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JPH05271229A - キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類 - Google Patents

キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類

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Publication number
JPH05271229A
JPH05271229A JP5015917A JP1591793A JPH05271229A JP H05271229 A JPH05271229 A JP H05271229A JP 5015917 A JP5015917 A JP 5015917A JP 1591793 A JP1591793 A JP 1591793A JP H05271229 A JPH05271229 A JP H05271229A
Authority
JP
Japan
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diazabicyclo
oxo
cyclopropyl
nonane
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5015917A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Petersen
ウベ・ペーターゼン
Andreas Krebs
アンドレアス・クレプス
Thomas Schenke
トーマス・シエンケ
Thomas Philipps
トーマス・フイリツプス
Klaus Grohe
クラウス・グローエ
Klaus-Dieter Dr Bremm
クラウス−デイーター・ブレム
Rainer Endermann
ライナー・エンダーマン
Karl-Georg Metzger
カール−ゲオルク・メツツガー
Ingo Haller
インゴ・ハラー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27203290&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH05271229(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE4200414A external-priority patent/DE4200414A1/de
Priority claimed from DE4208792A external-priority patent/DE4208792A1/de
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Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of JPH05271229A publication Critical patent/JPH05271229A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P33/00—Antiparasitic agents
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式 のキノロン‐及びナフチリドン‐カルボン酸誘導体類
〔式中、ＡはＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ―ＯＣＨ3、また
はＮを表わし、Ｂは式 の基を表し、Ｘ１はＨ、ハロゲン、ＮＨ２，ＣＨ３を表
し、Ｒ１はＣ１〜３−アルキル、Ｆ−ＣＨ２ＣＨ２−、
シクロプロピル、（ハロ）フェニルを表しＲ２はＨ、
（置換）Ｃ１〜３−アルキル等を表す。〕 【効果】 各種微生物に対して高い活性を有しており、
抗バクテリア剤、飼料添加物等として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なキノロン−およびナフチ
リドンカルボン酸誘導体類、それらの製造方法、並びに
それらを含有している抗バクテリア剤および飼料添加物
に関するものである。
【０００２】７−位置で二環式アミン基により置換され
ているキノロン−およびナフチリドンカルボン酸類はす
でにヨーロッパ特許出願０,３５０,７３３中に開示され
ている。
【０００３】本発明は、式（Ｉ）
【０００４】
【化３】
【０００５】〔式中、ＡはＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−Ｏ
ＣＨ3、Ｃ−ＣＨ3またはＮを表し、Ｘ1はＨ、ハロゲ
ン、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、Ｒ1はＣ1−Ｃ3‐アルキ
ル、ＦＣＨ2ＣＨ2-、シクロプロピルまたは場合により
ハロゲンによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよ
いフェニルを表すか、或いはＡおよびＲ1が一緒になっ
て構造Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−の架橋を示すこと
もでき、Ｒ2はＨ、場合によりヒドロキシル、ハロゲン
もしくはアミノにより置換されて いてもよいＣ1−Ｃ3
‐アルキル、または５−メチル−２−オキソ−１,３−
ジオキソル−４−イル−メチルを表し、Ｂは式
【０００６】
【化４】
【０００７】の基を表し、ここでＹはＯまたはＣＨ2を
表し、そしてＲ3はＣ2−Ｃ5-オキソアルキル、ＣＨ2−
ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表
し、ここでＲ′は水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示
し、Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ3‐アルキル、５−メチル−２−
オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチル、Ｃ2−
Ｃ5‐オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表
し、ここでＲ′は水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示
す〕の新規な化合物類、並びにそれらの薬学的に有用な
水和物および酸付加塩類、並びに基礎となる（ｕｎｄｅ
ｒｌｙｉｎｇ）カルボン酸類のアルカリ金属、アルカリ
土類金属、銀およびグアニジニウム塩類に関する。本発
明に従うこれらの化合物類はそれらが休眠性（ｄｏｒｍ
ａｎｔ）および抵抗性の微生物に対する高い活性を有す
ることにより特徴づけられる。
【０００８】好適な式（Ｉ）の化合物類は、ＡがＣＨ、
ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ3またはＮを表し、Ｘ1がＨ、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、Ｒ1がＣ2Ｈ
5、シクロプロピルまたは２,４−ジフルオロフェニルを
表すか、或いはＡおよびＲ1が一緒になって構造Ｃ−Ｏ
−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−の架橋を示すこともでき、Ｒ2
がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5または５−メチル−２−オキソ−
１,３−ジオキソル−４−イル−メチルを表し、Ｂが式
【０００９】
【化５】
【００１０】の基を表し、ここでＹがＯまたはＣＨ2を
表し、そしてＲ3がＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2−ＣＯ−
Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、 Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここでＲ′がＣ1
−Ｃ2‐アルキルを示し、Ｒ4がＨ、Ｃ1−Ｃ3‐アルキ
ル、５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４
−イル−メチル、ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2−ＣＯ−
Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ
2Ｒ′、 ＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここでＲ′がＣ1−Ｃ2‐アル
キルを示す、ものである。
【００１１】特に好適な式（Ｉ）の化合物類は、ＡがＣ
Ｈ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ3またはＮを表し、Ｘ1が
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、Ｒ1が
Ｃ2Ｈ5、シクロプロピルまたは２,４−ジフルオロフェ
ニルを表すか、或いはＡおよびＲ1が一緒になって構造
Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−の架橋を示すこともで
き、Ｒ2がＨ、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5を表し、Ｂが式
【００１２】
【化６】
【００１３】の基を表し、ここでＹがＯまたはＣＨ2を
表し、そしてＲ4がＨ、Ｃ1−Ｃ3‐アルキル、５−メチ
ル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチ
ル、ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2
ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′、 ＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここでＲ′がＣ1−Ｃ2‐アル
キルを示す、ものである。
【００１４】Ａ、Ｘ1、Ｒ1およびＲ2が上記の意味を有
しており、そしてＢが式
【００１５】
【化７】
【００１６】の基を表し、ここでＲ3およびＹが上記の
意味を有する、式（Ｉ）の化合物類は、式（II）
【００１７】
【化８】
【００１８】〔式中、Ａ、Ｙ、Ｘ1、Ｒ1およびＲ2は上
記の意味を有する〕の化合物を、適宜酸結合剤の存在下
で、式（III）
【００１９】
【化９】 Ｒ3−Ｘ3 （III） 〔式中、Ｒ3はＣ2−Ｃ5-オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ
−Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−
ＣＮを表し、ここでＲ′は水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキ
ルを示し、そしてＸ3はハロゲン、特に塩素、臭素また
はヨウ素を表す〕の化合物と反応させることにより得ら
れる〔方法Ａ〕。
【００２０】Ａ、Ｘ1、Ｒ1およびＲ2が上記の意味を有
しており、そしてＢが式
【００２１】
【化１０】
【００２２】の基を表し、ここでＹが上記の意味を有し
ており、そしてＲ3がＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2
ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ′、 ＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここでＲ′が水素またはＣ1
−Ｃ3‐アルキルを示す、本発明に従う式（Ｉ）の化合
物類は、式（II）
【００２３】
【化１１】
【００２４】の化合物を、ミハエル受容体（Ｍｉｃｈａ
ｅｌ ａｃｃｅｐｔｏｒ）、例えばアセチレンジカルボ
ン酸ジアルキル、プロピオン酸アルキルまたは式（I
Ｖ）
【００２５】
【化１２】 ＣＨ2＝ＣＨ−Ｒ5 （IＶ） 〔式中、Ｒ5はＣＯＣＨ3、ＣＯ2Ｒ′またはＣＮを表
す〕の化合物と反応させることにより得られる〔方法
Ｂ〕。
【００２６】式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合
物類を製造するためには、式（Ｖ）
【００２７】
【化１３】
【００２８】〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＸ1は上記の
意味を有し、そしてＸ2はハロゲン、特に弗素または塩
素を表す〕の化合物を、適宜酸捕獲剤の存在下で、式
（ＶI）
【００２９】
【化１４】
【００３０】〔式中、ＹはＯまたはＣＨ2を表し、そし
てＲ4はＨまたはＣ1−Ｃ3‐アルキルを表す〕のエナン
チオマー的に純粋な化合物と反応させ、そして反応生成
物を場合によりさらに式（IIIａ）
【００３１】
【化１５】 Ｒ4−Ｘ3 （IIIａ） 〔式中、Ｘ3は上記の意味を有しており、そしてＲ4はＣ
2−Ｃ5-オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2
ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′は水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示す〕の化合物
と或いはミハエル受容体、例えばアセチレンジカルボン
酸ジアルキル、プロピオン酸アルキルまたは式（IＶ）
【００３２】
【化１６】 ＣＨ2＝ＣＨ−Ｒ5 （IＶ） 〔式中、Ｒ5はＣＯＣＨ3、ＣＯ2Ｒ′またはＣＮを表
す〕の化合物と反応させることにより、得られる〔方法
Ｃ〕。
【００３３】例えば、８−クロロ−１−シクロプロピル
−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸および〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジア
ザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを出発化合物類として使
用するなら、反応工程は下記の反応式により表すことが
できる：
【００３４】
【化１７】
【００３５】例えば、６,８−ジフルオロ−１−（２,４
−ジフルオロフェニル）−１,４−ジヒドロ−７−
（〔１Ｓ,６Ｒ）−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸およびアセチレンジカルボン酸ジエチルを
出発物質類として使用するなら、反応工程は下記の反応
式により表すことができる：
【００３６】
【化１８】
【００３７】出発物質として使用される式（II）のラセ
ミ体化合物類は主に既知である。式（II）のエナンチオ
マー的に純粋な化合物類は新規でありそして種々の方法
で得られる。
【００３８】１．式（II）のラセミ体中間生成物をエナ
ンチオマー的に純粋な補助試薬と反応させ、生成したジ
アステレオマー類を例えばクロマトグラフィーにより分
離し、そして偏光補助基を再び希望するジアステレオマ
ーから分離する。下記の反応が例として示される：
【００３９】
【化１９】
【００４０】２．エナンチオマー的に純粋な化合物状の
二環式アミン類（ＶI）は新規である。それらは下記の
方法により製造することができる。
【００４１】２．１. ラセミ体二環式アミン類（ａ）
【００４２】
【化２０】
【００４３】〔式中、Ｒ4はＨまたはＣ1−Ｃ3‐アルキ
ルを表す〕をエナンチオマー的に純粋な酸類、例えばカ
ルボン酸類またはスルホン酸類、例えばＮ−アセチル−
Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アラニン、３
−ブロモ樟脳−９−スルホン酸、樟脳−３−カルボン
酸、シス−樟脳酸、樟脳−１０−スルホン酸、Ｏ,Ｏ′
−ジベンゾイル−酒石酸、Ｄ−もしくはＬ−酒石酸、マ
ンデル酸、α−メトキシ−フェニル酢酸、１−フェニル
−エタンスルホン酸またはα−フェニル−琥珀酸、と反
応させてジアステレオマー塩類の混合物を与え、それを
分別結晶化により分離してジアステレオマー的に純粋な
塩類を与えることができる（Ｐ．ニューマン（Ｎｅｗｍ
ａｎ）、化学化合物類の光学的分割工程（Ｏｐｔｉｃａ
ｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆ
ｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、１巻
参照）。アミンとエナンチオマー的に純粋な酸との間の
モル比は比較的広い範囲内で変えることができる。これ
らの塩類をアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化
物類で処理することにより、エナンチオマー的に純粋な
アミン類を遊離させることができる。
【００４４】２．２．２．１．に記されているのと同様
な方法で、ラセミ体二環式アミン類の製造中に生じる塩
基性中間生成物の分割を上記のエナンチオマー的に純粋
な酸類を用いて行うことができる。この型の塩基性中間
生成物の例は、
【００４５】
【化２１】
【００４６】である。
【００４７】下記の反応式では、８−ベンジル−シス−
２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンから酒石酸
塩を介してのエナンチオマー類への分離およびそれらか
らのエナンチオマー的に純粋なシス−２,８−ジアザビ
シクロ〔４.３.０〕ノナン類への転化が分割の例として
示されている：
【００４８】
【化２２】
【００４９】２．３．ラセミ体アミン類（ａ）および塩
基性中間生成物類（ｂ）−（ｅ）の両者を、適宜アシル
化後に、クロマトグラフィーにより、偏光担体物質を用
いることにより、分離することができる（例えば、Ｇ．
ブラシュケ（Ｂｌａｓｃｈｋｅ）、アンゲヴァンドテ・
ヘミイ（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．）、９２、１４〔１
９８０〕参照）。
【００５０】２．４．ラセミ体アミン類（ａ）および塩
基性中間生成物類（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）の両者を偏光
性アシル基との化学的結合によりジアステレオマー混合
物に転化することができ、それらを蒸留、結晶化または
クロマトグラフィーによりジアステレオマー的に純粋な
アミン類に分離することができ、そこからエナンチオマ
ー的に純粋なアミン類を加水分解により単離することが
できる。偏光性アシル基に対する結合用の試薬例は、塩
化α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルア
セチル、イソシアン酸メンチル、イソシアン酸Ｄ−もし
くはＬ−α−フェニル−エチル、クロロ蟻酸メンチルま
たは塩化樟脳−１０−スルホニルである。
【００５１】２．５．二環式アミン類（ａ）の合成工程
では、非偏光性保護基の代わりに偏光性保護基を加える
こともできる。この方法で、ジアステレオマー類が得ら
れ、それらを分離することができる。例えば、シス−
２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンの合成で
は、ベンジル基をＲ−もしくはＳ−α−フェニルエチル
基により置換することができる：
【００５２】
【化２３】
【００５３】２．６．エナンチオマー的に純粋なアミン
類（ＶI）は、窒素上で保護基により保護されていなけ
ればならないエナンチオマー的に純粋な先駆体、例えば
〔Ｒ,Ｒ〕−または〔Ｓ,Ｓ〕−３,４−ジヒドロキシ−
ピロリジン、から合成することもできる。
【００５４】エナンチオマー的に純粋な１−ベンジル−
３,４−ジヒドロキシ−ピロリジンから出発するエナン
チオマー的に純粋なアミンの合成例として挙げられるも
のは下記の反応式である：
【００５５】
【化２４】
【００５６】Ｒ＝例えば、(ＣＨ3)3Ｃ−Ｏ ａ：Ｈ2、Ｐｄ／Ａ−炭素 ｂ：アシル化 ｃ：ＮａＨ、ＢｒＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5またはｃ：ＣＨ2＝
ＣＨ−ＣＨ2Ｂｒ、ＮａＨ ｄ：ＬｉＢＨ4 ｄ：Ｏ3、Ｎ
ａＢＨ4 ｅ：塩化トシル、ＮＥｔ3 ｆ：ベンジルアミン、キシレン、還流 ｇ：加水分解 ｈ：Ｈ2、Ｐｄ／Ａ−炭素 例として挙げられる式（ＶI）の化合物類は、シス−２,
８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、シス−２−オ
キサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、ト
ランス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕ノナン、Ｓ,Ｓ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕ノナン、ＩＲ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビ
シクロ〔４.３.０〕ノナン、ＩＳ,６Ｒ−２−オキサ−
５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、ＩＲ,６Ｒ
−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノ
ナン、ＩＳ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノナン。
【００５７】化合物（VI）を例えば塩酸塩の如きそれら
の塩類の形状で使用することもできるような（Ｖ）と
（VI）の反応は好適には、希釈剤、例えばジメチルスル
ホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
ピロリドン、ヘキサメチル燐アミド、スルホラン、アセ
トニトリル、水、アルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノール、
グリコールモノメチルエーテルまたはピリジン、の中で
