HUP0401696A2 - Angiotenzin-II receptor antagonistát tartalmazó gyógyászati készítmény - Google Patents
Angiotenzin-II receptor antagonistát tartalmazó gyógyászati készítményInfo
- Publication number
- HUP0401696A2 HUP0401696A2 HU0401696A HUP0401696A HUP0401696A2 HU P0401696 A2 HUP0401696 A2 HU P0401696A2 HU 0401696 A HU0401696 A HU 0401696A HU P0401696 A HUP0401696 A HU P0401696A HU P0401696 A2 HUP0401696 A2 HU P0401696A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- angiotensin
- receptor antagonist
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- acat inhibitor
- Prior art date
Links
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 46
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 12
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 49
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 24
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 claims description 23
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 claims description 23
- -1 ΝΤΕ-122 Chemical compound 0.000 claims description 21
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 20
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- TXIIZHHIOHVWJD-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4,6-dimethyl-1-octyl-2,3-dihydroindol-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCCCC)CC2 TXIIZHHIOHVWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims description 12
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims description 12
- ZXEIEKDGPVTZLD-NDEPHWFRSA-N (2s)-2-dodecylsulfanyl-n-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenyl)-2-phenylacetamide Chemical compound O=C([C@@H](SCCCCCCCCCCCC)C=1C=CC=CC=1)NC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1C ZXEIEKDGPVTZLD-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims description 9
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XYHAZQCTATWYDN-UHFFFAOYSA-N n-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]-2-[4-[2-([1,3]oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2OC3=CC=CN=C3N=2)CC1 XYHAZQCTATWYDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 7
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims description 7
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 claims description 7
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 claims description 7
- WUEHURHTEPWPPO-QZTJIDSGSA-N [4-[(4r,5r)-2-[[[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]carbamoylamino]methyl]-4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl]phenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)NCC1(C=2C=CC(OP(O)(O)=O)=CC=2)O[C@H](C)[C@@H](C)O1 WUEHURHTEPWPPO-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims description 7
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HYEIHNVWTVQZFH-UHFFFAOYSA-N n-(4,6-dimethyl-1-pentyl-2,3-dihydroindol-7-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C=C(C)C2=C1N(CCCCC)CC2 HYEIHNVWTVQZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 7
- XCMUCRXXBCAKCO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]-1-[[3-(1h-pyrazol-5-yl)phenyl]methyl]urea Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)N(CC=1C=C(C=CC=1)C=1NN=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XCMUCRXXBCAKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SIHFCVXQGXGQQO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-1-[[4-[[cyclohexyl-[[4-(dimethylamino)phenyl]carbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methyl]-3-[4-(dimethylamino)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC(=O)N(C1CCCCC1)CC1CCC(CN(C2CCCCC2)C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)CC1 SIHFCVXQGXGQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KRMKZDOWCOBWNU-UHFFFAOYSA-N n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-2-tetradecylsulfanylacetamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCSCC(=O)NC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C KRMKZDOWCOBWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical group CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 11
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical group CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAXYOTBBFFQQTI-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4,6-dimethyl-1-octyl-2,3-dihydroindol-5-yl]acetic acid;sulfuric acid Chemical group OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCCCC)CC2 PAXYOTBBFFQQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical group C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010034567 Peripheral circulatory failure Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004102 olmesartan derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGXCGUFZCCDXQP-UEEAVMEZSA-N (2S)-2-[(1S)-2-[[2,2-dimethylpropyl(nonyl)carbamoyl]amino]cyclohexyl]-3-[[(4R)-2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-4-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical group CCCCCCCCCN(CC(C)(C)C)C(=O)NC1CCCC[C@H]1[C@H](C(O)=O)CNC(=O)[C@H]1C(C)(C)COC(C)(C)O1 BGXCGUFZCCDXQP-UEEAVMEZSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- LCTORNIWLGOBPB-GASJEMHNSA-N (3r,4s,5s,6r)-2-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical class NC1(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LCTORNIWLGOBPB-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NQZDOSXQAGAIAB-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl 2-ethoxy-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C=3NN=NN=3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OCCOC(=O)OC1CCCCC1 NQZDOSXQAGAIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHTXUWHXAGGQGI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-tert-butyl-2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-1-(2-cyclohexylethyl)-1-[4-(dimethylamino)phenyl]urea Chemical group CC(C)(C)C1=CC(OC)=CC(NC(=O)N(CCC2CCCCC2)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)=C1O KHTXUWHXAGGQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710181187 Liver carboxylesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- SFASBVAAXQUPLR-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]sulfamic acid Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C SFASBVAAXQUPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFKUNWOMWCODZ-QZTJIDSGSA-N [4-[(4r,5r)-2-[[[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]carbamoylamino]methyl]-4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl]phenyl]phosphonic acid Chemical group CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)NCC1(C=2C=CC(=CC=2)P(O)(O)=O)O[C@H](C)[C@@H](C)O1 NEFKUNWOMWCODZ-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 208000020450 carbohydrate metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 208000017745 inborn carbohydrate metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical class [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
A jelen találmány tárgya gyógyászati készítmény angiotenzin-IIreceptor antagonista és ACAT-gátló egyidejű, különálló, történő vagyegymást követő adagolására. A találmány tárgyát képezi továbbáangiotenzin-II receptor antagonista ACAT-gátlóval való alkalmazásaegyidejűleg, különállóan vagy egymást követően adagolandó gyógyszerelőállítására, amely arterioszklerózis és/vagy isémiás szívbetegségmegelőzésére vagy kezelésére szolgál melegvérű állatban. Ó
Description
I ¢-100175-3096ATF
Angiotenzin-II receptor antagonistát tartalmazó gyógyászati készítmény
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A jelen találmány tárgyát olyan gyógyászati készítmény képezi, amely egy angiotenzinII receptor agomstát es egy acilkoenzim-A: koleszterin aciltranszferaz (a továbbiakban ACAT) gátlót tartalmaz egyidejű, elkülönített vagy felváltva történő adására.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás arterioszklerozis vagy arterioszlerozisból eredő betegségek, mint isémiás szívbetegség, agyi isémiás betegségek, perifériás keringési zavar és hasonlók megelőzésére és kezelésére, melynek során a melegvérű állatnak (és különösen embernek) egy angiotenzin-II receptor antagonista és egy ACAT-gátló gyógyászatilag hatékony mennyiségeit adjuk egyidejűleg, elkülönítve vagy egymás után.
