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JPH0549668B2 - - Google Patents

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Publication number
JPH0549668B2
JPH0549668B2 JP63310354A JP31035488A JPH0549668B2 JP H0549668 B2 JPH0549668 B2 JP H0549668B2 JP 63310354 A JP63310354 A JP 63310354A JP 31035488 A JP31035488 A JP 31035488A JP H0549668 B2 JPH0549668 B2 JP H0549668B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
sup
formula
group
lower alkoxy
benzene ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP63310354A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0272170A (ja
Inventor
Tameo Iwasaki
Koki Takashima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority to JP63310354A priority Critical patent/JPH0272170A/ja
Publication of JPH0272170A publication Critical patent/JPH0272170A/ja
Publication of JPH0549668B2 publication Critical patent/JPH0549668B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野） 本発明は優れた抗脂血作用を有する新規ナフト
エ酸ラクトン誘導体に関する。 （従来の技術） 高脂血症、特に高コレステロール血症は成人病
である動脈硬化症の主要原因の１つであると考え
られており、クロフイブレート〔化学名：２−
（４−クロロフエノキシ）−２−メチルプロパン酸
エチルエステル〕、プロブコール〔化学名：４，
4′−〔（１−メチルエチリデン）ビス（チオ）〕ビ
ス〔２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
エノール〕〕などの抗脂血剤がその治療・予防剤
として用いられている。 コレステロールは血中において超低比重リポ蛋
白（VLDL）コレステロール、低比重リポ蛋白
（LDL）コレステロール、高比重リポ蛋白
（HDL）コレステロール等の形で存在するが、こ
のうちVLDL及びLDLは動脈壁へのコレステロ
ールの沈着を促進し、動脈硬化症を引き起こす
が、HDLはむしろコレステロールの動脈壁への
沈着を妨げ、動脈硬化を治療・予防する効果を有
することが知られている〔アナルズ・オブ・イン
ターナル・メデイシン（Annals of Internal
Medi−cine）、第90巻、第85〜91頁（1979年）〕。 従つて、動脈硬化症の治療・予防の分野では、
近年血中の総コレステロール量を減少させると同
時にHDL−コレステロール量は逆に増加させう
るような抗脂血剤の開発が望まれてきている。 また、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサ
イエテイ・ケミカル・コミユニケーシヨンズ（J.
Chem.Soc.Chem.Comm.）第354頁（1980年）に
は、１−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−ヒ
ドロキシメチル−４−ヒドロキシ−６，７−メチ
レンジオキシ−２−ナフトエ酸ラクトンが、また
ケミカル・アブストラクト（Chem.Abs.）第53巻
20025i（1959年）には１−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキ
シ−６，７−ジメトキシ−２−ナフトエ酸ラクト
ンが記載されているが、これら化合物の薬理効果
はこれまで全く知られていない。 （発明の構成及び効果） 本発明者は、公知の抗脂血剤と構造の全く異な
る化学構造を有し、抗脂血剤として優れた諸特性
を有する次の一般式で示される新規ナフトエ酸ラ
クトン誘導体及びその薬理的に許容しうる塩を見
出した。 （式中、R1及びR2は一方が水素原子又は低級ア
ルコキシ基、他方が低級アルコキシ基であること
を表し、環Ａは非置換ベンゼン環、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、フエニル−低級アルコキ
シ基、水酸基及びハロゲン原子から選ばれる１〜
３個の基又は低級アルキレンジオキシ基で置換さ
れたベンゼン環を表す。 但し、環Ａが式：
【式】又は
【式】 で示される置換ベンゼン環である場合、R1及び
R2のいずれかが、水素原子又は炭素数２以上の
