[go: up one dir, main page]

DE19735198A1 - Verfahren zur Racematspaltung von cis- und trans-Pyrrolopiperidin - Google Patents

Verfahren zur Racematspaltung von cis- und trans-Pyrrolopiperidin

Info

Publication number
DE19735198A1
DE19735198A1 DE19735198A DE19735198A DE19735198A1 DE 19735198 A1 DE19735198 A1 DE 19735198A1 DE 19735198 A DE19735198 A DE 19735198A DE 19735198 A DE19735198 A DE 19735198A DE 19735198 A1 DE19735198 A1 DE 19735198A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrrolopiperidine
acyl
diacyl
mixture
extraction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19735198A
Other languages
English (en)
Inventor
Claus Dreisbach
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19735198A priority Critical patent/DE19735198A1/de
Priority to KR1020007001445A priority patent/KR20010022843A/ko
Priority to EP98943821A priority patent/EP1003902A1/de
Priority to CA002300119A priority patent/CA2300119A1/en
Priority to US09/485,083 priority patent/US6153414A/en
Priority to PCT/EP1998/004820 priority patent/WO1999009200A1/de
Priority to AU91580/98A priority patent/AU9158098A/en
Priority to HU0004660A priority patent/HUP0004660A3/hu
Priority to JP2000509862A priority patent/JP2001514901A/ja
Priority to IL13416998A priority patent/IL134169A0/xx
Priority to CN98808155A priority patent/CN1267334A/zh
Publication of DE19735198A1 publication Critical patent/DE19735198A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racematspaltung von sowohl cis- als auch trans-Pyrrolopiperidin, bei dem man in Gegenwart von Enzymen ein Gemisch von Acylderivaten des cis- oder trans-Pyrrolopiperidins herstellt und dieses Gemisch nach dem Behandeln mit Säuren und Base und durch Extraktion auftrennt.
Enantiomerenreine Pyrrolopiperidine sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Chinolon- und Naphthyridinderivaten mit antibakterieller Wirksam­ keit (siehe EP-A 550 903). In dieser EP-A ist auch ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen cis-Pyrrolopiperidinen beschrieben, bei dem die Racemattrennung mittels Kristallisation an 6-Benzylderivaten des Pyrrolopiperidins vorgenommen wird. Nachteilig hierbei ist die aufwendige Kristallisation der Enantiomeren mit enan­ tiomeren Hilfsreagenzien, wobei beide Enantiomere jeweils mit einem Hilfsreagenz kristallisiert werden.
Bei einem bekannten Verfahren zur Herstellung von anderen enantiomerenreinen sekundären Aminen arbeitet man mit Hydrolasen und muß mit Estern acylieren, bei denen im Säureteil in Nachbarschaft zur Carbonylfunktion ein elektronenreiches Heteroatom (z. B. Fluor) vorhanden ist (siehe DE-A 43 32 738). Fluoressigsäure und deren Ester sind schwieriger zugänglich als unsubstituierte aliphatische Carbonsäuren und deren Ester.
Bei einem bekannten Verfahren zur Racemattrennung von primären Aminen werden diese mit Lipase aus Candida antarctica und Essigsäureethylester behandelt, wobei das (R)-Isomere selektiv acyliert wird (Chimia 48, 570 (1994)). Dieses Verfahren ist jedoch auf die Racemattrennung primärer Amine beschränkt.