A találmány háttereként az alábbiakat említjük:
A? arterioszklerózis előfordulása folyamatosan növekszik a nyugati étkezési szokások bevezetésével és az idősek megnövekedett populáción belüli arányával. Arterioszklerózis lehet az elsődleges oka az isémiás szívbetegségeknek (miokardiális infarktus, instabil angina és isémiás hirtelen halál), isémiás eredetű agyi megbetegedéseknek (cerebrális infarktus, agyvérzés, stb.), perifériás keringési elégtelenségnek és hasonlóknak. A hiperlipidémián (és különösen a hiperkoleszterinemián) túlmenően az arterioszklerózis rizikófaktorai közé tartozik a magas vérnyomás és az inzulinrezisztencián alapuló szénhidrát-anyagcsere zavarok. Úgy tartják, hogy ezek a rizikófaktorok növelik a fenti etiológiájú betegségek szövődményeit és az X-szindróma elnevezést ajánlották rá [Diabetes, 37, 1595 (1988)]. Sürgető az igény ezen szövődmények kiküszöbölésére szolgáló akár profilaktikus, akár terápiás beavatkozások innovatív kifejlesztésére.
A találmányt az alábbiakban ismertetjük közelebbről.
Jelen feltalálók intenzíven vizsgáltak egy angiotenzin-II receptor antagonistából és egy ACAT-gátlóból álló készítményt. Azt az eredményt találták, hogy az angiotenzin-II receptor antagonistát és ACAT-gátlót tartalmazó készítmény jelentősebb szuppresszív hatást fejt ki az arterioszklerózis súlyosbodásával szemben — alacsony toxicitás mellett —, ha a hatóanyagokat kombinációban (egyidejűleg, különállóan vagy egymást követően) adagoljuk, mintha bármelyiket önmagában adjuk. Ezen túlmenően a jelen feltalálók azt találták, hogy ez a kombinált kezelés melegvérű állatokban (és különösen emberben) alkalmas megelőző vagy terápiás szerként arterioszklerózis következtében fellépő betegségekben, mint isémiás szívbetegség, agyi isémia és perifériás keringészavar, így teljessé teszi a találmányt.
A jelen találmány gyógyászati készítményt szolgáltat (különösen arterioszklerózis vagy arterioszklerózisból származó betegségek, mint isémiás szívbetegség, agyi isémia, perifériás ί : : :··. .·’ ··· ·· ·· · * keringészavar és hasonlók megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyászati készítményt) angiotenzin-II receptor antagonista és ACAT-gátló egyidejű, különálló vagy egymást követő adagolására.
A jelen találmány eljárást szolgáltat továbbá ártérioszklerózis vagy arterioszklerózisból származó betegségek, mint isémiás szívbetegség, agyi isémia, perifériás keringészavar és hasonlók megelőzésére vagy kezelésére, melynek során a melegvérű állatnak (és különösen embernek) angiotenzin-II receptor antagonista és ACAT-gátló gyógyászatilag hatékony mennyiségét adagoljuk egyidejűleg, különállóan vagy egymást követően.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény hatóanyagai egy angiotenzin-II receptor antagonista és egy ACAT-gátló.
Az „angiotenzin-II receptor antagonista” a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény egyik hatóanyaga, az angiotenzin-II érösszehúzó hatását gátolja azáltal, hogy a sejt felszíni membránján levő angiotenzin-II receptorokhoz kötődik. Eredetileg vérnyomáscsökkentő szernek fejlesztették ki.
Ilyen angiotenzin-II receptor antagonisták közé tartoznak például a következő bifeniltetrazol vegyületek vagy bifenilkarbonsav-származékok, mint a Sho 63-23868 (Kokai) számú japán szabadalmi iratban (USP 5 138 069) ismertetett (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik {előnyös közülük a losartan - lásd (1) képlet melynek kémiai neve 2-butil-4-klór-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-lH-imidazol-5-metanol; a jelen leírásban a losartan alatt annak gyógyászatilag elfogadható sóit is értjük (losartan káliumsó vagy hasonlók)};
a Hei 4-506222 számú japán szabadalmi iratban (WO 91/14679) ismertetett (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik {előnyös közülük az irbesartan lásd (2) képlet -, melynek kémiai neve 2-N-butil-4-spirociklopentán-l-[2'-(lH-tetrazol-5il)bifenil-4-ilmetil]-2-imidazol-5-on; a jelen leírásban az irbesartan alatt annak gyógyászatilag elfogadható sóit is értjük};
a Hei 4-235149 (Kokai) japán szabadalmi iratban (EP 433 983) ismertetett (I) általános képletű vegyületek, észtereik vagy gyógyászatilag elfogadható sóik {előnyös közölük a valsartan - lásd (3) képlet melynek kémiai neve (S)-N-valeril-N-[2’-(lH-tetrazol-5il)bifenil-4-ilmetil]valin; a jelen leírásban valsartan alatt annak gyógyászatilag elfogadható észtereit és sóit is értjük};
a Hei 4-364171 (Kokai) japán szabadalmi iratban (USP 5 196 444) ismertetett (I) általános képletű karbonsav-származékok, észtereik vagy gyógyászatilag elfogadható sóik {előnyös közölük a candesartan - lásd (4) képlet melynek kémiai neve 1····* · · *«· *· ·· * (ciklohexiloxikarboniloxi)etil-2-etoxi-l-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-lHbenzimidazol-7-karboxilát; a jelen leírásban candesartan alatt annak karbonsav-származékait, a karbonsav-származékok gyógyászatilag elfogadható észtereit (TCV-116 vagy hasonlók) és gyógyászatilag elfogadható sóit is értjük};
a Hei 5-78328 (Kokai) japán szabadalmi iratban (USP 5 616 599) ismertetett (I) általános képletű karbonsav-származékok, észtereik vagy gyógyászatilag elfogadható sóik {előnyös közölük az olmesartan - lásd (5) képlet - melynek kémiai neve (5-metil-2-oxo-l,3dioxolén-4-il)metil 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 -[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4ilmetil]imidazol-5-karboxilát; a jelen leírásban olmesartan alatt annak karbonsavszármazékait és a karbonsav-származékok gyógyászatilag elfogadható észtereit (CS-866 és hasonlók), valamint gyógyászatilag elfogadható sóit is értjük}; és a Hei 4-346978 (Kokai) japán szabadalmi iratban (USP 5 591 762, EP 502 314) ismertetett (I) általános képletű vegyületek, észtereik vagy gyógyászatilag elfogadható sóik {előnyös közölük a telmisartan - lásd (6) képlet melynek kémiai neve 4’-{[2-n-propil-4metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il]metil}bifenil-2-karboxilát; a jelen leírásban a telmisartan alatt annak karbonsav-származékait, a karbonsav-származékok gyógyászatilag elfogadható észtereit és az előzők gyógyászatilag elfogadható sóit is értjük}.
