MXPA01012494A - Metodo para tratar perdida capilar con el uso de compuestos sulfonil tiromimeticos. - Google Patents

Abstract

Un metodo para tratar perdida capilar que comprende la administracion de una composicion que abarca un compuesto que no afecta la actividad cardiaca, caracterizado por la estructura (1) (ver formula) y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos y amidas biohidrolizables, esteres e imidas de los mismos, en donde R1 es -(CH2)n(CHNR7R8)mC(O))R9; n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 1; R3 y R5 independientemente cada uno se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo, yodo y -CH3, R7 y R8 independientemente cada uno se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo de C1-C4; Rg se selecciona del que consiste en hidroxi, alcoxi de C1-C4 y -NR7R8; R31 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, cloro, bromo, yodo, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C4-C6, halogenoalquilo de C1-C4, halogenocicloalquilo de C4-C6 y - CH(R10)Ar; Ar se selecciona del grupo que consiste en N-oxido de 5-hidroxipirid-2-ilo, 6- hidroxipirid-3-ilo, 6- hidroxipiridazin-3-ilo, 6-metoxipiridazin-3-ilo y N-oxido de 6- hidroxipiridazin-3-ilo; R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo de C1-C4; y R41 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi y alcoxi de CI-C4.

Description

MÉTODO PARA TRATAR PERDIDA CAPILAR CON EL USO DE COMPUESTOS SULFONIL TIROMIMETICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN 5 La presente invención se refiere a métodos para tratar la pérdida capilar en mamíferos inclusive para detener y/o revertir la pérdida capilar y promoción de crecimiento del cabello. 10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La pérdida capilar es un problema que ocurre, por ejemplo, a través de procesos naturales o a menudo es químicamente promovido mediante el uso de ciertos fármacos terapéuticos diseñados para aliviar condiciones tales como 15 cáncer. Dicha pérdida capilar es acompañada por pérdida de nuevo crecimiento de cabello que ocasiona calvicie parcial o completa. Como se conoce bien en la técnica el crecimiento del cabello ocurre por un ciclo de actividad e implica períodos alternantes de crecimiento y reposo. Este ciclo a menudo se divide en tres etapas principales que se conocen 20 como anagén, catagén y telogén. Anagén es la fase de crecimiento del ciclo y se puede caracterizar por penetración del folículo piloso profundamente en la dermis con proliferación rápida de células que son diferenciadas para formar cabello. La siguiente fase es catagén, que es una etapa de transición marcada por e cese de la división celular, y durante la cual el folículo piloso reingresa a travéi? de la dermis y el crecimiento del cabello cesa. La siguiente fase, telogén, a menudo se caracteriza como la etapa de reposo mediante la cual el folículo que ha reingresado contiene un germen con células papilosas dérmicas estrechamente compactas. En el telogén, el inicio de una nueva fase de anagén es ocasionado por proliferación rápida de células en el germen, expansión de las papilas dérmicas y elaboración de componentes de la membrana basal. En dond s el crecimiento de cabello cesa, la mayoría de los folículos filosos radica en anagén y el anagén no se ve involucrado, causando así el inicio de calvicie completa o parcial. Ha habido muchos intentos en la literatura para inducir el recrecimiento de cabello, por ejemplo, mediante la promoción o prolongación de anagén. Actualmente, existen dos fármacos aprobados por la Administración de Alim ntos y Fármacos de los Estados Unidos para el tratamiento de calvicie de patrón masculino: minoxidil tópico (comercializado como Rogaine® por Phamnacia & Upjohn), y finasteride oral (comercializado como Propecia® Merck & Co., Inc.). Sin embargo, por varias razones incluyendo preocupaciones de I i seguridad y/o falta de eficacia, la búsqueda de inductores de crecimiento de cabe lo eficaces está en curso. I De manera interesante, se sabe que la hormona tiroides conocida como tiroxina ("T4") se convierte en tironina ("T3") en la piel humana por la desy dinasa I, una selenoproteína. La deficiencia de Selenio produce una disminución en los niveles de T3 debido a la reducción en actividad de desyodinasa I; esta reducción en niveles de T3 está fuertemente asociada con la pérdida de cabello. Consistente con esta observación, el crecimiento del cabello es un efecto lateral reportado de la administración de T4. Véase, por ejemplo, Berman "Peripheral Effects of L-Thyroxine on Hair Growth and Coloration in 5 Cattle", Journal of Endocrinology, Vol. 20, pp. 282-292 (1960); and Gunaratnam, "The Effects of thyroxine on Hair Growth in the Dog", J. Small Anim. Pract, Vol. 27, pp. 17 - 29 (1986). Además, T3 y T4 han sido el tema de varias publicaciones de patente relacionadas con el tratamiento de pérdida de cabello. Véase, por ejemplo, Fischer et al.. DE 1 ,617,477, publicada el 8 de Enero, 1970; W ?o Mortimer. GB 2,138,286, publicada el 24 de Octubre, 1984; y Lindenbaum, WO 96/25943, cedida a Life Medical Sciences, Inc., publicada el 29 de Agosto, 1996. Infortunadamente, sin embargo, la administración de T3 y / o T4 para tratar pérdida de cabello no es practicable debido a que estas hormonas tiroideas también se saben que inducen cardiotoxicidad significativa. Véase, por 15 ejemplo, Waiker et al., patente de E.U.A. No. 5,284,971 , cedida a Syntex, expedida el 8 de Febrero de 1994 y Emmett et al., patente de E.U.A. No. 5,061 ,798, cedida a Smith Kline & French Laboratories, expedida el 29 de Octubre de 1991. Sorprendentemente, sin embargo, los inventores de la presente han descubierto compuestos que inician fuertemente el crecimiento de 20 cabello sin inducir citotoxicidad. Consistente con este descubrimiento, pero sin pretender limitarse a la teoría, los inventores de la presente han descubierto sorprendentemente que los compuestos preferidos de la presente invención ¡nteractúan fuertemente con receptores de hormona tiroidea selectivos del -f-fr iÜMlaTi- ni , n i - ir , cabello pero interactúan menos fuertemente, o no interactúan en absoluto, con receptores de hormonas selectivas para el cabello. Estas propiedades únicas, desde luego no son compartidas con T3 y/o T4. Por consiguiente los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para pérdida de cabello, inclusive para detener y/o revertir de pérdida de cabello y promoción de crecimiento del cabello.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para tratar pérdida capilar que consiste en administrar un compuesto que no afecta la actividad cardiaca que los inventores de la presente invención han encontrado particularmente útiles para el tratamiento de pérdida capilar en mamíferos, inclusive para detener y revertir la pérdida de cabello y para promover el crecimiento de cabello. Los compuestos utilizados en la presente ¡nvención tienen la estructura: t-^ ,» y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y amidas biohidrolizables, esteres e imidas de los mismos, en donde Ri, R3, R5, R31 y R41, son como se define aquí.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para usar compuestos y composiciones que son particularmente útiles para tratar pérdida capilar en mamíferos, inclusive para detener y/o revertir la pérdida de cabello y promover el crecimiento del cabello. Además de descubrir que los compuestos de la presente son útiles para el tratamiento de pérdida de cabello, los inventores de la presente han descubierto también sorprendentemente que los compuestos preferidos no afectan la actividad cardiaca. Los compuestos preferidos útiles en el método de la presente invención, por lo tanto, como se define aquí, no afectan la actividad cardiaca. Publicaciones y patentes son referidas en toda esta descripción. Todas las referencias aquí citadas se incorporan por referencia. Todos los porcentajes, relaciones y proporciones usados aquí son en peso a menos que se especifique otra cosa. En la descripción de la invención, se describen varias modalidades y/o aspectos individuales. Como será evidente para un experto en la técnica, todas las combinaciones de dichas modalidades y características son posibles y pueden dar por resultado ejecuciones preferidas de la invención. Tal como se usa aquí, en donde cualquier variable, porción, grupo w o similar ocurre más de una vez en cualquier variable o estructura, su definición 5 en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada otra ocurrencia.