実施される。これらの希釈剤の混合物を使用することも
できる。
【００５８】使用できる酸結合剤は全ての一般的な無機
および有機酸結合剤である。これらには好適には、アル
カリ金属水酸化物類、アルカリ金属炭酸塩類、有機アミ
ン類およびアミジン類が包含される。特に適していると
して個々に挙げられるものは、トリエチルアミン、１,
４−ジアザビシクロ−〔２.２.２〕オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）、１,８−ジアザビシクロ−〔５.４.０〕ウンデセ
−７−ン（ＤＢＵ）または過剰のアミン（ＶI）であ
る。
【００５９】反応温度は比較的広い範囲内で変えること
ができる。一般的には、反応は約２０−２００℃の間
で、好適には８０−１８０℃の間で、実施される。
【００６０】反応は常圧において実施することができる
が、加圧下で実施することもできる。一般的には、それ
は約１−１００バールの間の、好適には１−１０バール
の間の、圧力で実施される。
【００６１】この方法を実施する時には、１モルの化合
物（Ｖ）当たり１−１５モルの、好適には１−６モル
の、化合物（ＶI）が使用される。
【００６２】ラセミ体類としてそしてエナンチオマー的
に純粋なまたはジアステレオマー的に純粋な化合物類と
して使用することができる式（II）の化合物類の例とし
て挙げられものは以下のものである：
【００６３】
【表１】
【００６４】
【表２】
【００６５】
【表３】
【００６６】
【表４】
【００６７】
【表５】
【００６８】構造式（III）および（IＶ）の出発化合物
類は既知である。例として挙げられるものは、クロロア
セトン、４−クロロ−２−ブタノン、５−クロロ−２−
ペンタノン、１−ブロモ−２−ブタノン、塩化フェナシ
ル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリロニ
トリル、メチルビニルケトン、アセチレンジカルボン酸
ジメチル、アセチレンジカルボン酸ジエチル、プロピオ
ン酸メチルおよびプロピオン酸エチルである。
【００６９】（II）および（III）の反応は好適には、
希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ル−ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチ
ル燐アミド、スルホラン、アセトニトリル、水、アルコ
ール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ルもしくはイソプロパノール、グリコールモノメチルエ
ーテルまたはピリジン、の中で酸結合剤の存在下で実施
される。これらの化合物類の混合物を使用することもで
きる。
【００７０】使用できる酸結合剤は全ての一般的な無機
および有機酸結合剤である。これらには好適には、アル
カリ金属水酸化物類、アルカリ金属炭酸塩類、有機アミ
ン類およびアミジン類が包含される。特に適していると
して個々に挙げられるものは、トリエチルアミン、１,
４−ジアザビシクロ−〔２.２.２〕オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）、１,８−ジアザビシクロ−〔５.４.０〕ウンデセ
−７−ン（ＤＢＵ）または過剰のアミン（ＶI）であ
る。
【００７１】反応温度は比較的広い範囲内で変えること
ができる。一般的には、反応は約２０−２００℃の間
で、好適には６０−１３０℃の間で、実施される。
【００７２】反応は常圧において実施することができる
が、加圧下で実施することもできる。一般的には、それ
は約１−１００バールの間の、好適には１−１０バール
の間の、圧力で実施される。
【００７３】この方法を実施する時には、１モルの化合
物（II）当たり１−１５モルの、好適には１−６モル
の、化合物（III）が使用される。
【００７４】方法Ｂに従う（II）とミハエル受容体（I
Ｖ）の反応は好適には、希釈剤、例えばアセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ
−プロパノールもしくはイソプロパノール、またはグリ
コールモノメチルエーテル、の中で実施される。
【００７５】反応温度は比較的広い範囲内で変えること
ができる。一般的には、反応は約２０−１５０℃の間
で、好適には４０−１００℃の間で、実施される。
【００７６】反応は常圧において実施することができる
が、加圧下で実施することもできる。一般的には、それ
は約１−１００バールの間の、好適には１−１０バール
の間の、圧力で実施される。
【００７７】この方法を実施する時には、１モルの化合
物（II）当たり１−５モルの、好適には１−２モルの、
化合物（IＶ）が使用される。
【００７８】本発明に従う化合物類の酸付加塩類の製造
は一般的方法で、例えばベタインを水性酸の中に溶解さ
せそして例えばメタノール、エタノール、アセトンまた
はアセトニトリルの如き水−混和性有機溶媒を用いて塩
を沈澱させることにより、実施される。等量のベタイン
および酸を水中または例えばグリコールモノメチルエー
テルの如きアルコール中で加熱し、そして次に蒸発乾固
するか、または沈澱した塩を吸引濾別することができ
る。薬学的に有用な塩類とは、例えば塩酸、硫酸、酢
酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、クエン酸、酒石酸、
メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツ
ロン酸、グルコン酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａ
ｃｉｄ）、グルタミン酸またはアスパルチン酸の塩類を
意味すると理解される。
【００７９】本発明に従うカルボン酸類のアルカリ金属
またはアルカリ土類金属塩類は、例えばベタインを過剰
のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物溶液の
中に溶解させ、未溶解のベタインを濾別しそして濾液を
蒸発乾固することにより、得られる。薬学的に適してい
る塩類は、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩類
である。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を例え
ば硝酸銀の如き適当な銀塩と反応させることにより、対
応する銀塩類が得られる。
【００８０】実施例中に挙げられている活性物質は別と
して、例えば、下表に挙げられている化合物類（任意に
シス−またはトランス−形）も上記の方法により製造す
ることができる：
【００８１】
【表６】
【００８２】
【表７】
【００８３】
【表８】
【００８４】
【表９】
【００８５】本発明に従う化合物類は有効な抗生物質活
性を有しており、そして低い毒性と共に、グラム−陽性
およびグラム−陰性微生物に対する、特にエンテロバク
テリアに対する、特に例えばペニシリン類、セファロス
ポリン類、アミノグリコシド類、スルホンアミド類およ
びテトラサイクリン類の如き種々の抗生物質に抵抗性で
あるものに対する、広い抗バクテリア性質を示す。
【００８６】これらの有用な性質により、薬品中の化学
療法活性物質として並びに無機および有機物質の、特に
例えば重合体、潤滑剤、染料、繊維、皮革、紙および木
材の如き全ての型の有機物質の、食品の、並びに水の、
防腐用物質として、それらを使用することができる。
【００８７】本発明に従う化合物類は非常に広い範囲の
微生物に対して活性である。それらにより、グラム−陰
性およびグラム−陽性バクテリア並びにバクテリア様微
生物を抑制することができ、そしてこれらの病原体によ
り生じる疾病を予防、軽減および／または治療すること
ができる。
【００８８】本発明に従う化合物類は潜伏性および抵抗
性の微生物に対する増加した活性により特徴づけられて
いる。潜伏性バクテリア、例えば検出可能な成長を示さ
ないバクテリア、の場合には、該化合物はこれまでに知
られている物質のものよりはるかに低い濃度において作
用する。このことは使用量にだけでなく死滅速度にも関
連している。グラム−陽性およびグラム−陰性バクテリ
ア、特に黄色葡萄球菌、緑膿菌、エンテロコッカス・フ
ェカーリスおよび大腸菌ではこの型の結果を観察するこ
とができた。
【００８９】本発明に従う化合物類は匹敵する物質と比
べて、敏感性が小さいと類別されるバクテリア、特に抵
抗性の黄色葡萄球菌、大腸菌、緑膿菌およびエンテロコ
ッカス・フェカーリス、に対して驚異的に増加した活性
も示す。
【００９０】本発明に従う化合物類はバクテリアおよび
バクテリア様微生物に対して特に活性である。従ってそ
れらはこれらの病原体により引き起こされる人間および
動物の局部的および全身的感染症の予防および化学療法
に特に非常に適している。
【００９１】該化合物類は原虫症および寄生虫症の抑制
用にも適している。
【００９２】本発明に従う化合物類は種々の薬学的調合
物中で使用することができる。好適な薬学的調合物とし
て挙げられるものは、錠剤、コーテイング錠剤、カプセ
ル、丸薬、顆粒、坐薬、溶液、懸濁液および乳化液、ペ
ースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末およ
び噴霧液である。
【００９３】下表は、黄色葡萄球菌に感染したハツカネ
ズミモデル中でのシプロフロキサシンと比べての本発明
に従う化合物類の驚異的な利点を確認するものである。
【００９４】表：ハツカネズミ中での黄色葡萄球菌感染
における活性（ｍｇ／ｋｇ）
【００９５】
【表１０】 物質 ｐ.ｏ. ｓ.ｃ. シプロフロキサシン ８０ ８０ 実施例２７ １０ ２.５ 実施例２９Ａ ５ ５ 実施例３１ １０ １０ 実施例３３ １０ ５ 実施例３５ ２.５ ２.５ 本発明に従う化合物類は、既知の構造的に同様な化合物
類と比べて、特に嫌気性微生物で改良された抗バクテリ
ア活性を示す。
【００９６】
【化２５】
【００９７】 実施例２Ｂ中の如き本発明に従う成分： Ａ Ｒ＝
【００９８】
【化２６】
【００９９】 、ヨーロッパ特許出願０,３５０,７３３ Ｂ シプロフロキサシン Ｃ
【０１００】
【表１１】 表 化合物 種類 菌株 Ａ Ｂ Ｃ バクテロイデス・ ES25 0.25 1 8 フラギリス DSM2151 0.25 0.5 4 クロストリジウム・ 1024027 0.125 0.5 0.5 パーフリンジェンス バクテロイデス・ DSM2079 0.5 2 8 シータイオタオミクロン （ＭＩＣ値、μｇ／ｍｌ；複数点接種器（デンレイ）中
での寒天溶液 試験；イソセンシテスト寒天）。
【０１０１】
【実施例】先駆体の製造 実施例Ａ 〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
【０１０２】
【化２７】
【０１０３】１）〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジル−２,８−ジ
アザビシクロ〔４.３.０〕ノナン 方法Ｉ： ａ）ジアステレオマー塩類の分離 ３.０ｇ（２０ミリモル）のＤ−(−)−酒石酸を１０ｍ
ｌのジメチルホルムアミド中に８０℃に加熱することに
より溶解させ、そして溶液を２.１６ｇ（１０ミリモ
ル）のシス−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノナンの３ｍｌのジメチルホルムアミド中
溶液で処理した。混合物を０℃において１時間撹拌し、
生成物を吸引濾別し、そしてジメチルホルムアミドおよ
びメトキシエタノールで洗浄した。
【０１０４】収量：１.９３ｇ、 融点：１４６−１５１℃、
【０１０５】 ジアステレオマー的に純粋な〔Ｓ,Ｓ〕−Ｄ−酒石酸８
−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナ
ンが、メトキシエタノールからの１回の再結晶化により
得られた。
【０１０６】 融点：１４８−１５４℃。
【０１０７】ｂ）塩基の遊離 ４０ｇの〔Ｓ,Ｓ〕−Ｄ−酒石酸８−ベンジル−２,８−
ジアザビシクロ〔４,３,０〕ノナンを２５０ｍｌの水中
に溶解させ、そして３２ｇの４５％強度水酸化ナトリウ
ム溶液で処理した。沈澱した油を１５０ｍｌのターシャ
リー−ブチルメチルエーテル中に加え、水相を１５０ｍ
ｌのターシャリー−ブチルメチルエーテルで再び抽出
し、そして一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上での乾
燥後に濃縮した。残渣を次に真空中で蒸留した。
【０１０８】収量：１８.５ｇの〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジ
ル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、 沸点：１０７−１０９℃／０.１ミリバール
【０１０９】 方法II：７５.０ｇ（０.５モル）のＬ−(＋)−酒石酸を
２５０ｍｌのジメチルホルムアミド中に８０℃において
溶解させ、そして５４.１ｇ（０.２５モル）のシス−８
−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４,３,０〕ノナ
ンを７５ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液状で滴々添
加した。混合物をゆっくり２０℃に冷却し、そして結晶
懸濁液を１時間撹拌した。結晶（〔Ｒ,Ｒ〕−Ｌ−酒石
酸−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕ノナン）を吸引濾別し、そして濾液を回転蒸発器上
で濃縮した。残渣を５００ｍｌの水中に溶解させ、そし
て方法Ｉに記されている如くして６３ｇの４５％強度水
酸化ナトリウム溶液を用いて処理した。
【０１１０】収量：２５.２ｇの〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジ
ル−２,８−ジアザビシクロ〔４,３,０〕ノナン。
【０１１１】該生成物は３.６ｇのＲ,Ｒ−エナンチオマ
ーを含有していた（クロロ蟻酸メチルを用いる誘導化後
にガスクロマトグラフィーにより測定された）。
【０１１２】該化合物を方法Ｉに従いＤ−(−)−酒石酸
と反応させてジアステレオマー的に純粋な〔Ｓ,Ｓ〕−
Ｄ−酒石酸−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ
〔４,３,０〕ノナンを与えた。この場合には再結晶化は
必要なかった。
【０１１３】方法III：７３.６ｇ（０.３４モル）のシ
ス−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕ノナンを８０−９０℃において１１１ｍｌのジメチ
ルホルムアミド中溶液状で、１０２.９ｇ（０.６８５モ
ル）のＬ(＋)−酒石酸の３４３ｍｌのジメチルホルムア
ミド中溶液に滴々添加した。混合物に〔Ｒ,Ｒ〕−Ｌ−
酒石酸−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.
３.０〕ノナンを種結晶として加え、そして１８℃の内
部温度にゆっくり冷却した。結晶を吸引濾別し、そして
濾液に〔Ｓ,Ｓ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジル−２,８−
ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを種結晶として加
え、そしてそれが完全に結晶化するまで撹拌した。（方
法Ｉに記されている如き濃縮および遊離後に、〔Ｓ,
Ｓ〕−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕ノナンがＤ−酒石酸を用いる精製により母液から得
られた）。生成物を次に吸引濾別し、ジメチルホルムア
ミドおよびイソプロパノールで洗浄し、そして空気中で
乾燥した。結晶を８８％強度エタノールから再結晶化さ
せた。５２ｇの〔Ｓ,Ｓ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジル
−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン三水塩が
得られた。
【０１１４】融点：２０１−２０４℃、
【０１１５】 塩を方法Ｉに記されている如く処理（塩基の遊離）して
エナンチオマー的に純しな〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジル−
２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを与えるこ
とができた。
【０１１６】方法IＶ： ａ）〔１Ｓ,６Ｒ〕−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−
２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを与えるた
めの、シス−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−
ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンのエナンチオマー類
の分離。
【０１１７】工程は偏光性補助試薬としてＤ−(−)−酒
石酸を用いる実施例Ｂ（方法II／ａ）と同様であるか、
または工程は下記の如くであった：（実施例Ｂ、方法II
／ａからの）〔１Ｓ,６Ｒ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジ
ル−７,９−ジオキソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕ノナンからの母液および洗浄液を一緒に濃縮し、残
渣を水中に加え、そして溶液をトルエンで３回抽出し
た。トルエン相を廃棄した。水相を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で７−８のｐＨが得られるまで処理し、次に塩
化メチレンで４回抽出した。一緒にした塩化メチレン相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。
【０１１８】収量：１４.４ｇ（最初に使用したラセミ
体シス−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−ジア
ザビシクロ〔４.３.０〕ノナンの理論値の６０％）。
【０１１９】
【０１２０】 実施例Ｂ（方法II／ａ）と同様にして、８.６ｇ（５７
ミリモル）のＤ−(−)−酒石酸を用いて１４.４ｇ（５
９ミリモル）のこれらを１２０ｍｌのエタノールから結
晶化させた。
【０１２１】収量：８.９ｇ（理論値の７７％）の〔１
Ｓ,６Ｒ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジル−７,９−ジオキ
ソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン。
【０１２２】
【０１２３】 エタノール／グリコールモノメチルエーテル混合物から
の再結晶化後に、さらに精製が行われた。
【０１２４】
【０１２５】 ５.０ｇ（１２.７ミリモル）のこの方法で得られたジア
ステレオマー的に純粋な酒石酸を実施例Ｂ、方法II／
ａ、に記されている如くして遊離アミンに転化させた。
【０１２６】収量：３.０ｇ（理論値の９６％）の〔１
Ｓ,６Ｒ〕−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−
ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、 融点：６０−６１℃、
【０１２７】 クロロ蟻酸メンチルを用いる誘導化後に、ガスクロマト
グラフィーにより９６.６％ｅｅのエナンチオマー過剰
量が測定された。
【０１２８】ｂ）〔１Ｓ,６Ｒ〕−８−ベンジル−７,９
−ジオキソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナ
ンから〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジル−２,８−ジアザビシク
ロ〔４.３.０〕ノナンへの還元 工程は実施例Ｂ（方法II、ｂ）と同様であったが、出発
物質として〔１Ｓ,６Ｒ〕−８−ベンジル−７,９−ジオ
キソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを使
用した。
【０１２９】処理後に得られた粗製生成物はクロロ蟻酸
メンチルを用いる誘導化後に〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジル
−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンであるこ
とが証明された。このようにして還元中にラセミ化が観
察された。
【０１３０】２）〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノナン ２８.４ｇ（０.１３１モル）の〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジ
ル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを９０
℃および９０バールにおいて５時間わたり５.８ｇの活
性炭（５％）上で１９０ｍｌのメタノール中で水素化し
た。次に触媒を吸引濾別し、メタノールで洗浄し、そし
て濾液を回転蒸発器上で濃縮した。残渣を分別により蒸
留した。
【０１３１】収量：１５.０ｇ（理論値の９０.５％）の
〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナ
ン、 沸点：４４−５９℃／０.１８ミリバール、
【０１３２】 ｅｅ＞９９％（モッシャー試薬を用いる誘導化後にガス
クロマトグラフィーにより測定された）。
【０１３３】方法Ｖ：３.７５ｇ（２５ミリモル）のＬ
−(＋)−酒石酸を最初に５０ミルのジメチルホルムアミ
ド中に８０℃において加え、そして１０.８２ｇ（５０
ミリモル）のシス−８−ベンジル−２,８−ジアザビシ
クロ〔４.３.０〕ノナンを１５ｍｌのジメチルホルムア
ミド中溶液状で滴々添加した。混合物に〔Ｒ,Ｒ〕−Ｌ
−酒石酸−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.
３.０〕ノナンの種結晶を加え、そして約７２℃におい
て１時間撹拌して種結晶生成を完了させた。次にこれを
１５℃に冷却し、結晶を吸引濾別し、そして各回毎に１
３ｍｌのジメチルホルムアミドで２回洗浄した。一緒に
した濾液を８０℃に加熱し、そしてさらに３.７５ｇ
（２５ミリモル）のＬ−(＋)−酒石酸で処理した。透明
溶液が生成するまで混合物をさらに１１９℃に加熱し、
そして〔Ｓ,Ｓ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジル−２,８−
ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンの種結晶を加えなが
ら再び室温にゆっくり冷却した。結晶を吸引濾別し、ジ
メチルホルムアミド、２−メトキシ−エタノールおよび
エタノールで連続的に洗浄し、そして空気中で乾燥し
た。
【０１３４】収量：９.５９ｇ、 融点：１８８−１９２℃。
【０１３５】結晶を９５ｍｌの８０％強度エタノールか
ら再結晶化させた。８.００ｇの１１２−１１８℃にお
いて発泡を伴って融解する〔Ｓ,Ｓ〕−Ｌ−酒石酸−８
−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナ
ン三水塩が得られ、次にそれは再び固化し、そして再び
１９９−２０１℃において融解した。
【０１３６】
【０１３７】 ｅｅ：９８.０％（クロロ蟻酸メンチルを用いる誘導化
後にガスクロマトグラフィーにより測定された）。
【０１３８】実施例Ｂ 〔Ｒ,Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
【０１３９】
【化２８】
【０１４０】１）〔Ｒ,Ｒ〕−８−ベンジル−２,８−ジ
アザビシクロ〔４.３.０〕ノナン 方法Ｉ：実施例Ａ、方法IIに従い得られた〔Ｒ,Ｒ〕−
８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノ
ナン（４９.２ｇ）をジメチルホルムアミドおよびメト
キシエタノールで洗浄し、そして３００ｍｌのメトキシ
エタノールから結晶化させた。４５.６ｇのエナンチオ
マー的に純粋な〔Ｒ,Ｒ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジル
−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンが得られ
た（クロロ蟻酸メンチルを用いる誘導化後にガスクロマ
トグラフィーにより測定されてエナンチオマー純度）。
融点：１２１−１２４℃、 塩（４４.５ｇ）を実施例Ａ、方法Ｉｂに記されている
如くして遊離塩基に転化させた。２０.２ｇの〔Ｒ,Ｒ〕
−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕
ノナンが得られた。
【０１４１】沸点：１０７−１１１℃／０.０４ミリバ
ール
【０１４２】 方法II： ａ）〔１Ｒ,６Ｓ〕−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−
２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを与えるた
めのシス−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−ジ
アザビシクロ〔４.３.０〕ノナンの分離 三首フラスコ中で２４.１ｇ（９８.８ミリモル）のシス
−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−ジアザビシ
クロ〔４.３.０〕ノナンを４１０ｍｌのエタノールおよ
び２５ｍｌのアセトニトリルの混合物の中で撹拌しなが
ら加熱還流した。１４.８ｇ（９８.８ミリモル）のＬ−
(＋)−酒石酸を次に一度に加えた。全ての酒石酸が完全
に溶解した後に初めて加熱を停止したが、フラスコは油
浴中に置かれていた。溶液がもはや沸騰しなくなるまで
系を冷却した時に、撹拌器を停止した。結晶化および種
結晶の添加を５０℃の温度において行った。一夜撹拌し
そして室温に冷却した後に、沈澱した結晶を吸引濾別
し、少量のエタノール／石油エーテル（１：１）で洗浄
し、そして８０℃で２時間乾燥した。
【０１４３】収量：９.８ｇ（理論値の５０％）の〔１
Ｒ,６Ｓ〕−Ｌ−酒石酸−８−ベンジル−７,９−ジオキ
ソ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、
【０１４４】 該化合物をエタノールおよびグリコールモノメチルエー
テルの混合物から２回再結晶化させることによりさらに
精製することができた。
【０１４５】
【０１４６】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７.２２−７.３５（２ｍ,２
Ｈ,アリール−Ｈ）；４.５５（ｓ,２Ｈ,ベンジル−ＣＨ
2）；４.２８（ｓ,２Ｈ,酒石酸−ＣＨ）；３.９１（ｄ,
１Ｈ,１−ＣＨ）；２.９７（ｄｄ,１Ｈ,６−ＣＨ）；
２.５３−２.６６（ｍ,２Ｈ,３−ＣＨ2）；１.７８およ
び１.６８（２ｍ,２Ｈ,５−ＣＨ2）；１.４２および１.
２８ｐｐｍ（２ｍ,２Ｈ,４−ＣＨ2）。
【０１４７】Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ8（３９４） 計算値：Ｃ５４.４、Ｈ５.６、Ｎ７.１、Ｏ３２.５ 実測値：Ｃ５４.７、Ｈ５.８、Ｎ７.１、Ｏ３２.４ 無水構造の測定はＸ−線構造分析により行われた。
【０１４８】
【化２９】
【０１４９】３.６ｇ（９.１ミリモル）のこの方法で得
られたジアステレオマー的に純粋な酒石酸塩を水中に溶
解させて塩基を遊離させ、そして７−８のｐＨが得られ
るまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。水溶液
を各回毎に２０ｍｌの塩化メチレンで４回抽出した。一
緒にした塩化メチレン相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして濃縮した。
【０１５０】収量：２.２ｇ（理論値の９９％）の〔１
Ｒ,６Ｓ〕−８−ベンジル−７,９−ジオキソ−２,８−
ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、 融点：６０−６１℃、
【０１５１】 クロロ蟻酸メンチルを用いる誘導化後にガスクロマトグ
ラフィーにより、９３.８％ｅｅのエナンチオマー過剰
量が測定された。
【０１５２】ｂ）〔１Ｒ,６Ｓ〕−８−ベンジル−７,９
−ジオキサ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナ
ンから〔Ｒ,Ｒ〕−８−ベンジル−７,９−ジオキサ−
２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンへの還元 加熱されたフラスコ中で、０.３４ｇ（９ミリモル）の
水素化アルミニウムリチウムをＮ2下で１８ｍｌの無水
テトラヒドロフラン中に加え、そして０.７３ｇ（３ミ
リモル）の〔１Ｒ,６Ｓ〕−８−ベンジル−７,９−ジオ
キサ−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを３
ｍｌの無水テトラヒドロフラン中溶液状で滴々添加し
た。混合物を次に還流縮合を伴いながら１６時間にわた
り沸騰させた。１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０.
３４ｍｌの水、０.３４ｍｌの１０％強度水酸化ナトリ
ウム溶液および１.０２ｍｌの水の滴々添加により処理
を行った。沈澱を吸引濾別し、テトラヒドロフランで洗
浄し、そして濾液を濃縮した。０.７ｇの粗製〔Ｒ,Ｒ〕
−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕
ノナンが残った（ＧＣ純度：９９％）。
【０１５３】クロロ蟻酸メンチルを用いるエナンチオマ
ー純度のガスクロマトグラフィー測定中にラセミ化を測
定することはできなかった。
【０１５４】２）〔Ｒ,Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノナン １９.４ｇ（０.０９モル）の〔Ｒ,Ｒ〕−８−ベンジル
−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを実施例
Ａ、２の工程に従い水素化した。
【０１５５】収量：９.６１ｇ（８５％）の〔Ｒ,Ｒ〕−
２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン、 沸点：４５−５８℃／０.０８ミリバール、
【０１５６】 実施例Ｃ 〔Ｓ,Ｓ〕−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.
３.０〕ノナン １）〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジル−２−メチル−２,８−ジ
アザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
【０１５７】
【化３０】
【０１５８】４３.２ｇ（０.２ミリモル）の〔Ｓ,Ｓ〕
−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕
ノナンを２０ｍｌの３７％ホルムアルデヒド溶液、４０
ｍｌの水および２４ｇの酢酸で処理し、そして混合物を
２ｇの活性炭上のパラジウム（５％）上で２０℃および
２０バールにおいて１０時間にわたり水素化した。次に
触媒を吸引濾別し、濾液を炭酸カリウムを用いてアルカ
リ性とし、そして生成物をターシャリー−ブチルメチル
エーテルで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後
に、混合物を濃縮しそして残渣を真空中で蒸留した。
【０１５９】収量：１４.８ｇ、 沸点：１１４−１２４℃／０.１４ミリバール。
【０１６０】２）〔Ｓ,Ｓ〕−２−メチル−２,８−ジア
ザビシクロ〔４.３.０〕ノナン １２.９ｇ（５６ミリモル）の〔Ｓ,Ｓ〕−８−ベンジル
−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノ
ナンを１.１ｇの活性炭上のパラジウム（５％）の上で
９０℃および９０バールにおいて９０ｍｌのメタノール
中で水素化した。次に混合物を濾過し、濾液を回転蒸発
器上で濃縮し、そして残渣を真空中で蒸留した。
【０１６１】収量：５.５ｇのエナンチオマー的に純粋
な〔Ｓ,Ｓ〕−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノナン（モッシャー試薬を用いる誘導化に
より測定）、 沸点：７８−８１℃／１４ミリバール。
【０１６２】実施例Ｄ 〔Ｒ,Ｒ〕−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.
３.０〕ノナン
【０１６３】
【化３１】
【０１６４】該化合物は、４３.２ｇ（０.２モル）の
〔Ｒ,Ｒ〕−２−メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.
３.０〕ノナンから出発して実施例Ｃに記されている操
作指示により、製造された。
【０１６５】収量：４.９ｇの〔Ｒ,Ｒ〕−２−メチル−
２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン（モッシャ
ー試薬を用いる誘導化により測定）、 沸点：３０−３３℃／０.１２ミリバール。
【０１６６】実施例Ｅ シス−７,９−ジオキソ−８−(〔１Ｓ〕−１−フェニル
−エチル)−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
【０１６７】
【化３２】
【０１６８】１）Ｎ−（〔１Ｓ〕−１−フェニル−エチ
ル）ピリジン−２,３−ジカルボキシイミド ７４.５ｇ（０.５モル）の無水ピリジン−２,３−ジカ
ルボン酸を最初に２０℃において５００ｍｌのジオキサ
ン中溶液に加え、そして６０.５ｇ（０.５モル）のＳ−
(−)−１−フェニル−エチルアミンを滴々添加すると、
温度が３３℃に上昇した。混合物をさらに１時間撹拌
し、次に回転蒸発器上で濃縮し、そして残存溶媒を４０
℃／０.１ミリバールにおいて除去した。残渣を２４５
ｇ（２.４モル）の無水酢酸中に加え、溶液を４.９ｇ
（０.０６モル）の無水酢酸ナトリウムで処理し、そし
て１００℃で１時間撹拌した。冷却後に、混合物を良く
撹拌しながら１ｇの氷水上に注ぎ、沈澱を吸引濾別し、
冷水およびヘキサンで洗浄しそして空気中で乾燥した。
粗製生成物（１１４ｇ、融点：１１２−１１４℃）を２
８５ｍｌのメタノールから再結晶化させた。
【０１６９】収量：９６.３ｇ（７６％）、 融点：１１５−１１７℃、
【０１７０】 ２）シス−７,９−ジオキソ−８−（〔１Ｓ〕−１−フ
ェニル−エチル）−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕ノナン ７９.７ｇ（０.３１６モル）のＮ−（〔１Ｓ〕−１−フ
ェニルエチル）ピリジン−２,３−ジカルボキシイミド
を１０ｇの活性炭上のパラジウム（５％強度）の上で９
０℃／１００バールにおいて６００ｍｌのテトラヒドロ
フラン中で水素化した。水素吸収の完了後に触媒を濾別
し、そして濾液を完全に濃縮した。８３.７ｇの粘着性
残渣が得られた。
【０１７１】純度：９５％強度、1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：１.４−１.
７（ｍ,３Ｈ）；１.８２および１.８３（２ｄ,３Ｈ）；
１.９−２.０５（ｍ,１Ｈ）；２.２８（広いｓ,１
Ｈ）；２.５４−２.８６（ｍ,３Ｈ）；３.７７（ｄ,１
Ｈ）；５.３９（ｑ,１Ｈ）；７.２４−７.４８ｐｐｍ
（ｍ,５Ｈ）。
【０１７２】実施例Ｆ シス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕ノナン
【０１７３】
【化３３】
【０１７４】１）トランス−１−ベンゾイル−３−ブロ
モ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロリジン ９５ｇ（０.５５モル）の１−ベンゾイル−３−ピロリ
ンを３８０ｇのエチレングリコール中に溶解させ、そし
て１０１ｇ（０.５７モル）のＮ−ブロモ琥珀酸イミド
を５ｇずつ２時間にわたり加えた。次に混合物を室温で
一夜撹拌し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、溶液
を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。残渣
（１８８ｇ）をシリカゲル上で酢酸エチルを用いてクロ
マトグラフィーにかけた。
【０１７５】収量：１３６.５ｇ（理論値の７８％）、 ＧＣによる純度：９９％。
【０１７６】２）トランス−１−ベンゾイル−３−ブロ
モ−４−（２−トシルオキシエトキシ）ピロリジン ９２ｇ（０.２３９モル）のトランス−１−ベンゾイル
−３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロ
リジン、３２ｇ（０.３１６モル）のトリエチルアミン
および１ｇの４−ジメチルアミノピリジンを７５０ｍｌ
のトルエン中に溶解させ、そして４５０ｍｌのトルエン
中の６０ｇ（０.３１モル）の塩化トシルを滴々添加し
た。混合物を室温で２日間撹拌し、水を加え、水相を分
離し、そしてトルエンで抽出した。トルエン溶液を１０
％強度塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、そして溶液をシ
リカゲルを通して濾過した。濾液を濃縮した。
【０１７７】収量：１２５ｇ（理論値の９１％）。
【０１７８】薄層クロマトグラフィーは均質な化合物を
示した。
【０１７９】３）シス−８−ベンゾイル−５−ベンジル
−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノ
ナン １２４ｇ（０.２６５モル）のトランス−１−ベンゾイ
ル−３−ブロモ−４−(２−トシルオキシエトキシ)ピロ
リジンを還流下で８６ｇ（０.８モル）のベンジルアミ
ンと共に１.５リットルのキシレン中で一夜加熱し、ベ
ンジルアミンの塩類を吸引濾別し、そして濾液を濃縮し
た。
【０１８０】粗収量：９１.２ｇ。
【０１８１】４）シス−５−ベンジル−２−オキサ−
５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン ９１ｇ（０.２６５モル）のシス−８−ベンゾイル−５
−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.
３.０〕ノナンを還流下で２００ｍｌの濃塩酸および１
４０ｍｌの水と共に一夜加熱した。冷却後に、安息香酸
を吸引濾別し、濾液を濃縮して量を半分とし、溶液を炭
酸カリウムを用いてアルカリ性とし、クロロホルムで抽
出し、抽出物を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮し、そし
て残渣を蒸留した。
【０１８２】収量：３０.７ｇ（理論値の４８.８％）、 沸点：１３４−１４２℃／０.６ミリバール、 ＧＣによる純度：９２％。
【０１８３】５）シス−２−オキサ−５,８−ジアザビ
シクロ〔４.３.０〕ノナン二塩酸塩 １８０ｍｌのエタノール中の２６ｇ（０.１１モル、９
２％強度）のシス−５−ベンジル−２−オキサ−５,８
−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンおよび１９ｍｌの
濃塩酸を３ｇのパラジウム／活性炭（１０％Ｐｄ）の中
で１００℃および１００バールにおいて水素化した。触
媒を吸引濾別し、濾液を濃縮し、そして分離した結晶を
乾燥器中で五酸化燐の上で乾燥した。
【０１８４】収量：１７.１ｇ（理論値の７７％）、 融点：２４４−２５０℃。
【０１８５】実施例Ｇ シス−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシ
クロ〔４.３.０〕ノナンのエナンチオマー類の分離 １５０.１ｇ（１モル）のＤ−(−)−酒石酸を７００ｍ
ｌのメタノール中に６０−６５℃において加え、そして
２１８.３ｇ（１モル）のシス−５−ベンジル−２−オ
キサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを３
００ｍｌのメタノール中溶液状で滴々添加した。溶液が
曇り始めるまで混合物を次にゆっくりと約４９℃まで冷
却し、そして前記の実験で得られた１Ｒ,６Ｓ−Ｄ−酒
石酸−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシ
クロ〔４.３.０〕ノナンの結晶を種結晶として加え、種
結晶を生成させるためにこの温度において３０分間撹拌
し、そして次に０−３℃にゆっくりと冷却した。吸引濾
別後に、固体を０℃に冷却されている２００ｍｌのエタ
ノールおよび１００ｍｌのメタノールの混合物で洗浄
し、次に各回毎に３００ｍｌのエタノールで３回洗浄
し、そして次に生成物を空気中で乾燥した。
【０１８６】収量：１６０.３ｇの１Ｒ,６Ｓ−酒石酸−
５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノナン（理論値の８７％）、 融点：１７４.５−１７６.５℃、 ｅｅ＞９７％（１−フェニル−エチル−イソシアネート
を用いる誘導化およびＨＰＬＣ分析後）、
【０１８７】 １５６.９ｇの１回目の結晶を１,５００ｍｌのメタノー
ルから再結晶化させた。 収量：１４０.０ｇ（回収率８９％）、 融点：１７６−１７７℃、
【０１８８】 １回目の結晶化からのメタノール性母液を回転蒸発器上
で濃縮した。シロップ状残渣（２３６ｇ）を５００ｍｌ
の水中に溶解させ、２５０ｍｌの６Ｎ水酸化ナトリウム
溶液を用いてｐＨ１２−１３に調節し、各回毎に３５０
ｍｌのトルエンで３回抽出し、抽出物を炭酸ナトリウム
上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。ガスクロマトグ
ラフィー検査によると９７％のシス−５−ベンジル−２
−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
を含有している１１３.１ｇの褐色油である残渣を精製
せずに１Ｓ,６Ｒ−エナンチオマーの製造用に使用し
た。
【０１８９】１１３.１ｇ（０.５１８モル）の粗濃縮さ
れた１Ｒ,６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジ
アザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを１５５ｍｌのメタノ
ール中に溶解させ、そして７７.８ｇ（０.５１８モル）
のＬ−(＋)−酒石酸の３６３ｍｌのメタノール中沸騰溶
液に滴々添加した。滴々添加中に結晶マグマが徐々に生
成した。混合物を６０℃において１時間撹拌し、そして
次に２時間にわたり０℃にゆっくり冷却した。結晶を吸
引濾別し、０℃に冷却されているエタノールおよびメタ
ノールの２：１混合物で洗浄し、そして次にエタノール
で３回洗浄した。次に生成物を空気中で乾燥した。
【０１９０】収量：１４５.５ｇの１Ｓ,６Ｒ−Ｌ−酒石
酸−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシク
ロ〔４.３.０〕ノナン（理論値の７９％）、 融点：１７４.５−１７６.５℃、 ｅｅ＞９７％（１−フェニル−エチルを用いる誘導化お
よびＨＰＬＣ分析後）、
【０１９１】 エナンチオマー的に純粋な塩基類の分離：１４４ｇ
（０.３９モル）の１Ｓ,６Ｒ−酒石酸−５−ベンジル−
２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナ
ンを２５０ｍｌの水中に溶解させ、そして１７５ｍｌ
（１.０５モル）の６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え
た。沈澱した油を５００ｍｌのトルエン中に加え、有機
相を分離し、そして水相を各回毎に２５０ｍｌのトルエ
ンを用いてさらに３回抽出した。一緒にした有機相を炭
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発器上
で濃縮した。残渣を２０ｃｍビグルーカラムを通して高
真空下で蒸留した。
【０１９２】収量：８１.６ｇ（理論値の９６％）の１
Ｓ,６Ｒ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビ
シクロ〔４.３.０〕ノナン、 沸点：１２０−１３９℃／０.０４−０.０７ミリバー
ル、 純度：ガスクロマトグラフィーにより測定されて１００
％、 密度：δ＝１.１１３ｇ／ｍｌ、
【０１９３】 蒸留残渣：０.１２ｇ。
【０１９４】同じ方法で、７６.０ｇ（理論値の９３
％）の１Ｒ,６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−
ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンが１３９.２ｇ（０.
３７６モル）の１Ｒ,６Ｓ−酒石酸−５−ベンジル−２
−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
から得られた。
【０１９５】
【０１９６】 シス−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシ
クロ〔４.３.０〕ノナンに関して記されているエナンチ
オマー類の分離をトランス−５−ベンジル−２−オキサ
−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを用いて
同様にして実施して、Ｒ,Ｒ−およびＳ,Ｓ−５−ベンジ
ル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕
ノナンを与えることもできた。
【０１９７】実施例Ｈ １）３Ｓ,４Ｓ−４−アリルオキシ−３−ヒドロキシピ
ロリジン−１−カルボン酸ターシャリー−ブチル １６.５ｇ（０.５５モル）の８０％強度ＮａＨを最初に
５００ｍｌの無水ジオキサン中に加え、そして無水ジオ
キサン中に熱時に溶解されている１０７.５ｇ（０.５３
モル）のＳ,Ｓ−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボ
ン酸ターシャリー−ブチル（ドイツ公告明細書３,４０
３,１９４）の溶液を６０℃において滴々添加した。混
合物を６０℃において１時間撹拌し、そして次に６４ｇ
（０.５３モル）の臭化アリルを滴々添加した。次に混
合物を６０℃において３時間撹拌した。それを濃縮し、
そして残渣を２００ｍｌの水および６００ｍｌのメタノ
ールの中に溶解させた。溶液を各回毎に２００ｍｌのペ
ンタンで３回抽出し、メタノールを回転蒸発器上でスト
リッピングさせ、残渣を２００ｍｌの水で希釈し、そし
て混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液
をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、そして残渣をターシ
ャリー−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）中に溶解
させた。９ｇの出発物質（４４ミリモル）が一夜で結晶
化した。エーテル溶液を濃縮し、そして蒸留した。
【０１９８】収量：８３ｇ（回収された出発物質および
ジアリルエーテルに関して理論値の８０％）、 沸点：１４９℃／０.７ミリバール−１５９℃／０.９ミ
リバール。
【０１９９】蒸留物は５％の出発物質および４％のジア
リルエーテルを含有していた。
【０２００】ペンタン抽出物は１７ｇの１５％の希望す
る生成物および８４％のジアリルエーテルの混合物を生
成した。
【０２０１】
【０２０２】 ２）３Ｓ,４Ｓ−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキ
シエトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ターシャリ
ー−ブチル ６４ｇ（０.２４モル、９１％強度）の８０％強度３Ｓ,
４Ｓ−４−アリルオキシ−３−ジドロキシピロリジン−
１−カルボン酸ターシャリー−ブチルを２５０ｍｌのメ
タノール中に溶解させ、０℃に冷却し、そしてヨウ化カ
リウム溶液を含有している連結されている洗浄瓶がオゾ
ンの発生を示すまでオゾンを溶液中に通し、そしてこの
ようにして反応が完了した。オゾンの残渣を窒素流を用
いて処理し、次に生じたオゾニドを０℃において１ｇず
つ加えられた１８ｇの水素化ホウ素ナトリウムを用いて
０℃において還元した。次に混合物を室温で一夜撹拌
し、濃縮し、残渣を水で希釈し、混合物を２０ｇの炭酸
カリウムで処理し、そして各回毎に１００ｍｌの塩化メ
チレンで５回抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして濃縮した。
【０２０３】収量：６５.８ｇ（理論値の１００％）。
【０２０４】生成物はガスクロマトグラフィーによると
９１％強度であった。
【０２０５】
【０２０６】 ３）３Ｓ,４Ｓ−１−ターシャリー−ブトキシカルボニ
ル−３−トシルオキシ−４−（２−トシルオキシエトキ
シ）−ピロリジン ２.７ｇ（１０ミリモル、９１％強度）の３Ｓ,４Ｓ−３
−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロ
リジン−１−カルボン酸ターシャリー−ブチルを最初に
３０ｍｌの塩化メチレン中に加え、６ｍｌの４５％強度
水酸化ナトリウム溶液および０.１ｇの塩化ベンジルト
リエチルアンモニウムを加え、そして２.８６ｇ（２０
ミリモル）のエチルトシルの１０ｍｌの塩化メチレン中
溶液を次に冷却しながら滴々添加した。次に混合物を室
温でさらに１時間撹拌し、２０ｍｌの水中に注ぎ、有機
相を分離し、そして水相を塩化メチレンで抽出した。有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。
【０２０７】収量：５ｇ（理論値の９０％）。
【０２０８】生成物は薄層クロマトグラフィーによると
均質であった。
【０２０９】４）１Ｓ,６Ｒ−５−ベンジル−２−オキ
サ−５,８−ジアザビシクロ−〔４.３.０〕ノナン−８
−カルボン酸ターシャリー−ブチル ８７ｇ（１５６ミリモル）の３Ｓ,４Ｓ−１−ターシャ
リー−ブトキシカルボニル−３−トシルオキシ−４−
（２−トシルオキシエトキシ）−ピロリジンを還流下で
５８ｇ（０.５４モル）のベンジルアミンと共に１リッ
トルのキシレン中で一夜加熱した。混合物を冷却し、沈
澱したベンジルアミンの塩類を吸引濾別し、そして残渣
を濃縮した。
【０２１０】収量：４３ｇ（理論値の５８％）。
【０２１１】生成物は薄層クロマトグラフィーによると
均質であった。
【０２１２】５）１Ｓ,６Ｒ−５−ベンジル−２−オキ
サ−５,８−ジアザビシクロ−〔４.３.０〕ノナン ４３ｇ（９０ミリモル）の１Ｓ,６Ｒ−５−ベンジル−
２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ−〔４.３.０〕ノ
ナン−８−カルボン酸ターシャリー−ブチルを還流下で
３５ｍｌの濃塩酸および３５ｍｌの水の中で二酸化炭素
の発生が完了するまで加熱した。混合物を炭酸カリウム
を用いてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出し、有機
溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、そして残渣を２
０ｃｍビグルーカラムを通して２回蒸留した。
【０２１３】収量：１１.１ｇ（理論値の５５％）、 沸点：１０８−１１５℃／０.０７ミリバール、
【０２１４】 実施例Ｉ １）３Ｒ,４Ｒ−アリルオキシ−３−ヒドロキシピロリ
ジン−１−カルボン酸ターシャリー−ブチル 反応を実施例Ｈ１）と同様にして、Ｒ,Ｒ−３,４−ジヒ
ドロキシピロリジン−１−カルボン酸ターシャリー−ブ
チルを用いて行った。
【０２１５】沸点：１４５℃／０.１ミリバール、
【０２１６】 生成物はガスクロマトグラフィーによると９５％強度で
あった。
【０２１７】２）３Ｒ,４Ｒ−３−ヒドロキシ−４−
（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロリジン−１−カルボ
ン酸ターシャリー−ブチル 反応を実施例Ｈ２）と同様にして、３Ｒ,４Ｒ−アリル
オキシ−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸タ
ーシャリー−ブチルを用いて行った。
【０２１８】収量：理論値の９９％（０.１７５モルバ
ッチ）、
【０２１９】 ３）３Ｒ,４Ｒ−１−ターシャリー−ブトキシカルボニ
ル−３−トシルオキシ−４−（２−トシルオキシエトキ
シ）−ピロリジン 反応を実施例Ｈ３）と同様にして、３Ｒ,４Ｒ−３−ヒ
ドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロリジ
ン−１−カルボン酸ターシャリー−ブチルを用いて行っ
た。
【０２２０】収量：定量的（０.１１モルバッチ）、 ４）１Ｒ,６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジ
アザビシクロ〔４.３.０〕ノナン−８−カルボン酸ター
シャリー−ブチル 反応を実施例Ｈ４）と同様にして、３Ｒ,４Ｒ−１−タ
ーシャリー−ブトキシカルボニル−３−トシルオキシ−
４−（２−トシルオキシエトキシ）−ピロリジンを用い
て行った。
【０２２１】収量：理論値の４０％（０.１モルバッ
チ）。
【０２２２】５）１Ｒ,６Ｓ−５−ベンジル−２−オキ
サ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン 反応を実施例Ｈ５）と同様にして、１Ｒ,６Ｓ−５−ベ
ンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕ノナン−８−カルボン酸ターシャリー−ブチルを用
いて行った。
【０２２３】収量：理論値の６３％（４０ミリモルバッ
チ）、 沸点：１２０℃／０.０６ミリバール。
【０２２４】生成物はガスクロマトグラフィーによると
９５％強度であった。
【０２２５】
【０２２６】 実施例Ｊ １）１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノナン二塩酸塩 ７.５ｇ（３４.４ミリモル）の１Ｓ,６Ｒ−５−ベンジ
ル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕
ノナンを１００℃および１００バールにおいて１ｇのパ
ラジウム／活性炭（１０％Ｐｄ）の上で２００ｍｌのエ
タノール中で７ｍｌの濃塩酸を添加しながら水素化し
た。触媒を吸引濾別し、水で５、６回洗浄した。水性濾
液を濃縮すると、残渣が結晶化した。結晶をエタノール
で充分飽和させ、吸引濾別し、そして空気中で乾燥し
た。
【０２２７】収量：４.６ｇ（理論値の６６.５％）、 融点：２３３−２３５℃。
【０２２８】２）１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジア
ザビシクロ〔４.３.０〕ノナン ５９ｇ（０.２７モル）の１Ｓ,６Ｒ−５−ベンジル−２
−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
を１２０℃および１２０バールにおいてパラジウム／活
性炭（１０％Ｐｄ）の上で５００ｍｌのエタノール中で
水素化した。触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮し、そして
残渣を蒸留した。
【０２２９】収量：３２.９ｇ（理論値の９５％）、 沸点：６５℃／０.０３ミリバール、 ｅｅ値：≧９９.５％（モッシャー試薬を用いる誘導化
後）。
【０２３０】実施例Ｋ １）１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノナン二塩酸塩 反応を実施例Ｊ１）と同様にして、１Ｒ,６Ｓ−５−ベ
ンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕ノナンを用いて行った。
【０２３１】収量：理論値の７７％（２３.８ミリモル
バッチ）、 融点：２３０−２３２℃。
【０２３２】２）１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジア
ザビシクロ〔４.３.０〕ノナン 反応を実施例Ｊ２）と同様にして、１Ｒ,６Ｓ−５−ベ
ンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕ノナンを用いて行った。
【０２３３】収量：理論値の９３.３％（１.５８モルバ
ッチ）、 沸点：６３−６５℃／０.０３ミリバール、 ｅｅ値：≧９９.５％（モッシャー試薬を用いる誘導化
後）。
【０２３４】同様にして、１Ｒ,６Ｒ−または１Ｓ,６Ｓ
−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノ
ナンが得られた。
【０２３５】実施例Ｌ １Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.
３.０〕ノナン二臭化水素酸塩 １）１Ｒ,６Ｓ−５−（１Ｒ−フェニルエチル）−８−
トシル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕ノナン １０１.８ｇ（０.１９６モル）のトランス−３−ブロモ
−１−トシル−４−(２−トシルオキシエトキシ)−ピロ
リジンおよび７２ｇ（０.５８４モル）のＲ−(＋)−１
−フェニルエチルアミンを９００ｍｌのキシレン中で還
流下で一夜加熱した。冷却された溶液を２Ｎ水酸化ナト
リウムで洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、乾燥剤を除
去し、そして溶媒を濃縮した。冷却すると、結晶が残渣
から沈澱し、それを吸引濾別し、そして７５０ｍｌの石
油エーテルおよび２００ｍｌのｎ−ブタノールの混合物
から再結晶化させた。
【０２３６】収量：１５ｇ（理論値の３９.６％の光学
的に純粋な物質）、 融点：１８８℃、
【０２３７】 ２）１Ｒ,６Ｓ−８−トシル−２−オキサ−５,８−ジア
ザビシクロ〔４.３.０〕ノナン １３ｇ（３３.６ミリモル）の１Ｒ,６Ｓ−５−（１Ｒ−
フェニルエチル）−８−トシル−２−オキサ−５,８−
ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを１００℃および１
００バールにおいて２.５ｇのパラジウム／活性炭（１
０％Ｐｄ）の上で２００ｍｌのエタノール中で水素化し
た。触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮し、そして残渣を３
０ｍｌのトルエンから再結晶化させた。
【０２３８】収量：７.５ｇ（理論値の７９％）、 融点：１６０−１６１℃、
【０２３９】 ３）１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノナン二臭化水素酸塩 ７ｇ（２４.８ミリモル）の１Ｒ,６Ｓ−８−トシル−２
−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナン
を２５ｍｌの氷酢酸中３３％強度臭化水素溶液に溶解さ
せ、５ｇのフェノールを加え、そして混合物を室温で一
夜撹拌した。それをジイソプロピルエーテルで希釈し、
結晶化した塩を吸引濾別し、そして空気中で乾燥した。
【０２４０】収量：５.５ｇ。
【０２４１】モッシャー試薬を用いる誘導化およびガス
クロマトグラフィー分析は、１種の検出可能なエナンチ
オマーだけを示した（ｅｅ≧９９.５％）。
【０２４２】実施例Ｍ ５−ブロモ−１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸
【０２４３】
【化３４】
【０２４４】１）塩化２−ブロモ−３,４,５,６−テト
ラフルオロ−ベンゾイル ３６５ｇ（１.３３モル）の２−ブロモ−３,４,５,６−
テトラフルオロ安息香酸〔テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ）、２３、４７１９（１９６７）〕を２リ
ットルの塩化チオニル中に加え、そして混合物を還流下
で１１時間にわたり気体の発生が停止するまで加熱し
た。過剰の塩化チオニルを真空中でストリッピングさ
せ、そして残渣を蒸留した。
【０２４５】収量：３３０ｇ（理論値の８５％）、 沸点：８１−８５℃／３−５ミリバール。
【０２４６】２）（２−ブロモ−３,４,５,６−テトラ
フルオロ−ベンゾイル）マロン酸ジエチル １５．９ｇ（０．１６７モル）の塩化マグネシウムを１
５０ｍｌの無水アセトニトリル（ゼオライト上で乾燥さ
れた）中に加え、そして２６.９ｇ（０.１６７モル）の
マロン酸ジエチルを冷却しながら滴下した。混合物を０
℃に冷却し、４６ｍｌ（３３.７ｇ＝０.３３モル）のト
リエチルアミンを滴々添加し、そして混合物を３０分間
撹拌した。次に４８.９ｇ（０.１６８モル）の塩化２−
ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−ベンゾイルを
滴々添加し、混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、そし
て一夜にわたり室温にした。それを１００ｍｌの５Ｎ塩
酸で処理し、塩化メチレンを用いて３回抽出し、抽出物
をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空中で濃縮し
た。
【０２４７】粗収量：６２.７ｇ。
【０２４８】３）（２−ブロモ−３,４,５,６−テトラ
フルオロ−ベンゾイル）−酢酸エチル ６０ｇの粗製（２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフル
オロ−ベンゾイル）マロン酸ジエチルを１５０ｍｌの水
中に加え、０.６ｇの４−トルエンスルホン酸で処理
し、そして混合物を還流下で６時間にわたり加熱した。
それを塩化メチレンで抽出し、抽出物を水で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして濃縮した。
【０２４９】粗収量：４６ｇ、 沸点（バルブ管中で試料蒸留）：１５０−１６０℃
（炉）／３ミリバール、 質量スペクトル：ｍ／ｅ３４２（Ｍ+）、２９７（Ｍ+−
ＯＣ2Ｈ5）、２６３（Ｍ+−Ｂｒ）、２５７、２５５
（Ｍ+−ＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5）、２３５（２６３−２
８）。
【０２５０】４）２−（２−ブロモ−３,４,５,６−テ
トラフルオロ−ベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル
酸エチル ４５ｇの粗製（２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフル
オロ−ベンゾイル）−酢酸エチルを３２.２ｇ（０.３１
モル）の無水酢酸および２８.４ｇ（０.１９モル）のオ
ルト蟻酸トリエチルの中に加え、そして混合物を還流下
で２時間加熱した。過剰の試薬を最初に真空中でそして
次に高真空中でストリッピングさせ、そして粗製生成物
を次の段階で反応させた。
【０２５１】粗収量：５０.７ｇ。
【０２５２】５）２−（２−ブロモ−３,４,５,６−テ
トラフルオロ−ベンゾイル）−３−シクロプロピルアミ
ノ−アクリル酸エチル 氷冷しながら、５０．７ｇの段階４）からの粗製生成物
を９０ｍｌのエタノール中で８.６ｇ（０.１５モル）の
シクロプロピルアミンで滴々処理し、混合物を室温で撹
拌し、一夜放置し、再び良く冷却し、結晶を吸引濾別
し、冷エタノールで洗浄し、そして乾燥した。
【０２５３】収量：２９ｇ（４段階にわたり４２％）、 融点：１０３−１０５℃（エタノールから）。
【０２５４】６）５−ブロモ−１−シクロプロピル−
６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチル ２８ｇ（６８ミリモル）の２−（２−ブロモ−３,４,
５,６−テトラフルオロ−ベンゾイル）−３−シクロプ
ロピルアミノ−アクリル酸エチルを６.９ｇ（１６４ミ
リモル）と共に８８ｍｌのＤＭＦ中で還流下で６時間に
わたり加熱した。混合物を冷却後に水中に注ぎ、そして
沈澱した沈澱（赤色）を吸引濾別し、大量の水で洗浄
し、そして再循環空気炉中で８０℃で乾燥した。
【０２５５】粗収量：２７.３ｇ、 融点：１５０−１７５℃、 グリコールモノメチルエーテルからの再結晶化後、 融点：１８７−１９１℃。
【０２５６】７）５−ブロモ−１−シクロプロピル−
６,７,８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸 ２６.７ｇ（６８ミリモル）の粗製５−ブロモ−１−シ
クロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを１
６５ｍｌの酢酸、１１０ｍｌの水および１８ｍｌの濃硫
酸の混合物中に加え、そして還流下で２時間加熱した。
冷却した反応混合物を氷水中に注ぎ、沈澱した沈澱を吸
引濾別し、大量の水で洗浄し、そして再循環空気炉中で
８０℃において乾燥した。
【０２５７】収量：１９.７ｇ（理論値の８０％）、 融点：２０８−２１０℃（分解を伴う）、 グリコールモノメチルエーテルからの再結晶化後、 融点：２１２−２１４℃（分解を伴う）、 ＮＭＲ 1Ｈ（ＤＭＳＯ）：８.７３ｓ（Ｃ−２における
１Ｈ）、４.１６ｍ（１Ｈ、シクロプロピル）、１.２ｍ
（４Ｈ、シクロプロピル）〔ｐｐｍ〕。
【０２５８】質量スペクトル：ｍ／ｅ３６１（Ｍ+−Ｈ2
Ｏ）、３１７（Ｍ−ＣＯ2）、４１（１００％、Ｃ
3Ｈ5）。
【０２５９】最終的化合物の製造 実施例１
【０２６０】
【化３５】
【０２６１】Ａ．１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,
Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−
ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸 １４１.５ｇ（０.５モル）の１−シクロプロピル−６,
７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を６９.２５ｇ（０.５５モル）
の(＋)−〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕ノナン（ｅｅ９９.５％、ＧＣ９９.８％強度）と共
に１５００ｍｌのアセトニトリルおよび７５０ｍｌのジ
メチルホルムアミドの混合物中で５５ｇ（０.５モル）
の１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンの存在
下で還流下で１時間加熱した。懸濁液を冷却し、沈澱を
吸引濾別し、水で洗浄し、そして次に１リットルの水
（ｐＨ７）と共にさらに撹拌した。生成物を吸引濾別
し、そして再循環空気炉中で６０℃において乾燥した。
【０２６２】収量：１６３.４ｇ（理論値の８４％）、 融点：２４９−２５１℃（分解を伴う）。
【０２６３】Ｂ．（−）−１−シクロプロピル−７−
（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ
−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 ６.０ｇ（１５.４ミリモル）の１−シクロプロピル−７
−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノ
ニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を４０ｍｌの半−
濃縮された塩酸中に６０℃において溶解させ、そして塩
酸塩の溶液を濾過した。濾液を半分に濃縮し、氷中で冷
却し、そして４０ｍｌのエタノールで処理した。黄色結
晶を吸引濾別し、エタノールで洗浄し、そして高真空中
で６０℃において乾燥すると、色が薄くなった。５.５
１ｇ（理論値の８４％）の塩酸塩が得られ、それはすで
に非常に純粋であった。
【０２６４】さらに精製するために、それを５０ｍｌの
水中に熱の存在下で溶解させた。黄色溶液を５ｍｌの半
−濃縮された塩酸で処理し、氷中で冷却し、沈澱した結
晶を吸引濾別し、エタノールで良く洗浄し、最初に室温
でそして次に高真空中で１００℃において乾燥した。
【０２６５】収量：４.６４ｇ（理論値の７０.８％）、 融点：３２４−３２５℃（分解を伴う）、 ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／１
７％強度水性アンモニア＝３０：８：１）：均質、Ｒｆ
値：０.３、 純度（ＨＰＬＣ）：９９.４％強度。
【０２６６】Ｃ20Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ3．ＨＣｌ（４２５.５） 計算値：Ｃ５６.４、Ｈ５.２、Ｎ９.９、Ｃｌ８.３ 実測値：Ｃ５６.３、Ｈ５.４、Ｎ９.８、Ｃｌ８.３実施例２
【０２６７】
【化３６】
【０２６８】Ａ．８−クロロ−１−シクロプロピル−７
−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノ
ニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸 下記寸法の２バッチを平行に実験しそして一緒に処理し
た。
【０２６９】１７０ｇ（０.６モル）の８−クロロ−１
−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を８４ｇ
（０.６７モル）の（＋）−〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザ
ビシクロ〔４.３.０〕ノナンと共に１.８リットルのア
セトニトリル／９００ｍｌのジメチルホルムアミドの混
合物中で９９ｇ（０.８８モル）の１,４−ジアザビシク
ロ〔２.２.２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在下で還流
下で１時間加熱した（内部温度：９０.５℃）。黄色溶
液を冷却し、そして種結晶（濃縮された５ｍｌの試料か
ら得られた。残渣をアセトニトリルと共に撹拌した）で
処理した。混合物を約３℃において２時間撹拌し、そし
て両方のバッチから沈澱した沈澱を急速に吸引濾別し、
アセトニトリルで洗浄し、そして１.５リットルの氷水
中に加えた。最初の薄い良く撹拌できる懸濁液は約１０
分後にあまり撹拌できなくなり、それをさらに１５０ｍ
ｌの水で希釈した。沈澱を吸引濾別し、水で洗浄し、そ
して再循環空気炉中で８０℃において乾燥した。
【０２７０】収量：４０２ｇ（理論値の８２.７％）、
薄黄色の生成物、 融点：１９３−１９６℃（分解を伴う）。
【０２７１】Ｒｆ値（シリカゲル；塩化メチレン／メタ
ノール／１７％強度水性ＮＨ3＝３０：８：１）：０.
４。
【０２７２】Ｂ．８−クロロ−１−シクロプロピル−７
−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノ
ニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 １３.１ｇ（３２ミリモル）の８−クロロ−１−シクロ
プロピル−７−（〔Ｓ，Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を５０
ｍｌの水中に懸濁させ、そして５０ｍｌの半−濃縮され
た塩酸を添加しながら溶液状にした。混合物をガラスフ
リットを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、そして
残渣を約３００ｍｌの無水エタノールと共に撹拌した。
懸濁液を氷中で冷却し、沈澱を吸引濾別し、エタノール
で洗浄し、最初に室温でそして次に１００℃において真
空中で乾燥した。
【０２７３】収量：１３．４ｇ（理論値の９３.８
％）、 融点：３２８−３３０℃（分解を伴う）、 Ｒｆ値（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／１７
％強度水性ＮＨ３＝３０：８：１）：０.４、 純度（ＨＰＬＣ）：９９.９％強度、 Ｃ20Ｈ21ＣｌＦＮ3Ｏ3．ＨＣｌ（４４２.３） 計算値：Ｃ５４.３、Ｈ５.０、Ｎ９.５、Ｃｌ６.０ 実測値：Ｃ５４.３、Ｈ５.０、Ｎ９.５、Ｃｌ６.０ Ｃ．同様にして、例えば下記の塩類を製造することもで
きた：８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,
Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−
ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸メタンスルホン酸塩、８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジ
アザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸トルエンスルホン酸塩、８−クロロ−１−シクロ
プロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸硫酸
塩、８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,
Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−
ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸酢酸塩、８−クロロ−１−シク
ロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸乳酸
塩、８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,
Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−
ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸クエン酸塩、８−クロロ−１−
シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシ
クロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
ンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）。
【０２７４】実施例３
【０２７５】
【化３７】
【０２７６】実施例１と同様にして、１−シクロプロピ
ル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を用いて下記のものが得られ
た。 Ａ．１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジ
アザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、 融点：２５６−２５８℃（分解を伴う）。
【０２７７】Ｂ．１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,
Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−
ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：＞３２０℃（分解を伴う）、
【０２７８】 実施例４
【０２７９】
【化３８】
【０２８０】Ａ．６ｇ（２０ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−５,６,７,８−テトラフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を２.７ｇ
（２１.４ミリモル）の(＋)−〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジア
ザビシクロ〔４.３.０〕ノナンと共に４０ｍｌのアセト
ニトリル／２０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中で２.２
ｇ（２０ミリモル）の１,４−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕オクタンの存在下で還流下で１時間加熱した。得ら
れた懸濁液を冷却し、沈澱を吸引濾別し、アセトニトリ
ルで洗浄し、そして１００℃／１２ミリバールにおいて
乾燥した。
【０２８１】収量：６.７ｇ（理論値の８２.３％）の１
−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビ
シクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−５,６,８−トリフ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、 融点：２５７−２５９℃（分解を伴う）、 グリコールモノメチルエーテルからの再結晶化後、 融点：２６０−２６５℃（分解を伴う）。
【０２８２】Ｂ．１.５ｇ（３.７ミリモル）の段階Ａか
らの生成物を６ｍｌの１Ｎ塩酸中に加えた。短時間後
に、塩酸塩が沈澱し、吸引濾別し、各回毎に５ｍｌのエ
タノールで２回洗浄し、そして１００℃／１２ミリバー
ルにおいて乾燥した。
【０２８３】収量：１.４ｇ（理論値の８５.７％）の１
−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビ
シクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−５,６,８−トリフ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸塩酸塩、 融点：＞３１Ｏ℃（分解を伴う）、
【０２８４】 実施例５
【０２８５】
【化３９】
【０２８６】オートクレーブ中で５.２ｇ（１３ミリモ
ル）の実施例４Ａからの生成物を８０ｍｌのピリジン中
の１５ｍｌの液体アンモニアで処理し、そして１３０℃
に１２時間加熱した。次に混合物を冷却し、オートクレ
ーブを自然に冷まし、混合物を濃縮し、そして残渣を超
音波浴中でアセトニトリルで処理した。未溶解の沈澱を
吸引濾別し、残渣を約１５０ｍｌの水中に熱の存在下で
溶解させ、溶液を濾過し、１０ｍｌの半−濃縮された塩
酸を用いて塩酸塩を沈澱させ、吸引濾別し、そして再循
環空気炉中で１００℃において乾燥した。得られた生成
物を１００ｍｌのグリコールモノメチルエーテル中に１
１０−１１５℃において懸濁させ、そして３８ｍｌの半
−濃縮された塩酸の添加により溶液状とした。溶液をガ
ラスフリットを通して熱時に濾過し、冷却し、冷却され
た黄色結晶を吸引濾別し、エタノールで洗浄し、そして
１２０℃／１２ミリバールにおいて乾燥した。
【０２８７】収量：２.５ｇ（理論値の４４％）の５−
アミノ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８
−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：＞３３５℃（分解を伴う、濃い着色がすでに３３
５℃以下で生じた）、
【０２８８】 実施例６
【０２８９】
【化４０】
【０２９０】１.４ｇ（５ミリモル）の７−クロロ−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸を
１.３ｇ（１０.３ミリモル）の(＋)−〔Ｓ,Ｓ〕−２,８
−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンと共に水を除去し
ながら１５ｍｌのアセトニトリル中で室温において１時
間撹拌した。一夜放置した後に、沈澱を吸引濾別し、ア
セトニトリルで洗浄し、そして精製するためにシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／メ
タノール／１７％強度水性アンモニア３０：８：１、Ｒ
ｆ値：０.４）にかけた。得られた１−シクロプロピル
−７−（〔Ｓ，Ｓ〕−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ
−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸を１５ｍ
ｌの半−濃縮された塩酸中に溶解させ、溶液を蒸発さ
せ、そして残渣をエタノールと共に撹拌した。沈澱を吸
引濾別し、エタノールで洗浄し、そして１２０℃／１２
ミリバールにおいて乾燥した。 収量：９６０ｍｇ（理論値の４７％）の１−シクロプロ
ピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.
３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン
酸塩酸塩、 融点：３４５−３４６℃（分解を伴う）、
【０２９１】 実施例７
【０２９２】
【化４１】
【０２９３】実施例１と同様にして、(−)−〔Ｒ,Ｒ〕
−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを用いて
下記のものが得られた。
【０２９４】Ａ．１−シクロプロピル−７−（〔Ｒ,
Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−
ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２４７−２４９℃（分解を伴う）。
【０２９５】Ｂ．１−シクロプロピル−７−（〔Ｒ,
Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−
ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：３２２−３２６℃（分解を伴う）、 純度（ＨＰＬＣ）：９９.４％強度、ｅｅ：９８.６％、
【０２９６】 実施例８
【０２９７】
【化４２】
【０２９８】実施例２と同様にして、(−)−〔Ｒ,Ｒ〕
−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを用いて
下記のものが得られた。
【０２９９】Ａ．８−クロロ−１−シクロプロピル−７
−（〔Ｒ,Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノ
ニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：１９２−１９５℃（分解を伴う）。
【０３００】Ｂ．８−クロロ−１−シクロプロピル−７
−（〔Ｒ,Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノ
ニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：３２３−３２４℃（分解を伴う）、 純度（ＨＰＬＣ）：９９.９％強度、
【０３０１】 Ｃ20Ｈ21ＣｌＦＮ3Ｏ3.ＨＣｌ（４４２.３） 計算値：Ｃ５４.３、Ｈ５.０、Ｎ９.５、Ｃｌ１６.０ 実測値：Ｃ５４.２、Ｈ５.０、Ｎ９.５、Ｃｌ１６.１実施例９
【０３０２】
【化４３】
【０３０３】実施例１と同様にして、１−シクロプロピ
ル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸および(−)−〔Ｒ,Ｒ〕−２,
８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを用いて下記の
ものが得られた。
【０３０４】Ａ．１−シクロプロピル−７−（〔Ｒ,
Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−
ル)−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、 融点：２５４−２５８℃（分解を伴う）。
【０３０５】Ｂ．１−シクロプロピル−７−（〔Ｒ,
Ｒ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−
ル)−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、 融点：３２０℃以上で分解、
【０３０６】 実施例１０
【０３０７】
【化４４】
【０３０８】Ａ．１−シクロプロピル−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−５,
８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸 １.４３ｇ（５ミリモル）の１−シクロプロピル−６,
７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を０.７４ｇ（５.４ミリモル）
の９３％強度シス−２−オキサ−５,８−ジアザビシク
ロ〔４.３.０〕ノナンと共に０.６７ｇ（６ミリモル）
の１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンの存在
下で１５ｍｌのアセトニトリル／７５ｍｌのジメチルホ
ルムアミドの混合物中で還流下で１時間加熱した。懸濁
液を濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、沈澱を吸引濾別
し、そして真空中で８０℃において乾燥した。
【０３０９】収量：１.６７ｇ（理論値の８５.４％）、 融点：２１０−２１２℃（分解を伴う）。
【０３１０】Ｂ．１−シクロプロピル−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−５,
８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 １.６ｇ（４ミリモル）の段階Ａからの生成物を１２０
ｍｌの半−濃縮された塩酸中に６０℃において溶解さ
せ、溶液を濃縮し、残渣をエタノールと共に撹拌し、沈
澱を吸引濾別し、そして真空中で９０℃において乾燥し
た。
【０３１１】収量：１.５７ｇ、 融点：３００−３０３℃（分解を伴う）、 純度（ＨＰＬＣ）：９７％強度。
【０３１２】Ｃ．実施例１０Ａと同様にして、１Ｒ,６
Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕
ノナンを使用して融点が２０４−２０６℃（分解を伴
う）の１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４
−ジヒドロ−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジ
アザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸が得られた。
【０３１３】Ｄ．実施例１０Ｂと同様にして実施例１０
Ｃからのベタインを使用して融点が３２４−３２５℃
（分解を伴う）の１−シクロプロピル−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ
−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩が得られ
た。
【０３１４】
【０３１５】 Ｅ．実施例１０Ａと同様にして、１Ｓ,６Ｒ−２−オキ
サ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを使用
して融点が２０４−２０６℃（分解を伴う）の１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７
−（１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸が得られた。
【０３１６】
【０３１７】 Ｆ．実施例１０Ｂと同様にして、実施例１０Ｅからのベ
タインを使用して融点が３２３℃（分解を伴う）の１−
シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ
−７−（１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシク
ロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸塩酸塩が得られた。
【０３１８】
【０３１９】 実施例１１
【０３２０】
【化４５】
【０３２１】実施例１０と同様にして、８−クロロ−１
−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を使用して下
記のものが得られた。
【０３２２】Ａ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキ
サ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：１８０−１８５℃（分解を伴う）。
【０３２３】Ｂ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキ
サ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：２２７−２３２℃（分解を伴う）。
【０３２４】Ｃ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−
オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８
−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：１８６−１８８℃（分解を伴う）、
【０３２５】 Ｄ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,
８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：２７８−２８０℃（分解を伴う）、
【０３２６】 Ｅ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−７−（１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,
８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：１８８−１９０℃（分解を伴う）、
【０３２７】 Ｆ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−７−（１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,
８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：２９２−２９４℃（分解を伴う）、
【０３２８】 実施例１２
【０３２９】
【化４６】
【０３３０】実施例１０Ａと同様にして、１−シクロプ
ロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を使用して下記のものが
得られた。
【０３３１】Ａ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−５,８−ジ
アザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、 融点：２４６−２４９℃（分解を伴う）（グリコールモ
ノメチルエーテルから）。
【０３３２】Ｂ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,
８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２４３−２４５℃（分解を伴う）。
【０３３３】Ｃ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,
８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：３００℃（分解を伴う）、
【０３３４】 実施例１３
【０３３５】
【化４７】
【０３３６】実施例１０Ａと同様にして、１−シクロプ
ロピル−５,６,７,８−テトラフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を使用して下
記のものが得られた。
【０３３７】Ａ．１−シクロプロピル−５,６,８−トリ
フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ
−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２１０−２１６℃（分解を伴う）。
【０３３８】Ｂ．１−シクロプロピル−５,６,８−トリ
フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オ
キサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２３４−２３７℃（分解を伴う）、
【０３３９】 Ｃ．１−シクロプロピル−５,６,８−トリフルオロ−
１,４−ジヒドロ−７−（１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,
８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２３６−２３７℃（分解を伴う）、
【０３４０】 実施例１４
【０３４１】
【化４８】
【０３４２】Ａ．４.１ｇ（１０ミリモル）の実施例１
３Ａからの生成物を４０ｍｌのピリジン中の５ｍｌの液
体アンモニアで処理し、そしてオートクレーブ中で１３
０℃に１０時間加熱した。冷却後に、沈澱を吸引濾別
し、水で洗浄し、そして再循環空気乾燥炉中で１００℃
で乾燥した。粗製生成物（２ｇ）をグリコールモノメチ
ルエーテルからの再結晶化により精製した：黄色結晶。
【０３４３】収量：１.３ｇ（理論値の３１％）の５−
アミノ−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,
４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−５,８−ジア
ザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、 融点：２３３−２４０℃（分解を伴う）。
【０３４４】Ｂ．同様にして、実施例１３Ｃからの生成
物を使用して５−アミノ−１−シクロプロピル−６,８
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｒ,６Ｓ−２
−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−
８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得ら
れた。
【０３４５】融点：２１２−２１４℃（分解を伴う）、
【０３４６】 Ｃ．同様にして、実施例１３Ｃからの生成物を使用して
５−アミノ−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−７−（１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−
５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた。
【０３４７】融点：２１３−２１５℃（分解を伴う）、
【０３４８】 質量スペクトル：m/e４０６（Ｍ+、９５％）、３４６、
２４９、９８、４１、２８（１００％）。
【０３４９】実施例１５
【０３５０】
【化４９】
【０３５１】Ａ．７−（２−ターシャリー−ブトキシカ
ルボニル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−
８−ル）−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 ７.８ｇ（２０ミリモル）の１−シクロプロピル−７−
（２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を６０ｍｌのジオキサン／水
（２：１）および２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
の混合物中に溶解させ、そして混合物を氷冷および撹拌
しながら５.２４ｇ（２４ミリモル）のピロ炭酸ジ−タ
ーシャリー−ブチルで処理した。混合物を室温で１時間
撹拌し、そして一夜放置した。沈澱した沈澱を吸引濾別
し、２５０ｍｌの水で洗浄し、そして再循環空気乾燥炉
中で５０℃において一夜乾燥した。
【０３５２】収量：９.３４ｇ（理論値の９５.５％）、 融点：２１６−２１９℃（分解を伴う）。
【０３５３】Ｂ．７−（２−ターシャリー−ブトキシカ
ルボニル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−
８−ル）−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸２Ｓ−メチル−１−ブチル ２.１５ｇ（４.４ミリモル）の段階Ａからの生成物を６
０ｍｌのテトラヒドロフラン／水（１：１）中に室温で
懸濁させ、そして１.６５ｇ（５ミリモル）の炭酸セシ
ウムを加えた。混合物を超音波浴中で約４０℃において
２０分間反応させ、約４０ｍｌの溶媒を４０℃／１２ミ
リバールにおいて蒸留除去し、そして残存している溶液
を親液性化させると、微溶性の粗製セシウム塩が得られ
た。３.３ｇのこの粗製塩を４０ｍｌのジメチルホルム
アミド中に溶解させ、１.４ｇのＳ(＋)−１−ブロモ−
２−メチル−ブタンで処理し、そして超音波浴中で４０
−５０℃において一夜反応させた。得られた懸濁液を濃
縮し、残渣を水で処理し、そして塩化メチレンで抽出し
た。硫酸ナトリウムを用いる乾燥後に、溶液を濃縮し、
そして残渣をクロマトグラフィーにより精製した（シリ
カゲル、溶離剤：塩化メチレン／メタノール９５：
５）。
【０３５４】収量：９５０ｍｇ（理論値の３８％）、 融点：７２−８３℃（分解を伴う）。
【０３５５】Ｃ．１−シクロプロピル−７−（２,８−
ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−
ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸２Ｓ−メチル−１−ブチルトリフルオロ
酢酸塩 ５７０ｍｇ（１ミリモル）の段階Ｂからの生成物を３ｍ
ｌのトリフルオロ酢酸中に室温において溶解させ、そし
て溶液を６０℃／１２ミリバールにおいて濃縮した。得
られた粘着性の油を５ｍｌのエーテルと共に撹拌する
と、固体生成物が得られた。これを吸引濾別し、エーテ
ルで洗浄し、そして高真空中で８０℃において乾燥し
た。
【０３５６】収量：４５０ｍｇ（理論値の７８％）、 融点：２１４−２１６℃（分解を伴う）、
【０３５７】 実施例１６
【０３５８】
【化５０】
【０３５９】超音波浴中で３９０ｍｇ（１ミリモル）の
１−シクロプロピル−７−（２,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
ステルを４０ｍｇの水酸化ナトリウムの３ｍｌの水中溶
液に室温において溶解させ、そして溶液を氷冷しながら
１６０ｍｇ（１.１ミリモル）のＲ−イソシアン酸(＋)
−α−メチル−ベンジルの溶液で処理した。沈澱した沈
澱を吸引濾別し、ジオキサンで洗浄し、そして高真空中
で１００℃において乾燥した。
【０３６０】収量：５３０ｍｇ（理論値の９９％）の１
−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（２−〔１Ｒ−フェニル−エチル
−アミノ−カルボニル〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.
３.０〕ノニ−８−ル）−３−キノリンカルボン酸エス
テル、 融点：２０８−２１０℃（分解を伴う）、
【０３６１】 反応生成物をクロマトグラフィーによりジアステレオマ
ー類に分離することができ、そしてカルバモイル基を酸
性加水分解により再び除去すると、実施例１および７の
化合物類が得られた。
【０３６２】実施例１７
【０３６３】
【化５１】
【０３６４】１.５２ｇ（５ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを３０ｍｌ
のアセトニトリル中で５５０ｍｇ（５ミリモル）の１,
４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンおよび７６０
ｍｇ（６ミリモル）の(＋)−〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザ
ビシクロ〔４.３.０〕ノナンと５０℃において２時間そ
して６０℃において２時間反応させた。冷却後に、得ら
れた懸濁液を吸引濾別し、沈澱を水で洗浄し、そして真
空中で９０℃において乾燥した。
【０３６５】収量：０.９９ｇ（理論値の４７.５％）の
１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザ
ビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチル、 融点：１９４−１９５℃（アセトニトリルから）、
【０３６６】 実施例１８
【０３６７】
【化５２】
【０３６８】実施例１と同様にして、１.４ｇ（５ミリ
モル）の９,１０−ジフルオロ−２,３−ジヒドロ−３−
メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−デ〕
〔１,４〕−ベンゾキサシン−６−カルボン酸を１５ｍ
ｌのアセトニトリル／７.５ｍｌのジメチルホルムアミ
ド中で０.８５ｇ（７.７ミリモル）の１,４−ジアザビ
シクロ〔２.２.２〕オクタンおよび０.７ｇ（５.６ミリ
モル）の(＋)−〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノナンと反応させた。
【０３６９】収量：１.２４ｇ（理論値の６４％）の１
０−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕
ノニ−８−ル）−９−フルオロ−２,３−ジヒドロ−３
−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−デ〕
〔１,４〕−ベンゾキサシン−６−カルボン酸、 融点：２６５−２６８℃（分解を伴う）、
【０３７０】 同様にして、３Ｓ−１０−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザ
ビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−９−フルオロ−
２,３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔１,２,３−デ〕〔１,４〕−ベンゾキサシン−６
−カルボン酸も得られた。
【０３７１】実施例１９
【０３７２】
【化５３】
【０３７３】実施例１と同様にして、１−シクロプロピ
ル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキ
シ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を反応させ、
そして反応生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、
溶離剤：塩化メチレン／メタノール／１７％強度水性ア
ンモニア＝３０：８：１）により精製した。
【０３７４】融点が２０３−２０８℃（分解を伴う）の
１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザ
ビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸が得られた。
【０３７５】
【０３７６】 実施例２０
【０３７７】
【化５４】
【０３７８】反応を実施例１Ａと同様にして、１−エチ
ル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸を用いて実施すると、
融点が２３６−２３９℃（分解を伴う）の１−エチル−
７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕
ノニ−８−ル)−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた（グ
リコールモノメチルエーテルから再結晶化された）。
【０３７９】
【０３８０】 実施例２１
【０３８１】
【化５５】
【０３８２】Ａ．７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシ
クロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−１−（２,４−ジフ
ルオロフェニル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル １.９ｇ（５ミリモル）の７−クロロ−（２,４−ジフル
オロフェニル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルを６８０ｍｇ（５.４ミリモル）の〔Ｓ,Ｓ〕−２,８
−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンと共に５６０ｍｇ
（５ミリモル）の１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕
オクタンの存在下で２０ｍｌのアセトニトリル中で１０
℃において３時間撹拌した。懸濁液を吸引濾別し、水で
洗浄し、そして乾燥した。０.３５ｇの生成物が得られ
た。母液を濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、未溶解の生
成物を単離し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／１７％強度
水性アンモニア）により精製することにより、さらに
０.７ｇの生成物が単離された。
【０３８３】合計収量：１.０５ｇ（理論値の４４
％）、 融点：１８４−１８５℃（分解を伴う）
【０３８４】 Ｂ．７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕ノニ−８−ル）−１−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩 ０.８ｇ（１.７ミリモル）の段階Ａからの生成物を還流
下で１０ｍｌの酢酸および８ｍｌの半−希釈された塩酸
の混合物中で４時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を
少量の水と共に撹拌し、沈澱を吸引濾別し、氷冷エタノ
ールで洗浄し、そして乾燥した。
【０３８５】収量：０.６７ｇ（理論値の８３％）、 融点：３２４−３２６℃（分解を伴う）
【０３８６】 実施例２２
【０３８７】
【化５６】
【０３８８】０.５６ｇ（２ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メ
チル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステルを
３.５ｍｌのジメチルスルホキシド中で０.３８ｇ（３ミ
リモル）の〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕ノナンおよび０.４５ｇ（４ミリモル）の１,４−ジ
アザビシクロ〔２.２.２〕オクタンと共に１２０℃に２
時間加熱した。冷却後に、溶媒を高真空中で除去した。
残渣をアセトニトリルで抽出した。固体を分離し、アセ
トニトリルで洗浄し、そして６０−８０℃において乾燥
した。
【０３８９】収量：０.５ｇ（理論値の６５％）の１−
シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシ
クロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エステル、 融点：２１７−２１９℃（分解を伴う）、
【０３９０】 実施例２３
【０３９１】
【化５７】
【０３９２】Ａ．８３７ｍｇ（３ミリモル）の１−シク
ロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を１.
１ｇ（１０ミリモル）の１,４−ジアザビシクロ〔２.
２.２〕オクタンおよび６６５ｍｇ（３.３ミリモル）の
１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.
３.０〕ノナン−二塩酸塩と共に１０ｍｌのアセトニト
リルおよび５ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中で
還流下で２時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を３
０ｍｌの水と共に撹拌し、沈澱を吸引濾別し、そして真
空中で８０℃において乾燥した。
【０３９３】収量：４００ｍｇ（理論値の３４％）の１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
５−メチル−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジ
アザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、 融点：２１３−２１４℃（分解を伴う）。
【０３９４】Ｂ．０.４ｇの段階Ａからのベタインを５
ｍｌの半−濃縮された塩酸中に室温において溶解させ、
溶液を濃縮し、そして残渣を約３ｍｌのエタノールと共
に撹拌した。沈澱を吸引濾別し、そして８０℃／１２ミ
リバールにおいて乾燥した。
【０３９５】収量：２９０ｍｇ（理論値の６６％）の１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
５−メチル−７−（１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジ
アザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：３０５−３０８℃（分解を伴う）、
【０３９６】 実施例２４
【０３９７】
【化５８】
【０３９８】３６２ｍｇ（１ミリモル）の５−ブロモ−
１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を２
２０ｍｇ（２ミリモル）の１,４−ジアザビシクロ〔２.
２.２〕オクタンおよび２２０ｍｇ（１.１ミリモル）の
１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.
３.０〕ノナン二塩酸塩と共に３ｍｌのアセトニトリル
および１.５ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中で
還流下で１.５時間加熱した。懸濁液を冷却し、沈澱を
吸引濾別し、３０ｍｌの水と共に撹拌し、そして高真空
中で９０℃において乾燥した。
【０３９９】収量：３２０ｍｇ（理論値の６８％）の５
−ブロモ−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−
１,４−ジヒドロ−７−（１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,
８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２６３−２６４℃（分解を伴う）。
【０４００】
【０４０１】 実施例２５
【０４０２】
【化５９】
【０４０３】実施例１と同様にして、〔Ｓ,Ｓ〕−２−
メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを
用いて下記のものが得られた。
【０４０４】Ａ．１−シクロプロピル−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２−メチル
−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２３０−２３３℃（分解を伴う）（グリコールモ
ノメチルエーテルから再結晶化された）。
【０４０５】Ｂ．１−シクロプロピル−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２−メチル
−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：２５８−２６０℃（分解を伴う）、
【０４０６】 実施例２６
【０４０７】
【化６０】
【０４０８】実施例１と同様にして、〔Ｒ,Ｒ〕−２−
メチル−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノナンを
用いて下記のものが得られた。
【０４０９】Ａ．１−シクロプロピル−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−７−（〔Ｒ,Ｒ〕−２−メチル
−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２２８−２３０℃（分解を伴う）（グリコールモ
ノメチルエーテルから再結晶化された）。
【０４１０】Ｂ．１−シクロプロピル−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−７−（〔Ｒ,Ｒ〕−２−メチル
−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：２５８−２６０℃（分解を伴う）、
【０４１１】 実施例２７
【０４１２】
【化６１】
【０４１３】１.９５ｇ（５ミリモル）の実施例１Ａか
らの生成物を２.１ｇ（３０ミリモル）のメチルビニル
ケトンと共に５０ｍｌのエタノール中で還流下で４時間
加熱した。混合物を濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、沈
澱を濾別し、エタノールで洗浄し、そして１００℃／１
２ミリバールにおいて乾燥した。
【０４１４】収量：２.１ｇ（理論値の９１.５％）の１
−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−オキソ−７−（．〔Ｓ,Ｓ〕−２−〔３−オキソ−
１−ブチル〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノ
ニ−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：１８１−１８３℃（分解を伴う）（グリコールモ
ノメチルエーテルから再結晶化された）、
【０４１５】 実施例２８
【０４１６】
【化６２】
【０４１７】１.９５ｇ（５ミリモル）の実施例１Ａか
らの生成物を１.０ｇ（１０.８ミリモル）のクロロアセ
トンおよび１.３ｇ（１３ミリモル）のトリエチルアミ
ンと共に３０ｍｌのジメチルホルムアミド中で５０−８
０℃に３時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を水（ｐＨ
６）と共に撹拌し、そして未溶解の沈澱を吸引濾別し、
水で洗浄し、再循環空気乾燥炉中で１００℃において乾
燥し（粗収量：１.３ｇ）、そしてグリコールモノメチ
ルエーテルから再結晶化させた。
【０４１８】収量：１.１２ｇ（理論値の５０％）の１
−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２−〔２−オキソ
プロピル〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ
−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：１８１−１８４℃（分解を伴う）、
【０４１９】 実施例２９
【０４２０】
【化６３】
【０４２１】Ａ．実施例２Ａからの生成物を実施例２７
と同様にして反応させると、融点が１０７−１０９℃の
８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２−
〔３−オキソ−１−ブチル〕−２,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−３−キノリンカルボン酸
が得られた。
【０４２２】
【０４２３】 純度：９９.２％強度（ＨＰＬＣ）。
【０４２４】Ｂ．同様にして、８−クロロ−１−シクロ
プロピル−７−（シス−２,８−ジアザビシクロ〔４.
３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を使用して融
点が１２４−１２５℃のラセミ体８−クロロ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−シス−〔３−オキソ−１−ブチル〕−２,８
−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−３−キ
ノリンカルボン酸が得られた。
【０４２５】実施例３０
【０４２６】
【化６４】
【０４２７】１.５６ｇ（４ミリモル）の実施例１０Ａ
からの生成物を３０ｍｌのジメチルホルムアミド中で
０.８２ｇ（８.８モル）のクロロアセトンおよび１.０
５ｇ（１０.４ミリモル）のトリエチルアミンで処理
し、そして混合物を５０−８０℃に３時間加熱した。得
られた黄色溶液を８０℃／１５ミリバールにおいて濃縮
し、そして油状残渣をそれが固化するまで水と共に撹拌
した。固体生成物を吸引濾別し、水で洗浄し、そしてグ
リコールモノメチルエーテルから再結晶化させた。 収量：８３０ｍｇ（理論値の４７％）の１−シクロプロ
ピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（シス−５−〔２−オキソプロピル〕−２−オ
キサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−
ル）−３−キノリンカルボン酸、 融点：１９２−１９３℃（分解を伴う）。
【０４２８】実施例３１
【０４２９】
【化６５】
【０４３０】１.５６ｇ（４ミリモル）の実施例１０Ａ
からの生成物を５０ｍｌのエタノール中で１.８ｇ（２
５.６モル）のメチルビニルケトンと共に還流下で３時
間加熱した。懸濁液を７０℃／１２ミリバールにおいて
濃縮し、そして残渣を水と共に撹拌し、そしてグリコー
ルモノメチルエーテルから再結晶化させた。
【０４３１】収量：１.３３ｇ（理論値の７２％）の１
−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（シス−５−〔３−オキソ−１−
ブチル〕−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.
３.０〕ノニ−８−ル）−３−キノリンカルボン酸、 融点：１８８−１８９℃（分解を伴う）。
【０４３２】実施例３２
【０４３３】
【化６６】
【０４３４】１.９５ｇ（４.８ミリモル）の実施例２Ａ
からの生成物を３０ｍｌのグリコールモノメチルエーテ
ル中で３ｇ（３０モル）のアクリル酸エチルと共に還流
下で２時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を水と共
に撹拌し、沈澱を吸引濾別し、乾燥し（粗収量：１.９
ｇ）、そしてグリコールモノメチルエーテルから再結晶
化させた。
【０４３５】収量：１.４５ｇ（理論値の６０％）の８
−クロロ−１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２
−〔２−エトキシ−カルボニル−エチル〕−２,８−ジ
アザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、 融点：１１７−１１８℃（分解を伴う）、
【０４３６】 純度：９９.６％強度（ＨＰＬＣ）。
【０４３７】実施例３３
【０４３８】
【化６７】
【０４３９】１.９５ｇ（４.８ミリモル）の実施例２Ａ
からの生成物を３０ｍｌのエタノール中で０.８ｇ（１
５モル）のアクリロニトリルと共に還流下で２時間加熱
した。混合物を蒸発させ、残渣を水と共に撹拌し、沈澱
を吸引濾別し、乾燥し（粗収量：１.９ｇ）、そしてグ
リコールモノメチルエーテルから再結晶化させた。
【０４４０】収量：１.６ｇ（理論値の７３％）の８−
クロロ−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２−〔２−シアノエチル〕
−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：１５３−１５５℃（分解を伴う）、
【０４４１】 純度：９６％強度（ＨＰＬＣ）。
【０４４２】質量スペクトル：m/e４５８（Ｍ+）、２５
０、１４９（１００％、Ｃ9Ｈ13Ｎ2）、１１０、４９。
【０４４３】実施例３４
【０４４４】
【化６８】
【０４４５】１.９５ｇ（５ミリモル）の実施例１Ａか
らの生成物を６０ｍｌのエタノール中で１.２ｇ（８ミ
リモル）のアセチレンジカルボン酸ジメチルと共に還流
下で２時間加熱した。懸濁液を濃縮し、残渣を水と共に
撹拌し、沈澱を吸引濾別し、そして乾燥した。粗製生成
物（２.３ｇ）をグリコールモノメチルエーテルから再
結晶化させた。
【０４４６】収量：２ｇ（理論値の７４％）の１−シク
ロプロピル−７−〔２−（１,２−メトキシカルボニル
−ビニル）−１Ｓ,６Ｓ−２,８−ジアザビシクロ〔４.
３.０〕ノニ−８−ル)−６,８−ジフルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２６２−２６４℃（分解を伴う）、
【０４４７】 実施例３５
【０４４８】
【化６９】
【０４４９】実施例３４と同様にして、実施例２Ａから
の生成物をアセチレンジカルボン酸ジメチルと反応させ
た。融点が２１０−２１２℃（分解を伴う）の８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−７−〔２−（１,２−ビス−
メトキシカルボニルビニル）−１Ｓ,６Ｓ−２,８−ジア
ザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸が８７％の収率で得られた。
【０４５０】
【０４５１】 実施例３６
【０４５２】
【化７０】
【０４５３】７８０ｍｇ（２ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−７−（シス−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−オキソ−３−キノリンカルボン酸を１５ｍｌのエ
タノール中で５００ｍｇ（５ミリモル）のプロピオン酸
エチルと共に還流下で１時間加熱した。懸濁液を冷却
し、沈澱を吸引濾別し、２５ｍｌのエタノールで洗浄
し、そして高真空中で８０℃において乾燥した。
【０４５４】収量：８８０ｍｇ（理論値の９０％）の１
−シクロプロピル−７−〔２−（トランス−２−エトキ
シカルボニルビニル）−シス−２,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−６,８−ジフルオロ−１,
４−ジヒドロ−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２４４−２４６℃。
【０４５５】実施例３６と同様にして、対応する出発物
質を使用して下記のものが得られた。
【０４５６】
【化７１】
【０４５７】
【表１２】 実施例 出発物質 Ａ Ｘ1 Ｙ 融点 〔α〕D (実施例) 〔℃〕 37 2A CCl H CH2 211-213 +6.3°(c=0.5,CHCl3) 38 22 CH CH3 CH2 199-201 -205°(c=0.5,CHCl3) 39 3A CH H CH2 284-286 -231°(c=0.5,CHCl3) 40 5 CF NH2 CH2 246-248 -14°(c=0.5,CHCl3) 41 6 N H CH2 219-221 -162°(c=0.25,CHCl3) 42 19 C-OCH3 H CH2 -23°(c=0.25,CHCl3) 43 13C CF F O 232-233 +8°(c=0.5,CHCl3) 44 1A CF H CH2 225-227*) *)再結晶化されていない 実施例１０と同様にして、対応する中間生成物を使用し
て下記のものが得られた。
【０４５８】
【化７２】
【０４５９】
【表１３】 実施例 出発物質 Ａ Ｘ1 Ｙ 融点 〔α〕D (実施例) 〔℃〕 45 10C CF H O 208-209 +24°(c=0.5,CHCl3) 46 11C CCl H O 197-199 -46°(c=0.5,CHCl3) 47 13B CF F O 230-232 -5°(c=0.25,CHCl3)実施例４８
【０４６０】
【化７３】
【０４６１】実施例３６と同様にして、８−クロロ−１
−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビ
シクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸をエタノールまたはメタノール中でプロピオン酸メチ
ルと反応させると、融点が２２０−２２２℃（分解を伴
う）の８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−７−〔２−（トランス−２−メト
キシカルボニル−ビニル）−〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザ
ビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸が得られた。
【０４６２】
【０４６３】 実施例４９
【０４６４】
【化７４】
【０４６５】４０７.５ｇ（１ミリモル）の８−クロロ
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−７−（１Ｓ,６Ｒ−２−オキサ−５,８−ジアザビシ
クロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（実施例１１Ｅから）を１０ｍｌのメ
タノール中で２１０ｍｇ（２.５ミリモル）のプロピオ
ン酸メチルと共に還流下で１時間加熱した。混合物を濃
縮し、そして単離された粗製生成物（４５０ｍｇ）を４
ｍｌのアセトニトリルから再結晶化させた。
【０４６６】収量：８−クロロ−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔５−（トラン
ス−２−メトキシカルボニル−ビニル）−１Ｓ,６Ｒ−
２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ
−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：１５３−１５６℃（分解を伴う）、
【０４６７】 実施例５０
【０４６８】
【化７５】
【０４６９】実施例１３Ａの化合物との反応を実施例４
９と同様にして行うと、融点が１６９−１７０℃（分解
を伴う）の１−シクロプロピル−５,６,８−トリフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−７−〔５−（トランス−２−メ
トキシカルボニル−ビニル）−シス−２−オキサ−５,
８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた（グリコー
ルモノメチルエーテルから）。
【０４７０】実施例５１
【０４７１】
【化７６】
【０４７２】実施例１０Ｅからの化合物との反応を実施
例４９と同様にして行うと、融点が２３０−２３４℃
（分解を伴う）の１−シクロプロピル−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−７−〔５−（トランス−２−
メトキシカルボニル−ビニル）−１Ｓ,６Ｒ−２−オキ
サ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた
（グリコールモノメチルエーテルから）、
【０４７３】 実施例５２
【０４７４】
【化７７】
【０４７５】実施例２４からの化合物との反応を実施例
４９と同様にして行うと、融点が１５８−１６０℃（分
解を伴う）の５−ブロモ−１−シクロプロピル−６,８
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔５−（トラン
ス−２−メトキシカルボニル−ビニル）−１Ｓ,６Ｒ−
２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ
−８−ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得
られた（イソプロパノールから）、
【０４７６】 実施例５３
【０４７７】
【化７８】
【０４７８】実施例１７からの化合物との反応を実施例
３６と同様にして行うと、融点が１６８−１６９℃の１
−シクロプロピル−７−〔２−（トランス−２−エトキ
シカルボニル−ビニル）−１Ｓ,６Ｓ−２,８−ジアザビ
シクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−６,８−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸メチルが得られた。
【０４７９】実施例５４
【０４８０】
【化７９】
【０４８１】８１８ｍｇ（２ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−５,６,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−
７−(１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノニ−８−ル)−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸（実施例１３Ｂから）を１５ｍｌのエタノ
ール中で６８０ｍｇ（４ミリモル）のアセチレン−ジカ
ルボン酸ジエチルで処理し、そして混合物を超音波浴中
で３０℃において１時間処理した。懸濁液を吸引濾別
し、沈澱をエタノールで洗浄し、そして高真空中で７０
℃において乾燥した。
【０４８２】収量：８９０ｍｇ（理論値の７７％）の１
−シクロプロピル−７−〔５−（１,２−ビス−エトキ
シカルボニル−ビニル）−１Ｒ,６Ｓ−２−オキサ−５,
８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−５,
６,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、 融点：２２０−２２２℃（分解を伴う）（グリコールモ
ノメチルエーテルから）、
【０４８３】 実施例５５
【０４８４】
【化８０】
【０４８５】１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−７−（トランス−２−オキサ−５,
８−ジアザ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸との反応を実施例３６と同様に
して行うと、１−シクロプロピル−７−〔５−（トラン
ス−２−エトキシカルボニル−ビニル）−トランス−２
−オキサ−５,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−
８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた。
【０４８６】融点：２６６−２６８℃（分解を伴う）
（グリコールモノメチルエーテルから）。
【０４８７】実施例５６
【０４８８】
【化８１】
【０４８９】１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−７−（トランス−２−オキサ−５,
８−ジアザ〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を実施例３６と同様にしてプロ
ピオン酸メチルと反応させると、１−シクロプロピル−
７−〔５−（トランス−２−メトキシカルボニル−ビニ
ル）−トランス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノニ−８−ル）−６,８−ジフルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が
得られた。
【０４９０】融点：２７５−２７７℃（分解を伴う）。
【０４９１】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【０４９２】１．式（Ｉ）
【０４９３】
【化８２】
【０４９４】〔式中、ＡはＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−Ｏ
ＣＨ3、Ｃ−ＣＨ3またはＮを表し、Ｘ1はＨ、ハロゲ
ン、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、Ｒ1はＣ1−Ｃ3‐アルキ
ル、ＦＣＨ2ＣＨ2-、シクロプロピルまたは場合により
ハロゲンによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよ
いフェニルを表すか、或いはＡおよびＲ1が一緒になっ
て構造Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−の架橋を示すこと
もでき、Ｒ2はＨ、場合によりヒドロキシル、ハロゲン
もしくはアミノにより置換されていてもよいＣ1−Ｃ3‐
アルキル、または５−メチル−２−オキソ−１,３−ジ
オキソル−４−イル−メチルを表し、Ｂは式
【０４９５】
【化８３】
【０４９６】の基を表し、ここでＹはＯまたはＣＨ2を
表し、そしてＲ3はＣ2−Ｃ5-オキソアルキル、ＣＨ2−
ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表
し、ここでＲ′は水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示
し、Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ3‐アルキル、５−メチル−２−
オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチル、Ｃ2−
Ｃ5-オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表
し、ここでＲ′は水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示
す〕のキノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導
体類、並びにそれらの薬学的に有用な水和物および酸付
加塩類、並びに上記のカルボン酸類のアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属、銀およびグアニジニウム塩類。
【０４９７】２．ＡがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ
3またはＮを表し、Ｘ1がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2ま
たはＣＨ3を表し、Ｒ1がＣ2Ｈ5、シクロプロピルまたは
２,４−ジフルオロフェニルを表すか、或いはＡおよび
Ｒ1が一緒になって構造Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−
の架橋を示すこともでき、Ｒ2がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5また
は５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−
イル−メチルを表し、Ｂが式
【０４９８】
【化８４】
【０４９９】の基を表し、ここでＹがＯまたはＣＨ2を
表し、そしてＲ3がＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2−ＣＯ−
Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、 Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここでＲ′がＣ1
−Ｃ2‐アルキルを示し、Ｒ4がＨ、Ｃ1−Ｃ3‐アルキ
ル、５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４
−イル−メチル、ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2−ＣＯ−
Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ
2Ｒ′、 ＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここでＲ′がＣ1−Ｃ2‐アル
キルを示す、上記１の式（Ｉ）のキノロンおよびナフチ
リドン−カルボン酸誘導体類、並びにそれらの薬学的に
有用な水和物および酸付加塩類、並びに基礎となるカル
ボン酸類のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀および
グアニジニウム塩類。
【０５００】３．ＡがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ
3またはＮを表し、Ｘ1がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2ま
たはＣＨ3を表し、Ｒ1がＣ2Ｈ5、シクロプロピルまたは
２,４−ジフルオロフェニルを表すか、或いはＡおよび
Ｒ1が一緒になって構造Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−
の架橋を示すこともでき、Ｒ2がＨ、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5
を表し、Ｂが式
【０５０１】
【化８５】
【０５０２】の基を表し、ここでＹがＯまたはＣＨ2を
表し、そしてＲ4がＨ、Ｃ1−Ｃ3‐アルキル、５−メチ
ル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチ
ル、ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2
ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′、 ＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここでＲ′がＣ1−Ｃ2‐アル
キルを示す、上記１の式（Ｉ）のキノロンおよびナフチ
リドン−カルボン酸誘導体類、並びにそれらの薬学的に
有用な水和物および酸付加塩類、並びに基礎となるカル
ボン酸類のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀および
グアニジニウム塩類。
【０５０３】４．８−クロロ−１−シクロプロピル−７
−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノ
ニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、並びにそれらの薬学
的に有用な水和物および酸付加塩類、並びに基礎となる
カルボン酸類のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀お
よびグアニジニウム塩類。
【０５０４】５．１−シクロプロピル−７−（〔Ｓ,
Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノニ−８−
ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７
−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノ
ニ−８−ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル
−７−（〔Ｓ,Ｓ〕−２,８−ジアザビシクロ〔４.３.
０〕ノニ−８−ル）−５,６,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、お
よびそれらの塩類からなる群のキノロンカルボン酸類。
【０５０５】６．ＡがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ
3、Ｃ−ＣＨ3またはＮを表し、Ｘ1がＨ、ハロゲン、Ｎ
Ｈ2またはＣＨ3を表し、Ｒ1がＣ1−Ｃ3‐アルキル、Ｆ
ＣＨ2ＣＨ2-、シクロプロピルまたは場合によりハロゲ
ンによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェ
ニルを表すか、或いはＡおよびＲ1が一緒になって構造
Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−の架橋を示すこともで
き、Ｒ2がＨ、場合によりヒドロキシル、ハロゲンもし
くはアミノにより置換されていてもよいＣ1−Ｃ3‐アル
キル、または５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキ
ソル−４−イル−メチルを表し、そしてＢが式
【０５０６】
【化８６】
【０５０７】の基を表し、ここでＹがＯまたはＣＨ2を
表し、そしてＲ3がＣ2−Ｃ5-オキソアルキル、ＣＨ2−
ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′、またはＣＨ2ＣＨ
2−ＣＮを表し、ここでＲ′が水素またはＣ1−Ｃ3‐ア
ルキルを示す、上記１−３の式（Ｉ）のキノロン−およ
びナフチリドン−カルボン酸誘導体類の製造方法におい
て、式（II）
【０５０８】
【化８７】
【０５０９】〔式中、Ａ、Ｙ、Ｘ1、Ｒ1およびＲ2は上
記の意味を有する〕の化合物を、適宜酸結合剤の存在下
で、式（III）
【０５１０】
【化８８】 Ｒ3−Ｘ3 （III） 〔式中、Ｒ3は上記の意味を有しており、そしてＸ3はハ
ロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素、を表す〕の化合
物と反応させることを特徴とする方法。
【０５１１】７．ＡがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ
3、Ｃ−ＣＨ3またはＮを表し、Ｘ1がＨ、ハロゲン、Ｎ
Ｈ2またはＣＨ3を表し、Ｒ1がＣ1−Ｃ3‐アルキル、Ｆ
ＣＨ2ＣＨ2-、シクロプロピルまたは場合によりハロゲ
ンによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェ
ニルを表すか、或いはＡおよびＲ1が一緒になって構造
Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−の架橋を示すこともで
き、Ｒ2がＨ、場合によりヒドロキシル、ハロゲンもし
くはアミノにより置換されていてもよいＣ1−Ｃ3‐アル
キル、または５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキ
ソル−４−イル−メチルを表し、そしてＢが式
【０５１２】
【化８９】
【０５１３】の基を表し、ここでＹがＯまたはＣＨ2を
表し、そしてＲ3がＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ
Ｈ2−ＣＯ2Ｒ′、 ＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここでＲ′が水素またはＣ1
−Ｃ3‐アルキルを示す、上記１−３の式（Ｉ）のキノ
ロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類の製造
方法において、式（II）
【０５１４】
【化９０】
【０５１５】〔式中、Ａ、Ｙ、Ｘ1、Ｒ1およびＲ2は上
記の意味を有する〕の化合物を、ミハエル受容体、例え
ばアセチレンジカルボン酸ジアルキル、プロピオン酸ア
ルキルまたは式（IＶ）
【０５１６】
【化９１】 ＣＨ2＝ＣＨ−Ｒ5 （IＶ） 〔式中、Ｒ5はＣＯＣＨ3、ＣＯ2Ｒ′またはＣＮを表
す〕の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【０５１７】８．ＡがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ
3、Ｃ−ＣＨ3またはＮを表し、Ｘ1がＨ、ハロゲン、Ｎ
Ｈ2またはＣＨ3を表し、Ｒ1がＣ1−Ｃ3‐アルキル、Ｆ
ＣＨ2ＣＨ2-、シクロプロピルまたは場合によりハロゲ
ンによりモノ置換ないしトリ置換されていてもよいフェ
ニルを表すか、或いはＡおよびＲ1が一緒になって構造
Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−の架橋を示すこともで
き、Ｒ2がＨ、場合によりヒドロキシル、ハロゲンもし
くはアミノにより置換されていてもよいＣ1−Ｃ3‐アル
キル、または５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキ
ソル−４−イル−メチルを表し、そしてＢが式
【０５１８】
【化９２】
【０５１９】の基を表し、ここでＹがＯまたはＣＨ2を
表し、そしてＲ4がＨ、Ｃ1−Ｃ3‐アルキル、Ｃ2−Ｃ5-
オキソアルキル、 、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを
表すか、或いは５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオ
キソル−４−イル−メチルを表し、ここでＲ′が水素ま
たはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示す、上記１−３の式（Ｉ）
のキノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
の製造方法において、式（Ｖ）
【０５２０】
【化９３】
【０５２１】〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＸ1は上記の
意味を有し、そしてＸ2はハロゲン、特に弗素または塩
素を表す〕の化合物を、適宜酸捕獲剤の存在下で、式
（ＶI）
【０５２２】
【化９４】
【０５２３】〔式中、ＹはＯまたはＣＨ2を表し、そし
てＲ4はＨまたはＣ1−Ｃ3‐アルキルを表す〕のエナン
チオマー的に純粋な化合物と反応させ、そして反応生成
物を場合によりさらに式（IIIａ）
【０５２４】
【化９５】 Ｒ4−Ｘ3 （IIIａ） 〔式中、Ｘ3は上記の意味を有しており、そしてＲ4はＣ
2−Ｃ5-オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2
ＣＨ2ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表し、ここで
Ｒ′は水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示す〕の化合物
と或いはミハエル受容体、例えばアセチレンジカルボン
酸ジアルキル、プロピオン酸アルキルまたは式（IＶ）
【０５２５】
【化９６】 ＣＨ2＝ＣＨ−Ｒ5 （IＶ） 〔式中、Ｒ5はＣＯＣＨ3、ＣＯ2Ｒ′またはＣＮを表
す〕の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【０５２６】９．疾病を抑制するための、上記１−５の
キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類。
【０５２７】１０．感染性疾病を抑制するための、上記
１−５のキノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘
導体類。
【０５２８】１１．上記１−５のキノロン−およびナフ
チリドン−カルボン酸誘導体類を含有する薬剤。
【０５２９】１２．上記１−５のキノロン−およびナフ
チリドン−カルボン酸誘導体類を含有する抗バクテリア
剤。
【０５３０】１３．感染性疾病抑制用薬剤の製造におけ
る、上記１−５のキノロン−およびナフチリドン−カル
ボン酸誘導体類の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ 8415−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/435 7252−4Ｃ 31/47 ＡＤＺ 7252−4Ｃ 31/535 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 519/00 471:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 471:00 498:00） (72)発明者 トーマス・シエンケ ドイツ連邦共和国デー5060ベルギツシユ− グラートバツハ２・ミユーレンシユトラー セ113 (72)発明者 トーマス・フイリツプス ドイツ連邦共和国デー5000ケルン80・ジレ ジウスシユトラーセ74 (72)発明者 クラウス・グローエ ドイツ連邦共和国デー5068オーデンター ル・アムバツサートウルム10 (72)発明者 クラウス−デイーター・ブレム ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・ギラデツトシユトラーセ120 (72)発明者 ライナー・エンダーマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデンビルケン152アー (72)発明者 カール−ゲオルク・メツツガー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・パールケシユトラーセ75 (72)発明者 インゴ・ハラー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ドルンレスヘンベーク４

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、 ＡはＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ3、Ｃ−ＣＨ3また
    はＮを表し、 Ｘ1はＨ、ハロゲン、ＮＨ2またはＣＨ3を表し、 Ｒ1はＣ1−Ｃ3‐アルキル、ＦＣＨ2ＣＨ2-、シクロプロ
    ピルまたは場合によりハロゲンによりモノ置換ないしト
    リ置換されていてもよいフェニルを表すか、或いはＡお
    よびＲ1が一緒になって構造Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(Ｃ
    Ｈ3)−の架橋を示すこともでき、 Ｒ2はＨ、場合によりヒドロキシル、ハロゲンもしくは
    アミノにより置換されていてもよいＣ1−Ｃ3‐アルキ
    ル、または５−メチル−２−オキソ−１,３− ジオキソ
    ル−４−イル−メチルを表し、 Ｂは式 【化２】 の基を表し、ここでＹはＯまたはＣＨ2を表し、そして
    Ｒ3はＣ2−Ｃ5-オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ
    6Ｈ5、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表
    し、ここでＲ′は水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示
    し、 Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ3‐アルキル、５−メチル−２−オキ
    ソ−１,３−ジオキソル−４−イル−メチル、Ｃ2−Ｃ5
    ‐オキソアルキル、ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ′またはＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを表
    し、ここでＲ′は水素またはＣ1−Ｃ3‐アルキルを示
    す〕のキノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導
    体類、並びにそれらの薬学的に有用な水和物および酸付
    加塩類、並びに基礎となるカルボン酸類のアルカリ金
    属、アルカリ土類金属、銀およびグアニジニウム塩類。
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