Az angiotenzin-II receptor antagonista előnyösen losartan, irbesartan, valsartan, candesartan, olmesartan vagy telmisartan, előnyösebb a losartan vagy olmesartan, legelőnyösebb az olmesartan.
Az előnyös angiotenzin-II receptor antagonisták síkban ábrázolt kémiai szerkezetét az (1)-(6) képletek mutatják be.
Az ACAT-gátló - a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény egyik hatóanyaga — olyan szer, amelyik gátolja a acilkoenzim-A. koleszterin aciltranszferázt (ACAT-ot), és nemcsak a koleszterinszintet csökkenti, hanem közvetlenül hat az erek falában levő arterioszklerotikus elváltozásokra is, és gátolja a felpuffadt makrofág sejtek képződését (gátolja a koleszterin felhalmozódását a sejtekben). A gátlószert eredetileg hiperlipidémia vagy arterioszklerózis megelőzésére vagy kezelésére szolgáló szernek szánták.
Ilyen ACAT-gátlók közé tartoznak például:
a WO 92/09561 szabadalmi iratban ismertetett (I) általános képletű vegyületek [előnyös az FR-129169 - lásd (7) képlet melynek kémiai neve N-(l,2-difeniletil)-2-(2oktiloxifenil)acetamid];
a Hei 8-510256 számú japán szabadalmi iratban (WO 94/26702, USP
491 172) ismertetett (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik *í t : :··. .·’ .·’ »·· *♦ · 4 ♦ * {előnyös a CI-1011 - lásd (8) képlet melynek kémiai neve 2,6-diizopropilfenil-N-[(2,4,6triizopropilfenil)acetil]szulfamát; a jelen leírásban a CI-1011 alatt annak gyógyászatilag elfogadható sóit is értjük};
az EP 421441 szabadalmi iratban (USP 5 120 738) ismertetett (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, melyet ismertet {előnyös a F-1394 - lásd (9) képlet -, melynek kémiai neve (lS,2S)-2-[3-(2,2-dimetilpropil)-3-nonilureido]ciklohexánl_il_3-[(4R)-N-(2,2,5,5-tetrametil-l,3-dioxán-4-karbonil)amino]propionát; a jelen leírásban a F-1394 alatt annak gyógyászatilag elfogadható sóit is értjük}.
A 2000-500771 (Kohio) számú japán szabadalmi iratban (WO 97/19918, USP 5 990 173) ismertetett vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója [előnyös a F-12511 lásd (10) képlet -, melynek kémiai neve (S)-2’,3’,5’-trimetil-4’-hidroxi-a-dodeciltio-afenilacetanilid; a jelen leírásban az F-12511 alatt annak gyógyászatilag elfogadható sóit is értjük];
a Hei 10-195037 számú japán szabadalmi iratban ismertetett (EP 790240, USP 5 849 732) (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik [előnyös a T-2591 - lásd (11) képlet melynek kémiai neve l-(3-t-butil-2-hidroxi-5-metoxifenil)-3-(2ciklohexiletil)-3-(4-dimetilaminofenil)karbamid; a jelen leírásban a T-2591 alatt annak gyógyászatilag elfogadható sóit is értjük (például hidroklorid és hasonlók)];
a WO 96/26948 számú nemzetközi szabadalmi iratban ismertetett (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik {előnyös a FCE-28654 — lásd (12) képlet —, melynek kémiai neve l-(2,6-diizopropilfenil)-3-[(4R,5R)-4,5-dimetil-2-(4-foszfonofenil)-l,3dioxolán-2-ilmetil]karbamid; a jelen leírásban a FCE-28654 alatt annak gyógyászatilag elfogadható sóit is értjük (nátriumsó és hasonlók)};
a WO 98/54153 számú nemzetközi szabadalmi iratban (EP 987254) ismertetett (I) általános képletü vegyületek vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóik {előnyös a K-10085 - lásd (13) képlet -, melynek kémiai neve N-[2,4-bisz(metiltio)-6-metil-3-piridil]-2-{4-[2(oxazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)etil]piperazin-l-il}acetamid; a jelen leírásban a K-10085 alatt annak gyógyászatilag elfogadható sóit és szolvátjait is értjük.};
a WO 92/09572 számú nemzetközi szabadalmi iratban (EP 559898, USP 5 475 130) ismertetett (I) általános képletü vegyületek [előnyös a HL-004 - lásd (14) képlet melynek kémiai neve N-(2,6-diizopropilfenil)-2-tetradeciltioacetamid];
a Hei 7-82232 (Kokai) számú japán szabadalmi iratban (EP 718281) ismertetett (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik {előnyös az NTE-122 — lásd (15) képlet -, melynek kémiai neve transz-l,4-bisz[l-ciklohexil-3-(45 *ί ί : :·*. .’* .* «·4 ·♦ »♦ * ’ dimetilaminofenil)ureidometil]ciklohexán; a jelen leírásban a ΝΤΕ-122 alatt annak gyógyászatilag elfogadható sóit is értjük};
AHei 10-510512 (Kohio) számú japán szabadalmi iratban (WO 96/10559) ismertetett vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik {előnyös a FR-186054 - lásd (16) képlet melynek kémiai neve 1 .benzil-l-[3-(pirazol-3-il)benzil]-3-[2,4-bisz(metiltio)-6-metilpiridin3-il]karbamid; a jelen leírásban az FR-186054 alatt annak gyógyászatilag elfogadható sóit is értjük};
a WO 97/12860 számú nemzetközi közzétételi iratban (EP 0866059, USP 6 063 806) ismertetett (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik [előnyös az N-(l-oktil-5-karboximetil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid - lásd (A) képlet a jelen leírásban a vegyület alatt annak gyógyászatilag elfogadható sóit is értjük (hidroklorid, szulfát és hasonlók)]; és a WO 96/09287 számú nemzetközi közzétételi iratban (EP 0782986, USP 5 990 150) ismertetett (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik [előnyös az N-(l-pentil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid - lásd (B) képlet a jelen leírásban a vegyület alatt annak gyógyászatilag elfogadható sóit is értjük (hidroklorid és hasonlók)].