DEFINICIONES Y USO DE TÉRMINOS La siguiente es una lista de definiciones para términos usados aquí: 10 Tal como se usa aquí "sal" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo, carboxilo) o una sal aniónica formada por cualquier grupo básico (por ejemplo, amino). Muchas de esas sales se conocen en la técnica. Las sales catiónicas preferidas incluyen las sales de metal alcalino (tales como, por ejemplo, sodio y potasio), sales de metal alcalinotérreo (tales 15 como, por ejemplo magnesio y calcio), y sales orgánicas. Las sales aniónicas incluyen los halogenuros (tales como, por ejemplo, sales de cloruro). Dichas sales aceptables, cuando se administran, deben ser apropiadas para uso en mamíferos. Tal como se usa aquí, "alcoxi" es un radical oxígeno que tiene un 20 alquilo. Ejemplos de radicales alcoxi incluyen -O-metilo y -O-etilo. Tal como se usa aquí, "alquilo" es un radical hidrocarburo monovalente de cadena recta o ramificada, saturado. A menos que se especifique de otra manera, los alquilos tienen de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono (Ci - C4). Los alquilos preferidos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, /so-propilo, fer-butilo, n-butilo, sec-butilo e /so-butilo. Tal como se usa aquí "amidas biohidrolizables" son amidas de los compuestos usados en la presente invención que no interfieren con la actividad 5 del compuesto, o que son fácilmente convertidos in vivo por un sujeto mamífero para producir un compuesto activo. Tal como se usa aquí "esteres biohidrolizables" son esteres de los compuestos usados en la presente invención que no interfieren con la actividad del compuesto, o que son fácilmente convertidos in vivo por un sujeto mamífero 10 para producir un compuesto activo. Tal como se usa aquí "imidas biohidrolizables" son imidas de los compuestos usados en la presente invención que no interfieren con la actividad del compuesto, o que son fácilmente convertidos in vivo por un sujeto mamífero para producir un compuesto activo. 15 Tal como se usa aquí "anillo cíclico", "carbociclo", o similares es un radical de anillo de hidrocarburo. Los anillos carbocíclicos son monocíclicos o son anillos fusionados, en puente o espiro policíclico. A menos que se especifique de otra manera, los anillos nonocíclicos contienen de 3 a 9 átomos, preferiblemente de alrededor de 4 a aproximadamente 7 átomos, y muy 20 preferiblemente 5 o 6 átomos. Los anillos policíclicos contienen de alrededor de 7 a aproximadamente 17 átomos, preferiblemente de alrededor de 7 a aproximadamente 14 átomos, y muy preferiblemente 9 o 10 átomos. Los anillos carbocíclicos (carbociclos) pueden ser sustituidos o no sustituidos. ifltfiláiwrr iffiíi i ^ ^ .. ... , . ..^. , , __^ __ -. - -.. . — ^ . . > Tai como se usa aquí, "cicloalquilo" es un radical de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado que tiene de cuatro a seis átomos de carbono, tales como ciclopentilo y ciciohexilo. Opcionalmente, el cicloalquilo ^ puede ser sustituidos con uno o más grupos alquilo. 5 Tal como se usa aquí "halogenoalquilo" es una porción alquilo susutituida en una o más posiciones con un radical halógeno. Tal como se usa aquí "halogenocicloalquilo" es una porción cicloalquilo susutituida en una o más posiciones con un radical halógeno. Tal como se usa aquí "halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo y P 10 flúor, preferiblemente, cloro, bromo y yodo, muy preferiblemente aún cloro y yodo, y muy preferiblemente yodo. Tal como se usa aquí, "farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para usarse en un ser humano u otro mamífero. Tal como se usa aquí, "cantidad segura y efectiva de un 15 compuesto" (o composición o similar) significa una cantidad que es efectiva para mostrar actividad biológica, preferiblemente en donde la actividad biológica está interrumpiendo y/o revirtiendo la pérdida de cabello o promoviendo el crecimiento de cabello, en el sitio(s) de actividad en un sujeto mamífero, sin efectos colaterales adversos (tales como toxicidad, irritación o respuesta 20 alérgica), en forma proporcional a una relación de riesgo/beneficio razonable cuando se usa en la manera de esta invención. Métodos de la presente ¡nvención tvák. í -¿ al^jt La presente ¡nvención se refiere a métodos para tratar pérdida capilar que consisten en administrar una composición que comprende un compuesto que tiene la estructura: y sales, hidratos y amidas, esteres e imidas biohidralizables farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: (a) R-, es -(CH2)n(CHNR7R8)mC(O)Ra; (b) n es un entero de 1 a 3; (c) m es un entero de 0 a 1 ; (d) R3 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, bromo, yodo y -CH3; (e) R7 y R8 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-C4; (f) Rg se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi de Cr C4, y -NR7R8; (g) R31 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, alquilo de C C4, cicloalquilo de C4-C6, halogenoalquilo de C1-C4, halogenocicloalquilo de C4-C6, y CH(R?0)Ar; . (h) Ar se selecciona del grupo que consiste de 5-hidrox¡pirid-2-¡lo, 6-hidroxipirid-3-ilo, 6-hidroxipiridazin-3-ilo, N-óxido de 6-metoxipiridazin-3-ilo y N-óxido de 6-hidrox¡piridaz¡n-3-ilo. (i) Río se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de CrC4; y (j) R41 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi y alcoxi de C1-C4. Los compuestos útiles en el método de la presente se describen además en Waiker et al., patente de E.U.A. No. 5,284,971 , cedida a Syntex, Inc., expedida el 8 de febrero de 1994. Sin embargo, por conveniencia, los compuestos se describen con más detalle a continuación.

