[go: up one dir, main page]

FI87557C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt naftalenderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt naftalenderivat Download PDF

Info

Publication number
FI87557C
FI87557C FI860089A FI860089A FI87557C FI 87557 C FI87557 C FI 87557C FI 860089 A FI860089 A FI 860089A FI 860089 A FI860089 A FI 860089A FI 87557 C FI87557 C FI 87557C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
ring
lower alkoxy
compound
hydroxy
Prior art date
Application number
FI860089A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI87557B (fi
FI860089A0 (fi
FI860089L (fi
Inventor
Tameo Iwasaki
Kohki Takashimna
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of FI860089A0 publication Critical patent/FI860089A0/fi
Publication of FI860089L publication Critical patent/FI860089L/fi
Publication of FI87557B publication Critical patent/FI87557B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87557C publication Critical patent/FI87557C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/337—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems
    • C07C63/34—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

! «7557
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta naftaieenijohdosta - Förfarande för framställning av farmakologiskt vardefullt naftaienderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta naftaieenijohdosta, jonka kaava (I) on rfl (I)
ΐ R
jossa R^· ja R2 on alempi alkoksikarbonyy 1 i, R3 ja R4 on alempi alkoksi, rengas A on bentseenirengas, joka voi olla substitu-oitu alemmalla ai ky1eenidioksi11 a tai 1-3 substituenti11 a joukosta alempi alkyyli, alempi alkoksi, fenyylialempi alkoksi ja hydroksi, tai R1 ja R2 on alempi alkoksikarbonyyli, R3 ja R4 on alempi alkoksi ja rengas A on bentseenirengas, jonka kaava on ,ζί :;V Xb ja Xa ja xb on haiogeeniatomi , tai r! on vetyatomi, R2 on alempi alkoksikarbonyyl i, R3 ja R4 on alempi alkoksi, ja rengas A on bentseenirengas, jonka kaava on
:¾ OOC
2 H 7 5 5 7 r! ja R2 yhdistettynä muodostavat ryhmän, jonka kaava on Ύ'0 o ja R^ ja R^ on alempi alkoksi, tai toinen ryhmistä R^ ja R^ on vetyatomi ja toinen on alempi alkoksi, rengas A on bentseeni-rengas, joka voi olla substituoitu alempi ai ky1eenidioksi11 a tai 1 -3 substituenti1 la joukosta alempi alkyyli, alempi alkoksi, fenyyli-alempi alkoksi, hydroksi ja haiogeeniatomi, sillä edellytyksellä, että (a) jos Rl ja R2 on metoksikarbonyy1i ja rengas A on bent-seenirengas, jonka kaava on niin R^ ja R^ on alkoksi, jossa on ainakin kaksi hiiliatomia, ja (b) jos R1 ja R2 yhdistettynä muodostavat ryhmän, jonka kaava . :·. on K 0"
O
ja rengas A on bentseenirengas, jonka kaava on .... CH3°\|^jj/ * ' tai 3 -7557 niin ja on alkoksi, jossa on ainakin kaksi hiiliatomia, tai toinen ryhmistä R^ ja R1* on vetyatomia ja toinen on alempi alkoksi, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Hyper 1ipidemian kuten hyperkolesterolemian on tiedetty olevan eräs pääasiallinen riskitekijä arterioskleroosissa mukaan lukien aterosklerosiassa. Hypolipidemia-aineina on käytetty sellaisia lääkkeitä kuin cloribraatti [kemiallinen nimi: 2 - (4-kloorifenoksi)-2-metyy1ipropaanihappo-etyy1iesteri], probukoli [kemiallinen nimi: 4,4’-[(1-metyy1ietyy1ideeni)bis-(tio)[bis]2,6-bis(1,1-dimetyylietyyli)fenoli]] ja kolestyr-amiinihartsi.
Kolesterolin tiedetään olevan vesiseerumissa eri muodoissa kuten hyvin mataladtiheyksisenä lipoproteiini (LD)-kolestero-lina, matalatiheyksisenä lipoproteiini (HDL)-kolesterolina. Tässä yhteydessä myös tiedetään, että HDL:llä on terapeuttinen tai profylaktinen vaikutus arterioskleroosiin, koska se estää kolesterolin saostumista valtimon seinään, kun taas VLDL ja LDL indusoivat kolesterolin saostumista ja aiheuttavat arterioskleroosia [Annals of Internal Medicine, voi. 90, sivut 85-91 (1979)].
; Arterioskleroosin hoito- tai profylaksia-alalla on sen vuoksi haluttu kehittää hypolipideminen aine, joka voi alentaa seerumin kokonaiskolesterolin pitoisuutta ja samanaikaisesti nostaa seerumin HDL-kolesterolin pitoisuutta.
Journal of the Chemical Society (Chemical Communications), sivu 354 (1980), -julkaisussa on esitetty 1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-2,3-bis(metoksikarbonyyli)-4-hydroksi-6,7-metylee-nidioksinaftaieeni ja 1-(3,4-dimetoksifenyy1i)-3-hydroksi-metyyli-4-hydroksi-6,7-metyleenidioksi-2-naftoehappo-laktoni.
Chemical Abstracts, voi. 53, 20025i (1959), -lyhennelmässä on lisäksi esitetty 1-(3,4-dimetoksi fenyy1i)-3-hydroksimetyy1i-4- 4 87557 hydroksi-6,7-dimetoksi-2-naftoehappolaktoni ja 1-(3,4-dimetok-sifenyyli)-2-etoksikarbonyyli-4-hydroksi-6,7-dimetoksinafta-leeni. Tähän mennessä ei ole kuitenkaan tunnettu mitään näiden yhdisteiden terapeuttista vaikutusta.
Julkaisussa CA 95:80536d, Chemistry Letters (7) 1265 (1984) [CA 101:192026m], ja Journal of the Chemical Society vo. 27, 519-526 (1962) kuvataan 1-(mono-aiempi alkoksi-substituoitu fenyy1i)naftaieeni- tai mono(alkoksikarbonyyli)naftaieeniyh-disteitä. Hakemuksessamme kuvatut yhdisteet sitävastoin on rajoitettu l-(di-alempi alkoksi-substituoitu fenyyli)-bis-(alkoksikarbonyyli)naftaleeniyhdsiteitä, joita ei viitejul-kaisuissa ole kuvattu.
Lisäksi julkaisuissa ei ole mitään mainintaa siitä, että analogiyhdistei1lä olisi antihyper 1ipideemisiä ominaisuuksia (veren runsasrasvaisuutta alentava vaikutus). Julkaisussa Medical Chemistry, 3rd ed. sivut 704 ja 1707, ainoastaan mainitaan, että pdofyllotoksiinilla on suolen tyhjennystä edistävä, soluja myrkyttävä vaikutus, mutta siinä ei ole minkäänlaista mainintaa tai vihjettäkään siitä, että podofyl-1otoksiini11 a myöskin olisi antihyper1ipideeminen vaikutus.
Naftaieenijohdoksella (I) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttä-• väliä suolalla on tehokas hypolipidemia-aktiivisuus, ja sille on erityisesti tunnusomaista se, että se voi nostaa seerumin HDL-kolesterolitasoa ja samalla vähentää seerumin kokonaiskolesterolin tasoa. Esim. kun tutkittiin erään testiyhdisteen ..." (annos: 20 mg% ruokavaliossa) vaikutusta seerumin kokonaisko-1esterolitasoon ja seerumin HDL-kolesterolitasoon syöttämällä rotille kolesterolilla ja natriumkolaati1 la täydennettyä ravintoa, käsillä olevan keksinnön mukainen 1-(3,4-dimetoksi-fenyy1i)-2,3-bis(metoksikarbonyyli)-4-hydroksi-6,7,8-trimetok-sinaftaleeni alensi 52 % seerumin kokonaiskolesterolitasoa ja lisäsi 86 % seerumin HDL-kolesterolitasoa.
5 87557
Lisäksi naftaieenijohdoksen (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan toksisuus on alhainen ja niillä ei oleellisesti ole ei-toivottuja sivuvaikutuksia kuten maksan toimintahäiriöitä. Esimerkiksi kun 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2,3-bis-(metoksikarbonyyl)-4-hydroksi-6,7,8-trimetoksinaftaieeni annettiin oraalisesti hiirille annoksella 1000 mg/kg yksikään hiiri ei kuollut edes viiden päivän kuluttua oraalisesta antamisesta.
Hyvänä pidettyjä esimerkkejä naftaleenijohdoksista (I) ovat myös 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2,3-bis(metoksikarbonyyli)-4-hydrok-si-6,7,8-trimetoksinaftaleeni, 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-metoksikarbonyyli-3-etoksikarbonyy-1 i-4-hydroksi-6,7,8-trimetoksinaftaleeni, 1- (3,4-dimetoksifenyyli)-2-etoksikarbonyyli-3-metoksikarbonyy-1i-4-hydroksi-6,7,8-trimetoksinaftaleeni, 1-(3,4-dimetoksi fenyyli)-2,3-bis(etoksikarbonyy1i)-4-hydroksi- 6,7,8-trimetoksinaftaleeni, 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2,3-bis(metoksikarbonyyli) -4-hydrok-si-6,7-metyleenidioksinaftaleeni, l-(3,4-dimetoksifenyyli)-2,3-bis(metoksikarbonyyli-4-hydroksi- 6,7-metyleenidioksinaftaleeni, 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-hydroksimetyyli-4-hydroksi-6,7-: metyleenidioksi-2-naftaehappo-laktoni, 1- ( 3,4-di oet oksi f enyyl i ) - 3-hydroksimetyyli-4-hydroksi-6,7-metyleenidioksi-2-naftaehappo-laktoni, * · 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-hydroksimetyyli-4-hydroksi-7,8- dikloori-2-naftaehappo-laktoni, 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-hydroksimetyyli-4-hydroksi-7-me-tyyli-naftaehappo-laktoni, 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-hydroksimetyyli-4-hydroksi-7,8-me-ty1eenidioksi-2-naftaehappo-laktoni, ja vastaavat.
Naftaieenijohdosta (I) voidaan käyttää käsillä olevan keksinnön tarkoituksessa joko vapaassa muodossa tai farmaseuttisesti 6 87557 hyväksyttävänä suolana. Naftaieenijohdoksen (I) farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat esimerkkejä alkalimetal-lisuolat (esim. natriumsuola, kaiiumsuola), maa-alkalimetal-lisuolat (esim. kaisiumsuola), kvaternääriset ammoniumsuolat, esim. tetrametyyliammoniumsuola, tetraetyyliammoniumsuola) ja niin edelleen.
Naftaieenijohdoksen (I) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan päiväannos voi vaihdella laajoissa rajoissa riippuen tautien vaikeudesta, potilaan iästä, painosta ja kunnosta ja vastaavista seikoista, mutta suositeltu päiväannos voi olla tavallisesti välillä 1,5 - 3,5 mg, erityisesti 5 - 25 mg painokiloa kohti.
Naftaieenijohdos (I) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan antaa joko oraalisesti tai parenteraalisesti lämminverisille eläimille mukaan lukien ihmisille, vaikkakin yleensä on suositeltavaa antaa se oraalista tietä. Nafta-1eenijohdosta (I) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa voidaan käyttää farmaseuttisena seoksena yhdessä tähän tarkoitetun farmaseuttisesti hyväksyttävän apuaineen tai kantajan kanssa. Oraaliseen antamiseen tarkoitettu farmaseuttinen seos voi olla esimerkiksi kiinteä annostusmuoto kuten tabletti, pilleri, jauhe, kapseli tai lääkerae; ja se voi ' : sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää apuainetta tai kanta- jaa kuten kalsiumkarbonaattia, kalsiumfosfaattia, maissitärk-.·· kelystä, perunatärkkelystä, sokeria, laktoosia, talkkia, magnesiumstearaattia ja vastaavaa. Tämä farmaseuttinen seos kiinteässä muodossa voi sisältää vielä sideainetta, laimenti-mia, dispergointiaineita, kostutusainei ta jne. Vaihtoehtoises-ti voi oraaliseen antamiseen tarkoitettu farmaseuttinen seos olla nestemäisessä annostusmuodossa, kuten vesipitoisena tai - . öljypitoisina suspensioina, liuoksina, siirappeina, eliksiireinä ja vastaavina. Sopivia apuaineita tällaiseen nestemäiseen annostustusmuotoon voivat olla nestemäiset väliteaineet, suspendointiaineet, pinta-akti iviset aineet, ei-nestemäiset väliteaineet jne. Parenteraaliseen antamiseen tarkoitettu 7 H 7 5 5 7 farmaseuttinen seos voi myös olla ruiskeina tai lääkepuikkoina. Ruiskeet voivat olla joko liuoksena tai suspensiona, joka voi sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa kuten tarpeellista öljyä (esim. maapähkinäöljy, maissiöljy) tai aproaattista liuotinta (esim. polyety1eeniglykoli, polypropy-1eeniglykoli, lanoliini, maapähkinäöljy).