Az ACAT-gátló előnyösen az alábbi csoportból választott: FR-129169, CI-1011, F1394, F-12511, T-2591, FCE-28654, K-10085, HL-004, NTE-122, FR-186054, N-(l-oktil-5karboximetil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid [lásd (A) képlet; a továbbiakban A vegyületként hivatkozunk rá] és N-(l-pentil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid [lásd (B) képlet; a továbbiakban B vegyületként hivatkozunk rá] vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
Még előnyösebben az ACAT-gátló az alábbi csoportból választott. CI-1011, F-12511, N-(l-oktil-5-karboximetil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid (A vegyület), és N(l-pentil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid (B vegyület) vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói; legelőnyösebb az N-(l-oktil-5-karboximetil-4,6dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid (A vegyület) vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
Az előnyös ACAT-gátlók síkban ábrázolt kémiai szerkezetét az (7)-(16) és az (A) és (B) képletek mutatják be.
Ha az angiotenzin-II receptor antagonista és az ACAT-gátló - a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény hatóanyagai — bázikus csoporttal rendelkeznek, mint az aminocsoport, e vegyületek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy azokat savval reagáltatjuk. Ha az ;s”::
JL *..· ·..· : :
angiotenzin-II receptor antagonista és az ACAT-gátló savas csoporttal rendelkeznek, mint a karboxilcsoport, e vegyületek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy azokat bázissal reagáltatjuk. Ezek a sók a jelen találmány részét képezik.
Az előnyös sók közé — ha az eredeti antagonista és gátló bázikus csoporttal rendelkezik - tartoznak szervetlen savas sók, például hidrohalogéneátok, mint a hidrofluorid, hidroklorid, hidrobromid vagy hidrojodid, továbbá nitrát, perklorát, szulfát, foszfát vagy hasonlók; szerves savas sók, például kidebb szénatomszámú alkánszulfonát, mint a metánszulfonát, trifluorometánszulfonát vagy etánszulfonát, arilszulfonát, mint a benzolszulfonát vagy ptoluolszulfonát, acetát, malát, fumarát, szukcinát, citrát, aszkorbát, tartarát, oxalát, maleát vagy hasonlók, vagy aminosavas sók, mint a glicinsó, lizinsó, argininsó, ornitinsó, glutamát vagy aszparaginsavas só.
Az előnyös sók közé - ha az eredeti antagonista és gátló savas csoporttal rendelkezik tartoznak a fémsók, például alkálifémsók, mint a nátriumsó, káliumsó vagy lítiumsó, alkáliföldfémsók, mint a kalciumsó vagy magnéziumsó, alumíniumsó, vassó vagy hasonlók; aminsók, például szervetlen aminsók, mint az ammóniumsó, szerves aminsók, mint a toktilaminsó, dibenzilaminsó, morfolinsó, glukózaminsó, fenilglicin-alkilésztersó, etiléndiaminsó, N-metilglukaminsó, guanidinsó, dietilaminsó, trietilaminsó, diciklohexilaminsó, Ν,Ν'-dibenziletiléndiaminsó, klórprokainsó, prokainsó, dietanoláminsó, N-benzilfenetilaminsó, piperazinsó, tetrametil-ammóniumsó, trisz(hidroximetil)aminometánsó vagy hasonlók, vagy aminosavas sók, mint a glicinsó, lizinsó, argininsó, ornitinsó, glutaminsavas só vagy aszparaginsavas só.
Amennyiben az angiotenzin-II receptor antagonista és az ACAT-gátló - a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény hatóanyagai — szerkezetükben aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak, a vegyületek - ezen aszimmetrikus szénatomoknak köszönhetően - különböző sztereoizomerekként létezhetnek. A jelen találmányban ezeket a vegyületeket egyetlen kémiai képlet reprezentálja. A jelen találmány tárgykörébe tartoznak az egyes sztereoizomerek és két vagy több sztereoizomer bármely arányú keveréke.
Ha lehetővé tesszük, hogy az angiotenzin-II receptor antagonista és az ACAT-gátló - a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény hatóanyagai — érintkezésbe lépjenek az atmoszférával vagy újrakristályosodjanak, vizet abszorbeálhatnak vagy vizet köthetnek meg, így hidrátot képezhetnek. A jelen találmány magában foglalja ezeket a hidrátokat is.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény angiotenzin-II receptor antagonista és ACAT-gátló egyidejű, elkülönült vagy egymást követő adagolására szolgáló gyógyászati készítmény.
A jelen találmány szerinti a kétszer egyidejű adagolására szolgáló dózisforma nem szigorúan behatárolt, a fogalom azt feltételezi, hogy a két szert közel egyidőben adagoljuk. Az előnyös dózisforma az egyetlen egységdózisforma, ami a két szert tartalmazza.
A jelen találmány szerint a két szer elkülönített vagy egymást követő alkalmazására szolgáló dózisforma nem szigorúan behatárolt, a fogalom azt feltételezi, hogy a két szert különállóan adagoljuk, mikoris az egyik szer első adása és a másik szer adása között bizonyos idő telik el. Például az ACAT-gátló elsőkénti adása után előre meghatározott idő múlva adjuk az angiotenzin-II receptor antagonistát vagy az angiotenzin-II receptor antagonista elsőkénti adása után előre meghatározott idő elteltével adjuk az ACAT-gátlót.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény (1) angiotenzin-II receptor antagonista és ACAT-gátló egyidejű, elkülönített vagy egymást követő alkalmazására szolgáló gyógyászati készítmény.
Az előnyös gyógyászati készítmények közé tartozik:
(2) az (1) szerinti gyógyászati készítmény, melyben az angiotenzin-II receptor antagonista a losartan, irbesartan, valsartan, candesartan, olmesartan vagy telmisartan;
(3) az (1) szerinti gyógyászati készítmény, melyben az angiotenzin-II receptor antagonista a losartan vagy olmesartan;
(4 az (1) szerinti gyógyászati készítmény, melyben az angiotenzin-II receptor antagonista az olmesartan;
(5) az (1) - (4) bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, melyben az ACAT-gátló az FR-129169, CI-1011, F-1394, F-12511, T-2591, FCE-28654, K-10085, HL-004, NTE-122, FR-186054, N-(l-oktil-5-karboximetil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid vagy N-(l-pentil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói;
(6) az (1) - (4) bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, melyben az ACAT-gátló az N-(l-oktil-5-karboximetil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
Előnyös gyógyászati készítmények közé tartoznak továbbá azon gyógyászati készítmények, melyek tetszőleges kombinációi egy angiotenzin-II receptor antagonistának, mely a gyógyászati készítmény hatóanyaga és amely a (2) - (14) pontokban felsoroltakból választható, és egy ACAT-gátlónak, mely a gyógyászati készítmény hatóanyaga és az (5) vagy (6) alatt felsoroltakból választható. Ilyen kombinációkra mutatunk be példákat az alábbiakban:
.ΐ ,♦·. '** ”'1 λ f r (7) az (1) szerinti gyógyászati készítmény, melyben az angiotenzin-II receptor antagonista, ami a gyógyászati készítmény hatóanyaga, a losartan, irbesartan, valsartan, candesartan, olmesartan vagy telmisartan, és az ACAT-gátló, ami a gyógyászati készítmény hatóanyaga, azFR-129169, CI-1011, F-1394, F-12511, T-2591, FCE-28654, K-10085, HL004, NTE-122, FR-186054, N-(l-oktil-5-karboximetil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2dimetilpropánamid vagy N-(l-pentil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói;
(8) az (1) szerinti gyógyászati készítmény, melyben az angiotenzin-II receptor antagonista, ami a gyógyászati készítmény hatóanyaga, a losartan vagy olmesartan, és az ACAT-gátló, ami a gyógyászati készítmény hatóanyaga, az N-(l-oktil-5-karboximetil-4,6dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói; vagy (9) az (1) szerinti gyógyászati készítmény, melyben az angiotenzin-II receptor antagonista, ami a gyógyászati készítmény egyik hatóanyaga, olmesartan, és az ACAT-gátló, ami a gyógyászati készítmény hatóanyaga, az N-(l-oktil-5-karboximetil-4,6-dimetilindolin-7il)-2,2-dimetilpropánamid vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
Az angiotenzin-II receptor antagonisták, amik a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagai, egyszerűen előállíthatok az alábbi szabadalmi iratokban ismertetett eljárások alapján: Sho 61-267541 (Kokai) számú japán szabadalmi irat (EP 188248, USP 4 771 072), WO 99/32478 (USP 5,994,391, USP 6,107,494, USP 2002013476) számú nemzetközi szabadalmi irat, (Kokai) Hei 5-310634 számú japán szabadalmi irat (EP 597107, EP 701991), WO 99/35135, WO 99/64409 (USP 6 221 897), WO 00/47568, WO 00/61568 (USP 6 277 831) és EP 1070703 számú szabadalmi irat.
Az ACAT-gátlók, a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagai egyszerűen előállíthatok az alábbi szabadalmi iratokban ismertetett eljárások alapján: WO 92/09561, Hei 8-510256 (Kohio) számú japán szabadalmi irat (WO 94/26702, US 5 491 172), EP 421441 (USP 5 120 738), 2000-50771 (Kohio) (WO 97/19918, USP 5,990,173) számú japán szabadalmi irat, Hei 10-195037 (Kokai) (EP 790240, USP 5 849 732) számú japán szabadalmi irat, WO 96/26948, WO 98/54153 (EP 987254) és WO 92/09572 (EP 559898, USP 5 475 130) számú nemzetközi szabadalmi irat, Hei 7-82232 (Kokai) (EP 718281) és Hei 10-510512 (Kohio) (WO 96/10559) számú japán szabadalmi iratok, WO 96/09287 (EP 0782986, USP 5 990 150) és WO 97/12860 (EP 0866059, USP 6 063 806).
A találmány szerinti megoldás hatásait az alábbiakban részlezzzük.
Az angiotenzin-II receptor antagonista és ACAT-gátló egyidejű, elkülönített vagy egymást követő adagolására szolgáló gyógyászati készítmény jelentékenyebb szupresszív
Af —J-';· hatást fejt ki az arterioszklerózis súlyosbodása ellen alacsony toxicitás mellett, így alkalmas megelőző vagy terápiás szernek (főleg terápiás szernek) arterioszklerózisban vagy arterioszklerózis következtében fellépő betegségekben, mint az isémiás szívbetegség, agyi isémia vagy perifériás keringési elégtelenség melegvérű állatokban (és különösen emberben). Mindemellett az angiotenzin-II receptor antagonista és az ACAT-gátló a jelen találmány szerinti kombinációban adva kiváló hatást mutat, jobbat, mintha az alkotók bármelyikét önmagában alkalmaznánk.
Ipari alkalmazhatóság:
Amint a korábbiakban ismertettük, az angiotenzin-II receptor antagonista és az ACATgátló, amik a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény hatóanyagai, előállíthatok két külön adagolási egység formájában vagy egyetlen adagolási egység formájában, a két szer fizikai összekeverésével.
Azokban az esetekben, amikor a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény preventív vagy terápiás szerként kerül alkalmazásra a fent ismertetett betegségekben, az angiotenzin-II receptor antagonista és az ACAT-gátló mindegyike, amik a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény hatóanyagai, alkalmazhatók orálisan olyan készítményekként, mint tabletták, kapszulák, granulátumok, porok vagy szirupok, vagy alkalmazhatók parenterálisan olyan készítményekként, mint az injekciók vagy kúpok, a kívánt gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal, hígítószerrel vagy hasonlóval keverve.