Es wurde nun ein Verfahren zur Racematspaltung von cis- und trans-Pyrrolopiperidin gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Gemisch, das (R,R)- und (S,S)-Pyrrolopiperidin oder (S,R)- und (R,S)-Pyrrolopiperidin enthält enzymatisch monoacyliert, so ein Gemisch (I) erhält, das (R,R)- und (S,S)-6-Acyl-pyrrolopiperidin oder (S,R)- und (R,S)-6-Acyl-pyrrolopiperidin enthält, dieses Gemisch (I) enzy­ matisch weiter acyliert, so ein Gemisch (II) erhält, das (S,S)-1,6-Diacyl- und (R,R)-6-Acyl-pyrrolipiperidin oder (S,R)-1,6-Diacyl- und (R,S)-6-Acyl-pyrrolo­ piperidin enthält, aus dem Gemisch (II) das Enzym und gegebenenfalls Lösungsmittel und überschüssiges Acylierungsmittel abtrennt, den Rest mit wäßriger Säure behandelt und durch Extraktion (S,S)-1,6-Diacyl-pyrrolopiperidin oder (S,R)-1,6- Diacyl-pyrrolopiperidin abtrennt und den Rückstand der Extraktion alkalisch stellt und durch Extraktion (R,R)-6-Acyl-pyrrolopiperidin oder (R,S)-6-Acyl-pyrrolopiperidin abtrennt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema vereinfacht und beispielhaft aufgezeigt an der Racemattrennung von cis-Pyrrolopiperidin darge­ stellt werden:
Geht man anstelle von cis- von trans-Pyrrolopiperidin aus, so verläuft das erfindungsgemäße Verfahren analog und man erhält in der letzten Stufe die (S,R)- Diacyl- und die (R,S)-Monoacylverbindung.
Im allgemeinen wird man die beiden Acylierungsreaktionen als Eintopfreaktion durchführen und das Gemisch (I) nicht isolieren. Für diese Arbeitsweise kann man beispielsweise 1 bis 35 Mol eines Acylierungsmittels der Formel (I) pro Mol cis- oder trans-Pyrrolopiperidin einsetzen. Vorzugsweise liegt diese Menge bei 2 bis 30 Mol.
Geeignete Reaktionstemperaturen sind beispielsweise solche im Bereich 10 bis 90°C. Bevorzugt sind 30 bis 60°C.
Die Reaktionszeit für die Herstellung des Gemisches (II) kann beispielsweise im Bereich 200 bis 450 Stunden liegen. Bevorzugt sind 250 bis 350 Stunden.
Als Enzyme können z. B. Hydrolasen wie Proteasen, Esterasen oder Lipasen einge­ setzt werden. Bevorzugt sind Lipasen aus Pseudomonas oder Candida. Besonders bevorzugt ist die Lipase aus Candida antarctica.
Die Enzyme können in nativer oder immobilisierter Form eingesetzt werden. Eine Immobilisierung kann z. B. durch Mikroverkapselung oder durch Kombination mit einem organischen oder anorganischen Trägermaterial erfolgen. Als Trägermaterialien kommen z. B. Kieselgur, Ionenaustauscher, Zeolithe, Polysaccharide, Polyamide und Polystyrolharze in Frage, insbesondere Celite® und Lewatite®. Geeignet ist beispielsweise Lipase aus Candida antarctica in Form des im Handel erhältlichen Produkts Novozym® 435 (Hersteller: Fa. Novo Nordisk).
Die Menge des Enzyms kann in weiten Grenzen variiert werden. Beispielsweise können 5 bis 700 Gew.-% immobilisiertes Enzym bezogen auf eingesetztes cis- oder trans-Pyrrolopiperidin oder eine entsprechende Menge natives Enzym eingesetzt werden. Vorzugsweise liegt diese Menge bei 10 bis 600 Gew.-% immobilisiertes Enzym oder bei der entsprechenden Menge natives Enzym.
Als Acylierungsmittel kommen z. B. solche der Formel (I) in Frage
bei der
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C12-Alkyl stehen. Die Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt stehen R1 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl und R2 für C1-C6-Alkyl. Besonders bevorzugt wird Essigsäureethylester eingesetzt.
Als gegebenenfalls für die Acylierungsreaktion einzusetzende Verdünnungsmittel kommen die verschiedensten organischen Lösungsmittel in Frage, beispielsweise Ether wie Diethylether oder Methyl-tert.-butylether (= MTBE), Kohlenwasserstoffe wie Toluol und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid. Man kann auch ohne Zusatz eines besonderen Verdünnungsmittels arbeiten. Dann ist es zweckmäßig, einen Überschuß des Acylierungsmittels der Formel (I) einzusetzen.