La porción Ri La porción R-\ es -(CH2)n(CHNR7R8)mC(O)R9. El entero n es de 1 a 3. Preferiblemente, en es 1 ó 2. El entero m es de 0 a 1. R7 y R8 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de C1-C4. Preferiblemente, R7 y R8 son cada uno hidrógeno. Rg se selecciona de hidroxi, alcoxi de C1-C4, y -NR7R8. Como se indicó anteriormente, R7 y R8 son preferiblemente cada uno hidrógeno. Preferiblemente, R, es un radical ácido alcanoico o aminoalcanoico derivado de ácido acético, ácido propiónico o ácido 2-amidopropiónico, o el éster metílico o etílico del mismo. Tal como se usa aquí, el término "radical ácido ^M**~? **m^i*^ á alcanoico" se refiere a un radical ácido carboxílico monovalente formado por la remoción de un hidrógeno de ?-carbono de un ácido que tiene de dos a cuatro átomos de carbono, por ejemplo, acetilo (-CH2COOH), propionilo (-CH2-CH2-COOH) y butirilo (-CH2-CH2- CH2-COOH). Como se usa aquí, "radical ácido aminoalcanoico" se refiere a un radical ácido alcanoico monovalente que tiene un sustituyente amino, monoalquilamino o dialquilamino en el a-carbono, v.gr., 2-aminopropionilo (CH2,CH(NH2)COOH).

Las porciones R y Rg R3 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, bromo, yodo y -CH3 (un radical metilo). Preferiblemente, R3 y R5 son cada uno independientemente seleccionados de yodo y bromo. Muy preferiblemente R3 y R5 son ya sea ambos bromo o ambos yodo.

La porción R^ La porción R31 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, alquilo de CrC4) cicloalquilo de C4-C6, halogenoalquilo de CrC4, halogenocicloalquilo de C4-C6, y CH(R10)Ar. Ar se selecciona de 5-hidroxipirid-2-ilo, 6-hidroxipirid-3-ilo, 6-hidroxipiridazin-3-ilo, N-óxido de 6-metoxipiridazin-3-ilo y N-óxido de 6-hidroxipiridazin-3-ilo. Preferiblemente, Ar se selecciona de 6-hidroxipirid-3-ilo, 6-hidroxipiridazin-3-ilo, N-óxido de 6-metoxipiridazin-3-ilo y N-óxido de 6-hidroxipiridazin-3-ilo.

R10 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-C4. Preferiblemente, R31 se selecciona de yodo, /so-propilo, ciclopentilo y CH(R10)Ar. W 5 La porción R41 R41 se selecciona de hidroxi y alcoxi de C1-C4. Un alcoxi preferido para R41 es metoxi.

Compuestos preferidos útiles en la presente ¡nvención 10 Los compuestos preferidos útiles en los métodos y composiciones de la presente invención son: (a) ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-yodofenilsulfonil)fenilacético; (b) ácido 3,5-dibromo-4-(3-yodo-4-metoxifenilsulfonil)fenilacético; (c) ácido 3,5-d¡bromo-4-(4-hidroxi-3-(6-metoxipir¡dazin-3-ilmetil) 15 fenilsulfonil)fenilacético; (d) ácido 3,5-dibromo-4-(3-ciclohexil-4-hidroxifenilsulfonil)fenil- acético; (e) ácido 3,5-dibromo-4-(3-ciclohexil-4-metoxifenilsulfonil)fenil- acético; 20 (f) ácido 3,5-dibromo-4-(3-ciclopentil-4-hidroxifenilsulfon¡l)fen¡l- acético; (g) ácido 3,5-dibromo-4-(4-h¡droxi-3-/so-propilfen¡lsulfon¡l)fenil- propiónico; I .-A - ,. _ ?..? ?JÉJaaSa.1 ? . *.x ~ .. .-,..*.»>. ?.-Z. r.. ,- , . A- . jt. ,-í.^ . , ,. ¡ . (h) ácido 2-amino-3-(3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-/so-propilfenil- sulfonil)fenilpropiónico; (i) ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-(6-hidroxip¡ridazin-3-ilmetil)fenil- ^ sulfonil)fenilacético; 5 (j) ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-/so-propilfenilsulfonil)fenil- acético; y (k) ácido 3,5-dibromo-4-(3-/so-propil)-4-metoxifenilsulfonil)fenil- acético. De éstos, los compuestos más preferidos para usarse en la 10 presente invención son ácido 3,5-dibromo-4-(3-ciclohexil-4- hidroxifenilsulfonil)fenilacético y ácido 3,5-dibromo-4-(3-ciclohexil-4- metoxifenilsulfonil)fenilacético.

Métodos analíticos 15 La presente invención se refiere a métodos para tratar pérdida de cabello administrando un compuesto que tiene una estructura como se describe aquí. Preferiblemente, el compuesto utilizado en la presente invención no afectará la actividad cardiaca. Los compuestos (compuestos de prueba) se pueden probar para su capacidad para inducir anagén y su falta de 20 cardiotoxicidad (que no afectan la actividad cardiaca) usando los siguientes métodos. Alternativamente, se pueden usar otros métodos bien conocidos en la técnica (pero con el término "que no afectan la actividad cardiaca" siendo definido de acuerdo con el método que se describe más adelante).

Prueba de cardiotoxicidad: La prueba de cardiotoxicidad mide el potencial de un compuesto de prueba para afectar adversamente al sistema cardiovascular. A medida que la hormona (T3) daña el sistema cardiovascular, el corazón se agranda. Véase, v.gr., Gomberq-Maitland et al.. "Thyroid hormone and Cardiovascular Disease", American Heart Journal, Vol. 135(2), pp. 187-196 (1998); Klein and Ojamaa, "Thyroid Hormone and the Cardiovascular System", Current Opinión in Endocrinology and Diabetes, Vol. 4, pp.341-346 (1997); y Klemperer et al.. "Thyroid Hormone Therapy and Cardiovascular Disease", Progress in Cardiovascular Diseases, Vol. 37 (4), pp. 329-336 (1996). Esto incrementa el peso del corazón en relación con todo el peso del cuerpo. La prueba de cardiotoxicidad que se da aquí más adelante se usa para probar compuestos para efectos cardiacos potencialmente adversos midiendo su efecto sobre la relación en peso de corazón a cuerpo. Dos grupos cada uno de seis ratas ' Sprague Dawley machos (Harían Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN) (cada una pesando de aproximadamente 220 gramos a 235 gramos) se utilizaron. El primer grupo es un grupo de control de vehículo y el segundo grupo es un grupo de compuesto de prueba. La duración de la prueba es de 30 días, con el tratamiento del vehículo o compuesto de prueba en un vehículo diariamente durante 28 de esos días como se describe más adelante. Antes de iniciar la prueba, cada rata se dejó aclimatar a condiciones ambientales estándares durante 5 días. Cada rata recibió alimento (dieta de alimento estándar para rata) y agua ad libitum 5 días antes de iniciar la prueba así como de terminar el estudio. El vehículo es 91 :9 (v:v) de propilenglicoketanol. El compuesto de prueba se prepara a una concentración de 500 µm/ml en el vehículo. 5 Cada rata se pesa el día 1 de la prueba. Los cálculos de dosis se realizan después: a cada rata se administrará diariamente una solución de dosis de vehículo o compuesto de prueba en vehículo (dependiendo de si la rata está en el grupo de control de vehículo o en el grupo de compuesto de prueba, respectivamente) a 500 µl de solución de dosis por kg de rata. Para ratas en el 10 compuesto de prueba, esto corresponde a una dosis de 250 µg de compuesto de prueba por kg de rata. El día 2 es el primer día de tratamiento con la solución dosificadora para ambos grupos. Los pesos corporales se toman para cada rata los días 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26 y 29 antes de dosificar para ese día; para cada 15 rata, las soluciones dosificadoras se vuelven a calcular y se administran de acuerdo con los mismos a cambiar el peso corporal. El tratamiento ocurre una vez al día en la mañana los días 2 a 29, inclusive, para cada rata en cada grupo. Para cada tratamiento la solución de dosis se administra por vía subcutánea entre los hombros de la rata de tal 20 manera que los sitios de inyección son rotados en esta área. El día 30 en la mañana, las ratas de cada grupo son sacrificadas con CO2 a partir de hielo seco. Cada rata se empieza inmediatamente para un peso corporal total. tfÁMMk^ Los corazones de cada rata se extirpan de la siguiente manera. Se hace una incisión para exponer la cavidad abdominal. La caja torácica se corta cuidadosamente en el esternón con tijeras pequeñas, de tal manera que queden expuestos el corazón y los pulmones. Con tijeras pequeñas y fórceps, los vasos 5 conectados al corazón se cortan al corazón. Estos vasos incluyen la vena cava caudal, la vena cava craneal izquierda (tronco pulmonar), la vena cava craneal derecha, la aorta torácica, la arteria subclava derecha, la arteria y vena torácica * internas y cualesquiera otras conexiones pequeñas. El corazón se recoge inmediatamente intacto, incluyendo las aurículas izquierda y derecha y los p 10 ventrículos izquierdo y derecho. Inmediatamente después, cualquier exceso de tejido se corta, el corazón se deja secar sobre papel toalla hasta que no queda más sangre visible en el papel toalla y el corazón se pesa. El peso del corazón se divide entre el peso del cuerpo después del sacrificio para cada rata para dar la relación corazón/cuerpo. Las relaciones 15 corazón/cuerpo para cada rata en el vehículo de control de vehículo se añaden juntas y se dividen entre 6 (es decir, el número total de ratas en el grupo) para dar RV (relación para grupo de control de vehículo). De manera similar, las relaciones corazón/cuerpo para cada rata en el grupo de compuesto de prueba se añaden juntas y se dividen entre 6 para dar RT (relación para el grupo de 20 compuesto de prueba). El índice C se calcula dividiendo RT entre RV. Como se define aquí, en donde C es menor que 1.3, el compuesto de prueba no afecta la actividad cardiaca. Preferiblemente, C es menor que 1.2, muy preferiblemente menor que 1.15, y muy preferiblemente aún menor que 1.1. De acuerdo con este método, T3 y T4 no afectan la cavidad cardiaca.

^^ Prueba de conversión telo én: 5 La prueba de conversión de telogén mide el potencial de un compuesto de prueba para convertir ratones en la etapa de reposo del ciclo de crecimiento del pelo ("telogén"), a la etapa de crecimiento del ciclo de crecimiento de pelo ("anagén"). Sin pretender estar limitados a la teoría, existen tres fases lo principales del ciclo de crecimiento del pelo: anagén, catagén y telogén. Se cree que hay un período de telogén más largo en ratones C3H (Harían Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN) de aproximadamente 40 días de edad hasta aproximadamente 75 días de edad, cuando el crecimiento de pelo es sincronizado. Se cree que después de 75 días de edad, el crecimiento de pelo 15 ya no es sincronizado. En donde ratones de aproximadamente 40 días de edad con pelaje oscuro (café o negro) se usan en experimentos de crecimiento de pelo, ocurre melanogénesis junto con el crecimiento del pelo (pelaje) en donde la aplicación tópica de los inductores de crecimiento de pelo se evalúan. La prueba de composición de telogén aquí más adelante se usa para seleccionar 20 compuestos para crecimiento del cabello potencial midiendo melanogénesis. Tres grupos de ratones C3H de 44 días de edad se utilizan: un grupo de control de vehículo, un grupo de control positivo y un grupo de compuesto de prueba, en donde al grupo de composición de prueba se administra un compuesto de conformidad con la presente ¡nvención. La duración de la prueba es por lo menos de 19 días con 15 días de tratamiento (en donde los días de tratamiento ocurren de lunes a viernes). El día 1 es el primer día de tratamiento. La mayoría de los estudios terminarán el día 19, pero algunos se pueden llevar a cabo hasta el día 24 si la respuesta de melanogénesis se ve positiva, pero ocurre lentamente. Un diseño de estudio típico se muestra en el cuadro 1 siguiente. Las concentraciones de dosis típicas se exponen con el cuadro 1 , sin embargo, los expertos en la técnica entenderán fácilmente que dichas concentraciones se pueden modificar.

CUADRO 1 ** El vehículo es 60% de etanol, 20% de propilenglicol y 20% de dimetilisosórbida (comercialmente disponible de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Los ratones se tratan por vía tópica de lunes a viernes en su dorso inferior (base de la cola a costilla inferior). Se usan una pipeta y una punta para suministrar 400 µl al dorso de cada ratón. La aplicación de 400 µl se hace •-' * * " lentamente mientras se mueve el pelo del ratón para permitir que la aplicación llegue a la piel. Aunque cada tratamiento está siendo aplicado al ratón por vía tópica, un grado visual de 0 a 4 se dará al color de la piel en el área de aplicación de cada animal. Puesto que un ratón convierte de telogén a anagén, su color de piel se volverá más negro azulado. Como se indica en el cuadro 2, los grados 0 a 4 se representan las observaciones visuales siguientes a medida que progresa la piel de blanco a negro azulado. Siguiendo este método, la ciclosporina A típicamente recibe un grado de 4 para el día 19.

CUADRO 2 Métodos de fabricación Los compuestos usados en la presente ¡nvención se preparan de acuerdo con los métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los materiales de partida usados en la preparación de los compuestos son conocidos, se hacen por métodos conocidos o están comercialmente disponibles como un material de partida. Se reconoce que el experto en la técnica de química orgánica puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones estándares de compuestos orgánicos sin instrucciones adicionales. Ejemplos de dichas manipulaciones se describen en textos estándares tales como J. March, Advanced Oraanic Chemistrv. John Wiley & Sons, 1992. El experto en la técnica apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otras funcionalidades son cubiertas o protegidas en el compuesto, incrementando así la reacción y/o evitando cualesquiera reacciones laterales indeseables. A menudo, el experto en la técnica utiliza grupos de protección para lograr dichos rendimientos incrementados o para evitar las reacciones no deseadas. Esas reacciones se encuentran en la literatura y también están dentro del alcance del experto en la técnica. Ejemplos de muchas de esas manipulaciones se pueden encontrar, por ejemplo, T.

Greene, Protectinq Groups in Orqanic svnthesis. John Wiley & Sons, 1981. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales. Como resultado, se puede preparar selectivamente un isómero óptico, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, sobre otros, por ejemplo mediante materiales de partida quirales, catalizadores o solventes, o se pueden preparar ambos esteroisómeros o ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros al mismo tiempo (una mezcla racémica). Puesto que los compuestos de la presente ¡nvención pueden existir como mezclas ^^^^ racémicas, mezclas de isómeros ópticos, incluyendo diestereómeros y enantiómeros, o esteroisómeros se pueden separar usando métodos conocidos, tales como mediante el uso de, por ejemplo, sales quirales y cromatografía N quiral. 5 Además, se reconoce que un isómero óptico, incluyendo un diastereómero y enantiómero, o un estereoisómero, pueden tener propiedades favorables sobre los otros. De esta manera, cuando se describe y se reivindica la invención, cuando se describe una mezcla racémica, se contempla claramente que ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, o un 10 estereoisómeros sustancialmente libres de los otros, se describen y se reivindican también. La síntesis de los compuestos útiles en la presente invención se describen en la técnica. Por consiguiente, un experto en la técnica podrá preparar los compuestos aquí descritos. Para una guía adicional, la síntesis de 15 los presentes compuestos se describe en Waiker et al., patente de E.U.A. No. 5,284,971 , cedida a Syntex, expedida el 8 de Febrero de 1994.

Uso de los compuestos de la presente invención Los métodos de la presente ¡nvención se llevan a cabo 20 administrando a un mamífero (preferiblemente un humano) un compuesto que tiene una estructura como se describe aquí y, preferiblemente, un vehículo farmacéuticamente aceptable o cosméticamente aceptable.

• »- •» -* Los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de condiciones tales como pérdida de cabello en mamíferos, inclusive para detener y revertir la pérdida de cabello y para promover el WN crecimiento de cabello. Tales condiciones se pueden manifestar por sí mismas, 5 por ejemplo, en alopecia, incluyendo calvicie de patrón masculino y calvicie de patrón femenino. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención, como se define aquí, no afectan la actividad cardiaca. Preferiblemente, en los métodos de la presente invención, los 10 compuestos se formulan en composiciones farmacéuticas o cosméticas para usarse en el tratamiento o profilaxis de condiciones tales como las anteriores. Se usan técnicas de formulación farmacéutica estándares, tales como aquellas descritas en Reminqton's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, PA. ( 1990). 15 Típicamente, de alrededor de 5 mg a aproximadamente 3000 mg, muy preferiblemente de alrededor de 5 mg a aproximadamente 1000 mg, muy preferiblemente aún de alrededor de 10 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto que tiene una estructura como se define aquí se administra por día para administración sistémica. Se entiende que estos intervalos de dosis son a 20 manera de ejemplo únicamente, y que la administración diaria se puede ajustar dependiendo de varios factores. La dosis específica del compuesto se puede administrar, así como la duración de tratamiento y si el tratamiento es tópico o sistémico son interdependientes. El régimen de dosis y tratamiento también dependerá de factores tales como el compuesto específico usado, la indicación de tratamiento, la eficacia del compuesto, los atributos personales del sujeto (tales como, por ejemplo, peso, edad, sexo y condición médica del sujeto), ^^r acatamiento del régimen de tratamiento, y la presencia y severidad de 5 cualesquiera efectos colaterales del tratamiento. De conformidad con la presente invención, los compuestos de la presente se coadministran con un vehículo farmacéuticamente aceptable o cosméticamente aceptable (aquí colectivamente descrito como "vehículo"). El término "vehículo", tal como se usa aquí, significa uno o más diluyentes 10 llenadores sólidos o líquidos compatibles o sustancias encapsulantes que son adecuadas para administrarse a un mamífero. El término "compatible", tal como se usa aquí, significa que los componentes de la composición son capaces de ser combinados con un compuesto de la presente invención, y unos con otros, de una manera tal que no hay interacción que reduzca sustancialmente la 15 eficacia de la composición bajo situaciones de uso ordinarias. Desde luego, los vehículos deben ser de pureza suficientemente alta y toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para administrarse al animal, preferiblemente mamífero (muy preferiblemente humano) que está siendo tratado. El vehículo por sí mismo puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos y/o 20 cosméticos propios. Las composiciones de la presente invención pueden estar en cualquiera de una variedad de formas, adecuadas (por ejemplo) para administración oral, rectal, tópica, nasal, ocular o parenteral. De éstos, la íí¿- t J i , administración tópica y/u oral son especialmente preferidas siendo la más preferida la tópica. Dependiendo de la vía de administración particular deseada, se puede usar una variedad de vehículos bien conocidos en la técnica. Estos incluyen llenadores, diluyentes, hidrotropos, agentes activos de superficie y sustancias encapsulantes sólidos o líquidos. Se pueden incluir materiales farmacéuticamente activos o cosméticamente activos opcionales que no interfieran sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente invención. La cantidad de vehículo empleado junto con el compuesto es suficiente para proveer una cantidad práctica de material para administrarse por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para hacer formas de dosis útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics. capítulos 9 y 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosaqe Forms: Tablets (1981 ); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosaqe Forms, 2a Ed., (1976). Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos o componentes de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como polietilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionates, tales como TWEENS; agentes humectantes tales laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes tableteadores, estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos, solución ^W salina isotónica; y soluciones reguladores de pH de fosfato. 5 La elección de un vehículo para ser usado junto con el compuesto de la presente se determina típicamente por la forma en que se administra el compuesto. En particular, los vehículos para administración sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de 10 calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones reguladoras de pH de fosfato, emulsionantes, solución salina isotónica y agua libre de pirógenos. Los vehículos preferidos para administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirolidona, etanol, y aceite de ajonjolí. Preferiblemente, el vehículo, en composiciones para administración parenteral 15 comprende por lo menos aproximadamente 90% en peso de la composición total. Varias formas de dosis orales se pueden usar, incluyendo formas sólidas tales como tabletas, cápsulas, granulos y polvos a granel. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y efectiva, por lo general por lo menos 20 de aproximadamente 5%, preferiblemente de alrededor de 25% a aproximadamente 50% de un compuesto usado en la presente invención. Las tabletas pueden ser comprimidas, triturados de tabletas, recubiertos con capa entérica, recubiertos con azúcar, recubiertos con película o comprimidos en forma múltiple, que contienen aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión adecuados. Las formas de dosis oral incluyen ^ soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones 5 reconstituidas a partir de granulos no efervescentes, y preparaciones efervescentes reconsitituidas a partir de granulos efervescentes, que contienen solventes, conservadores, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, » diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes colorantes y agentes saborizantes adecuados. | 10 Los vehículos adecuados para la preparación de formas de dosis unitaria para administración oral son bien conocidos en la técnica. Las tabletas típicamente comprenden adyuvantes farmacéuticamente compatibles convencionales tales como diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, 15 gelatina y sacarosa; desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Agentes resbaladores tales como dióxido de silicio se pueden usar para mejorar las característica de flujo de la mezcla de polvo. Agentes colorantes, tales como colorantes FD&C se pueden añadir para apariencia. Edulcorantes y 20 agentes saborizantes tales como aspartame, sacarina, mentol, menta y sabores de frutas, son adyuvantes útiles para tabletas masticables. Las cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación con el tiempo y de liberación sostenida) típicamente comprenden uno o más diluyentes sólidos anteriormente descritos.