A készítmények a szokásosan ismert eljárásokkal állíthatók elő, az alábbiak felhasználásával: adalékanyagok, mint segédanyagok (például szerves segédanyagok, mint cukorszármazékok, mint a laktóz, szukróz, glukóz, mannit és szerbit; keményítőszármazékok, mint kukoricakeményítö, burgonyakeményítő, α-keményítő és dextrin; cellulózszármazékok, mint kristályos cellulóz; gumiarábikum; dextrán; pullulán; és szervetlen segédanyagok, ideértve a szilikátszármazékokat, mint könnyű vízmentes szlíciumsav, szintetikus aluminiumszilikát, kalcium-szilikát és magnézium-alumino-metaszilikát; foszfátok, mint a kalciumhidrogénfoszfát; karbonátok, mint a kalcium-karbonát; és szulfátok, mint a kalcium-szulfat), síkosítóanyagok (például sztearinsaav, sztearinsv fémsói, mint a kalcium-sztearát és magnézium-sztearát; talkum; kolloidális szilícium-dioxid; viaszok, mint a veegum és spermaceti; bórsav; adipinsav; szulfátok, mint a nátrium-szulfát; glikol; fumársav, nátriumbenzoát; DL-leucin; nátrium-zsírsav; laurilszulfátok, mint nátrium -lauril-szulfát és magnézium-lauril-szulfát; szilikátok, mint a szilícium-anhidrid és szilícium-hidrát; és keményítő-származékok, melyeket a fentiekben ismertettünk), ragasztóanyagok (például hidroxipropil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, Macrogol és hasonló,
a fentiekben ismertetett segédanyagok), dezintegrálószerek (például cellulózszármazékok, mint kevéssé szubsztituált hidroxipropil-cellulóz, karboximetil-cellulóz, kalcium-karboximetil-cellulóz és belső keresztkötésű nátrium-karboxi-metil-cellulóz, kémiailag módosított keményítők/cellulóz-származékok, mint a karboxi-metil-keményítő, nátrium-karboxi-metil5 keményítő, keresztkötésű polivinil-pirrolidon), stabilizálószerek (például para-oxi-benzoátok, mint metil-parahidroxi-benzoát és propil-parahidroxi-benzoát; alkoholok, mint klórbutanol, benzilalkohol és feniletilalkohol; benzalkónium-klorid; fenolok, mint fenol és krezol;
timerosal; dehidroecetsav; szorbinsav), ízesítőszerek (például a konvencionálisán alkalmazott édesítőszerek, svanyítószerek és ízesítőanyagok), oldószerek és hasonlók.
i o Az angiotenzin-II receptor antagonista és az AC AT-gátló, amik a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény hatóanyagai, adagjai és arányai különböző tényezők függvényei, mint a gyógyszerek hatáserössége és a páciens tünetei, életkora és testtömege.
Az adag változik a páciens tüneteitől, életkorától, stb. függően. Orális adagolás esetén például fenőtt esetén alkalmanként alsó határként 0,1 mg (előnyösen 0,5 mg), felső határként
1000 mg (előnyösen 500 mg) adása ajánlatos naponta 1-6 alkalommal a páciens tüneteitől függően.
Intravénás adagolás esetén felnőttnek alkalmanként alsó határként 0,01 mg (előnyösen 0,05 mg), felső határként 100 mg (előnyösen 50 mg) adagolása javasolt naponta 1-6 alkalommal a páciens tüneteitől függően.
o Az. angiotenzin-II receptor antagonista és az AC AT-gátló, a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény hatóanyagainak dózisaránya ugyancsak széles sávban változhat. Az angiotenzin-II receptor antagonista és az ACAT-gátló adagolási aránya például 1:500 - 500:1 lehet tömegarányukat tekintve.
A találmány kivitelezésének legelőnyösebb módja:
5 A jelen találmányt a továbbiakban részletesebben szemléltetjük a következő példákkal és készítménypéldakkal. A jelen találmány oltalmi köre azonban nem korlatozodik ezekre a példákra.
1, példa o Az aorta károsodott területének meghatározása
16-hetes, örökletes hiperlipidémiás Watanabe-nyulakat (WHHL) 12 vagy 13 állatból álló 4 csoportra osztottunk: kontroll csoport (5% gumiarábikum); olmesartan csoport (0,5 mg/kg), A vegyület csoport (20 mg/kg) és kombinált csoport (olmesartan 0,5 mg/kg és A vegyület 20 mg/kg). A vizsgált szereket orálisan adagoltuk 24 hétig. A 24. hét után a nyulakat leöltük és aortáikat izoláltuk az aorta lumen területének és az aorta lumenben az arterioszklerotikus elváltozás területének a meghatarozása céjából. Ezután kiszámítottuk az aorta lumenben az arterioszklerotikus elváltozás területének %-os arányát [(arterioszklerotikus elváltozás területe az aorta lumenben/ az aorta lumen területe) x 100], Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. A táblázatban az A vegyület az N-(l-oktil-5karboximetil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid-szulfátot jelent.
1.táblázat
| Csoport | elváltozás területe %-ban |
| kontroll csoport | 59,7 |
| olmesartan csoport | 49,3 |
| A vegyület csoport | 59,0 |
| Kombinált csoport (olmesartan és A vegyület) | 46,2 |
A fenti eredményekből világosan kitűnik, hogy az arterioszklerotikus elváltozás területe az olmesartant kapott csoportban csökkent a kontroll csoporthoz viszonyítva, míg az A vegyülettel kezelt csoportban kevéssé változott. Az olmesartannal és A vegyülettel kezelt kombinált csoportban azonban az arterioszklerotikus elváltozás területe kifejezettebben csökkent, mint bármelyik egy szerrel kezelt csoportban, mutatva, hogy a két szer kombinációja kiváló szupresszív hatást fejt ki az arterioszklerózis súlyosbodására.