低級アルコキシ基であることを表す。） 本発明のナフトエ酸ラクトン誘導体（）又は
その薬理的に許容しうる塩は、優れた抗脂血作用
を有し、とりわけ血中の総コレステロール値は低
下させるが、HDL−コレステロール値を上昇さ
せるという動脈硬化症の治療・予防剤として望ま
しい特長を有する。 しかも、本発明のナフトエ酸ラクトン誘導体
（）は安全性が高く、有効量では肝機能障害
（例えば、脂肪肝）を生ずる心配もない。例えば、
マウスに1000mg／Kg経口投与し、５日間観察して
も死亡例は認められず、また体重増加の抑制もな
かつた。 本発明のナフトエ酸ラクトン誘導体の具体例と
しては、一般式（）において、環Ａが非置換ベ
ンゼン環又は低級アルキレンジオキシ基置換ベン
ゼン環であるが、或いは、例えば、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、フエニル−低級アルコキ
シ基、水酸基及びハロゲン原子から選ばれる１〜
３個の置換基を有するベンゼン環である化合物が
あげられる。 このうち、薬効的に好ましいのは、環Ａが非置
換ベンゼン環、低級アルキレンジオキシ基又は１
〜３個の低級アルコキシ基で置換されたベンゼン
環、ジハロゲンベンゼン環或いは低級アルキル基
で置換されたベンゼン環である化合物であり、一
層好ましいのは上記において、低級アルキレンジ
オキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級ア
ルキル基及び低級アルコキシ基が、それぞれ炭素
数１〜２のアルキレンジオキシ基、炭素数２〜５
のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４の直鎖
又は分枝アルキル基及び炭素数１〜４の直鎖又は
分枝アルコキシ基である化合物である。 また、他の好ましい目的物（）は１−（３，
４−ジ低級アルコキシフエニル）−３−ヒドロキ
シメチル−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸ラク
トン並びにその６−低級アルコキシ体、６，７−
ジ低級アルコキシ体、６，７，８−トリ低級アル
コキシ体、７−低級アルキル体、６−低級アルコ
キシ−７−フエニル−低級アルコキシ体、６−低
級アルコキシ−７−ヒドロキシ体、７，８−ジハ
ロゲノ体、６，７−もしくは７，８メチレンジオ
キシ体である。 本発明のナフトエ酸ラクトン誘導体（）は遊
離の形でも、その塩として医薬用途に用いること
ができる。薬理的に許容しうる塩としては、アル
カリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム
塩）、第４級アンモニウム塩（例えば、テトラメ
チルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム
塩）等をあげることができる。 上記本発明のナフトエ酸ラクトン誘導体（）
及びその塩は、高脂血症（例えば、高コレステロ
ール血症）、動脈硬化症（例えば、粥状動脈硬化
症、メンケベルク動脈硬化症）等の治療・予防に
使用することができ、投与方法は経口及び非経口
投与のいずれであつてもよい。投与量は疾患の種
類及び程度；患者の年令、体重及び状態などにも
よるが、通常１日当たり1.5〜35mg／Kg、とりわ
け５〜25mg／Kgであるのが好ましい。 本発明によれば、ナフトエ酸ラクトン誘導体
（）は、一般式 （式中、R3及びR4は低級アルキル基を表し、環
Ａ、R1及びR2は前記と同一意味を有する。）で示
される２，３−ビス低級アルコキシカルボニルナ
フタレン誘導体又はその塩を還元的ラクトン化反
応に付すことにより製造することができる。 還元的ラクトン化反応は、２，３−ビス低級ア
ルコキシカルボニルナフタレン化合物（）又は
その塩を常法に従い還元剤で処理した後、生成物
を酸処理して実施することができる。環元剤とし
ては、例えば、ボランコンプレツクス、水素化ホ
ウ素ナトリウム−三フツ化ホウ素−エーテルコン
プレツクス、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等を
いずれも適宜用いることができる。 還元生成物の酸諸利は適当な溶媒中、無機酸
（例えば、塩酸、硫酸）又は有機酸（例えば、ギ
酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸）を用いて好適に実施することができる。低級
アルカノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ジオキサンなどを溶媒とし、この酸処理は触
媒量の酸を用い、室温で充分実施できる。 環Ａがフエニル−低級アルコキシ基で置換され
たベンゼン環である２，３−ビス低級アルコキシ
カルボニルナフタレン化合物（）を原料として
用いた場合は、所望により、生成物を更に接触水
素添加してフエニル−低級アルコキシ基を水酸基
に変換した目的化合物（Ｉ）を得ることもでき
る。この反応は水素気流中、適当な触媒、例え
ば、パラジウム−炭素の存在下、室温前後、例え
ば10〜50℃で好適に実施することができる。 尚、本発明の原料化合物である２，３−ビス低
級アルコキシカルボニルナフタレン化合物（）
