JPH03188080A - ピリドンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 り策上立且里豆！ 本発明は、新規なピリドンカルボン酸誘導体、その製法
および該誘導体を有効成分とする抗菌剤に関する。

従来技亘 近年開発されたキノロン系合成抗菌剤、例えばノルフロ
キサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン等の１
．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
誘導体は、ダラム陰性菌およびダラム陽性菌に対して幅
広いスペクトルと優れた抗菌力を有し、感染症の治療薬
として臨床に汎用されていキノロン系合成抗菌剤は、キ
ノロンカルボン酸骨格の７位にピペラジニル基またはピ
ロリジニル基を有するものが多く、ピロリジニル基にモ
ルホリン環が縮合した一般式 ［式中、Ｒ２は水素原子または直鎖状、分岐状もしくは
環状の低級アルキル基を示す］で表される２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イ
ル基を有するピリドンカルボン酸は、文献未記載の新規
化合物であり、文献および特許出願明細書にも全く開示
されず、また示唆すらされていない。

・　しよ−と　る ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシ
ン等の市販のキノロン系抗菌剤は、グラム陰性菌および
緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して著しい抗菌活性を有
し、細菌感染症の治療に広く使用され、有用性の高い薬
剤である。

しかしながら、近年、第三世代セフェム系およびキノロ
ン系抗菌剤等が感染症の治療に頻繁に使用されるに伴い
、これらの抗菌剤に耐性なメチシリン耐性黄色ブドウ球
菌、表皮ブドウ球菌、溶連菌、腸球菌等のグラム陰性菌
および耐性緑膿菌等のグラム陰性菌による難治性の感染
菌が臨床の場で増加しつつある。これらの耐性菌に対し
て、既存のキノロン系薬剤は充分な治療効果を示してい
ない。

また、これらの薬剤はグラム陰性菌に対してはグラム陰
性菌に対する抗菌力はど強くないという問題点があり、
ヒトあるいは動物に投与した場合、その経口吸収性の点
についても改善が望まれている。

本発明の目的は、グラム陰性菌に対する抗菌力の増強、
耐性菌に対する抗菌力の改善、生体内における優れた体
内動態を有し、更には、特に中枢神経系に対する副作用
の少ないピリドンカルボン酸系抗菌剤を提供することに
ある。

量　を　・　るための 本発明者らは、優れた抗菌力と体内動態を有するピリド
ンカルボン酸系化合物を医薬として提供することを目的
とし、鋭意研究を行った。その結果、キノリン骨格また
は１．８−ナフチリジン骨格の７位に前記一般式［Ｖ］
で表される２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，
３，０］ノナン−８−イル基を有する新規なピリドンカ
ルボン酸化合物がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含む
グラム陰性菌およびグラム陰性菌に対して、強い抗菌力
を有することを見出し、本発明を完成した。

本発明は、一般式 ［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状または環状の低級アルキ
ル基、またはふっ素原子により置換されていてもよいフ
ェニル基、Ｒ２は水素原子または直鎖状、分岐状もしく
は環状の低級アルキル基、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙ　
（ここにおいて、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、メチル
基またはメトキシ基を示す）を示す］で表される化合物
またはその医薬として許容される塩またはエステル、そ
の製造法およびその用途に関する。

本明細書に記載された記号および用語について説明する
。

直鎖状の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基を意味し、エチル基が好
適である。

分岐状の低級アルキル基としては、例えばイソプロピル
基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を意味し、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基が好適である。

環状の低級アルキル基としては、例えばシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基を意味し、シク
ロプロピル基、シクロブチル基が好適であり、中でも、
シクロプロピル基が好ましい。

ふっ素原子により置換されていてもよいフェニル基とし
ては、例えばフェニル基、２−フルオロフェニル基、３
−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２．
３−ジフルオロフェニル基、２．４−ジフルオキサリル
基、３．４−ジフルオロフェニル基を意味し、２−フル
オロフェニル基、２．４−ジフルオロフェニル基、４−
フルオロフェニル基が好適である。

ハロゲン原子としては、例えばふっ素原子、塩素原子、
臭素原子を意味し、ふっ素原子が好適である。

脱離基としては、例えばふっ素原子、塩素原子、臭素原
子等のハロゲン原子を意味し、ふっ素原子が好適である
。

カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基等の低級アルキル基；例えばアセトキシメチル基、
プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル
基、ｌ−アセトキシエチル基、１−プロピオニルオキシ
エチル基等の低級アルカノイルオキシアルキル基；例え
ば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、ｌ−（
エトキシカルボニルオキシ）エチル基、ｌ−（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級アルコキシ
カルボニルオキシアルキル基；例えば（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチル基
等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー
４−イル）メチル基；　例えばトリメチルシリル基、ｔ
ａｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリ
ル基；例えばインダニル基、フタリジル基、メトキシメ
チル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基等が好適
である。

アミノ保護基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、３．４−ジメトキシベンジル基、０−二
トロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリ
ル基、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等のアラ
ルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基、オキサリル基、スクシニル基、ピバ
ロイル基等の低級アルカノイル基；例えばクロロアセチ
ル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ト
リフルオロアセチル基等のハロ置換低級アルカノイル基
；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等
のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
１ｅｒｉ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカ
ルボニル基；例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル
基、２，２．２−１−リクロロエトキシ力ルポニル基等
のハロ置換低級アルコキシカルボニル基；例えば２−プ
ロペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペ
ニルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２
−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プ
ロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカル
ボニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニ
ルオキシカルボニル基：例えばベンジルオキシカルボニ
ル基、〇−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカ
ルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基：例えば
トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基等の低級アルキルシリル基が挙げられ、特に、２−プ
ロペニルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が
好ましい。

一般式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬として許容さ
れる無毒性塩またはそのエステルとすることができる。

一般式［１］の化合物の無毒性塩としては、医薬として
許容される慣用的なものを意味し、キノリン骨格または
１，８−ナフチリジン骨格の３位のカルボキシル基また
は７位側鎖の遊離アミノ基の塩基における塩を挙げるこ
とができる。

カルボキシル基における塩基性付加塩としては、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えば
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
：例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタ
ノールアミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノー
ルアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩；例えば
Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキル
アミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩
、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えばテ
トラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム
塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
エチルアンモニウム塩、ペンジルトリブチルアンモニウ
ム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチ
ルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニ
ン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。

７位側鎖の遊離アミノ基の塩基における酸付加塩として
は、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、炭酸塩、
炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、
プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩
、酒石酸塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸
塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。

上記の無毒性塩の中で、最も好適なものは、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩である。

一般式［Ｉ］の化合物の無毒性エステルとしては、キノ
リン骨格または１．８−ナフチリジン骨格の３位のカル
ボキシル基における医薬として許容される慣用的なもの
を意味する。例えばアセトキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基等のアルカノイルオキシメチル基とのエス
テル、■−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基等の
アルコキシカルボニルオキシアルキル基とのエステル、
フタリジル基とのエステル、（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチル基等の（５
−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル
）メチル基とのエステル等が挙げられる。

本発明は、７位側鎖の２−オキサ−５，８−ジアザビシ
クロ［４，３，０］ノナン−８−イル基の１位および６
位の不斉炭素に基づく光学異性体および立体異性体が存
在し、これらの異性体のいずれも包含する。