Ezen túlmenően egy, az 1. példabelihez hasonló kísérletben Elastica Masson festést és az aorta metszet készítmények immunohisztokémiai festését követően meghatároztuk az intima-media vastagságát (a károsodott terület arányát), az extracelluláris matrix területének arányát a károsodás területén, a símaizomsejtek arányát a károsodás területén, a leukocita infiltráció területének arányát a károsodott régióban és az aorta lipid tartalmát. Az eredmények azt mutatták, hogy az olmesartant és A vegyületet kapott kombinált csoportban kiváló szupresszív hatás mutatkozott az arterioszklerózis súlyosbodásával szemben.
• · · · · · · z · · · · ·
| 1, készítmény példa | |
| Tabletta | |
| olmesartan | 50,0 mg |
| A vegyület | 10,0 mg |
| laktóz | 113,0 mg |
| kukoricakeményítö | 25,0 mg |
| magnézium-sztearát | 2,0 mg |
200 mg
A fenti porokat jól összekeverjük és tablettázó géppel tablettázzuk 200 mg tartalmú 5 tabletták előállítására.
A fenti készítményben az A vegyület N-(l-oktil-5-karboximetil-4,6-dimetilindolin-7-il)2,2-dimetilpropánamid-szulfátot jelent.
Claims (19)
- Szabadalmi igénypontok1. Gyógyászati készítmény, melynek hatóanyagai egy angiotenzin-II receptor antagonista és egy ACAT-gátló.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, melyben az angiotenzin-II receptor antagonista a losartan, irbesartan, valsartan, candesartan, olmesartan vagy telmisartan.
- 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, melyben az angiotenzin-II receptor antagonista a losartan vagy olmesartan.
- 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, melyben az angiotenzin-II receptor antagonista az olmesartan.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, melyben az ACATgátló azFR-129169, CI-1011, F-1394, F-12511, T-2591, FCE-28654, K-10085, HL-004, ΝΤΕ-122, FR-186054, N-( 1 -oktil-5-karboximetil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2dimetilpropánamid vagy N-(l-pentil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, melyben az ACATgátló az N-(l-oktil-5-karboximetil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény a hatóanyagok egyidejű adására szolgáló formában.
- 8. Gyógyászati készítmény, amely az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyagokat tartalmazza különállóan vagy egymást követő adagolásra szolgáló formában.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény arterioszklerózis megelőzésére vagy kezelésére melegvérű állatban.
- 10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény vagy kombináció isémiás szívbetegség megelőzésére vagy kezelésére melegvérű állatban.
- 11. Angiotenzin-II receptor antagonista ACAT-gátlóval való alkalmazása egyidejűleg, különállóan vagy egymást követően adagolandó gyógyszer előállítására, amely arterioszklerózis megelőzésére vagy kezelésére szolgál melegvérű állatban.
- 12. Angiotenzin-II receptor antagonista ACAT-gátlóval való alkalmazása egyidejűleg, különállóan vagy egymást követően adagolandó gyógyszer előállítására, amely isémiás szívbetegség megelőzésére vagy kezelésére szolgál melegvérű állatban.
- 13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az angiotenzin-II receptor antagonista a losartan, irbesartan, valsartan, candesartan, olmesartan vagy telmisartan..· ···· * · «···«· ·
- 14. A 11. vagy 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az angiotenzin-II receptor antagonista a losartan vagy olmesartan.
- 15. A 11. vagy 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az angiotenzin-II receptor antagonista az olmesartan.
- 16. A 11-15. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az ACAT-gátló az FR129169, CI-1011, F-1394, F-12511, T-2591, FCE-28654, K-10085, HL-004, NTE-122, FR186054, N-(l-oktil-5-karboximetil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid vagy N-(lpentil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
- 17. A 11-15. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az ACAT-gátló az N(l-oktil-5-karboximetil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropánamid vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
- 18. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény vagy kombináció alkalmazása arterioszklerózis megelőzésére vagy kezelésére melegvérű állatban.
- 19. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény vagy kombináció alkalmazása isémiás szívbetegség megelőzésére vagy kezelésére melegvérű állatban.A meghatalmazott:danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft. dr. Török Ferenc szabadalmi ügyvivő
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001257435 | 2001-08-28 | ||
| PCT/JP2002/008629 WO2003020315A1 (fr) | 2001-08-28 | 2002-08-27 | Compositions medicinales contenant un antagoniste du recepteur d'angiotensine ii |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0401696A2 true HUP0401696A2 (hu) | 2004-11-29 |
Family
ID=19085097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0401696A HUP0401696A2 (hu) | 2001-08-28 | 2002-08-27 | Angiotenzin-II receptor antagonistát tartalmazó gyógyászati készítmény |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040198788A1 (hu) |
| EP (1) | EP1421953A4 (hu) |
| KR (1) | KR20040032969A (hu) |
| CN (1) | CN1589154A (hu) |
| AU (1) | AU2002328569B9 (hu) |
| BR (1) | BR0212254A (hu) |
| CA (1) | CA2459017A1 (hu) |
| CO (1) | CO5560583A2 (hu) |
| HU (1) | HUP0401696A2 (hu) |
| IL (1) | IL160438A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA04001878A (hu) |
| NO (1) | NO20041291L (hu) |
| NZ (1) | NZ531346A (hu) |
| PL (1) | PL368843A1 (hu) |
| RU (1) | RU2004105965A (hu) |
| WO (1) | WO2003020315A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200401603B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ME00479B (me) * | 2003-01-31 | 2011-10-10 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Lijek za profilaksu i tretman arterioskleroze i hipertenzije |
| US20090226420A1 (en) * | 2005-11-10 | 2009-09-10 | Elizabeth Hauser | Methods of Determining the Risk of Developing Coronary Artery Disease |
| KR101345876B1 (ko) * | 2012-01-31 | 2013-12-30 | 인제대학교 산학협력단 | 피마사르탄을 함유하는 세포, 조직 또는 장기 보존용 조성물 |