Man erhält auf diese Weise ein Gemisch (II), das (S,S)-1,6-Diacyl und (R,R)-6-Acyl­ pyrrolopiperidin oder (S,R)-1,6-Diacyl- und (R,S)-6-Acyl-pyrrolopiperidin enthält. Dieses Gemisch wird erfindungsgemäß aufgearbeitet, indem man zunächst das Enzym abtrennt, beispielsweise durch Filtration. Das abgetrennte und gegebenenfalls gewa­ schene Enzym kann man erneut in die Acylierung von cis- oder trans-Pyrrolopiperidin oder zu sonstigen Zwecken einsetzen.
Die Abtrennung von gegebenenfalls vorhandenem Verdünnungsmittel und gegebenen­ falls vorhandenem überschüssigem Acylierungsmittel kann man durch Verdampfen, gegebenenfalls unter vermindertem Druck, durchführen.
Das nach der Abtrennung des Enzyms und gegebenenfalls des Verdünnungsmittels und überschüssigen Acylierungsmittels verbleibende Reaktionsgemisch wird nun mit wäßriger Säure behandelt. Hierfür kommen beispielsweise 2 bis 50 gew.-%ige wäßrige Schwefel-, Salz-, Phosphor- oder Essigsäure in Frage. Die Menge der wäßrigen Säure kann beispielsweise so bemessen werden, daß der pH-Wert nach der Säurezugabe bei 4 oder weniger, vorzugsweise bei 2 oder weniger liegt.
Die Behandlung mit wäßriger Säure kann z. B. bei Temperaturen von 0 bis 90°C durchgeführt werden. Bevorzugt sind 10 bis 50°C.
Zur Extraktion des nach der Behandlung mit der wäßrigen Säure vorliegenden Gemisches kann man inerte, mit Wasser nicht oder nur wenig mischbare organische Lösungsmittel verwenden. Beispiele sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe und Ether.
Bevorzugt sind Toluol, MTBE, Diethylether, Methylenchlorid und Chloroform. Die Extraktion kann man beispielsweise bei 10 bis 50°C durchführen.
Das Extrakt enthält dann das hergestellte (S,S)-1,6-Diacyl-pyrrolopiperidin oder (S,R)-1,6-Diacyl-pyrrolopiperidin. Durch Entfernen des Extraktionsmittels, z. B. durch Verdampfung, gegebenenfalls bei vermindertem Druck, kann man es isolieren.
Nunmehr wird der Rückstand der Extraktion alkalisch gestellt. Hierzu kann man z. B. Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate, Calciumhydroxid oder Ammoniak als solche oder in wäßriger Lösung bzw. Suspension verwenden. Be­ vorzugt sind 20 bis 50 gew.-%ige wäßrige Natron- und Kalilauge. Die Menge des Mittels zum Alkalischstellen kann z. B. so bemessen werden, daß nach dessen Zugabe pH-Wert von 7,5 oder mehr, vorzugsweise von 9 oder mehr, vorliegt.
Das nunmehr vorliegende alkalische Gemisch wird ebenfalls extrahiert. Hierfür kommen die oben beschriebenen organischen Lösungsmittel und Temperaturen in Frage. Das Extrakt enthält dann das hergestellte (R,R)-6-Acyl-pyrrolopiperidin oder (R,S)-6-Acyl-pyrrolopiperidin. Durch Entfernen des Extraktionsmittels, z. B. durch Verdampfung, gegebenenfalls bei vermindertem Druck, kann man es isolieren.
Auf diese Weise gelingt es, cis- oder trans-Pyrrolopiperidin in seine optischen Antipoden zu trennen und das (S,S)- oder (S,R)-Isomere in Form des 1,6-Diacylderivates und das (R,R)- oder (R,S)-Isomere in Form des 6-Acylderivates erhalten. Aus diesen Acylderivaten kann man gewünschtenfalls das jeweilige Pyrrolopiperidin in freier Form erhalten, wenn man die Acylgruppe(n) nach an sich bekannten Verfahren abspaltet (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Seite 432).
Mit der erfindungsgemäßen Racematspaltung erhält man die optischen Antipoden im allgemeinen in optischen Ausbeuten von mindestens 90% ee und in chemischen Ausbeuten von mindestens 25%. Häufig liegen die optischen Ausbeuten über 95% ee und die chemischen Ausbeuten über 35%.
Die erfindungsgemäße Racemattrennung hat die zusätzlichen Vorteile, daß es beide Enantiomere in einem Schritt liefert und mit kostengünstig zugänglichen Acylierungs­ mitteln durchgeführt werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Gemische, die (R,R)- und (S,S)-6-Acyl­ pyrrolopiperidine enthalten (weiter oben sind solche Gemische auch als Gemisch (I) bezeichnet worden). Bei den Acylgruppen kann es sich z. B. um solche handeln, die einen C1-C12-Alkylrest aufweisen. Vorzugsweise handelt es sich dabei um einen C1-C4-Alkylrest, insbesondere um einen Methylrest. Bevorzugte Gemische sind solche, die (R,R)- und (S,S)-6-Acetylpyrrolopiperidin enthalten.
Erfindungsgemäße Gemische (I) kann man im Prinzip so herstellen, wie oben bei der Herstellung der Gemische (II) beschrieben, jedoch mit dem Unterschied, daß man für die Acylierungsreaktion eine kürzere Reaktionszeit einhält. Die Reaktionszeit zur Herstellung von Gemischen (I) kann z. B. 10 Minuten bis 20 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 10 Stunden betragen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch (S,S)-1,6-Diacyl-pyrrolopiperidine als solche. Bei den Acylgruppen kann es sich z. B. um solche handeln, die einen C1-C12-Alkylrest aufweisen. Vorzugsweise handelt es sich dabei um einen C1-C4-Alkylrest, insbesondere um einen Methylrest. Ein bevorzugtes derartiges Diacyl-pyrrolopiperidin ist (S,S)-1,6-Diacetyl-pyrrolopiperidin.
Die vorliegende Erfindung betrifft schließlich auch (R,R)-6-Acyl-pyrrolopiperidine und (R,R)-1,6-Diacyl-pyrrolopiperidine.
Beispiele
Die Enantiomerenüberschüsse wurden durch GC an Cyclodextrin-Säulen, die Kon­ figuration durch Vergleich mit authenthisch synthetisierten Pyrrolopiperidinen bestimmt.
Beispiel 1
10 g racemisches cis-Pyrrolopiperidin wurden in 250 ml Ethylacetat gelöst und mit 60 g Novocym® 435 versetzt. Dann wurde 14 Tage bei 40°C langsam gerührt. Das Enzym wurde abfiltriert und der Filterkuchen mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden einrotiert. Der Rückstand wurde in 100 ml 10 gew.-%iger wäßriger Salzsäure gelöst und 4 mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet und einrotiert. Man erhielt 6,43 g (S,S)-1,6-Diacetyl-pyrrolopiperidin (38% der Theorie, Reinheit über 95%, Fp. 58 bis 60°C). Die wäßrige Phase wurde mit 45 gew.-%iger wäßriger Natronlauge alkalisch gestellt (pH über 10) und 4 mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Man erhielt 8,2 g (R,R)-6-Acetylpyrrolopiperidin mit 96,5 Gew.-% Gehalt (= 62% der Theorie, Fp. 83,6 bis 84,2°C).
Beispiel 2
1 g (S,S)-1,6-Diacetyl-pyrrolopiperidin wurde in 10 ml konzentrierter wäßriger Salz­ säure gelöst und 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde mit wäßriger Natronlauge alkalisch gestellt und 3 mal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die ver­ einigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. erhielt 0,55 g (S,S)-Pyrrolopiperidin (= 95% der Theorie). Eine Racemisierung wurde nicht beobachtet.
Beispiel 3
1 g (R,R)-6-Acetyl-pyrrolopiperidin wurde in 10 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure gelöst und 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde mit wäßriger Natron­ lauge alkalisch gestellt und 3 mal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Man erhielt 0,7 g (R,R)-Pyrrolopiperidin (= 93% der Theorie). Eine Racemisierung wurde nicht beobachtet.

