JP2633089B2 - 活性物質としてチュロブテロールを有する経皮投与用医薬製剤およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は活性物質チュロブテロール（ｔｕ
ｌｏｂｕｔｅｒｏｌ）を有する気管支喘息処置用の活性
物質含有の皮膚用プラスターに関し、更に前記の皮膚用
プラスターの製造方法にも関する。事実上活性物質を透
過しないバッキング層と、活性物質を含有する感圧接着
性のマトリックス層とから成る本発明の実施例は少なく
とも一種のスチレン−１、３−ジエン−スチレン−ブロ
ックコポリマーを有する。ホットメルト塗布方法による
活性物質含有接着層の製造は特に好ましい製造方法とし
て記載されている。

【０００２】

【従来技術】皮膚経由医療システム（以下、経皮投与用
医薬製剤と言う。略号としてＴＴＳと記す）は皮膚に投
与されるべき自己接着性ガレヌス式調剤で、確固とした
応用分野があり、また、時間及び量に関して制御された
要領で人または動物の身体に医薬品を放出する。この種
のＴＴＳは例えば、Ｙ．Ｗ．Ｃｈｅｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｅ
ｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．１３，５８９−６５１（１９
８７）に記載されており、数年来医療に成功を収めてい
る。

【０００３】既に実用されている従来からの経皮投与用
医薬製剤の形式は： ａ）不透過性のバッキング層と医薬リザーバ、感圧接着
剤、および制御ユニットとして同時に作用する第２層と
を有する構造、 ｂ）空間的に分離したバッキング層、医薬リザーバ、制
御ユニット、および三次元的に分離できる接着層の構
成、 ｃ）バッキング層と多層の形に配列された活性物質含有
マトリックスとを有し、活性物質濃度は皮膚に向かって
層ごとに低くなっている構造、 ｄ）バッキング層とマトリックスとの構成で、放出はマ
トリックスの中に分散され、活性物質を含有するマイク
ロカプセルによって制御されるもの。従来の投与方式と
比較すると、この方式の医療の進歩は、活性物質が例え
ばタブレットの形式を採る場合のように身体に一回ごと
に投与されるのではなく、連続的に投与されることであ
る。

【０００４】これによって、一方においては医薬品の作
用の持続時間が延長され、他面、不必要な血中濃度ピー
クの回避によって副作用が事実上防止される。特に、気
管支喘息が慢性の病気であるとき、永久的な薬による保
護が得られることは特別な長所である。喘息治療用に適
する活性物質はベーターアドレナリン作用剤（テルブタ
リン、サルブタモール）（ｂｅｔａ−ａｄｒｅｎｅｒｇ
ｉｃｓ（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ，ｓａｌｂｕｔａｍｏ
ｌ））、ブロンコ−スパスモリテイクス（テオフィリ
ン、エトフィリン）（ｂｒｏｎｃｏ−ｓｐａｓｍｏｌｙ
ｔｉｃｓ（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ，ｅｔｈｏｐｈｙ
ｌｌｉｎｅ））、肥満細胞安定剤（クロモグリシン酸、
ケトテイフェン）（ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｓｔａｂｉｌ
ｉｚｅｒｓ（ｃｒｏｍｏｇｌｙｃｉｃ ａｃｉｄ，ｋｅ
ｔｏｔｉｆｅｎ））、副交感神経遮断剤（イパラトロピ
ウムブロマイド）（ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｏｌｙｔｉ
ｃｓ（ｉｐａｒａｔｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ））、
およびコルチコステロイド（ベタメタソン、ベクロメタ
ソン）（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ（ｂｅｔａｍ
ｅｔａｓｏｎｅ，ｂｅｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ））であ
る。

【０００５】制御投薬されたエアロゾルの形でこれらの
物質の多くが急性喘息発作の治療に成功を収めてはいる
が、この病気の継続的な治療は、例えば、経口的に投与
されたベーターアドレナリン作用剤では、まだ不満足な
ものである。これらの物質は、特に血中濃度が医療的に
必要とされるレベルよりも高いときに脈搏の増加と血圧
の増加を来す。前記指示範囲に正確であるためには、Ｔ
ＴＳは特に有利なものである。何よりも、効果的な有力
な長期間に亘る予防薬を携帯したいと言う喘息患者の要
求が満足されよう。不幸なことに、極く僅かな医薬品が
ＴＴＳの利用に適当しているのみである。これは多数の
理由による。化学的および構造上の不十分な適合性、毎
日の高すぎる治療投与量、化学的な不安定性などがその
理由の極く一部である。従って、これらの、及びその他
の理由のために現在までＴＴＳは市販されていない。

【０００６】テルブタリンの皮膚経由投与はＤＥ−ＯＳ
３７３２６４２から、サルブタモールのそれはＥＰ−
Ａ ３０６９２６から、クレンブテロールのそれはＥＰ
−Ａ２２７８３６から公知である。これらの活性物質は
ベーターアドレナリン作用剤であるが、これは活性物質
チュロブテロールと共通の若干の化学的構造部分を有す
る。しかし、これらは薬物動態学、医薬品成分、および
必要な日日の医療投与量に関して相当に相違している。
例えば、クレンブテロール（生物学的半減期約３５時
間）の固有の作用期間は長すぎる。この理由のために、
経口的に投与されたとしても蓄積の虞が非常に高く、そ
のため皮膚経由投与には適当しないと考えられている。

【０００７】日本特許公告（ｊａｐａｎｅｓｅ ｐｕｂ
ｌｉｃａｔｉｏｎ）Ｎｏ．６３−１０７１６は、活性物
質としてクレンブテロール、サルブタモール、プロカテ
ロール、およびチュロブテロールのようなベータースチ
ミュラント（ｂｅｔａ−ｓｔｉｍｕｌａｎｔ）から成る
局部治療薬を記載している。これに関して、チュロブテ
ロールは何よりも粘着的な感圧接着ラベルを成すために
アクリレート／メタクリレート−コポリマーの中に溶解
され、混合物は木綿布に塗布されて乾燥されてフィルム
を形成している。チュロブテロールの皮膚経由調剤はＥ
Ｐ−Ａ ０３７４９８０から公知であるが、この場合活
性物質はバッキング層に施されたポリイソブチレンマト
リックスの中に含まれている。活性物質のキャリアとし
てのポリイソブチレンの使用は、放出割合に、およびチ
ュロブテロールの安定性にその他の公知の添加物を加え
ること無しに好ましい影響を有すると称されている。

【０００８】

【発明の開示】技術のこの状態からして、本発明の目的
は喘息治療用に適する経皮投与用医薬製剤であって活性
物質としてチュロブテロールを有するものを提供するこ
とであり、これが簡単な製造と取扱いが可能で、そのた
めに活性物質のロスを回避し、最良の放出割合と薬物耐
性で活性物質の安全なドーセージを可能とするものであ
る。本発明によれば、この目的は活性物質としてチュロ
ブテロール（２−（第３級ブチルアミノ）−１−（２´
−クロロフェニル）−エタノール）またはその塩類の一
つを少なくとも一種のスチレン−１、３−ジエン−スチ
レン−ブロックコポリマーを含有するマトリックスの中
に有する経皮投与用医薬製剤によって達成される。

【０００９】期待されていなかったことだが、また現在
まで知られていなかったことだが、ベーターアドレナリ
ン作用剤活性物質チュロブテロールはＴＴＳでの使用に
関して殆ど決定的とも言える特性を有する。これらの特
性は、水に対する溶解度が尚存在するまま有機溶剤にも
容易に溶解するばかりでなく、摂氏１６０度以上のよう
な温度においてさえカロリメータによっても検知不能な
ほどの注目すべき化学的安定性を有すること、および活
性物質の有効性が非常に高い（一日当たり約３〜５ｍ
ｇ）ということである。

【００１０】本発明による経皮投与用医薬製剤は好まし
くは活性物質を事実上透過しないバッキング層と、活性
物質を有し少なくとも一種のスチレン−１、３−ジエン
−スチレン−ブロックコポリマーを有するマトリックス
層とを有する。一層又は多層の活性物質含有層に加え
て、このＴＴＳは事実上活性物質を含有しない１乃至複
数個の層が皮膚側にあってもよい。更に、ＴＴＳの各層
は相違する厚さでもよく、特に補助剤の成分に関しては
そのガレヌス調剤組成が相違してもよい。活性物質はマ
トリックス層の中に均一に分散しているのがよい。これ
はまた固体として微細に分散された懸濁液としてマトリ
ックスの中にあってもよく、この場合活性物質の粒度は
１乃至１００μｍであることが好ましい。少なくとも１
種のスチレン−１、３−ジエン−スチレン−ブロックコ
ポリマーを有するマトリックスを有するＴＴＳに適当す
る補助剤は当業者の周知の所であるが、例えば、ポリマ
ー、粘着化用樹脂、酸化防止剤、ソフナー、フィラー、
可溶化剤、「メルト−オン−オーギジリアリー」（ｍｅ
ｌｔ−ｏｎ−ａｕｘｉｌｉａｒｙ）、乳化剤、およびそ
の他の物質である。

【００１１】構造的機械的安定性（接着強度）に寄与す
る重要なポリマーは、スチレン−１、３−ジエン−スチ
レン−ブロックコポリマー、特にスチレン−ブタジエン
−スチレン及びスチレン−イソプレン−スチレン−ブロ
ックコポリマーである。機械的性質、接着性および粘着
性を調整するために、前述のブロックコポリマーにアク
リル酸及びメタクリル酸のエステルとアミドのコポリマ
ー、脂肪酸のポリビニルエステル、ポリビニルエチル−
または−イソブチルエーテル、１、２−プロパンジオー
ル−アジピン酸エステル、天然または合成ゴム、ポリオ
レフィン、イソブチレン−イソプレン−コポリマー、ポ
リエチレン、エチルセルローズまたはセルローズアセテ
ートフタレートのようなセルローズ誘導体、シリコーン
等を混合すると有利である。

【００１２】適当な粘着化樹脂は、例えば、ベンゾイン
樹脂、ダンマール樹脂、コパール、モンタン（ｍｏｎｔ
ａｎｉｃ）酸エステル、サンダラック樹脂、シェラッ
ク、脂肪族炭化水素樹脂、それぞれ（水素化）コロフォ
ニウム又は（水素化）アビエチルアルコールのエステ
ル、ベーターピネン（ｂｅｔａ−ｐｉｎｅｎｅ）の誘導
体，ポリオレフィン樹脂、クマロンーインデンー樹脂で
ある。酸化防止剤は一般的に空気中の酸素の影響に対す
る保護剤として作用する。その若干の例は、ブチルヒド
ロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、デル
タートコフェロール、ガンマートコフェロール（−アセ
テート）、オクチルガレエート、Ｌ−アスコルビン酸、
アスコルビックパルミテートである。

【００１３】二酸化チタン、チョーク、ベントナイト、
燐酸カルシウム、カオリン、ラクトーゼ、コロイダルシ
リカ、タルク、炭酸マグネシウム、のようなフィラー
が、キサンテン、ペクチン、澱粉およびその誘導体、セ
ルローズおよびその誘導体、カラゲーン、デキストリ
ン、トラガカント、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、
アラビアガム、カロブ（イナゴマメ）粉末およびその他
の物質並びにこれらの物質の混合物のような水膨潤性物
質と共に含有される。可溶化剤およびソフナーの例は脂
肪酸、トリグリセライド、パラフィン、オレイン酸エチ
ル（ｅｔｈｙｌｏｌｅａｔｅ）およびその他の直鎖状モ
ノまたは多価アルコール、オクタノールおよびその他の
中級アルコールの脂肪酸エステル、フタル酸エステル、
鉱物油、グリセリン、プロピレングリコール、食用脂肪
酸のモノまたはジグリセライド、ナトリウムラウリルサ
ルフェート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポ
リオキシエチレン、レシチン、またはポリオキシエチレ
ン−ソルビタン−エステルである。

【００１４】本発明による経皮投与用医薬製剤は、同様
に本発明によってカバーされる方法によって製造され
る。この場合、接着剤、活性物質、およびその他の添加
剤は均一に混合されバッキング層の上に、例えば被覆工
程によって施され、更にバッキング層はセミリジッドな
接着性の物質状態に変換される。また、前記の混合物を
リリーズライナー（ｒｅｌｅａｓｅ ｌｉｎｅｒ）（非
接着被覆）箔の上に広げ、これを適当に加熱し、次にこ
れをラミネーション被覆によって最終バッキング層に転
用することもできる。この場合、若干枚の活性物質含有
層または活性物質を含有しない層を相互に重ね合わせ
て、例えば、ＴＴＳの中に活性物質の表面濃度の非常に
高い部分を作ると有利である。しかし一般に、１０乃至
３５ｃｍ² の表面に８乃至３０ｍｇの薬量が十分であ
る。

【００１５】更に、チュロブテロールは非常に安定なの
でその他多数の特殊な、フォイルまたは不織布にインプ
リントまたはスプレイすることも、その他の投薬方法も
ＴＴＳの製造に適当している。いわゆるホットメルト被
覆工程は本発明の特徴とすべきものある。この方法にお
いては、チュロブテロールと添加物とは溶剤を使用しな
いで相互に溶融され、この均質な混合物は、必要に応じ
て混練によってこの状態にするが、これは加熱中のバッ
キング層または非接着性フォイルに積層される。プラス
チックス加工で周知のスロット型排出エクストルーダー
・ダイを有する加熱エクストルーダーがこの目的に適当
している。この方法は溶剤が節約されるのと溶剤含有フ
ィルムを乾燥するときに常に生じる高いエネルギーコス
トが回避されるので有利である。本発明の目的を達成す
るのに２種の可能な道が存在する、完全に溶解された活
性物質をマトリックス中に持ち込むか、または物質のー
部をベーシックマスの中に微細に分散された懸濁液の形
で分散するかである。

【００１６】

【実施例】本発明は以下の例示によって示すがこれはし
かし、本発明の限定を成すものではない。 試料１ １５７．３ｇのポリイソブチレン、平均分子量約１，２７０，０００ （例．商標名、Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ １００） ベンゼン溶液（２１．３％ ｇ／ｇ） ３３．７ｇのポリイソブチレン 平均分子量約４０，０００ （例．商標名、Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ １０） １６．５ｇのポリイソブチレン 平均分子量約８００ （例．商標名、Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ ３） １６．５ｇの熱可塑性炭化水素樹脂 （例．商標名、Ｅｓｃｏｒｅｚ ５３００） を攪拌の下で １１０．７ｇのｎ−ヘキサン で溶解した。

【００１７】円筒型のガラス容器中で ０．９６ｇのチュロブテロールベース をこの溶液６０．０ｇ中に添加した。完全に溶解するま
で、溶液はマグネテイックスタ−ラで攪拌した。溶液を
シリコーン化ポリエステルフォイル（厚さ１００μｍ）
の上で層の厚さ３００μｍに広げた。チュロブテロール
含有量は５．４４ｍｇ／１６ｃｍ² である。この試料の
加熱乾燥によるチュロブテロール含有量の変化を調べ
た。加熱乾燥は５工程で行った。各工程から取ったパン
チ片のチュロブテロール含有量は高圧液体クロマトグラ
フィー（シリカゲル、２１０ｎｍでの紫外線検出）によ
って定量した。

【００１８】 チュロブテロール 乾燥条件 含有量 （ｍｇ／ｃｍ ² ） 室温、 １０分 ０．３４ 追加 ６０度Ｃ，２０分 ０．２９ 追加 ８０度Ｃ，１０分 ０．１７ 追加 ８０度Ｃ，２０分 ０．０６ 追加 ８０度Ｃ，３０分 ０．０１ 即ち、溶媒をほとんど完全に除去するのに必要な乾燥条
件では活性物質の相当量の蒸発を不可避的にもたらす。
これは投与の精度、産業安全性、および環境保護に関し
て非常に好ましくない。

【００１９】 試料２ａ ４．５１ｇの固形樹脂、ジオレフィンとオレフィンのコポリマー （例．商標名、Ｅｓｃｏｒｅｚ ４４０１） ２．９９ｇのスチレン−イソプレン−スチレン−ブロックコポリマー （例．商標名、Ｃａｒｉｆｌｅｘ ＴＲ １１０７） を円筒型（内径３６ｍｍ）の金属容器内で混合して１４
０℃に１時間維持した。内容物は円筒型のスクリューミ
キサ（外径３３ｍｍ）で１分当り１００回転で攪拌し、
そこで内容物を３０分以内に９０℃に冷却した。（内容
物はＨａａｋｅ粘度計ＶＴ−０２で測定して１４０℃で
約２、０００ｄＰａｓであった。）２５０回転／分での
高速回転を１時間行なった後、 ０．４４ｇのチュロブテロールベース を加えた。

【００２０】次に内容物を２０分間、１１０℃で２５０
回転／分で攪拌した。透明なスプレッダブルなポリマー
内容物（１２０℃で粘度約９００ｄＰａｓ）が出来た。
この内容物５ｇを２枚のシリコーン化ポリエステルフォ
イルの間に挟み、１１０℃に余熱した（しかし内容物は
８０乃至９０℃でもなお取扱可能であった）。このサン
ドイッチを１００℃に余熱された鋼板と対角の研磨面
（ｄｉａｇｏｎａｌ ｇｒｏｕｎｄ ｓｕｒｆａｃｅ）
を有するスチールエッジ（ｓｔｅｅｌ ｅｄｇｅ）との
間で４００μｍの幅の間隙で延ばすことによって均一な
積層物に形成した。重量分析（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ
ａｎａｌｙｓｉｓ）の結果純接着剤質量の面積当り重
量として２４２ｇ／ｍ² を得たが、これは活性物質含有
量の３．４ｍｇ／２．５４ｃｍ² および２１．４ｍｇ／
１６ｃｍ² に夫々相当する。

【００２１】一方のシリコーン化ポリエステルフォイル
を除去して最終バッキング層（厚さ１５μｍの透明ポリ
エステルフォイル）を積層被覆する。活性物質の蒸発損
失は上述の工程においては最初から除外されている、と
言うのは接着物質の薄層は露出されないからである。こ
れと層の厚さの大きいことを除外しても、この形式のも
のの特性は、特に接着性および粘着性に関して試料２の
それに対応する。

【００２２】比較試験１ 活性物質放出試験 １６ｃｍ² の寸法の小片をＴＴＳからパンチアウトし
た。放出された活性物質を以下の方法で定量した（試料
１：先行技術、試料２ａ：本発明によるもの、試料４：
活性物質がサルブタモールの従来技術）。固くシールし
た円筒型のガラス容器にＴＴＳを１００ｍｌの生理的食
塩水に漬けて若干の攪拌をしながら３７度Ｃに保温した
（振動水槽）。２、４及び８時間後、媒体を交換した。
これらの期間後の、及び２４時間後に得られた水溶液は
そのチュロブテロールまたはサルブタモール含有量につ
いて試験した。これは同一要領同一媒体で作った活性物
質標準品と比較して試験溶液の分光光度計測定によって
波長２１０ｎｍで行なった。生理的食塩水をゼロ範囲バ
ランスに使用した。検出量として以下の値が得られた。

【００２３】 活性物質 活性物質の放出量 ＴＴＳ 初期含有量 ２時間後 ４時間後 ８時間後 ２４時間後 試料１ ５．４４ ２．０８ ２．９６ ４．０１ ４．９７ 試料２ａ ２１．４ ２．１９ ３．１１ ４．５１ ８．０４ 試料４（サルブタモール）０．５９ ０．６４ ０．６９ ０．７４ ［単位：ｍｇ／１６ｃｍ² ］

【００２４】比較試験２ 試験管中動物の皮膚を介し
ての活性物質の浸透試験 比較試験１において製造されたＴＴＳから２．５４ｃｍ
² の寸法の円形の試料を打ち抜いた。試験管内で無毛の
マウス皮膚を介しての活性物質透過が以下の方法で定量
された。ＴＴＳはマウス皮膚の一片の外側の中央部分に
置き、浸透セルに取り付けたが、その基本的な構造はコ
ンドウ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ．−Ｄｙｎ．１
０，６６２乃至６６８（１９８７）に記載の所である。
使用するガラス装置は約２０ｍｌの生理的食塩水を含有
している。温度調節装置を使用して３７度Ｃに維持し
た。８時間後に媒体を交換した。結果として得た水溶液
と２４時間後に得たそれとはその夫々のチュロブテロー
ルとサルブタモール含量に関して高圧液体クロマトグラ
フィーによって検査した。これには波長２１５ｎｍでの
紫外検出器を備える逆相シリカゲル−コラムを使用し
た。定量は対応して作られた活性物質標準に対してのピ
ーク面積の比較評価によって行ない、以下の値が得られ
た。

【００２５】 活性物質 浸透量 ＴＴＳ 初期含有量 ８時間後 ２４時間後 試料１ ０．８６（５．４４） ０．５５ ０．７３ 試料２ａ ３．３９（２１．４） ０．５２ １．１３ 試料４（サルブタモール） ０．０４ ０．１１ ［単位：ｍｇ／２．５４ｃｍ² 但し、括弧内数字はｍｇ／１６ｃｍ² ］

【００２６】 試料３ ３．９８ｇの固形樹脂、ジオレフィンとオレフィンとのコポリマー （例、商標名、Ｅｓｃｏｒｅｚ ４４０１） ３．２５ｇのスチレン−イソプレン−スチレン−ブロックコポリマー （例、商標名、Ｃａｒｉｆｌｅｘ ＴＲ １１０７） ０．８３ｇのポリイソブチレン 平均分子量約８００ （例．商標名、Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ ３） を１時間１００回転／分で１６０℃の温度で試料２ａに
対応する装置内で攪拌し次に約９０℃に冷却した。 ０．２１ｇのチュロブテロールベース を添加した。混合物は更に２０分間，１２０℃で２５０
回転毎分で攪拌した。透明なスプレッド可能なポリマー
体が出来た。次にバッキング層としての厚さ１５μｍの
ポリエステルフォイルと共にこの混合物は接着性プラス
ターに仕上げた。このプラスターは光学的に完全で明る
く透明な外観を有し、皮膚上に良好な接着性を示した。

【００２７】 試料４ ４．５０ｇの固形樹脂、ジオレフィンとオレフィンとのコポリマー （例、商標名、Ｅｓｃｏｒｅｚ ４４０１） １５．５０ｇのスチレン−イソプレン−スチレン−ブロックコポリマー （例、商標名、Ｃａｒｉｆｌｅｘ ＴＲ １１０７） の１９．２％ベンジン溶液 を円筒型ガラス容器（内径４ｃｍ）内で樹脂が完全に溶
解するまで攪拌した。０．４５ｇのサルブタモールベー
スを添加してマグネティックスターラーで攪拌を続け
た。（予想の通り活性物質は殆ど溶解しなかったので、
混合物は満足すべき結果とならなかった。）

【００２８】明らかに、なお擬塊の状態の活性物質粒子
は振動ミルで分散させ、乾燥の上層状にした。結果は乾
燥接着物の面積当たり重量は６２ｇ／ｍ２で従って活性
物質含有量は夫々０．８９ｍｇ／２．５４ｃｍ² 及び
５．６３ｍｇ／１６ｃｍ² であった。パッチの接着物質
は乾燥後でも分散した活性物質粒子のために濁ったまま
であった。試料２ａによるものと比較してこの製品は接
着性が劣っていた。

【００２９】各試料に対する評価 皮膚への良好な自己接着性を有するクリアなプラスター
を形成するために、本発明によるＴＴＳ（試料２ａ及び
３）はスチレン−１、３−ジエン−スチレン−ブロック
コポリマーを単一ポリマーとして（試料２ａ）及びその
他のポリマー、例えばポリイソブチレンの添加の下で
（試料３）の両者を使用して製造することができる。

【００３０】比較試験１（試験管内放出試験）及び比較
試験２（分離動物皮膚を介しての浸透試験）によって証
明されたように、本発明による試料２ａは約６０％の放
出割合の増加を示している。しかし、もしチュロブテロ
ールを使用する代わりに形成物はサルブタモールで製造
するとすると（試料４）活性物質はチュロブテロールよ
りも効果が少なく活性物質放出は医療的には意味のない
低レベルに止まる。

【００３１】本発明の特別な技術的長所は試料２ａ及び
試料３に示す溶剤なしの製造方法の適合性である。即
ち、活性物質チュロブテロールはＴＴＳ中に特別効果的
な要領で使用し得、これによって活性物質と溶剤による
周囲及び環境の汚染を事実上回避することができる。詳
細な説明と例示とは例示的なもので本発明を限定するも
のではなく、本発明の精神と範囲の中でその他の実施例
が当業者に暗示されるであろうことは理解されるところ
である。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−10716（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−185713（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−138124（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−7409（ＪＰ，Ａ)

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 活性物質としてチュロブテロールまたは
   その医薬的に受入れ可能な塩の一種を有し、活性物質の
   事実上不透過なバッキング層と、活性物質を含有する少
   なくとも一つのマトリックス層とを有する経皮投与用医
   薬製剤であって、この経皮投与用医薬製剤中のマトリッ
   クス層が溶剤を含まず少なくとも一種のスチレン−１、
   ３−ジエン−スチレンブロックコポリマーを有する活性
   物質としてチュロブテロールを有する経皮投与用医薬製
   剤。
2. 【請求項２】 スチレン−１、３−ジエン−スチレンブ
   ロックコポリマーがスチレン−ブタジエン−スチレン−
   またはスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリ
   マーである請求項１記載のチュロブテロールを有する経
   皮投与用医薬製剤。
3. 【請求項３】 マトリックス層は自己接着性である請求
   項１記載のチュロブテロールを有する経皮投与用医薬製
   剤。
4. 【請求項４】 活性物質含有マトリックス層が非自己接
   着性であり、活性物質を有しない別の接着層が存在する
   請求項１記載の経皮投与用医薬製剤。
5. 【請求項５】 活性物質含有マトリックス層が複数の活
   性物質含有層よりなる請求項１ないし４記載のチュロブ
   テロールを有する経皮投与用医薬製剤。
6. 【請求項６】 活性物質含有マトリックス層が複数の活
   性物質含有層よりなる場合、活性物質濃度は皮膚に向か
   って層ごとに低下している請求項５記載の経皮投与用医
   薬製剤。
7. 【請求項７】 活性物質を含有しない少なくとも一つの
   層が少なくとも一つの活性物質含有層に加えて存在する
   請求項１ないし３記載のチュロブテロールを有する経皮
   投与用医薬製剤。
8. 【請求項８】 活性物質がマトリックス内に一様に分散
   されている請求項１ないし４記載のチュロブテロールを
   有する経皮投与用医薬製剤。
9. 【請求項９】 活性物質が微細に分散された懸濁物とし
   てまたはマイクロカプセルとしてマトリックス中に存在
   する請求項１ないし４記載のチュロブテロールを有する
   経皮投与用医薬製剤。
10. 【請求項１０】 マトリックス層はポリマーと樹脂と更
    に所望によりソフナーとを有する請求項１記載のチュロ
    ブテロールを有する経皮投与用医薬製剤。
11. 【請求項１１】 活性物質を含有するマトリックス層の
    成分は、均一に混合され、混合物は活性物質不透過のバ
    ッキング層に施される請求項１乃至１０記載のいずれか
    １項記載のチュロブテロールを有する経皮投与用医薬製
    剤の製造方法。
12. 【請求項１２】 マトリックスの均一な混合物は接着被
    覆保護または中間層に施される請求項１１記載の製造方
    法。
13. 【請求項１３】 １または複数の自己接着マトリックス
    層は最初バッキング層として使用される剥離フォイルか
    ら最終バッキング層に、積層コーテイングによって移転
    されることを特徴とする請求項１１又は１２記載の製造
    方法。
14. 【請求項１４】 マトリックス層の成分と活性物質とは
    加熱することによって溶媒を使用することなしに一様に
    相互に混合される請求項１１記載の製造方法。
15. 【請求項１５】 マトリックス層の一様な混合物はスプ
    レッドまたはエクストルーデイングによってバッキング
    層に施される請求項１１乃至１４のいずれか１項記載の
    製造方法。