は一般式 （式中、R1及びR2は前記と同一意味を有する。）
で示されるベンズアルデヒド化合物と、一般式
【式】又は
【式】 （式中、R5は低級アルキル基、R6はシクロアル
キル基又は分枝アルキル基、環Ｂは、一般式
【式】
【式】又は
【式】 で示される置換ベンゼン環を表し、Rd、Re及び
Rfは低級アルキル基、Xa及びXbはハロゲン原子
を表し、環Ａは前記と同一意味を有する。）で示
される２−ブロモベンズアルデヒド化合物のジア
ルキルアセタール又はイミン化合物とを適当な溶
媒中、アルキルリチウムの存在下に反応させ、所
望により、酸処理した後、生成物と一般式 R3O2C≡Ｃ−CO2R4 ……（） （但し、R3及びR4は前記と同一意味を有する。）
で示されるアセチレン化合物とを反応させて製造
することができる。 実験例 （血清コレステロール値低下作用及びHDL−
コレステロール値上昇作用） 実験方法 SD形雄性ラツト（体重：110〜170ｇ、１群５
匹）にコレステロールを2w／ｗ％及びコール酸
ナトリウム0.5w／ｗ％含有飼料を４日間自由摂
取させた。この後、対照群には上記飼料を、検体
投与群には上記飼料に下記第１表記載の検体化合
物を100mg％の割合で混合した飼料を継続して自
由摂取させた。３日後、ラツトをエーテル麻酔
し、体重測定及び腹部大動脈からの採血を行つ
た。該血液を室温に１時間放置後、遠心分離して
血清を得、この血清コレステロール量を酵素法
〔クリニカル・ケミストリー（Clin.Chem.）、第
20巻、470頁（1974年）〕により測定した。一方、
HDL−コレステロール量は、上記血清中の
VLDL−及びLDL−コレステロールをデキスト
ラン硫酸を用いて沈澱除去したのち〔カナデイア
ン・ジヤーナル・オブ・バイオケミストリー
（Can.J.Bio−Chem）、第47巻、1043頁（1969
年）〕、HDL−コレステロール量を上記酵素法に
より測定した。これら実験結果をもとに、下式に
従つて、検体化合物の血清コレステロール低下率
及びHDL−コレステロール上昇率を求めた。 〔血清コレステロール低下率〕＝〔１−検体投与群の平
均血清コレステロール量／対照群の平均血清コレステロ
ール量*〕×100 〔HDL−コレステロール上昇率〕＝〔検体投与群の平均H
DL−コレステロール量／対照群の平均HDL−コレステロ
ール量**−１〕×100 ＊：対照群の平均血清コレステロール量：152〜
230mg／dl ＊＊：対照群の平均HDL−コレステロール量：
13.6〜27.6mg／dl 実験結果 実験結果を下記第１表に示す。
【表】 ＊：血清コレステロール低下率
＊＊：HDL〓コレステロール上昇率
また上記実験において採血後速やかに肝臓を摘
出して肝重量を測定し、先の体重測定の結果と併
せて次式に従つて相対肝重量（肝重量×100／体
重）を求め、検体投与群の平均相対肝重量を対照
群のそれと比較したところ、第１表記載の検体化
合物を投与した群は相対肝重量の実質的増加を示
さなかつた。 実施例 １ (1) ２−ブロモベンズアルデヒド・ジメチルアセ
タール9.24ｇを含むテトラヒドロフラン30ml溶
液にかく拌下−70〜−50℃にて、1.65Mn−ブ
チルリチウムのヘキサン溶液31mlを15分間要し
て加える。混液−70〜−60℃にて15分間かく拌
後、該混液に３，４−ジメトキシベンズアルデ
ヒド6.65ｇのテトラヒドロフラン20ml溶液を−
70〜−50℃にて約15分間要して加える。同温に
て15分間かく拌後、反応液を水200mlに注ぎ、
更に酢酸エチル300mlを加え、振とう後有機層
を分取する。該有機層を水洗、乾燥後無機物を
ろ去し、ろ液より溶媒を減圧留去後、残渣をフ
ラツシユシリカゲルカラムクロマトグラフイー
〔溶媒：酢酸：ヘキサン（１：２）〕で精製する
ことにより、２−（３，４−ジメトキシ−α−
ヒドロキシベンジル）ベンズアルデヒド・ジメ
チルアセタールを無色シラツプとして得る。 (2) 上記(1)の生成物をベンゼン６mlに溶解し、該
溶液にアセチレンジカルボン酸ジメチルエステ
ル６ml及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物
５mgを加え、２時間加熱還流する。反応液を冷
却後溶媒を減圧留去し、残渣にメタノール300
mlを加え、−30℃で一夜放置する。析出晶をろ
取し、酢酸エチルから再結晶することにより、
１−（３，４−ジメトキシフエニル）−２，３−
ビス（メトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
ナフタレン6.0ｇを無色結晶として得る。 M.p.182〜184℃ (3) 上記(1)の生成物3.96ｇをテトラヒドロフラン
200mlに溶解する。該溶液にボラン−メチルス
ルフイドコンプレツクス1.24ml加え、４時間加
熱還流する。反応液を冷却後減圧濃縮し、残渣
をトリフルオロ酢酸0.5mlを加えたメタノール
150mlに溶解し、室温で一夜かく拌後、析出晶
をろ取することにより、１−（３，４−ジメト
キシフエニル）−３−ヒドロキシメチル−４−
ヒドロキシ−２−ナフトエ酸ラクトン3.3ｇを
無色針状晶として得る。 収率：98％ M.p.260℃（分解） 実施例 ２ (1) Ｎ−（３，４−メトレンジオキシベンジリデ
ン）シクロヘキシルアミン9.24ｇのテトラヒド
ロフラン100ml溶液に、かく拌下−70〜−60℃
にて1.55Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液
28mlを約15分間要して加える。同温にて15分間
かく拌した後、３，４−ジメトキシベンズアル
デヒド6.65ｇのテトラヒドロフラン15ml溶液を
同温にて約15分間要して加える。更に同温で15
分間かく拌した後、反応液を水300ml及びエチ
ルエーテル300mlの混液に注ぎ、有機層を分取
する。該有機層を水洗、乾燥後溶媒を減圧留去
し黄色油状物を得る。該油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー〔溶媒：水で飽和した
ベンゼン−エチルエーテル（４：１）〕に付し、
溶出液から溶媒を減圧留去して無色結晶を得
る。該結晶を酢酸エチル−ヘキサン混液から再
結晶することにより、３、４−メチレンジオキ
シ−２−（３，４−ジメトキシ−α−ヒドロキ
シベンジル）ベンズアルデヒド〔本品は重クロ
ロホルム中で１−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−６，７−メシレンジオ
キシフタランとの平衡混合物である〕8.7ｇを
無色針状晶として得る。 M.p.129〜130℃ (2) 上記(1)の生成物6.5ｇをベンゼン10.5mlに加
熱溶解する。該溶液にアセチレンジカルボン酸
ジメチルエステル6.5ml及びｐ−トルエンスル
ホン酸・１水和物５mgを加え、30分間還流す
る。反応液に冷却後、メタノール300mlを加え、
一夜−30℃に放置する。析出晶をろ取し、テト
ラヒドロフラン−メタノール混液から再結晶す
ることにより、１−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−２、３−ビス（メトキシカルボニル）−
４−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシナ
フタレン7.5ｇを淡黄色プリズム晶として得る。 M.p.228〜229℃ (3) 上記(2)の生成物を実施例１−(3)と同様に処理
することにより、１−（３，４−ジメトキシ−
２−フエニル）−３−ヒドロキシメチル−４−
ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシナフト
エ酸ラクトンを黄色結晶として得る。 M.p.273℃（分解） 実施例 ３ (1) ３，４−ジクロロベンズアルデヒド17.5ｇ及
びシクロヘキシルアミン11.88ｇをベンゼン100
mlに溶解し、デイーン・シユタルク脱水装置を
用いて４時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮
して、Ｎ−（３、４−ジクロロベンジリデン）
シクロヘキシルアミン25ｇを淡黄色シラツプと
して得る。 (2) 上記(1)の生成物10.24ｇのテトラヒドロフラ
ン100ml溶液に、かく拌下−70℃にて1.55Mn−
ブチルリチウムのヘキサン溶液27mlを15分間要
して加える。混液を−70〜−60℃にて９分間か
く拌後、該混液に３，４−ジメトキシベンズア
ルデヒド6.65ｇのテトラヒドロフラン20ml溶液
を−70〜−50℃にて約15分間要して加える。同
温にて15分間かく拌後、反応液を水300ml及び
エチルエーテル300mlの混液に注ぎ、有機層を
分取する。該有機層を水洗、乾燥後溶媒を減圧
留去して黄色油状物を得る。該油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー〔溶媒：酢酸エ
チル−ヘキサン（１：２）〕に付すことにより、
１−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−シク
ロヘキシルアミノ−６，７−ジクロロフタラン
8.6ｇを無色結晶として得る。 M.p.68〜69℃ (3) 上記(2)の生成物4.42ｇをベンゼン４ml及びア
セチレンジカルボン酸ジメチルエステル３mlの
混液に溶解する。該溶液にメタンスルホン酸
0.96mlを加え、かく拌下２時間加熱還流する。
反応液に冷却後メタノール100mlを加え、−30℃
にて12時間放置した。析出晶をろ取し、酢酸エ
チルから再結晶することにより、１−（３，４
−ジメトキシフエニル）−２，３−ビス（メト
キシカルボニル）−４−ヒドロキシ−７，８−
ジクロロナフタレン1.9ｇを無色プリズム晶と
して得る。 M.p.209〜210℃ (4) 上記(3)の生成物を実施例１−(3)と同様に処理
することにより、１−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロ
キシ−７，８−ジクロロ−２−ナフトエ酸ラク
トンを淡黄色結晶として得る。 M.p.260℃（分解） 実施例 ４ (1) 60％水素化ナトリウム4.8ｇを石油エーテル
で洗浄後、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド70mlを加え、更に氷冷、かく拌下、３，４−
ジヒドロキシベンズアルデヒド７ｇのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド20ml溶液を15分間要して
