CN103724262B - 一种氟喹诺酮银化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种氟喹诺酮银化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103724262B CN103724262B CN201310687171.1A CN201310687171A CN103724262B CN 103724262 B CN103724262 B CN 103724262B CN 201310687171 A CN201310687171 A CN 201310687171A CN 103724262 B CN103724262 B CN 103724262B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluoroquinolone
- silver
- solution
- preparation
- add
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 title claims description 17
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 title claims description 17
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 claims abstract description 62
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims abstract description 54
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims abstract description 54
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- -1 silver ions Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 52
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 16
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 15
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 11
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 claims description 10
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 claims description 9
- XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N fleroxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003306 fleroxacin Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 claims description 7
- XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N LSM-5745 Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1C1(N)CC1 XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229960002625 pazufloxacin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N Prulifloxacin Chemical compound C1=C2N3C(C)SC3=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(CC1)CCN1CC=1OC(=O)OC=1C PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 claims description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960001224 prulifloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 19
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 14
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 3
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 3
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGPJJOKKXXPKDX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 GGPJJOKKXXPKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 2
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 2
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical group O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 2
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229960003600 silver sulfadiazine Drugs 0.000 description 2
- UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N silver(1+) sulfadiazinate Chemical compound [Ag+].C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)[N-]C1=NC=CC=N1 UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012260 Accidental injury Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 206010058041 Wound sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005112 moxifloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种氟喹诺酮银及其制备方法和医药用途，所述的氟喹诺酮银具有如下通式（Ⅰ）所述的结构。本发明通过将银离子和氟喹诺酮结合在一起，利用这两者的协同作用，进一步增强抗菌效果，且可以在一定程度上克服现有的氟喹诺酮类药物的耐药性问题。本发明提供的氟喹诺酮银的制备工艺简单、产率稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有优良抗菌活性的氟喹诺酮衍生物及其制备方法和用途，以及含有它们的药物组合物，尤其涉及一种氟喹诺酮银化合物，属于抗菌剂领域。
背景技术
皮肤损伤是常见病，轻者一般无须治疗，重者如严重烧烫伤非常容易并发细菌感染，常常需要进行适当处理，外用抗菌药物是最常见，也是很有效的措施之一。我国每年意外伤害死亡人数中烧伤排第2位，创面以铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌为主的细菌感染进而发展成败血症是其常见的致死性并发症，预防和控制创面感染，促进创面愈合在其治疗中占极其重要地位。
现有外用抗菌药物有一般液体消毒剂，如酒精、碘酒等；软膏剂，最典型者为莫匹罗星软膏等；粉剂、如磺胺嘧啶银等。液体消毒剂粘附能力差，作用时间短，且使用不便。莫匹罗星软膏抗菌谱窄，仅对G＋阳性菌有效。磺胺嘧啶银是传统烧伤局部用药，但不良反应大，且对铜绿假单胞菌引起的创面脓毒症，防治效果较差。有研究制备氟哌酸银，但氟哌酸银抗菌作用弱，耐药率高，效果并不理想。
虽然银具有广谱抗菌活性，但是目前市面上可见与银有关的抗菌产品中，从其银的存在形态来分类：主要有两类，一类是纳米银产品，另一类是银离子产品。纳米银因强大的穿透能力而能在人体内产生慢性蓄积，单纯的银离子产品其杀菌能力有限，不能深层杀菌、速效杀菌，而且上述两类银产品都具有抗炎作用微弱，无促进人体表皮细胞再生，无增强组织自身防御功能的缺陷。
氟喹诺酮是具有广谱抗菌活性且被广泛使用的抗菌药物，但随着全球抗生素耐药性问题的意义严重，迫切需要开发新种类抗菌剂以解决微生物对目前治疗的耐药性增长的问题。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明人经过研究发现，可以将银离子和氟喹诺酮类抗菌药物结合起来，利用它们之间良好的协同抗菌作用达到快速有效的控制创面感染，促进创面愈合的效果。
因此，本发明的一个目的在于提供一种氟喹诺酮银化合物。
本发明的另一目的在于提供一种制备氟喹诺酮银化合物的方法。
本发明的另一目的在于提供一种含有氟喹诺酮银化合物的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供氟喹诺酮银化合物的用途。
一方面，本发明的主要技术方案为一种氟喹诺酮银化合物，其分子结构通式如式（Ⅰ）所示：
其中，
R选自碳原子、氮原子；
R1选自乙基、氟乙基、环丙基、2,4-二氟苯基，或与1位N、8位R和R4构成六元饱和含氧杂环，或与1位N、8位R和R4构成六元饱和含硫杂环，或与1位N和2位C构成四元饱和含氧杂环；
R2选自氢原子、氨基；
R3选自哌嗪基、3-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-氨甲基哌嗪基、3,5-二甲基哌嗪基、吡咯并吡啶烷基、1-氨基环丙基、2-氨基吡咯烷基、4-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基；
R4选自氢原子、氟原子、氧原子、氧甲基，或与1位N、8位R和R1构成六元饱和含氧杂环，或与1位N、8位R和R1构成六元饱和含氧杂环。
本发明的式(I)化合物还可以在药学上可接受的非毒性药用盐的形式存在，包括与无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等形成的盐，与有机酸，如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸等形成的盐，以及丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐或与磺酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
本发明的式(I)化合物也可以溶剂化物的形式存在，因此，这些溶剂化物也包括在本发明的化合物之内。
另一方面，本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，如反应路线如下：
具体制备方法包含以下步骤:
①将可溶性银盐加适量纯水溶解，配制成银离子溶液，备用；
②按摩尔量，将3～9份强碱加入到至少100份纯水中，溶解后，再加1份氟喹诺酮类抗菌药，搅拌使药物完全溶解，制成氟喹诺酮盐溶液；
③用酸调节步骤②所得的氟喹诺酮盐溶液pH值至8.5～11，然后按摩尔比1:0.8～1:1.2的比例，将氟喹诺酮盐溶液与步骤①所制备的银离子溶液混合；
④室温下，磁力搅拌混合液0.5～1h，反应生成的沉淀物即为氟喹诺酮银湿品；
⑤在所得的沉淀物中加入纯水，搅拌，离心，洗涤未反应的银离子；
⑥真空干燥沉淀物，即得到成品氟喹诺酮银。
在本发明的一种具体实施方式中，氟喹诺酮盐溶液与银离子溶液反应前的pH值为9.5～10，可通过控制强碱的用量或加入稀硝酸来调节其pH值。
在本发明的一种具体实施方式中，氟喹诺酮盐溶液与银离子溶液反应时间为30min。
在本发明的一种具体实施方式中，氟喹诺酮盐溶液与银离子溶液反应温度优选为20～30℃。
在本发明的一种具体实施方式中，促进合成反应的方式为磁力搅拌（0～1000r/min），优选转速为500～700r/min。
在本发明的一种具体实施方式中，真空干燥温度为40～90℃，优选温度为60～80℃，干燥时间为2～8h。
在本发明的一种优选实施方式中，对所得的氟喹诺酮银湿品进行银离子检验，即在所得的沉淀物中加入纯水后，搅拌，取上层溶液置于比色管中，加入氯化物溶液，检测溶液是否有乳浊现象，如有乳浊现象，则进行离心，洗涤未反应的银离子，重复以上操作直至溶液无乳浊现象出现。
优选的，溶液中银离子采用KCl溶液进行检测。
在本发明的一种优选实施方式中，使氟喹诺酮盐与银离子以基本相等的摩尔比进行反应，并且使之反应基本完全，从而避免了因银离子过量导致的浪费和环境污染。
本发明中潜在的氟哇诺酮包括但不限于常规的各种用作抗菌药物的氟喹诺酮类化合物，例如，巴洛沙星、氟罗沙星、帕珠沙星、氧氟沙星、依诺沙星、普卢利沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、加替沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星、依诺沙星、氟罗沙星中的一种或几种。此外，还应当理解：对于本发明而言，除非另有具体的指明，否则对具体氟喹诺酮的称呼被认为包括该氟喹诺酮的盐和衍生物。例如，名称莫西沙星意味着包括莫西沙星、盐酸莫西沙星和莫西沙星的衍生物。
以下列出几种常见的氟喹诺酮类药物的化学式，以进一步说明本发明。巴洛沙星如式(A)所示:
氟罗沙星如式(B)所示:
帕珠沙星如式(C)所示:
氧氟沙星如式(D)所示:
依诺沙星如式(E)所示:
普卢利沙星如式(F)所示:
更优选的情况下，氟喹诺酮类抗菌药为环丙沙星，因为环丙沙星是氟喹诺酮类中对铜绿假单胞菌作用最强品种。因此，在优选的实施方案中，氟喹诺酮药物可以是至少50％、更通常是至少70％、甚至更通常是至少90％重量的环丙沙星。当然，在该实施方案中，氟喹诺酮药物可以全部是环丙沙星。
在本发明的具体实施方式中，氟喹诺酮也可以通过本领域公知的原料和工艺合成。
另一方面，本发明还提供含有如上所定义的式(I)化合物，或其药用盐作为活性成分的药物组合物。药物组合物含有的氟喹诺酮银化合物在组合物中的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。本发明的药物组合物中还可以使用多种另外的或可选择的成分，例如另外的治疗剂、抗微生物剂、助悬剂等。
药物组合物以适合的外用药制剂形式存在。其药用的制剂可为粉剂、乳膏、软膏、霜剂、膜剂、贴剂、溶液剂等。其具体的剂型根据治疗目的、用药部位而定。本发明的药物组合物在制备成粉剂、贴剂等形式的固体药物制剂时，可使用固体载体。对外用药物制剂来说，还可加入普通添加剂如凝胶剂、润湿剂、防腐剂、增稠剂等。
另一方面，本发明还提供式(I)氟喹诺酮银化合物在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的用途。如上所述，本发明所涉及的化合物是抗菌活性剂，因为它们能抑制细菌生长。因此，这些化合物适用于治疗人或除人之外其他动物的细菌感染。该化合物包括抑制革兰氏阳性生物体如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌的生长，也具有对抗某些革兰氏阴性生物体的活性如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌。
在用作抗菌剂时，任何特定患者的具体剂量水平将取决于许多因素，包括患者年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合以及进行治疗的具体疾病的严重性。如药学领域所要求的那样，通过临床试验确定安全允许剂量，但日剂量可在广泛范围内变化，在每个具体病例中根据个体需要进行调节。然而，通常，当化合物单独给予成人时，每种给药途径所用剂量为0.0001～150毫克/公斤体重。该剂量可每天给予例如1～5次。
本发明的实验结果显示(I)氟喹诺酮银化合物在抑制铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌感染时效果明显，尤其可被用于治疗烧伤引起的创面感染。
由于本发明化合物是抗菌活性剂并能抑制细菌生长，这些化合物也适用于处理基材的细菌污染，例如医院设备或工作表面。为了处理受污染的基材，可将足够量的所述化合物应用于污染部位以抑制细菌生长。
本发明人将银离子和氟喹诺酮的抗菌效果结合起来，研制出一种新的抗菌剂，通过这两者的协同作用，进一步增强抗菌效果，且可以在一定程度上克服现有的氟喹诺酮类药物的耐药性问题。本发明还提供了一种氟喹诺酮银的制备方法，该方法工艺简单、产率稳定。经检测分析，氟喹诺酮银的含量在93%以上。
具体实施方式
现在将通过实施例更详细地描述本发明。对于本领域技术人员而言，这些实施例是为了更具体地说明，而如所附权利要求所述的本发明的范围并不限于这些实施例也不受这些实施例的限制。
实施例1：环丙沙星银的制备
步骤1：硝酸银溶液的制备
将17g硝酸银溶解于纯化水中，并用纯化水定容到100mL棕色容量瓶中，即得1.0mol/L的硝酸银溶液。
步骤2：环丙沙星盐溶液的制备
称取环丙沙星331mg（1mmol），加入纯化水200mL，加氢氧化钠160mg（4mmol），搅拌使完全溶解，即得环丙沙星钠溶液，此时溶液的pH值为11～12。
步骤3：合成
在上述环丙沙星钠溶液，加入适量稀硝酸调节pH值至10.0，磁力搅拌器上搅拌（700r/min），同时缓慢加入上述硝酸银溶液1mL，立即产生白色沉淀，待硝酸银加入完毕后，继续室温下磁力搅拌30min，得到环丙沙星银混悬液。将上述环丙沙星银混悬液离心15min（3000r/min），分离上层溶液和下层环丙沙星银湿品。用酸度计测得上层清液pH值为6.0～7.0。
步骤4：洗涤离心
向环丙沙星银湿品中加入纯化水，搅拌洗涤，离心（3000r/min，15min）去除上层溶液，下层环丙沙星银湿品如此反复洗涤三次。其中，取上层溶液进行检验，检验是否将未反应的银离子洗涤干净。
溶液中银离子的检验：取上层溶液10mL，置于比色管中，加入200μLKCl溶液，若溶液无乳浊现象，则说明溶液已不存在银离子。
步骤5：干燥
将环丙沙星银湿品放入真空干燥箱中干燥，干燥温度为60℃，时间为8h。
步骤6：保存
干燥后的成品，呈白色或类白色粉末，放于密封的棕色瓶中，4℃冷藏。
实施例2：氧氟沙星银的制备
按照与实施例1相同的方式制备氧氟沙星银（氧氟沙星盐的浓度为1mmol），只是在合成步骤中，使用稀醋酸调节氧氟沙星银溶液的pH值至9.5。
实施例3：依诺沙星银的制备
按照与实施例1相同的方式制备依诺沙星银（依诺沙星沙星盐的浓度为1mmol），只是在合成步骤中，搅拌反应时间为1h，磁力搅拌速度为500r/min。
实施例4：氟罗沙星银的制备
按照与实施例1相同的方式制备氟罗沙星银依（氟罗沙星盐的浓度为1mmol），只是在洗涤离心步骤中，使用稀盐酸检验溶液中的银离子。
实施例5：莫西沙星银的制备
按照与实施例1相同的方式制备莫西沙星银（莫西沙星盐的浓度为1mmol），只是在莫西沙星盐溶液的制备步骤中，使用氢氧化钾，制备了莫西沙星钾溶液。
实施例6：帕珠沙星银的制备
按照与实施例1相同的方式制备帕珠沙星银（帕珠沙星盐的浓度为1mmol），只是真空干燥温度为80℃，干燥时间为2h。
实施例7：体外抗菌实验
步骤1：材料与方法
1.1菌株：质控铜绿假单胞菌（ATCC27853）、金黄色葡萄球菌（ATCC25923）、肺炎链球菌（ATCC49619）和大肠埃希菌（ATCC25922）均从中国医学科学院菌种保存中心购得，供试管稀释法药敏实验用。
1.2培养基：MH肉汤培养基由本室配制，经对两种质控菌株的最小抑菌浓度(MIC)检测，符合药敏实验要求。
1.3药物配制：用溶剂二甲基亚砜（DMSO，分析纯）溶解实施例1～6制备的氟喹诺酮银化合物。本实验的阳性对照药为环丙沙星原料药，由浙江国邦药业有限公司提供，阴性对照为硝酸银、DMSO和空白肉汤。本实验所试药物因溶解性不同，各用不同溶剂配制成相应浓度的原液，用肉汤培养基将已配制原液作二倍递减法稀释。
1.4菌液配制对保存的实验菌株在平皿琼脂培养基上接种，经37℃孵育后，分离典型单个菌落，转种于肉汤，37℃孵育16～18h作为实验菌液，用培养基稀释至0.5个麦氏浓度，保证当每个菌株接种到分别含实验药、阳性对照药和阴性对照的试管中(0.1ml·管-1)时，最终管内菌液浓度约为5×105ml-1。
1.5实验器皿抗菌实验的步骤需无菌操作，所用的试管、平皿、吸管与细菌接触等器皿，均需灭菌后使用。
步骤2：体外抗菌实验
2.1试管法测定MIC按下表1将实验药物与阳性对照药原液推作二倍递减浓度稀释。每种药取稀释药液各1ml分装入小试管内，每浓度装5管，排成5排，然后取经孵育16～18h细菌培养液，于上述4列不同浓度药液内，每列加入一种细菌稀释液，每管0.1ml，每小试管内总量为1.1ml，每浓度留一管作为药液对照管不加细菌，以便观察药液是否污染。另分装4个小试管，每管加肉汤培养基1ml，各加入上述3种不同的细菌稀释液0.1ml，作为细菌对照管，观察细菌是否生长。另外本次实验为了证明DMSO作为溶剂是否也有抗菌作用特设了溶剂对照组，每种菌液设一列。将试验管和对照管置37℃孵箱内培养16～18h检查结果，首先观察药物对照管和细菌对照管的情况；然后观察各试验管中细菌生长情况，与药物稀释液对照管比较，如加入细菌的药液管仍为澄清，即表示无细菌生长，则该管药物有抗菌作用；如为混浊，即表明细菌已生长，该药物无抗菌作用。以完全无细菌生长的最低浓度作为细菌对该药物的敏感度，即为该药物的最小抑菌浓度MIC。
体外抗菌实验结果
| 化合物 | 铜绿假单胞菌 | 金葡萄球菌 | 大肠埃希菌 | 肺炎链球菌 |
| 环丙沙星银 | ＋＋＋＋＋ | ＋＋＋＋＋ | ＋＋＋＋＋ | ＋＋＋＋＋ |
| 氧氟沙星银 | ＋＋＋＋ | ＋＋＋＋ | ＋＋＋＋ | ＋＋＋＋＋ |
| 依诺沙星银 | ＋＋＋＋ | ＋＋＋＋ | ＋＋＋＋ | ＋＋＋＋＋ |
| 氟罗沙星银 | ＋＋＋＋ | ＋＋＋＋ | ＋＋＋＋ | ＋＋＋＋＋ |
| 莫西沙星银 | ＋＋＋＋ | ＋＋＋＋＋ | ＋＋＋＋ | ＋＋＋＋＋ |
| 帕珠沙星银 | ＋＋＋＋ | ＋＋＋＋ | ＋＋＋ | ＋＋＋＋＋ |
| 环丙沙星 | ＋＋＋ | ＋＋＋ | ＋＋＋ | ＋＋＋＋＋ |
| 硝酸银 | ＋ | ＋ | ＋ | ＋ |
| DMSO | － | － | － | － |
| 空白肉汤 | － | － | － | － |
注：极高度敏感标记为“+++++”；高度敏感标记为“++++”；中度敏感标记为“+++”；低度敏感标记为“+”；耐药标记为“－”。
DMSO体积浓度25%以上会抑制金葡萄球菌生长，12.5%以上会抑制大肠埃希菌与绿脓杆菌生长，本实验中DMSO浓度不超过10%。
实施例8：体内毒性试验
为测定式(I)所示的化合物的急性毒性，使用实施例1～6的化合物进行体内急性毒性试验。每天以200mg/kg的浓度给予小鼠上述各种化合物。7日后观察，在试验的任一只小鼠中没有观察到疾病症状和体重异常，视为对小鼠没有毒性作用。
Claims (5)
1.一种氟喹诺酮银化合物的制备方法，其特征在于，所述氟喹诺酮银化合物的分子结构式如下：
其中，
R选自碳原子、氮原子；
R1选自乙基、氟乙基、环丙基、2,4-二氟苯基，或与1位N、8位R和R4构成六元饱和含氧杂环，或与1位N、8位R和R4构成六元饱和含硫杂环，或与1位N和2位C构成四元饱和含氧杂环；
R2选自氢原子、氨基；
R3选自哌嗪基、3-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-氨甲基哌嗪基、3,5-二甲基哌嗪基、吡咯并吡啶烷基、1-氨基环丙基、2-氨基吡咯烷基、4-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基；
R4选自氢原子、氟原子、甲氧基，或与1位N、8位R和R1构成六元饱和含氧杂环，或与1位N、8位R和R1构成六元饱和含硫杂环；
所述氟喹诺酮银化合物的制备方法包含以下步骤:
①将可溶性银盐加适量纯水溶解，配制成银离子溶液，备用；
②按摩尔量，将3～9份强碱加入到至少100份纯水中，溶解后，再加1份氟喹诺酮类抗菌药，搅拌使药物完全溶解，制成氟喹诺酮盐溶液；
③用酸调节步骤②所得的氟喹诺酮盐溶液pH值至8.5～11，然后按摩尔比1:0.8～1:1.2的比例，将氟喹诺酮盐溶液与步骤①所制备的银离子溶液混合；
④室温下，磁力搅拌混合液0.5～1h，反应生成的沉淀物即为氟喹诺酮银湿品；
⑤在所得的沉淀物中加入纯水，搅拌，离心，洗涤未反应的银离子；
⑥真空干燥沉淀物，即得到成品氟喹诺酮银。
2.如权利要求1所述的氟喹诺酮银化合物的制备方法，其特征在于所述步骤⑤还包括银离子检验操作：在所得的沉淀物中加入纯水后，搅拌，取上层溶液置于比色管中，加入氯化物溶液，检测溶液是否有乳浊现象，如有乳浊现象，则进行离心，洗涤未反应的银离子，重复以上操作直至溶液无乳浊现象出现。
3.一种氟喹诺酮银化合物的制备方法，其特征在于：所述氟喹诺酮银化合物的制备方法包含以下步骤:
①将可溶性银盐加适量纯水溶解，配制成银离子溶液，备用；
②按摩尔量，将3～9份强碱加入到至少100份纯水中，溶解后，再加1份氟喹诺酮类抗菌药，搅拌使药物完全溶解，制成氟喹诺酮盐溶液；
③用酸调节步骤②所得的氟喹诺酮盐溶液pH值至8.5～11，然后按摩尔比1:0.8～1:1.2的比例，将氟喹诺酮盐溶液与步骤①所制备的银离子溶液混合；
④室温下，磁力搅拌混合液0.5～1h，反应生成的沉淀物即为氟喹诺酮银湿品；
⑤在所得的沉淀物中加入纯水，搅拌，离心，洗涤未反应的银离子；
⑥真空干燥沉淀物，即得到成品氟喹诺酮银；
所述的氟喹诺酮类抗菌药选自巴洛沙星、氟罗沙星、帕珠沙星、氧氟沙星、依诺沙星、普卢利沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、加替沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星、依诺沙星、氟罗沙星中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的氟喹诺酮银化合物的制备方法，其特征在于：步骤③中的酸为稀硝酸，调节步骤②所得的氟喹诺酮盐溶液pH值至9.5～10；步骤④中磁力搅拌的转速为500～700r/min；步骤⑥的中的真空干燥温度为60～80℃。
5.如权利要求1所述的氟喹诺酮银化合物的制备方法，其特征在于：步骤③中氟喹诺酮盐溶液与步骤①所制备的银离子溶液等摩尔混合。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310687171.1A CN103724262B (zh) | 2013-12-10 | 2013-12-10 | 一种氟喹诺酮银化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310687171.1A CN103724262B (zh) | 2013-12-10 | 2013-12-10 | 一种氟喹诺酮银化合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103724262A CN103724262A (zh) | 2014-04-16 |
| CN103724262B true CN103724262B (zh) | 2016-05-18 |
Family
ID=50448596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310687171.1A Active CN103724262B (zh) | 2013-12-10 | 2013-12-10 | 一种氟喹诺酮银化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103724262B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1074218A (zh) * | 1992-01-10 | 1993-07-14 | 拜尔公司 | 喹诺酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物 |
| CN1111629A (zh) * | 1994-03-11 | 1995-11-15 | 拜尔公司 | 5-乙烯基-、5-乙炔基喹诺酮羧酸类和5-乙烯基-、5-乙炔基萘啶酮羧酸类 |
| CN101130549A (zh) * | 2006-08-22 | 2008-02-27 | 日本化学工业株式会社 | 抗菌剂 |
-
2013
- 2013-12-10 CN CN201310687171.1A patent/CN103724262B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1074218A (zh) * | 1992-01-10 | 1993-07-14 | 拜尔公司 | 喹诺酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物 |
| CN1111629A (zh) * | 1994-03-11 | 1995-11-15 | 拜尔公司 | 5-乙烯基-、5-乙炔基喹诺酮羧酸类和5-乙烯基-、5-乙炔基萘啶酮羧酸类 |
| CN101130549A (zh) * | 2006-08-22 | 2008-02-27 | 日本化学工业株式会社 | 抗菌剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103724262A (zh) | 2014-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102227411B (zh) | 抗菌化合物 | |
| Naik et al. | Synthesis of novel benzo [h] quinolines: wound healing, antibacterial, DNA binding and in vitro antioxidant activity | |
| AU2008218806B2 (en) | Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mTOR inhibitors | |
| US4404197A (en) | Antimicrobial compositions containing 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid or metal salts thereof and silver sulfadiazine | |
| CN108349968A (zh) | 抗菌治疗剂和预防剂 | |
| Bu et al. | Antibacterial activity of ruthenium polypyridyl complexes against Staphylococcus aureus and biofilms | |
| Wang et al. | Ruthenium (II) complexes targeting membrane as biofilm disruptors and resistance breakers in Staphylococcus aureus bacteria | |
| CN110123801A (zh) | 一种多臂aie分子在制备抗菌药物中的用途和抗菌药物 | |
| CN103416403A (zh) | 广藿香酮及其衍生物的新用途 | |
| EP0049593B1 (en) | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid and metal salts thereof useful in burn therapy | |
| EP2094358B1 (en) | Imidazoles for treating multi-drug resistant bacterial infections | |
| Tomioka et al. | Antimicrobial activities of clarithromycin, gatifloxacin and sitafloxacin, in combination with various antimycobacterial drugs against extracellular and intramacrophage Mycobacterium avium complex | |
| CN103724262B (zh) | 一种氟喹诺酮银化合物及其制备方法和用途 | |
| CN102964350A (zh) | 一种7-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基喹诺酮羧酸衍生物及其在治疗幽门螺杆菌感染应用 | |
| US4522819A (en) | 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid and metal salts thereof useful in burn therapy | |
| CN104188984B (zh) | 闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物在制备抗菌药物中的应用 | |
| JP2017538675A (ja) | 微生物感染を治療するための相乗的組成物 | |
| CN102459245A (zh) | 用于治疗感染性疾病的噻吨衍生物 | |
| Babalola | Anti‐bacterial activity of synthetic N‐heterocyclic oxidizing compounds | |
| CN108727332A (zh) | 一种丙烯栓系环丙沙星-吲哚满二酮杂化物及其合成方法和用途 | |
| CN107216343A (zh) | 一种利福霉素‑异烟肼杂合药物及其制备方法 | |
| CN111135182A (zh) | 一种抗菌产品及其制备方法和应用 | |
| US20140348880A1 (en) | Ortho-Aminothiophenol Compounds and Uses Thereof | |
| US10323007B1 (en) | N2N N4-disubstituted quinazoline-2,4-diamines and uses thereof | |
| CN103006699A (zh) | 具有镇痛、抑菌双重效果的复方药物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |