JPH05194202A - 活性物質としてチュロブテロールを有する医療システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 簡単な製造と取扱いが可能で、活性物質のロ
スを回避し、最良の放出割合とトレランスで活性物質の
安全なドーセージを可能とする喘息治療用の皮膚経由医
療システムを提供する。 【構成】 活性物質としてチュロブテロールまたはその
医薬的に受入れ可能の塩の一種を有する皮膚経由医療シ
ステムであって、事実上活性物質の不透過なバッキング
層と活性物質を含有する少なくとも１層のマトリックス
層とを有し、前記マトリックス層は少なくとも１種のス
チレン−１、３−ジエン−スチレンブロックコポリマを
有する。皮膚経由医療システム及びその製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は活性物質チュロブテロール（ｔｕ
ｌｏｂｕｔｅｒｏｌ）を有する気管支喘息処置用の活性
物質含有の皮膚用の膏薬に関し、更に前記の皮膚用の膏
薬の製造方法にも関する。事実上活性物質を透過しない
バッキング層と、活性物質を含有する感圧接着マトリッ
クス層とから成る本発明の実施例は少なくとも一種のス
チレン−１、３−ジエン−スチレンブロックコポリマを
有する。ホットメルト塗布方法による活性物質含有接着
層の製造は特に好ましい製造方法として記載されてい
る。

【０００２】

【従来技術】皮膚経由医療システム（ＴＴＳ、以下ＴＴ
Ｓと記す）は皮膚に投与されるべき自己接着性医療調剤
で、確固とした応用分野があり、また、時間及び量に関
して制御された要領で人または動物の身体に医薬を放出
する。この種のシステムは例えば、Ｙ．Ｗ．Ｃｈｅｎ，
Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．１３，５８９
−６５１（１９８７）に記載されており、数年来医療に
成功を収めている。

【０００３】既に実用されている従来からの医療システ
ムの形式は： ａ）不透過性のバッキング層と医薬リザ−バ、感圧接着
剤、および制御ユニットとして同時に作用する第２層と
を有する構造、 ｂ）空間的に分離したバッキング層、医薬リザーバ、制
御ユニット、および接着層の構成、 ｃ）バッキング層と多層の形に配列された活性物質含有
マトリックスとを有し、活性物質濃度は皮膚に向かって
層ごとに低くなっている構造、 ｄ）バッキング層とマトリックスとの構成で、放出はマ
トリックスの中に分散され、活性物質を含有するマイク
ロカプセルによって制御されるもの。

【０００４】従来の投与方式と比較すると、この方式の
医療工程は、活性物質が例えばタブレットを取る場合の
ように身体に塊として投与されるのではなく、連続的に
投与されることである。

【０００５】これによって、一方においては医薬の作用
の持続時間が延長され、他面、不必要な血中レベルピー
クの回避によって副作用が事実上防止される。

【０００６】特に、気管支喘息が慢性の病気であると
き、永久的な医療保護を得られることは特別な長所であ
る。

【０００７】喘息治療用に適する活性物質はビ−タ−ア
ドレネルジックス（テルブタリン、サルブタモ−ル）
（ｂｅｔａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｓ（ｔｅｒｂｕｔａ
ｌｉｎｅ，ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ））、ブロンコ−スパ
スモリテイクス（テオフィリン、エトフィリン）（ｂｒ
ｏｎｃｏ−ｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃｓ（ｔｈｅｏｐｈｙ
ｌｌｉｎｅ，ｅｔｈｏｐｈｙｌｌｉｎｅ））、マストセ
ルスタビライザ（クロモグリシン酸、ケトテイフェン）
（ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ（ｃｒ
ｏｍｏｇｌｙｃｉｃ ａｃｉｄ，ｋｅｔｏｔｉｆｅ
ｎ））、パラシンパトリチックス（イパラトロピウムブ
ロマイド）（ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｏｌｙｔｉｃｓ
（ｉｐａｒａｔｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ））、およ
びコルチコステロイド（ベタメタソン、ベクロメタソ
ン）（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ（ｂｅｔａｍｅ
ｔａｓｏｎｅ，ｂｅｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ））であ
る。

【０００８】制御投薬されたエアロゾルの形でこれらの
物質の多くが急性喘息発作の治療に成功を収めてはいる
が、この病気の継続的な治療は、例えば、経口的に投与
されたビ−タ−アドレネルジックスは、まだ不満足なも
のである。

【０００９】これらの物質は、特に血中レベルが医療的
に必要とされるレベルよりも高いときに脈搏の増加と血
圧の増加を来す。前記指示範囲に正確であるためには、
皮膚経由治療システムは特に有利なものである。何より
も、効果的な有力な医療上の長期間に亘る予防薬を携帯
したいと言う喘息患者の要求が満足されよう。

【００１０】不幸なことに、極僅かな医薬品が皮膚経由
医療システムの利用に適当しているのみである。これは
多数の理由による。化学的および構造上の不十分な適合
性、毎日の高すぎる治療投与量、化学的な不安定性など
がその理由の極一部である。従って、これらの、および
その他の理由のために、現在までＴＴＳは市販されてい
ない。

【００１１】テルブタリンの皮膚経由投与はＤＥ−ＯＳ
３７３２６４２から、サルブタモ−ルのそれはＥＰ−
Ａ ３０６９２６から、クレンブテロールのそれはＥＰ
−Ａ２２７８３６から公知である。これらの活性物質は
ビ−タ−アドレネルジックスであるがこれは活性物質チ
ュロブテロールと共通の若干の化学的構造部分を有す
る。しかし、これらは薬物動力学、医薬成分、および必
要な日日の医薬投与量、に関して相当に相違している。

【００１２】例えば、クレンブテロール（生物学的半減
期約３５時間）の固有の作用期間は長すぎる。この理由
のために、経口的に投与されたとしても蓄積の虞が非常
に高く、そのため皮膚経由投与には適当しないと考えら
れている。

【００１３】日本特許公告（ｊａｐａｎｅｓｅ ｐｕｂ
ｌｉｃａｔｉｏｎ）Ｎｏ．６３−１０７１６は、活性物
質としてクレンブテロール、サルブタモ−ル、プロカテ
ロール、およびチュロブテロールのようなビ−タ−スチ
ミュラント（ｂｅｔａ−ｓｔｉｍｕｌａｎｔ）から成る
局部治療を記載している。これに関して、チュロブテロ
ールは何よりも粘着的な感圧接着ラベルを成すためにア
クリレ−ト／メタアクリレ−ト−コポリマの中に溶解さ
れ、混合物は木綿布に塗布されて乾燥されてフィルムを
形成している。

【００１４】チュロブテロールの皮膚経由調剤はＥＰ−
Ａ ０３７４９８０から公知であるが、この場合活性物
質はバッキング層に施されたポリイソブチレンマトリッ
クスの中に含まれている。活性物質のキャリアとしての
ポリイソブチレンの使用は、放出割合に、およびチュロ
ブテロールの安定性にその他の公知の添加物を加えるこ
と無しに好ましい影響を有すると称されている。

【００１５】

【発明の開示】技術のこの状態からして、本発明の目的
は喘息治療用に適する皮膚経由医療システムであって活
性物質としてチュロブテロールを有するものを提供する
事であり、これが簡単な製造と取扱いが可能で、そのた
めに活性物質のロスを回避し、最良の放出割合とトレラ
ンスで活性物質の安全なド−セ−ジを可能とするもので
ある。

【００１６】本発明によれば、この目的は活性物質とし
てチュロブテロール（２（テルトブチルアミノ）−１−
（２´−クロロフェニル）−エタノ−ル）またはその塩
類の一つを少なくとも一種のポリスチレン−１、３−ジ
エン−ポリスチレンブロックコポリマを含有するマトリ
ックスの中に有する皮膚経由医療システムによって達成
される。

【００１７】期待されていなかったことだが、また現在
まで知られていなかったことだが、ビ−タ−アドレネル
ジック活性物質チュレブテロールはＴＴＳでの使用に関
して殆ど決定的とも言える特性の組み合わせを有する。
何よりも、これらの特性は、水に対する溶解度が尚存在
するまま有機溶媒に容易に溶解すると言う事と、摂氏１
６０度以上のような温度においてさえカロリメ−タによ
っても検知不能なほどの注目すべき化学的安定性と、物
質の高い有効性（一日当たり約３乃至５ｍｇ）と言う事
の好ましい組み合わせである。

【００１８】本発明による皮膚経由治療システムは好ま
しくは活性物質を事実上透過しないバッキング層と、活
性物質を有し少なくとも一種のスチレン−１、３−ジエ
ン−スチレンブロックコポリマを有するマトリックス層
とを有する。一層又は多層の活性物質含有層に加えて、
このシステムは事実上活性物質を含有しない１乃至複数
個の層が皮膚側にあってもよい。更に、システムの各層
は相違する厚さでもよく、特に補助剤の成分に関しては
その医薬組成が相違してもよい。活性物質はマトリック
ス層の中に一様に分布しているのがよく、好ましくは溶
解によってこれを行う。これはまた固体として微細に分
散された懸濁液としてマトリックスの中にあってもよ
く、この場合活性物質の粒度は１乃至１００ミクロンで
あることが好ましい。

【００１９】少なくとも１種のスチレン−１、３−ジエ
ン−スチレンブロックコポリマを有するマトリックスを
有するＴＴＳに適当する補助薬は当業者の周知の所であ
るが、例えば、ポリマ、粘着化用樹脂、酸化防止剤、ソ
フナ、フィラ−、ソリュ−ビライザ、「メルト−オン−
オ−ギジリアリ」（ｍｅｌｔ−ｏｎ−ａｕｘｉｌｉａｒ
ｙ）、エマルジファイア、およびその他の物質である。

【００２０】構造的機械的安定性（接着性）に寄与する
重要なポリマは、スチレン１、３−ジエン−スチレンブ
ロックコポリマ、特にスチレン−ブタジエン−スチレン
−およびスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポ
リマである。

【００２１】機械的性質、接着性および粘着性を調整す
るために、前述のブロックコポリマにアクリルおよびメ
タアクリル酸のエステルとアミドのコポリマ、脂肪酸の
ポリビニルエステル、ポリビニルエチル−またはイソブ
チルエ−テル、１、２プロパンジオ−ル−アジピン酸エ
ステル、天然または合成ゴム、ポリオレフィン、イソブ
チレン−イソプレンコポリマ、ポリエチレン、エチルセ
ルロ−ズまたはセルロ−ズアセテ−トフタレ−トのよう
なセルロ−ズ誘導体を混合すると有利である。

【００２２】適当な粘着化樹脂は、例えば、ベンゾイン
樹脂、ダンマ−ル樹脂、コパ−ル、モンタニック（ｍｏ
ｎｔａｎｉｃ）酸エステル、サンダラック樹脂、シェラ
ック、脂肪族炭化水素樹脂、それぞれ（水素化）コロフ
ォニ−又は（水素化）アビエチルアルコ−ルのエステ
ル、ベ−タピネン（ｂｅｔａｐｉｎｅｎｅ）の誘導体，
ポリオレフィン樹脂、クマロン−インデン−樹脂、であ
る。

【００２３】酸化防止剤は一般的に空気中の酸素の影響
に対する保護剤として作用する。その若干の例は、ブチ
ルヒドロキシアニソ−ル、ブチル化ヒドロキシトルエ
ン、デルタトコフェロール、ガンマ−トコフェロール
（アセテ−ト）、オクチルガレ−ト、Ｌ−アスコルビン
酸、アスコルビックパルミテ−トである。

【００２４】２酸化チタン、チョ−ク、ベントナイト、
燐酸カルシウム、カオリン、ラクト−ゼ、コロイダルシ
リカ、タルカム、炭酸マグネシウム、のようなフィラ−
が、キサンテン、ペクチン、澱粉およびその誘導体、セ
ルロ−ズおよびその誘導体、カラゲ−ン、デキストリ
ン、トラガカント、ポリビニルピロリドン、ガラチン、
アラビアガム、カロブ粉末およびその他の物質並びにお
よびこれらの物質の混合物のような水膨潤性物質と共に
含有される。

【００２５】溶解化剤およびプラスチサイザの例は脂肪
酸、トリグリセライド、パラフィン、エチルオリエ−ト
（ｅｔｈｙｌｏｌｅａｔｅ）およびその他の直線状単ま
たは多価アルコ−ル、、オクタノ−ル、およびその他の
中位チェインアルコ−ルの脂肪酸エステル、フタル酸エ
ステル、鉱物油、グリセロール、プロピレングリコ−
ル、食用脂肪酸のモノまたはジグリセライド、ナトリウ
ムラウリルサルフェ−ト、ポリオキシエチンアルキルエ
−テル、ポリオキシエチレン、レシチン、またはポリオ
キシエチレン−ソルビタン−エステル、である。

【００２６】本発明による皮膚経由医療システムは、同
様に本発明によってカバ−される方法によって製造され
る。この場合、接着剤、活性物質、およびその他の添加
物は適当な溶媒に一緒に溶解されてバッキング層の上
に、例えば被覆工程によって施される。溶媒は次に乾燥
によってバッキング層から除去し、バッキング層はセミ
リジッドな接着性の物質状態に変換される。また、前記
溶媒含有液をリリ−ズライナ（ｒｅｌｅａｓｅ ｌｉｎ
ｅｒ）（非接着被覆）の上に広げ、これを適当に乾燥
し、次にこれをラミネ−ション被覆によって最終バッキ
ング層に移す事もできる。

【００２７】この場合、若干枚の活性物質含有層または
活性物質を含有しない層を相互に重ね合わせて、例え
ば、ＴＴＳの中に活性物質濃度の非常に高い部分を作る
と有利である。しかし一般に、１０乃至３５ｃｍ^２の表
面に８乃至３０ｍｇの薬量が完全に十分である。

【００２８】更に、チュロブテロールは非常に安定なの
でその他多数の特殊な、フォイルまたは不織布にインプ
リントまたはスプレイすることも、その他の投薬方法も
ＴＴＳの製造に適当している。

【００２９】しかし、いわゆるホットメルト被覆工程は
ここで特に記載すべきである。この方法においては、チ
ュロブテロールと添加物とは溶媒を使用しないで相互に
溶融され、この一様な混合物は、必要に応じて混練によ
ってこの状態にするが、これは加熱中のバッキング層ま
たは非接着性フォイルに施される。プラスチックス加工
で周知のスロット型排出エクストル−ダを有する加熱エ
クストル−ダがこの目的に適当している。この方法は溶
媒が節約されるのと溶媒含有フィルムを乾燥するときに
常に生じる高いエネルギ−コストが回避されるので有利
である。

【００３０】本発明の目的を達成するのに２種の可能な
道が存在する、完全に溶解された活性物質をマトリック
ス中に持ち込むか、または物質の一部をベ−シックマス
の中に微細に分割された懸濁液の形で分配するかであ
る。

【００３１】

【実施例】本発明は以下の例示によって示すがこれはし
かし、本発明の限定を成すものではない。

【００３２】例 １ １５７．３ｇのポリイソブチレン、平均分子量約１，２
７０，０００（例．商標名、Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ １０
０） ベンゼン溶液（２１．３％ｇ／ｇ） ３３．７ｇのポリイソブチレン 平均分子量約４０，
０００（例．商標名、Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ １０） １６．５ｇのポリイソブチレン 平均分子量約８００
（例．商標名、Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ ３） １６．５ｇの熱可塑性炭化水素樹脂（例．商標名、Ｅｚ
ｃｏｒｅｚ ５３００） を攪拌の下で １１０．７ｇのｎ−ヘキサン で溶解した。

【００３３】円筒型のガラス容器中で ０．９６ｇのチュロブテロールベ−ス の６０．０ｇをこの溶液中に添加した。完全に溶解する
まで、溶液はマグネテイックスタ−ラで攪拌した。

【００３４】溶液をシリコ−ン化ポリエステルフォイル
（厚さ１００ミクロン）の上に層の厚さ３００ミクロン
で広げた。乾燥は５工程で行った。各工程から取ったパ
ンチ片のチュロブテロール含有量は高圧液体クロマトグ
ラフィ−（シリカゲル、２１０ｎｍでの紫外線検出）に
よって定量した。

【００３５】 条件 含有量 （ｍｇ／ｃｍ^２） 室温、 １０分 ０．３４ 追加 ６０度Ｃ，２０分 ０．２９ 追加 ８０度Ｃ，１０分 ０．１７ 追加 ８０度Ｃ，２０分 ０．０６ 追加 ８０度Ｃ，３０分 ０．０１ 即ち、溶媒をほとんど完全に除去するのに必要な乾燥条
件では活性物質の相当量の蒸発を不可避的にもたらす。
これは投与の精度、産業安全性、および環境保護に関し
て非常に好ましくない。

【００３６】例、２ ０．４５０ｇのチュロブテロールベ−ス ４．４７ｇ の固形樹脂、ジオレフィンとオレフィンと
のコポリマ（例．商標名、Ｅｓｃｏｒｅｚ ４４０１） １５．５３ｇ のポリスチレン−ポリイソプレン−ポリ
スチレンブロックコポリマ（例．商標名、Ｃａｒｉｆｌ
ｅｘ ＴＲ１１０７） −１９。２％ベンゼン溶液− を活性物質と樹脂とが完全に溶けるまで攪拌した。溶液
を層厚３００ミクロンでシリコ−ン化ポリエステルフォ
イル（１００ミクロン）に広げた。室温における１０分
間の換気ののち５０度Ｃ２０分の最終乾燥を行なった。

【００３７】重量分析は夫々０．８７ｍｇ／２．５４ｃ
ｍ^２および５．５ｍｇ／１６ｃｍ^２の活性物質含有量に
対応する塗布乾燥接着剤質量の６０ｇ／ｍ^２の結果を得
た。バッキング層（１５ミクロン厚の透明ポリエステル
フォイル）を積層装置によって施した。

【００３８】所望の寸法の皮膚経由医療システムがこの
積層体からもポンチ抜きすることができた。シリコ−ン
化ポリエステルフォイルの除去後、このＴＴＳは少なく
とも２４時間は十分な人体皮膚上への接着性を示した。

【００３９】例．２ａ ４．５１ｇの固形樹脂、ジオレフィンとオレフィンのコ
ポリマ（例．商標名、Ｅｓｃｏｒｅｚ ４４０１） ２．９９ｇのスチレン−イソプレン−スチレンブロック
コポリマ（例．商標名、Ｃａｒｉｆｌｅｘ ＴＲ １１
０７） を円筒型（内径３６ｍｍ）の金属容器内で混合して１４
０度Ｃに１時間維持した。内容物は円筒型のスクリュ−
ミキサ（外径３３ｍｍ）で１分当り１００回転で攪拌
し、そこで内容物を３０分以内に９０度Ｃに冷却した。
（内容物はＨａａｋｅ粘度計ＶＴ−０２で測定して１４
０度Ｃで約２、０００ｄＰａｓであった。） ２５０回
転／分での高速回転を１時間行なった後、 ０．４４ｇのチュロブテロールベ−ス を加えた。次に内容物を２０分間１１０度Ｃで２５０回
転／分で攪拌した。透明なスプレッダブルなポリマ内容
物（１２０度Ｃで粘度約９００ｄＰａｓ）が出来た。こ
の内容物５ｇを２枚のシリコ−ン化ポリエステルフォイ
ルの間に挟み、１１０度Ｃに余熱した（しかし内容物は
８０乃至９０度Ｃでもなお取扱可能であった）。このサ
ンドイッチを１００度Ｃに余熱された鋼板とダイアゴナ
ルグラウンド面（ｄｉａｇｏｎａｌ ｇｒｏｕｎｄ ｓ
ｕｒｆａｃｅ）を有するスチ−ルエッジ（ｓｔｅｅｌ
ｅｄｇｅ）との間で４００ミクロンの幅の間隙で延ばす
事によって一様な積層物に形成した。グラビメ−タ分析
（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃａｎａｌｙｓｉｓ）の結果純
接着剤質量の面積当り重量として２４２ｇ／ｍ^２を得た
が、これは活性物質含有量の３．４ｍｇ／ｃｍ^２および
２１．４ｍｇ／１６ｃｍ^２に夫々相当する。一方のシリ
コ−ン化ポリエステルフォイルを除去して最終バッキン
グ層（厚さ１５ミクロンの透明ポリエステルフォイル）
を積層被覆で施す。

【００４０】活性物質の蒸発損失は上述の工程において
は最初から除外されている、と言うのは接着物質の薄層
は露出されないからである。これと層の厚さの大きいこ
とを除外しても、この形式のものの特性は、特に接着性
および粘着性に関して例．２のそれに対応する。

【００４１】例．３ 活性物質放出 １６ｃｍ^２の寸法の小片を皮膚経由医療システムからパ
ンチアウトした。放出された活性物質を以下の方法で定
量した（例１：先行技術；例２、２ａ：本発明によるも
の；例６：活性物質サルブタモ−ル、従来技術）。

【００４２】きつくシ−ルした円筒型のガラス容器に皮
膚経由医療システムを１００ｍｌの生理的食塩水に漬け
て若干の攪拌をしながら３７度Ｃに保温した（振動水
槽）。２、４及び８時間後、溶媒を交換した。これらの
期間後の、及び２４時間後に得られた水溶液はそのチュ
ロブテロールまたはサルブタモ−ル含有量について試験
した。これは同一要領同一溶媒で作った活性物質標準品
と比較して試験溶液の分光光度計測定によって波長２１
０ナノメ−タで行なった。生理的食塩水をゼロ範囲バラ
ンスに使用した。検出量として以下の値が得られた。

【００４３】 以下による 放出量、ｍｇ／１６ｃｍ^２ ＴＴＳ ２時間後 ４時間後 ８時間後 ２４時間後 例１ ２．０８ ２．９６ ４．０１ ４．９７ 例２ ２．１２ ３．１１ ４．１７ ４．７９ 例２ａ ２．１９ ３．１１ ４．５１ ８．０４ 例６ （サルブタモ−ル） ０．５９ ０．６４ ０．６９ ０．７４ 例．４ 試験管中動物の皮膚を介しての活性物質の浸透
例．３によって製造されたＴＴＳから２．５４ｃｍ^２の
寸法の円形の試料を打ち抜いた。試験管内で無毛のマウ
ス皮膚を介しての活性物質透過が以下の方法で定量され
た。

【００４４】ＴＴＳはマウス皮膚の一片の外側の中央部
分に置き、浸透セルに取り付けたが、その基本的な構造
はコンドウ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ．−Ｄｙ
ｎ．１０，６６２乃至６６８（１９８７）に記載の所で
ある。使用するガラス装置は約２０ｍｌの生理的食塩水
を含有している。温度調節装置を使用して３７度Ｃに維
持した。８時間後に溶媒を交換した。結果として得た水
溶液と２４時間後に得たそれとはその夫々のチュロブテ
ロールとサルブタモ−ル含量に関して高圧液体クロマト
グラフィ−によって検査した。これには波長２１５ｎｍ
での紫外検出器を備える反転−相−シリカ−ゲル−コラ
ムを使用した。定量は対応して作られた活性物質標準に
ついてのピ−ク領域の評価の比較によって行なった。以
下の値が得られた。

【００４５】 以下による 浸透量 ｍｇ／２．５４ｃｍ^２ ＴＴＳ ８時間後 ２４時間後 例１ ０．５５ ０．７３ 例２ ０．４５ ０．７４１ 例２ａ ０．５２ １．１３ 例６ （サルブタモ−ル） ０．０４ ０．１１例．５ ３．９８ｇの固形樹脂、ジオレフィンとオレフィンとの
コポリマ（例、商標名、Ｅｓｃｏｒｅｚ ４４−１） ３．２５ｇのスチレン−イソプレン−スチレンブロック
コポリマ（例、商標名、Ｃａｒｉｆｌｅｘ ＴＲ １１
０７） ０．８３ｇのポリイソブチレン 平均分子量約８００
（例．商標名、Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ ３） を一時間１００回転／分で１６０度Ｃの温度で例２ａに
対応する装置内で攪拌し次に約９０度Ｃに冷却した。

【００４６】０．２１ｇのチュロブテロールベ−ス を添加した。混合物は更に２０分間１２０度Ｃで２５０
回転毎分で攪拌した。透明なスプレッド可能なポリマ体
が出来た。

【００４７】例．２と同様にバッキング層としての厚さ
１５ミクロンのポリエステルフォイルと共にこの混合物
は接着性プラスタに仕上げた。この膏薬は光学的に完全
でクリアな透明な外観を有し、皮膚上に良好な接着性を
示した。

【００４８】例．６ ４．５０ｇの固形樹脂、ジオレフィンとオレフィンとの
コポリマ（例、商標名、Ｅｓｃｏｒｅｚ ４４０１） １５．５０ｇのスチレン−イソプレン−スチレンブロッ
クコポリマ（例、商標名、Ｃａｒｉｆｌｅｘ ＴＲ １
１０７） １９．２％ベンゼン溶液 を円筒型ガラス容器（内径４ｃｍ）内で樹脂が完全に溶
解するまで攪拌した。

【００４９】０．４５ｇのサルブタモ−ルベ−スを添加
してマグネテイックスタ−ラで攪拌を続けた。

【００５０】（混合物は満足すべき結果とならなかっ
た。と言うのは、予想の通り活性物質は殆ど溶解しなか
ったので。）明らかになお凝塊の状態の活性物質粒子は
振動ミルで分散させ、乾燥の上例．２に記載のものと同
一条件で層状にした。結果は乾燥接着物の面積当たり重
量は６２ｇ／ｍ^２で従って活性物質含量は夫々０．８９
ｍｇ／２．５４ｃｍ^２および５．６３ｍｇ／１６ｃｍ^２
であった。

【００５１】パッチの接着性物質は乾燥後でも分散した
活性物質粒子のために濁ったままであった。例．２およ
び２ａによるものと比較してこの製品は接着性が劣って
いた。

【００５２】各例の評価 皮膚への良好な自己接着性を有するクリアな膏薬を形成
するために、本発明によるシステム（例．２、２ａおよ
び５）はスチレン−１、３−ジエン−スチレンブロック
コポリマを単一ポリマとして（例．２および２ａ）およ
びその他のポリマ、例えばポリイソブチレンの添加の下
で（例．５）、の両者を使用して製造することができ
る。

【００５３】例．３（試験管内放出）および例．４（分
離動物皮膚を介しての浸透）によって証明されたよう
に、本発明による例．２は先行技術（例．１）に比較し
て同等の活性物質放出を有しているし、本発明による
例．２ａは約６０％の放出割合の増加を示している。し
かし、もし、チュロブテロールを使用する代わりに、形
成物（残りに関しては例．２と同様）はサルブタモ−ル
で製造するとすると（例．６）、活性物質はチュレブテ
ロールよりも効果が少なく、活性物質放出は医療的には
意味のない低いレベルに止まる。

【００５４】本発明の特別な技術的長所は、例．２ａお
よび例．５に示す溶媒なしの製造方法の適合性である。
即ち、活性物質チュロブテロールは皮膚経由医療システ
ム中に特別に効果的な要領で使用し得、これによって活
性物質と溶媒による周囲および環境の汚染を事実上回避
可能である。

【００５５】詳細な説明と例示とは例示的なもので本発
明を限定するものではなく、本発明の精神と範囲の中で
その他の実施例が当業者に暗示されるであろう事は理解
されるところである。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 活性物質としてチュロブテロールまたは
   その医薬的に受入れ可能な塩の一種を有し、活性物質の
   事実上不透過なバッキング層と、活性物質を含有する少
   なくとも一つのマトリックス層とを有する皮膚経由医療
   システムであって、この皮膚経由医療システム中のマト
   リックス層が少なくとも一種のスチレン−１、３−ジエ
   ン−スチレンブロックコポリマを有する皮膚経由医療シ
   ステム。
2. 【請求項２】 スチレン−１、３−ジエン−スチレンブ
   ロックコポリマがスチレン−ブタジエン−スチレン−ま
   たはスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマ
   である請求項１記載の皮膚経由医療システム。
3. 【請求項３】 マトリックス層は自己接着性である請求
   項１記載の皮膚経由医療システム。
4. 【請求項４】 活性物質含有マトリックス層が非自己接
   着性であり、活性物質を有しない別の接着層が存在する
   請求項１記載の皮膚経由医療システム。
5. 【請求項５】 若干数の活性物質含有層が存在する請求
   項１ないし４記載の皮膚経由医療システム。
6. 【請求項６】 若干数の活性物質含有層の場合、活性物
   質濃度は皮膚に向かって層ごとに低下している請求項５
   記載の皮膚経由医療システム。
7. 【請求項７】 活性物質を含有しない少なくとも一つの
   層が少なくとも一つの活性物質含有層に加えて存在する
   請求項１ないし３記載の皮膚経由医療システム。
8. 【請求項８】 活性物質が完全な溶解によってマトリッ
   クス内に一様に分散されている請求項１ないし４記載の
   皮膚経由医療システム。
9. 【請求項９】 活性物質が微細に分割されたまたはマイ
   クロカプセルとして懸濁物としてマトリックス中に存在
   する請求項１ないし４記載の皮膚経由医療システム。
10. 【請求項１０】 マトリックス層はポリマと樹脂と更に
    所望によりソフナとを有する請求項１記載の皮膚経由医
    療システム。
11. 【請求項１１】 活性物質を含有するマトリックス層の
    成分は、必要に応じて、適当な溶媒中への溶解によって
    一様化され、混合物は活性物質不透過のバッキング層に
    施され、溶媒はその後除去される請求項１ないし１０記
    載の皮膚経由医療システムの製造方法。
12. 【請求項１２】 所望に応じて溶媒を含むマトリックス
    層組成物は接着排除保護または中間層に施される請求項
    １１記載の方法。
13. 【請求項１３】 １または複数の自己接着マトリックス
    層は最初バッキング層として使用される接着排除フォイ
    ルから最終バッキング層に好ましくは積層コーテイング
    によって移転される請求項１１および１２記載の方法。
14. 【請求項１４】 マトリックス層の成分と活性物質とは
    加熱することによって溶媒を使用することなしに一様に
    相互に混合される請求項１１記載の方法。
15. 【請求項１５】 マトリックス層の一様混合物はスプレ
    ッドまたはエクストルーデイングによってバッキング層
    に施される請求項１１ないし１４記載の方法。