La selección de componentes de vehículo depende de consideraciones secundarias como sabor, costo y estabilidad al almacenamiento, que no son críticas para los propósitos de la presente invención, y que los puede hacer fácilmente un experto en la técnica. Las composiciones administradas por vía oral también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, polvos, granulos, elíxires, tinturas, jarabes y similares. Los vehículos adecuados para preparación de dichas composiciones son bien conocidos en la técnica. Los componentes típicos de vehículos para jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacorosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, AVICEL RC-591, tragacanto y alginato de sodio; agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservadores típicos incluyen metilparabeno y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales pueden contener también uno o más componentes tales como edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes anteriormente descritos. Dichas composiciones también pueden ser revestidas por métodos convencionales, típicamente con revestimientos dependientes del pH o del tiempo, de tal manera que el compuesto de la presente es liberado en el tracto gastrointestinal en la vecindad de la aplicación tópica deseada, o en varias veces para extender la acción deseada. Dichas formas de dosis típicamente incluyen, pero no se limitan a uno o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato kAfeM <-<*"-'- de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, revestimientos de Eudragit, ceras y laca. Otras composiciones útiles para lograr surtido sistémico de los ^N presente compuestos incluyen formas de dosis sublingual, bucal y nasal. Dichas 5 composiciones típicamente comprenden una o más de las sustancias llenadoras solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los agentes resbalantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y saborizantes descritos anteriormente también se pueden incluir. 10 Los compuestos de la presente ¡nvención también pueden administrarse por vía tópica. El vehículo de la composición tópica preferiblemente ayuda a la penetración de los presentes compuestos en la piel para alcanzar el ambiente del folículo piloso. Las composiciones tópicas de la presente invención pueden estar en cualquier forma incluyendo, por ejemplo, 15 soluciones, aceites, cremas, pomadas, geles, lociones champúes, acondicionadores para el cabello no enjuagables y enjuagables, leches, limpiadores, humectantes, aspersiones, parches para la piel y similares. Composiciones tópicas que contienen el compuesto activo se pueden mezclar con una variedad de materiales de vehículo bien conocidos en 20 la técnica, tales como, por ejemplo, agua, alcoholes, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, miristilpropionato de PPG-2 y similares.

Otros materiales adecuados para usarse en vehículos tópicos incluyen, por ejemplo, emolientes, solventes, humectantes, espesantes y polvos. Ejemplos de cada uno de estos tipos de materiales se pueden usar • individualmente o como mezclas de uno o más materiales de la siguiente 5 manera: Emolientes, tales como alcohol estearílico, monoricinoleatoa de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1 ,3-diol, butano-1 ,3-diol, aceite de mink, alcohol cetílico, /'so-propiolisostearato, ácido esteárico, /so-butilpalmitato, isocetilestearato, alcohol oleílico, /so-propil-laurato, hexil-laurato, deciloleato, 10 octadecan-2-lo, alcohol isocetílico, cetilpalmitato, dimetilpolisiloxano, di-n- butilsebacato, iso-propilmiristato, iso-propilpalmitato, iso-propilestearato, butilestearato, polietilenglicol, trietilenglicol, glicol, lanolina, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de araquis, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, petróleo, aceite mineral, butilmiristato, ácido esteárico, ácido 15 palmítico, /'so-propil-linoleato, lauril-lactato, miristillactato, deciloleato, y miristilmiristato; propelentes, tales como propano, butano, /'so-butano, éter dimetílico, dióxido de carbono y óxido nitroso; solventes, tales como alcohol etílico, cloruro de metileno, /so-propanol, aceite de ricino, éter monoetílico de etilenglicol, éter monobutílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, 20 metiisulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano; humectantes tales como glicerina, sorbitol, 2-pirrolidon-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, dibutilftalato y gelatina; y polvos, tales como greda, talco, tierra de Fullers, caolina, almidón, gomas dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, i^i-Afli esmectitas de tetralquilamonio, esmectitas de trialquilarilamonio, silicato de magnesio-aluminio químicamente modificado, arcilla de montmorillonita orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratadato, sílice fumante, ^ polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa de sodio y monoestearato de 5 etilenglicol. Los compuestos usados en la presente ¡nvención también se pueden administrar en forma de sistemas de surtido de liposoma, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Se pueden formar liposomas a partir de una variedad de 10 fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Una formulación preferida para administración tópica de los presentes compuestos utiliza liposomas tales como los que se describen en Dowton et al., "Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, pp. 15 404-407 (1993); Wallach and Philippot, "New Type of Lipid Vesicle: Novasome®", Liposome Technology. Vol. 1 , pp. 141-156 (1993); Wallach. patente de E.U.A. No. 4,911.928, cedida a Micro-Pak, Inc., expedida el 27 de marzo de 1990; y Weiner et al., patente de E.U.A. No. 5,834,014, cedida a The University of Michigan and Micro-Pak, Inc., expedida el 10 de noviembre de 1998 20 (con respecto a Weiner et al., con un compuesto como se describe aquí administrado en lugar de, o además de, monoxidil). Los compuestos de la presente ¡nvención también se pueden administrar por ¡ontoforesis. Véase, por ejemplo, el sitio de internet www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm14.html; Banca et al., "Hydrogel-based lontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery of Peptide/Protein Drugs", Pharm, Res., Vol. 10 (5), pp. 697-702 (1993); Ferrv. "Theorical Model of WN lontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery", Pharmaceutical Acta 5 Helvetiae, Vol. 70, pp. 279-287 (1995); Ganaarosa et al.. "Modern lontophoresis for Local Drug Delivery", Int. J. Pharm, Vol. 123, pp. 159-171 (1995); Green et al., "lontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro", Pharm. Res., Vol. 8, pp. 1121-1127 (1991 ); Jadoul et al.. "Quantification and Localization of Fertanyl and TRH Delivered by lontophoresis in the Skin", Int. J. m 10 Pharm., Vol. 120, pp. 221-8 (1995); O'Brien et al.. "An Updated Review of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy", Drugs, Vol. 37, pp. 233-309 (1989); Parrv et al., "Acyclovir Biovailability ¡n Human Skin", J., Invest. Dermatol., Vol. 98 (6), pp. 856-63 (1992); Santi et al.. "Drug Reservoir Composition and Transport of Salmón Calcitonin ¡n Transdermal lontophofesis", 15 Pharm, Res., Vol 14 (1 ), pp. 63-66 (1997); Santi et al.. "Reverse lontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. pH and lonic Strength", J. Control, Reléase, Vol., 38, pp. 159-165 (1996); Santi et al.. "Reverse lontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: II. Electrode Chamber Formulation", J. Control Reléase, Vol. 42, pp. 29-36 (1996); Rao et al.. 20 "Reverse lontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans", Pharm. Res., Vol. 12 (12), pp. 1869-1873 (1995); Thvsman et al.. "Human Calcitonin Delivery in Rats by lontophoresis", J. Pharm. Pharmacol., Vol. 46, pp. 725-730 (1994); and Volpato et al., "lontophoresis Enhances the Transport of Énifl i iiÉíriTiMlMliiiiiflinÉhi- i i ¡ i tíf— - - - — — - **—» »¿»"» ~- - • - Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis", Pharm., Res., Vol. 12 (11 ), pp. 1623-1627 (1995). Las composiciones usadas en la presente invención también pueden comprender opcionalmente un incrementador de actividad. El 5 incrementador de actividad se puede escoger de una amplia variedad de moléculas que pueden funcionar en diferentes maneras para incrementar los efectos de crecimiento del cabello de un compuesto de la presente invención. Las clases particulares de incrementadores de actividad incluyen otros estimulantes de crecimiento del cabello e incrementadores de penetración. N ?o Ejemplos no limitantes de estimulantes de crecimiento del cabello que se pueden usar en las composiciones de la presente, incluyendo composiciones sistémicas y tópicas, incluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, fenol, estradiol, clorhidrato de difenhidramina, maleato de clorfeniramina, derivados de clorofilina, colesterol, 15 ácido salicílico, cisteina, metionina, tintura de color rojo pimiento, nicotinato de bencilo, D,L-mentol, aceite de menta, pantotenato de calcio, pantenol, aceite de ricino, hinocitol, prednisolona, resorcinol, monosacáridos y monosacáridos esterificados, activadores químicos de enzimas proteína cinasa C, inhibidores de absorción celular de cadena de glicosaminoglicano, inhibidores de actividad de 20 glicosidasa, inhibidores de glicosaminoglicanasa, esteres de ácido piroglutámico, hexosacáricos o ácidos hexosacáricos acetilados; etilenos aril sustituidos, aminoácidos N-acetilados, y, desde luego, monoxidil o finasterida. Los incrementadores de actividad más preferidos son minoxidil y finasterida, muy preferiblemente minoxidil. Ejemplos no limitantes de incrementadores de penetración que se pueden usar en las composiciones de la presente incluyen, por ejemplo, 2-metil 5 propan-2-ol, etil-2-hidroxipropanoato, hexan-2,5-diol, éter etílico de POE(2), éter di(2-hidroxipropílico), pentan-2,4-diol, acetona, éter metílico de POE(2), ácido 2- hidroxipropionico, ácido 2-hidroxioctanoico, propan-1-lo, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofuran, butan-1 ,4-diol, dipelargonato de propilenglicol, éter estearílico de polioxipropileno 15, alcohol octílico, éster POE de alcohol oleílico, alcohol W 10 oleílico, alcohol laurílico, dioctiladipato, dicapriladipato, di-isopropiladipato, di- ¡sopropilsebacato, dibutilsebacato, dietilsebacato, dimetilsebacato, dioctilsebacato, dibutilsuberato, dioctilazelato, dibencilsebacato, dibutilftalato, dibutilazelato, etilmiristato, dimetilazelato, butilmiristato, dibutilsuccinato, didecilftalato, deciloleato, etilcaproato, etilsalicilato, /so-propilpalmitato, 15 etillaurato, 2-etil-hexilpelargonato, /so-propilisostearato, butil-laurato, bencilbenzoato, butilbenzoato, hexillaurato, etilcaprato, etilcaprilato, butilestearato, bencilsalicilato, ácido 2-hidroxipropanoico, ácido 2- hidroxioctanoico, metiisulfóxido, N, N-dimetil acetamida, N, N-dimetil formamida, 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, 5-metil-2-pirrolidona, 1 ,5-dimetil-2-pirrolidona, 20 1 -etil-2-pirrolidona, óxidos de fosfina, esteres de azúcar, alcohol de tetrahidrofurfural, urea, dietil-m-toluamida, y, 1-dodecilazaciloheptan-2-ona. En todos los anteriores, desde luego, los compuestos usados en los presentes métodos se pueden administrar solos o como mezclas, y las at»a*j*<fa*? composiciones pueden incluir además fármacos o excipientes adicionales según sea apropiado para la indicación. La presente invención se refiere además a equipos que • comprenden un compuesto y/o composición de la presente invención e 5 información y/o instrucciones mediante palabras, imágenes y/o similares, que el uso del equipo proveerá tratamiento para pérdida de cabello en mamíferos (particularmente humanos) incluyendo, por ejemplo, interrupción y/o reversificación de pérdida del cabello y/o promoción de crecimiento del cabello. Además o como alternativa, el equipo puede comprender un compuesto y/o • 10 composición de presente invención e información y/o instrucciones referentes a métodos de aplicación del compuesto y/o composición, preferiblemente con el beneficio de tratar pérdida de cabello en mamíferos.

EJEMPLOS DE ADMINISTRACIÓN DE LA COMPOSICIÓN 15 Los siguientes ejemplos no limitan la invención, pero proveen una guía al experto en la técnica para que lleve a cabo los métodos de la presente invención. En cada ejemplo, un compuesto distinto al mencionado puede ser sustituido en el ejemplo por otro que tenga una estructura como se describe aquí 20 con resultados similares. *.*.. "'-» »'«a""«"?- p -n- L i . Í -A.A.A i _ . - EJEMPLO A Se hace una composición para administración tópica que 9 comprende: • 10 Un sujeto masculino humano que padece de calvicie de patrón masculino es tratado mediante un método de esta invención. Específicamente, durante 6 semanas, la composición anterior se administra diariamente por vía tópica al sujeto. 15 EJEMPLO B Una composición para administración tópica se hace de acuerdo con el método de Dowton et al., "Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless 20 Mouse Skin", S.T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, pp. 404 - 407 (1993), usando ácido 3,5-dibromo-4-(3-ciclohexil-4-metoxifenilsulfonil)fenil-acético en lugar de ciclosporina A y usando Novasome 1 para la formulación liposomal no iónica. ju?t Un sujeto masculino humano que padece de calvicie de patrón masculino se trata cada día con la composición anterior. Específicamente, durante 6 semanas, la composición anterior se administra por vía tópica al W sujeto.

EJEMPLO C Se hace un champú que comprende: 10 15 20 u»UMlM«^ " • -- *• - " WN Un sujeto humano que padece de calvicie de patrón masculino se trata mediante un método de esta invención. Específicamente, durante 12 semanas, el champú anterior es usado diariamente por el sujeto. P

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 5 1.- Un método para tratar pérdida capilar que consiste en administrar una composición que comprende un compuesto que tiene la estructura: y sales, hidratos y amidas, esteres e imidas biohidralizables farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ri es -(CH2)n(CHNR7R8)mC(O)Rg; n es un 15 entero de 1 a 3; m es un entero de 0 a 1 ; R3 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, bromo, yodo y -CH3; R7 y R8 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-?-C4; Rg se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi de C1-C4, y -NR R8; R31 se selecciona del grupo que 20 consiste de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C4- Cß, halogenoalquilo de C1-C4, halogenocicloalquilo de C4-C6, y CH(R-?o)Ar; Ar se selecciona del grupo que consiste de 5-hidroxipirid-2-ilo, 6-hidroxipirid-3-ilo, 6- hidroxipiridazin-3-ilo, N-óxido de 6-metox¡piridazin-3-ilo y N-óxido de 6- hidroxipiridazin-3-ilo; Río se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de CrC4; y R41 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi y alcoxi de C1-C4. ^P 2.- Un método de conformidad con la reivindicación 1 , 5 caracterizado además porque R, es -(CH2)n(CHNR7R8)mC(O)Rg; n es un entero de 1 a 3; R3 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, bromo y yodo; Rg se selecciona de hidroxi, alcoxi de C1-C4 y -NH2; R31 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, yodo, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C4-C6, y CH(R-?o)Ar; y Ar se selecciona del grupo que consiste de 10 5-hidroxipirid-2-ilo, 6-hidroxipirid-3-ilo, 6-hidroxipiridazin-3-ilo, N-óxido de 6- metoxipiridazin-3-ilo y N-óxido de 6-hidroxip¡ridazin-3-ilo. 3.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de un radical alcanoico derivado de un ácido y un radical 15 ácido 2-aminoalcanoico derivado del ácido, en donde el ácido se selecciona del grupo que consiste de ácido acético, ácido propiónico, ácido aminopropiónico y éteres metílico y etílico de los mismos; R3 y R5 son los mismos, y se seleccionan del grupo que consiste de bromo y yodo; y R31 se selecciona del grupo que consiste de yodo, ¡sopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y CH(R-?o)Ar; R41 se 20 selecciona del grupo que consiste de hidroxi, metoxi y etoxi. 4.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3- yodofenilsulfonil)fenilacético; ácido 3,5-dibromo-4-(3-yodo-4- metoxifenilsulfonil)fenilacético; ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-(6- metoxipiridazin-3-ilmetil) fenilsulfonil)fenilacético; ácido 3,5-dibromo-4-(3- ^ ciclohexil-4-hidroxifenilsulfonil)fenil-acético; ácido 3,5-dibromo-4-(3-ciclohexil-4- 5 metoxifenilsulfonil)fenil-acético; ácido 3,5-dibromo-4-(3-ciclopentil-4- hidroxifenilsulfonil)fenil-acético; ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-/'so- propilfenilsulfonil)fenil-propiónico; ácido 2-amino-3-(3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3- /'so-propilfenil-sulfonil)fenilpropiónico; ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-(6- h¡droxipiridazin-3-ilmetil)fenil-sulfonil)fenilacético; ácido 3,5-dibromo-4-(4-hidrox¡- 10 3-/'so-propilfenilsulfonil)fenil-acético; y ácido 3,5-dibromo-4-(3-/so-propil)-4- metoxifenilsulfonil)fenil-acético. 5.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: ácido 3,5-dibromo-4-(3-ciciohexil-4- 15 hidroxifen¡lsulfonil)fenilacét¡co y ácido 3,5-dibromo-4-(3-ciclohexil-4- metoxifenilsulfonil)fenilacético. 6.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la administración es tópica. 20 7.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4 y 5, caracterizado además porque la administración es oral. 8.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5 y 6, caracterizado además porque la composición comprende además minoxidil. ^ WN