| CN112979617A (zh) * | 2019-12-17 | 2021-06-18 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 一种厄贝沙坦哌嗪盐及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO170760C (no) * | 1985-01-10 | 1992-12-02 | Tanabe Seiyaku Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater |
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| US5120738A (en) * | 1989-10-06 | 1992-06-09 | Fujirebio Inc. | Pantothenic acid derivatives |
| DE59107440D1 (de) * | 1990-02-19 | 1996-04-04 | Ciba Geigy Ag | Acylverbindungen |
| US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| GB9025509D0 (en) * | 1990-11-23 | 1991-01-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| KR0169501B1 (ko) * | 1990-11-26 | 1999-03-20 | 우에하라 아키라 | 아닐리드 유도체 |
| US5591762A (en) * | 1991-02-06 | 1997-01-07 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists |
| CA2229000C (en) * | 1991-02-21 | 2002-04-09 | Sankyo Company, Limited | 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| US5491172A (en) * | 1993-05-14 | 1996-02-13 | Warner-Lambert Company | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
| JP3720395B2 (ja) * | 1994-09-20 | 2005-11-24 | 京都薬品工業株式会社 | 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途 |
| CN1097043C (zh) * | 1995-10-05 | 2002-12-25 | 京都药品工业株式会社 | 新的杂环衍生物及其医药用途 |
| FR2741619B1 (fr) * | 1995-11-28 | 1998-02-13 | Pf Medicament | Nouveaux derives de 2,3,5-trimethyl-4-hydroxy-anilides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CA2197364A1 (en) * | 1996-02-15 | 1997-08-16 | Toshikazu Suzuki | Phenol compound and process for preparing the same |
| JPH11228416A (ja) * | 1997-10-23 | 1999-08-24 | Takeda Chem Ind Ltd | 脂質低下剤 |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| DE19916108C1 (de) * | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| ATE480236T1 (de) * | 2001-04-25 | 2010-09-15 | Takeda Pharmaceutical | Verwendung des abc-expressionspromotors pioglitazon zur behandlung von arteriosklerose obliterans |
-
2002
- 2002-08-27 HU HU0401696A patent/HUP0401696A2/hu unknown
- 2002-08-27 PL PL02368843A patent/PL368843A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-08-27 CA CA002459017A patent/CA2459017A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-27 EP EP02762874A patent/EP1421953A4/en not_active Withdrawn
- 2002-08-27 RU RU2004105965/15A patent/RU2004105965A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-08-27 BR BR0212254-5A patent/BR0212254A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 AU AU2002328569A patent/AU2002328569B9/en not_active Ceased
- 2002-08-27 MX MXPA04001878A patent/MXPA04001878A/es unknown
- 2002-08-27 IL IL16043802A patent/IL160438A0/xx unknown
- 2002-08-27 NZ NZ531346A patent/NZ531346A/en unknown
- 2002-08-27 CN CNA028213645A patent/CN1589154A/zh active Pending
- 2002-08-27 KR KR10-2004-7002806A patent/KR20040032969A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-08-27 WO PCT/JP2002/008629 patent/WO2003020315A1/ja not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-26 US US10/789,340 patent/US20040198788A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-26 ZA ZA200401603A patent/ZA200401603B/en unknown
- 2004-03-16 CO CO04024652A patent/CO5560583A2/es unknown
- 2004-03-26 NO NO20041291A patent/NO20041291L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200401603B (en) | 2004-10-19 |
| NO20041291D0 (no) | 2004-03-26 |
| PL368843A1 (en) | 2005-04-04 |
| RU2004105965A (ru) | 2005-05-10 |
| MXPA04001878A (es) | 2004-06-15 |
| AU2002328569B2 (en) | 2005-09-22 |
| WO2003020315A1 (fr) | 2003-03-13 |
| NO20041291L (no) | 2004-05-27 |
| BR0212254A (pt) | 2004-10-19 |
| NZ531346A (en) | 2005-10-28 |
| EP1421953A4 (en) | 2004-09-15 |
| CA2459017A1 (en) | 2003-03-13 |
| KR20040032969A (ko) | 2004-04-17 |
| CN1589154A (zh) | 2005-03-02 |
| EP1421953A1 (en) | 2004-05-26 |
| IL160438A0 (en) | 2004-07-25 |
| CO5560583A2 (es) | 2005-09-30 |
| US20040198788A1 (en) | 2004-10-07 |
| AU2002328569B9 (en) | 2005-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20050209288A1 (en) | Compositions comprising (S)-amlodipine malate and an angiotensin receptor blocker and methods of their use | |
| AU702106B2 (en) | Use of carbazole compounds for the treatment of congestive heart failure | |
| RU2298418C2 (ru) | Комбинация по меньшей мере двух соединений, выбранных из групп антагонистов at1-рецептора или ингибиторов асе (ангиотензинпревращающий фермент), или ингибиторов hmg-coa-редуктазы (бета-гидрокси-бета-метилглутарил-кофермент-а-редуктаза) | |
| KR100540618B1 (ko) | 의약 조성물 | |
| EP1513525B1 (en) | Use of mglur5 antagonists for the treatment of gerd | |
| JP2010514696A (ja) | 心血管症状の低減 | |
| KR20060015641A (ko) | 트립탄 및 ｎｓａｉｄ를 포함하는 조성물 | |
| SK288460B6 (sk) | Pevná dávková forma obsahujúca olmesartan-medoxomil a amlodipín a jej použitie | |
| WO2005004915A2 (en) | Compositions comprising meloxicam | |
| TW200416031A (en) | Therapeutic treatment | |
| AU2004283047B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a selective I1 imidazoline receptor agonist and an angiotensin II receptor blocker | |
| US20050038018A1 (en) | Meloxicam compositions | |
| KR20090094288A (ko) | 고형 제제 | |
| AU2002350832B2 (en) | Use of irbesartan for the preparation of medicaments that are used to prevent or treat pulmonary hypertension | |
| JPH05246845A (ja) | イブプロフェン含有解熱鎮痛剤 | |
| HUP0401696A2 (hu) | Angiotenzin-II receptor antagonistát tartalmazó gyógyászati készítmény | |
| JP2009535336A (ja) | 片頭痛治療用の固定組合せ剤形 | |
| WO2004089365A1 (en) | Pharmaceutical combination comprising eletriptan and sodium bicarbonate | |
| US7964609B2 (en) | Use of mGluR5 antagonists for the treatment of gerd | |
| JP2003146907A (ja) | アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗剤を含有する医薬組成物 | |
| JP2000297038A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2008094852A (ja) | 医薬 | |
| MXPA05009025A (es) | Agentes de tratamiento para el sindrome de intestino delgado irritado con diarrea predominante. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |