CN104860944A - 盐酸莫西沙星的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸莫西沙星的工业生产方法，以加替沙星的中间体1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷为起始原料，经过螯合、缩合、成盐制成盐酸莫西沙星。其有益效果是：该生产工艺比较温和，易于操作，对设备没有特殊的要求，收率较高，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制药方法，即盐酸莫西沙星的生产方法。
背景技术
盐酸莫西沙星化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐
结构式：
分子式：C21H24FN3O4·HCl
分子量：437.89
盐酸莫西沙星(Moxinoxacin)是一个新的8-甲氧基氟喹诺酮类广谱抗菌药，其化学结构与其它氟喹诺酮类品种有明显的不同，在其分子结构的8位碳原子上引入了甲氧基团。该药是由德国Bayer公司研制的一类新药，1999年首次在德国上市，先后在英国、美国、墨西哥等国家上市和应用，2002年在中国上市。本品既保持了早期氟喹诺酮类药物对革兰阴性菌的抗菌活性，同时增强了对革兰阳性球菌，非典型病原体如支原体、衣原体，以及军团菌属和厌氧菌的抗菌活性，具有广谱、高效、低毒、呈低水平耐药、无明显光毒性等优点，可用于治疗呼吸道感染。本品口服吸收快速完全，在呼吸道中的浓度显著高于主要致病菌---肺炎链球菌，流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌的最小抑菌浓度(MIC90)，对青霉素和大环内酯类耐药的菌株本品也有良好地作用。盐酸莫西沙星不良反应轻微，不受食物摄入的影响，药物间相互作用少，特别适用于呼吸道感染的门诊性治疗。盐酸莫西沙星的作用机制为干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶，拓扑异构酶是DNA复制、修复和转录中的关键酶。从分子组成来看，盐酸莫西沙星是由1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉酸和(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4,b]吡啶两部分组成，与盐酸成盐后制得盐酸莫西沙星。
盐酸莫西沙星合成文献较多，按照生产方法的类型列举以下几种：
专利93100215.X《喹诺酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物》中公开的合成方法:
该方法是1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸与(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷直接进行缩合反应，再与盐酸成盐。该方法直接简单，但在反应过程中难以避免会产生C6-F和C7-F的竞争取代，形成副产物，较难分离，影响产品的质量。
专利CN1279683A《8－甲氧基－喹诺酮羧酸类的制备方法》中公开的合成方法:
该方法以1-环丙基-6,7，8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸先与(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷进行缩合反应，然后与甲醇钠进行缩合上8位的甲氧基。但是目前市场上(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的价格较贵，而且在(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷缩合后还有一步反应，最终成品针对(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的转换率不高，成品成本高，没有经济价值。
专利WO2005012285《AN IMPROVED PROCESS FOR THEPREPARATION OF MOXIFLOXACIN HYDROCHLORIDE》中公开的合成路线：
该方法以硼酸和乙酸酐与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代--3-喹啉羧酸乙酯加热反应生成螯合物，再与(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷发生缩合反应，与盐酸反应生成盐酸莫西沙星。该专利缩合反应温度较高，所得产品的颜色较深，产生的杂质N-甲基莫西沙星含量较高，且不易去除，后处理较为繁琐，不利于工业化大生产。
专利CN102675306A《一种莫西沙星或其盐的制备方法》公开的合成方法：
该方法是1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代--3-喹啉羧酸乙酯与(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷以乙醇为溶剂，路易斯酸为催化剂直接反应，反应后加水和盐酸进行水解而得。本路线会产生大量的氢氟酸，不但有毒，而且腐蚀性强，而且加入的金属催化剂易与羧酸形成络合物，不易除去，莫西沙星小环消耗量也较大，不利于工业化大生产。
专利CN200910104481《一种盐酸莫西沙星的合成方法》公开的盐酸莫西沙星的合成方法：
该方法中原料喹诺羧酸氟络合物不易获得，并且增加了上保护脱保护的步骤，使得操作步骤延长，不适合工业化大生产。
专利WO2008059521《NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OFMOXIFLOXACIN HYDROCHLORIDE AND A NOVEL POLYMORPH OFMOXIFLOXACIN》公开的盐酸莫西沙星的合成方法:
该方法是1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代--3-喹啉羧酸与二乙胺在N，N-二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)作用下缩合得酰胺物，酰胺物与(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷在1,8，二氮杂环[5,4,0[十一烯-7(DBU)存在下发生亲核取代反应，再和盐酸处理得盐酸莫西沙星。但是DCC是强致癌物质，DBU价格昂贵，不适合工业化大生产。
盐酸莫西沙星的合成实质上是母核C7位与支链(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷发生亲核取代反应，虽然C7位处于4位羰基的对位，电子云密度相对较低，已发生亲核取代反应，但C8位甲氧基的强推电子效应降低了C7-F的离去活性，不易反应亲核取代反应；除此之外，C7-F与C6-F之间还存在竞争取代，因此进一步降低C7位电子云密度在本步反应的作用至关重要。根据合成加替沙星的方法可知，如果将母核和支链直接缩合，收率很低；采用螯合法会使收率大大提高。
发明内容
本发明目的是克服现有技术的不足和技术难点，提供一种工艺比较温和，易于操作，对设备没有特殊的要求，收率较高，成本低，对环境影响小，适合工业化大批量生产的盐酸莫西沙星生产方法。
上述目的是由以下技术方案实现的：提供一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特点是：所述生产方法包含以下步骤：
1)向反应瓶中加入乙酸酐、硼酸、氯化锌，于90～110℃反应1～3小时，加入加替沙星的中间体1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，于80～120℃反应1～5小时，反应毕降温，结晶，过滤，干燥，得螯合物。其中1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与乙酸酐、硼酸、氯化锌的摩尔比为1∶2～10∶0.5～3∶0.1～1。
2)向反应瓶中加入乙腈、螯合物、三乙胺，于10～70℃滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液，滴加完毕后，于10～70℃反应1～5小时，反应完毕。减压浓缩，加入乙醇溶解，控温0～30℃滴加浓盐酸成盐，结晶，过滤，干燥，得到盐酸莫西沙星。其中螯合物与三乙胺、(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的摩尔比为1∶0.5～3∶0.5～3；其中螯合物与乙腈的重量比为1∶1～10。
上述步骤1)后处理中，反应毕降温，结晶步骤：反应毕冷却降温至10～40℃加水，于10～40℃搅拌1～5小时，其中1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与水的重量比为1∶10～30。
上述步骤1)后处理中，过滤步骤：过滤，水洗至母液近中性pH至5～7。
上述步骤2)中，(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液中：(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷与乙腈的重量比为1∶1～10。
上述步骤2)后处理中，减压浓缩步骤：降温至10～45℃，开真空泵减压浓缩，真空度-0.04～-0.09MPa。
上述步骤2)后处理中，溶解步骤：加入乙醇搅拌溶解，其中螯合物与乙醇的重量比为1:1～5。
上述步骤2)后处理中，成盐，结晶步骤：滴加浓盐酸调节pH至1～2，于0～30℃结晶1～5小时。
本发明上述合成方法的路线概括如下：
本发明的有益效果：
1.本发明所用的原料1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为加替沙星的中间体，与(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷市场上有销售，且价格较低，质量稳定，降低了生产成本。
2.本发明通过控制温度滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液明显提高了产品的质量和收率。
3.本发明易于工业化生产，相对于其他文献或专利报道的工艺，本发明的工艺更易于操作、反应条件温和、对设备没有特殊的要求，适合工业化大批量生产。
4.本发明中使用到的溶剂回收使用方便，本方法中乙腈通过减压浓缩回收，乙醇可通过母液蒸馏回收，回收的乙腈和乙醇可重复利用，降低了生成成本，减少了对环境的影响。
附图说明
图1是本合成方法的流程图；
图2是本发明的盐酸莫西沙星产品的HPLC谱图；
图3是对照产品盐酸莫西沙星的HPLC谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明内容做出更为详细的说明，但本发明的保护范围不局限于以下实施例，凡是基于本发明的技术方案所实现的技术、工艺均属于本发明的等同范围。
第一种实施例：
1)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯螯合物的制备：向反应瓶中，加入乙酸酐300g、氯化锌20，硼酸50g，加热升温至100℃反应2小时，降温至50℃，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯150g，升温至110℃反应3小时，反应毕降至30℃，加水3000ml，于25℃搅拌3小时，过滤，水洗至母液近中性pH至6，60℃干燥，得类白色固体182g收率92.7％，mp:114.5℃(标准为113～117℃)。