Edellä jo mainittiin, että naftaieenijohdoksel1 a (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävällä suolalla on tehokas hypolipi-demia-aktiivisuus. Naftaieenijohdoksel1 e (I) ja sen suolalle on erityisesti tunnusomaista, että ne voivat alentaa seerumin kokonaiskolsterolitasoa ja samanaikaisesti nostaa seerumin HDL-kolesterolitasoa veressä. Naftaieenijohdos (I) ja sen suola ovat siten hyödyllisiä hyperlipidemian (esim. hyperko-lesterolomia) tai arterioskleroosin (esim. ateroskleroosi, Mönkebergin skleroosi, arteroskleroosi) hoidossa tai profylaksiassa lämminverisillä eläimillä mukaan lukien ihmisillä.
Käsillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä a) naftaleenijohdoksen valmistamiseksi, jonka kaava (I-b) on r12 ;;; coor5 rti (I-b) V"r31 : : R 41 ' jossa on alempi alkoksikarbonyyli, on alempi alkyyli, kukin R31 ja on alempi alkoksi ja rengas B on bentseeni- rengas, joka voi olla substituoitu alempi alkyleenidioksi1 la tai 1-3 substituentilla valittuna seuraavista: alempi alkyyli, alempi alkoksi, fenyyli-alempi alkoksi ja hydroksi, edellyttäen että jos R^2 on metoksikarbonyy1i, R^ on metyyli ja rengas B on bentseenirengas, jonka kaava on: 8 87557 niin kukin R^1 ja R4^ on alempi alkoksi, jossa on vähintään 2 hiiliatomia, kondensoidaan yhdiste, jonka kaava (II) on R12-CHC-COOR5 (II) jossa R-1-2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, aldehydiyh-disteen, jonka kaava (III) on: cho A·.
R41 jossa R^, R4^· ja rengas B tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen di-alempi alkyyliasetaalin tai sen suolan kanssa ja mikäli tuote sisältää ainakin yhden fenyyli-alempi alkyyliryhmän renkaassa B valinnaisesti tuote hydrogenoidaan katalyyttises-: ti , tai • * b) naf tai eeni johdoksen valmistamiseksi, jonka kaava (I-c) on O f^nV12 X (I_C)
Car31 V.: R41 • * : jossa R^2 on alempi alkoksikarbonyyli, R^ on alempi alkyyli, kukin R^l ja R4* on alempi alkoksi, rengas C on bentseenirengas, jonka kaava on 9 · 7 5 5 7 ,jpc
Jfb ja kukin Xa ja X*5 on haiogeeniatomi, yhdiste jonka kaava (II) on: R12-ChC-COOR5 (II) jossa R^2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, kondensoidaan yhdisteen, jonka kaava (IV) on r6_n_ r7 €ίφ UV) Ä31' jossa R3 on haarautunut alkyyli tai sykioalkyyli, R^ on vety-atomi tai alempi alkyyli, ja R3^ ja R41 ja rengas C tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa, tai c) naftaieenijohdoksen valmistamiseksi, jonka kaava (I-d) on
: OH
^V^xj^COOR5 (I"d) >42 jossa kukin R32 ja R42 on alempi alkoksi, R5 on alempi alkyyli - - ‘ ja rengas D on bentseenirengas, jonka kaava on 10 4 7 5 5 7 /0^Τ^ιΓ yhdiste, jonka kaava (V) on
r^'rf^r'C00R
ft R32 jossa kukin R® ja R® on alempi alkyyli ja R®^ ja R4^ ja rengas D tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola käsitellään alkalisella aineella ja esteröidään näin saatu yhdiste, jonka kaava (VI) on
pH
€0 ft-h (VI) ftjft32 R42 jossa R®^, R4^ ja rengas D tarkoittavat samaa kuin edellä, alemman alkanolin kanssa, tai d) naftaieenijohdoksen valmistamiseksi, jonka kaava (I-e) on ©&> ft>ft iI_e) i 11 S 7 5 5 7 jossa kukin R33 ja R43 on alempi alkoksi, tai toinen ryhmistä R33 ja R43 on vetyatomi ja toinen on alempi alkoksi, ja rengas E on bentseenirengas, joka voi olla substituoitu alempi alky-leenidioksi1 la tai 1-3 substituenti11 a valittuna ryhmästä, johon kuuluvat alempi alkyyli, alempi alkoksi, fenyy1i-alempi alkoksi, hydroksi ja haiogeeniatomi, edellyttäen, että jos rengas E on bentseenirengas, jonka kaava on
CH3°YY t.i /°YY
kukin R33 ja R43 on alempi alkoksi, jossa on vähintään 2 hiiliatomia, tai toinen ryhmistä R33 ja R43 on vetyatomi ja toinen on alempi alkoksi, 1aktonisoidaan pelkistävästä yhdiste, jonka kaava (VII) on
OH
COOR8 COOR9 X (VH) O-R33 R43 tai sen suola, jossa kaavassa kukin R® ja R® on alempi alkyyli ja R33, R43 ja rengas E tarkoittavat samaa kuin edellä, ja tarvittaessa V.: “ kun Rl ja R2 edellä saadussa kaavan (I) mukaisessa yhdis- teessä on sama alempi alkoksikarbonyyli, R1 voidaan muuntaa .···. toiseksi alempi alkoksikarbonyyliksi saattamalla yhdiste reagoimaan alempi alkanolin kanssa, jonka alkyyliryhmä on almepi alkyyliryhmä, joka on muu kuin R2, - kun näin saatu kaavan I mukainen yhdiste A-renkaassa sisältää ainakin yhden fenyyli-aiempi alkoksiryhmän, se (ne) voi-daan muuntaa hydroksiksi katalyyttisella hydrauksella, 12 *7557 - edelleen muutetaan jonkin edellä olevan menetelmävaihtoehdon mukaan saatu tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak-seen.
Yhdisteen (II) kondensaatioreaktio aldehydiyhdisteen (III) tai sen di-alempi alkyyliasetaali tai sen suolan kanssa ja yhdisteen (II) kondensaatioreaktio yhdisteen (IV) tai sen suolan kanssa voidaan suorittaa hapon läsnäollessa liuottimessa tai ilman liuotinta. Yhdisteen (III) di-alempi alkyyliasetaalista ovat esimerkkejä dimetyyliasetaali, dietyyliasetaali, dipro-pyyliasetaali, dibutyyliasetaali ja vastaavat. Yhdisteen (IV) esimerkit sisältävät toisaalta ne kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa R6 on sykiopentyy1i, sykloheksyyli, sykloheptyy-li, isopropyyli, sek-butyyli tia tert-butyyli ja R7 on vety-atomi, metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli. Aldehydiyhdisteen (III) tai sen di-alempi ai kyy1iasetaalin suoloihin kuuluvat aikaiimetal1isuolat (esim. kaliumsuola, natriumsuola) ja maa-alkalimetal1isuolat (esim. kalsiumsuola). Yhdisteen (IV) suoloihin sisältyvät taas epäorgaaniset happoadditio-suolat (esim. hydrokloridi) ja orgaaniset happoadditiosuolat (esim. p-tolueenisulfonaatti, metaanisulfonaatti). Tässä reaktiossa käytettyihin happoihin kuuluvat esim. epäorgaaniset hapot kuten suolahappo tai rikkihappo; ja orgaaniset hapot kuten muurahaishappo, etikkahappo, p-tolueenisulfonihappo tai metaanisulfonihappo. Sopivia liuottimia ovat bentseeni, tolu-eeni, ksyleeni tai dimetyyliformamidi. Reaktio on suositelta-: vaa suorittaa lämpötilassa välillä 0 ja 150°C, erityisesti :V- 50 - 100°C:ssa.
Edellä mainitussa reaktiossa käytetty aldehydiyhdiste (III) on tasapainossa yhdisteen (III') kanssa seuraavan kaavion mukai-sesti ; Φ*31 CX31 141 I41
R R
(III) (III') 13 87 557 jossa R®^-, ja R^l ja rengas B tarkoittavat samaa kuin edellä. Yhdiste (III) käsittää siten piiriinsä yhdisteen (III') ja yhdisteiden (III) ja (III') seoksen.
Kun näin saadussa tuotteessa (I-b) tai (I-c) alepi alkoksikar-bonyyliryhmä R^ Dn identtinen ryhmän -COOR® alemman alkoksi-karbonyyliryhmän kanssa tämä tuote voidaan tarvittaessa muuntaa yhdisteeksi (I-b) tai (I-c), jossa nämä alemmat alkoksi-karbonyyliryhmät ovat keskenään erilaisia, saattamalla edellinen yhdiste reagoimaan kaavan (R^a-OH) (jossa R^a on jokin muu alempi alkyyli kuin R5) mukaisen alemman alkanolin kanssa. Esimerkkejä alemmasta alkanolista ovat metanoli, etanoli, propanoli ja butanoli. Reaktio on suositeltava suorittaa alkalimetalIin kuten natriumin tai kaliumin läsnäollessa. Edelleen on suositeltavaa suorittaa reaktio lämpötilassa, joka on 0°C:een ja refluksointilämpötilan välillä.
Yhdisteen (V) tai sen suolan (esim. aikaiimetal1isuolat, maa-alkalimetallisuolat, kvaternääriset ammoniumsuolat) muuntaminen yhdisteeksi (VI) voidaan suorittaa käsittelemällä yhdiste (V) tai sen suolat alkalisella aineella 1iuottimessa. Yhdisteistä (V) ovat esimerkkejä ne kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa kukin R® ja R® on metyyli, etyyli, propyyli tai butyy- li. Reaktiossa käytetty alkalinen aine on esim. epäorgaaninen emäs kuten kaiiumhydroksidi tai natriumhydroksidi. Sopivia *.· * liuottimia ovat vesipitoiset alkanolit kuten vesipitoinen : metanoli, vesipitoinen etanoli, vesipitoinen propanoli tai vesipitoinen butanoli. Reaktio on suositeltavaa sorittaa lämpötilassa välillä 0°C ja refluksointilämpötila.
Näin saadun yhdisteen (VI) myöhempi esteröinti voidaan suorit-::: taa saattamalla yhdiste reagoimaan alemman alkanolin kanssa.
Esimerkkejä alemmasta alkanolista ovat metanoli, etanoli, propanoli ja butanoli. Kun käytetään ylimäärä alempaa alkano-lia, ei aina tarvitse käyttää viivoitinta, koska tämä alempi ' alkanoli toimii liuottimena. Liuottimena voidaan käyttää myös 14 87557 edellä mainitun alemman alkanolin ja dioksaanin seosta. Reaktio suoritetaan suositel1usti tionyylikloridin tai kloorivedyn läsnäollessa. Reaktio suoritetaan suositellusti myös lämpötilassa välillä -10 ja 80°C, erityisesti 0 - 40°C:ssa.
Yhdisteen (VII) tai sen suolan (esim. ai kaiimetal1isuolat, maa-alkalimetallisuolat, kvaternääriset ammoniumsuolat) pelkistävä 1aktonisointi voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä, esim. käsittelemällä tämä yhdiste pelkistimel1ä liuottimessa (esim. tetrahydrofuraani, etyylieetteri, dimetok-sietaani) lämpötilassa välillä 0° ja refluksointilämpötila ja sen jälkeen käsittelemällä tuote katalyyttisellä määrällä happoa. Pelkistimiä ovat esim. boraanikompleksit (esim. boraani-metyylisulfidikompleksi, boraani-tetrahydrofuraanikompeiksi, boraani-pyridiinikompleksi), kaisiumboorihydridi-booritri-fluoridi-eteraattikompleksi, kaisiumboorihydridi, litiumboori-hydridi ja 1itiumalumiinihydridi. Happoja ovat taas esim. epäorgaaniset hapot kuten suolahappo ja rikkihappo; ja orgaaniset hapot kuten muurahaishappo, etikkahappo ja metaanisulfoni-happo.
Kun näin saadussa tuotteessa (I-b) ja (I-d) tai (I-e) on ainakin yksi fenyyli-alempi alkoksi renkaassa B, D tai E, tämä fenyy1i-aiempi alkoksi voidaan tarvittaessa muuntaa hydroksik-si hydraamalla katalyyttisesti. Tämä katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa katalyytin (esim. palladium/hii1i) läsnäollessa 10 - 50°C:ssa vetykaasukehässä.
Muut kaavan (I) mukaiset tämän keksinnön mukaiset nafta-1eeniyhdisteet voidaan valmistaa jommalla kummalla julkaisuis-sa: Chemical Communications, sivu 354 (1980) ja Chemical Abstracts, voi. 53, 20025i (1959) kuvatulla menetelmällä tai : · edellä kuvatuilla menetelmillä.
: Käsillä olevan keksinnön mukaisen naf tai eeni johdoksen (I) farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan saada helposti. Tällainen suola voidaan esim. valmistaa käsittelemällä nafta- 15 17 557 leenijohdos (I) alkalisella aineella kuten aikaiimetal1ihyd-roksidilla (esim. natriumhydroksidi, kaiiumhydroksidi ), maa-alkalimetä 11ihydroksidi11 a (esim. kaisiumhydroksidi), kvater-näärisellä ammoniumhydroksidi11 a (esim. tetrametyy1iammonium-hydroksidi, tetraetyyliammoniumhydroksidi) ja vastaavalla 1iuottimessa.
Edellä mainittuihin lähtöaineisiin kuuluvista yhdisteistä voidaan yhdisteen (III) di-alempi alkyy1iasetaatti valmistaa esim. saattamalla kaavan (VIII) mukainen aldehydiyhdiste
CHO
Φή31 T\,l (Vili) jossa R31 ja R41 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (IX) mukaisen asetaaliyhdisteen kanssa H(OR10) ΓβΙΤ * (ix) : jossa on alempi alkyyli ja rengas B on sama kuin edellä. Näin saatu yhdisteen (III) di-alempi alkyyliasetaali voidaan tarvittaessa muuntaa aldehydiyhdisteeksi (III) käsittelemällä edellinen yhdiste hapolla.
Aldehydiyhdiste (III), jossa rengas B on bentseenirengas, - .* jonka kaava on 1 87557 i Ό - & jossa , Re ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa esim. saattamalla yhdiste (VIII) reagoimaan kaavan (X) mukaisen yhdisteen kanssa ^>^H=NR5 tr jossa rengas F on bentseenirengas, jonka kaava on tI1 o^X .
ja R^, Rd, Re ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.
Lähtöyhdiste (IV) voidaan lisäksi valmistaa esim. saattamalla yhdiste (VIII) reagoimaan kaavan (XI) mukaisen yhdisteen kanssa φΓ (XI) : : : jossa R^ ja rengas C tarkoittavat samaa kuin edellä ja tar- vittaessa edelleen saattamalla saatu kaavan (XII) mukainen O tuote rS-N-h' .· · Kjl 31 (XII) f: jossa R31, R4 \ R^ ja rengas C tarkoittavat samaa kuin edel-lä, reagoimaan alemman alkyylihalogenidin kanssa.
Yhdisteen (VIII) kanssa reaktioyhdisteen (IX), (X) tai (XI) - " kanssa voidaan suorittaa alkyylilitiumin läsnäollessa liuot- 17 87557 uimessa Lämpötilassa, joka on -100°C ja refluksointilämpö-tilan välillä. Yhdisteen (III) di-alempi alkyyliasetaalin muuntaminen vapaaksi aldehydiyhdisteeksi (III) voidaan suorittaa käsittelemällä di-alempi alkyyliasetaali hapolla (esim. suolahappo, trifluorietikkahappo) liuottimessa (esim. vesipitoinen metanoli, vesipitoinen etanoli) 0-30°C:ssa. Yhdisteen iX11) reaktio alemman alkyylihalogenidin kanssa voidaan suorittaa happoakseptorin läsnäollessa liuottimessa lämpötilassa välillä -10 ja 100°C.
Souraavissa vaikutuskokeissa ja esimerkeissä on havainnollistettu käsillä olevan keksinnön käytännön suoritusmuotoja ja tällä hetkellä parhaana pidettyjä suoritusmuotoja.
Selitysosassa ja patenttivaatimuksissa nimitykset "alempi al-kyyli", "alempi alkoksi", "alempi alkoksikarbonyyli" ja "alempi alkyleenidioksi" tulisi tulkita niin, että ne viittaavat 1- 4 hiiliatomiseen alkyyliin, 1-4 hiiliatomiseen alkoksiin, 2- 0 hiiliatomiseen alkoksikarbonyyliin ja 1 tai 2 hiiliatomiseen alkyleenidioksiin. Lisäksi kun R1 (tai R11)ja R^ (tai 2 1 ) yhteen yhdistettynä muodostavat ryhmän, jonka kaava on ''X 1 11 7
q , se tulisi tulkita siten, että R (tai R ) ja R
'M''' ·.· · Ö (tai R-1) yhdessä viereisen naftolirenkaan kanssa muodostavat .···. 9-hydroksinafto/2 , 3 -c / -f uraani-3 (1 H) -on i-renkaan, jonka kaava :: ’ φ ' - ' Vaikutuskoe iVaikutus seerumin kokonaiskolesterolitasoon ja seerumin . HDL-kolesterolitasoon).
SD-koerott ien (paino: 110-170 g, yhdessä ryhmässä 5 rottaa) "Hiot I iin reliua ml libitum 4 päivää ruokarehussa, jossa on paino-* koiestrolia ja 0,5 paino-% natriumkolaattia. Sen ie 87557 jälkeen rottia syötettiin edelleen as libitum samalla ruokavalio] la, -joka sisälsi 100 mg% tai 20 mg% testattavaa yhdisteitä. Rottien kontrolliryhmälle annettiin edelleen rehua, ioka ei sisältänyt testattavaa yhdistettä. Kolmen päivän kuluttua rotat anestetisoitiin eetterillä . Rottien painon mittauksen jälkeen verta kerättiin rottien vatsavaltimosta. Veren annettiin seistä huoneenlämpötilassa 1 tunti ja sen jälkeen sentrifukoitiin. Näin saadussa seerumissa oleva kokonaiskolesterolin taso mitattiin entsymaattisesti menetelmällä joka on kuvattu julkaisussa: Clinical Chemistry, voi. 20, sivu 470 (1974). Seerumin HDL-kolesteroli erotettiin muista ko-lesterolimuodoista lipoproteiinin sedimentaatiomenetelmällä käyttämällä dekstraanisulfaattia /Canadian Journal of Biochemistry, voi. 47, sivu 1043 (1969)/, ja sen jälkeen mitattiin entsymaattisesti edellä kuvatulla menetelmällä. Edellä saatujen tulosten perusteella laskettiin testatun yhdisteen vaikutukset seerumin kokonaiskolesterolitasoon ja seerumin HDL-kolesterolitasoon seuraavilla kaavoilla: iSeerumin kokonaiskolesterolitason prosentuaalinen pieneneminen) f Seerumin kokonaiskolesterolitason keski-' ^ arvo lääkitetyssä ryhmässä ^
Seerumin kokonaiskolesterolitason keski-l määräinen arvo kontrolliryhmässä / • (Seerumin HDL-kolesterol itason prosentuaalinen kasvu) ^Seerumin HDL-kolesterolitason keskimääräinen arvo lääkitetyssä ryhmässä ^___ ** I uu l..' Seerumin HDL-kolesterolitason*^eskimää- : Eräinen arvo kontrolliryhmässä ' *' M *: seerumin kokonaiskolesterolitason keskimääräinen arvo kontrolliryhmässä oli 152-230 mg/dl ★ * • · : seerumin HDL-kolesterolitason keskimääräinen arvo kontrolliryhmässä oli 13,6-27,6 mg/dl.
19 87557
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1 ja taulukossa 2. Tdulukko 1
Testatut yhdisteet Seerumin koko- Seerumin , ...... , naiskolest- HDL-kolestro- 3 rolitason kas- litason kasvu _vu (%)_(%]_ 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2,3-bis(metoksikarbonyyli)-4-hydrok- si-6,7-8-trimetoksinaftaleeni 52 86 1 -(3,4-d imetoks i fenyyli)-2,3 -b ί s(mcloks ikarbonyyli)-4-hydrok- si-7,8-mety.locnidioksinaftaleeni 52 23
Taulukko 2 ···. Testatut yhdisteet Seerumin koko- Seerumin HDL- . ...... . naiskolestro- kolestroli- maara rehussa: 100 mg%) , . , .
^ litason kasvu tason kasvu ·;: ____[%)_(%) 1 - (3 , 4 -dimetoksifenyyli) -3-4-hydroksimetyyli-4 -hydroksi-7- metyy1i-2-naftoehappolaktoni 63 113 1-(3,4 -dimetoksifenyyli) -2,3-bis ·* ’ (metoksikarbonyyli)-4-hydroksi- 7-metyy 1 inaf taleeni 48 76 1 - ( 3 , 4-dimetoksifenyyl i.) -2,3-bis (etoks ikarbonyyli) -4-hydrok- si-6,7,8-trimetoksinaftaleeni 57 93 20 «7557 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-metoksikarbonyyli-3-etoksikar-bonyyli-4-hydroksi-6, 7,8-tri- rnetoksinaf taleeni 71 178 1-(3,4-dimetoks ifenyyli)-2-etok-sikarbonyy1i-3-metoksikarbonyy-!. i -4 -hydroks i -6,7,8 -tr imetok- s.inaf taleeni 68 144 1 - (3,4-dietoksifcnyyli)-2-metok-sikarbonyyli-4-hydroksi-6,7- metyleenidioksinaf taleeni 49 44 1-(3,4-dietoksifenyyli)-3-hydroksimetyyli-4-hydroksi-6,7-netyleenidioksi-2-naftoehappo- laktoni 60 91 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2,3-bis (me tok sikarbonyy]. i ) -4 -hydroksi- 6-metoksi-7-bentsyylioksinaftalooni 45 57 1-(3,4 -d i me Lok s i. f e ny y L i ) -3 -hyd -roks imutyy.l 1-4-hydmksi -6-motok- si-2-naftoehappo1aktoni 37 39 • * - 1 - (3,4-dietoksifenyy1i)-2,3-bis (metok s ikarbonyy 1 i ) -4-hydroksi- .···, 6,7-metyylidioksinaftaleeni 60 67 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-hyd-rok s ime tyyli -4-hydroks i-2-naf- toehappolaktoni 32 36 Välittömästi edellä mainitussa kokeessa suoritetun veren keräämisen jälkeen jokaisen rotan maksa poistettiin ja punnittiin sen paino. Maksan suhteellinen paino tutkittiin seuraavan 1 1 kaavun avulla ja keskimääräistä maksan suhteellista painoa y verrattiin vastaavaan arvoon kontrolliryhmässä. Edellä maini- ' tuissa kokeissa käytetyt testiyhdisteet eivät aiheuttaneet . ·.· oleellista kasvua suhteellisessa maksan painossa.
2i ^7557 maksan paino χ ^qq i,Sui)!;0cl linen maksan paino) = - kehon paino
Esimerkki 1 (1) Liuos, jossa on 1,55 M n-butyylilitiumia 430 mlrssa hek-saania, lisätään tipottain liuokseen, joka sisältää 204,0 g 2-bromi-3,4,5-trimetoksibentsaldehydi-dimetyyliasetaalia 800 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tämä lisäys suoritetaan noin 15 minuutin aikana -70 - -50 °C samalla sekoittaen. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia -70 - 60°C:ssa. Sen jälkeen tähän seokseen lisätään -70 - -50°C:ssa 15 minuutin aikana liuos, joka sisältää 105,5 g 3,4-dimetoksibentsaldehydiä ja 300 ml tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 13 minuuttia ja kaadetaan sen jälkeen kahteen litraan vettä. Vesi seokseen lisätään 4 litraa etyyliasetaattia. Ravistelun jälkeen orgaaninen kerros erotetaan seoksesta, pestään vedellä, kuivataan ja suodatetaan epäorgaanisten ainesten poistamiseksi. Sen jälkeen orgaaninen kerros haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan keltaisena siirappina 266 g 2-(3,4-dimetoksi-a-hydroksibentsyyli)-3,4,5-: tr imetoksibentsaldehydiä .
‘ ' NMR (CDC13) ' : 3,25 (s,6H), 3,80 (s,6H), 3,89 (s,3H), 4,05 (d,1H) , 5,35 (s,1H), 6,20 (d,1H), 6,6-7,2 (m, - 4H ) . IR v ^°11 (cm1 ): 3450, 1600
* · IflclX
Massa (m/s) : 376 (M+-CH3OH) (2) 266 g 2-(3,4-dimetoksi-a-hydroksibentsyyli)-3,4,5-trime-toksibentsaldehydi-dimetyyliasetaalia liuotetaan 95 ml:aan bentseeniä. Liuokseen lisätään 95 ml dimetyyliasetyleenidi-karboksylaattia ja 300 mg p-tolueenisulfonihappo. Monohyd-raattia. Refluksoidaan 2 tuntia, minkä jälkeen seos jäähdytetään ja sen jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla ali- . . p.iineessa. .Jäännökseen lisätään 600 ml metanolia ja seoksen 22 87 557 annetaan seistä -30°C:ssa yön yli. Kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 202 g 1 -(3,4-dimetoksifenyyli-2,3-bis (inetoksikarbonyyl i) -4 -hydroksi-6,7,8-trimetoksinaf taleenia värittöminä prismoina.
Sulamispiste 178-179 °C
NMR (DMSO-d,) ' : 3,21 (s,3H), 3,45 (s,3H), 3,73 (s,3H), 3,74
O
(s,311), 3,82 (s , 3H) , 3,92(s,3H), 4,0(s,3H), .. .. G ,5-7, 1 (m,3H) , 7,6 (s , 1H) , 11 12,5(br, 1H) U ] 01 1 IR max (cm1) : 1730, 1660, 1595, 1510 s iraorkit 2-6 CHO ^x^CHiOCH,) ^>^ch(och3)2 : _> 3 2 OH OOH-
^»v^^COOCH J
* H^COOCCrCCOOCH- Γβ 1 J
1 ‘j_3-* cooch3 6CH3 --/ C a ]
Snuraavassa taulukossa 3 esitetyt yhdisteet saadaan käsittelyillä vastaavat lähtöyhdisteet esimerkissä 1 — (1) ja (2) f.uv.ii :il la ta va J la .
I: 23 87557
Taulukko 3
Esimerkki Yhdiste /A/ Fysikaaliset ominaisuu- Huom.
- det jne.
no
Rengas B
Värittömiä kiteitä,
asp. 182 - 18 4°C
IR V Ιη!γθ1± (cm'1): 1740,1660 1620,1590,1520
Massa (m/e) : 410 (M+) Värittömiä kiteitä,
3 CH 'kA SP' 1” ' 20°°C
3 Massa (m/e): 410 (M+)
Värittömiä kiteitä, sp. 178 - 179°C
1 CH30^V· IR υ Nu joi i (cm-1): 1 725, 1660 , max 1595,1580, 1510
Massa (m/e): 426 (M+)
Saanto: 63 % Värittömiä kiteitä
CH3°^>V SP' 208 " 2°9°C
:‘: 5 V \\ IR V Nujoli (cm-1): 1730,1660.
: . CH3Cy^^ max 1620,1590,1510
Massa (m/e) : 456 (M + )
Saanto: 53 %
Värittömiä kiteitä CH30v^>jr" sp. 172 - 1 74°C
:6 QhCH IR v Nujoli (cm-1): 1730,1660 2 max 1620,1590,1510 : - lluom. : Taulukossa 3 esitettyjen yhdisteiden NMR-spektrin : arvot ovat seuraavat.
Esimerkin 2 mukainen yhdiste (CDC^/ 6): ·; 3,58 (s , 3 H) , 3,76 (s , 3H), 3,90(s,3H), 3,99 (s,3 H), : · : 6,7-7,2(m,3H) , 7,4-7,9(m,3H) , 8,3-8,6(m,1 H) , 11-13 (br, 1 H) 24 87 557
Esimerkin 3 mukainen yhdiste (DMSO-d^ + CF^COOD, 6 ): 2,40 (s,3 U) , 3,55 (s,3H), 3,76 (s,3H), 3,88 (s,3H), .3 , 9 5 (s , 3 H ) ,6,7-7,2 (m,3H) ,7,2-7,6 (m,3H) , 8,35(d,J=9Hz)
Esimerkin 4 mukainen yhdiste (DMSO-dg, δ) : 3.55 (s,3H), 3,75(s,3H), 3,85(s,3H), 3,95 (s,6H), 6,7-7,8 (m,6H)
Esimerkin 5 mukainen yhdiste (DMSO-d, , δ): o 3.55 (s , 31!) , 3 ,68 (s,3H) ,3,78 (s , 3H) , 3,88 (s , 3H) , 3,93 (s,3H), 3,97(s,3H) , 6,7-7,0 (m,3H), 7,10(d,1H,J=8Hz) , 7,66 (s, 1H) , 10-12 (br, 1H) ,
Esimerkin 6 mukainen yhdiste (CDCl-^, 5): 3.55 ( s , 3 H) , 3,79(s,3H) , 3,90(s,3H), 4,00(s,3H), 4,05 (s,3 H) , 5,01 (s , 2H) , 6,65(s,1H) , 6,75 (s,1H), 6,72 (d, lH,J = 8Hz) , 6,90 (d,1H,J = 8Hz) , 7,20(s,5H ),7,70 (s,1H)
Esimerkit 7-9
CHO
, I CH( OCHq ) c> v; COC <^· '
OcTh.2*45 en
: OH
33 · 0C2H5 [ b ]
Seuraavassa taulukossa 4 esitetyt yhdisteet saadaan käsitte-. .· 'emalia vastaavat lähtöyhdisteet esimerkissä 1 — (1) ja (2) ku- *. ·: vuv.u 11a taval 1 a .
25 87557
Taulukko 4
Esimerkki Yhdiste /B/ Fysikaaliset ominaisuu- Huoin · — r—-r-- det.
no R1" / R5
Saanto: 54 % . Värittömiä kiteitä
R <’OOCH sp. 1 58 - 1 59°C
r IR v Nujoli(cm-^) : 1750,1660, RJ = Cll ^ max 1 620, 1 600 , 1 595
Massa (m/e): 468 (M+)
Saanto: 59 % 1 ? Värittömiä kiteitä
R = COOC2H5 sp. 150 - 1 51 °C
8 IR v Nujoli(cm-^): 1740,1640, R3= C?H max 1620, 1600,1580, 1520, 1500
Massa (m/e): 469 (M+)
Saanto: 59 %
R = H sp. 169 - 171°C
9 IR v Nujoli(cm-^): 3400, 1670, „5 .. n max 1625, 1580, 1540, K " C 2 5 1515
Massa (m/e): 424 (M+) ... iiuorn. : Taulukossa 4 esitettyjen yhdisteiden NMR-spektrin ar-; vot ovat seuraavat.
·...' esimerkin 7 mukainen yhdiste (CDCl^, 8): 1,40 (t,3 H) , 1 , 48(t,3H) , 3,50 (s ,3H) ,3,91(s , 3H) , 4,10 (q,2Il), 4 , 1 5 (q, 2H) , 6,00(s,2H), 6,72 (s,1H), 6,78 (d, 1H, J=9Hz), 6,80(s,1H), 6,95(d,lH, j=9Hz), 7,70 (s, 1H) , 12,12 (s, 1 H)
Esimerkin 8 mukainen yhdiste (CDCl^, 8): 1,01 (t,3H), 1,38(t,3H) , 1,4 5 (t, 3H) , 1,50(t,3H), . 4,02 (q,2H), 4,10 (q,2H), 4,20(q,2H), 4,40 (q,2H), 6,04 (s,2H), 6,79 (s,1H), 6,82 (d,1H, J=9hz) , 6,85 .-I (s , 1H) , 6,97 (d , 1H) , 7,72 (s,111), 12,32 (s,1H).
26 B7557
Esimerkin 9 mukainen yhdiste (CDCl^, ) : 0,93 (t,3H), 1 ,41 (t, 3H) , 1,50 (t,3H), 3,9-4,4 (m,6H), 0,00 (s,211), 6 ,7-7,3 (m,4H) , 7,38 ( s , 1 H) , 7,6 (s , 1 H)
Esimerkki 10
2-Bromi-3 , 4,5-trimetoksibentsaldehydi-dimetyyliasetaalia, 3,4-dimetoksibentsaldehydia ja dietyyliasetyleenidikarboksylaattia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(1) ja (2), jolloin saadaan 1 -(3,4-dimetoksifenyyli)-2,3-bis(etoksikarbonyy-li)-4-hydroksi-6,7,8-trimetoksinaftaleenia värittöminä kiteinä. Sulamispiste 138 - 140°C
NMR (CDC13)S : 1,05(t,3H), 1,40(t,3H), 3,31 (s,3H), 3,90(s,3H), 3,9 5 ( s , 3H) , 3,95 (q , 2H) , 3,97(s,3H), 4,10(s,3H), 4,45 (q,2H), 6,90(s ,3H) , 7,72 (s , 1H) ,12,59(s,1 H) IR v Nujoli (cm-1): 1735, 1720, 1655, 1590, 1510 max
Massa (m/e): 514 (M+)
Esimerkki 11 2-Bromi-3,4,5-trimetoksibentaldehydi-dimetyyliasetaalia, 3,4-dietoksibentsaldehydia ja dimetyyliasetyleenidikarboksylaattia käsitellään esimerkissä 1 — (1) ja (2) kuvatulla tavalla, jol--- l oin saadaan 1 -(3,4-dietoksifenyyli)-2,3-bis(metoksikarbonyy-"1 l i)-4-hydroksi-6,7,8-trimetoksinaftaleeniä värittöminä ki-telnä .
’*·· Sulamispiste: 1 38 -1 40 °C
NMR (CDCl-j)3 : 1,05(t,3H), 1,40(t,3H), 3,31 (s,3H), 3,90 (s, 3 H) , 3,95(s ,3H) , 3,97(s,3H), 4,10(s,3H), 4,15 (q,2H), 4,10 (q,2H), 6,7-7,0 (m, 3H) , 7,69 (s, 1H) , 12,36 (s, 1H) 1 R v Nujoli (cm-1) : 1740, 1660 , 1590 , 1510 y; Massa (m/e): 514 (M+)
Esimerkki 12 27 87557 2-Bromi-4,5-metyleenidioksibentsaldehydi-dimetyyliasetaalia, 4-metoksibentsaldehydiä ja dimetyyliasetyleenidikarboksylaattaa käsitellään esimerkissä 1 — (1) ja (2) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 1 -(4-metoksifenyyli)-2,3-bis(metoks ikarbonyy-1 i ) -4 -hvdroks i - 6,7-metyleenidioksinaf t alee n ia värittöminä kiteinä. Saanto 63 %.
Sulamispiste 169 - 171°C
NMR (CDC13)4 : 3,55 (s,3H), 3,88 (s,3H), 3,95 (s,3H), 6,03 (s,2H) ,6,72 (s, 1H) , 6,9-7,4(m,4H) , 7,75(s,1H), 12,20 (s,1 H) IR vNujoli (cm-1): 1740, 1660, 1610, 1520 max
Massa (m/e): 410 (M+)
Esimerkki 13 (1) Liuos, joka sisältää 7 g 3,4-dihydroksibentsaldehydiä ja 20 ml dimetyyliformamidia, lisätään tipottain seokseen, jossa °n 4,8 g 60 '&:stn natriumhydridiä ja 70 ml di metyyliformami-d-ia, 15 minuutin kuluessa jäissä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 15 minuuttia. Sen jälkeen lisätään ί'Ό ci n-prouyyl i jodidia. Sekoitetaan 12 tuntia, minkä jälkeen L‘ ' liuotin poistetaan seoksesta haihduttamalla. Jäännös uutetaan .eetterillä ja uute pestään vedellä, kuivataan, epäorgaaniset ainekset poistetaan suodattamalla ja sen jälkeen liuotin haih-: dute taan, jolloin saadaan 8,5 g 3,4-dipropoksibentsaldehydiä ; vaalean keltaisena öljynä.
Kp. 1 30 - 1 36°C (0,2 mmHg) (2) 2-Bromi-3,4,5-trimetoksibentsaldehydi-dimetyyliasetaalia, 3,4-dipropoksibentsaldehydiä ja dimetyyliasetyleenidikarbok- sylaattia käsitellään esimerkissä 1-(1) ja (2) kuvatulia ta-valla, jolloin saadaan 1-(3,4-dipropoksifenyyli)-2,3-bis(me-·-. toksikarbonyyli) -4-hydroksi-6,7,8-trimetoksinaftaleenia vä rittöminä neulasina.
V.: Sulamispiste 132°C
28 87557 NMR (CDC1 ) 5: 0,99 (t,3H), 1,05(t,3H), 1,6-2,1(m,4H), 3,21 (s,3H), 3,42 (s,3H), 3,73(s,3H), 3,77(s,3H), 3,89(s,3H), 3,8-4,2(m,4H), 6,74(s,1H), 6,76 (s,2H), 7,59 <s,1H), 12,25(s,1H) IR V Nujoli (cm·1): 1740, 1660, 1570, 1510 max
Esimerkki 14 (1) Liuos, jossa on 1,55 M n-butyylilitiumia ja 20 ml heksaa-n ia, lisätään t i po(tain liuokseen, jossa on 9,24 g N-(3,4-me-i y 1 con i ä u >k;; i u' n l syy I i deoun i ) syk 1 oheksyy 1. i ani i in ia ja 100 ml tctrahydrofuraania. Lisäys suoritetaan -70 - -60°C:ssa 15 minuutin aikana samalla sekoittaen. Seosta sekoitetaan vielä 15 minuuttia samassa lämpötilassa, minkä jälkeen seokseen lisätään samassa lämpötilassa 15 minuutin aikana liuos, joka sisältää 6,65 g 3,4-dimetoksibentsaldehydiä ja 15 ml tetrahyd-rofuraania. Seosta sekoitetaan edelleen samassa lämpötilassa 15 minuuttia ja kaadetaan sen jälkeen seokseen, jossa on 300 ml vettä ja 300 ml etyylieetteriä. Orgaaninen kerros erotetaan seoksesta, pestään vedellä, kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla alipaineessa. Näin saatu keltainen sii-‘' raopi pv 1 väskromatografoidaan silikageelillä /1 iuotin;bent-• : · seeni-etyylieetteri (4:1) kyllästettynä vedellä / ja eluaatti - haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saadut .***. värittömät kiteet kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja . heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 8,7 g 3,4-mety leenidiok- si-2-(3,4-dimetoksi-a-hvdroksibentsyyli)bentsaldehydiä värit-' ' cornina neulasina. Saanto 69 %.
Sulamispiste 129 - 130°C
M M H (CJ D C 1 3 : 3 , 5 5 (d , 0 , 3H ) , J = 9Hz) , 3,70 (d , 0,4 H , J = 9Hz) , 5,45 (d,0,3H,J=10Hz), 3,85(s,3H), 3,86(s,3H), 5,90(tiivis m, 2H) , 6,0-7,5 (m, 6,7H) , 9,70 (s, 0,3H) ’’ !U Nu.joli (cm"1): 34 10, 3300, 1610, 1600, 1520 m.ix ‘ Massu (m/e): 316 (M + ) 29 87 557 (2) Ci, 5 g 3, 4 -metyleenidioksi-2-(3,4-dimetoksi-oi-hydroksibent-syyli)bentsaldehydiä liuotetaan 10, 5 ml:aan bentseeniä samalla kuumentaen. Liuokseen lisätään 6,5 ml dimetyyliasetyleeni-dikarboksylaattia ja 3 mg p-tolueenisulfonihappo.monohydraat-tia. Seosta refluksoidaan 30 minuuttia. Huoneen lämpötilan jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisätään 300 ml metanolia ja seoksen annetaan seistä yön yli -30°C:ssa. Kiteinen sakka oteleman talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen tetrahyd-roruraani n ja metanolin seoksesta, jolloin saadaan 7,5 g 1-(3,4-dimetoksi fenyyli)-2,3-bis(metoksikarbonyyli)-4-hydroksi- 7,3-metyleenidioksinaftaleenia vaalean keltaisina prismoina. Saanto 83 1.
Sulamispiste 228 - 229°C
NMR (DMSO-d6) λ: 3,50(s,3H), 3,74(s,3H), 3,82(s,3H), 3,91 (s,3H) ,5,92 (s,2H) , 6,7-7,05(m,3H) , 7,40 (d,1H), J=9Hz), 8,05 (d,1H, J=9Hz) !R υ Nujoli (cm-1): 1730, 1659, 1630, 1590, 1510 (br) max
Massa (m/e): 440 (M+)
Esimerkki 15 ‘ (1) 1,75 g 3,4-diklooribentsaldehydiä ja 11,88 g sykloheksyy- iiamiinia liuotetaan 100 ml: aan bentseeniä. Seosta refluksoi-uaan 4 tuntia samalla poistaen muodostuva vesi Dien-Starkin : ; vodenpoistolaitteella. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ali- : naineessa, jolloin saadaan 25 g N-(3,4-diklooribentsyylideeni) sykloheksyyliamiinia vaalean keltaisena siirappina. Saanto 98 %. NMR (CDC13 Λ: 1 ,0-2,2(m,1 OH) , 3,0-3,4(m,1 H) , 7,15 (s,1H), .·. ; 7,2-7,8 (m, 3H) (2) Liuos, joka sisältää 1,55 M n-butyylilitiumia ja 27 ml : : : heksaania, lisätään tipottain liuokseen, jossa on 10,24 g N- ( 1,4-diklooribentsyylideeni)sykloheksyyliamiinia 100 ml:ssa totrahydrofuraania. Tämä lisäys suoritetaan -70°C:ssa 15 mi-; _ nuutin aikana samalla sekoittaen. Seosta sekoitetaan -70 - ••()0°C:ssa vielä 9 minuuttia, minkä jälkeen seokseen lisätään 30 87557 -70 -a-50°C:ssa 15 minuutin aikana 6,65 g 3,4-dimetoksibent-saldehydiä. Seosta sekoitetaan vielä samassa lämpötilassa 15 minuuttia, minkä jälkeen seos kaadetaan seokseen, jossa on 300 ml vettä ja 300 ml etyylieetteriä. Orgaaninen kerros erotetaan seoksesta, pestään vedellä, kuivataan ja sen jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla alipaineessa. Näin saatu keltainen siirappi pylväskromatografoidaan silikageelillä /'liuotin; etyyliasetaatti - heksaani (1:2)/, jolloin saadaan 86 g 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-sykloheksyyliamino-6,7-dikloo-riftalaania värittöminä kiteinä. Saanto 51 %.
Sulamispiste 68 - 69°C
NMR (CDC136 : 0,8-2,3 (m, 1 1H) , 2,7-3,1 (m,1H), 3,82(s,3H), 3,85 (s ,3H), 5,9-6,4 (m,2H) , 6,6-7,0(m,3H) , 7,22(d,1H, J=6Hz), 7,45(d,1H;J=6Hz), IR vNujoli (cm-1): 3300, 1595, 1510 max (3) 2,1 g 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-sykloheksyyliamino-6,7-diklooriftalaania liuotetaan 3 ml:aan heksametyylifosforyyli-triamidia. Liuokseen lisätään 0,38 ml metyylijodidia ja 0,76g kaliumkarbonaattia. Seosta sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään 50 ml etyyliasetaattia.
’·' " Seos pestään vedellä ja orgaaninen kerros erotetaan seoksesta, kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamisek-;... si, jolloin saadaan 2,1 g 1 - (3 , 4-dimetoksifenyyli) -3-(N-metyy- li-N-sykloheksyyliamino)-6,7-dikloorif talaania keltaisena öl-*·.·’: j ynä.
(4 — a) 2,0 g 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-(N-metyyli-N-syklohek-; syy 1 iamino)-6,7-diklooriftalaania liuotetaan seokseen, jossa on 2,3 ml bentseeniä ja 2 ml dimetyyliasetyleenidikarboksy-laattia. Liuokseen lisätään 0,4 ml metaanisulfonihappoa. Seos-: : ta refluksoidaan 2 tuntia sekoittaen. Reaktioseos jäähdytetään : huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen seokseen lisätään 100 ml metanolia. Seoksen annetaan seistä 12 tuntia -30°C:ssa. Kitei-! nen sakka otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudel leen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 1,9 g 1-(3,4-dimetok- 3i 87557 sifenyyli)-2,3-bis(metoksikarbonyyli)-4-hydroksi-7, 8-dikloo-rinaftaleenia värittöminä prismoina. Saanto 83 % (kokonaissaanto 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-sykloheksyyliamino-6,7- diklooftalaanista).
Sulamispiste 209 - 210°C
NMR (DMSO-dg) < : 3,50 (s,3H), 3,75(s,3H), 3,85(s,3H), 3,95 (s,3H), 6,6-7,1(m,3H), 7,8(d,1H), J=9Hz), 8,4 (d, 111, J = 9Hz) , 1 1 , 98 (s , 1H) 1R vNujoli (cm''): 1730, 1660, 1605, 1580, 1510 max (4 —b) 4,42 g 1 -(3,4-dimetoksifenyyli)-3-sykloheksyyliamino-6,7-diklooriftalaania, 4 ml bentseeniä, 3 ml dimetyyliasety-]eenidikarboksylaattia ja 0,96 ml metaanisulfonihappoa käsitellään kappaleessa (4-a) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 3,34 g 1 - ( 3 , 4-di.metoksifenyyli) -2,3-bis (metoksikarbonyyli) -4-hydroksi-7,8-dikloorinaftaleenia. Saanto 72 %.
Tuotteen fysikaaliset ominaisuudet ovat identtisiä kappaleessa (4-a) saadun tuotteen ominaisuuksien kanssa.
Esimerkki 16 :V: (1) 2,34 g 1 -(3,4-dietoksifenyyli)-2,3-bis-(metoksikarbonyy- li) -4-hydroksi-6,7-metyleenidioksinaftaleenia liuotetaan liu-.·*. okseen, jossa on 2,8 g kaliumhydroksidia, 20 ml vettä ja 10 ml netanolia. Liuosta refluksoidaan sekoittaen 2 tuntia. Liuoksi seen lisätään vielä 2,8 g kaliumhydroksidia ja seosta refluk-soidaan vielä 24 tuntia. Seos jäähdytetään ja sen jälkeen sii-:ion lisätään 50 ml kloroformia. Ravistelun jälkeen vesikerros '· ' erotetaan seoksesta ja säädetään pH-arvoon 1 12N suolahapol- ·. ' la. K i tointui sakka otetaan talteen suodattamalla ja pestään ; vodcliä ja motanoJ il J a , jolloin saadaan 1,8 g 1 - (3,4 -d .ietoksi-I enyyl i) -4-hydi oksi-6,7-metyleenidioksi-2-naft.oehappoa värittöminä kiteinä. Saanto 96 %.
Sulamispiste 284°C (hajoaa) .
32 87557 NMR (DMSO-dg)6 :1,31 (t,3H), 1,40(t,3H), 4,05(q,2H), 4,13 (q,2H), 6,11(s,2H), 6,6-7,1(m,4H), 7,12(s,1H), 7,50(s,1H), 10,23(br m,1H), 12,3 (br,1H)
Massa (m/e) : 396 (M + ) (2) 1,7 g 1 - (3,4-dietoksifenyyli)-4-hydroksi-6,7-metyleeni- dioksi-2-naftoehappoa liuotetaan seokseen, jossa on 150 ml n'.etanolia ja 100 ml dioksaania. Liuokseen lisätään huoneen Lämpötilassa 10 ml tionyylikloridia. Seosta sekoitetaan huoneen Lämpötilassa 12 tuntia ja sen jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla alipaineessa, jolloin saadaan 1,6 g 1-(3,4-di.etoksifenyyl i) -2-metoksikarbonyyli-4-hydroksi-6,7-metylee-nidioksinaftaleenia värittöminä kiteinä. Saanto 91 %. Sulamispiste 189 - 190°C (kiteytetty uudelleen metanolista) NMR (CDC13) 5: 1,38(t,3H), 1,44 (t,3H), 3,53 (s,3H), 4,05 (q,2 H) , 4,13(q,2H) , 5,93 (s,2H), 6,6-7,0 (m,4H) , 7,21 (s,1H) , 7,50 (s,1H) h simerkki 17 0,7 g 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2,3-bis(metoksikarbonyyli)-4-hydroksi-7-metyyl inaftaleenia, joka oli saatu esimerkissä 3, ! . liuotetaan 30 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuokseen lisätään ; . 0,24 ml boraani-mot.yylisulfidikompleksia. Seosta refluksoi- - daan 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdute-taan kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotetaan 300 mlraan me-tanolia, joka sisältää dif luorietikkahappoa. Liuoksen anne-• ‘ taan seistä huoneenlämpötilassa 12 tuntia ja kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 450 mg 1-(3,4-: -.: i imetoks i fenyy1i)-3-hydroks imetyy1i-4-hydroksi-7-metyyli-2-
naftoehappo-laktonia värittöminä neulasina. Saanto 76 %. Sulamispiste 234 - 236°C
NMR (DMSO-dc)l : 2,4(s , 3 H) , 3,75(s,3H), 3,89 (s , 3H) ,5,40(s , 2H) , b 6,7-8 , 4 (m, 611) , 10,2-10,7 (b r , 111) il . Nnjoii (cm"1): 3500, 1730, 1660, 1620, 1590, 1515 max : Massa (m/e) : 150 (M + ) li 33 β 7 557
Esimerkit 18 - 22 Τ"^1°CH3 0CH3 OCH3 [ C ]
Seuraavassu taulukossa 5 esitetyt yhdisteet saadaan käsittelemällä vastaavat lahtöyhdisteet esimerkissä 17 kuvatulla ta va11a.
Taulukko 5
Esimerkit Yhdiste /C / Fysikaaliset ominaisuu- Huom.
no ----- det ^ne·
Rengas E
Saanto: 98 % Värittömiä kiteitä, sp. 260°C (hajoaa) 18 IR v Nujoli (cm-1) : 1 740,1 630,1600 - max 1520 . . Massa (m/e): 336 (M + )
Saanto: 92 % Värittömiä kiteitä, cH^O'r^’V sp. 254°C (hajoaa) 19 J IR υ Nujoli (cm-1) :3200,1740,1620, . ‘. max 1580,1520 • · Massa (m/e) : 366 (M+)
Saanto: 92 % l..' q · Värittömiä kiteitä, “3 sp. 261°C (hajoaa) 20 IR v Nujoli (cm-1 ) :3200,1740,1720,
Jrrj λ.. max 1620,1600,1590, 3 + 1540
Massa (m/e): 426 (M ) 34 87557
Saanto : 91 % Värittömiä kiteitä j^jT' sp. 273°C (hajoaa) QT^ IR vNujoli(cm-1) :3420,1730,1620, Λ-ο 1590,1540,1510
Massa (m/e): 380 (M+)
Saanto: 85 % V9 ^ l| Värittömiä kiteitä yy-CH sp. 24 3°C (hajoaa '— ώ Massa (m/e) : 472 (M+)
Huom. : Taulukossa 5 esitettyjen yhdisteiden NMR-spektrien arbot ovat seuraavat.
Esimerkin 18 mukainen yhdiste (DMSO-d-, 6): Ό 3,77 (s,3H), 3,90 (s,3H), 5,46(s,2H),6,8-7,3(m,3H), 7,4-7,9(m3H) ,8,3-8,5(m,1 H)
Esimerkin 19 yhdiste (DMSO-dg, δ): 3,6 9 (s,3 H) , 3,90(s,3H) , 4,00(s,3H), 5,45(s,2H), 6,8-7,3(m,4 H) , 7,6-7,9(m,2H)
Esimerkin 20 vhdiste (DMSO-d,, Λ):
J O
3 , 22 (s , JII) , 3,71 ( s , 3H) , 3,80(s,3H), 3,82(s,3H), 4,00 (s , 3H) , 5,3 5 (s , 2H) , 6,6-7 , 1 (m, 3H) , 7,55 (s , 1H) , 10,45 (s, i h )
Esimerkin 21 yhdiste (DMSO-dg,6 ): 3,75 ( s , 3 M) , 3,85 (s , 3H) , 5,35(s,2H), 5,91(s,2H), 6,Ον.-' 7,1 (m , 3H) , 7,40 (d, 1H, J = 8Hz) ,8,00 (d, J = 8Hz) , 1 0-1 1 (br , 1H) ·*· ' Esimerkin 22 yhdiste (DMSO-dg,6 ): 3 , 7 5 ( s , 3 H) , 3,91(s,3H), 4,00(s,3H), 5,00(s,2H), 5,38 (s,2 H) , 6,6-7,1 (m,4H) , 7,30(s,5H), 7,65(s,1H), 10,0-10,6 (br, 1 H) : : ; Esimerkit 23 ja 24 35 87557
OK OH
c^Y00»3 ^R33 QLr33 '43 J43
R R
[ D ]
Seuraavassa taulukossa 6 esitetyt yhdisteet saadaan käsitte-ieitä 11 ä vastaavat lähtöyhdisteet esimerkissä 17 kuvatulla tavalla.
Taulukko 6
Esimerkki Yhdiste /0/ Fysikaaliset ominaisuu- Huom.
—r-r-j-r--det n° r33 ; „43
Saanto: 62 % , . Värittömiä kiteitä
Kv k sp. 251°C (hajoaa) 23 IR v Nujoli(cm'1):3300,1760,1630, = 0CoHc max 1580,1540,1520, 2 5 1500
Massa (m/e) : 408 (M+)
Saanto: 87 % "I „33_ Värittömiä kiteitä ‘ ~ sp. 297°C (hajoaa) : : 24 R4 3_ nou IR v Nu j°li (cm ^):3150,1720,1620,
Ti K " ULH3 max 1540,1520
Massa (m/e): 350 (M+) ; Iiuom.: Taulukossa 6 esitettyjen yhdisteiden NMR-spektrien arvot ovat seuraavat.
Esimerkin 23 mukainen yhdiste (DMSO-d^, Λ) : 1,31 (t, 3 H ) , 1 , 4 0 (t , 3H) , 4,05(q,2H), 4,10(q,2H), 5,35 - - ( s , 2 H) , 6 , 1 5 (s , 2 H) , 6,8 9 ( s , 1 H) , 6, 6-7,2( m, 3H), 7,6 _: . (s , 1 H) , 1 0,3 1 ( s , 1H) 36 87557
Esimerkin 24 yhdiste (DMSO-dg, 6): 3,89 (s,3H), 5,39(s ,2H) , 6,18 (s,2H), 6,8 5 (s,1 H) , 7,0-7,4 (m,4H) , 7,65 (s,1H)
Esimerkki 25 1 -(3,4-Dietoksifenyyli)-2,3-bis(metoksikarbonyyli)-4-hydroksi- 6,7,8-trimetoksinaftaleenia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 17, jolloin saadaan 1 -(3,4-dietoksifenyyli)-3-hydroks imetyyli-4-hydroksi-6,7,8-trimetoksi-2-naftoehappo-
Laktonia värittöminä kiteinä. Saanto 84 %.
Sulamispiste 219°C (hajoaa) M MR (DMSO-d,) a : 1 , 32 (t , 3H) , 1,40(t,3H), 3,22(s,3H), 3,81(s,
O
3 H) , 4,01 ( s , 3 H) , 4,03 (q,2H) , 4,11(q,2H), 5,35(s,2H), 6,6-7,0(m,3H), 7,56(s,1H), 10,40 (br s, 1H) 1R Nujoli (cm-"'): 3300, 1 760 , 1605 , 1500 max
Massa (m/e) : 4 54 (M+)
Esimerkki 26 1 -(3,4-Dimetoksifenyyli)-2,3-bis(metoksikarbonyyli)-4-hydrok-* si-7,8-dikloorinaftaleenia käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 17, jolloin saadaan 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-: hydroksimetyyli-4-hydroksi-7,8-dikloori-2-naftoehappo-lakto- nia vaalean keltaisina kiteinä. Saanto 62 %.
; -E Sulamispiste 260°C (hajoaa) . . E M E (UMSO-d,.) 3 : 3 , 64 (s , 311) , 3,79(s,3H), 5,30 (s, 2H), 6,5-7,0 6 (m ,3H) , 7,65(d,1H,J = 9Hz) , 8,25 (d,1H,J=9Hz) , . . 10,85 (br s, 1 H) IR vNujoli (cm-1): 3200, 1725, 1620 , 1595 , 1510 max · Esimerkki 27
Esimerkissä 13 saatu 1 -(3,4-dipropoksifenyyli)-2,3-bis(metok-. sikarbonyyli)-4-hydroksi-6,7,8-trimetoksinaftaleeni käsitel- 37 8 7 5 5 7 lään esimerkissä 17 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 1-(3,4-dipropoksifenyyli)-3-hydroksimetyyli-4-hydroksi-6,7,8-trimetoksi-2-naftoehappo-laktonia värittöminä kiteinä.
Sulamispiste 129 - 132°C
MMR (CDC1-, + DMSO-d,) ύ: J 6 0,99 (t,3 H) , 1 ,04(t,3 H) , 1,6-2,1 (m,4H) , 3,26 (h, ill), 3,8 5 (s , 3H ) , 3,9 5 (s , 3H) , 3,7-4,2 (m, 4H) , ‘3,2 5 (s , 2H) , 6,75 (s , 2H) , 6,80(s,1H), 7,49 (s, 1H) , 9,50 (br s, 1H)
Esimerkki 28 9,72 g esimerkissä 1 saatua 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2,3-bis (metoksikarbonyyli)-4-hydroksi-6,7,8-trimetoksinaftaleenia lisätään natriumetoksidiliuokseen, jonka valmistuksessa on käytetty 500 ml etanolia ja 2,76 g natriummetallia. Seosta refluksoidaan 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään,sen jälkeen lisätään 7,2 ml etikkahappoa. Seos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotetaan 200 ml kloroformia. Kloroformi-liuos pestään vedellä, kuivataan, epäorgaaniset ainekset poistetaan suodattamalla ja sen jälkeen liuotin poistetaan Haihduttamalla. Näin saatu kiteinen sakka kiteytetään uudel-:.· ' Leen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 7,2 g 1 - (3 , 4 -dimetok-•V_: si f enyyli ) -2-metoksikarbonyyli-3-etoksikarbonyyli-4-hydroksi-• 0,7,8-trimetoksinaftaleenia värittöminä prismoina.
; Sulamispiste 151 - 152°C
; NRM (CDC13)6 : 1,31 (t, 3H) , 3,22 (s ,3H) , 3,41(s,3H), 3,80(s,3H), P.:. 3,87 (s,3H) ,3,90 (s,3H) , 4,00(s,3H), 4,35(q,2H), 6,76 (s,3H), 7,60(s , 1H), 12,42<S,1H)
Esimerkki 29 : Esimerkissä 10 saatu 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2,3-bis(etoksi- . karbonyyli)-4-hydroksi-6,7,8-trimetoksinaftaleeni käsitellään esimerkissä 28 kuvatulla tavalla natriumnetoksidiliuoksella, nolloin saadaan 1 -( 3,4-dimetoksifenyyli)-2-etoksikarbonyyli-. - 1-metoksikarbonyyli-4-hydroksi-6,7,8-trimetoksinaftaleenia 38 87557 värittöminä prismoina.
Sulamispiste 157 - 1 59°C
NHR (CDC12)6 : 1 ,0 3(t,3 H) , 3,22(s,3H), 3,8(s,3H), 3,75(s,3H), 3,87(s ,6H) , 3,9(q,2H), 3,98(s,3H), 6,77 (s, 3H) , 7,59 (s,1 H) , 12,39(s,1H)
Esimerkki 30 •Kromi -4 , 5-metyiecnid ioksibentsaldehydi-dimetyyliasetaalia, .5 -metoks ibentsaldehyd.iä ja dimetyyliasetyleenidikarboksylaat-t 'a käsitellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan '-(3,4-metoksifenyyli)-2,3-bis(metoksikarbonyyli)-4-hyd-roksi-6,7-metyleenidioksinaftaleenia.
Sulamispiste 152 - 154 °C
IK vNujoli (cm-1): 1730, 1660, 1610, 1600 max
Massa (m/e): 410 (M+) XMR (DMSO-dg)ό :3,5(s,3 H) , 3,80(s,3H), 3,90(s,3H), 6,15(s,2H), 6,60 (s,1 H) , 6,7-6,9(m,2H) , 6,9-7,2(m,1H) , 7,4 (d,1 H) , 7,57(s,1 H) , 11-12 (br, 1H) esimerkki 31 -'· i-Bromi-4,5-mety leenidioksibentsaldehydi-dimetyyliasetaalia , 3 , 4-di-isopropoksibentsaldehydiä ja dietyyliasetyleenidikar-boksylaattia käsitellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jol-; : Ίη saadaan 1 -(3,4-di-isopropoksifenyyli)-2,3-bis(etoksikar- :iyy 11) -4-hydroksi-6 , 7-metyleenidioksinaf taleenia. Saanto 51%. . ·amispiste 1 23 - 1 24°C : Musa IM/e) : 524 (M + ) iMK (HMS0-d6) 0,94(t,3H), 1,35(t,3H), 1,30(d,6H), 1,36(d, 6H), 3,96 (q,2H), 4,35(q,2H), 4,3-4,7(m,2H), u , 0 9 (s , 2 H ) , 6,6-7, 1 (m,4H) ,7,55 (s, 1H) , 12,19 ( '> , 111) i· si merkki 3_2 i 39 87557 1 - (3-Netoksif enyylx ) -2,3-bis (metoksikarbonyyli) -4 -hydroksi- 6.7- metyleenidioksinaftaleenia, joka on saatu esimerkissä 33, käsitellään esimerkissä 17 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 1-(3-metoksifenyyli)-3-hydroksimetyyli-4-hydroksi-6,7-metylee-nidioksi-2-naftoehappo-laktonia. Saanto 90 %.
Sulamispiste 275°C (hajoaa) IR Nujoli (cm-1): 3200, 1740 , 1 720, 1 620 , 1600, 1 590 , 1 540 max
Massa (m/e): 350 (M+) NMR (DMSO-d,)6 :3,80(s,3H), 5,40(s,2H), 6,15(s,2H), 6,80(s, b 1 H) , 6,8-7,2(m,3H) ,7,4(d,1H) , 7,65(s,1H), 11,4 (br s, 1H)
Esimerkki 33
Esimerkissä 31 saatua 1 -(3,4-di-isopropoksifenyyli)-2,3-bis (etoksikarbonyyli)-4-hydroksi-6,7-metyleenidioksinaftaleenia käsitellään esimerkissä 17 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 1 -(3,4-di-isopropoksifenyyli)-3-hydroksimetyyli-4-hydroksi-
6.7- metyleenidioksi-2-naftoehappo-laktonia. Saanto 82 %. Sulamispiste 223°C
NMR (CDC13) l: 1,33 (d,6H), 1,40(d,6H), 4,3-4,8(m,2H) , 5,33 (s ,2H) , 6,02(s ,3H) , 6,7-7,1 (m,4H) , 7,64 (s , 1H) , 8 - 10 (br, 1H) ·... Esimerkki _34 2 g 1 -( 3,4-Dimetoksif enyyli)-2,3-bis (metoksikarbonyyli) -4-hydroksi-6-metoksi-7-bentsyylioksinaftaleenia, joka on saatu esimerkissä 6, liuotetaan seokseen, joka sisältää 200 ml tet-rahydrofuraania ja 50 ml metanolia. Liuosta sekoitetaan 2 tuntia 2,8 kg/cm2 paineessa vetykaasukehässä, kun mukana on 2 g 10 % palladium/hiili-katalyyttiä. Reaktion jälkeen kata-*-·- lyytti poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kui- viin alipaineessa. Saadut puhdistamattomat kiteet hierretään : metanolin kanssa, jolloin saadaan 1,5 g 1 - (3,4-dimetoksif e- nyyli)-2,3-bis(metoksikarbonyyli)-4-hydroksi-6-metoksi-7- 40 87557 hydroksinatfaleenia.
Sulamispiste 231°C (hajoaa) EE : Nujcli (cm'1): 3400, 1 730 , 1650, 1 620 , 1 600 , 1 590 , max 1580, 1510 ‘MR mMSO-d6)6 : 3,5 ( s , 3H) , 3,74 (s,3H), 3,82(s,3H), 3,90(s,3H), 3,9 5(s,3 H) , 6,6-7,1 (m,4H) ,7,61 (s,1H) , 9,7 - 10,4 (br s, 1H)
Esimerkki 35
Esimerkissä 22 saatua 1 - (3,4-dimetoksifenyyli)-3-hydroksime- tyy 1 i. -4 -hydroks i-6 -metok s i-7 -bentsyylioks i-2-naf toehappo-laktonia käsitellään esimerkissä 34 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 1 -(3,4-dimetoksifenyyli)-3-hydroksimetyyli-4,7-di-nvdroksi-6-metoksi-2-naftoehappo-laktonia värittöminä mikro-neulasina.
Sulamispiste > 270°(‘
Ik vNujoli. (cm'1) : 3420, 1 750 , 1 620 , 1600, 1580(verevä),1510 max
Massa (m/e) : 38 2 (M-4) NMR (DMSO-dg)6 :3,77 (s,3H), 3,89(s ,3H),3,99(s ,3H) , 5,35(s,2H), 6,7-7,3(m,4H), 7,6(s,lH), 9,0-11,5(br, 2H)
Esimerkki 36 2-Bromi-3,4,5-trimetoksibentsaldehydi-dimetyyliasetaalia, - : : ;-metoksi—4 —etoksibentsaldehydiä ja dimetyyliasetyleenidikar- : 1 oksylaattia käsitellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jol- i.in saadaan 1 -(3-metoksi-4-etoksifenyyli)-2,3-bis(metoksi-.- karbonyyli)-4-hydroksi-6,7,8-trimetoksinaftaleenia värittöminä neulasina. Saanto 67 %.
Sulamispiste 159°C
M M k ;cnci3).i : 1,47(t,3H), 3,22 (s , 3H) , 3,42(s,3H), 3,80(s, .'· 3 (I) , 3,8 5 (s , 3 H) , 3,87 (s , 3H) , 4,00(s,3H), 4,12 .(q,2 H) , 6,75 (s ,3H) ,7,56(s,1 H) , 12,21(s,1H) . . !K . Kujoli(cm-1): 1730, 1710, 1660, 1590, 1510 tr.ax 87557
Esimerkki 37 2- Bromi - 3,4,5-1rimetoksibentsa1dehydi-dimetyyliasetaalia, 3- etoksi-4-metoksibentsaldehydiä ja dimetyy1iasety1eenidikar-boksylaattia käsitellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 1-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-2,3-bis(metoksi -karbonyy1i)-4-hydroksi-6,7,8-1rimetoksinaftaieenia värittöminä neulasina. Saanto 65 %.
Sulamispiste: 158°C
NMR (CDC13) δ: 3,42 (t,3H), 3,22(s,3H), 3,45(s,3H), 3,85(s,3H), 3,89 (s,3H), 3,98(s,3H), 4,08(q,2H), 6,76(s,3H), 7,56(s,lH), 12,21(2,1H)
Nujoii IR v (cm-1): 1740, 1655, 1590, 1510 max

Claims (5)

  1. 42 87557
  2. 1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta naftaleeni-johdosta, jonka kaava (I) on a.· R4 jossa R1 ja R2 on alempi alkoksikarbonyyli, R3 ja R4 on alempi alkoksi, rengas A on bentseenirengas, joka voi olla substitu-oitu alemmalla alkyleenidioksi11 a tai 1-3 substituenti11 a joukosta alempi alkyyli, alempi alkoksi, fenyylialempi alkoksi ja hydroksi, tai R1 ja R2 on alempi alkoksikarbonyyli, R3 ja R4 on alempi alkoksi ja rengas A on bentseenirengas, jonka kaava on jfY kb ja Xa ja Χ^ on haiogeeniatomi, tai Rl on vetyatomi, R2 on alempi alkoksikarbonyyli, R3 ja R4 on alempi alkoksi, ja rengas A on bentseenirengas, jonka kaava on cxx R-*- ja R2 yhdistettynä muodostavat ryhmän, jonka kaava on O i 43 87557 ja ja on alempi alkoksi, tai toinen ryhmistä R^ ja R^ on vetyatomi ja toinen on alempi alkoksi, rengas A on bentseeni-rengas, joka voi olla substituoitu alempi ai ky1eenidioksi11 a tai 1 -3 substituenti11 a joukosta alempi alkyyli, alempi alkoksi, fenyy1i-aiempi alkoksi, hydroksi ja haiogeeniatomi, sillä edellytyksellä, että (a) jos R1 ja R^ on metoksikarbonyyli ja rengas A on bent-seenirengas, jonka kaava on \o>^A niin R^ ja R^ on alkoksi, jossa on ainakin kaksi hiiliatomia, ja (b) jos r! ja R^ yhdistettynä muodostavat ryhmän, jonka kaava on /\ o ja rengas A on bentseenirengas, jonka kaava on /OV/V/ CH30 tai niin R^ ja R^ on alkoksi, jossa on ainakin kaksi hiiliatomia, tai toinen ryhmistä R^ ja R^ on vetyatomia ja toinen on alempi : alkoksi, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että a) naftaieenijohdoksen valmistamiseksi, jonka kaava (I-b) on 44 87557 on 12 COOR5 ΓΪΙ (I_b) VV31 R4 1 jossa R^-2 on alempi alkoksikarbonyyli, on alempi alkyyli, kukin R3^ ja R4^ on alempi alkoksi ja rengas B on bentseeni-rengas, joka voi olla substituoitu alempi alkyleenidioksi1 la tai 1-3 substituenti1 la valittuna seuraavista: alempi alkyyli, alempi alkoksi, fenyyli-aiempi alkoksi ja hydroksi, edellyttäen että jos R3-2 on metoksikarbonyy1i, R^ on metyyli ja rengas B on bentseenirengas, jonka kaava on: \oAa niin kukin R3^ ja R4^ on alempi alkoksi, jossa on vähintään 2 hiiliatomia, kondensoidaan yhdiste, jonka kaava (II) on R12-CHC-COOR5 (II) jossa Rl2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, aldehydiyh-disteen, jonka kaava (III) on: T11 jossa R31, R41 ja rengas B tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen di-alempi ai kyy 1iasetaalin tai sen suolan kanssa ja mikäli <5 8 7557 tuote sisältää ainakin yhden fenyyli-alempi alkyyliryhmän renkaassa B valinnaisesti tuote hydrogenoidaan katalyyttises-ti, tai b) naftaieenijohdoksen valmistamiseksi, jonka kaava (I-c) on R 1 “ COOR5 I (I-c) O-R31 R4 1 jossa R-I2 on alempi alkoksikarbonyyl i, R3 on alempi alkyyli, kukin R3^ ja R4^ on alempi alkoksi, rengas C on bentseeniren-gas, jonka kaava on xh ja kukin Xa ja X^ on haiogeeniatomi, yhdiste jonka kaava (II) on: R12-CSC-C00R5 (II) jossa R^2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, kondensoidaan yhdisteen, jonka kaava (IV) on R '-—N' - H7 Λ. (IV) CX,31 k41 jossa R^ on haarautunut alkyyli tai sykioa1 kyy 1i, R^ on vety-atomi tai alempi alkyyli, ja R31 ja R4! ja rengas C tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa, tai 46 87557 c) naftaleenijohdoksen valmistamiseksi, jonka kaava (I-d) on OH ^^<^COOR5 (I-d) x2* jossa kukin R32 ja R42 on alempi alkoksi, R3 on alempi alkyyli ja rengas D on bentseenirengas, jonka kaava on cxx yhdiste, jonka kaava (V) on ^ Ϊ'1 R kPl A . ‘4 m;ook X (v x2 jossa kukin R3 ja R3 on alempi alkyyli ja R32 ja r42 ja rengas D tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola käsitellään alkalisella aineella ja esteröidään näin saatu yhdiste, jonka kaava (VI) on K 11 (VI) 1.V R jossa R32, R42 ja rengas D tarkoittavat samaa kuin edellä, alemman alkanolin kanssa, tai i 47 87557 d) naftaieenijohdoksen valmistamiseksi, jonka kaava (I-e) on (I-e) ''.X '' \\ ’3 it-3 jossa kukin R33 ja R43 on alempi alkoksi, tai toinen ryhmistä R33 ja R43 on vetyatomi ja toinen on alempi alkoksi, ja rengas E on bentseenirengas, joka voi olla substituoitu alempi alky-leenidioksilla tai 1-3 substituenti11 a valittuna ryhmästä, johon kuuluvat alempi alkyyli, alempi alkoksi, fenyyli-alempi alkoksi, hydroksi ja haiogeeniatomi, edellyttäen, että jos rengas E on bentseenirengas, jonka kaava on CH30Y^V tai (°ΥΎ kukin R33 ja R43 on alempi alkoksi, jossa on vähintään 2 hiiliatomia, tai toinen ryhmistä R33 ja R43 on vetyatomi ja toinen on alempi alkoksi, 1aktonisoidaan pelkistävästä yhdiste, jonka kaava (VII) on tCOOR8 C00R (VII) R“J " tai sen suola, jossa kaavassa kukin R® ja R^ on alempi alkyyli ja R33, R43 ja rengas E tarkoittavat samaa kuin edellä, ja tarvittaessa 48 87557 - kun R·*· ja edellä saadussa kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä on sama alempi alkoksikarbonyyli, R1 voidaan muuntaa toiseksi alempi alkoksikarbonyyliksi saattamalla yhdiste reagoimaan alempi alkanolin kanssa, jonka alkyyliryhmä on alempi alkyyliryhmä, joka on muu kuin , - kun näin saatu kaavan I mukainen yhdiste A-renkaassa sisältää ainakin yhden fenyy1i-aiempi alkoksiryhmän, se (ne) voidaan muuntaa hydroksiksi katalyyttisella hydrauksella, - edelleen muutetaan jonkin edellä olevan menetelmävaihtoehdon mukaan saatu tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak-seen.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2,3-bis-(metoksikarbonyy1i)-4-hydroksi-6,7,8-trimetoksinaftaieeni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että valmistetaan 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-hydroksimetyy1i-4-hydroksi-7-metyy1i-2-naftaieenihappolaktoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
  5. 49 S 7 557
FI860089A 1985-01-10 1986-01-09 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt naftalenderivat FI87557C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP309085 1985-01-10
JP309085 1985-01-10

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI860089A0 FI860089A0 (fi) 1986-01-09
FI860089L FI860089L (fi) 1986-07-11
FI87557B FI87557B (fi) 1992-10-15
FI87557C true FI87557C (fi) 1993-01-25

Family

ID=11547645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI860089A FI87557C (fi) 1985-01-10 1986-01-09 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt naftalenderivat

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4771072A (fi)
EP (1) EP0188248B1 (fi)
JP (3) JPS61267541A (fi)
KR (1) KR890001884B1 (fi)
CN (1) CN1006464B (fi)
AT (1) ATE54441T1 (fi)
AU (1) AU584153B2 (fi)
BG (2) BG45383A3 (fi)
DD (1) DD270529A5 (fi)
DE (1) DE3672501D1 (fi)
ES (2) ES8705837A1 (fi)
FI (1) FI87557C (fi)
HU (1) HU196737B (fi)
IL (1) IL91117A0 (fi)
MY (1) MY101268A (fi)
NO (1) NO170760C (fi)
PH (1) PH22105A (fi)
PT (1) PT81814B (fi)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4644072A (en) * 1985-04-12 1987-02-17 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5011948A (en) * 1985-04-12 1991-04-30 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
JPS6310746A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ナフタレン誘導体
AT388372B (de) * 1987-10-08 1989-06-12 Tanabe Seiyaku Co Neue naphthalinderivate und sie enthaltende pharmazeutika
JPH01135766A (ja) * 1987-11-20 1989-05-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd ビフェニル誘導体
PH26342A (en) * 1988-11-29 1992-04-29 Univ Texas Microbial cellulose modified during synthesis
MY105057A (en) * 1989-01-27 1994-07-30 Tanabe Seiyaku Co A process for preparing naphthalene derivatives
US5003087A (en) * 1989-02-03 1991-03-26 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof
EP0501579A1 (en) * 1991-02-28 1992-09-02 Merck Frosst Canada Inc. Naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0501578A1 (en) * 1991-02-28 1992-09-02 Merck Frosst Canada Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5227399A (en) * 1991-02-28 1993-07-13 Merck Frosst Canada, Inc. Pyranylphenyl naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5281720A (en) * 1991-02-28 1994-01-25 Merck Frosst Canada, Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
ES2091488T3 (es) * 1991-10-17 1996-11-01 Shionogi & Co Analogo de lignano, su produccion y medicamento hipolipidemico.
US5308852A (en) * 1992-06-29 1994-05-03 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5426109A (en) * 1992-08-27 1995-06-20 Merck Frosst Canada, Inc. Phenylnaphthalene hydroxy acids
US5428060A (en) * 1992-08-27 1995-06-27 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5252599A (en) * 1992-08-27 1993-10-12 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalene hydroxy acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5350744A (en) * 1992-08-27 1994-09-27 Merck Frosst Canada, Inc. Phenylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA2121060C (en) * 1993-04-16 2004-04-06 Sachio Mori Preparation of lignan analogues
ID18046A (id) * 1996-08-20 1998-02-19 Takeda Chemical Industries Ltd Senyawa siklik campuran, pembuatan dan penngunaannya.
US6306899B1 (en) 1998-08-25 2001-10-23 Yale University Inhibition and treatment of Hepatitis B virus and Flavivirus by Helioxanthin and its analogs
MXPA01012494A (es) 1999-06-01 2002-07-02 Univ Texas Southwestern Med Ct Metodo para tratar perdida capilar con el uso de compuestos sulfonil tiromimeticos.
US6680344B1 (en) 1999-06-01 2004-01-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives
AU3507700A (en) 1999-06-01 2000-12-18 University Of Texas Southwestern Medical Center, The Method of treating hair loss using diphenylether derivatives
SE0102168D0 (sv) * 2001-06-19 2001-06-19 Karolinska Innovations Ab New use and new compounds
HUP0401696A2 (hu) * 2001-08-28 2004-11-29 Sankyo Co., Ltd. Angiotenzin-II receptor antagonistát tartalmazó gyógyászati készítmény
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
WO2011150286A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals,Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
BR112014010223B8 (pt) 2011-10-28 2021-02-23 Lumena Pharmaceuticals Llc uso de uma composição compreendendo inibidores de reciclagem de ácido de bílis e forma de dosagem pediátrica
EP3278796A1 (en) 2011-10-28 2018-02-07 Lumena Pharmaceuticals LLC Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
RU2015139732A (ru) 2013-03-15 2017-04-24 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Ингибиторы рециркуляции желчных кислот для лечения пищевода барретта и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
CN105228607A (zh) 2013-03-15 2016-01-06 鲁美纳医药公司 用于治疗原发性硬化性胆管炎和炎性肠病的胆汁酸再循环抑制剂
WO2015153653A1 (en) * 2014-03-31 2015-10-08 Ohio State Innovation Foundation Arylnaphthalene lactone derivatives and methods of making and using thereof
US10682367B2 (en) 2016-02-26 2020-06-16 Ohio State Innovation Foundation Antitumor arylnaphthalene ligand glycosides
AU2020223022A1 (en) 2019-02-12 2021-09-02 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Methods for increasing growth in pediatric subjects having cholestatic liver disease

Also Published As

Publication number Publication date
EP0188248B1 (en) 1990-07-11
US4771072A (en) 1988-09-13
ATE54441T1 (de) 1990-07-15
PH22105A (en) 1988-06-01
FI87557B (fi) 1992-10-15
EP0188248A2 (en) 1986-07-23
NO170760B (no) 1992-08-24
NO170760C (no) 1992-12-02
BG45385A3 (bg) 1989-05-15
JPH0272170A (ja) 1990-03-12
EP0188248A3 (en) 1986-12-17
ES550578A0 (es) 1987-05-16
KR860005778A (ko) 1986-08-13
AU5175185A (en) 1986-07-17
ES8801239A1 (es) 1987-12-16
PT81814A (en) 1986-02-01
IL91117A0 (en) 1990-03-19
JPH0549668B2 (fi) 1993-07-26
CN1006464B (zh) 1990-01-17
MY101268A (en) 1991-08-17
CN86100090A (zh) 1986-08-20
PT81814B (pt) 1988-07-29
AU584153B2 (en) 1989-05-18
BG45383A3 (bg) 1989-05-15
ES557052A0 (es) 1987-12-16
FI860089A0 (fi) 1986-01-09
DD270529A5 (de) 1989-08-02
HUT42428A (en) 1987-07-28
ES8705837A1 (es) 1987-05-16
DE3672501D1 (de) 1990-08-16
FI860089L (fi) 1986-07-11
JPS61267541A (ja) 1986-11-27
JPH0272136A (ja) 1990-03-12
HU196737B (en) 1989-01-30
KR890001884B1 (ko) 1989-05-29
US5070103A (en) 1991-12-03
NO855355L (no) 1986-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87557C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt naftalenderivat
US4840951A (en) Novel naphthalene derivative
EP0142801B1 (en) Indene derivatives useful as paf-antagonists
EP0017195A1 (en) Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
US5254568A (en) Benzopyrans as antiestrogenic agents
US3928421A (en) Anti-gastric ulcer chalcone ethers
EP0470310B1 (en) Novel benzopyrans and process for their production
EP0901469B1 (en) Arylalkylpiperazine compounds as antioxidants
RU2012554C1 (ru) Способ получения производных бензоциклоалкенилдигидрооксиалкановых кислот
KR20000021073A (ko) 콜레스테롤 생합성 저해제
US3120551A (en) 5-(4-biphenylyl)-3-methylvaleric acid and functional derivatives thereof
US4033962A (en) 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes
KR920000910B1 (ko) 나프탈렌 유도체
RU2060249C1 (ru) Полициклические биоцидные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
US4897418A (en) Novel naphthalene derivative
NZ193750A (en) Substituted acetophenones,and antiviral compositions containing them
GB2026480A (en) 2 - acyl - 6 - aminomethylphenol derivative and process for preparing the same
FI78289B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicyklo/3.2.0/heptan-6-onoximeterderivat.
US4605654A (en) 2-(arylalkyloxymethyl)morpholines and the central nervous system compositions
WO1998052899A1 (fr) Derives de polyhydroxybenzene et agents prophylactiques et therapeutiques contre les maladies des os et des cartilages
US3577419A (en) 2,6-disubstituted-4-(omega-aminoalkoxy) phenyl pyrimidines
AU728641B2 (en) Arylalkylpiperazine compounds as antioxidants
FR2546169A1 (fr) N-oxydes de derives aminocycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0034752A1 (en) Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same
CA2255589A1 (en) Polyhydroxyphenol derivatives and preventive and therapeutic agents for bone and cartilage diseases containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: TANABE SEIYAKU CO., . LTD.