조니트릴(50.0mg, 0.201mmol)을 THF(2.0mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(122mg, 0.483mmol), 요오드(5.11mg, 0.0201mmol)를 첨가해서, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 141의 화합물)(36.6mg, 0.145mmol, 수율 72%)을 황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.61-7.58(1H, m), 7.31-7.25(2H, dd, J=7.7, 5.4Hz), 7.08-7.68(2H, m), 6.72-6.66(1H, m), 6.61-6.57(1H, m), 4.57-4.50(1H, m), 4.10(1H, brs), 2.93-2.83(1H, m), 2.70-2.62(1H, m), 2.18-2.10(1H, m), 2.00-1.90(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:253.

(참고예 107) 4-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드의 합성:

2-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린(200mg, 0.864mmol), (4-술파모일페닐)보론산(260mg, 1.30mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(29.9mg, 0.0259mmol), 탄산칼륨(239mg, 1.73mmol)을 DMF/물(5/1, v/v, 4.3mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 17시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 재결정(헥산/클로로포름)으로 정제함으로써 표제 화합물(220mg, 0.624mmol, 수율 72%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.75(1H, d, J=8.7Hz), 8.59(1H, s), 8.52(2H, dt, J=8.7, 1.8Hz), 8.41(1H, d, J=8.7Hz), 8.31(1H, d, J=8.7Hz), 8.07(1H, dd, J=8.9, 2.1Hz), 8.02(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:353.

(실시예 142) 4-(6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 107에서 합성한 4-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드(218mg, 0.619mmol)를 THF(6.2mL)에 용해시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(376mg, 1.49mmol), 요오드(15.7mg, 0.0619mmol)를 첨가해서, 60℃에서 16시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 142의 화합물)(166mg, 0.466mmol, 수율 75%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.92(2H, ddd, J=8.5, 8.5, 1.8Hz), 7.51(2H, d, J=8.5Hz), 7.28-7.24(2H, m), 6.60(1H, d, J=8.2Hz), 4.79(2H, s), 4.63(1H, d, J=7.8Hz), 4.41(1H, brs), 2.93-2.85(1H, m), 2.73-2.68(1H, m), 2.20-2.15(1H, m), 2.02-1.96(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:357.

(참고예 108) 2-(2-페닐퀴놀린-6-일)아세트산 에틸의 합성:

2-(4-아미노페닐)아세트산 에틸(10.0g, 55.8mmol)을 아세토니트릴(56mL)에 용해시킨 후, 벤즈알데히드(6.2mL, 61mmol)를 첨가해서, 개방계에서 질소 가스를 플로우하면서 50℃에서 19시간 교반했다. 원료의 소실을 확인한 후, 실온까지 냉각했다. 그것에 아세토니트릴/디클로로메탄(1/1, v/v, 56mL)을 첨가해서, 빙냉하, 에틸비닐에테르(0.75mL, 67mmol)와 이테르븀(III)트리플루오로메탄술포네이트 수화물(769mg, 1.12mmol)을 첨가해서, 1시간 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 2-(4-에톡시-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산 에틸을 주성분으로 하는 혼합물(14.9g, 조수율 79%)을 백색 고체로서 얻었다.

얻어진 혼합물(14.9g)을 아세트산/톨루엔(1/2, v/v, 220mL)에 용해시킨 후, 개방계에서 60℃, 20시간 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(6.31g, 21.7mmol, 2단계 수율 39%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.19-8.13(4H, m), 7.87(1H, d, J=8.7Hz), 7.73(1H, d, J=1.6Hz), 7.66(1H, dd, J=8.7, 1.6Hz), 7.55-7.50(2H, m), 7.46(1H, tt, J=7.3, 1.8Hz), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 3.81(2H, s), 1.27(3H, t, J=7.2Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:292.

(참고예 109) 2-(2-페닐퀴놀린-6-일)아세트산의 합성:

참고예 108에서 합성한 2-(2-페닐퀴놀린-6-일)아세트산 에틸(6.31g, 21.7mmol)을 에탄올/테트라히드로푸란 (1/1, v/v, 86mL)에 용해시킨 후, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(45.5mL, 45.5mmol)을 첨가해서, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산(약 30mL)을 첨가해서 pH6으로 한 후, 아세트산 에틸(86mL)로 희석했다. 유기층을 분취한 후, 수층을 아세트산 에틸(170mL)로 3회 추출했다. 유기층을 합쳐서 물(170mL) 및 포화 식염수(85mL)로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압하 증류 제거함으로써, 표제 화합물(6.31g, 21.7mmol, 수율 39%)을 황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.19-8.12(4H, m), 7.87(1H, d, J=8.5Hz), 7.74(1H, d, J=1.8Hz), 7.66(1H, dd, J=8.5, 1.8Hz), 7.54-7.50(2H, m), 7.48-7.44(1H, m), 3.85(2H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:264.

(참고예 110) 1-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-(2-페닐퀴놀린-6-일)에탄-1-온의 합성:

참고예 109에서 합성한 2-(2-페닐퀴놀린-6-일)아세트산(4.90g, 18.6mmol)을 DMF(93mL)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(11.3mL, 65.1mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU, 10.6g, 27.9mmol)를 첨가해서, 실온에서 20분간 교반했다. 그 후, 3-히드록시아제티딘염산염(2.65g, 24.2mmol)을 첨가해서, 실온에서 추가로 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(280mL)을 첨가해서 30분간 교반한 후, 얻어진 현탁액을 여과했다. 여과액을 아세트산 에틸(180mL)로 3회, 추가로 아세트산 에틸(90mL)로 4회 추출했다. 유기층을 포화 식염수(180mL)로 2회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올) 및 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산 에틸/메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물(1.43g, 4.50mmol, 수율 24%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.19-8.11(4H, m), 7.87(1H, d, J=8.2Hz), 7.72(1H, s), 7.63(1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.55-7.47(3H, m), 4.62(1H, brs), 4.34(1H, dd, J=8.0,6.6Hz), 4.27(1H, dd, J=10.3, 6.6Hz), 4.01(1H, dd, J=9.6, 3.8Hz), 3.89(1H, dd, J=10.7, 3.8Hz), 3.65(2H, s), 2.60(1H, brs).

MS(ESI)[M+H]⁺:319.

(실시예 143) 1-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온 염산염의 일방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 110에서 합성한 1-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-(2-페닐퀴놀린-6-일)에탄-1-온(50.0mg, 0.157mmol)과 인산수소(S)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일((S)-TRIP, 2.4mg, 0.0031mmol)을 1,4-디옥산(0.8mL)에 현탁시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(87.5mg, 0.346mmol)을 첨가해서, 실온에서 17시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 증류 제거하고, 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 1-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온의 일방의 광학 활성체(44.7mg)를 담황색 아모르포스로서 얻었다.

얻어진 1-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온의 일방의 광학 활성체(44.7mg)를 아세트산 에틸(2mL)에 용해시킨 후, 교반하면서, 4mol/L 염화수소 아세트산 에틸 용액(0.136mL)을 첨가했다. 실온에서 추가로 30분간 교반한 후, 생긴 고체를 여과 채취함으로써, 표제 화합물(이하, 실시예 143의 화합물)(40.5mg, 0.113mmol, 수율 72%, 에난티오 과잉률 95.6%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:7.49-7.47(2H, m), 7.41-7.39(2H, m), 7.34-7.31(1H, m), 6.93(2H, brs), 6.83(1H, brs), 4.51-4.49(1H, brm), 4.44-4.43(1H, m), 4.34(1H, dd, J=8.5, 6.8Hz), 4.01(1H, dd, J=10.3, 6.8Hz), 3.88(1H, dd, J=8.5, 4.4Hz), 3.56(1H, dd, J=10.3, 4.4Hz), 3.29(2H, s), 2.88-2.85(1H, brm), 2.71-2.67(1H, brm), 2.09-2.03(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:323.

Rt:12.27분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=60:40

유량:0.6mL/min

주입량:10μL

검출:UV(254nm)

(실시예 144) 1-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온 염산염의 타방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 110에서 합성한 1-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-(2-페닐퀴놀린-6-일)에탄-1-온(1.43g, 4.49mmol)과 인산수소(R)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일((R)-TRIP, 67.6mg, 0.0898mmol)을 1,4-디옥산(22mL)에 현탁시킨 후, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 디에틸(2.50g, 9.88mmol)을 첨가해서, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 증류 제거하고, 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(아미노실리카겔, 클로로포름/메탄올) 및 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산 에틸/메탄올)로 정제함으로써 1-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온의 타방의 광학 활성체(1.13g)를 담황색 아모르포스로서 얻었다.

얻어진 1-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온의 타방의 광학 활성체(1.13g)를 아세트산 에틸(45mL)에 용해시킨 후, 교반하면서, 4mol/L 염화수소 아세트산 에틸 용액(3.5mL)을 첨가했다. 실온에서 추가로 30분간 교반한 후, 생긴 고체를 여과 채취함으로써, 표제 화합물(이하, 실시예 144의 화합물)(1.13g, 3.15mmol, 수율 70%, 에난티오 과잉률 95.4%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:7.49-7.47(2H, m), 7.41-7.39(2H, m), 7.34-7.31(1H, m), 6.93(2H, brs), 6.83(1H, brs), 4.51-4.49(1H, brm), 4.44-4.43(1H, m), 4.34(1H, dd, J=8.5, 6.8Hz), 4.01(1H, dd, J=10.3, 6.8Hz), 3.88(1H, dd, J=8.5, 4.4Hz), 3.56(1H, dd, J=10.3, 4.4Hz), 3.29(2H, s), 2.88-2.85(1H, brm), 2.71-2.67(1H, brm), 2.09-2.03(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:323.

Rt:9.30분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=60:40

유량:0.6mL/min

주입량:10μL

검출:UV(254nm)

(실시예 145) 1-모르폴리노-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온(신규 화합물)의 합성:

참고예 40에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산(92.0mg, 0.344mmol)을 DMF(0.75mL)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(89.8μL, 0.516mmol), 모르폴린(24.8μL, 0.413mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU, 157mg, 0.413mmol)를 첨가해서, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가해서, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올) 및 컬럼 크로마토그래피(아미노실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 145의 화합물)(83.3mg, 0.248mmol, 수율 72%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.39-7.33(4H, m), 7.31-7.27(1H, m), 6.89-6.84(2H, m), 6.50(1H, d, J=8.2Hz), 4.42(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.02(1H, brs), 3.65(4H, s), 3.60(2H, s), 3.54-3.52(2H, m), 3.48-3.46(2H, m), 2.94-2.86(1H, m), 2.71(1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.14-2.08(1H, m), 2.02-1.93(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:337.

(실시예 146) 1-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온(신규 화합물)의 합성:

참고예 40에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산(20.0mg, 0.0748mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(39,0μL, 0.224mmol), 3,3-디메틸아제티딘(10.9mg, 0.0898mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU, 34.1mg, 0.0898mmol)를 사용해서, 실시예 145와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 146의 화합물)(20.0mg, 0.0598mmol, 수율 80%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.32(4H, m), 7.30-7.27(1H, m), 6.92(1H, d, J=2.3Hz), 6.89(1H, dd, J=8.2, 2.3Hz), 6.49(1H, d, J=8.2Hz), 4.42(1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 4.01(1H, brs), 3.78(2H, s), 3.69(2H, s), 3.33(2H, s), 2.96-2.86(1H, m), 2.72(1H, dt, J=16.3, 4.8Hz), 2.14-2.07(1H, m), 2.02-1.93(1H, m), 1.25 (6H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:335.

(실시예 147) 1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온(신규 화합물)의 합성:

참고예 40에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산(20.0mg, 0.0748mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(19.5μL, 0.112mmol), 3-메톡시아제티딘(7.82mg,0.0898mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU, 34.1mg, 0.0898mmol)를 사용해서, 실시예 145와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 147의 화합물)(8.00mg, 0.0238mmol, 수율 32%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.39-7.33(4H, m), 7.30-7.27(1H, m), 6.91(1H, d, J=2.0Hz), 6.88(1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 6.49(1H, d, J=8.2Hz), 4.42(1H, dd, J=8.8, 3.4Hz), 4.26-4.22(1H, m), 4.18-4.13(2H, m), 3.98(1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 3.91-3.86(1H, m), 3.35(2H, s), 3.28(3H, s), 2.94-2.86(1H, m), 2.71(1H, dt, J=16.6, 4.8Hz), 2.14-2.07(1H, m), 2.02-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:337.

(실시예 148) N-(옥세탄-3-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 40에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산(20.0mg, 0.0748mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(19.5μL, 0.112mmol), 옥세탄-3-아민(6.56mg, 0.0898mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU, 34.1mg, 0.0898mmol)를 사용해서, 실시예 145와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 148의 화합물)(2.50mg, 0.00775mmol, 수율 10%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:7.37-7.31(4H, m), 7.27-7.23(1H, m), 6.73-6.70(2H, m), 6.52(1H, dd, J=8.2, 3.6Hz), 5.95(1H, brs), 4.98-4.87(1H, m), 4.48-4.36(2H, m), 3.99-3.86(1H, m), 3.71-3.64(1H, m), 3.49-3.34(4H, m), 2.80-2.69(1H, m), 2.02-1.94(1H, m), 1.86-1.77(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:323.

(실시예 149) 1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온(신규 화합물)의 합성:

참고예 40에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산(19.1mg, 0.0715mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(37μL, 0.21mmol), 3,3-디플루오로아제티딘염산염(18.5mg, 0.143mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU, 32.6mg, 0.0857mmol)를 사용해서, 실시예 145와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 149의 화합물)(15.4mg, 0.0715mmol, 수율 63%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.33(4H, m), 7.31-7.27(1H, m), 6.89-6.86(2H, m), 6.50(1H, d, J=8.2Hz), 4.43(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.34(4H, q, J=11.4Hz), 4.06(1H, brs), 3.43(2H, s), 2.94-2.86(1H, m), 2.72(1H, dt, J=16.6, 4.7Hz), 2.15-2.09(1H, m), 2.01-1.96(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:343.

(실시예 150) N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미돈(신규 화합물)의 합성:

참고예 40에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산(18.0mg, 0.0673mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(35μL, 0.20mmol), 2-(메틸아미노)에탄올(10.1mg, 0.135mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU, 30.7mg, 0.0808mmol)를 사용해서, 실시예 145와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 150의 화합물)(20.1mg, 0.0620mmol, 수율 92%)을 백색 고체로서 얻었다.

또, ¹H-NMR은 2개의 회전 이성체의 혼합물로서 관측되었다.

major rotateisomer:

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.33(4H, m), 7.30-7.28(1H, m), 6.92-6.87(2H, m), 6.51(1H, d, J=7.9Hz), 4.42(1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 4.02(1H, brs), 3.79(2H, q, J=5.0Hz), 3.61(2H, s), 3.57(2H, t, J=5.0Hz), 3.19(1H, t, J=5.0Hz), 3.08(3H, s), 2.95-2.87(1H, m), 2.75-2.70(1H, m), 2.13-2.09(1H, m), 2.00-1.95(1H, m).

minor rotateisomer:

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.33(4H, m), 7.30-7.28(1H, m), 6.92-6.87(2H, m), 6.50(1H, d, J=7.9Hz), 4.42(1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 4.02(1H, brs), 3.72(2H, q, J=5.6Hz), 3.67(2H, s), 3.50(2H, t, J=5.6Hz), 3.19(1H, t, J=5.0Hz), 2.98(3H, s), 2.95-2.87(1H, m), 2.75-2.70(1H, m), 2.13-2.09(1H, m), 2.00-1.95(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:325.

(실시예 151) 1-(아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온(신규 화합물)의 합성:

참고예 40에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산(18.5mg, 0.0692mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(36μL, 0.21mmol), 아제티딘염산염(12.9mg, 0.138mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU, 31.6mg, 0.0830mmol)를 사용해서, 실시예 145와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 151의 화합물)(21.0mg, 0.0685mmol, 수율 99%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.39-7.33(4H, m), 7.30-7.27(1H, m), 6.93(1H, s), 6.90(1H, dd, J=7.9, 2.1Hz), 6.49(1H, d, J=7.9Hz), 4.42(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.14(2H, t, J=7.5Hz), 4.03(2H, t, J=7.8Hz), 4.02(1H, brs), 3.32(2H, s), 2.94-2.88(1H, m), 2.72(1H, dt, J=16.3, 4.7Hz), 2.26-2.18(2H, m), 2.14-2.08(1H, m), 2.02-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:307.

(실시예 152) N-시클로프로필-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 40에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산(20.7mg, 0.0774mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(20.2μL, 0.116mmol), 시클로프로필아민(6.5μL, 0.093mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU, 35.3mg, 0.0929mmol)를 사용해서, 실시예 145와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 152의 화합물)(20.2mg, 0.0658mmol, 수율 85%)을 백색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.30(5H, m), 6.84-6.83(2H, m), 6.51(1H, d, J=8.7Hz), 5.55(1H, brs), 4.44(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.08(1H, brs), 3.42(2H, s), 2.91-2.88(1H, m), 2.73-2.65(2H, m), 2.16-2.11(1H, m), 2.04-1.97(1H, m), 0.73(2H, td, J=7.0, 5.3Hz), 0.43-0.39(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:307.

(실시예 153) N-(시클로프로필메틸)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 40에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산(20.9mg, 0.0782mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(20.4μL, 0.117mmol), 시클로프로필메틸아민(8.0μL, 0.094mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU, 35.7mg, 0.0938mmol)를 사용해서, 실시예 145와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 153의 화합물)(13.0mg, 0.0407mmol, 수율 52%)을 담황색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.28(5H, m), 6.89-6.88(2H, m), 6.53(1H, d, J=8.7Hz), 5.58(1H, brs), 4.45(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4.08(1H, brs), 3.45(2H, s), 3.09(2H, dd, J=6.9, 5.9Hz), 2.96-2.88(1H, m), 2.73(1H, dt, J=16.9, 5.0Hz), 2.16-2.10(1H, m), 2.04-1.98(1H, m), 0.91-0.87(1H, m), 0.47-0.43(2H, m), 0.16-0.12(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:321.

(실시예 154) N-(옥세탄-3-일메틸)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 40에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산(20.9mg, 0.0782mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(20.4μL, 0.117mmol), 3-(아미노메틸)옥세탄(8.1μL, 0.094mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU, 35.7mg, 0.0938mmol)를 사용해서, 실시예 145와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 154의 화합물)(19.1mg, 0.0571mmol, 수율 73%)을 담황색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.26(5H, m), 6.87-6.85(2H, m), 6.53(1H, d, J=8.7Hz), 5.68(1H, brs), 4.73(2H, dd, J=7.8, 6.4Hz), 4.45(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.34(2H, dd, J=5.9, 6.4Hz), 4.09(1H, brs), 3.46(2H, s), 3.19-3.12(1H, m), 2.96-2.86(1H, m), 2.80(2H, s), 2.72(1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.17-2.10(1H, m), 2.03-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:337.

(실시예 155) N-시클로부틸-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 40에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산(18.0mg, 0.0673mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(17.5μL, 0.101mmol), 시클로부틸아민(23.9μL, 0.336mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU, 33.2mg, 0.0875mmol)를 사용해서, 실시예 145와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 155의 화합물)(11.4mg, 0.0356mmol, 수율 53%)을 백색 아모르포스로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.41-7.34(4H, m), 7.30(1H, tt, J=6.8, 2.0Hz), 6.86(2H, d, J=5.9Hz), 6.53(1H, dd, J=5.7, 2.9Hz), 5.57(1H, d, J=5.4Hz), 4.41(2H, ddd, J=25.5, 13.0, 5.8Hz), 4.08(1H, brs), 3.40(2H, s), 2.97-2.88(1H, m), 2.74(1H, dt, J=16.5, 4.6Hz), 2.29(2H, ddt, J=14.2, 7.7, 2.5Hz), 2.15(1H, td, J=8.8, 4.2Hz), 2.05-1.95(1H, m), 1.80-1.61(4H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:321.

(실시예 156) 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온(신규 화합물)의 합성:

참고예 40에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산(20.0mg, 0.0748mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(65.1μL, 0.374mmol), 피롤리딘(12.2μL, 0.150mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU, 56.9mg, 0.150mmol)를 사용해서, 실시예 145와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 156의 화합물)(24.0mg, 0.0748mmol, 수율 100%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.39-7.31(4H, m), 7.30-7.27(1H, m), 6.94-6.89(2H, m), 6.49(1H, d, J=7.8Hz), 4.43-4.39(1H, m), 4.01(1H, brs), 3.52-3.42(6H, m), 2.96-2.85(1H, m), 2.75-2.67(1H, m), 2.13-2.06(1H, m), 2.02-1.88(3H, m), 1.86-1.79(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:321.

(실시예 157) 2-(2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세틸)피페라진-2-온(신규 화합물)의 합성:

참고예 40에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산(20.0mg, 0.0748mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(65.1μL, 0.374mmol), 피페라진-2-온(15.0mg, 0.150mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU, 56.9mg, 0.150mmol)를 사용해서, 실시예 145와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 157의 화합물)(22.8mg, 0.0652mmol, 수율 87%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.39-7.32(4H, m), 7.31-7.27(1H, m), 6.98 (0H, s), 6.89-6.83(2H, m), 6.77(1H, brs), 6.49(1H, d, J=8.2Hz), 4.44-4.40(1H, m), 4.26(1H, s), 4.14(1H, s), 4.06(1H, brs), 3.83-3.80(1H, m), 3.67-3.58(3H, m), 3.38-3.34(1H, m), 3.22-3.18(1H, m), 2.93-2.84(1H, m), 2.74-2.66(1H, m), 2.14-2.07(1H, m), 2.01-1.91(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:350.

(실시예 158) 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(신규 화합물)의 합성:

참고예 40에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산(18.0mg, 0.0673mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(35μL, 0.20mmol), 피페라진(116.0mg, 1.35mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU, 30.7mg, 0.0808mmol)를 사용해서, 실시예 145와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 158의 화합물)(17.7mg, 0.0528mmol, 수율 78%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.39-7.33(4H, m), 7.30-7.28(1H, m), 6.89-6.85(2H, m), 6.49(1H, d, J=7.8Hz), 4.42(1H, dd, J=9.6, 3.2Hz), 4.00(1H, brs), 3.63-3.60(2H, m), 3.60(2H, s), 3.44(2H, t, J=5.0Hz), 2.94-2.86(1H, m), 2.82(2H, t, J=5.3Hz), 2.73-2.68(3H, m), 2.14-2.07(1H, m), 2.02-1.92(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:336.

(실시예 159) N-메틸-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 40에서 합성한 2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트산(25.0mg, 0.0935mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(97.6μL, 0.561mmol), 메틸아민 염산염(31.6mg, 0.468mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아조로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU, 42.7mg, 0.112mmol)를 사용해서, 실시예 145와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 159의 화합물)(24.9mg, 0.0888mmol, 수율 95%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.39-7.35(4H, m), 7.31-7.28(1H, m), 6.87-6.86(2H, m), 6.53(1H, d, J=8.7Hz), 5.47(1H, brs), 4.44(1H, dd, J=9.6, 3.2Hz), 4.09(1H, brs), 3.45(2H, s), 2.95-2.87(1H, m), 2.77-2.69(2H, m), 2.76(2H, d, J=5.0Hz), 2.16-2.12(1H, m), 2.03-1.94(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:281.

(실시예 160) 1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온의 일방의 광학 활성체(신규 화합물)의 취득:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

실시예 149에서 합성한 1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온(91.2mg, 0.266mmol)을 프로판-2-올(4.8mL)에 용해하고, HPLC를 이용하여 이하의 조건으로 광학 분할함으로써, 표제 화합물(이하, 실시예 160의 화합물)(33.4mg, 0.0975mmol, 수율 37%, 에난티오 과잉률 100%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.33(4H, m), 7.31-7.27(1H, m), 6.89-6.86(2H, m), 6.50(1H, d, J=8.2Hz), 4.43(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.34(4H, q, J=11.4Hz), 4.06(1H, brs), 3.43(2H, s), 2.94-2.86(1H, m), 2.72(1H, dt, J=16.6, 4.7Hz), 2.15-2.09(1H, m), 2.01-1.96(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:343.

HPLC를 사용한 광학 분할 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:20mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=90:10

총주입량:4.8mL(0.8∼1.0mL/회)

유량:10mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:15.45분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=50:50

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:14.54분

(실시예 161) 1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온의 타방의 광학 활성체(신규 화합물)의 취득:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

실시예 149에서 합성한 1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온(91.2mg, 0.266mmol)을 프로판-2-올(4.8mL)에 용해하고, HPLC를 이용하여 이하의 조건으로 광학 분할함으로써, 표제 화합물(이하, 실시예 161의 화합물)(31.0mg, 0.0905mmol, 수율 34%, 에난티오 과잉률 99.6%ee)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.40-7.33(4H, m), 7.31-7.27(1H, m), 6.89-6.86(2H, m), 6.50(1H, d, J=8.2Hz), 4.43(1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.34(4H, q, J=11.4Hz), 4.06(1H, brs), 3.43(2H, s), 2.94-2.86(1H, m), 2.72(1H, dt, J=16.6, 4.7Hz), 2.15-2.09(1H, m), 2.01-1.96(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:343.

HPLC를 사용한 광학 분할 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:20mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=90:10

총주입량:4.8mL(0.8∼1.0mL/회)

유량:10mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:21.67분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OD-H 키랄 컬럼

(내경:4.6mm, 길이:150mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=50:50

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:21.44분

(실시예 162) 3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 취득·합성:

3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(이하, 실시예 162의 화합물)은 예를 들면, Enamine사로부터 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 공지의 방법 혹은 그것에 준하는 방법에 따라서 합성할 수도 있다.

(참고예 111) 6-클로로-3-페닐퀴놀린의 합성:

4-클로로아닐린(0.202mL, 1.57mmol)을 DMSO(4mL)에 용해시키고, 2-페닐아세트알데히드(0.264mL, 2.35mmol), 브롬화구리(I)(22.5mg, 0.157mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산(13.9μL, 0.157mmol)을 첨가해서, 110℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가했다. 얻어진 반응 혼합물을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸) 및 박층 분취 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(41.8mg, 0.174mmol, 수율 11%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:9.17(1H, d, J=2.3Hz), 8.22(1H, d, J=2.3Hz), 8.08(1H, d, J=9.1Hz), 7.88(1H, d, J=2.3Hz), 7.72-7.69(2H, m), 7.66(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.55-7.54(2H, m), 7.47-7.46(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(실시예 163) 6-클로로-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 111에서 합성한 6-클로로-3-페닐퀴놀린(20.0mg, 83.4μmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 163의 화합물)(18.9mg, 77.5μmol, 수율 93%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.36-7.33(2H, m), 7.28-7.27(1H, m), 7.24-7.22(2H, m), 7.00-6.94(2H, m), 6.47(1H, d, J=8.2Hz), 4.04(1H, brs), 3.46(1H, ddd, J=11.0, 3.2, 1.4Hz), 3.32(1H, dd, J=11.4, 11.0Hz), 3.15-3.07(1H, m), 3.02-2.90(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:244.

(참고예 112) 7-클로로-3-페닐퀴놀린의 합성:

(2-아미노-4-클로로페닐)메탄올(100mg, 0.635mmol)을 1,4-디옥산(3mL)에 용해시키고, 2-페닐아세트알데히드(0.141mL, 1.27mmol)와 칼륨 tert-부톡시드(107mg, 0.952mmol)를 첨가해서, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 세라이트 여과하고, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(7.20mg, 30.0μmol, 수율 5%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:9.19(1H, d, J=2.3Hz), 8.29(1H, d, J=2.3Hz), 8.14(1H, d, J=2.3Hz), 7.83(1H, d, J=8.7Hz), 7.72-7.69(2H, m), 7.56-7.52(3H, m), 7.47-7.45(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(실시예 164) 7-클로로-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 112에서 합성한 7-클로로-3-페닐퀴놀린(7.20mg, 30.0μmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 164의 화합물)(6.20mg, 25.4μmol, 수율 85%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.37-7.33(2H, m), 7.26-7.24(3H, m), 6.90(1H, d, J=7.8Hz), 6.59(1H, dd, J=8.0, 2.1Hz), 6.52(1H, d, J=1.8Hz), 4.10(1H, brs), 3.46(1H, dd, J=11.0, 3.2Hz), 3.32(1H, dd, J=11.0, 11.0Hz), 3.12-3.09(1H, m), 2.95-2.93(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:244.

(참고예 113)(4-(퀴놀린-3-일)페닐)메탄올의 합성:

3-클로로퀴놀린(200mg, 1.22mmol)과 (4-(히드록시메틸)페닐)보론산(186mg, 1.22mmol)을 톨루엔(5mL)에 용해시키고, 아세트산 팔라듐(II)(5.49mg, 24.5μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(RuPhos, 22.8mg, 48.9μmol), 탄산칼륨(507mg, 3.67mmol) 및 물(0.5mL)을 첨가해서, 아르곤 분위기하, 80℃에서 17시간 교반했다. 반응 종료후, 물을 첨가해서, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(111mg, 0.471mol, 수율 39%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:9.15(1H, d, J=2.3Hz), 8.31(1H, d, J=2.3Hz), 8.14(1H, d, J=8.2Hz), 7.89(1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 7.76-7.71(3H, m), 7.59(1H, ddd, J=8.2, 6.9, 0.9Hz), 7.55-7.52(2H, m), 4.80(2H, d, J=5.5Hz), 1.91(1H, t, J=5.5Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:236.

(실시예 165)(4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)페닐)메탄올(신규 화합물)의 합성:

참고예 113에서 합성한 (4-(퀴놀린-3-일)페닐)메탄올(30.0mg, 0.128mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 165의 화합물)(16.2mg, 67.7μmol, 수율 53%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.35(2H, d, J=8.2Hz), 7.25-7.23(2H, m), 7.03-7.01(2H, m), 6.65(1H, ddd, J=7.3, 7.3, 0.9Hz), 6.56-6.55(1H, m), 4.69(2H, s), 4.03(1H, brs), 3.45(1H, ddd, J=11.4, 3.7, 1.8Hz), 3.33(1H, dd, J=11.4, 11.4Hz), 3.20-3.12(1H, m), 3.06-2.94(2H, m), 1.63(1H, brs).

MS(ESI)[M+H]⁺:240.

(참고예 114) 4-(퀴놀린-3-일)벤즈아미드의 합성:

3-브로모퀴놀린(150mg, 0.721mmol)과 (4-카르바모일페닐)보론산(178mg, 1.08mmol)을 사용해서, 참고예 6과 같은 방법으로 표제 화합물(32.7mg, 0.132mol, 수율 18%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:9.20(1H, d, J=2.3Hz), 8.37(1H, d, J=2.3Hz), 8.17-8.15(1H, m), 8.00-7.98(2H, m), 7.92(1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 7.84-7.81(2H, m), 7.77(1H, ddd, J=8.7, 6.9, 1.8Hz), 7.62(1H, ddd, J=7.8, 6.9, 0.9Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:249.

(실시예 166) 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)벤즈아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 114에서 합성한 4-(퀴놀린-3-일)벤즈아미드(32.7mg, 0.132mol)를 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 166의 화합물)(11.1mg, 44.0μmol, 수율 33%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.81-7.77(2H, m), 7.34-7.32(2H, m), 7.04-7.02(2H, m), 6.66(1H, ddd, J=7.3, 7.3, 0.9Hz), 6.56(1H, d, J=7.8Hz), 5.59-5.56(2H, brm), 4.74(1H, brs), 3.49-3.47(1H, m), 3.36(1H, dd, J=10.5, 11.0Hz), 3.24-3.20(1H, m), 3.07-2.98(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:253.

(참고예 115) 4-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드의 합성:

3-브로모퀴놀린(5.00g, 24.0mmol)과 (4-술파모일페닐)보론산(6.76g, 33.6mmol)을 사용해서, 참고예 11과 같은 방법으로 표제 화합물(6.10g, 21.5mmol, 수율 89%)을 담갈색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:9.29(1H, d, J=2.3Hz), 8.74(1H, d, J=2.3Hz), 8.09-8.06(4H, m), 7.97-7.95(2H, m), 7.80(1H, ddd, J=8.2, 6.9, 1.4Hz), 7.67-7.65(1H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:285.

(실시예 167) 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 115에서 합성한 4-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드(500mg, 1.75mmol)를 사용해서, 실시예 72와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 167의 화합물)(363mg, 1.26mmol, 수율 72%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.40(2H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.00(2H, m), 6.68-6.66(1H, m), 6.56(1H, d, J=9.1Hz), 4.75(2H, s), 3.49(1H, dd, J=10.7, 3.4Hz), 3.36(1H, dd, J=11.0, 12.8Hz), 3.27-3.25(1H, m), 3.03-3.01(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:289.

(참고예 116) N-(4-(퀴놀린-3-일)페닐)아세트아미드의 합성:

3-브로모퀴놀린(150mg, 0.721mmol)과 (4-아세트아미드페닐)보론산(194mg, 1.08mmol)을 사용해서, 참고예 11과 같은 방법으로 표제 화합물(178mg, 0.680mmol, 수율 94%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.13(1H, s), 9.25(1H, d, J=2.3Hz), 8.61(1H, d, J=2.3Hz), 8.04(2H, d, J=9.1Hz), 7.85(2H, d, J=8.7Hz), 7.76(3H, dd, J=12.1, 4.8Hz), 7.64(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 2.09(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:263.

(실시예 168) N-(4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)페닐)아세트아미드(신규 화합물)의 합성:

참고예 116에서 합성한 N-(4-(퀴놀린-3-일)페닐)아세트아미드(50.0mg, 0.191mmol)를 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 168의 화합물)(17.5mg, 65.7μmol, 수율 34%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.45(2H, d, J=8.7Hz), 7.20(2H, d, J=8.2Hz), 7.11(1H, brs), 7.02-7.00(2H, m), 6.65(1H, ddd, J=7.3, 7.3, 1.4Hz), 6.55(1H, d, J=7.8Hz), 3.44(1H, ddd, J=11.0, 3.2, 1.4Hz), 3.30(1H, dd, J=11.0, 10.5Hz), 3.13-3.12(1H, m), 2.99-2.97(2H, m), 2.18(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:267.

(참고예 117) 3-(4-(메틸술포닐)페닐)퀴놀린의 합성:

3-브로모퀴놀린(90.8mg, 0.437mmol)과 (4-(메틸술포닐)페닐)보론산(131mg, 0.655mmol)을 사용해서, 참고예 11과 같은 방법으로 표제 화합물(124mg, 0.437mmol, 수율 99%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:9.19(1H, d, J=2.3Hz), 8.38(1H, d, J=2.3Hz), 8.18(1H, d, J=8.7Hz), 8.11(2H, d, J=8.7Hz), 7.94-7.92(3H, m), 7.80(1H, ddd, J=8.2, 6.9, 1.4Hz), 7.64(1H, ddd, J=8.2, 6.9, 1.4Hz), 3.13(3H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:284.

(실시예 169) 3-(4-(메틸술포닐)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(신규 화합물)의 합성:

참고예 117에서 합성한 3-(4-(메틸술포닐)페닐)퀴놀린(124mg, 0.437mmol)을 사용해서, 실시예 26과 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 169의 화합물)(94.1mg, 0.327mmol, 수율 75%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.91(2H, d, J=8.2Hz), 7.45(2H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.01(2H, m), 6.67(1H, ddd, J=7.3, 7.3, 0.5Hz), 6.57(1H, dd, J=7.8, 0.9Hz), 4.05(1H, brs), 3.49-3.47(1H, m), 3.37(1H, dd, J=10.5, 10.5Hz), 3.28-3.25(1H, m), 3.06(3H, s), 3.03(2H, d, J=7.8Hz).

MS(ESI)[M+H]⁺:288.

(참고예 118) 3-(피리딘-3-일)퀴놀린의 합성:

3-브로모퀴놀린(200mg, 0.961mmol)과 피리딘-3-일보론산(177mg, 1.44mmol)을 사용해서, 참고예 11과 같은 방법으로 표제 화합물(196mg, 0.949mol, 수율 99%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:9.17(1H, d, J=2.3Hz), 8.99(1H, d, J=1.8Hz), 8.70(1H, dd, J=5.0, 1.4Hz), 8.35(1H, d, J=1.8Hz), 8.17(1H, d, J=8.2Hz), 8.04-8.02(1H, m), 7.92(1H, d, J=8.2Hz), 7.78(1H, ddd, J=8.7, 6.9, 1.8Hz), 7.63(1H, ddd, J=8.2, 6.9, 0.9Hz), 7.48-7.47(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:207.

(실시예 170) 3-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:

참고예 118에서 합성한 3-(피리딘-3-일)퀴놀린(100mg, 0.484mmol)을 사용해서, 실시예 4와 같은 방법으로 표제 화합물(이하, 실시예 170의 화합물)(52.3mg, 0.249mol, 수율 52%)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.54(1H, d, J=2.3Hz), 8.50(1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 7.55(1H, ddd, J=7.8, 1.8, 1.8Hz), 7.30-7.26(1H, m), 7.04-7.02(2H, m), 6.67(1H, ddd, J=7.3, 7.3, 0.9Hz), 6.56(1H, dd, J=8.2, 0.9Hz), 3.51-3.48(1H, m), 3.35(1H, dd, J=11.2, 9.8Hz), 3.24-3.17(1H, m), 3.02-2.99(2H, m), 2.10(1H, s).

MS(ESI)[M+H]⁺:211.

(실시예 171) 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드의 일방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

실시예 167에서 합성한 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드(1.00g, 3.47mmol)를 프로판-2-올(1.0L)에 용해하고, HPLC를 이용하여 이하의 조건으로 광학 분할함으로써, 표제 화합물(이하, 실시예 171의 화합물)(394.9mg, 1.37mmol, 수율 39%, 에난티오 과잉률 97.9%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.40(2H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.00(2H, m), 6.68-6.66(1H, m), 6.56(1H, d, J=9.1Hz), 4.75(2H, s), 3.49(1H, dd, J=10.7, 3.4Hz), 3.36(1H, dd, J=11.0, 12.8Hz), 3.27-3.25(1H, m), 3.03-3.01(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:289.

HPLC를 사용한 광학 분할 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OZ-H 키랄 컬럼

(내경:20mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=90:10

총주입량:975mL(5.0mL/회)

유량:5mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:23.00∼26.00분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OZ-3 키랄 컬럼

(내경:0.46mm, 길이:150mm, 입자지름:3㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=50:50

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:18.83분

(실시예 172) 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드의 타방의 광학 활성체(신규 화합물)의 합성:

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 167에서 합성한 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드(1.00g, 3.47mmol)를 프로판-2-올(1.0L)에 용해하고, HPLC를 이용하여 이하의 조건으로 광학 분할함으로써, 표제 화합물(이하, 실시예 172의 화합물)(378.6mg, 1.31mmol, 수율 38%, 에난티오 과잉률 94.0%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.40(2H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.00(2H, m), 6.68-6.66(1H, m), 6.56(1H, d, J=9.1Hz), 4.75(2H, s), 3.49(1H, dd, J=10.7, 3.4Hz), 3.36(1H, dd, J=11.0, 12.8Hz), 3.27-3.25(1H, m), 3.03-3.01(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:289.

HPLC를 사용한 광학 분할 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OZ-H 키랄 컬럼

(내경:20mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=90:10

총주입량:975mL(5.0mL/회)

유량:5mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:26.50∼31.50분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OZ-3 키랄 컬럼

(내경:0.46mm, 길이:150mm, 입자지름:3㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=50:50

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:22.46분

[식 중, *이 나타내는 탄소원자가 부제중심이 되는 탄소원자를 나타낸다.]

참고예 167에서 합성한 4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드(1.00g, 3.47mmol)를 프로판-2-올(1.0L)에 용해하고, HPLC를 이용하여 이하의 조건으로 광학 분할함으로써, 표제 화합물(이하, 실시예 172의 화합물)(378.6mg, 1.31mmol, 수율 38%, 에난티오 과잉률 94.0%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.40(2H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.00(2H, m), 6.68-6.66(1H, m), 6.56(1H, d, J=9.1Hz), 4.75(2H, s), 3.49(1H, dd, J=10.7, 3.4Hz), 3.36(1H, dd, J=11.0, 12.8Hz), 3.27-3.25(1H, m), 3.03-3.01(2H, m).

MS(ESI)[M+H]⁺:289.

HPLC를 사용한 광학 분할 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OZ-H 키랄 컬럼

(내경:20mm, 길이:250mm, 입자지름:5㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=90:10

총주입량:975mL(5.0mL/회)

유량:5mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:26.50∼31.50분

HPLC 분석 조건:

컬럼:Daicel Chiralcel OZ-3 키랄 컬럼

(내경:0.46mm, 길이:150mm, 입자지름:3㎛)

컬럼 온도:40℃

이동상:프로판-2-올:헥산=50:50

유량:0.6mL/min

검출:UV(254nm)

Rt:22.46분

(비교예1) 2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 취득·합성:

2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린(이하, 비교예 1의 화합물)은 예를 들면, Enamine사로부터 시판품을 사용할 수 있거나, 또는 공지의 방법 혹은 그것에 준하는 방법에 따라서 합성할 수도 있다.

(실시예 173) In vitro 페롭토시스 저해 작용:

테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 페롭토시스 저해 작용을, 인간 섬유육종 세포(HT-1080 세포)를 이용하여, 페롭토시스 유도제인 Erastin 처치에 의해 발생하는 세포사에 대한 저해 작용을 지표로서 평가했다.

HT-1080 세포(ATCC)는 DMEM/F12(서모피셔 사이언스사)에 소태아 혈청(서모피셔 사이언스사)를 10% 농도, 페니실린 스트렙토마이신 용액(나카라이테스크사)을 1% 농도로 혼합한 것(이하, 용매)으로 배양했다. 96웰 플레이트(코닝사)에 각 웰 5×10⁴개가 되도록 세포를 파종하여 하룻밤 배양했다.

피험 화합물을 DMSO에 용해한 후, DMSO의 최종농도가 1%가 되도록 용매에 희석해서 사용했다. 파종 다음날에, 최종 평가 농도 25, 30 또는 50μmol/L가 되도록 용매에 희석한 피험 화합물을 첨가했다. 첨가로부터 30분후에, 최종농도 3μmol/L가 되도록 용매에 희석한 Erastin(케이만사)을 첨가했다. 피험 화합물 첨가+Erastin 첨가의 웰을 「피험 화합물」로 하고, 피험 화합물 비첨가+Erastin 비첨가의 웰을 「백그라운드」로 하고, 피험 화합물 비첨가+Erastin 첨가의 웰을 「컨트롤」로 했다. Erastin 첨가로부터 24시간후, Cell counting kit-8(도진 가가쿠 켄큐쇼사)을 각 웰 5μL씩 첨가해서, 4시간 인큐베이트한 후, 각 웰의 흡광도 450nm의 값을 측정했다(N=2). 각 웰의 흡광도 450nm의 값의 평균값을 산출한 후, 피험 화합물에 의한 페롭토시스의 저해율(이하, 페롭토시스 저해율)(%)을 하기 식 1로부터 산출했다.

페롭토시스 저해율(%)=[1-{(피험 화합물 첨가시 흡광도 450nm의 값의 평균값)-(백그라운드의 흡광도 450nm의 값의 평균값)}/{(컨트롤의 흡광도 450nm의 값의 평균값)-(백그라운드의 흡광도 450nm의 값의 평균값)}]×100···식 1

피험 화합물 처치에 의한 페롭토시스 저해율(%)을 표 2-1∼표 2-6에 나타낸다.

[표 2-1]

[표 2-2]

[표 2-3]

[표 2-4]

[표 2-5]

[표 2-6]

이 결과로부터, 본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 페롭토시스 저해 작용을 갖는 것이 명백해졌다.

(실시예 174) In vitro 라디칼 포착 작용:

테트라히드로퀴녹살린 유도체인 비교예 1의 화합물, 및 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 라디칼 포착 작용을, DPPH법을 이용하여 평가했다. DPPH법은 항산화능 측정 키트(도진 가가쿠 켄큐쇼)를 이용하여 실시했다.

피험 화합물을 DMSO에 용해한 후, DMSO의 최종농도 10%가 되도록 키트 부속의 앳세이 버퍼 및 DPPH 용액과 전량 200μL로서 반응시켰다. 라디칼 포착제인 Ferrostatin-1을 100μmol/L 첨가한 웰을 「컨트롤」로 하고, 피험 화합물 비첨가의 웰을 「백그라운드」로 했다. 피험 화합물은 최고농도 100μmol/L로부터 공비 3으로 단계희석해서 첨가하여, 실온에서 반응시켰다(1.2, 3.7, 11.1, 33.3, 100μmol/L). 반응으로부터 30분후에 흡광도 517nm의 값을 측정하고, 평균값을 산출했다(N=2). 피험 화합물에 의한 라디칼 포착 작용(이하, 라디칼 포착률)(%)을 하기 식 2로부터 산출했다. 라디칼 포착률로부터 피험 화합물의 EC₅₀값을 산출했다.

포착 라디칼 포착률(%)=[1-{(피험 화합물 첨가시의 흡광도 517nm의 값의 평균값)-(백그라운드의 흡광도 517nm의 값의 평균값)}/{(컨트롤의 흡광도 517nm의 값의 평균값)-(백그라운드의 흡광도 517nm의 값의 평균값)}]×100···식 2

피험 화합물 처치에 의한 라디칼 포착률(%)을 표 3-1 및 표 3-2에 나타낸다. EC₅₀>100μmol/L를 나타내는 화합물은 라디칼 포착 작용 미검출(N.D.)로 표기했다.

[표 3-1]

[표 3-2]

이 결과로부터, 테트라히드로퀴녹살린 유도체인 비교예 1의 화합물은 라디칼 포착 작용을 나타냈다. 한편, 본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 라디칼 포착 작용을 갖지 않는 것이 명백해졌다.

(실시예 175) 근위축성 측색경화증 모델 마우스의 운동 기능 장해에 대한 작용 평가:

근위축성 측색경화증 모델 마우스인 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1)G93A 트랜스제닉 마우스의 운동 기능 장해의 발증에 대한 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 작용을 검토했다.

테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염으로서는 실시예 1의 화합물을 평가에 사용했다.

근위축성 측색경화증 모델 마우스는 G93A 변이를 갖는 인간의 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1)을 과잉 발현하는 트랜스제닉 마우스(Jackson Laboratories #004435)를 사용했다. 트랜스제닉 마우스의 수컷과 야생형인 찰스리버의 C57BL/6J의 암컷을 교배해서 출생한 새끼 마우스에 대해서, 꼬리끝을 이용하여 제노타이핑을 행하고, 얻어진 트랜스제닉 마우스의 수컷을 평가에 사용했다.

피험물질(실시예 1의 화합물)은 용매인 0.5w/v% 메틸셀룰로오스를 사용해서 필요한 농도의 현탁액(10mg/mL)에 조제하고, 10mL/kg의 투여 용량, 즉 100mg/kg이며, 56일령으로부터 1일 1회, 주 5회 반복 경구 투여하고, 126일령까지의 10주간(합계 50회) 계속했다. 실시예 1의 화합물을 반복 경구 투여한 군을 「실시예 1」군(n=9)으로 했다. 또한, 0.5w/v% 메틸셀룰로오스를 실시예 1의 화합물과 같은 용량, 횟수 및 방법으로 투여한 군을 「용매」군(n=6)으로 했다. 가능한 한 동복(同腹)의 개체를 양 군으로 나누었다.

투여 개시부터 1일 1회, 운동 기능을 평가하기 위해서, 투여를 행하기 전에 뒷다리 신전 시험을 행했다. 도 1에 나타내듯이, 마우스의 꼬리를 유지하고, 들어 올린 상태로 했을 때의 뒷다리의 신전에 대해서, 2:양 뒷다리 신전, 1:한쪽 뒷다리만 신전 또한 양 뒷다리 모두 신전하지 않고, 0:양 뒷다리 구축(신전 불능)의 3단계로 스코어링했다. 뒷다리 신전 시험은 주 5회 행하고, 스코어가 2로부터 1이 되고, 그 후 3일 경과해도 2로 되돌아가지 않는 경우, 스코어가 1이 된 일령을 명료한 운동 장해가 보여진 일령 「발증 일령」으로 했다.

도 2에 발증 일령의 결과를 나타낸다. 도 2에 있어서, 세로축은 각 군에 있어서의 양 뒷다리가 완전하게 신전할 수 있는 개체(미발증의 개체) 즉 스코어 2의 개체의 비율(%)을 나타내고, 가로축은 개체의 일령을 나타낸다. 도면 중의 「용매」는 용매군, 「실시예 1」은 실시예 1군의 발증 일령 곡선을 나타낸다. 모든 개체가 113일령으로부터 131일령 사이에 발증했다. 발증 일령의 중앙값은 용매군에서 116.0일령, 실시예 1군에서는 121.0일령이었다. Log-rank(Mantel-Cox) 검정에서, 용매군과 비교해서 실시예 1군의 발증 일령은 유의하게 높았다(p<0.05)

상기와 같이, 근위축성 측색경화증 모델 마우스에 대해서, 실시예 1의 화합물은 용매군 통계학적 유의한 발병 시기의 지연 작용이 확인되었다.

이상의 점에서, 본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 근위축성 측색경화증 모델 마우스의 운동 기능 장해에 대한 억제 작용을 나타내는 것이 명백해졌다.

이상의 결과로부터, 본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 페롭토시스 저해 작용을 갖고, 근위축성 측색경화증에 대해서 현저한 증상 억제 효과를 갖는 것이 명백해졌다.

(산업상의 이용 가능성)

본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 페롭토시스를 저해하는 작용을 갖고, 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제로서 이용할 수 있다.

Claims (5)

1. 하기의 일반식(I)으로 나타내어지는 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제.
   
   [식 중, R^1x는 수소원자, 아릴기 또는 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 포함하는 5 혹은 6원환 헤테로아릴기(상기 아릴기 및 상기 5 또는 6원환 헤테로아릴기의 1 또는 2개의 임의의 수소원자는 각각 독립적으로 할로겐원자, 1∼3개의 임의의 수소원자가 각각 독립적으로 히드록시기 혹은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 시아노기, 메톡시카르보닐기, -CONR⁶R⁷, -NHCOR⁸, 아미노술포닐기, 탄소수 1∼3의 알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기 또는 탄소수 1∼3의 알킬술포닐기로 치환되어 있어도 좋다)를 나타내거나, 혹은,
   R^1x에 있어서, 상기 아릴기가 페닐기인 경우는, 상기 페닐기와, 5 및 6원의 락탐환 및 환의 구성원자로서 산소원자를 1 또는 2개 포함하는 5 및 6원환 포화 헤테로환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 환이 축합된 축합환기(상기 축합환기의 1개의 임의의 수소원자는 메틸기로 치환되어 있어도 좋다)로 되어 있어도 좋고,
   R^1y는 수소원자, 페닐기, 4-히드록시메틸페닐기, 4-아미노카르보닐페닐기, 4-아세트아미드페닐기, 4-아미노술포닐페닐기, 4-메틸술포닐페닐기 또는 3-피리딜기를 나타내고(단, R^1x 및 R^1y가 모두 수소원자인 것을 제외한다),
   R², R⁴ 및 R⁵의 조합은 R², R⁴ 및 R⁵가 모두 수소원자이거나,
   또는 R², R⁴ 및 R⁵ 중 1개는 할로겐원자, 메톡시기 혹은 1개의 수소원자가 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기이며, 또한 다른 2개는 수소원자이며,
   R³은 수소원자, 할로겐원자, 1∼3개의 임의의 수소원자가 각각 독립적으로 히드록시기 혹은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 3-히드록시옥세탄-3-일기, 히드록시기, 1∼3개의 임의의 수소원자가 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 메톡시카르보닐기, -NR⁹R¹⁰, -CH₂NR¹¹R¹² 또는 -CH₂CONR¹³R¹⁴를 나타내고,
   R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타내거나, 혹은,
   R⁶ 및 R⁷은 일체로 되어서 -(CH₂)_h-를 나타내고,
   h는 3∼5의 정수를 나타내고, 여기에서, 1개의 임의의 메틸렌기는 산소원자, -NH- 또는 -N(CH₃)-로 치환되어 있어도 좋고,
   R⁸은 수소원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타내고,
   R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소원자, -COR¹⁵ 또는 탄소수 1∼3의 알킬술포닐기를 나타내거나, 혹은,
   R⁹ 및 R¹⁰은 일체로 되어서 -(CH₂)_n-을 나타내고,
   n은 3∼6의 정수를 나타내고,
   R¹¹ 및 R¹²는 일체로 되어서 -(CH₂)_m-을 나타내고,
   m은 3∼5의 정수를 나타내고, 여기에서, 1개의 임의의 메틸렌기는 산소원자로 치환되어 있어도 좋고,
   R¹³ 및 R¹⁴는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼5의 알킬기, 2-히드록시에틸기, 1개의 임의의 탄소원자가 산소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3 혹은 4의 시클로알킬기, 또는 1개의 임의의 탄소원자가 질소원자 혹은 산소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3 혹은 4의 시클로알킬기로 치환되어 있는 메틸기를 나타내거나, 혹은,
   R¹³ 및 R¹⁴는 일체로 되어서 1 또는 2개의 임의의 수소원자가 불소원자, 메틸기, 히드록시기 또는 메톡시기로, 혹은 1개의 임의의 CH₂기가 산소원자, 질소원자 또는 -CONH-로 치환되어 있어도 좋은 -(CH₂)_k-를 나타내고,
   k는 3∼5의 정수를 나타내고,
   R¹⁵는 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기 또는 -NHR¹⁶을 나타내고,
   R¹⁶은 수소원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내고,
   R^v는 수소원자, 1개의 임의의 수소원자가 히드록시기 혹은 메톡시카르보닐기로 치환되어 있어도 좋은 메틸기, 또는 메톡시카르보닐기를 나타내고,
   R^w는 수소원자, 메틸기, 히드록시메틸기 또는 메톡시카르보닐기를 나타낸다.]
2. R^1x는 수소원자, 페닐기(상기 페닐기의 파라 위치의 수소원자는 불소원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 아미노카르보닐기, 아세트아미드기, 아미노술포닐기, 메틸술포닐아미노기 또는 메틸술포닐기로 치환되어 있어도 좋다)이며,
   R^1y는 수소원자 또는 4-아미노술포닐페닐기이며(단, R^1x가 수소원자인 경우는, R^1y는 4-아미노술포닐페닐기이며, 또는 R^1x가 페닐기(상기 페닐기의 파라 위치의 수소원자는 불소원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 아미노카르보닐기, 아세트아미드기, 아미노술포닐기, 메틸술포닐아미노기 또는 메틸술포닐기로 치환되어 있어도 좋다)인 경우는, R^1y는 수소원자이다),
   R², R⁴ 및 R⁵의 조합은 R², R⁴ 및 R⁵가 모두 수소원자이거나, R²와 R⁴는 일방이 불소원자, 염소원자 또는 메틸기이며, 또한 타방 및 R⁵가 수소원자이며,
   R³은 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 히드록시메틸기, 트리플루오로메톡시기 또는 -CH₂CONR¹³R¹⁴이며,
   R¹³은 수소원자 또는 메틸기이며,
   R¹⁴는 tert-부틸기, 2-히드록시에틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기 또는 옥세탄-3-일기이거나, 혹은,
   R¹³ 및 R¹⁴가 이들과 결합하고 있는 질소원자와 함께, 피페라진환, 피페라진-2-온환, 아제티딘환, 3,3-디플루오로아제티딘환, 3,3-디메틸아제티딘환, 3-히드록시아제티딘환 또는 3-메톡시아제티딘환을 형성하고 있어도 좋고,
   R^v는 수소원자이며,
   R^w는 수소원자인, 제 1 항에 기재된 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제.
3. 제 2 항에 있어서,
   상기 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 하기의 군으로부터 선택되는, 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제.
   2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
   4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드,
   4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
   1-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온,
   4-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
   4-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드,
   4-(7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드,
   4-(7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
   4-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드,
   4-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드,
   4-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드,
   4-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드,
   4-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
   4-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
   4-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤젠술폰아미드,
   4-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
   4-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)벤즈아미드,
   1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온,
   N-(옥세탄-3-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드,
   1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온,
   N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드,
   1-(아제티딘-1-일)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)에탄-1-온,
   N-시클로프로필-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드,
   N-시클로부틸-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드,
   2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온,및
   4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
4. 제 3 항에 있어서,
   상기 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린인, 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
   페롭토시스 저해제인, 근위축성 측색경화증의 치료제 또는 예방제.