2)盐酸莫西沙星的制备：向反应瓶中加入乙腈800g、螯合物160g，三乙胺50g，于25℃滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液((S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷47g，乙腈100g)，滴加完毕后，于25℃反应3小时，反应完毕。开真空泵减压浓缩(真空度-0.04～-0.09MPa)，浓缩完毕加入乙醇800g，搅拌溶解，控温25℃滴加浓盐酸，调节至pH＝2，于25℃结晶3小时。过滤，用乙醇洗，60℃常压干燥，得到黄色结晶性固体125g收率75.5％，比旋度[a]D 20为-126°(标准为-125°至-138°)。
第二种实施例：
1)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯螯合物的制备：向反应瓶中，加入乙酸酐100g、氯化锌6，硼酸15g，加热升温至100℃反应2小时，降温至50℃，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯150g，升温至110℃反应3小时，反应毕降至30℃，加水1500ml，于25℃搅拌3小时，过滤，水洗至母液近中性pH至6，60℃干燥，得类白色固体175g收率89.1％，mp:116.2℃(标准为113～117℃)。
2)盐酸莫西沙星的制备：向反应瓶中加入乙腈200g、螯合物160g，三乙胺20g，于25℃滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液((S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷30g，乙腈50g)，滴加完毕后，于25℃反应3小时，反应完毕。开真空泵减压浓缩(真空度-0.04～-0.09MPa)，浓缩完毕加入乙醇200g，搅拌溶解，控温25℃滴加浓盐酸，调节至pH＝2，于25℃结晶3小时。过滤，用乙醇洗，60℃常压干燥，得到黄色结晶性固体121g收率73.1％，比旋度[a]D 20为-128°(标准为-125°至-138°)。
第三种实施例：
1)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯螯合物的制备：向反应瓶中，加入乙酸酐500g、氯化锌60，硼酸85g，加热升温至100℃反应2小时，降温至50℃，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯150g，升温至110℃反应3小时，反应毕降至30℃，加水4500ml，于25℃搅拌3小时，过滤，水洗至母液近中性pH至7，60℃干燥，得类白色固体186g收率94.7％，mp:114.8℃(标准为113～117℃)。
2)盐酸莫西沙星的制备：向反应瓶中加入乙腈1500g、螯合物160g，三乙胺110g，于25℃滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液((S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷130g，乙腈250g)，滴加完毕后，于25℃反应3小时，反应完毕。开真空泵减压浓缩(真空度-0.04～-0.09MPa)，浓缩完毕加入乙醇800g，搅拌溶解，控温25℃滴加浓盐酸，调节至pH＝2，于25℃结晶3小时。过滤，用乙醇洗，60℃常压干燥，得到黄色结晶性固体128g收率77.3％，比旋度[a]D 20为-129°(标准为-125°至-138°)。
第四种实施例：
1)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯螯合物的制备：向反应瓶中，加入乙酸酐300g、氯化锌10，硼酸50g，加热升温至110℃反应1小时，降温至50℃，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯150g，升温至120℃反应1小时，反应毕降至40℃，加水3000ml，于35℃搅拌5小时，过滤，水洗至母液近中性pH至6，60℃干燥，得类白色固体181g收率92.2％，mp:116.5℃(文献113～117℃)。
2)盐酸莫西沙星的制备：向反应瓶中加入乙腈800g、螯合物160g，三乙胺40g，于65℃滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液((S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷50g，乙腈150g)，滴加完毕后，于65℃反应1小时，反应完毕。开真空泵减压浓缩(真空度-0.04～-0.09MPa)，浓缩完毕加入乙醇800g，搅拌溶解，控温30℃滴加浓盐酸，调节至pH＝1，于30℃结晶5小时。过滤，用乙醇洗，60℃常压干燥，得到黄色结晶性固体129g收率77.9％，比旋度[a]D 20为-130°(标准为-125°至-138°)。
第五种实施例：
1)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯螯合物的制备：向反应瓶中，加入乙酸酐300g、氯化锌10，硼酸50g，加热升温至90℃反应3小时，降温至40℃，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯150g，升温至80℃反应5小时，反应毕降至35℃，加水3000ml，于10℃搅拌1小时，过滤，水洗至母液近中性pH至7，60℃干燥，得类白色固体188g收率95.8％，mp:115.8℃(文献113～117℃)。
2)盐酸莫西沙星的制备：向反应瓶中加入乙腈800g、螯合物160g，三乙胺40g，于10℃滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液((S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷50g，乙腈150g)，滴加完毕后，于10℃反应5小时，反应完毕。开真空泵减压浓缩(真空度-0.04～-0.09MPa)，浓缩完毕加入乙醇800g，搅拌溶解，控温0℃滴加浓盐酸，调节至pH＝2，于0℃结晶1小时。过滤，用乙醇洗，60℃常压干燥，得到黄色结晶性固体131g收率79.1％，比旋度[a]D 20为-126°(标准为-125°至-138°)。