Claims (9)

1. Verfahren zur Racematspaltung von cis- und trans-Pyrrolopiperidin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch, das (R,R)- und (S,S)-Pyrrolopiperidin oder (S,R)- und (R,S)-Pyrrolopiperidin enthält, enzymatisch monoacyliert, so Gemisch (I) erhält, das (R,R)- und (S,S)-6-Acyl-pyrrolopiperidin oder (S,R)- und (R,S)-6-Acyl-pyrrolopiperidin enthält, dieses Gemisch (I) enzymatisch weiter acyliert, so ein Gemisch (II) erhält, das (S,S)-1,6-Diacyl- und (R,R)-6-Acyl-pyrrolipiperidin oder (S,R)-1,6-Diacyl- und (R,S)-6-Acyl­ pyrrolopiperidin enthält, aus dem Gemisch (II) das Enzym und gegebenenfalls Lösungsmittel und überschüssiges Acylierungsmittel abtrennt, den Rest mit wäßriger Säure behandelt und durch Extraktion (S,S)-1,6-Diacyl-pyrrolopiperidin oder (S,R)-1,6-Diacyl-pyrrolopiperidin abtrennt und den Rückstand der Extraktion alkalisch stellt und durch Extraktion (R,R)-6-Acyl-pyrrolopiperidin oder (R,S)-6-Acyl-pyrrolopiperidin abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylierungsmittel solche der Formel (I) einsetzt
bei der
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C12-Alkyl stehen
und die beiden Acylierungsreaktionen als Eintopfreaktion bei 10 bis 90°C durchführt.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Enzym eine Hydrolase in nativer oder immobilisierter Form einsetzt.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als wäßrige Säure 2 bis 50 gew.-%ige Schwefel-, Salz-, Phosphor- oder Essig­ säure in einer Menge einsetzt, daß der pH-Wert nach der Säurezugabe bei 4 oder weniger liegt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man den Rückstand nach der Extraktion mit Alkalihydroxid, Alkalicarbonat, Alkalihydrogencarbonat, Calciumhydroxid oder Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 7,5 oder höher alkalisch stellt.
6. Gemische, die (R,R)- und (S,S)-6-Acyl-pyrrolopiperidine enthalten.
7. (S,S)-1,6-Diacyl-pyrrolopiperidine.
8. (R,R)-6-Acyl-pyrrolopiperidine.
9. (R,R)-1,6-Diacyl-pyrrolopiperidine.
DE19735198A 1997-08-14 1997-08-14 Verfahren zur Racematspaltung von cis- und trans-Pyrrolopiperidin Withdrawn DE19735198A1 (de)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19735198A DE19735198A1 (de) 1997-08-14 1997-08-14 Verfahren zur Racematspaltung von cis- und trans-Pyrrolopiperidin
KR1020007001445A KR20010022843A (ko) 1997-08-14 1998-08-01 시스- 및 트랜스-피롤로피페리딘의 라세미체 분할 방법
EP98943821A EP1003902A1 (de) 1997-08-14 1998-08-01 Verfahren zur racematspaltung von cis- und trans- pyrrolopiperidin
CA002300119A CA2300119A1 (en) 1997-08-14 1998-08-01 Method for racemic biochemical resolution of cis- and trans- pyrrolopiperidine
US09/485,083 US6153414A (en) 1997-08-14 1998-08-01 Method for racemic biochemical resolution of CIS-and trans-pyprolopiperidine
PCT/EP1998/004820 WO1999009200A1 (de) 1997-08-14 1998-08-01 Verfahren zur racematspaltung von cis- und trans- pyrrolopiperidin
AU91580/98A AU9158098A (en) 1997-08-14 1998-08-01 Method for racemic biochemical resolution of cis- and trans- pyrrolopiperidine
HU0004660A HUP0004660A3 (en) 1997-08-14 1998-08-01 Method for racemic biochemical resolution of cis- and trans-pyrrolopiperidine
JP2000509862A JP2001514901A (ja) 1997-08-14 1998-08-01 シス−およびトランス−ピロロピペリジンの生化学的ラセミ分割法
IL13416998A IL134169A0 (en) 1997-08-14 1998-08-01 Method for the racemic biochemical resolution of cis- and trans-pyrrolopiperidine
CN98808155A CN1267334A (zh) 1997-08-14 1998-08-01 顺－和反－吡咯并哌啶的外消旋拆分方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19735198A DE19735198A1 (de) 1997-08-14 1997-08-14 Verfahren zur Racematspaltung von cis- und trans-Pyrrolopiperidin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19735198A1 true DE19735198A1 (de) 1999-02-18