加える。同温にて15分間かく拌後、更にヨウ化
ｎ−プロピル50ｇを15分間要して加え、室温に
て12時間かく拌後、溶媒を減圧留去する。残渣
をエーテル抽出し、水洗乾燥後、無機物をろ去
し、ろ液より溶媒を減圧留去することにより、
３，４−ジプロポキシベンズアルデヒド8.5ｇ
を淡黄色油状物として得る。 B.p.130〜136℃（0.2mmHg） (2) 上記(1)の生成物、２−ブロモ−３，４，５−
トリメトキシベンズアルデヒド・ジメチルアセ
タール及びアセチレンジカルボン酸ジメチルエ
ステルを実施例１−(1)＆(2)と同様に処理するこ
とにより、１−（３，４−ジプロポキシフエニ
ル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−４
−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシナフ
タレンを無色針状晶として得る。 M.p.132℃ (3) 上記(2)の生成物を実施例１−(3)と同様に処理
することにより、１−（３，４−ジプロポキシ
フエニル）−３−ヒドロキシメチル−４−ヒド
ロキシ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフ
トエ酸ラクトンを無色結晶として得る。 M.p.129〜132℃ 実施例 ５〜13 (1) ２，３−ビス低級アルコキシカルボニルナフ
タレン誘導体の製造 実施例１−(1)及び(2)、実施例２−(1)及び(2)、
実施例３−(1)〜(3)又は実施例４−(1)及び(2)と同
様に対応する２−ブロモベンズアルデヒド化合
物のジアルキルアセタール（）又はイミン化
合物（）から下記第２表記載のナフタレン誘
導体（）を得る。 （但し、R3及びR4は実施例13においてはエチ
ル基、実施例５〜12においてはメチル基であ
る。）
【表】
【表】 (2) ナフトエ酸ラクトン誘導体（）の製造 上記(1)で得た２，３−ビス低級アルコキシカ
ルボニルナフタレン誘導体（）を、実施例１
−(3)と同様に処理して下記第３表記載のナフト
エ酸ラクトン誘導体（）を得る。
【表】
【表】 実施例 14 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−ヒド
ロキシメチル−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−
７−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸ラクトン
4.5ｇを温テトラヒドロフラン200ml及びメタノー
ル100mlの混液に加熱溶解し、該溶液を40psiの水
素雰囲気中、10％パラジウム−炭素３ｇの存在下
で２時間かく拌する。反応後、触媒をろ去し、ろ
液を減圧乾固する。残渣をメタノールから再結晶
することにより、１−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−３−ヒドロキシメチル−４，７−ジヒド
ロキシ−６−メトキシ−２−ナフトエ酸ラクトン
3.2ｇを無色微細針状晶として得る。収率：88％ M.p.＞270℃

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1及びR2は一方が水素原子又は低級ア
    ルコキシ基、他方が低級アルコキシ基であること
    を表し、環Ａは低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、フエニル−低級アルコキシ基、水酸基及びハ
    ロゲン原子から選ばれる１〜３個の基で置換され
    てもよいベンゼン環であるか、或いは低級アルキ
    レンジオキシ基で置換されたベンゼン環を表す。 但し、環Ａが式： 【式】又は【式】 で示される置換ベンゼン環である場合、R1及び
    R2のいずれかが水素原子又は炭素数２以上の低
    級アルコキシ基であることを表す。） で示されるナフトエ酸ラクトン誘導体又はその薬
    理的に許容しうる塩。 ２ 環Ａが低級アルキレンジオキシ基又は１〜３
    個の低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環で
    ある特許請求の範囲第１項記載のナフトエ酸ラク
    トン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩。 ３ 環Ａが２個のハロゲン原子で置換されたベン
    ゼン環である特許請求の範囲第１項記載のナフト
    エ酸ラクトン誘導体又はその薬理的に許容しうる
    塩。 ４ 環Ａが低級アルキル基で置換されたベンゼン
    環である特許請求の範囲第１項記載のナフトエ酸
    ラクトン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩。 ５ 環Ａが非置換ベンゼン環である特許請求の範
    囲第１項記載のナフトエ酸ラクトン誘導体又はそ
    の薬理的に許容しうる塩。
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