第六种实施例：
1)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯螯合物的制备：向反应瓶中，加入乙酸酐300g、氯化锌10，硼酸50g，加热升温至100℃反应2小时，降温至40℃，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯150g，升温至100℃反应2小时，反应毕降至25℃，加水3000ml，于25℃搅拌3小时，过滤，水洗至母液近中性pH至7，60℃干燥，得类白色固体180g收率91.7％，mp:116.6℃(标准为113～117℃)。
2)盐酸莫西沙星的制备：向反应瓶中加入乙腈800g、螯合物160g，三乙胺40g，于40℃滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液((S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷50g，乙腈150g)，滴加完毕后，于40℃反应2小时，反应完毕。开真空泵减压浓缩(真空度-0.04～-0.09MPa)，浓缩完毕加入乙醇800g，搅拌溶解，控温20℃滴加浓盐酸，调节至pH＝2，于20℃结晶2小时。过滤，用乙醇洗，60℃常压干燥，得到黄色结晶性固体135g收率81.5％，比旋度[a]D20为-127°(标准为-125°至-138°)。
实验例：
为了考察本发明所生产的盐酸莫西沙星的质量，我们与多种工艺进行了大量的对比实验，均证明本发明在质量或者生产成本上具有优势。特别是与比较接近的螯合工艺进行了对比，得到了肯定的结果。下面仅例举一例：
把本发明的盐酸莫西沙星产品和专利WO2005012285的盐酸莫西沙星产品进行对比。通过高效液相色谱(HPLC)进行分析，得到说明书附图的图2和图3。其中，图2是本发明所生产的盐酸莫西沙星HPLC谱图；其实验数据如表1：
表1
峰表
检测器A Ch1 293nm
| 峰# | 名称 | 保留时间 | 高度 | 面积 | 面积％ | 理论塔板# | 分离度 | 拖尾因子 |
| 1 | 20.559 | 317 | 11069 | 0.027 | 9037 | 0.00 | 0.90 | |
| 2 | 盐酸莫西沙星 | 23.017 | 869687 | 40988503 | 99.973 | 5449 | 2.33 | 0.91 |
| 总计 | 870004 | 40999571 | 100.000 |
图3是按专利WO2005012285所生产的盐酸莫西沙星HPLC谱图。其实验数据见表2：
表2
峰表
测器A Ch1 293nm
| 峰# | 名称 | 保留时间 | 高度 | 面积 | 面积％ | 理论塔板# | 分离度 | 拖尾因子 |
| 1 | 12.013 | 123 | 3351 | 0.008 | 4272 | 0.00 | 1.07 | |
| 2 | N-甲基莫西沙星 | 16.863 | 2200 | 87255 | 0.198 | 4156 | 5.44 | 0.89 |
| 3 | 19.288 | 676 | 22802 | 0.052 | 7459 | 2.50 | 0.80 | |
| 4 | 盐酸莫西沙星 | 21.620 | 886352 | 43998040 | 99.706 | 4480 | 2.13 | 0.84 |
| 5 | 34.039 | 228 | 16115 | 0.037 | 6288 | 8.25 | 1.10 | |
| 总计 | 889579 | 44127563 | 100.000 |
实验证明：本发明所生产的产品中未检测到N-甲基莫西沙星，其单个杂质远小于0.1％，即低于CFDA的要求。而对比工艺的产品所检测到N-甲基莫西沙星含量居高，可见本发明的产品质量明显优于现有技术的产品质量。
Claims (8)
1.一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特征在于：所述生产方法包含以下步骤：
步骤1：向反应瓶中加入乙酸酐、硼酸、氯化锌，于90～110℃反应1～3小时，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，于80～120℃反应1～5小时，反应毕降温，结晶，过滤，干燥，得螯合物，其中，1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与乙酸酐、硼酸、氯化锌的摩尔比为1∶2～10∶0.5～3∶0.1～1；
步骤2：向反应瓶中加入乙腈、螯合物、三乙胺，于10～70℃滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液，滴加完毕后，于10～70℃反应1～5小时，反应完毕，减压浓缩，加入乙醇溶解，控温0～30℃滴加浓盐酸成盐，结晶，过滤，干燥，得到盐酸莫西沙星，其中，螯合物与三乙胺、(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的摩尔比为1∶0.5～3∶0.5～3；其中螯合物与乙腈的重量比为1∶1～10。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特征在于：步骤1中，所述反应毕降温，结晶步骤：反应毕冷却降温至10～40℃加水，于10～40℃搅拌1～5小时，其中1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与水的重量比为1∶10～30。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特征在于：步骤1中，所述过滤步骤：过滤，水洗至母液近中性pH至5～7。