一般式［Ｉ］の化合物の好適な化合物について説明する
。

一般式［Ｉ］の化合物中、一般式 ［式中、Ｒ１＋は直鎖状、分岐状または環状の低級アル
キル基、Ｒ２は水素原子または直鎮状、分岐状または環
状の低級アルキル基、Ｙ’は水素原子またはハロゲン原
子を示す］で表される化合物は好適な化合物群である。

一般式［Ｉ］の化合物の具体例を例示する。

本発明によって得られる一般式［Ｉ］の化合物の具体例
を以下の表に示す。尚、表における略号の意味を以下に
示す。

Ｍｅ　：　メチル基 Ｅｔ：　　エチル基 Ｐｒ：　　プロピル基 ｉＰｒ　　：　　イソプロピル基 ｔＢｕ　　：　　ｔｅｒｔ−ブチル基 （以下余白） 上記の化合物中、好適な化合物は、 １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，
０］ノナン−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（化合物１）、］−］ｔｅｒｔ−ブチル〜６，
８−ジフルオロ１．４−ジヒドロ−７−（２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物１
５）、 ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［
４，３，０］ノナン−８−イル）−４−オキソ−３−゛
キノリンカルボン酸（化合物２２）、 ６．８−ジフルオロ−１−（４−フルオロ）フェニル−
１，４−ジヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（化合物３５）、 ６．８−ジフルオロ−１−（３，４−ジフルオロ）フェ
ニル１．４−ジヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジ
アザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物４２）、 ｌ−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，０１ノ
ナン−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（化合物４８）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジ
アザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物６２）、ｌ−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７
−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，０
］　ノナン−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（化合物６９）、 ６−フルオロ−１−（４−フルオロ）フェニル−１，４
−ジヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシク
ロ［４，３，０］ノナン−８−イル）−４−オキ゛へ３
−キノリンカルボン酸（化合物８２）、 ６−フルオロ−１−（３，４−ジフルオロ）フェニル−
１，４−ジヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（化合物８９）、 ｌ−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ
ナン−８−イル）−８−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（化合物９６）、１−ｔｅｒｔ−ブチル
−６−フルオｏ−１，４−ジヒドｏ−７−（２−オキサ
−５，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−
イル）−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸（化合物１１０）、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７＝（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３
，０］　ノナン−８−イル）−８−メチル−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（化合物１１７）、 ６−フルオロ−１−（４−フルオロ）フェニル−１，４
−ジヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシク
ロ［４，３，０］ノナン−８−イル）−８−メチル−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物１３０）、 ６−フルオロ−１−（３，４−ジフルオロ）フェニル−
１，４−ジヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル）−８−メチ
ル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物１３
７）、 ｌ−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，Ｏ］ノ
ナン−８−イル）−８−メトキシ−４・オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（化合物１４５）、 １−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ｏ−７−（２オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３
，０］ノナン−８−イル）−８−メトキシ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（化合物１５９）、 ｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３
，０］ノナン−８−イル）−８−メトキシ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（化合物１６６）、 ６−フルオロ−１−（４−フルオロ）フェニル−１，４
−ジヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシク
ロ［４，３，０］ノナン−８−イル）−８−メトキシ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物１７９）
、 ６−フルオロ−１−（３，４−ジフルオロ）フェニル−
１，４−ジヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル）−８−メト
キシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物１
８６）、 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，０］　
ノナン−８−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸（化合物！９３）、１−ｔｅｒｔ−
ブチル−６−フルオｏ−１，４−ジヒドｏ−７−（２オ
キサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，Ｏ］ノナン−
８−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸（化合物２０６）、 ｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７＝（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３
，０］ノナン−８−イル）−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸（化合物２１３）、 ６−フルオロ−１−（４−フルオロ）フェニル−１，４
−ジヒドロ−７〜（２−オキサ−５，８−ジアザビシク
ロ［４，３：Ｏ］ノナン−８−イル）−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物２２５）
および ６、フルオロ−１−（３，４−ジフルオロ）フェニル−
１，４−ジヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル）−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物２
３２）の化合物が好適である。

前記一般式［Ｉ］の化合物および一般式［Ｉ］の化合物
の具体例中、より好適な化合物群は、一般式 表される化合物またはその塩と 一般式 ［式中、Ｒ１１は直鎖状または環状の低級アルキル基、
Ｒ”は水素原子または直鎖状の低級アルキル基を示す］
で表される化合物である。

本発明化合物の製造法について説明する。

本発明の一般式［Ｉ］の化合物は、一般式［式中、ＲＸ
Ｉは水素原子、アミノ基の保護基または直鎖状、分岐状
もしくは環状の低級アルキル基を示す］で表される化合
物またはその塩とを脱酸剤の存在下に反応させて、 一般式 ［式中、Ｒ’は直鎖状、分岐状または環状の低級アルキ
ル基、またはふっ素原子により置換されていてもよいフ
ェニル基、Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基の保護
基、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙ　（ここにおいて、Ｙは
水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を
示す）、Ｚは脱離基を示す］で日ｓ ［式中、Ｒ１、Ｒ”、　Ｒ″およびＸは前記の意味を有
する〕で表される化合物とし、必要に応じて該化合物の
保護基を除去することにより製造することができる。

一般式［１［Ｉ］の化合物と一般式［Ｉ’／］の化合物
との反応は、通常例えばエタノール、メタノール等のア
ルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素類、例えばアセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中で
行われる。反応温度は室温〜２００℃、好ましくは８０
〜１５０℃にて、反応時間は０．５〜２４時間、通常は
１〜６時間で行う。

本反応は通常脱酸剤の存在下に、一般式［ＩＶ］の化合
物１モルに対して一般式［１［１］の化合物は１．０〜
１．２モル使用する。脱酸剤は、一般式［ＩＶ］の化合
物１モルに対して１．０〜１．２モル使用する。脱酸剤
としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナト
リウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばトリエチル
アミン、ピリジン、１．８ジアザビシクロ［５，４，０
］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１．５−ジアザビシ
クロ［４，３，Ｏ］ノナン−５−エン（ＤＢＮ）等の有
機塩基等が挙げられる。反応は、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジン等の塩基化合物を過剰に用いて脱酸剤と溶
媒を兼ねて使用することもできる。

反応終了後、通常の処理を行い一般式［１１］で表され
る粗生成物が得られる。一般式［■］の化合物のＲ８が
カルボキシル基の保護基である場合、精製することなく
カルボキシル基の保護基を除去することにより、一般式
［１］の化合物を製造することができる。

保護基の除去は、常法に従って不活性溶媒中、酸または
アルカリ存在下に加水分解または加溶媒分解により行わ
れる。

不活性溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノー
ル、プロパツール、テトラヒドロフランまたはこれらの
混合溶媒が挙げられる。

反応に使用する酸としては、例えば塩酸、硫酸等が挙げ
られ、一般式［１］の化合物１モルに対して酸は２〜２
０モルを用いる。反応温度は０〜８０℃で０．５〜３時
間で反応は完結する。

反応に使用する塩基としては、例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアル
カリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。反応は一般式［Ｉ
［］の化合物１モルに対して塩基１〜３モルを用い、反
応温度は０〜ｓｏ’ｃで５〜３０分間で反応は完結する
。

保護基の除去反応の終了後、通常の処理法により、例え
ば溶媒抽出、結晶化またはシリカゲルもしくは吸着樹脂
等を用いるカラムクロマトグラフィー等により、一般式
［１］の化合物を単離することができる。単離、精製条
件によって、一般式［Ｉ］の化合物は、分子内塩、無毒
性付加塩、水和物の形で得られるが、これらは目的に応
じて常法により相互に変換することができる。

尚、一般式［ＩＩ］の化合物の３位のカルボキシル基の
保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピバロイルオキ
シメチル基等の低級アルカノイルオキシアルキル基；例
えばメトキシメチル基、インダニル基、フタリジル基等
である場合、このようなエステルは生体内で生理的に加
水分解されるので、保護基を除去することな（、直接、
ヒトまたは動物に投与することができる。

一般式［１［Ｉ］で表される化合物は新規化合物であり
、これらのｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体は３−ビロー
ルから製造される。

（１）　　　　　（リ　　　　■　　　　（ｌ！１）（
■　　　　　　　　（Ω）　　　　　　　（Ｚ）　　　
　　　（影一般式［１［Ｉ］で表されるｔｒａｎｓ異性
体（釦の合成法を説明する（参考例１）。

３−ビロール（１）から特開昭６４−３１８１号公報に
記載の方法により製造した１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３，４−エポキシピロリジン（旦）をエタノー
ル溶媒中、２倍モルのベンジルアミンと３時間還流して
、ｔｒａｎｓ−３−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４化ドロキシピロリジン（りとした
。化合物（４）を塩化メチレン溶媒中、１．３倍モルの
トリエチルアミンの存在下に１，２倍モルのクロロアセ
チルクロリドを反応させて、ｔｒａｎｓ−３−［Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−（クロロアセチル）アミノ］−１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（
巨）を得た。化合物（４）をテトラヒドロフラン溶媒中
、室温下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理して、
ｔｒａｎｓ−５−ベンジル−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−オキサ−４−オキソ−５，８−ジアザビ
シクロ［４，３，０］ノナン（６）とし、次いで化合物
（りをテトラヒドロフラン溶媒中、ジボラン還元してｔ
ｒａｎｓ−５−ベンジル−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３
，０］ノナン（′Ｌ）とした。化合物（Ｚ）をメタノー
ル溶媒中、パラジウム炭素触媒の存在下に接触還元して
、ｔｒａｍｓ−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル２−
オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナン
（旦）を得、化合物印）を塩化メチレン溶媒中、水冷下
にトリフルオロ酢酸で処理して、一般式［ｎ［］のＲ′
が水素であるｔｒａｎｓ−２−オキサ−５，８，ジアザ
ビシクロ［４，３，Ｏ］ノナン（１３）を得た。

（す （ＩＱ） ■ （拶 （即 一般式［Ｉ［［］で表されるｃｉｓ異性体（１２）の合
成法を説明する（参考例２）。

１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ビロール（２
）をシャープレス（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ）等の方法［Ｊ
、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、　４１．１７７　（１９７６））を用いて
、ｃｉｓ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒ
ドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）ピロ
リジン（１０）とし、化合物（旦）を液体アンモニア中
、金属ナトリウムを作用させて、ｃｉｓ−３−アミノ−
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピ
ロリジン（１１）とした。

化合物（月すをアセトニトリル溶媒中、１．５倍モルの
ベンズアルデヒドの存在下にシアノ水素化はう素ナトリ
ウムを作用させて、ｃｉｓ−３−ベンジルアミノ−１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリ
ジン（１１）とした後、化合物（挫）を参考例１−２）
〜ｌ−６）と同様の反応を行い、一般式［２１１］のＲ
２が水素原子であるｃｉｓ体（１３）を得た。

さらに化合物（旦）および化合物（民）を用いて常法に
より、４位の窒素原子を選択的にＮ−アルキル化するこ
とにより、一般式［Ｉｎ］の化合物を容易に製造するこ
とができる。

一般式［ｒＶ］の化合物は、例えば特開昭５９−２１２
，４７５号、同６０−１７２，９８１号、同６１−２６
７．５７３号、同６２−２１５．５７２号、同６３−２
９７，３６６号公報等に記載の方法に準じて製造される
。

本発明化合物の種々の細菌に対する試験管内抗菌活性を
下記の寒天平板希釈法により測定した。［日本化学療法
学会標準法：ケモテラピ−（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐい
、第２９巻、７６〜７９頁（１９８１年）］ミュラー　
ヒントン　ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ　Ｈｉｎｔｏｎ　ｂ
ｒｏｔｈ）中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳（接
種菌量：１０’ｃＦＵ／ｍ／）をミュラー　ヒントン　
アガー（ＭＨａｇａｒ）に接種した。この培地には抗菌
剤が各濃度で含まれており、３７℃で１６時間培養した
後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍりを測定した
。その結果を下記表に示す。

本発明の化合物は、種々のダラム陽性菌およびダラム陰
性菌に対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起
炎菌とするヒトの細菌感染症の治療および予防に、抗菌
剤として有用な化合物である。

本発明の抗菌剤に感受性のある代表的な病原体としては
、例えばスタフィロコッカス（Ｓｔａ　ｈ　Ｉｏｃｏｃ
ｃｕｓ）属、エンテロコツカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃ
ｕｓ）属、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属
、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、
クレブシェラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属、セレビシエ
（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ
）属、シュードモナス（Ｐ　ｓ　ｅ　ｕ　ｄ　ｏ　ｍ　
ｏ　ｎ　ａ　ｓ　）属等の菌種を挙げることができ、特
にメチシリン耐性スタフィロコッカス　アウレウス（Ｍ
ｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔＳｔａ　ｈ
　　Ｉｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ）およびチェナ
マイシン耐性シュードモナス　アエルギノーサ（Ｔｈｉ
ｅｎａｍｙｃｉｎｒｅｓ　ｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｎ　ｔ　Ｐ
　ｓ　ｅ　ｕ　ｄ　ｏ　ｍ　ｏ　ｎ　ａ　ｓ　巨■加１
）に対して優れた抗菌活性を示した。

本発明化合物は、当分野で公知の固体または液体の賦形
剤の担体と混合し、非経口投与、経口投与、外部投与に
適した医薬製剤の形で使用することができる。主なもの
は、局所的または注射による非経口的（静注又は筋注）
な投与である。医薬製剤としては、例えば注射剤、シロ
ップ剤、乳剤等の液剤；錠剤、カプセル剤、粒剤等の固
形剤；軟膏、坐剤等の外用剤等が挙げられる。これらの
製剤には、必要に応じて塩基、助剤、安定化剤、湿潤剤
、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等の通常使用される
添加剤が含まれていてもよい。

添加剤としては、例えば注射用蒸留水、リンゲル液、グ
ルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ
脂、エチレングリコール、しょ糖、とうもろこし澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、タルク等があげられる。

投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別、投与形態、
投与回数等によって異なるが、通常、成人に対しての好
ましい日用量は有効成分約５〜５０ｍｇ／ｋｇ、子供に
対しての好ましい日用量は約５〜２５　ｍ　ｇ／ｋｇの
範囲にあり、１日当り１回または数回に分けて投与する
のが好ましい。

お　　び 実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明
するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもので
はない。

実施例および参考例の薄層クロマトグラフは、プレート
としてＳｉｌｉｃａｇｅｌ　６０Ｆ、、、　（Ｍｅｒｃ
ｋ）を、検出法としてＵＶ検出器またはニンヒドリン発
色法を用いた。カラム用シリカゲルとしては、Ｗ　ａ　
ｋ　ｏ　ｇ　ｅ　ｌ＠Ｃ−３００（和光純薬）を用いた
。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシドまたは
重クロロホルム溶液で測定する場合には、内部基準とし
てテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、ＸＬ−２００
（２００ＭＨｚ　；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータ
を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。

ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。

Ｓ　　　　：　シングレット ｄ　　　　：　ダブレット ｂｒ：　　ブロード ｍ　　　　：　マルチプレット Ｊ　　　　　：　カップリング定数 Ｈ２：　　ヘル′ン ＣＤＣ１，：　　重クロロホルム ＣＤ、ＯＤ　　：　　重メタノール ＤＭＳＯ−ｄａ　：　　重ジメチルスルホキシドＴＦＡ
−ｄ、　　：　　重トリフルオロ酢酸り、０：　　重水 反応式における略号の意味を以下に示す。

Ｂｏｃ　　　　：　　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｂｎ　　　：　ベンジル基 Ｅｔ：　　エチル基 Ｍｅ　　　：　メチル基 Ｔｓ　　　　　：　　ｐ−）ルエンスルホニル基実施例
１ ソー８−　ルー４−オ　ソー３−　ノ１ンカル　ンｌ−
シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１７
０ｍｇ。

０　、６　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　；　　特開昭５９−２１２
４７４号公報により製造）、ｔｒａｎｓ−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナン（７６ｍ
　ｇ　、　０　、６　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）および１．８
−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（
０，０９ｍ／、　０．６ｍ　ｍ　ｏ　！　）のアセトニ
トリル（ｌｏｍ／）溶液を窒素気流中で４時間還流した
。室温で１５時間撹拌した後、析出物を濾取し、アセト
ニトリルで洗浄して淡黄色粉末（１１４ｍｇ）を得た。

この粉末９８．５ｍｇをエタノール−塩化メチレンより
再結晶し、淡黄色結晶として標記化合物（７３ｍｇ、収
率：　７４．１％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　＋　０．４８　（ＣＨ２Ｃ１，：　Ｍ
ｅＯＨ＝　９　＋　１）ＭＰ：　２５５℃（ｄｅｃ） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：３４３０．３０５０．２
９００．１７２０゜１６６５、１６２５．１５１５．１
４５０．１４１０゜１３３０．１３１Ｏ ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ、　：　ＣＤＣ１，＝　Ｉ　：　Ｉ
）δ：１．２〜１．６（４Ｈ，ｍ）、３．５〜４．０　
（３Ｈ，ｍ）、　４．０〜４．５　（８Ｈ，ｍ）、　８
．０３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１２Ｈｚ）９．１８　（
ＩＨ，ｓ） ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　３９２　ＣＭ”　＋　Ｈ）Ｕ　
Ｖ　２＝’　ｎ　ｒｎ　：　２９０　、９実施例２ ルー４−オ　ソー３−キノ１ンカル゛ン１−シクロプロ
ピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（１４６ｍｇ、　０．５
５ｍｍｏ７；　特開昭６０−１２６，２７１号公報によ
り製造）、ｔｒａｎｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビ
シクロ［４，３，０］ノナン（７０，４ｍｇ、　０．５
５ｍｍｏｆ）および１．８−ジアザビシフｏ　［５，４
，０］ウンデカ−７−エン（０，１ｍ４０．６７ｍｍｏ
ｒ）を用いて、実施例１と同様の方法により標記化合物
（１１８ｍｇ、収率：　７２．４％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．５２　（ＣＨ２Ｃｌ、　：　
ＭｅＯＨ＝　９　：　１）ＭＰ　：　２６０°Ｃ（ｄｅ
ｃ） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：３４２０．２９５０．１
７１５．１６３０゜１５５０、１５１０．１４８０．１
４５０．１４１０゜１３８０、１３６０．１３４０．１
１４０．８０ＯＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ、　：　ＣＤＣＬ、
　＝　１　：　１）δ：１．２〜１．４（２Ｈ，ｍ）、
１．５〜１．８　（２Ｈ，ｍ）、３．５〜４．１（７Ｈ
，ｍ）、４．１〜４．５　（４Ｈ，ｍ）、７．３０　（
ＩＨ。

ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、８．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝
　１４Ｈｚ）。

９．１１　　（ＩＨ，ｓ） ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３７４　（Ｍ”＋　Ｈ）ＵＶ　２
’：：ｎｍ　：　２Ｂ５．３ 実施例３ ルー４−オキソ−３−ノリンカルボン １−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１３９ｍｇ、　
０．５５ｍｍｏｌ　；特開昭５６−３０，９６４号公報
により製造）、ｔｒａｎｓ−２−オキソ−５，８−ジア
ザビシクロ［４，３，０］ノナン（７０，４ｍｇ、　０
．５５ｍｍｏｒ）および１．８−ジアザビシフｏ　［５
，４，０］ウンデカ−７−エン（０，１ｍｌ、　０．６
７ｍｍｏ！＞を用いて、実施例１と同様の方法により、
標記化合物（１０５ｍｇ収率ニア０％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．５３　（ＣＨ＊Ｃ１−：　Ｍ
ｅＯＨ＝　９　：　１　）ＭＰ　：　２６０℃（ｄｅｃ
） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：３４２０．２９５０．１７
１０．１６３０゜１５５０、１５１０．１４８０．１４
５０．１４１０゜１３Ｂ０．１３６０．１３４０．１１
４０．８０ＯＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ、　：　ＣＤＣｌ５　
＝　ｌ　：　１）δ：　１．７１　（３Ｈ。

ｔ、Ｊ　＝　６Ｈｚ）、３．５〜４．１　（６Ｈ，ｍ）
、４．１〜４．５　（４Ｈ，ｍ）、４．７２　（２Ｈ，
ｑ、Ｊ　＝　６Ｈｚ）。

６．８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、８゜１７　
（ＬＨ，ｄ。

Ｊ　＝　１３Ｈｚ）、９．１０　（ＩＨ，ｓ）ＭＳ　（
ｍ／ｅ）　＋　３６２　（Ｍ’　＋　Ｈ）ＵＶλ＝ｎｍ
　：　２８５．３ 実施例４ ４−オキ八３−　ノＩンカルボン ｌ−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（
１７０ｍｇ。

０　、６　ｍ　ｍ　ｏ　！　）、ｃｉｓ−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナン（７７ｍ
ｇ、０．６ｍｍｏりおよび１．８ジアザビシクロ［５，
４，０］ウンデカ−７−エン（０，０９ｍ　ｌ　、　０
　、６　ｍ　ｍ　ｏ　／　）を用いて、実施例１と同様
の方法により、標記化合物（１０７ｍｇ、収率：　４５
．７％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．５７　（ＣＨ，Ｃ１，：　Ｍ
ｅＯＨ＝　９　：　１）ＭＰ　：　２１０’Ｃ（ｄｅｃ
） ＩＲ（ＫＢｒ）　ａｍ”　：３４３０．３３３０．２９
５０．１７３５゜１６２０、１６００．１５１５．１４
５０．１４０５゜１３３５、１３１５．８０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　１．０〜１．４　（４Ｈ，
ｍ）、　２．７〜２．８４　（ＩＨ，ｍ）、　３．２〜
３．４　（ＩＨ，ｍ）。

３．４〜３．８　（４Ｈ，ｍ）、　３．８〜４．４　（
５Ｈ。

ｍ）、７．９７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２＆　１４Ｈｚ）
。

８．７８　　（ＩＨ，ｓ） ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３９２　（Ｍ”＋　Ｈ）ＵＶλ＝
ｒｎｍ　：　２９２．７ 実施例５ イル−４−オ　ソー３−　ノ１ンカルポン１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（８２，２ｍｇ、　０．
３１ｍｍｏｒ）、ｃｉｓ−２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシフｏ　［４，３，Ｏ］ノナ７　（４０ｍｇ、　０．
３１ｍｍｏｒ）および１．８−ジアザビシクロ［５，４
，０］ウンデカ−７−エン（４７１１１，０，３１ｍ　
ｍ　ｏ　！　）を用いて、実施例１と同様の方法により
標記化合物（ｓ３ｍｇ、収率・７０，６％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．５４　（ＣＨ＝Ｃｂ　：　Ｍ
ｅＯＨ＝　９　：　Ｉ　）ＭＰ　：　２２４℃（ｄｅｃ
） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４３０，３０５０．２
９５０．２８Ｂ０゜２８５０、１７２０．１６３０．１
５１０．１４７０゜１４００、　１３４０．　１３３０
．１０８０’、　８１ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１，：　ＣＤ、
ＯＤ　＝　６　：　１）　６　：　１．２〜１．６（４
Ｈ，ｍ）、　２．７〜２．９　（ＩＨ，ｍ）、　　３．
２〜３．４　（ＩＨ，ｍ）、　３．５〜４．６　（９Ｈ
，ｍ）。

７．０６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝＝８Ｈｚ）、　８．０１　
（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝　１４Ｈｚ）、　８．８２　（ＩＨ，ｓ）ＭＳ
　（ｍ／ｅ）　：　３７４　（Ｍ’＋　Ｈ）ＵＶλ’：
ｒｎｍ　：　２Ｂ５．９ 実施例６ ４−オキ゛へ３−キノリンカルボン ソー３−キノリンカルボン酸（１０２ｍｇ、０．４ｍｍ
ｏ！＞、ｃｉｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４，３，０コノナン（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｒ）お
よび１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−
７−エン（６０ｔｉ　、　０　、４　ｍ　ｍ　ｏ　！　
）を用いて、実施例１と同様の方法により標記化合物（
６０ｍｇ、収率：　４１．６％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．５６　（ＣＨ２Ｃ１２：　Ｍ
ｅＯＨ＝　９　：　ｌ　）ＭＰ　：　２３２℃（ｄｅｃ
） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　３４４０．３０５０．
２９４０．２８８０゜１７００、１８３０．１５１５．
１４６５．１４１０゜１３７５、１３５０．８１Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，：　ＣＤ、ＯＤ　＝　６　：　１）
δ：　１．７７　（３Ｈ。

ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．８〜３．０　（ＩＨ，ｍ）、
　３．２〜３．４　（ＩＨ，ｍ）、　３．７〜４．４　
（９Ｈ，ｍ）。

４．５２　（２Ｈ，ｑ、Ｊ　＝６Ｈｚ）、　６．６２　
（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　８．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　
＝　１４Ｈｚ）。

８．７９　（ＩＨ，ｓ） ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３６２　（Ｍ”＋　Ｈ）ＵＶλ＝
−ｎｍ：２８６．７ Ｉ−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキ実施例７ 左ｔｌｔＭ乙敢 ｌ−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（
１６０ｍｇ。

０　、５６　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）、ｔｒａｎｓ−５−メ
チル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，
０］ノナン（８０ｍｇ、　０．５６ｍｍｏりおよび１．
８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７エ：／
　（８４，＃、　０．５６ｍｍｏｒ）を用いて、実施例
１と同様の方法により標記化合物（５１ｍｇ、収率：　
２２．５％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　＋　０．５０　（ＣＨ−ＣＬ　：　Ｍ
ｅＯＨ＝　９　：　ｌ　）ＭＰ　：　２１６℃（ｄｅｃ
） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　３４２０．１７３０．
１６２５．１５２０゜４５５ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ：　１．０〜１．３５　（
４Ｈ，ｍ）、　　２．１〜２．４５　（ｌＨ，ｍ）、　
２．３２　（３Ｈ，ｓ）、　２．７５〜２．９　（ＩＨ
，ｍ）、　　３．６〜４．５　（９Ｈ，ｍ）。

７．８８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２＆　１４Ｈｚ）、８．
７６（ＬＨ，ｓ） ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　４０６　（Ｍ−十Ｈ）ＵＶλ：
’ｎｍ　：　２９１．１ 参考例１ ｔｒａｎｓ−２−オ　　−５８−シア　ビシ　口　４．
３．Ｏナン１） １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−エポキシ
ピロリジン（３，７２ｇ、　２０ｍｍｏ／　；特開昭６
４−３１８１により製造）およびベンジルアミン（４，
３６ｍ／、　４０ｍ　ｍ　ｏ　Ｉ　）のエタノール（４
０ｍり溶液を３日間還流した。反応溶液を水冷した後、
析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄し、ｔｒａｎ
ｓ−３−ベンジルアミン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ヒドロキシピロリジン（５，４４ｇ、収率
：　９２．８％）を淡黄色結晶として得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．６２　（ＣＨ，Ｃ１，：　Ｍ
ｅＯＨ＝　９　：　１）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：
　３２５０．２９７５．２９２５．１６７０゜１４７５
、１４５０．１４２０．１３６０．１１７０゜１１Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　１．３５　（９Ｈ，ｓ
）、　２．９〜３．０（２Ｈ，ｂｒ）、　３．０〜３．
１　（３Ｈ，ｍ）、　３．２〜３．３　（３Ｈ，ｍ）、
　３．９５〜４．０　（２Ｈ，ｂｒ）。

７．１〜７．４　（５Ｈ，ｍ） ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　２９４　（Ｍ”＋　Ｈ）２） ｔｒａｎｓ−３−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−４化ドロキシピロリジン（５，４４ｇ
、　１８．６ｍｍｏｆ）塩化メチレン（２０ｍｉ’）溶
液に一２０℃で撹拌下に、クロロアセチルクロリド（１
，７８ｍ／、　２２．３ｍｍｏｒ）の塩化メチレン（６
ｍ／）溶液を滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌し
た後、反応液に水５０ｍ４を加えた。有機層をＩＮ塩酸
、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー　（Ｗａｋｏｇｅｌ
＠Ｃ−３００゜１００ｍ４　ＣＨｓＣ１＊　：　ＭｅＯ
Ｈ＝　１００　：　１−１０　：　１）にて精製し、ｔ
ｒａｎｓ−３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（クロロアセチル
）アミノ］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ヒドロキシピロリジン（６，２３ｇ、収率：　９０．６
％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．５９　（ＣＨ，ＣＩ、　：　
ＭｅＯＨ＝　９　：　１）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　
：　３４００．２９７０．１６９０．１８６０゜１４１
０．１３６０．１１６Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．４２　（９Ｈ，ｓ）、
　３．０〜３．２（２Ｈ，ｍ）、　３．２〜３．３５　
（２Ｈ，ｍ）、　４．０４（２Ｈ，ｓ）、　４．１〜４
．８　（４Ｈ，ｍ）、　７．１〜およびトリエチルアミ
ン（３，３６ｍ４．２４ｍｍｏｒ）の７．５　（５ｈ、
ｍ） ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３７０　（Ｍ”＋　Ｈ）３） ｔｒａｎｓ−３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（クロロアセチ
ル）アミノ］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４
−ヒドロキシピロリジン（１１，３８ｇ、　３０．８ｍ
ｍｏｒ）のテトラヒドロフラン（５０ｍ４）溶液にカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３，４７ｇ、　３１ｍｍｏ
りを室温で撹拌下に加えた。反応液を１０分間撹拌した
後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ（Ｗ　ａ　ｋ　ｏ　ｇ　ｅ　ｌ＠Ｃ−
３００、２００ｍ　ｌ　、　ｎ　−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１０：１−４１：１）で精製し、ｔｒａｎｓ−５−
ベンジル−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−オ
キサ−４−オキソ−５，８−ジアザビシクロ（４，ｓ、
Ｏ］ノナン（５，０１ｇ、収率：　４８．９％）を得た
。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．６　（ｎ−ｈｅｘａｎｑ　：
　ＥｔＯＡｃ　＝　１　：　１）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ
−’　：３５００．２９７０．２８９０．１７００゜１
６７０．１４８０，１４１０，１３６５，１１８０゜１
１１０、　１０１０ ９５Ｎ　（ＣＤＣＩｓ）　　δ：　１．４２　（９Ｈ，
ｓ）、　　３．０〜３．３（２Ｈ，ｍ）、　　３．５〜
３．９　（３Ｈ，ｍ）、３．９〜４．１０　（２Ｈ，ｍ
）、４．４８　（２Ｈ，ｓ）、５．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１５Ｈｚ）、７．２〜７．６　（５Ｈ，ｍ）ＭＳ　（
ｍ／ｅ）：　３３３　（Ｍ”＋　Ｈ）４） ｔｒａｎｓ−５−ベンジル−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−オキサ−４−オキソ−５，８−ジアザビ
シクロ［４，３，０］ノナン（５１０ｍ　ｇ　、　１　
、５３　ｍ　ｍ　ｏ　／　）のテトラヒドロフラン（ｌ
ｏｍ／）溶液に水冷撹拌下でＩＭ　ジボラン−テトラヒ
ドロフラン溶液（１，６ｍ／、１．６ｍｍｏｆ）を滴下
した。反応溶液を室温下で、１５時間撹拌した後、水冷
下で水１ｒｒ＋４、さらに室温下で炭酸カリウム飽和水
溶液（２ｍ４）を加え、この溶液を２時間撹拌した。こ
の溶液に酢酸エチル（２０ｒｒ＋４）を加え、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー　（Ｗａｋｏｇｅ
ｌ・Ｃ−３００，２０ｍ／、　ヘキサン：酢酸エチル＝
ｌＯ：１−＋１：１）で精製し、ｔｒａｎｓ５−ベンジ
ル−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナン（４３６
ｍｇ。

収率：　８９．６％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．５５　（ｎ−ｈｅｘａｎｅ　
：　ＥｔＯＡｃ　＝　２　：　１）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃ
ｍ−’　：　３４２０．２９８０．２８７０．１６９０
゜１４１５、１３９５．１３６５．１１４０．１０１０
９ＯＮ　（ＣＤＣｌ２）δ：　１．４４　（９Ｈ，ｓ）
、　２．０５〜２．５（２Ｈ，ｍ）、　２．６〜２．７
　（ＩＨ，ｍ）、　２．９〜３．３　（３Ｈ，ｍ）、　
３．５〜４．０　（６Ｈ，ｍ）、　７．２〜７．５　（
５Ｈ，ｂｒｓ） ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　３１９　（Ｍ＝　＋　Ｈ）５） ２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ
ナン（５００ｍｇ１　、５７　ｍ　ｍ　ｏ　Ｚ　）のメ
タノール（５ｍ／）溶液に、２０％パラジウム炭素（３
００ｍｇ）を加え、室温、水素ガス常圧下で、１６時間
水素添加した。触媒を濾別した後、濾液の溶媒を減圧下
で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（Ｗａｋｏｇｅｌ・Ｃ−３００，２０ｍ／、　ＣＨ，
Ｃ１＊　：　ＭｅＯＨ＝　１００　：　１−１０　：　
１）で精製し、ｔｒａｎｓ−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３
，０］ノナン（２７５ｍｇ。

収率：　７６．８％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．４４　（ＣＨ，Ｃ１，：　Ｍ
ｅＯＨ＝　９　：　１）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：
３４２０．２９８０．２８８０．１６９０゜１４１５、
１３９５．１３６０．１１４０．１０９０゜０３Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，：　ＣＤ、ＯＤ　＝　４　：　１　
）δ：　１．４６　（９Ｈ，ｓ）。

２．８〜３．２　（４Ｈ，ｍ）、　３．４〜３．９５　
（５Ｈ。

ｍ）、　３．９５〜４．０５　（ＩＨ，ｍ）ＭＳ　（ｍ
／ｅ）　：　２２９　（Ｍ”　＋　Ｈ）ｔｒａｎｓ−５
−ベンジル−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｒａ
ｎｓ−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−オキサ
−５，８−ジアザビシクｏ　［４，３，０］ノナン（２
７４ｍｇ、　１．２ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）の塩化メチレン
（４ｍ７）溶液に水冷撹拌下でトリフルオロ酢酸（３ｍ
／）を滴下した。０℃で２時間撹拌した後、溶媒を留去
した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、固化物を
ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥してｔｒａｎｓ
−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，０］
ノナンのトリフルオロ酢酸塩（４０５ｍｇ、収率：　９
２．７％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　＋　０．０４　（ＣＨ，Ｃ１，：　Ｍ
ｅＯＨ＝　９　：　１）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：
　３４２０．２９７０．１６７５．１４３０゜１２０５
、１１８０．１１４Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：　２．９５〜３．３０　
（３Ｈ，ｍ）。

３．３〜３．７　（４）１．ｍ）、　３．７〜４．０　
（２）（。

ｍ）、　４．０〜４．１　（ＩＨ，ｍ）、　９．６４　
（４Ｈ。

ｂｒ） ＭＳ　（ｍ／ｓ）：　１２９　（Ｍ’＋　Ｈ）このトリ
フルオロ酢酸塩のメタノール（２０ｍｊ）溶液にアンバ
ーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ’）　ＩＲＡ４０１（５
ｇ）を加え、２時間撹拌した。樹脂を濾別し、濾液の溶
媒を減圧下で留去して、油状のｔｒａｎｓ−２−オキサ
−５，８−ジアザビシフｏ　［４，３，０］ノナン（１
６５ｍｇ）を得た。

参考例２ ｃｉｓ−２−オ　　−５８−ジ　　ビシ　ロ　４．３．
Ｏす１） １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロール（８
，０５ｇ。

４７．４ｍｍｏ／）、クロラミンＴ　（２２，６ｇ、　
５９．３ｍｍｏ７）、０．０７９Ｍ四酸化オスミウム−
ヘキサン溶液（６，０ｍ４０．４７ｍｍｏｆ）および硝
酸銀（１０，０７ｇ、　５９．３ｍｍｏ／）のｔｅｒｔ
−ブタノール（４００ｍ４）溶液を６０℃で１８時間撹
拌した。析出物を濾別した後、濾液の溶媒を減圧留去し
た。残渣にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取して
ｃｉｓ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３化ドロ
キシ−４−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）ピロリジ
ン（１１，７０ｇ、収率：　６５．３％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．３３　（ｎ−ｈｅｘａｎｅ　
：　ＥｔＯＡｃ　＝　ｌ　：　１）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃ
ｍ”　：　３４００．３２７５．１６９０．１６６０゜
１４２０、１３２５．１１６５．１１５０．１０１０９
ＯＮ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：’　１．３３　（９Ｈ，
ｓ）、、　２．３９　（３Ｈ。

ｓ）、　２．７〜４．０　（６Ｈ，ｍ）、　５．３０　
（ＩＨ。

ｂｒｓ）、　７．４０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）ＭＳ
　（ｍ／ｅ）　：　３７９　（Ｍ”　＋　Ｎａ）２） 滴下で過剰の液体アンモニアを留去した。残渣に水（１
００ｍ４）、酢酸エチル（１００ｍ／）を加え、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去
し、ｃｉｓ−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ヒドロキシピロリジン（４，０４ｇ、収率
：５６．１％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．２０　（ＣＨｚＣＩｔ　：　
ＭｅＯＨ＝　９　：　Ｉ　）ＩＲ（ＫＢｒ）　ａｍ”　
：　３４００．２９６０．１６８０．１５６０゜１４１
０、　１１６Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　１．３８　（９Ｈ，ｓ
）、　２．４〜３．６　（６Ｈ，ｍ）、３．９８　（Ｉ
Ｈ，ｂｒｓ）ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　２０３　（Ｍ”＋　
Ｈ）３） ｃｉｓ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒド
ロキシ−４−（ｐ−）ルエンスルホニルアミノ）ピロリ
ジン（１２，７ｇ　、　３５　、６　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　
）の液体アンモニア（１００ｍ４）溶液にナトリウム（
４，１４ｇ、　Ｏ，１８ｍｏｆ）を加えた。

反応溶液を−５０〜−７８℃で１時間撹拌した後、室ｃ
ｉｓ−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−４−ヒドロキシピロリジン（４，０４ｇ、　２０ｍｍ
ｏｒ）、ベンズアルデヒド（３、２ｇ　、　３０　ｍ　
ｍ　ｏ　！　）のアセトニトリル（４０ｍ／）溶液に、
水冷撹拌下でシアノ水素化はう素ナトリウム（１，２１
ｇ、　３２ｍｍｏｆ）を加え、１５分間撹拌した。反応
溶液に酢酸を加えて中和し、水（７０ｍ／）を加え、酢
酸エチル（ｌｏｏｍりで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を常圧下で留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ　　（Ｗａｋｏｇｅｌ
＠Ｃ−３００，１００ｍ／。

ＣＨｚＣＩｔ　：　ＭｅＯＨ＝　ｌ　００　：　ｌ　→
１０　：　１　）で精製し、ｃｉｓ−３−ベンジルアミ
／−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキ
シピロリジン（２，１７ｇ、収率二２４６２％）を得た
。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．６３　（ＣＨ＊ＣＩ−：　Ｍ
ｅＯＨ＝　９　：　１）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　
３４００．２９７０．２９２０．２８７０゜１６９０、
１６７０．１４１０．１３６０．１１６０゜１２Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ−）　：　１．３９　（９Ｈ，ｓ
）、　２．８〜３．８（７Ｈ，ｍ）、　４．１２　（Ｉ
Ｈ，ｂｒｓ）、　５．０４　（ＩＨ。

ｂｒ）、　７．２〜７．６　（５Ｈ，ｍ）ＭＳ　（ｍ／
ｅ）　：　２９３　（Ｍ”　＋　Ｈ）ｃｉｓ−３−ベン
ジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ヒドロキシピロリジン（４４０ｍｇ、　１．５ｍｍｏｆ
）、トリエチルアミン（０、２８ｍ　ｌ　、　２　ｍ　
ｍ　ｏ　／　）、りｏ。

アセチルクロリド（０，１４４ｍ４．１．８ｍｍｏｒ）
を用いて、参考例１−２と同様の方法でｃｉｓ−３−［
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（クロロアセチル）アミノ］−１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリ
ジン（５５５ｍｇ。

収率：　１００％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　＋　０．２４　（ｎ−ｈｅｘａｎｅ　
：　ＥｔＯＡｃ　＝　１　：　１）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃ
ｍ−’　：　３４１０．２９７５．１６９５．１６６０
゜１４１０、１１６５．１１３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．４１　（９Ｈ，ｓ）、
　３．３〜３．７（４）Ｔ、ｍ）、　３．９５〜４．３
　（２Ｈ，ｍ）、４．２〜４．７　（２Ｈ，ｍ）、４．
８５　（２Ｈ，ｂｒｓ）、　７．０〜７．５　（５Ｈ，
ｍ） ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３７０　（Ｍ゛＋　Ｈ）５） （ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１６Ｈｚ）、　４．４０　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ　＝１６Ｈｚ）、　５．１〜５．２２　（ＩＨ
，ｍ）、　７．２〜７．５　（５Ｈ，ｍ） ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３３３　（Ｍ”＋Ｈ）６） ｃｉｓ−３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（クロロアセチル）
アミノ］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒ
ドロキシピロリジン（５３５ｍｇ、　１．４５ｍｍｏ７
）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６５ｍｇ、　１
．４７ｍｍｏｒ）を用いて参考例１−３と同様の方法に
より、ｃｉｓ−５−ベンジル−８−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−オキソ−５，８−ジアザビシフｏ　［
４，３，０］ノナン（３５２ｍｇ、収率：　７３．１％
）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．４３　（ｎ−ｈｅｘａｎｅ　
：　ＥｔＯＡｃ　＝　１　：　１）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃ
ｍ−’　：　３４８０．２９７０．２９３０．２８８０
゜１７００、１６８０．１６５０．１４７０．１４００
゜１３６０、１３４０．１２６０．１１６０．１１ｌ１
００Ｎ　（ＣＤＣＩｓ）　６　：　１．４４　（９Ｈ，
ｓ）、　２．１４〜２．３０（ＩＨ，ｍ）、　２．４〜
４．２　（６Ｈ，ｍ）、　４．２２ｃｉｓ−５−ベンジ
ル−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−オキサ−
４−オキソ、５，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ
ナン（１，３１３ｇ、　３．９５ｍｍｏ／）、ＩＭ　ジ
ポラン−テトラヒドロフラン溶液（３，９５ｍ４３．９
５ｍｍｏりを用いて、参考例１−４と同様の方法により
、ｃｉｓ−５−ベンジル−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３
，０］ノナン（１，１２ｇ、収率：　８９．４％）を得
た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．６０　（ｎ−ｈｅｘａｎｅ　
：　ＥｔＯＡｃ　＝　１　：　１）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃ
ｍ−’　：　３５００．２９７５．２９００．１７００
゜１６９０、１４８０．１４５５．１４００．１３６０
゜１２５５、１１８０．１１４０．１０９０ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１，）　　δ：　１．４４　（９Ｈ，ｓ）、　　２
．３〜２．８（２Ｈ，ｍ）、３．２〜４．１　　（ＩＯ
Ｈ，ｍ）、７．２〜７．６　（５Ｈ，ｍ） ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３１９　（Ｍ”＋　Ｈ）７） ｃｉｓ−５−ベンジル−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，０
］ノナン（１，１２ｇ、　３．５ｍｍｏｒ）、　２０％
パラジウム炭素（３９０ｍ　ｇ　）を用いて参考例１−
５と同様の方法により、ｃｉｓ−８−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［
４，３，０］ノナン（５６５ｍｇ、収率：　７０．２％
）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　＋　０．４４　（ＣＨ２Ｃ１２：　Ｍ
ｅＯＨ＝９　：　１）ＩＲ（ＫＢｒ）　Ｃｍ”　：　３
４５０．３３３０．２９７５．２Ｂ９０゜１６９５、１
４１０．１１７０．１１３０．１０１０９ＯＮ　（ＣＤ
Ｃ１，）δ：　２．４７　（９Ｈ，ｓ）、　２．６〜２
゜８（ＩＨ，ｍ）、３．０〜４．１　（９Ｈ，ｍ）ＭＳ
　（ｍ／ｓ）：　２２９　（Ｍ”＋　Ｈ）８） ｃｉｓ−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−オキ
サ−５，８ジアザビシクｏ　［４，３，０］ノナン（２
５０ｍｇ、　１．１ｍｍｏ／）、トリフルオロ酢酸（２
ｍ４）を用いて、参考例１−６と同様の方法により、ｃ
ｉｓ−２−オキサ−５，８ジアザビシクロ［４，３，０
］ノナンのトリフルオロ酢酸塩（４０３ｍ　ｇ、収率：
１００％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．０２　（ＣＨ２Ｃ１，：　Ｍ
ｅＯＨ＝　９　：　１）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：
　３４４０．２９７０．２７２５．１６８０゜１６３５
、　１２００．　１１８０．１１４０．　１１２０゜０
９５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　３．０〜３．８　（７
Ｈ，ｍ）、３．９〜４．１　（２Ｈ，ｍ）、　４．３４
　（ＩＨ，ｂｒｓ）、　９．７（４Ｈ，ｂｒ） ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　１２９　（Ｍ’＋　Ｈ）上記トリ
フルオロ酢酸塩より油状の遊離アミン（１４０ｍｇ）を
得た。

参考例３ ｔｒａｎｓ−５−メチル−２−オキ　−５８−シア　ビ
シ　口　４．３．０ム土２ ｔｒａｎｓ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナン
（２２８ｍｇ、１ｍｍｏｆ）のアセトニトリル（１０ｍ
／）溶液に水冷撹拌下でシアノ水素化はう素ナトリウム
（９４ｍｇ、１．５ｍｍｏ／）を加え、この反応溶液を
３０分間撹拌した。反応液を酢酸で中和した後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（Ｗａｋｏｇｅｌ’Ｃ−３００，２０ｍ／、　ＣＨ
ｚＣｂ　：　ＭｅＯＨ＝　１００　：　１−１０　：　
ｌ　）で精製し、ｔｒａｎｓ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−５メチル−２−オキサ−５，８−ジアザビ
シクロ［４，３，０］ノナン（１７０ｍｇ、収率ニア０
％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．６８　（ＣＨ，Ｃ１，：　Ｍ
ｅＯＨ＝　９　：　１）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”’　：
　３４５０．２９６０．２８８０．２８００゜１６８５
．１４１０，１３６０，１１６５，１１３５゜１１００
．１０８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｓ　）　δ：　１．４５　（９
Ｈ，ｓ）、　　１．９５〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、　２
．２５　（３Ｈ，ｓ）、　２．７〜３．２５（３Ｈ，ｍ
）、３．４５〜４．０５　（５Ｈ，ｍ）ＭＳ　（ｍ／ｅ
）：　２４３　（Ｍ”＋　Ｈ）２） ｔｒａｎｓ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−
メチル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３
，０］ノナン（１６０ｍｇ。

０　、６６　ｍ　ｍ　ｏ　！　）、トリフルオロ酢酸（
１，３ｍ７）を用いて参考例１−６と同様の方法により
、ｔｒａｎｓ−５−メチル−２−オキサ−５，８−ジア
ザビシクロ［４，３，０］ノナンのトリフルオロ酢酸塩
（２２０ｍｇ、収率：９０％）を得た。

ＴＬＣ（Ｒｆ）　：　０．０４　（ＣＨ２Ｃ１２：　Ｍ
ｅＯＨ＝　９　＋　１　）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−Ｉ：
　３０３０．２４００．１６９０．１６８５゜１４１０
、１３８０．１２００．１１８０．１１６５゜１１３５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ：　２．５２〜３．４
４　（６Ｈ，ｍ）。

３．５２〜３．９５　（３Ｈ，ｍ）、　４．０〜４．２
　（ＩＨ。

ｍ） ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　１４３　（Ｍ”　十Ｈ）上記の
トリフルオロ酢酸塩より油状の遊離アミン（８２ｍ　ｇ
　）を得た。

見肌Ω盈玉 本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物であり、感
受性・耐性のダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対する
強い抗菌力を有するので、抗菌剤として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は直鎖状、分岐状または環状の低級アル
   キル基、またはふっ素原子により置換されていてもよい
   フェニル基、Ｒ＾２は水素原子または直鎖状、分岐状も
   しくは環状の低級アルキル基、Ｘは窒素原子またはＣ−
   Ｙ（ここにおいて、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、メチ
   ル基またはメトキシ基を示す）を示す］で表される化合
   物またはその医薬として許容される塩またはエステル。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I −ａ］ ［式中、Ｒ＾１＾１は直鎖状、分岐状または環状の低級
   アルキル基、Ｒ＾２は水素原子または直鎖状、分岐状ま
   たは環状の低級アルキル基、Ｙ＾１は水素原子またはハ
   ロゲン原子を示す］で表される第１請求項記載の化合物
   。 ３）Ｒ＾１がシクロプロピル基である第１請求項記載の
   化合物。 ４）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
   −ジヒドロ−７−（ｔｒａｎｓ−２−オキサ−５，８−
   ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−４
   −オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピ
   ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（ｔｒａｎ
   ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０
   ］ノナン−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカル
   ボン酸、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
   −７−（ｔｒａｎｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシ
   クロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−４−オキソ−
   ３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，８
   −ジフルオロ−７−（ｃｉｓ−２−オキサ−５，８−ジ
   アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−４−
   オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
   −７−（ｃｉｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
   ［４．３．０］ノナン−８−イル）−４−オキソ−３−
   キノリンカルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−７−（ｃｉｓ−２−オキサ−５，８−ジ
   アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−４−
   オキソ−３−キノリンカルボン酸および１−シクロプロ
   ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
   ｔｒａｎｓ−５−メチル−２−オキサ−５，８−ジアザ
   ビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−４−オキ
   ソ−３−キノリンカルボン酸である第１請求項記載の化
   合物。 ５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中，Ｒ＾１は直鎖状、分岐状または環状の低級アル
   キル基、またはふっ素原子により置換されていてもよい
   フェニル基、Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシル基の
   保護基、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙ（ここにおいて、Ｙ
   は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基
   を示す）、Ｚは脱離基を示す］で表される化合物または
   その塩と 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ ［式中、Ｒ＾２＾０は水素原子、アミノ基の保護基また
   は直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基を示す
   ］で表される化合物またはその塩とを反応させて、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾２＾０およびＸは前記の
   意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じて該
   化合物の保護基を除去することを特徴とする、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾２は水素原子または直鎖状、分岐状もしく
   は環状の低級アルキル基、Ｒ＾１およびＸは前記の意味
   を有する］で表される化合物またはその医薬として許容
   される塩またはエステルの製造法。 ６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は直鎖状、分岐状または環状の低級アル
   キル基、またはふっ素原子により置換されていてもよい
   フェニル基、Ｒ＾２は水素原子または直鎖状、分岐状も
   しくは環状の低級アルキル基、Ｘは窒素原子またはＣ−
   Ｙ（ここにおいて、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、メチ
   ル基またはメトキシ基を示す）を示す］で表される化合
   物またはその医薬として許容される塩またはエステルを
   有効成分とする抗菌剤。