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KR0143404B1 - 페닐알칸(켄)산, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

페닐알칸(켄)산, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

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Publication number
KR0143404B1
KR0143404B1 KR1019900007107A KR900007107A KR0143404B1 KR 0143404 B1 KR0143404 B1 KR 0143404B1 KR 1019900007107 A KR1019900007107 A KR 1019900007107A KR 900007107 A KR900007107 A KR 900007107A KR 0143404 B1 KR0143404 B1 KR 0143404B1
Authority
KR
South Korea
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reference example
oxy
propionic acid
methoxyphenyl
prepared
Prior art date
Application number
KR1019900007107A
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English (en)
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KR910000622A (ko
Inventor
미토시 고노
다카히코 나카에
노부유끼 하마나카
Original Assignee
사노 가즈오
오노 야쿠힝 고교 가부시키 가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노 가즈오, 오노 야쿠힝 고교 가부시키 가이샤 filed Critical 사노 가즈오
Publication of KR910000622A publication Critical patent/KR910000622A/ko
Priority to KR97071140A priority Critical patent/KR0148213B1/ko
Application granted granted Critical
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Abstract

내용없음.

Description

[발명의 명칭]
페닐알칸(켄)산, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 약제로서 유용한 페닐알칸(켄)산에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은
1) 아래 일반식(I)의 페닐알칸(켄)산 및 이의 무독성 염.
2) 이들의 제조방법 및
3) 활성 성분으로서 이들을 함유하는 류코트리엔(leukotriene)(이후, LT로 약칭) B4에 대한 길항제에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
모든 기호는 아래에서 정의되는 것과 같은 의미를 갖는다.
각종 화합물들이 같은 모화합물(예를 들어, 아라키돈 산)로부터 생합성되는 대사 경로는 대체적으로 아라키도네이트 케스케이드(Arachidonate cascade)로 불리운다.
아라키돈산은 리폭시게나제, 예를 들어, 5-리폭시게나제, 12-리폭시게나제 및 15-리폭시게나제의 작용에 의해 각각 5-하이드로 퍼옥시에이코사테트라엔산(이후, HPETE라고 함), 12-HPETE 및 15-HPETE로 대사된다.
이들 HPETE는 하이드로퍼옥시 그룹을 하이드록시 그룹으로 전환시키는 퍼옥시다제의 작용에 의해 각각 5-하이드록시에이코사테트라엔산(이후, HETE라고 함), 12-HETE 및 15-HETE로 전환된다. 더우기, LTA4는 또한 5- HPETE로부터 제조된다. LTA4는 LTB4및 LTC4로 전환된다. LTC4는 γ-글루타밀 트란스펩티다제의 작용에 의해 LTD4로 전환된다. 게다가, LTD4는 LTE4로 대사되는 것으로 알려져왔다[참조:Biochem. Biophys. Res. Commun., 91, 1266 (1979) 및 Prostaglandins, 19 (5), 645 (1980)].
더우기, LTB4의 작용은 현재 서서히 밝혀지고 있다. 즉, LTB4는
Figure kpo00002
(상기식에서, 6 및 7번째 탄소, 8 및 9번째 탄소, 10 및 11번째 탄소 및 14 및 15번째 탄소 사이의 이중결합은 각각 Z, E, E 및 Z 이다)의 구조를 가지며, 다형핵 백혈구(PMNL) 축적, PMNL 유착 및 PMNL 과립 감소의 강력한 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다.[참조:Nature, 286, 264 (1980), Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 78, 3887 (1981) 및 J. Biol. Chem., 256, 5317 (1981)]. 더우기, LTB4는 칼슘 이오노포어(ionophore)와 같은 강력한 작용을 가지므로, 각종 세포를 공격함으로써 아라키돈산 대사체의 방출을 촉진하는 것으로 생각된다[참조: J. Biol. Chem., 257, 4746 (1982)].
더우기, 각종 염증, 예를 들어, 류마티즘, 척추 관절염[참조: Klickstein L.B., Shapleigh, C. 및 Goetzl, E.J. (1980) J. Clin. Invest., 66, 1166-1170], 통풍[참조: Rae, S.A., Davidson, E.M. 및 Smith, M.J.H. (1982) Lancet II 1122-1123], 건선[참조: Grabbe, J., Czarnetzki, B.M., Rosenbach, T. 및 Mardin, M. (1984) J. Invest. Dermatol., 82, 477-479], 궤양성 대장염[참조: Sharon, P. 및 Stenson, W.F. (1984) Gastroenterology 86, 453-460], 호흡계 질환[참조: O'Driscoll, B.R., Cromwell, O. 및 Kay, A.B. (1984) Clin. Exp., Immunol., 55, 397-404]의 부위에서 고농도의 LTB4가 검출되고 있다. 위에서 언급한 사실은 LTB4가 각종 염증에 깊이 관련되어 있음을 나타내는 것이다.
따라서, LTB4에 대한 길항제는 소염제 및 항알러지제로서 유용할 것으로 생각된다.
최근 연구에 있어서, LTB4에 대해 길항적용을 갖는 몇몇 화합물들이 보고되었다. 예를 들어,
1) 문헌[참조: Feinmark, J., Lindgren, J.A., Claesson, H.E., Malmsten, C., 및 Samuelsson, B. (1981) FEBS Lett., 136, 141-144; Showell, H. J., Oherness, I.G., Marfat, A., 및 Corey, E.J. (1982) Biochem. Biophy. Res. Commun., 106, 741-747], 에는 아래 구조식(a)의 화합물이 기술되어 있으며;
Figure kpo00003
2) 일본 공개특허공보 제59-33258호[참조: Derwent accession No. 84-173740/28]에는 아래 일반식(b)의 화합물이 기술되어 있고;
Figure kpo00004
[상기식에서,
R1b는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R2b는 C1-8알킬렌이며;
R3b는 수소, C1-15알킬 또는 일반식 -CH2-Ab-R4b의 그룹(여기서, Ab는 시스-비닐렌 또는 에티닐렌이고, R4b는 C1-12알킬이다)이다],
3) 일본 공개특허공보 제59-95249호[참조: Derwent accession No. 84-84453/14]에는 아래 일반식(c)의 화합물이 기술되어 있으며;
Figure kpo00005
[상기식에서,
R1d는 수소 또는 -COORd'이고,
Zd는 -(CH2)nd-(여기서, nd는 1 내지 8이다) 또는 페닐렌이며,
R2d는 하이드록시, 할로겐 또는 -O-(CH2)md-Yd이고,
R3d는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C2-4알케닐, C1-4알콕시, 하이드록시에 의해 치환된 C1-3또는 -CH2-Dd이며, Ad는 결합이거나 직쇄 또는 측쇄 C1-10알킬리덴이고,
R4d는 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐, 하이드록시, -CN, 할로겐, -N3, -NR5dR6d, -COR7d, -S(O)pd-(C1-4알킬), 1,2,4-트리아졸-1-일, C1-4알킬 또는 -(CH2)gd COORd'에 의해 치환될 수 있는 5-테트라졸일, 1 또는 2개의 할로겐, -CN, C1-3알킬, -CF3, -CH2CN, -CH2Br, C1-4알콕시, -S(O)pd-(C1-4알킬), 아세테날, 아세틸, -COORd', 5-테트라졸일 또는 C1-4알킬 또는 -(CH2)gd -COORd'에 의해 치환된 5-테트라졸일에 의해 치환될 수 있는 페닐{여기서, 각각의 Rd'는 수소 또는 C1-4알킬이고, md는 1 내지 4 이며, gd는 1 내지 4 이고, Yd는 수소 또는 -CN이며, Dd는 할로겐, C1-4알콕시 또는 -S-(C1-4알킬)이다}이고,
R5d및 R6d는 독립적이고 수소, C1-3알킬 또는 C2-4알카노일이거나, R5d및 R6d는 결합된 질소원자와 함께 모르폴리노를 형성하며,
R7d는 하이드록시, C1-4알콕시, 할로겐, -NR5dR6d, -NHOH, 5-테트라졸일아미노 또는 C1-3알킬이고,
각각의 pd는 0 내지 2이며,
단, Ad가 결합이면, R4d는 C1-6알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고, R5d및 R6d중의 하나가 C2-4알카노일인 경우, 다른 하나는 수소이어야 한다]
5) 일본 공개특허공보 제63-188646호[참조: 유럽 특허공보 제276064호]에는 아래 일반식(e)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 기술되어 있다.
Figure kpo00006
[상기식에서,
Ae 및 De는 독립적으로 -CN, -COOR1e또는 5-테트라졸일이고,
ne는 0 또는 1 이며,
Ye는 -O-, -CO-, -CH2CO-, -C(=NOH)-, -CHOH-, -CH2- 또는 -C(=CH2)이고,
me는 0 내지 3이며,
Ee는 -O- 또는 -CH2-이고,
pe는 0 내지 16이며,
Ze는 수소 또는 -Ge-Qe이고,
Ge는 결합, -O-, -S(O)te-, -NH- 또는 -CH=CH-이며,
Qe는 페닐 또는 1 또는 2개의 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시 및 -S(O)pe-(C1-3알킬)에 의해 치환된 페닐이고,
pe 및 te는 각각 0 내지 2 이며,
R1e는 수소 또는 C1-3알킬이다]
본 발명은
1) 아래 일반식(I)의 페닐알칸(켄)산 및 이의 무독성 염;
2) 이들의 제조방법 및
3) 활성 성분으로서 이들을 함유하는 류코트리엔 B4에 대한 길항제에 관한 것이다.
Figure kpo00007
상기식에서,
A는
i) -NHCO-,
ii) -O-,
iii) -NHSO2-,
iv) -CO-,
v) -CH2- 또는,
vi) -CH(OH)-이고;
W는 i) C1-13알킬렌,
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Z는 C3-11알킬렌 또는 알케닐렌이며;
B는
Figure kpo00010
Z와 B는 함께 C3-22알킬을 형성하고;
R3은 i) 수소,
ii) 할로겐
iii) C1-8알킬, 알콕시 또는 알킬티오 또는
iv) C2-8알케닐, 알케닐옥시 또는 알케닐티오이고;
n은 1 내지 3 이며;
R4는 C1-7알킬렌이고;
R5는 i) C1-12알킬,
ii) C2-12알케닐,
ii) C5-7사이클로알킬 또는
iv) 페네틸 또는, 환이 1개의 C1-4알콕시에 의해 치환된 페네틸이며; 2개의 R6은 동일하거나 상이하며,
i) C1-7알킬,
ii) 벤질 또는
iii) 페닐, 또는 환이 1개의 C1-4알킬에 의해 치환된 페닐이고; 2개의 R7은 동일하거나 상이하며, C1-4알킬이고;
단, i) -A-W-R1은 벤젠 환 중의 3번 또는 4번 탄소에 결합해야 하고,
ii) W가 페닐렌 또는
Figure kpo00011
인 경우, A는 -O-, -CO-, -CH2- 또는 -CH(OH)-가 아니어야 한다.
본 발명은 달리 언급하지 않는 한 모든 이성체를 포함한다. 예를 들어, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알킬티오, 알케닐 티오, 알킬렌 및 알케닐렌 그룹은 각각 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알킬렌 및 알케닐렌 그룹을 의미하며, 알케닐렌, 알케닐, 알케닐옥시 및 알케닐티오 그룹 중의 이중결합은 E, Z 및 E와 Z의 혼합이다. 측쇄 알킬 그룹 등이 존재하는 경우, 본 발명은 비대칭성 탄소 원자가 존재함으로써 기인된 이성체를 포함한다.
일반식(I)에 있어서, W로 나타낸 C1-13알킬렌 그룹은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥사메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌, 운데카메틸렌, 도데카메틸렌, 트리데카메틸렌 그룹 및 이들의 이성체이다.
일반식(I)에서 있어서, R1, R2, R6에서의 치환체 및 R7로 나타낸 C1-4알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 그룹 및 이들의 이성체이다.
일반식(I)에 있어서, R1으로 나타낸, 헤테로 원자로서 하나의 질소를 함유하는 포화되거나 불포화된 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로 환은, 예를 들면, 피롤, 피리딘 환 및 부분적으로 또는 완전히 포화된 이들의 환(예를 들어, 피롤리딘)이다. 이들 환은 하나의 옥소 그룹에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어, R2로 나타낸, 총 2 또는 3개의 질소 및 황을 함유하는 포화되거나 불포화된 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로 환은 티아졸, 티아디아졸린 환 및 부분적으로 또는 완전히 포화된 이들의 환이다.
예를 들어, 일반식(I)에 있어서, 2개의 R2가 결합된 질소와 함께 형성한, 헤테로 원자로서 하나의 질소를 포함하는 불포화된 7 내지 14원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로 환은 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 카바졸, 아크리딘 환 및 부분적으로 또는 완전히 포화된 이들의 환이다. 예를 들어, 2개의 R2가 질소와 함께 형성한, 총 2 또는 3개의 질소 및 산호를 포함하는 포화되거나 불포화된 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로 환은 옥사졸, 이소옥사졸, 푸라잔 환 및 부분적으로 또는 완전히 포화된 이들의 환 및 모르폴린 환이다.
일반식(I)에 있어서, Z로 나타낸 C3-11알킬렌 및 알케닐렌 그룹은 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌, 운데카메틸렌 그룹과 이들의 이성체 및 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 그룹이다.
일반식(I)에서 있어서, R3으로 나타낸 C1-8알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 그룹 및 이들의 이성체이다. R3은 나타낸 C1-8알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시 그룹 및 이들의 이성체이다. R3으로 나타낸 C1-8알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오 그룹 및 이들의 이성체이다. R3으로 나타낸 C1-8알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 옥틸티오 그룹 및 이들의 이성체이다.
일반식(I)에 있어서, R3으로 나타낸 C2-8알케닐 그룹은 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 그룹 및 이들의 이성체중에 1 내지 3개의 이중결합을 함유하는 그룹이다. R3으로 나타낸 C2-8알케닐옥시 그룹은 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시 그룹 및 이들의 이성체중에 1 내지 3개의 이중결합을 함유하는 그룹이다. R3으로 나타낸 C2-8알케닐티오 그룹은 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 옥틸티오 그룹 및 이들의 이성체중에 1 내지 3개의 이중결합을 함유하는 그룹이다. R3으로 나타낸 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자이다.
일반식(I)에 있어서, B와 Z가 함께 형성한 C3-22알킬 그룹은 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 노나데실, 이코실, 헤니코실, 도코실 그룹 및 이들의 이성체이다.
일반식(I)에 있어서, R4로 나타낸 C1-7알킬렌 그룹은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌 그룹 및 이들의 이성체이다.
일반식(I)에 있어서, R5로 나타낸 C1-12알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 그룹 및 이들의 이성체이다. R5로 나타낸 C2-12알케닐 그룹은 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 그룹 및 이들의 이성체중에 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 그룹이다. R5로 나타낸 C5-7사이클로알킬 그룹은 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄이다. R5중의 치환체인 C1-4알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 그룹 및 이들의 이성체이다.
일반식(I)에 있어서, R6으로 나타낸 C1-7 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 그룹 및 이들의 이성체이다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 매우 신규하다.
더욱 구체적으로, W가 알킬렌인 본 발명의 화합물들은 구조상 매우 신규하다. 더우기, 이들 구조를 갖는 화합물들이 류코트리엔 B4에 대해 길항작용을 갖는다는 점은 관련 기술 분야의 정보로부터 예측할 수 있다.
W가 페닐렌 또는 구조식
Figure kpo00012
의 그룹을 나타내는 본 발명의 화합물 또는 매우 신규하다. 일반식(d)의 화합물은 일반식(I)중의 A에 상응하는 그룹이 카보닐 그룹인 구조를 갖고, 일반식(e)의 화합물은 일반식(I)중의 A에 상응하는 그룹이 옥시, 카보닐, 메틸렌 또는 하이드록시메틸렌 그룹인 구조를 가진다. 반면, W가 페닐렌 또는 구조식
Figure kpo00013
의 그룹을 나타내는 본 발명의 화합물은 A 그룹으로서 구조식 -NHCO- 또는 -NHSO2-의 그룹을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 A 그룹이 매우 상이한 그룹이라는 점에서, 관련 기술과 구조면에서 매우 상이하다.
더우기, 옥시, 카보닐, 메틸렌 또는 하이드록시메틸렌 그룹이 구조식 -NHCO- 또는 -NHSO2- 그룹에 의해 치환된 화합물이 류코 트리엔 B4에 대한 길항작용을 갖는다는 것을 기대할 수 없다.
일반식(I)의 화합물은 공지된 방법에 의해 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 무독성의 수용성 염이 바람직하다. 적합한 염은 예를 들면, 아래와 같다:
알칼리 금속(나트륨, 칼륨 등)의 염, 알칼리 토금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약제학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 사이클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(하이드록시메틸)아민, 라이신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은
1) 일반식(II) 또는 (XI)의 화합물을 불활성 유기 용매(메탄올, 테트라하이드로푸란 등) 중에서 산(포름산, 트리플루오로 아세트산 등)을 사용하여 비누화시키거나,
2) 일반식(III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) 또는 (XXII)의 화합물을 불활성 유기 용매(메탄올, 테트라하이드로푸란 등) 중에서 알칼리(수산화나트륨 등)를 사용하여 비누화시키거나,
3) 일반식(XIV)의 화합물을 불활성 유기 용매(메탄올 등) 중에서 환원제(수소화붕소나트륨 등)를 사용하여 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
상기식에서,
A1은 i) -NHCO- 또는
ii) -NHSO2-이고;
R11은 i) R1a그룹(여기서, R1a는 수소, 비치환되거나 옥소 그룹에 의해 치환된, 헤테로 원자로서 하나의 질소를 함유하는 포화되거나 불포화된 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로 환 또는 C1-4이다),
ii) -CO2H 또는
Figure kpo00021
Figure kpo00022
iii) -CHO2OCHO 또는
iv) -CO2H 이며;
A11은 W 및 R13과 함께
Figure kpo00023
v) -N-(SO2R6)2를 형성하며;
Et는 에틸이며;
R14는
i) -R1a그룹
Figure kpo00024
ii) -CH2OH 또는
iii) -CO2H이며;
R18은
i) -CO2Et,
Figure kpo00025
ii) -CH2Et 이고,
R4, R5, B, D, W 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) 및 (XXII)의 화합물들은 아래 반응도식 [A], [B], [C], [D] 및 [E]의 단계에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00026
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(상기 반응도식에 있어서,
R1a은 수소, 비치환되거나 옥소 그룹에 의해 치환된, 헤테로 원자로서 질소를 포함하는 포화되거나 불포화된 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로 환 또는 C1-4알킬이고 ; Z1은 B1과 함께 C3-22알킬이고;
Z2는 C3-11알킬렌 또는 알케닐렌이며;
B2는
Figure kpo00090
(R3)n의 그룹이고;
p는 2 내지 8이며;
r은 2 또는 3이고;
THP는 테트라하이드로피란-2-일이며;
Ms는 메실이고;
Ac는 아세틸이며;
p-TsOH는 p-톨루엔설폰산이고;
SO3Py는 삼산화황 및 피리딘의 복합체이며;
DMSO는 디메틸설폭사이드이고;
Py는 피리딘이며;
DCC는 1,3-디사이클로헥실카보디이미드이고;
다른 기호들은 위에서 정의한 바와 동일하다)
본 명세서중의 각각의 반응에 있어서, 생성물들은 통상적인 방법에 의해 정제될 수 있다. 예를 들어, 정제는 대기압 또는 감압하에서 증류, 고성능 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 실리카겔이나 마그네슘 실리케이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피, 세척 또는 재결정화에 의해 수행될 수 있다. 정제는 각각의 반응 후 또는 일련의 반응 후에 수행될 수 있다.
[출발물질]
본 발명의 출발 물질 및 각각의 시약들은 공지되어 있거나, 혹은 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[효과]
본 발명의 화합물의 류코트리엔 B4에 대한 길항작용은 아래 실험 결과에 의해 확인된다.
i) 사람 PMNL LTB4수용기에 대한3H-LTB4길항제의 결합 친화성
사람 PMNLS(1×107개의 세포)를 행크스(Hank's) 평형 염 용액(1ml) 중의 1nM3H-LTB4와 함께 증가된 농도의 표지되지 않은 LTB4또는 각종 화합물의 존재 또는 부재하에서 4℃에서 20분간 배양한다. 유기3H-LTB4를 와트만 GF/B 또는 C 유리섬유여과기를 통해 진공 여과시킴으로써 PMNL 결합 리간드로부터 분리시킨다. 이어서, 빙냉 포스페이트 완충 염수 2.5ml를 사용하여 여과기를 4회 급속히 세척한다. 여과기중에 잔존하는 방사능을 액체 섬과 계수에 의해 측정한다. 특이성 결합은 전체 결합과 3μM LTB4존재하의 결합(비특이성 결합) 사이의 차이로 정의한다. 특이성3H-LTB4결합의 억제 효과는 하기식에 의해 계산된다.
억제율(%)=100-(B1/B0 × 100)
B1 : 길항제 존재하의 특이성 3H-LTB4 결합
B0 : 길항제 부재하의 특이성 3H-LTB4
결합 결과는 아래 표 1에 기재하였다.
Figure kpo00091
ii) 사람 PMNL 응고의 억제
정제한 사람 PMNL을 1×10 개의 세포/ml에서 행크스-0.5% BSA 배지(pH 7.5)에 현탁시킨다. LTB10-8M 용액(10ml)을 행크스 용액내로 첨가하기 전에 PMNL 현탁액(200㎕)을 다양한 농도의 시험 화합물을 사용하여 37℃에서 3분 동안 예비배양시킨다. 다중 채널 혈소판 응집미터(multichannel platelet aggregometer)를 사용하여 시험관 내에서 PMNL을 응집시킨다. 응집은 응집미터를 사용하여 광투과의 변화로서 감지한다. 결과는 아래 표 2에 기재하였다.
Figure kpo00092
표 1 및 표 2의 결과는 본 발명의 화합물이 류코트리엔 B에 대한 길항을 가짐을 나타낸다.
[독성]
본 발명의 화합물은 독성이 매우 낮음이 확인되었다. 예를 들어, 실시예 30 및 31(a)에서 화합물의 급성 독성(LD)은 마우스에 경구 투여시 각각 3.9g/kg 및 2.2g/kg이고 정맥내 투여시 각각 175mg/kg 및 260mg/kg이다. 따라서 본 발명의 화합물이 약제학적 제제로 유용함이 확인되었다.
[약제학적 적용]
본 발명의 일반식(I)의 화합물 LTB에 대한 길항 작용을 가지므로 사람을 포함한 포유동물에 있어서, 알러지성 피부병, 루마티즘, 통풍, 건선, 관절염, 백모증, 심장 경색 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
위에서 언급된 목적을 위해, 본 발명의 일반식(I)의 화합물 및 이의 무독성 염은 일반적으로 경구 또는 비경구 투여에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 투여될 수 있다.
투여량은 나이, 체중, 증상, 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 결정된다. 성인에 있어서, 1인당 하루 복용량은 일반적으로 1일 수회에 걸쳐, 경구 투여에 의해 1mg 내지 1,000mg, 비경구 투여에 의해 1mg 내지 100mg, 또는 정맥을 통해 1일 1 내지 24시간 동안 연속 투여할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 투여되는 복용량은 다양한 조건에 의존한다. 그러므로, 위에서 구체화된 범위보다 더 적거나 많은 복용량이 사용될 수 있는 경우도 있다.
본 발명의 화합물을 투여하는 경구, 경구 투여에는 고체 조성물, 액체 조성물 또는 다른 조성물로서 사용되며, 비경구 투여에는 주사액, 찰제(liniment) 또는 좌제 등이 사용된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물은 압착 정제, 환제, 캡슐제, 분산성 산체 및 과립을 포함한다. 캡슐제는 경질 캡슐과 연질 캡슐이 있다.
이들 조성물에 있어서, 하나 이상의 활성 화합물(들)은 하나 이상의 불활성 희석제(락토오즈, 만니톨, 그루코오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 미세결정성 셀룰로오즈, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 등)와 함께 혼합된다. 일반적 실시에서, 조성물은 또한 불활성 희석제 이외에 첨가 물질을 함유한다: 즉, 윤활제(마그네슘 스테아레이트 등), 붕해제(셀룰로오즈 칼슘 글리콜레이트 등), 안정화제(락토오즈 등) 및 용해 보조제(글루탐산, 아스파라긴산 등).
경우에 따라, 정제 또는 환제는 위 또는 장 물질(당, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로오즈 또는 하이드록시 프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트 등)의 막으로 피복되거나, 2개의 막 이상으로 피복된다. 더우기, 젤라틴과 같은 흡수성 물질의 캡슐을 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제학적으로 허용가능한 용액, 유액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다.
이들 조성물에 있어서, 하나 이상의 활성 화합물(들)은 당해 분야에 일반적으로 사용되는 불활성 희석제(정제수, 에탄올 등)를 함유한다.
불활성 희석제 이외에, 보조제(습윤제, 현탁제 등), 감미제, 향미제, 방향제 및 방부제 등을 또한 함유한다.
경구 투여를 위한 다른 조성물은 공지된 방법으로 제조될 수 있고 하나 이상의 활성 화합물(들)을 함유하는 분무 조성물을 포함한다.
분무 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가 물질을 함유할 수 있다: 즉, 안정화제(황산나트륨 등), 등장성 완충액(염화나트륨, 나트륨 시트레이트, 시트르산 등).
예를 들어, 이러한 분무 조성물을 제조하기 위해 미국 특허 제2868691호 또는 제3095355호에 기술되어 있는 방법이 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사액은 살균 수용액 또는 살균 비수용액, 현탁액 및 유액을 포함한다. 이들 조성물에 있어서, 하나 이상의 활성 화합물(들)은 하나 이상의 불활성 수용성 희석제(들)(주사용 증류슈, 생리학적 염 용액 등) 또는 불활성 비수용성 희석제(들)[프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유, 에탄올, POLYSOLBATE 80(상표로 등록) 등]와 혼합된다.
주사액은 불활성 희석제 이외의 부가물을 함유할 수 있다: 즉, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(락토오즈 등) 및 용해 보조제(글루탐산, 아스파라긴산 등)와 같은 보조제.
이들은, 예를 들어 박테리아-잔여 여과기를 통한 여과 조성물 내에 멸균제의 혼입 또는 조사에 의해 멸균시킬 수 있다. 또한, 예를 들어, 동결건조에 의해 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있으며, 사용 직전에 주사를 위해 멸균수 또는 다른 멸균 희석제 내에 용해시킬 수 있다.
비경구 투여를 위한 다른 조성물은 외부 사용을 위한 액체, 장 찰제(연고 등), 좌제 및 페사리(pessary) 등을 포함하며, 이들은 하나 이상의 활성 화합물(들)을 함유하고 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[참조 실시예 및 실시예]
아래 참조 실시예 및 실시예들은 본 발명을 설명하지만, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
소괄호 내의 용매는 용출 또는 전개 용매이며, 사용되는 용매의 비는 크로마토그래피 분리에 있어서의 용적비이다. 달리 언급하지 않는 한, 각각 IR은 KBr 정제법(tablet method)에 의해 측정되고 NMR은 클로로포름-d 및 에탄올-d의 혼합물에 측정되었다.
일반식(I)의 화합물은 아래와 같이 번호가 매겨진 벤젠 환을 갖는 알칸(켄)산의 유도체로 명명될 수 있다.
Figure kpo00093
당해 화합물은 3-(1-치환된-(3 또는 4)-치환된 벤젠-2-일)프로피온산으로 명명될 수 있다.
[참조 실시예 1]
3급-부틸 3-(2-하이드록시-5-니트로페닐)-2E-아크릴레이트
Figure kpo00094
수소화나트륨(함량: 62%, 3.3g)을 테트라하이드로푸란(30ml)에 현탁시킨다. 현탁액을 아르곤 기체 대기하에서 빙냉시킨다. 테트라하이드로푸란(20ml)중의 3급-부틸 디에틸포스포노 아세테이트(20.9g)의 용액을 현탁액에 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(20ml) 중의 2-하이드록시-5-니트로벤즈알데히드(6.6g)의 용액을 자주 빙냉시키며 혼합물에 서서히 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 아세트산을 서서히 가하여 혼합물의 pH를 5.0까지 떨어지게 한다. 반응 혼합물을 YMC 겔을 사용하여 겔-여과한다. 더우기, 겔을 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액 및 세척액의 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(n-헥산:에틸 아세테이트= 2:1 → 3:2) 상의 컬럼 크로마토그래피 TCL(n-헥산: 에틸 아세테이트=3:2): Rf 0.40.
[참조 실시예 2]
3급-부틸 3-(2-하이드록시-5-아미노페닐)프로피오네이트
Figure kpo00095
불포화 에스테르(참조 실시예 1에서 제조; 8.0g)를 에탄올(100ml)에 용해시킨다. 에탄올(10ml)중의 10% 팔라듐-탄소(1.0g)의 현탁액을 용액에 가한다. 혼합물을 수소 기체 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 셀라이트545를 사용하여 여과한다. 셀라이트를 에탄올로 세척한다. 여액 및 세척액의 혼합물을 증발시켜 아래의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합을 함유하는 잔사(7.1g)를 수득한다. 잔사는 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
TLC(n-헥산: 에틸 아세테이트=3:2): Rf 0.22
[참조 실시예 3]
3급-부틸 3-[1-하이드록시-4-(4-메톡시카보닐부탄아미도)벤젠-2-일 프로피오네이트
Figure kpo00096
에스테르(참조 실시예 2에서 제조: 6.4g)를 메틸렌 클로라이드(100ml)에 용해시킨다. 피리딘(5.0ml)을 용액에 가한다. 4-메톡시카보닐부타노일 클로라이드(3.75ml)를 빙냉시키면서 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 얼음을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 2N 염산과, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음, 포화 염수를 사용하여 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(n-헥산:에틸 아세테이트=2:3 → 3:8)상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(9.6g)을 수득한다.
TLC(n-헥산:에틸 아세테이트=2:3): Rf 0.51.
[참조 실시예 4]
3급-부틸 3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-(4-메톡시 카보닐부탄아미도)벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00097
페놀(580mg : 참조 실시예 3에서 제조) 및 수소화나트륨(함량 : 62%, 62mg)을 무수 디메틸포름아미드(2ml)에 용해시킨다. 용액을 아르곤 기체 대기하에 실온에서 교반한다. 무수 디메틸포름아미드(1ml) 중의 6-(p-메톡시페닐)-5E-헥세놀 메탄설포네이트(450ml) 용액을 당해 용액에 가한다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음과 1N 염산(10ml)과의 혼합물에 붓는다. 혼합물을 디에틸 에테르-에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 추출한다. 추출물을 물과 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음, 염수를 사용하여 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(n-헥산 : 에틸 아세테이트=3:2) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(265mg)을 수득한다.
TLC(n-헥산:에틸 아세테이트=1:2): Rf 0.30
[참조 실시예 5]
3급-부틸 3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-(4-카복실 부탄아미도)벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00098
에스테르(265mg : 참조 실시예 4에서 제조)를 메탄올(3ml) 및 테트라하이드로푸란(2ml)의 혼합물에 용해시킨다. 수산화나트륨의 1N 수용액(1.0ml)을 용액에 가한다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물로 희석시키고 1N 염산(1.5ml)을 용액에 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시켜 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 함유하는 잔사를 수득한다. 잔사는 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
TLC(에틸 에세테이트): Rf 0.10.
[참조 실시예 6]
3급-부틸 3-[1-[6(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-(5-옥소-5-모르폴리노펜탄아미도)벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00099
에스테르(86mg : 참조 실시예 5에서 제조)를 무수 테트라하이드로푸란(1ml) 및 트리에틸아민(44㎕)의 혼합물에 용해시킨다. 에틸 클로로포르메이트(23㎕)를 -10℃에서 용액에 서서히 가한다. 용액을 -10℃에서 15분 동안 교반한 후, 모르폴린(일반적으로 0.5ml)을 용액에 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물의 얼음 및 2N 염산(10ml)의 혼합물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 추출물을 2N 염산, 물, 중탄산나트륨의 수용액으로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 잔사는 실리카 겔(에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(74mg)을 수득한다.
TLC(에틸 에세테이트): Rf 0.10;
MS:m/z 608(M+), 552, 184, 156,121.
[참조 실시예 7]
3급-부틸 3-[1-[6(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-(5-하이드록시펜탄아미도)벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00100
에스테르(210mg : 참조 실시예 5에서 제조)를 테트라하이드로푸란(2ml)에 용해시킨다. 트리에틸아민(56㎕)을 당해 용액에 가한다. 에틸 클로로포르메이트(35㎕)를 -10℃에서 용액에 가하고, 용액을 -10℃에서 10분 동안 교반한다. 수소화붕소나트륨(25mg) 및 메탄올(0.3ml)을 반응 용액의 반에 서서히 가한 후, 용액을 15분 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 염산, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 잔사는 실리카 겔(n-헥산:에틸 아세테이트=1:2 →1:3) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(51mg)을 수득한다.
TLC(n-헥산:에틸 에세테이트=1:2): Rf 0.32;
MS:m/z 511(M+),455.
[참조 실시예 8]
1-하이드록시-2-디메톡시메틸-4-니트로벤젠
Figure kpo00101
2-하이드록시-5-니트로벤즈알데히드(3.34g)를 메탄올(30ml)에 용해시킨다. 트리메틸 오르토포르메이트(20ml)를 용액에 가한 다음, Dowex 50W × 8(H+형)(일반적으로 2ml)를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 알루미나를 통해 통과시킴으로써 반응 혼합물로부터 수지를 제거한다. 여액을 증발시켜 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(4.0g)을 수득한다.
TLC(n-헥산:에틸 에세테이트=2:1): Rf 0.21;
MS:m/z 213(M+), 195, 181.
[참조 실시예 9]
3급-부틸 3-[1-하이드록시-4-(4-메톡시카보닐부탄아미도)벤젠-2-일]-2E-아크릴레이트
Figure kpo00102
참조 실시예 2 → 참조 실시예 3과 같은 방법에 의해 아세탈(549mg ; 참조 실시예 8에서 제조)을 사용하여 수득된 아미드(853mg)를 5% 수성 아세톤(10ml)를 용해시킨다. p-톨루엔 설폰산(100mg)을 용액에 가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 에탈 아세테이트로 희석시킨다. 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 잔사를 n-헥산-에틸 아세테이트(=1:1)로부터 재결정화하여 상응하는 알데히드(711mg)를 수득한다.
수소화나트륨(함량: 62%; 110mg)을 테트라히드로푸란(10ml)에 현탁시키고, 현탁액을 아르곤 기체의 대가하에서 빙냉시킨다. 테트라히드로푸란(15ml)중의 3급-부틸 디에틸포스포노 아세테이트(700mg)의 용액을 현탁액에 가한다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(10ml)중의 수득된 알데히드(711mg)의 용액을 자주 빙냉시키면서 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 pH가 5.0으로 떨어질 때까지 반응 혼합물에 아세트산을 서서히 가한다. 반응 혼합물을 YMC 겔을 사용하여 겔-여과한다. 또한 겔을 에틸 아세테이트를 사용하여 세척한다. 여액 및 세척액의 혼합물을 증발시킨다. 실리카 겔(n-헥산:에틸 아세테이트=1:3) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(179mg)을 수득한다.
TLC(n-헥산:에틸 에세테이트=1:4): Rf 0.49.
[참조 실시예 10]
3급-부틸 3-[1-[5-(테트라하이드로피란-2-일)옥시-n-펜틸]옥시-4-(4-N,N-디메틸아미노카보닐부탄아미도)벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00103
참조 실시예 5 → 참조 실시예 6과 같은 방법에 의해 (디메틸아민이 모르폴린 대신에 사용되는 조건으로)참조 실시예 3에서 제조한 에스테르를 사용하여 수득된 페놀 화합물(356mg)을 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨다. 용액을 빙냉시키고, 수소화나트륨(함량: 62%; 22.6mg)을 용액에 가하고 용액을 실온에서 15분 동안 교반한다. 디메틸 포름아미드(1ml)중의 1-클로로-5-(테트라하이드로푸란-2-일)옥시-n-펜탄(206mg)의 용액을 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 에테르로 희석시킨다. 혼합물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 실리카 겔(클로로포름:메탄올=20:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(336mg)을 수득한다.
MS:m/z 548 (M+), 464.
[참조 실시예 11]
3-[1-(5-포르밀옥시-n-펜틸)옥시-4-(4-N,N-디메틸아미노카보닐부탄아미도)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00104
참조 실시예 10에서 제조된 에스테르(336mg)를 포름산(5ml)에 용해시킨다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 45℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 함유하는 잔사를 수득한다. 잔사는 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
TLC(클로로포름:메탄올=10:1): Rf 0.33
[참조 실시예 12]
메틸 3-[1-(5-포르밀옥시-n-펜틸)옥시-4-(4-N,N-디메틸아미노카보닐부탄아미도)벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00105
참조 실시예 11에서 제조한 카복실산을 함유하는 잔사를 에틸 아세테이트(2ml)에 용해시킨다. 에테르 중의 디아조메탄 용액을 당해 용액에 반응 혼합물이 엷은 황색을 나타낼 때까지 가한 후, 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(클로로포름: 메탄올=20:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(227mg)을 수득한다.
MS: m/z 450(M+), 406.
[참조 실시예 13]
메틸 3-[1-(5-하이드록시-n-펜틸)옥시-4-(4-N,N-디메틸아미노카보닐부탄아미도)벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00106
참조 실시예 12에서 제조한 에스테르(220mg)를 메탄올(2ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(82.8mg)을 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(클로로포름:메탄올=20:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(176mg)을 수득한다.
MS: m/z 422(M+), 281.
[참조 실시예 14]
메틸 3-[1-(4-포르밀-n-부틸)옥시-4-(4-N,N-디메틸아미노카보닐부탄아미도)벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00107
참조 실시예 13에서 제조된 알콜(173mg)를 디메틸 설폭사이드(2ml)에 용해시킨다. 트리에틸아민(207.5mg) 및 삼산화황-피리딘 복합체(195.6mg)를 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 용액을 1N 염산으로 산성화시킨 후, 용액을 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(클로로포름:메탄올=20:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(61mg)을 수득한다.
NMR : δ 9.80 (1H, t, J=1Hz), 8.10 (1H, s), 7.42 (1H, d, d, J=8Hz, J=1Hz), 7.23 (1H, d, J=1Hz), 6.75 (1H, d, J=8Hz), 4.00-3.90 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.99 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=7Hz), 2.65-2.40 (6H, m), 2.15-1.95 (2H, m), 1.90-1.45 (4H, m).
[참조 실시예 15]
메틸 3-[1-(5E-7-옥소펜타데세닐)옥시-4-(4-디메틸아미노카보닐부탄아미도)벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00108
테트라하이드로푸란(1ml)중의 디메틸 2-옥소데실포스포네이트(132mg)의 용액을 테트라하이드로푸란(3ml)중의 수소화나트륨(함량: 62%; 7.75mg)의 현탁액에 가한다. 테트라하리드로푸란(2ml) 중의 참조 실시예 14에서 제조된 알데히드 용액(59mg)을 혼합물에 가한다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 60℃에서 1시간 동안 교반하고 반응 용액을 아세트산으로 산성화시킨다. 용액을 겔-여과시키고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트: 메탄올=20:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(50mg)을 수득한다.
MS: m/z 558 (M+), 417.
[참조 실시예 16]
메틸 3-[1-(5E-7-하이드록시펜타데세닐)옥시-4-(4-디메틸아미노카보닐부탄아미도)벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00109
참조 실시예 15에서 제조한 화합물(48mg) 및 세륨 클로라이드·7H2O(37.3mg)을 메탄올(1ml)에 용해시킨다. 수소화붕소나트륨(3.25mg)을 제한된 양으로 용액에 가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 용액을 아세트산으로 산성화시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(클로로포름: 메탄올=20:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(46mg)을 수득한다.
MS: m/z 560 , 542.
[참조 실시예 17]
3급-부틸 3-(1-하이드록시-4-트리플루오로아세토아미도벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00110
3급-부틸 3-(1-하이드록시-4-아미노벤젠-2-일)프로피오네이트를 테트라하이드로푸란(100ml) 및 트리에틸아민(7.1ml)의 혼합물에 용해시킨다. 무수 트리플루오로아세트산(6.0ml)을 0℃에서 아르곤 기체의 대기하에서 용액에 가한다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 얼음 및 1N 염산(100ml)의 혼합물에 붓는다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300ml)를 사용하여 추출하고, 추출물을 물, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트-n-헥산(1:5)의 혼합물로부터 재결정화하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트: n-헥산=1:2): Rf 0.30;
MS: m/z 333 (M+), 277, 259, 231, 217.
[참조 실시예 18]
3급-부틸 3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-아미노벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00111
참조 실시예 4와 같은 방법에 의해 참조 실시예 17에서 제조한 화합물을 사용하여 제조된 트리플루오로아세토아미드(5.3g)를 메탄올(30ml) 및 물(5ml)의 혼합물에 용해시킨다. 무수 탄산칼륨(2.8g)을 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 하루 종일 교반한다. 물(100ml)을 반응 혼합물에 가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml×2)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트: n-헥산=2:3)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(3.5g)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트: n-헥산=1:2): Rf 0.20;
MS: m/z 425 (M+), 369, 189, 181, 163, 147, 121.
[참조 실시예 19]
3급-부틸 3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-(N-아세틸-N-메실아미노벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00112
참조 실시예 18에서 제조한 에스테르(176mg)를 메틸렌 클로라이드(3ml) 및 트리에틸아민(0.29ml)의 혼합물에 용해시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(35㎕)를 0℃에서 용액에 가하고, 용액을 30분 동안 교반한다. 아세틸 클로라이드(0.12ml)를 반응 용액에 가하고, 혼합물을 10분 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 얼음과 1N 염산(10ml)의 혼합물에 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80ml)로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트: n-헥산=1:2)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(200mg)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트: n-헥산=1:1): Rf 0.40;
MS: m/z 545 (M+), 489, 447, 189, 147, 121.
[참조 실시예 20]
3급-부틸 3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-디메실아미노벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00113
참조 실시예 18에서 제조한 에스테르(158mg)를 메틸렌 클로라이드(3ml) 및 트리에틸아민(0.15ml)의 혼합물에 용해시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(72㎕)를 실온에서 용액에 가하고, 용액을 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음과 1N 염산(10ml)의 혼합물에 붓고, 반응 혼합물을 아세테이트(80ml)로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트: n-헥산=1:2)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(170mg)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트: n-헥산=1:2): Rf 0.25;
MS: m/z 581 (M+), 525, 189, 147, 121.
[참조 실시예 21]
3급-부틸 3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-프탈이미도벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00114
참조 실시예 18와 제조한 에스테르(176mg)를 클로로포름 (5ml)에 용해시킨다. 무수 프탈산(120mg)을 용액에 가하고, 용액을 24시간 동안 환류시킨다. 반응용액을 증발시킨 후, 잔사를 실리카 겔(메틸렌 클로라이드 → 메틸렌 클로라이드: 에틸 아세테이트=10:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(130mg)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트: n-헥산=1:4): Rf 0.20;
MS: m/z 555 (M+), 499, 311, 293, 189, 147, 121.
[참조 실시예 22]
3급-부틸 3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-(퍼하이드로-1,2-티아진-1,1,3-트리온-2-일)벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00115
참조 실시예 3(4-메톡시카보닐부타노일 클로라이드 대신에 상응하는 설포닐 클로라이드를 사용하는 조건) → 참조 실시예 5와 같은 방법에 의해, 참조 실시예 18에서 제조한 에스테르를 사용하여 제조한 3급-부틸 에스테르(950mg)를 테트라하이드로푸란(15ml) 및 트리에틸아민(0.69ml)의 혼합물에 용해시킨다. 에틸 클로로포르메이트(0.24ml)를 15℃에서 아르곤 기체 대기하에서 용액에 서서히 가한다. 용액을 -15℃에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음과 1N 염산(20ml)의 혼합물에 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출한다. 추출물을 물, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트: n-헥산=2:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(710mg)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트: n-헥산=2:1): Rf 0.60;
MS: m/z 557 (M+), 501, 187, 121.
[참조 실시예 23]
3급-부틸 3-[1-(5-하이드록시-n-펜틸)옥시-4-트리플루오로아세토아미도벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00116
참조 실시예 10과 같은 방법에 의해, 참조 실시예 17에서 제조한 에스테르를 사용하여 제조한 에스테르(2.56g)를 에탄올에 용해시킨다. p-톨루엔설폰산(15mg)을 용액에 가한다. 용액을 실온에서 40분 동안 교반한 후, 몇방울의 트리에틸아민을 반응 용액에 가하고, 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(1.93g)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트: n-헥산=1:2): Rf 0.10;
MS: m/z 419 (M+), 363, 277, 259, 231.
[참조 실시예 24]
3-(1,4-디메톡시벤젠-2-일)프로프-2E-에노산
Figure kpo00117
2,5-디메톡시벤즈알데히드(1.7g)를 피리딘(10ml)에 용해시킨다. 피페리딘(0.2ml) 및 말론산(2.0g)을 용액에 가한다. 용액을 85℃에서 1시간 동안 교반하고, 110℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 용액을 냉각시킨다. 물(80ml)을 용액에 가하고, 진한 염산을 용액의 pH가 약 2로 떨어질 때까지 가한다. 결정이 침전된다. 결정을 여과시켜 용액으로부터 분리하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(1.97g)을 수득한다.
NMR : δ 8.08 (1H, d, J=16Hz), 7.08 (1H, d, J=2Hz), 6.98-6.83 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=16Hz), 3.85 (3H, s), 3.80 (3H, s).
[참조 실시예 25]
6-하이드록시코우마린
Figure kpo00118
카복실산(1.97g : 참조 실시예 24에서 제조된) 및 피리딘 하이드로클로라이드(12g)을 180 내지 190℃로 가열한다. 혼합물을 3.5시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 용해시킨 다음, 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(n-헥산:에틸 아세테이트=3:1 → 1:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 수득된 결정을 n-헥산 및 에틸 아세테이트(3;1 → 1:1)의 혼합물로 세척하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(751mg)을 수득한다.
NMR : δ 7.67 (1H, d, J=10Hz), 7.20 (1H, d, 8Hz), 7.05 (1H, dd, j=8Hz, J=1Hz), 6.90 (1H, d, J=1Hz), 6.40 (1H, d, J=10Hz).
[참조 실시예 26]
6-(4-에톡시카보닐부틸)옥시코우마린
Figure kpo00119
6-하이드록시코우마린(405mg : 참조 실시예 25에서 제조된)을 무수 디메틸포름아미드(6ml)에 용해시킨다. 수소화나트륨(60mg)을 용액에 가하고, 혼합물을 15분 동안 반응시킨다. 에틸 5-브로모펜타노에이트(0.48ml)를 반응 용액에 적가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 용액에 빙수를 가한다. 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(n-헥산:에틸 아세테이트=4:1 → 2:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(398mg)을 수득한다.
NMR : δ 7.75 (1H, d, J=10Hz), 7.25 (1H, d, 8Hz), 7.10 (1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 6.90 (1H, d, J=1Hz), 6.43 (1H, d, J=10Hz).
[참조 실시예 27]
에틸 3-[1-하이드록시-4-(4-에톡시카보닐부톡시)벤젠-2-일]프로프-2E-에노에이트
Figure kpo00120
수소화나트륨(함량: 62%, 60mg)을 무수 에탄올(10ml)에 서서히 가하여 용해시킨다. 무수 에탄올(1ml)중의 에스테르(314mg; 참조 실시예 26에서 제조된)의 용액을 당해 용액에 가한다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 30분 동안 교반하고, 빙초산(210mg)을 반응이 멈출 때까지 빙냉시키면서 반응 용액에 가한다. 용매는 감압하에서 반응 용액으로부터 제거하고, 잔사를 에테르로 희석시킨다. 혼합물을 물로 세척한 후, 수성 층을 제거한다. 에테르성 층을 무수 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(122mg)을 수득한다.
TLC(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1): Rf 0.20.
[참조 실시예 28]
메틸 3-[1-메톡시-4-(1-옥소-4-메톡시카보닐-n-부틸)벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00121
무수 염화알루미늄(22.2g)을 메틸렌 클로라이드(150ml)에 현탁시킨다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 메틸 4-(클로로포르밀) 부틸레이트(10.0g)을 0℃에서 현탁액에 가한다. 참조 실시예 12와 같은 방법에 의해서 3-(1-메톡시벤젠-2-일)프로피온산(10.0g)를 사용하여 제조된 메틸 에스테르(10.5g)를 제조한 현탁액에 가한다. 현탁액을 30분 동안 교반한 후, 반응 용액을 얼음과 2N 염산의 혼합물에 붓는다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1 → 3:2)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(13.6g)을 수득한다.
TLC(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1): Rf 0.33;
MS: m/z 322(M+), 291.
[참조 실시예 29]
3-[1-하이드록시-4-(4-카복실-n-부틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00122
참조 실시예 16과 같은 방법에 의해, 참조 실시예 28에서 제조된 에스테르를 사용하여 제조한 에스테르(1.0g)를 디메틸설폭사이드(2ml)에 용해시킨다. 용액을 180℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 용액을 에테르로 희석시킨다. 혼합물을 1N 염산으로 세척한 다음, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(n-헥산:에틸 아세테이트=3:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 올레핀 화합물을 수득한다. 올레핀 화합물(848mg)을 에탄올(15ml)에 용해시킨다. 에탄올(5ml)중의 10% 팔라듐-탄소(100mg)의 현탁액을 용액에 가한다. 혼합물을 수소 기체 대기하에 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 셀라이트 545에 의해 반응 용액으로부터 촉매를 제거한다. 반응 용액을 증발시켜 환원된 화합물(798mg)을 수득한다. 염화피리듐(15g)을 환원된 화합물(1.66g)에 가한 후, 혼합물을 180℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 낮춘다. 혼합물을 1N 염산에 용해시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시켜 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 함유하는 잔사를 수득한다. 잔사는 정제없이 다음 반응에 사용한다.
TLC(에틸 아세테이트): Rf 0.39.
MS: m/z 266(M+), 248, 161.
[참조 실시예 30]
5-(3,4-디하이드로코우마린-6-일)발레르산
Figure kpo00123
참조 실시예 29에서 제조된 디카복실산(1.72g)을 벤젠(100ml) 및 테트라하이드로푸란(2ml)의 혼합물에 용해시킨다. Dowex 50W × 8(H+형)(약 10ml)을 당해 용액에 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 반응 용액을 여과하여 Dowex를 제거한다. 여액을 증발시켜 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 함유하는 잔사(1.28g)를 수득한다. 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
TLC(클로로포름:메탄올=10:1): Rf 0.49;
MS: m/z 248(M+), 230.
[참조 실시예 31]
에틸 3-[1-하이드록시-4-디메틸아미노카보닐-n-부틸)벤젠-2-일]프로피오네이트
Figure kpo00124
참조 실시예 (디메틸아민이 모르폴린 대신에 사용되는 조건으로) → 참조 실시예5와 같은 방법에 의해, 참조 실시예 30에서 제조된 락톤을 사용하여 제조한 카르복실산을 에탄올(5ml)에 용해시킨다. 진한 황산(약 0.1ml)을 이 용액에 적가한다. 용액을 60℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 희석된 용액을 중산나트륨의 포화수용액으로 세척한 다음, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 겔(에틸 아세테이트)상에서 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(1.5g)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트): Rf 0.58.
MS: m/z 307(M+), 276.
[참조 실시예 32]
3-[1-하이드록시-4-(1-옥소-4-카복실부틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00125
참조 실시예 5와 같은 방법에 의해서, 참조 실시예 28에서 제조되는 에스테르를 사용하여 제조한 디카복실산(6.6g)을 아세트산(10ml)에 용해시킨다. 47% 농도의 브롬화수소산(30ml)을 용액에 가한 후, 혼합물을 밤새 환류시킨다. 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 희석된 용액을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(915mg)을 수득한다.
MS: m/z 280(M+), 262.
[참조 실시예 33]
무수 4-메톡시프탈라이드
Figure kpo00126
참조 실시예 12와 같은 방법에 의해, 무수 2-하이드록시프탈산을 사용하여 제조한 무수 2-메톡시프탈산(640mg)을 테트라하이드로푸란(20ml)에 현탁시킨다. 아세트산(430mg) 및 수소화붕소나트륨(135mg)을 현탁액에 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 냉각시킨다. 1N 염산(7ml)을 냉각 용액에 가하고 용액을 15분 동안 교반한다. 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 실리카 겔(n-헥산: 에틸 아세테이트=2:1 → 1:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(314mg)을 수득한다.
TLC(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1): Rf 0.67.
[참조 실시예 34]
1-하이드록시-4-메톡시-1,3-디하이드로벤조[c]푸란
Figure kpo00127
참조 실시예 33에서 제조한 프탈라이드(346mg)를 톨루엔(20ml)에 용해시킨다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 톨루엔(1.43ml) 중의 1.76N 디이소부틸알미늄 하이드라이드(DIBAL) 용액을 냉각된 용액에 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 메탄올(0.2ml)을 반응 용액에 가하여 과량의 DIBAL을 분해시킨다. 물을 반응 용액에 가하고, 용액의 온도를 실온으로 승온시킨다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 반응 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 에틸 아세테이트로 세척하고, 증발시켜 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 함유하는 잔사를 수득한다. 잔사는 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
TLC(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1): Rf 0.56;
[참조 실시예 35]
5E-6-(2-하이드록시메틸-3-메톡시페닐)헥센산
Figure kpo00128
(4-카복실부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(2.79g)를 톨루엔(30ml)에 현탁시킨다. 칼륨 3급-부톡사이드(1.34g)를 현탁액에 가하고, 현탁액을 80℃에서 15분 동안 교반한다. 톨루엔(10ml)중의 참조 실시예 34에서 제조된 화합물(348mg)의 용액을 반응 용액에 적가한다. 용액을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 1N 염산을 가하여 산성화시킨다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(270mg)을 수득한다.
NMR : δ 7.12 (1H, t, J=8Hz), 7.03 (1H, d, J=8Hz), 6.85-6.70 (2H, m), 6.05 (1H, d, J=16Hz, J=6Hz), 4.80 (2H, s), 3.90 (3H, s), 2.10-2.45 (4H, m), 1.80 (2H, m);
MS: m/z 250(M+), 232.
[참조 실시예 36]
에틸 6-[2-(2-에톡시카보닐에틸)-3-하이드록시페닐]헥사노에이트
Figure kpo00129
참조 실시예 12 → 참조 실시예 2 → 참조 실시예 14 → 참조 실시예 1(3급-부틸 디에틸포스포노아세테이트 대신에 에틸 디에틸포스포노아세테이트를 사용하는 조건으로) → 참조 실시예 2와 같은 방법에 의해, 참조 실시예 35에서 제조된 화합물을 사용하여 제조한 메틸 6-[2-(2-에톡시카보닐에틸)-3-메톡시페닐]-헥사노에이트 및 피리딘 하이드로클로라이드를 190℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1N 염산을 혼합물에 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 잔사를 에탄올(5ml)중의 염화수소의 포화 용액에 용해시키고, 용액을 30분 동안 교반한다. 반응 용액을 증발시킨후, 잔사를 실리카 겔(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(87.3mg)을 수득한다.
NMR : δ 7.13 (1H, d, J=8Hz), 7.03 (1H, t, J=8Hz), 6.75 (2H, d, J=8Hz), 4.20-4.05 (4H, m), 2.93 (2H, t, J=7Hz), 2,70-2.50 (4H, m), 2.30 (2H, t, J=7Hz), 1.75-1.30 (6H, m), 1.30-1.20 (6H, m);
MS: m/z 336(M+), 291, 262.
[참조 실시예 37]
메틸 2E-3-(2-하이드록시메틸-6-메톡시페닐)아크릴레이트
Figure kpo00130
문헌[참조 : Journal of Organic Chemistry, 1980, 45, 1835-1838]에 기술된 방법에 의해 3-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 합성된 7-메톡시프탈라이드를 사용하여 제조한 1-하이드록시-7-메톡시-1,3-디하이드로벤조[c]푸란(1.08g)을 클로로포름(20ml)에 용해시킨다. 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(2.68g)을 용액에 가하고, 50℃에서 40분 동안 교반한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 강하시키고, 반응 용액을 실리카 겔(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(1.25g)을 수득한다.
NMR : δ 8.93 (1H, d, J=16Hz), 7.03 (1H, t, J=8Hz), 7.07 (1H, d, J=8HHz), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 6.70 (1H, d, J=16Hz), 4.80 (2H, d, J=5Hz), 3.87 (3H, s), 3.81 (3H, s);
MS: m/z 222(M+), 204, 191.
[참조 실시예 38]
메틸 3-[2-(1-하이드록시헥스-5-에닐)-6-메톡시페닐]프로피오네이트
Figure kpo00131
5-브로모-1-펜텐(596mg)을 디에틸 에테르(2ml)중의 마그네슘(96mg)의 용액에 적가한다. 디에틸 에테르(4ml)를 용액에 가하여 그리냐드 시약을 제조한다. 디에틸 에테르(1ml)중의 참조 실시예 2 → 참조 실시예 14와 같은 방법에 의해 참조 실시예 37에서 제조된 에스테르를 사용하여 제조한 메틸 3-(2-포르밀-6-메톡시페닐) 프로피오네이트(444mg)의 용액을 빙냉시킨다. 위에서 제조된 그리냐드 시약(3.3ml)을 냉각된 용액에 적가한다. 혼합물을 빙냉시키면서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액에 가한다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 잔사는 실리카 겔(n-헥산:에틸 아세테이트=4:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(497.5mg)을 수득한다.
NMR : δ 7.23 (1H, t, J=8Hz), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 6.78 (1H, d, J=8HHz), 6.90-6.70 (1H, m), 5.06-4.90 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.05-2.95 (2H, m), 2.65-2.52 (2H, m), 2.15-2.05 (2H, m), 1.90-1.35 (4H, m);
MS: m/z 292(M+), 260, 243.
[참조 실시예 39]
메틸 3-[2-(1,6-디하이드로헥실)-6-메톡시페닐]프로피오네이트
Figure kpo00132
테트라하이드로푸란(6.77ml)중의 참조 실시예 38에서 제조된 에스테르(494.5mg)의 용액을 빙냉시킨다. 테트라하이드로푸란중의 1N 디보란 용액(6.77ml)을 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 용액을 빙냉시킨다. 물을 용액에 적가하여 과량의 디보란을 분해시킨다. 1N 수산화나트륨 수용액을 반응 혼합물에 적가한 다음, 30% 과산화수소(6.77ml)를 반응 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 참조 실시예 12와 같은 방법으로 반응시킨다. 반응 용액을 디에틸 에테르(100ml)중의 1N 염산 용액에 붓고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사는실리카 겔(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1 → 1:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 수득한다.
NMR : δ 7.23 (1H, t, J=8Hz), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 6.78 (1H, d, J=8Hz), 5.05-4.95 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.63 (2H, t, J=7Hz), 3.05-2.95 (2H, m), 2.65-2.53 (2H, m), 1.90-1.30 (8H, m);
MS: m/z 310(M+), 223.
[참조 실시예 40]
6-옥소-6-[2-(2-메톡시카보닐에틸)-3-메톡시페닐]헥산산
Figure kpo00133
아세톤(6ml)중의 참조 실시예 14와 같은 방법에 의해 참조 실시예 39에서 제조된 에스테르를 사용하여 제조한 6-옥소-6-[2-(2-메톡시카보닐에틸)-3-메톡시페닐]헥사날(450mg)의 용액을 빙냉시킨다. 2.67N 존스 시약(John's reagent)(2ml)을 용액에 적가하고, 빙냉시키면서 1시간 동안 교반한다. 이소프로필 알콜을 반응이 정지될 때까지 용액에 가하고, 물을 당해 용액에 가하여 크롬산 무수물을 용해시킨다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1 → 1:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(369mg)을 수득한다.
NMR : δ 7.25 (1H, t, J=8Hz), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 6.95 (1H, d, J=8HHz), 3.85 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.05-2.95 (4H, m), 2.67-2.55 (2H, m), 2.40 (2H, t, J=7Hz), 1.85-1.60 (4H, m).
[실시예 1]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-(5-옥소-5-모르폴리노펜탄아미도)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00134
부틸 에스테르(70mg; 참조 실시예 6에서 제조된)를 포름산(5ml)에 용해시킨다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 반응 용액을 증발시켜 포름산을 제거한다. 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트:메탄올=10:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물(40mg)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=10:1):Rf 0.10;
IR(cm ): ν 3307, 2932, 1723, 1609, 1510, 1245, 1116, 1032.
[실시예 1(a)-1(v)]
참조 실시예 5에서 제조된 부틸 에스테르를 사용하여 제조된 화합물 및 참조 실시예 6(모르폴린 대신에 상응하는 아민을 사용하는 조건으로)과 같은 방법에 의한 상응하는 아민, 또는 참조 실시예 4, 5 및 6(모르폴린 대신에 상응하는 아민을 사용하는 조건으로)과 같은 방법에 의해, 일반식 MsO-Z1-B1또는 Br-Z2-B2의 상응하는 적합한 화합물(여기서, 모든 기호들은 위에서 언급된 것과 같다)을 사용하여 제조된 화합물을 사용하여, 실시예 1과 같은 방법에 의해 아래 표 3에 기재된 본 발명의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00135
Figure kpo00136
Figure kpo00137
Figure kpo00138
Figure kpo00139
Figure kpo00140
Figure kpo00141
Figure kpo00142
Figure kpo00143
Figure kpo00144
Figure kpo00145
[실시예 2]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-(4-카복실부탄아미도)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00146
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 실시예 1과 같은 방법에 의해 참조 실시예 5에서 제조된 에스테르를 사용하여 수득된다.
TLC(클로로포름:메탄올:아세트산=17:2:1):Rf 0.70;
IR(cm-1): ν 3276, 2932, 1702, 1650, 1609, 1541, 1512, 1245, 1223.
[실시예 2(a) 및 2(b)]
실시예 2와 같은 방법에 의해 아래 표 4에 기재된 본 발명의 화합물들을 제조하는데, 참조 실시예 9에서 제조된 에스테르를 사용하여 제조된 3급-부틸 에스테르를 사용하여 참조 실시예 4 → 참조 실시예 5와 같은 방법에 의해 실시예 2(a)의 화합물을 제조하고, 참조 실시예 2에서 제조된 화합물을 사용하여 제조된 3급-부틸 에스테르를 사용하여 참조 실시예 3(단, 4-메톡시카보닐부타노일클로라이드 대신에 3-카복실벤조일 클로라이드를 사용하는 조건으로 → 참조 실시예 4 → 참조 실시예 5와 같은 방법에 의해 실시예 2(b)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00147
[실시예 3]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-헵탄아미도벤젠-2-일]프로피온산t
Figure kpo00148
참조 실시예 3[메틸 4-(클로로포르밀)부티레이트 대신에 헵타노일 클로라이드를 사용하는 조건으로] → 참조 실시예 4에 의해 참조 실시예 2에서 제조된 에스테르를 사용하여 제조한 화합물을 사용하여, 실시예 1과 같은 방법에 의해, 아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트):Rf 0.40;
IR(cm-1): ν 3436, 3269, 2934, 2872, 1732, 1607, 1559, 1512, 1252
[실시예 3(a) - 3(b)]
아래 표 5에 기재된 본 발명의 화합물을 실시예 3과 같은 방법에 의해 헵타노일 클로라이드 대신에 상응하는 아실 할라이드를 사용하여 수득한다.
Figure kpo00149
Figure kpo00150
[실시예 4]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-(5-하이드록시펜탄아미도)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00151
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물을 참조 실시예 7에서 제조된 에스테르를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 제조한다.
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=7:1):Rf 0.50;
MS: m/z 469(M+), 369, 189, 163, 147, 121.
[실시예 4(a) - 4(b)]
아래 표 6에 기재된 본 발명의 화합물을 참조 실시예 2에서 제조된 3급-부틸 에스테르를 사용하여 참조 실시예 3(4-메톡시카보닐부타노일 클로라이드 대신에 상응하는 적합한 시약을 사용하는 조건으로) → 참조 실시예 4 → 참조 실시예 5 → 참조 실시예 7과 같은 방법에 의해 제조된 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 4와 같은 방법에 의해 수득한다.
Figure kpo00152
[실시예 5]
3-[1-(5E-7-하이드록시펜타데세닐)옥시-4-(4-디메틸아미노카보닐부탄아미도)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00153
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물을 참조 실시예 5와 같은 방법에 의해 참조 실시예 16에서 제조된 메틸 에스테르를 사용하여 수득한다.
TLC(클로로포름:메탄올=10:1):Rf 0.29;
IR(cm-1): ν 3306, 2928, 2856, 1712, 1626, 1552, 1504, 1470, 1414, 1235, 1119, 1051, 972, 812.
[실시예 5(a) - 5(e)]
아래 표 7에 기재된 본 발명의 화합물을 참조 실시예 16의 화합물의 제조 단계와 같은 방법에 의해 상응하는 적절한 시약을 사용하여 제조된 화합물을 사용하여, 실시예 5와 같은 방법으로 수득한다.
Figure kpo00154
Figure kpo00155
Figure kpo00156
[실시예 6]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥실]옥시-4-(4-메틸페닐)-설포닐아미노벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00157
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물을 참조 실시예 17에서 제조된 3급-부틸 에스테르를 사용하여 참조 실시예 4[6-(p-메톡시페닐)-5E-헥사놀 메탄설포네이트 대신에 상응하는 적절한 메탄설포네이트를 사용하는 조건으로] → 참조 실시예 18 → 참조 실시예 3(4-메톡시카보닐부타노일 클로라이드 대신에 상응하는 적합한 설포닐 클로라이드를 사용하는 조건으로)와 같은 방법에 의해 제조된 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:n-헥산=2:1):Rf 0.40;
IR(cm-1): ν 3256, 2932, 2857, 1714, 1612, 1505, 1471, 1396, 1245, 1158, 1037, 815, 667.
[실시예 6(a) - 6(e)]
아래 표 8에 기재된 본 발명의 화합물을 실시예 6과 같은 방법에 의해 수득한다.
Figure kpo00158
Figure kpo00159
[실시예 7]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥실]옥시-4-(3-디메틸아미노카보닐-n-프로필)설포닐아미노벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00160
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물을 참조 실시예 4[6-(p-메톡시페닐)-5E-헥사놀 메탄설포네이트 대신에 상응하는 적절한 메탄설포네이트를 사용하는 조건으로] → 참조 실시예 2 → 참조 실시예 3(4-메톡시카보닐부타노일 클로라이드 대신에 상응하는 적합한 설포닐 클로라이드를 사용하는 조건으로) → 참조 실시예 5 → 참조 실시예 6 → 실시예 1과 같은 방법에 의해 페놀 화합물(참조 실시예 1에서 제조된)을 사용하여 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트):Rf 0.10;
IR(cm-1): ν 2933, 1693, 1621, 1512, 1247, 1207, 1148.
[실시예 7(a)]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-(3-디메틸아미노카보닐-n-프로필)설포닐아미노벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00161
아래 물질적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물을 실시예 7과 같은 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=10:1):Rf 0.30;
IR(cm-1): ν 2937, 1732, 1615, 1505, 1246, 1152, 1034.
[실시예 8]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-(3-카복실프로필)설포닐아미노벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00162
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물을 참조 실시예 3 → 참조 실시예 5 → 실시예 1과 같은 방법에 의해 참조 실시예 18에서 제조한 3급-부틸 에스테르를 사용하여 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=9:1):Rf 0.10;
IR(cm-1): ν 3270, 2932, 1713, 1608, 1504, 1470, 1299, 1153.
[실시예 9]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-(N-아세틸-N-메실)아미노벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00163
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물을 실시예 1과 같은 방법에 의해 참조 실시예 20에서 제조한 3급-부틸 에스테르를 사용하여 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:n-헥산=2:1):Rf 0.25;
IR(cm-1): ν 2936, 1708, 1607, 1511, 1368, 1248, 1161.
[실시예 10(a)-10(c)]
아래 표 9에 기재된 본 발명의 화합물을 참조 실시예 18에서 제조한 에스테르를 사용하여, 참조 실시예 20(메탄설포닐 클로라이드 대신 상응하는 적합한 설포닐 클로라이드를 사용하는 조건으로)과 같은 방법에 의해 제조한 3급-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 10과 같은 방법으로 수득한다.
Figure kpo00164
Figure kpo00165
[실시예 11]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-프탈이미도벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00166
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물을 실시예 1과 같은 방법에 의해 참조 실시예 21에서 제조한 3급-부틸 에스테르를 사용하여 수득한다.
MS: m/z 499(M+), 293, 265, 189, 147, 121;
IR(cm-1): ν 3215, 2935, 1756, 1702, 1511, 1256, 1150, 1122, 725.
[실시예 12]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-(퍼하이드로-1,2-티아진-1,1,3-트리온-2-일]프로피온산
Figure kpo00167
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물을 참조 실시예 1과 같은 방법에 의해 참조 실시예 22의 제조한 3급-부틸 에스테르를 사용하여 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=10.1):Rf 0.40;
IR(cm-1): ν 2935, 1718, 1697, 1511, 1500, 1333, 1248, 1151, 1120, 1025.
[실시예 12(a)-12(b)]
아래 표 10에 기재된 본 발명의 화합물을 참조 실시예 22에서 화합물의 제조단계와 같은 방법에 의해 상응하는 적합한 시약을 사용하여 제조한 화합물을 사용하여 실시예 12과 같은 방법으로 수득한다.
Figure kpo00168
[실시예 13]
3-[1-(5E-7-하이드록시-n-펜타데세닐)옥시-4-(퍼하이드로-1,2-티아진-1,1,3-트리온-2-일)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00169
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물을 참조 실시예 14 → 참조 실시예 15 → 참조 실시예 16 → 참조 실시예 18 → 참조 실시예 3(4-메톡시카보닐부타노일 클로라이드 대신에 상응하는 적합한 설포닐 클로라이드를 사용하는 조건으로) → 참조 실시예 5 → 참조 실시예 22 → 참조 실시예 11 → 참조 실시예 13과 같은 방법에 의해 참조 실시예 23에서 제조한 3급-부틸 에스테르를 사용하여 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=9:1):Rf 0.50;
MS: m/z 537(M+), 519, 424, 406, 369, 342, 313, 295.
[실시예 14]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-4-(4-카복실부톡시)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00170
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은, 참조 실시예 27에서 제조된 에틸 에스테르를 사용하여 참조 실시예 2 → 참조 실시예 4 → 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
TLC(클로로포름:메탄올=10:1):Rf 0.35;
IR(cm-1): ν 2938, 1669, 1606, 1510, 1474, 1426, 1289, 1246, 1227, 1178, 1109, 1053, 968, 847, 805.
[실시예 15]
3-[1-(5E-7-하이드록시-n-펜타데세닐)옥시-4-(4-카복실부틸)-옥시벤젠-2-일)]프로피온산
Figure kpo00171
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 27에서 제조된 에틸 에스테르를 사용하여 참조 실시예 2 → 참조 실시예 10 → 참조 실시예 23 → 참조 실시예 14 → 참조 실시예 15 → 참조 실시예 16 → 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
TLC(클로로포름:메탄올):Rf 0.36;
IR(cm-1): ν 2926, 2852, 1696, 1508, 1466, 1278, 1229, 1168, 1108, 1070, 972, 873, 810.
[실시예 15(a)-15(c)]
아래 표 11에 기재된 본 발명의 화합물은 참조 실시예 25에서 제조된 6-하이드록시코우마린을 사용하여 참조 실시예 26[실시예 15(b) 및 15(c)중의 에틸 5-브로모펜타노에이트 대신에 상응하는 적합한 에스테르를 사용하는 조건으로] → 참조 실시예 27 → 참조 실시예 2 → 참조 실시예 10 → 참조 실시예 23 → 참조 실시예 14 → 참조 실시예 15[실시예 15(a)의 디메틸 2-옥소데실포스포네이트 대신에 상응하는 적합한 포스포네이트를 사용하는 조건으로] → 참조 실시예 16 → 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
Figure kpo00172
Figure kpo00173
[실시예 16]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-4-(4-디메틸아미노카보닐-n-부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00174
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 25에서 제조된 6-하디록시코우마린을 사용하여, 참조 실시예 26(에틸 5-브로모펜타노에이트 대신에 N,N-디메틸-5-브로모펜탄아미드를 사용하는 조건으로) → 참조 실시예 27 → 참조 실시예 2 → 참조 실시예 4 → 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
TLC(클로로포름:메탄올=10:1):Rf 0.56;
IR(cm-1): ν 2937, 1728, 1609, 1510, 1411, 1402, 1247, 1220, 1176, 1121, 1036, 969, 846, 803, 756.
[실시예 16(a)]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-4-(3-디메틸아미노카보닐-n-프로필)옥시벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00175
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 25에서 제조된 6-하이드록시코우마린을 사용하여, 실시예 16(N,N-디메틸-5-브로모펜탄아미드 대신에 N,N-디메틸-4-브로모부탄아미드를 사용하는 조건으로)과 같은 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트):Rf 0.42;
IR(cm-1): ν 2935, 1729, 1608, 1505, 1471, 1246, 1219, 1176, 1121, 1038, 969, 847, 803.
[실시예 17]
3-[1-(5E-7-하이드록시-n-펜타데세닐)옥시-4-(4-디메틸아미노카보닐부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00176
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 25에서 제조된 6-하디록시코우마린을 사용하여, 참조 실시예 26(에닐 5-브로모펜타노에이트 대신에 N,N-디메틸-5-브로모펜탄아미드를 사용하는 조건으로) → 참조 실시예 27 → 참조 실시예 2 → 참조 실시예 10 → 참조 실시예 23 → 참조 실시예 14 → 참조 실시예 15 → 참조 실시예 16 → 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
TLC(클로로포름:메탄올=10:1):Rf 0.42;
IR(cm-1): ν 3402, 2928, 2857, 1727, 1626,1500, 1470, 1402, 1220, 1158, 1058, 972, 804.
[실시예 17(a) - 17(b)]
[실시예 17(a)]
3-[1-(5E,9Z-7-하이드록시-n-펜타데카디에닐)옥시-4-(4-디메틸아미노카보닐부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00177
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 25에서 제조된 6-하이드록시코우마린을 사용하여 실시예 17(참조 실시예 15와 같은 방법으로 디메틸 2-옥소데실 포스포네이트 대신에 상응하는 적합한 포스포네이트를 사용하는 조건으로)과 같은 방법으로 수득한다.
17(a);
TLC(클로로포름:메탄올=10:1):Rf 0.46;
IR(cm-1): ν 2931, 2860, 1727, 1626, 1500, 1470, 1402, 1220, 1158, 1055, 804.
17(b);
TLC(클로로포름:메탄올=10:1):Rf 0.51;
IR(cm-1): ν 2928, 2857, 1728, 1627, 1500, 1471, 1401, 1220, 1159, 1057, 804.
[실시예 18]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-4-(4-디메틸아미노카보닐부틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00178
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 31의 에스테르를 사용하여 참조 실시예 4 → 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트):Rf 0.50;
IR(cm-1): ν 2935, 2861, 1729, 1609, 1510, 1468, 1402, 1249, 1176, 1121, 1036, 969, 846, 809.
[실시예 18(a)]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-4-(5-디메틸아미노카보닐펜틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00179
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 3-(1-메톡시벤젠-2-일)프로피온산을 사용하여 참조 실시예 12 → 참조 실시예 28[메틸 4-(클로로포르밀)부티레이트 대신에 메틸 5-(클로로포르밀)펜타노에이트를 사용하는 조건으로] → 참조 실시예 16 → 참조 실시예 29 → 참조 실시예 30 → 참조 실시예 31과 같은 방법에 의해 제조한 에스테르를 사용하여 실시예 18과 같은 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=10:1):Rf 0.65;
IR(cm-1): ν 2933, 2857, 1728, 1609, 1511, 1467, 1402, 1290, 1249, 1176, 1121, 1035, 968, 846, 809, 756.
[실시예 19]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-4-(1-옥소-4-디메틸아미노카보닐부틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00180
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 32에서 제조되는 디카복실산 사용하여 참조 실시예 30 → 참조 실시예 27 → 참조 실시예 2 → 참조 실시예 6 → 참조 실시예 4 → 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=9:1):Rf 0.56;
IR(cm-1): ν 3448, 2941, 2871, 2519, 1736, 1714, 1674, 1603, 1512, 1470, 1411, 1362, 1334, 1299, 1282, 1254, 1176, 1160, 1126, 1106, 1035.
[실시예 19(a)]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-4-(1-옥소-5-디메틸아미노카보닐펜틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00181
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 3-(1-메톡시벤젠-2-일)프로피온산을 사용하여 참조 실시예 12 → 참조 실시예 28[메틸 4-(클로로포르밀)부티레이트 대신에 메틸 5-(클로로포르밀)펜타노에이트를 사용하는 조건으로] → 참조 실시예 5 → 참조 실시예 32와 같은 방법에 의해 제조된 디카복실산을 사용하여, 실시예 19와 같은 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=10:1):Rf 0.50;
IR(cm-1): ν 3034, 2941, 2872, 1729, 1674, 1617, 1578, 1510, 1466, 1411, 1373, 1315, 1248, 1210, 1176, 1116, 1038, 1016, 998, 972, 845, 817.
[실시예 20 - 20(a)]
[실시예 20]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-4-(1-하이드록시-4-디메틸아미노카보닐부틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00182
[실시예 20(a)]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-4-(1-하이드록시-5-디메틸아미노카보닐펜틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00183
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 19 및 19(a)에서 제조된 카복실산을 사용하여 참조 실시예 16과 같은 방법으로 수득한다.
[실시예 20]
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=9:1):Rf 0.48;
IR(cm-1): ν 2936, 1723, 1609, 1511, 1468, 1403, 1249, 1176, 1120, 1035.
[실시예 20(a)]
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=10:1):Rf 0.42;
IR(cm-1): ν 2936, 2864, 1725, 1609, 1511, 1467, 1403, 1249, 1176, 1119, 1035, 969, 814, 756.
[실시예 21]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-4-n-프로폭시벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00184
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 25에서 제조된 6-하이드록시코우마린을 사용하여 참조 실시예 26(에틸 5-브로모펜타노에이트 대신에 1-브로모-n-프로판을 사용하는 조건으로) → 참조 실시예 27 → 참조 실시예2 → 참조 실시예 4 → 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1):Rf 0.30;
IR(cm-1): ν 2937, 1713, 1608, 1504, 1471, 1217, 1036.
[실시예 22]
3-[1-(5E-7-하이드록시-n-펜타데세닐)옥시-4-(4-디메틸아미노카보닐-n-부틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00185
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 31에서 제조된 에틸 에스테르를 사용하여, 참조 실시예 10 → 참조 실시예 23 → 참조 실시예 14 → 참조 실시예 15 → 참조 실시예 16 → 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트):Rf 0.42;
IR(cm-1): ν 3402, 2927, 2856, 1728, 1626, 1504, 1468, 1402, 1251, 1161, 1121, 1058, 971, 908, 810, 723.
[실시예 23]
3-[1-(5E-7-하이드록시-n-펜타데세닐)옥시-4-디메실아미노벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00186
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 17에서 제조된 3급-부틸 에스테르를 사용하여, 참조 실시예 10 → 참조 실시예 18 → 참조 실시예 20 → 참조 실시예 11 → 참조 실시예 12 → 참조 실시예 13 → 참조 실시예 14 → 참조 실시예 15 → 참조 실시예 16 → 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트):Rf 0.40;
IR(cm-1): ν 3368, 2921, 2856, 1714, 1504, 1373, 1325, 1261, 1219, 1158, 976, 921, 871, 762.
[실시예 24]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-4-(4-카복실부틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00187
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 29에서 제조된 디카복실산을 사용하여, 참조 실시예 31 → 참조 실시예 4 → 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=6:1):Rf 0.70;
IR(cm-1): ν 3015, 2938, 2857, 1702, 1610, 1514, 1503, 1473, 1463, 1447, 1422, 1408, 1341, 1305, 1288, 1250, 1202, 1179, 1118, 1040, 1020, 963, 807.
[실시예 24(a)]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-4-(5-카복실펜틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00188
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 3-(1-메톡시벤젠-2-일)프로피온산을 사용하여 참조 실시예 12 → 참조 실시예 28[메틸 4-(클로로포르밀)부티레이트 대신에 메틸 5-(클로로포르밀)펜타노에이트를 사용하는 조건으로] → 참조 실시예 29와 같은 방법에 의해 제조된 디카복실산을 사용하여 실시예 24와 같은 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=20:1):Rf 0.68;
IR(cm-1): ν 2932, 2853, 1709, 1609, 1512, 1500, 1465, 1420, 1289, 1245, 1206, 1176, 1128, 1031, 966, 836, 814, 800.
[실시예 25]
3-[1-(5E-7-하이드록시-n-펜타데세닐)옥시-4-(4-카복실-n-부틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00189
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 29에서 제조된 카복실산을 사용하여, 참조 실시예 31 → 참조 실시예 10 → 참조 실시예 23 → 참조 실시예 14 → 참조 실시예 15 → 참조 실시예 16 → 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트):Rf 0.33;
IR(cm-1): ν 3426, 2922, 2855, 1719, 1703, 1611, 1503, 1465, 1447, 1429, 1409, 1311, 1286, 1241, 1199, 1127, 1059, 1001, 975, 960, 806.
[실시예 26]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-4-n-부틸벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00190
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 3-(1-메톡시벤젠-2-일)프로피온산을 사용하여, 참조 실시예 12 → 참조 실시예 28[메틸 4-(클로로포르밀)부티레이트 대신에 부티릴 클로라이드를 사용하는 조건으로] → 참조 실시예 16 → 참조 실시예 29 → 참조 실시예 31 → 참조 실시예 4 → 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
TLC(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1):Rf 0.48;
IR(cm-1): ν 3003, 2931, 2858, 1708, 1609, 1577, 1510, 1467, 1456, 1442, 1290, 1247, 1224, 1175, 1124, 1037, 967, 844, 804.
[실시예 27]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-4-(1-옥소-4-카복실부틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00191
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 32에서 제조되는 디카복실산을 사용하여, 참조 실시예 31 → 참조 실시예 4 → 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=9:1):Rf 0.20;
IR(cm-1): ν 2943, 1697, 1682, 1603, 1510, 1259, 1117.
[실시예 27(a)]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-4-(1-옥소-5-카복실페닐)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00192
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 3-(1-메톡시벤젠-2-일)프로피온산을 사용하여, 참조 실시예 12 → 참조 실시예 28[메틸 4-(클로로포르밀)부티레이트 대신에 메틸 4-(클로로포르밀)펜타노에이트를 사용하는 조건으로] → 참조 실시예 5 → 참조 실시예 32와 같은 방법에 의해 제조한 디카복실산을 사용하여 실시예 27과 같은 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=20:1):Rf 0.45;
IR(cm-1): ν 2939, 1709, 1694, 1682, 1604, 1578, 1511, 1300, 1260, 1245, 1179, 1116, 1037, 973.
[실시예 28]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-4-(1-하이드록시-4-(카복실부틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00193
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 27에서 제조되는 디카복실산을 사용하여 참조 실시예 16과 같은 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=9:1):Rf 0.20;
IR(cm-1): ν 3401, 2938, 1608, 1558, 1511, 1409, 1249, 1176, 1119, 1034, 968, 810.
[실시예 28(a)]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-4-(1-하이드록시-5-카복실펜틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00194
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 27(a)에서 제조한 디카복실산을 사용하여, 실시예 28과 같은 방법으로 제조한다.
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=20:1):Rf 0.47;
IR(cm-1): ν 3555, 3032, 2932, 2861, 1703, 1609, 1513, 1503, 1467, 1449, 1427, 1408, 1286, 1250, 1211, 1178, 1122, 1036, 963, 808.
[실시예 29]
3-[1-(5E-7-하이드록시펜타데세닐)옥시-3-(4-디메틸아미노카보닐부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00195
2,6-디메톡시벤즈알데히드를 사용하여, 참조 실시예 24 → 참조 실시예 2 → 참조 실시예 25 → 참조 실시예 26(에틸 5-브로모펜타노에이트 대신에 N,N-디메틸-5-브로모펜탄아미드를 사용하는 조건으로) → 참조 실시예 27 → 참조 실시예 10 → 참조 실시예 23 → 참조 실시예 14 → 참조 실시예 15 → 참조 실시예 16 → 참조 실시예 5와 같은 방법에 의해 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카 겔(클로로포름:메탄올=20:1)상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 아래 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 수득한다.
TLC(클로로포름:메탄올=10:1):Rf 0.44;
IR(cm-1): ν 2927, 2856, 1723, 1596, 1463, 1402, 1255, 1183, 1161, 1103, 971, 776, 725.
[실시예 30]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-3-(4-디메틸아미노카보닐부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00196
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 2,6-디메톡시벤즈알데히드를 사용하여, 참조 실시예 24 → 참조 실시예 2 → 참조 실시예 25 → 참조 실시예 26(에틸 5-브로모펜타노에이트 대신에 N,N-디메틸-5-브로모펜탄아미드를 사용하는 조건으로) → 참조 실시예 27 → 참조 실시예 4 → 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 의해 수득한다.
TLC(클로로포름:메탄올=10:1):Rf 0.52;
IR(cm-1): ν 2937, 1723, 1608, 1596, 1511, 1463, 1401, 1250, 1178, 1103, 1035, 969, 846, 776, 756.
[실시예 30(a)]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-3-[4-(2-프롤리돈-1-일)-n-부톡시]벤젠-2-일-프로피온산
Figure kpo00197
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 2,6-디메톡시벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 30[N,N-디메틸-5-브로모펜탄아미드 대신에 1-브로모-4-(2-피롤리돈-1-일)부탄을 사용하는 조건으로]과 같은 방법으로 수득한다.
TLC(클로로포름:메탄올=10:1):Rf 0.45;
IR(cm-1): ν 2937, 1723, 1645, 1595, 1511, 1463, 1389, 1250, 1178, 1103, 1035, 969, 847, 756.
[실시예 30(b)]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥실]옥시-3-(4-디메틸아미노카보닐부틸)옥시벤젠-2-일]-프로피온산
Figure kpo00198
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 2,6-디메톡시벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 30[6-(p-메톡시페닐)-5E-헥사놀 메탄설포네이트 대신에 6-(p-메톡시페닐)헥사놀 메탄설포네이트를 사용하는 조건으로]과 같은 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=9:1):Rf 0.30;
IR(cm-1): ν 2933, 1724, 1596, 1513, 1463, 1248, 1103.
[실시예 31]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-3-(3-카복실프로필)옥시벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00199
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 2,6-디메톡시벤즈알데히드를 사용하여, 참조 실시예 24 → 참조 실시예 2 → 참조 실시예 25 → 참조 실시예 26(에틸 5-브로모펜타노에이트 대신에 에틸 4-브로모부티레이트를 사용하는 조건으로) → 참조 실시예 27 → 참조 실시예 4 → 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
TLC(클로로포름:메탄올=10:1):Rf 0.35;
IR(cm-1): ν 2937, 1707, 1559, 1511, 1463, 1250, 1177, 1104, 1036, 967, 846, 775, 729.
[실시예 31(a)]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐)옥시-3-(4-카복실부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00200
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 2,6-디메톡시벤즈알데히드를 사용하여, 참조 실시예 31(에틸 4-브로모부티레이트 대신에 5-브로모펜타노에이트를 사용하는 조건으로)과 같은 방법으로 수득한다.
TLC(클로로포름:메탄올=10:1):Rf 0.37;
IR(cm-1): ν 2937, 1699, 1595, 1510, 1460, 1250, 1180, 1160, 1034, 967, 846, 773, 718.
[실시예 31(b)]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥실]옥시-3-(4-카복실부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00201
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 실시예 31(a)에서 제조되는 화합물을 사용하여, 참조 실시예 2의 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트:메탄올=9:1):Rf 0.40;
IR(cm-1): ν 2935, 1702, 1595, 1513, 1461, 1245, 1104.
[실시예 32]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-3-(4-디메틸아미노카보닐부탄아미도)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00202
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 3-니트로페닐을 사용하여 문헌[참조: Bull. Chem. Soc. Japan, 46. 2903(1973)]에 기술된 방법에 의해 제조된 2-하이드록시-6-니트로벤즈알데히드를 사용하여, 참조 실시예 1 → 참조 실시예 2 → 참조 실시예 3 → 참조 실시예 4 → 참조 실시예 5 → 참조 실시예 6(모르폴린 대신에 디메틸아민을 사용하는 조건으로) → 실시예 1과 같은 방법으로 수득한다.
TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올=4:1):Rf 0.52;
IR(cm-1): ν 2936, 1608, 1511, 1456, 1248, 1176.
[실시예 33]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-3-(5-카복실펜틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00203
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 36에서 제조되는 에스테르를 사용하여, 참조 실시예 4와 같은 방법으로 제조된 에스테르를 사용하여, 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
TLC(클로로포름:메탄올=10:1):Rf 0.30;
MS: m/z 468(M+), 189;
IR(cm-1): ν 2930, 1707, 1608, 1583, 1511, 1458, 1248, 1176, 1088, 1037, 967, 846, 756.
[실시예 34]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-3-(5-디메틸아미노카보닐펜틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00204
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조 실시예 36에서 제조된 에스테르를 사용하여 참조 실시예 25 → 참조 실시예 6(모르폴린 대신에 디메틸아민을 사용하는 조건으로) → 참조 실시예 27 → 참조 실시예 4 → 참조 실시예 5의 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 수득한다.
TLC(클로로포름:메탄올=10:1):Rf 0.48;
IR(cm-1): ν 2932, 1724, 1609, 1510, 1458, 1402, 1249, 1176, 1087, 1037, 969, 847, 791, 751.
[실시예 35]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-3-디메실아미노벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00205
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 2-하이드록시-6-니트로벤젠알데히드를 사용하여, 참조 실시예 1 → 참조 실시예 2 → 참조 실시예 17 → 참조 실시예 4 → 참조 실시예 18 → 참조 실시예 20 → 참조 실시예 1과 같은 방법으로 수득한다.
NMR : δ 1.67 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.73 (2H, m), 3.09 (2H, m), 3.47 (6H, s), 3.80 (3H, s), 4.03 (2H, t), 6.08 (1H, dt), 6.35 (1H, d), 6.76-7.02 (4H, m), 7.18-7.33 (3H, m).
[실시예 36]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-3-(퍼하이드로-1,2-티아진-1,1,3-트리온-2-일]프로피온산
Figure kpo00206
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 2-하이드록시-6-니트로벤젠알데히드를 사용하여, 참조 실시예 1 → 참조 실시예 2 → 참조 실시예 17 → 참조 실시예 4 → 참조 실시예 18 → 참조 실시예 3 → 참조 실시예 5 → 참조 실시예 22 → 실시예 1과 같은 방법에 의해 수득한다.
NMR : δ 1.66 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.44 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.77-3.00 (4H, m), 3.59 (2H, t, J=6Hz), 3.79 (3H, s), 4.02 (2H, m), 6.08 (1H, dt, J=16Hz, 7Hz), 6.35 (1H, d, J=16Hz), 6.78-6.99 (4H, m), 7.18-7.34 (3H, m).
[실시예 37]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-3-(1-옥소-5-카복실펜틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00207
참조 실시예 40에서 제조된 카복실산을 사용하여, 참조 실시예 25 → 참조 실시예 27 → 참조 실시예 31 → 참조 실시예 4 → 참조 실시예 5와 같은 방법으로 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카 겔(클로로포름:메탄올=20:1 → 10:1)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물을 수득한다.
TLC(클로로포름:메탄올=10:1):Rf 0.32;
IR(cm-1): ν 2934, 1706, 1608, 1579, 1511, 1454, 1248, 1176, 1036, 968, 846, 757.
[실시예 38]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-3-(1-하이드록시-5-카복실펜틸)벤젠-2-일]-프로피온산
Figure kpo00208
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 실시예 37에서 제조된 카복실산을 사용하여, 참조 실시예 16과 같은 방법으로 수득한다.
TLC(클로로포름:메탄올=10:1):Rf 0.24;
IR(cm-1): ν 2937, 1708, 1608, 1585, 1511, 1459, 1250, 1176, 1036, 968, 846, 794, 756.
[실시예 39]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-3-(1-옥소-5-디메틸아미노카보닐펜틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00209
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 실시예 40에서 제조된 카복실산을 사용하여, 참조 실시예 25 → 참조 실시예 27 → 참조 실시예 6(모르폴린 대신에 디메틸아민을 사용하는 조건으로) → 참조 실시예 4 → 참조 실시예 5와 같은 방법 및 이후의 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 수득한다.
TLC(클로로포름:메탄올=10:1):Rf 0.48;
IR(cm-1): ν 2942, 1723, 1674, 1626, 1577, 1512, 1453, 1418, 1398, 1250, 1181, 1018, 987, 964, 907, 842, 812, 785, 744.
[실시예 40]
3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-3-(1-하이드록시-5-디메틸아미노카보닐펜틸)벤젠-2-일]프로피온산
Figure kpo00210
아래 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 실시예 39에서 제조된 카복실산을 사용하여, 참조 실시예 16과 같은 방법으로 수득한다.
TLC(클로로포름:메탄올=10:1):Rf 0.35;
IR(cm-1): ν 2937, 1718, 1608, 1511, 1460, 1403, 1249, 1176, 1067, 1036, 969, 847, 795, 755.
[제형 실시예 1]
아래 성분들을 통상적 방법으로 혼합하고 펀칭시켜 각각 활성 성분을 50mg 함유하는 정제 100개를 수득한다.
·3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-3-(4-카복실부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산 ..............5.0g
·셀룰로오즈 칼슘 글리콜레이트(카복시메틸 셀룰로오즈 칼슘)(붕해제)
..............0.2g
·마그네슘 스테아레이트(윤활제) ..............1.0g
·미세결정성 셀룰로오즈 ..............4.7g
[표의 화합물 명칭]
Figure kpo00211
Figure kpo00212
Figure kpo00213
Figure kpo00214
Figure kpo00215

Claims (4)

  1. 일반식(I)의 페닐알칸(켄)산 또는 이의 무독성 염.
    Figure kpo00216
    R1은 i) 수소,
    ii) C1-4알킬,
    iii) -COOH,
    iv) 헤테로 원자로서 하나의 질소를 함유하는 포화되거나 불포화된 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로 환 또는 옥소 그룹에 의해 치환된, 헤테로 원자로서 하나의 질소를 함유하는 포화되거나 불포화된 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로 환,
    Figure kpo00217
    Z는 B와 함께 C3-22알킬을 형성하고; R3은 i) 수소, ii) 할로겐, iii) C1-8알킬, 알콕시 또는 알킬티오 또는 iv) C2-8알케닐, 알케닐옥시 또는 알케닐티오이고; n은 1 내지 3이며; R4는 C1-7알킬렌이고; R5는 i) C1-12알킬, ii) C2-12알케닐, iii) C5-7사이클로알킬 또는 iv) 펜에틸, 또는 환이 하나의 C1-4알콕시에 의해 치환된 펜에틸이며; 단, -A-W-R1은 벤젠 환 중의 3번 또는 4번 탄소에 결합해야 한다.
  2. 제1항에 있어서, 3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-(4-카복실부톡시)벤젠-2-일]프로피온산, 3-[1-(5E-7-하이드록시-n-펜타데세닐)옥시-4-(4-카복실부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산, 3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-(4-디메틸아미노카보닐부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산, 3-[1-(5E-7-하이드록시-n-펜타데세닐)옥시-4-(4-디메틸아미노카보닐부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산, 3-[1-(5E-7-하이드록시펜타데세닐)옥시-3-(4-디메틸아미노카보닐부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산, 3-[1-(5E,9Z-7-하이드록시-n-펜타데세닐)옥시-4-(4-디메틸아미노카보닐부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산, 3-[1-(5E-7-하이드록시-9-(4-메톡시페닐)노네닐]옥시-4-(4-카복실부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산, 3-[1-(5E-7-하이드록시펜타데세닐)옥시-4-(3-카복실프로필)옥시벤젠-2-일]프로피온산, 3-[1-(5E-7-하이드록시펜타데세닐)옥시-4-카복실메톡시벤젠-2-일]프로피온산, 3-[1-6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-n-프로폭시벤젠-2-일]프로피온산, 3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-3-(4-디메틸아미노카보닐부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산, 3-[1-(5E-6-메틸-7-하이드록시-n-펜타데세닐)옥시-4-(4-디메틸아미노카보닐부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산, 3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-4-(3-디메틸아미노카보닐-n-프로필)옥시벤젠-2-일]프로피온산, 3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-3-(3-카복실프로필)옥시벤젠-2-일]프로피온산, 3-[1-[6-(4-메톡시페닐)-헥스-5E-에닐]옥시-3-(4-카복실부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산, 3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥스-5E-에닐]옥시-3-(4-(2-피롤리돈-1-일)-n-부톡시]벤젠-2-일]프로피온산, 3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥실]옥시-3-(4-디메틸아미노카보닐부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산 및 3-[1-[6-(4-메톡시페닐)헥실]옥시-3-(4-카복실부틸)옥시벤젠-2-일]프로피온산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  3. 일반식(VI)의 화합물을 수산화나트륨을 포함하는 알칼리를 사용하여 비누화시킴을 특징으로 하여, 일반식(I-1)의 화합물 또는 이의 무독성 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00218
    Figure kpo00219
    Z는 C3-11알킬렌 또는 알케닐렌이고,
    Figure kpo00220
    R14는 i) -R1a그룹,
    Figure kpo00221
    iii) -CO2Et이고,
    R1a는 수소이거나, 헤테로 원자로서 하나의 질소를 함유하고 옥소 그룹 또는 C1-C4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로환이고, 2개의 R2는 동일하거나 상이하며, i) 수소, ii) C1-4알킬 또는 iii) 총 2 또는 3개의 질소 및 황을 함유하는 포화되거나 불포화된 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로 환이거나, 2개의 R2는 결합된 질소와 함께 i) 헤테로 원자로서 하나의 질소를 함유하는 포화되거나 불포화된 7 내지 14원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로 환 또는 ii) 총 2 또는 3개의 질소 및 산소를 함유하는 포화되거나 불포화된 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로 환을 형성한다.
  4. 활성 성분으로서 제1항에서 청구된 일반식(I)의 페닐 알칸(켄)산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함하는, 알러지성 피부염, 류마티즘, 통풍, 건선, 관절염, 백선증 또는 심근 경색을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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