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特征在于：步骤2中，所述(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液，(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷与乙腈的重量比为1∶1～10。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特征在于：步骤2中，所述减压浓缩步骤：降温至10～45℃，开真空泵减压浓缩，真空度-0.04～-0.09MPa。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特征在于：步骤2中，所述溶解步骤：加入乙醇搅拌溶解，其中螯合物与乙醇的重量比为1:1～5。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特征在于：步骤2中，所述成盐，结晶步骤：滴加浓盐酸调节pH至1～2，于0～30℃结晶1～5小时。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特征在于：所述生产方法由以下结构式概括：
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|---|---|
| CN (1) | CN104860944A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108409735A (zh) * | 2018-05-23 | 2018-08-17 | 武汉武药科技有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的纯化方法以及盐酸莫西沙星的制备方法 |
| CN111777632A (zh) * | 2020-07-20 | 2020-10-16 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星螯合物的制备方法 |
| CN115819402A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-03-21 | 无锡福祈制药有限公司 | 一种巴洛沙星的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0550903A1 (de) * | 1992-01-10 | 1993-07-14 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridon-Carbonsäurederivate als antibakterielles Mittel |
| WO2008059223A2 (en) * | 2006-11-13 | 2008-05-22 | Cipla Limited | Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride |
| CN102276603B (zh) * | 2011-07-14 | 2012-10-24 | 福建省福抗药业股份有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的清洁制备方法 |
| CN103467466A (zh) * | 2013-09-04 | 2013-12-25 | 桂林南药股份有限公司 | 一种盐酸莫西沙星杂质的合成方法 |
-
2015
- 2015-06-09 CN CN201510312292.7A patent/CN104860944A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0550903A1 (de) * | 1992-01-10 | 1993-07-14 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridon-Carbonsäurederivate als antibakterielles Mittel |
| WO2008059223A2 (en) * | 2006-11-13 | 2008-05-22 | Cipla Limited | Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride |
| CN102276603B (zh) * | 2011-07-14 | 2012-10-24 | 福建省福抗药业股份有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的清洁制备方法 |
| CN103467466A (zh) * | 2013-09-04 | 2013-12-25 | 桂林南药股份有限公司 | 一种盐酸莫西沙星杂质的合成方法 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108409735A (zh) * | 2018-05-23 | 2018-08-17 | 武汉武药科技有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的纯化方法以及盐酸莫西沙星的制备方法 |
| CN111777632A (zh) * | 2020-07-20 | 2020-10-16 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星螯合物的制备方法 |
| CN115819402A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-03-21 | 无锡福祈制药有限公司 | 一种巴洛沙星的制备方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150826 |