Family

ID=7838922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19735198A Withdrawn DE19735198A1 (de) 1997-08-14 1997-08-14 Verfahren zur Racematspaltung von cis- und trans-Pyrrolopiperidin

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6153414A (de)
EP (1) EP1003902A1 (de)
JP (1) JP2001514901A (de)
KR (1) KR20010022843A (de)
CN (1) CN1267334A (de)
AU (1) AU9158098A (de)
CA (1) CA2300119A1 (de)
DE (1) DE19735198A1 (de)
HU (1) HUP0004660A3 (de)
IL (1) IL134169A0 (de)
WO (1) WO1999009200A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2679588A4 (de) * 2011-10-14 2014-03-12 Shanghai Puyi Chemical Technology Co Ltd Asymmetrisches syntheseverfahren, zugehöriges rohmaterial und verfahren zur herstellung von (s,s-)2,8-diazabicyclo-[4,3,0-]nonan

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7692015B2 (en) * 2007-01-05 2010-04-06 Zheqing Wang Economical process for preparing (S, S)-2, 8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and its enantiomer
IT1393337B1 (it) 2009-03-06 2012-04-20 Italiana Sint Spa Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina
CN104672234B (zh) * 2015-02-14 2016-01-27 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含双酰胺结构的FXa抑制剂、制备方法及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW209865B (de) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
KR0148277B1 (ko) * 1993-01-18 1998-11-02 채영복 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법
DE4332738A1 (de) * 1993-09-25 1995-03-30 Basf Ag Racematspaltung primärer und sekundärer Amine durch Enzym-katalysierte Acylierung
GB9321325D0 (en) * 1993-10-15 1993-12-08 Chiros Ltd Microorganism and its use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2679588A4 (de) * 2011-10-14 2014-03-12 Shanghai Puyi Chemical Technology Co Ltd Asymmetrisches syntheseverfahren, zugehöriges rohmaterial und verfahren zur herstellung von (s,s-)2,8-diazabicyclo-[4,3,0-]nonan

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0004660A2 (hu) 2001-04-28
HUP0004660A3 (en) 2004-04-28
CN1267334A (zh) 2000-09-20
EP1003902A1 (de) 2000-05-31
AU9158098A (en) 1999-03-08
WO1999009200A1 (de) 1999-02-25
KR20010022843A (ko) 2001-03-26
US6153414A (en) 2000-11-28
JP2001514901A (ja) 2001-09-18
CA2300119A1 (en) 1999-02-25
IL134169A0 (en) 2001-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0812819B1 (de) Enantiomerenangereicherte , durch einen tertiären Kohlenwasserstoffrest substituierte Malonsäuremonoester sowie deren Herstellung
DE3424440C2 (de)
WO1995008636A1 (de) Racematspaltung primärer und sekundärer amine durch enzym-katalysierte acylierung
EP0802261A1 (de) Enzymatische Acylierung eines Retinolderivates
AT396252B (de) Enzymatisches verfahren zur enantioselektiven herstellung optisch aktiver cyanhydrine
DE69811083T2 (de) Verfahren zur herstellung von l-carnitin
EP0382113B1 (de) Verfahren zur enzymatischen Trennung von 2-Amino-4-methylphosphinobuttersäurederivaten
DE69205851T2 (de) Verfahren zur Herstellung von (-)-(2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-Methoxyphenyl)propionat-methylester.
DE69732772T2 (de) Enzymatisches verfahren zur stereoselektiven herstellung von therapeutischen amiden
DE60312214T3 (de) Verfahren zur herstellung von(4e)-5-chloro-2-isopropyl-4-pentensäureester und optischaktivem isomer davon
DE69813053T2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azetidin-2-Carbonsäurederivaten
DE19735198A1 (de) Verfahren zur Racematspaltung von cis- und trans-Pyrrolopiperidin
EP0214569A2 (de) Verfahren zur Herstellung optisch aktiver alpha-Phenoxypropionsäure und deren Derivate
AT398081B (de) Verfahren zur enzymatischen hydrolyse eines carbonsäurederivates
DE69721812T2 (de) Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-quinuclidinol derivate
DE69323600T2 (de) Verfahren zur enzymatischen Herstellung von optisch aktiven Estern einer Transglycidsäure
EP0865500B1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminen
DE69030774T2 (de) Optisch aktive Diastereoisomersalze von Tetrahydro-2-furancarbonsäure
EP0578016A2 (de) Enzymatisches Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von delta-Valerolactonen
DE69905218T2 (de) Verfahren zur Herstellung von L-Allysin Acetal
DE3779785T2 (de) Verfahren zur enzymatischen auftrennung von racemischen 2-amino-1-alkanolen.
WO1997028271A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminen
WO1997046698A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminen
DE69315720T2 (de) Verfahren zur Trennung von 1,2-Isopropylidenglycerinbenzoylester-Enantiomeren
DE3727243A1 (de) Verfahren zur enzymatischen herstellung optisch aktiver phosphorhaltiger funktioneller essigsaeurederivate

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee