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JPH02270815A - 歯根膜病治療用相乗組成物および治療方法 - Google Patents

歯根膜病治療用相乗組成物および治療方法

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JPH02270815A
JPH02270815A JP2017688A JP1768890A JPH02270815A JP H02270815 A JPH02270815 A JP H02270815A JP 2017688 A JP2017688 A JP 2017688A JP 1768890 A JP1768890 A JP 1768890A JP H02270815 A JPH02270815 A JP H02270815A
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JP
Japan
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composition
antioxidant
weight
arylpropionic acid
polymer
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Application number
JP2017688A
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Kuo-Chen Yeh
クオーチェン・イエ
Frank J Sena
フランク・ジェイ・セナ
Michael C Alfano
ミッシェル・シー・アルファノ
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Block Drug Co Inc
Original Assignee
Block Drug Co Inc
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Publication date
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Publication of JP2764451B2 publication Critical patent/JP2764451B2/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［従来の技術およびその課題］ 歯根膜病は歯を坦持する組織が炎症を起こす疾患である
。放置すると歯根膜病による長期の炎症状態により歯を
支持する組織が破壊され、歯が失なわれていく。
化学薬剤を使用して歯根膜病を治療しようとする試みが
なされてきた。例えば、米国特許第４，７８９．６Ｇ２
号公報には、コラーゲンとクロロへキシジシ系殺菌性・
抗炎症性物質を含有する組成物を開示している。しかし
、歯根膜病の治療および防止の伝統的モードは清潔な口
腔衛生の維持が中心にまってきた。その内容は歯の組織
のくずれおよび歯根病の病因であると考えられている歯
苔の除去が主体である。
歯苔は微生物の塊から成り、酵素、内毒素および外毒素
の流れを歯肉とその近辺上に放出する。
その結果起こる炎症が一連の物質代謝を誘発する。特に
、かかる有毒物質による攻撃から組織が身を守るために
反応すると、歯吸収との関連における免疫系、血液中の
リンパ細胞の活動、および他の身体防衛系に複雑な変化
が起こる。これらの変化と、これに付随する作用が炎症
局所におけるプロスタグランジンの生成を増加させる。
プロスタグランジン、および関連化合物は主として損傷
組織局所における細胞により、アラキドン酸カスケード
として公知の工程で形成される。
この工程は、必須脂肪酸類、特にリルン酸が酵素の作用
でアラキドン酸に変化する際に生成し、このアラキドン
酸は一方でさらにシクロオキシゲナーゼまたはりボオキ
シゲナーゼのいずれかを経由してプロスタグランジン（
ＰＧＳと呼称する）に変化する。
プロスタグランジン、特にプロスタグランジンＥ２（Ｐ
ＧＥ２と呼称）は炎症反応の成分であると疑われている
。グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ　）らによるＰｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｌｎｓ、　［ｉ、　８１〜８５（１９８４
）およびエル・アリール（ＥＬ　Ａｔｔａｒ）らによる
Ｊ。
Ｐｅｒｌｏｄｏｎｔａｌ、　５２．１［ｉ　〜１９（１
９８１）には、正常な歯肉に比べて炎症した歯肉中には
ＰＧＥ２の濃度が増加していることが報告されている。
オツフエンバ−／　バー　（０ｆｆｅｎｂａｃｈｅｒ）
らは、Ｊ、。
Ｐｅｒｌｏｄｏｎｔ、　Ｒｅｓ、、　２１．　ＩＯ１〜
ｌ＋２　　（１９８ｆｉ）において、活動中の歯根病局
所では鎮静化している歯根局所よりもＰＧＥ２含有量が
遥かに高いことを報告している。この疾患組織中のＰＧ
Ｅ２レベルは約１μＭと推定（オツフエンバッハーらの
Ｊ。
Ｐｅｒｌｏｄｏｎ、　Ｒｅｓ、　＋９．　ｌＮ１３　（
１９８４）　）され、各種モデル系中での試験によれば
この濃度水準は薬理学的活性濃度であり血管拡張、骨再
吸収、および他の前炎症的症状を誘引するにたる濃度で
ある。
歯根病の病原論においてＰＧＥ２が演する重要な役割に
ついての証拠が存在するにもかかわらず、ＰＧＥ２合成
を阻止する薬剤を使用して歯根病による組織の破壊を防
止または阻止するという試みはそれ程の関心を集めなか
った。
［課題を解決するための手段］ 本発明の目的は、新しい組成物とその使用方法を提供し
てプロスタグランジンの生成を阻止し、歯根病治療に貢
献することである。
かかる本発明の目的は、抗酸化剤とアリールプロピオン
酸系非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）とを併用し
た、相乗効果を有する本発明の組載物の提供により達成
される。この抗酸化剤はα−トコフェロール、アスコル
ビン酸もしくはその塩類、またはビタミンＡもしくはβ
−カロチンのようなその前駆体であるのが好ましい。
このアリールプロピオン酸系非ステロイド性抗炎症剤（
Ｎ　Ｓ　Ａ　Ｉ　Ｄ）はα−アリールプロピオン酸系Ｎ
ＳＡ　Ｉ　Ｄ１最も好ましくはイブプロフェン、フルル
ビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェンまた
はナプロキセンである。この抗酸化剤とＮ５ＡＩＤは薬
理的に許容された坦体と共に使用に供される。
この組成物はラミネート内包ドレッシング、錠剤、カプ
セル、ビル、溶液、ゲル、懸濁物、その他の形態で使用
される。これらの処方では、抗酸化剤は組成物に対して
約０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０３〜２重量
％である。Ｎ５ＡＩＤは組成物に対して約０．０１−１
０重量％、好ましくは０．０１〜２重量％である。別法
として該組成物を粘膜−粘着性ポリマー、好ましくは水
溶性または水分散性のカラヤガム、エチレンオキシドポ
リマー、ナトリラムカルボキシメチルセルロース、また
は低級アルキルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合
体中に配合してもよい。治療効果のある該組成物を含存
するこのポリマーは直接歯肉組織に投与できる。
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
抗酸化剤はアラキドン酸カスケードの過程で酵素により
生産される酸素ラジカルと張り合ってアラキドン酸の酸
化を低減させる。この競合作用の結果、プロスタグラン
ジン合成が減少し、同時に歯肉の炎症および組織の破壊
が低減する。非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡ　Ｉ　Ｄ
）は炎症は治療するが、炎症の原因を排除する効力には
限度がある。
本発明によれば、一種または二種以上の抗酸化剤と一種
または二種以上のアリールピロピオン酸系非ステロイド
性抗炎症剤とを組み合わせると相乗効果が発揮されて、
炎症局部においてプロスタグランジン生成が低減または
抑制されて炎症の治療、特に歯根膜病の治療に有効であ
ることを見いだした。抗酸化剤として好ましいものには
、α−トコフェロール、アスコルビン酸または薬理的ニ
許容されるその塩類、またはビタミンＡまたはβ−カロ
チンのようなその前駆体類が包含される。
Ｎ５ＡＩＤとしてはアリールプロピオン酸系化合物、好
ましくはα−アリールプロピオン酸またはその塩類であ
る。
かかる化合物は次のような一般式で示される：Ｈ３ Ｒ−ＣＨ−Ｃｏ２Ｈ 式中、Ｒは芳香族基であり、この化合物は抗炎症性を有
している。最も好ましいα−アリールプロピオン酸はイ
ブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、
フェノプロフェン、またはナプロキセンである。
本発明による組成物の相乗効果の測定には、次のような
試験管内試験が有効である。
歯根膜病の切開を繰り返している患者達から炎症したヒ
トの歯肉組織の大きな充血部分を採取した。この組織を
使用前に直ちに液体窒素中に貯蔵するか、または新鮮な
うちに使用した。シクロオキシゲナーゼ生成物の効力評
価はエル拳アタール（ＥＩ　Ａｔｔａｒ）らによる”　
Ｊ、Ｐｅｒｌｏｄｏｎ、　Ｒｅｓ、、　２１゜１［１９
−１７６（１９８Ｂ）”に記載の方法を若干修正して行
った。該充血組織を秤量し、０〜４°Ｃで商品名ｒＰｏ
ｌｙｔｒｏｎＪ　　（ＢｒｌｎｋＩｌａｎ社）ホモジナ
イザーを使用して０．２　Ｍ　ＴＲｌ５緩衝液中でｐＨ
８，０、最終濃度２０ｍ　ｇ　／　ｍｌになるように均
一化した。
１２００　ｘ　ｇで１０分間遠心分離後、上澄液を３＋
ｎｌ’に分割して試験用化合物の存在下もしくは非存在
下で培養した。
試験化合物は濃度範囲ｌ０−８〜１０−”　Ｈにおいて
３回試験した。例えば、ＩＣ５ｏ（５０％抑制に達する
までの服用濃度）並びに相乗効果を試験するために、全
部で３×７マトリツクスの組み合わせで１ｏ−１２〜１
０−”　Ｍ濃度のα−トコフェロールをｌｏ−８〜１０
−”　Ｍ濃度のケトプロフェンと組み合わせて用いた。
プロスタノイド類はＰｏｗｅｌｌによるＭｅｔｈｏｄｓ
　ＩｎＥｎｇ、、　８Ｌ　４８７（１９８２）に記載の
方法に準拠してＷａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｌａｔｅｓ社
製のｒ　５ｅｐ−Ｐａｋ−Ｃ１ａ　Ｊカートリッジを使
用して抽出した。この　ｒ　５ｅｐ−Ｐａｋ」はエタノ
ール２０１１１および水２０ｍノの連続溶離により予備
調整した。次いで試料を１５％エタノール溶液中、酢酸
によりＰＨ３，０とし該カラムに供給した。このカラム
をｐＨ３，０，１５％エタノール２０ｍ！、ペトロレア
ムエーテル２０　ｍｌで溶離し、次いでギ酸メチル１０
　ｍｌを用いて該プロスタグランジンＴｘ　（ｔｈｒｏ
ｍｂｏｘａｎｅ）を溶離した。その後、ギ酸メチルを窒
素気流中で蒸発・乾個し、３２％アクリロニトリル溶液
（高圧液体クロマトグラフィー緩衝液）とした。
これまでの経験によれば、ＰＧＥ２、ＰＧＩ２（８ＫＦ
、とじて）　、Ｔ、Ａ２　　（Ｔ、Ｂ２として）および
ＰＧＦ２からの回収率は９２％以上であった。これらは
Ｂｒｏｗｎｌｅｅ　Ｌａｂｓ、社製の４．６×１００　
ａｍ　ＲＰ−１８５ｐｈｅｒｌ−５ｕ　　カラムを使用
して容易に分離と定量ができる。同時にｒ　Ｆ　ｌｏｗ
−ＯｎｅＪ放射能モニターを用いて１９２ナノメータに
おいて溶離液をモニターして放射能を測定した。
シクロオキシゲナーゼカスケードの最大活性を測定する
ために１４ｏアラキトネートの正味含有量を試験物質の
非存在下で測定した。
第１表はＰＧＥ２合成の制御（最大）％をα−トコフェ
ロールおよびケトプロフェン濃度の関数として示したも
のである。
（以下余白） 〜 八− 一３ｐ　　　　　　ｏ　　Σ　　　　　−力 、′１１Δ ｂ口 Ｄ　Ｉ（ ト　　　　　ヘ　、 工　　　　　ｎ　Σ　　　　　　　Σ　Σ　Σもｊ−” ″　　　　　１　屈　　　　　　− ａ＠　　　　　　　　ｏｏ。
第１表からか明らかなように、α−トコフェロールとケ
トプロフェンを組み合わせた組成物はＰＧＥ２抑制効果
において相乗作用がある。特に、α−トコフェロールは
ケトプロフェンのＩＣ５０値を低下させ、ケトプロフェ
ンはα−トコフェロールのＩＣ５０値を低下させる。
本発明の方法の実施に際しては、抗酸化剤とアリールプ
ロピオン酸系Ｎ５ＡＩＤとの組成物は薬理的に容認され
た坦体と組み合わせて使用でき、必要とする患者に経口
的、局所的もしくは類例から投与できる。該組成物の最
適な投与形態としては例えばラミネート内包ドレッシン
グ、錠剤、カプセル、ピル、溶液、ゲル、懸濁物その他
が挙げられる。
本発明の組成物には抗酸化剤とＮＳＡ　Ｉ　Ｄとが薬理
的に許容される種類の坦体と共に歯根膜病の治療に仔効
な量で含まれている。該組成物中における活性成分の量
は抗酸化剤として約０．０１〜１０重量％好ましくは０
．０３〜２．０重量％、アリールプロピオン酸系Ｎ５Ａ
ＩＤとして約０．０１〜ｌＯ重量％好ましくは約０．０
１〜２．０重量％である。該坦体中には、例えばステア
リン酸またはステリアン酸マグネシウムのような滑剤、
ラクトース、サクロースおよびコーンスターチのような
充填剤、アルギン酸のような均−化剤、注射用溶液また
は懸濁液用の界面活性剤その他を含有することもできる
。
本発明の他の好ましい実施態様によれば、該相乗的組成
物は口腔歯肉粘膜に強力かつ継続的に接着するような坦
体中に配合される。次いで該坦体を歯肉組織に２時間以
上施して永続した局所的治療効果を発揮させる。許容で
きる性質を有する好ましいビヒクル組成物としてここに
パ粘膜−粘着性′”と記載した組成物は水溶性または水
懸濁性ポリマー材料を他の副材料と組み合わせて作る。
かかるビヒクルとして使用可能な材料が有すべき特性を
列挙すると次のようである。
（１）全身的に完全無毒であること。
（２）施工箇所の組織を刺激したり損傷を与えないこと
。
−（３）水溶性または水懸濁性のポリマーであること。
（４）化学的にも物理的にも共働成分と相容性があるこ
と。
（５）口腔粘膜組織に強力かつ長時間接着すること、好
ましくは施工後最低２時間は接着すること。
（６）長時間に亙って共働成分をビヒクルから徐々に発
散させて施工場所の粘膜に浸透させうること。
（７）無毒性洗浄溶液で軽く拭くことにより容易に除去
できること。
ポリマー材料が口腔粘膜組織に接着する機構は複雑であ
る。不規則な輪郭を有する粘膜基質中へ分子が浸透する
際に化学的、物理的および機械的結合が起こると考えら
れている。背椎動物の全ての細胞は総体的に負の表面電
荷を保有し、一方殆どのポリマー材料は総体的に正の表
面電荷を保存しているので、クーロン引力、ファンデル
ワールス力、水素結合および共存結合に起因した静電引
力が起こる。
上記の必要条件を全て具備している粘膜−粘着性ビヒク
ルを作ることができるポリマー材料は多数ある。例えば
、天然のガム類、植物抽出物、動物抽出物、セルロース
誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン
、ポリカルボフィル、ポリアクリル酸誘導体、ポリアク
リルアミド、エチレンオキシドホモポリマー、ポリエチ
レン−ポリプロピレン共重合体、ポリエチレンイミン他
である。
ビヒクルから徐々に共働成分を拡散させ歯肉組織と接触
させてこれらの組織に吸収させて治療効果を発揮できる
ような組成物を粘膜−粘着性組成物として選択すること
が重要である。
本発明の粘膜−粘着性ビヒクルに使用するために選択す
るポリマー材料の化学構造は、上記したような７項目を
満足しうる能力とそれらの物理的性質に比べれば差はど
重要ではない。半固体状ペースト、ゲル、液状、軟膏ま
たはフィルムのような形態のビヒクル中に適当な濃度で
適切に配合するのであればこれらの厳しい条件を満足し
うるようなポリマー材料は沢山ある。
例えば、天然産の親水性ポリマー材料としては次のよう
なものが挙げられる。
（１）寒天、このものはある種の藻類から抽出した親水
コロイドで冷水には比較的溶解し難く、温水には溶解す
る。
（２）アルギン、このものはブラウン藻、特にｍ１ｃｒ
ｏｃｙｓｔｌｔｌｓ　ｐｙｒｌｅｒａから得られる高分
子量の直鎖状ポリマーである。主としてアルギン酸とし
て抽出されるが、容易に水溶性のアルカリ金属誘導体、
アミン誘導体およびエステルを形成する。
いずれも本発明に使用できる。
（３）　Ｃａｒａｇｅｅｎａｒ＋、このものは同じく藻
類からの水溶性ポリマーであり、主としてラムダ、カッ
パおよびイオタ（Ｉｏｔａ）　　異性体として存在する
。
（４）他の海洋性藻類誘導体としては、ｆｕｃｏｌｄａ
ｎ、　ｌａｍｌｎｏｒａｎおよびｆ　ｕｒｃｅ　Ｉ　Ｉ
　ａｒａｎがある。
（５）アラビヤガム、俗称ガムアカシャとも呼び、アフ
リカ、インド、中央アメリカおよび西南北アメリカに自
生するアカシャ樹の乾燥ガム状浸出樹液で、ゼラチンで
容易にコアセルベートを形成する。
（６）ガッチガム、他の浸出樹液でアラビヤガムよりも
溶液粘度が高い。
（７）カラヤガム、浸出樹液の一種であり、ｐＨが比較
的低く吸水能力が大きく、５〜２０％濃度において強い
湿式接着性を示す。
（８）トラガカントガム、中近東の多年生植物潅木から
得られる。
（９）グアーガム、インドとパキスタンに自生するグア
ー樹から採取され、水溶液になると高粘度のコロイド性
懸濁液となる。
（１０））ノサマバッタ豆ガム（Ｌｏｃｕｓｔ　ｂｅａ
ｎ）、南欧州産の常緑樹イナゴマメの実から採取する。
（１１）他の天然産ガム、南欧州産の常緑樹イナゴマメ
の実から採取する。
（１２）ペクチン、全ての植物組繊細胞中に存在する水
溶性で水懸濁性のポリサッカライド類の呼称である。
（工３）バクテリヤまたはカビにより細胞外ポリサッカ
ライドとして生産される水溶性で水懸濁性の比較的新し
いタイプの天然産ポリマーで、キサンタンガム、ポリサ
ッカライド　Ｙ−１４０１１スクレログルカン（ｓｃｌ
ｅｒｏｇｌｕｃａｎ）および各種のデキストラン類が包
含される。
また、水溶性または水懸濁性で粘膜−粘着性ポリマーで
あって上記７項目の条件を満足するある種の澱粉類があ
るが、これらは唾液中の澱粉分解酵素プチアリンにより
分解され易いので本発明には使用できない。
天然産ポリマーに加えて次のような合成ポリマーも本発
明に使用できる。
（１）セルロースの化学的誘導体、これらにはメチルセ
ルロース、Ｎ　ａ−カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよ
びエチルヒドロキンエチルセルロースが包含される。こ
れらの材料の溶解性と粘度は広範囲に亙って調整可能で
ある。
ポリビニルアルコールはポリ酢酸ビニルの加水分解によ
り製造され、分子量、水溶性および粘度も広い範囲に亙
って調整できる。
ポリビニルピロリドンはＮ−ビニルピロリドンのホモポ
リマーで、水溶解性も大きく増粘効果も高い。
ポリアクリル酸誘導体は本発明に直接使用することもで
きるが、多くの場合共重合体として使用する。該共重合
体として重要なものには、ポリカルボフィルが挙げられ
る。
特に有用な材料としては、低級アルキルビニルエーテル
−無水マレイン酸共重合体のＣａ　／　Ｎ　ａ部分塩で
あり、商品名”Ｇａｎｔｒｅｚ”　および”Ｕｃａｒｓ
ｅｔ”として市販されている。
ポリアクリルアミドはアクリルアミドのポリマーで各種
の合成法がある。
高分子量のエチレンオキシドポリマーはＵ。
Ｃ１０社から°”Ｐｏ１ｙｏｘ”として市販されている
水溶性樹脂で、分子量は数１０万ないし５百万以上のも
のがある。高分子量のものは水および溶剤中での増粘効
果が高く、際立った粘膜−粘着性を有する。
ポリエチレンイミン類はエチレンイミンを酸触媒の存在
下で重合させて作る。これらは強い静電引力を示す傾向
があり、接着性組成物の調製には特に興味が持てる。
動物起源のものでは次のものがある。
（１）ゼラチン、このものは噛脱動物の皮、間接組織、
管類から採取される部分加水分解蛋白質であり、酸処理
によるものはＴｙｐｅ　　Ａ１アルカリ処理によるもの
がＴｙｐｅ　　Ｂである。
ここに記載した各種のポリマー材料は何周な粘膜−粘着
性坦体を製造できる材料の中の一部を説明したものにす
ぎない。これらは組み合わせても、単独でも使用でき、
濃度範囲も広範に亘り、かつ多くの他の材料を存在させ
て吸水性、水膨潤性を制御したり、組織への浸透性をっ
高めるための成分や、各種のフィラー、バッファー、甘
味料、フレーバー、ボデー剤、および他の必要医薬材料
の存在下で使用できる。
一般的に、かかる組成物には約０．０１ないし約１０重
量部の抗酸化剤、約０．０１ないし１０重量部のアリー
ルプロピオン系Ｎ５ＡＩ　Ｄ、および約２０ないし約６
０重量部の粘膜−粘着性ポリマーが含有されている。
［実施例コ 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１〜７は相乗効果を存する本発明の組成物と薬理
的に容認された本発明の詳細な説明するものである。実
施例８および９も同様である。
実」１例」− 成）Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重
ｊしく１、Ｎａ−カルボキシメチルセルロースｒＣＭＣ
７Ｈ３ＳＸＦＪ　　１０．０ ２、ポリエチレンオキシドｒＰｏｌｙｏｘＪ２０．０ ３、ポリカルボフィル　　　　　　　　　　＋０．０４
、酸化カルシウム　　　　　　　　　　　１．０５、ケ
トプロフェン　　　　　　　　　　　　１．０６、α−
トコフェロール　　　　　　　　　１．０７、ポリビニ
ルアセテート　　　　　　　２３．。
８、トリアセチン　　　　　　　　　　　３４．０１０
０．０ シングル・ブレードミキサー中でポリビニルアセテート
とトリアセチンとを予備混合した。ＣＭＣｒ７Ｈ３ｓＸ
ＦＪ、ｒＰｏ　］　ＶｏｘＪ粉、ポリカルボフィル、酸
化カルシウム、およびケトプロフェンをｒＴｅｋｍａｒ
Ｊミキサー中で均一に混合し、次いでα−トコフェロー
ルを＋０００ｒｐｍで添加した。最後に、ポリビニルア
セテート／トリアセチン予備混合物を該混合物中に添加
して平滑なりリーム状製品を得た。
実」Ｌ医２− １庄　　　　　　　　　　　　　　　　１１Ａ１、ミネ
ラルオイル　　　　　　　　　　５１．４５２、Ｎａ−
カルボキシメチルセルロースｒＣＭＣ７Ｈ３ＳＸＦＪ　
　　３２．０３、ポリエチレンオキシド「Ｐ○ＩＹＯＸ
Ｊ１３．０ ４、プロピルパラベン　　　　　　　　　０．０５５、
Ｎａ−モノリン酸塩　　　　　　　　　０．１０６、フ
レーバー（スプレー乾燥物）　　　　０．４０７、ケト
プロフェン　　　　　　　　　　２．０８、α−トコフ
ェロール　　　　　　　　　ｌ０ｉｏｏ、。
ミネラルオイルはｒＫｌｔｃｈｅｎ−Ａｉｄ　Ｂｏｗｌ
Ｊ中で６５℃に加熱した。Ｎａ−カルボキシメチルセル
ロースｒＣＭＣ７Ｈ３ＳＸＦＪ　、ポリエチレンオキシ
ドｒＰｏ　１ｙｏｘＪ　、プロピルパラベンおよびＮａ
−モノリン酸塩を該ボウル中に除徐に加え、１０〜１５
分間均一に加熱した。最後に活性成分（α−トコフェロ
ールおよびケトプロフェン）とフレーバーを添加して完
全に混合した。
支り健１ 成ノＬ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重ＪＬ
ＩＩＬ１．エタノール　　　　　　　　　　　　Ｉ５，
０２、グリセリン　　　　　　　　　　１５．０３、ポ
リソルベート　　　　　　　　　　　１．０４、Ｎａ−
ラウリルサルフェート０．１５、ケトプロフェン　　　
　　　　　　　　１．０６、α−トコフェロール　　　
　　　　　１．０７、フレーバー　　　　　　　　　　
　　０．１８、着色料（ＦＤ＆Ｃグレード）　　　　　
　　　０．００５９、水　　　　　　　　　　月ＬＬｌ
−１００，０ 活性を分（ケトプロフェンとα−トコフェロール）は容
器中でエタノールと均一に混合した。他の容器中でフレ
ーバー、グリセリン、Ｎａ−ラウリルサルフェート、着
色料、ポリソルベートを共に混合し、次いで水を加えた
。エタノール（および活性成分）溶液をこの水性部分に
加えて完全に攪拌した。
実ＪＬ例」工 成ノＬ　　　　　　　　　　　　　　　　　　重」Ｕ（
１゜エチレンオキシドホモポリマー　　４０，０２、ポ
リビニルピロリドン　　　　　　４０，０３、ポリエチ
レングリコール４０００　　　１４．９４、グリセリン
　　　　　　　　　　　１．（１５、ケトプロフェン　
　　　　　　　　　２．０６、α−トコフェロール　　
　　　　　　２．０７、フレーバー　　　　　　　　　
　　」ユ１００．０ 最初の４成分を均一に混合し、約４０℃に加熱した。活
性成分とフレーバーとをこの混合物に加え、充分に攪拌
した。最終混合物を約２５°Ｃに冷却しステンレス・ス
チール・ローラーで約２１１１１１１厚さのフィルムに
した。
実」Ｌ桝Ｊ− 腹１ １、ケトプロフェン　　　　　　　　　　２，０２、α
−トコフェロール　　　　　　　　２．０３、水和シリ
カ　　　　　　　　　　　１２．０４、ソルビトール溶
液　　　　　　　　１２．０５、グリセリン　　　　　
　　　　　１２．。
６、キサンタンガム　　　　　　　　　　１．５７、フ
ユームドシリカ　　　　　　　　　２．０８、フレーバ
ー　　　　　　　　　　　　０．５９、プロピルパラベ
ン　　　　　　　　　０．０５１０、メチルパラベン　
　　　　　　　　０．０５１１、Ｎａ−ラウリルサルフ
ェート　　　１．５１２、水　　　　　　　　　５４．
４ １００．０ 減圧装置と攪拌機を具備した混合容器中に水、活性成分
、パラベン、フレーバー、ソルビトール溶液、およびシ
リカを入れ、完全に混合した。別の容器にキサンタンガ
ムを入れグリセリンと共に攪拌し次いで該混合容器中に
加えた。次いで約１゜分間混合し界面活性剤を加え最後
に高度の減圧下で２０〜３０分間混合した。
１息１＝ 成〕Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　重ＪＬ５
−１、ラクトース　　　　　　　　　　　５７，０２、
　　ｒＡｖｌｃｅｌＪ　（ｐＨ１０１）　　　　　　　
　３３．０３、スターチ　　　　　　　　　　　　　４
．０４、フユームドシリカ　　　　　　　　　１．０５
、ステアリン酸　　　　　　　　　　　２．０６、α−
トコフェロール　　　　　　　　２．０７、ケトプロフ
ェン　　　　　　　　−一り虹１００．０ 活性成分（ケトプロフェンとα−トコフェロール）はｒ
　ＲＩｂｂｏｎＪ　ミキサー中でラクトースと均一に混
合し、次いでｒＡｖｌｃｅｌＪ　（ｐ＋（１０１）、ス
ターチ、フユームドシリカを加え、最後にステアリン酸
を添加した。錠剤（平均重量５００　ｍｇ）製造のため
にｒＭａｎｅｓｔｙ　Ｊ装置を用いた。
支り九Ｌ ｆＬ！！Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　１１に１、
ラクトース　　　　　　　　　　　８０．０２、スター
チ　　　　　　　　　　　　１７．０３．α−トコフェ
ロール　　　　　　　　１．０４、ケトプロフェン　　
　　　　　　　　　１．０５、フユームドシリカ　　　
　　　　一１Ｏ−１０Ｇ、Ｇ 「旧ｂｂｏｎＪ　ミキサー中でα−トコフェロールとラ
クトースを均一に分散し、次いでケトプロフェン、スタ
ーチおよびフユームドシリ力を加えた。
粉末を均一に混合した後、次いでｒＭＧ−２Ｊ自動カプ
セル化装置を用いて平均重量５００ｍｇのゼラチンカプ
セルに成形した。
実」Ｌ医Ｊ− り嶺　　　　　　　　　　　　　　　１１笈１、Ｎａ−
カルボキシメチルセルロース「商品名、ＣＭＣ７Ｈ３Ｓ
ＸＦＪ ２、ポリエチレンオキシドｒ　Ｐｏ１ｙｏｘ　ＷＳＲ３
０１Ｊ３、ポリカーボッイル　　　　　　　　　１５４
、酸化カルシウム　　　　　　　　　　　　１５、イブ
プロフェン　　　　　　　　　　　　１６、β−カロチ
ン　　　　　　　　　　　　　１７、ポリビニルアセテ
ート　　　　　　　２３８、トリアセチン　　　　　　
　　　　−凡−−１００，０ ポリビニルアセテートとトリアセチンは「５１ｇｍ５−
ブレード」　（商品名）ミキサー中で予備混合した。Ｃ
ＭＣｒ７Ｈ３ＳＸ、ＦＪ、「Ｐｏ１ｙｏｘＪ粉、ポリカ
ルボフィル、酸化カルシウム、イブプロフェンはｒＴｅ
ｋｍａｎＪ型ミキサー中で均一に混合し、次いでβ−カ
ロチンを１０００ｒｐ−において添加した。最後に、ボ
リビニリアセテート／トリアセチン予備混合物を該混合
物に添加し平滑なりリーム杖製品を得た。
実ＪＬ医Ｊ− 腹１　　　　　　　　　　　　　　１１笈１、エチレン
オキシドホモポリマー　　４１．０２、ポリビニルピロ
リドン　　　　　　４０．０３、ポリエチレンゲルコー
ル４０００　　　１４．！３４、グリセリン　　　　　
　　　　　　１．０５、イブプロフェン　　　　　　　
　　　２．０Ｂ、β−カロチン　　　　　　　　　　１
．０７、フレーバー　　　　　　　　　　　　０１１０
０．０ 最初の４成分を均一に混合して約４０℃に加温した。活
性成分とフレーバーを該混合物中に一緒にして完全に混
合した。最終混合物を約２５°Ｃに冷却し、次いでステ
ンレス・スチール・ロールにより２■厚さのフィルムに
成形した。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）抗酸化剤およびアリールプロピオン酸系非ステロ
    イド性抗炎症剤から成る組成物を、必要とする患者に有
    効量だけ投与して成る歯根膜病治療方法。
  2. （２）抗酸化剤が、α−トコフェロール、アスコルビン
    酸またはこれらの薬理的に許容された塩類、およびビタ
    ミンＡまたはα−カロチンを包含するその前駆体類から
    成る群から選択されて成る特許請求の範囲第１項記載の
    方法。
  3. （３）アリールプロピオン酸系非ステロイド性抗炎症剤
    がα−アリールプロピオン酸自体または薬理的に許容さ
    れたその塩類から成る特許請求の範囲第２項記載の方法
    。
  4. （４）α−アリールプロピオン酸が、イブプロフェン、
    ケトプロフェン、フルルビプロフェンおよびナプロキセ
    ンから成る群から選択されて成る特許請求の範囲第３項
    記載の方法。
  5. （５）抗酸化剤とアリールプロピオン酸系非ステロイド
    性抗炎症剤とを粘膜−粘着性坦体と共に投与して成る特
    許請求の範囲第２項記載の方法。
  6. （６）粘膜−粘着性坦体が、カラヤガム、エチレンオキ
    シドポリマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
    および低級アルキルビニルエーテル−無水マレイン酸共
    重合体から成る群から選択された水溶性または水分散性
    ポリマーから成る特許請求の範囲第５項記載の方法。
  7. （７）組成物の投与方法が、粘膜−粘着性ポリマーを歯
    肉組織に局所的に施工することから成る特許請求の範囲
    第６項記載の方法。
  8. （８）歯根膜病治療に有効な量の抗酸化剤とアリールプ
    ロピオン酸系非ステロイド性抗炎症剤とを薬理的に許容
    された坦体と共に含有する歯根膜病治療用相乗組成物。
  9. （９）アリールプロピオン酸系抗炎症剤が、イブプロフ
    ェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプ
    ロフェンおよびナプロキセンから成る群から選択されて
    成る特許請求の範囲第８項記載の組成物。
  10. （１０）抗酸化剤が、α−トコフェロール、アスコルビ
    ン酸またはその塩、およびビタミンＡまたはβ−カロチ
    ンのようなその前駆体類から成る群から選択されて成る
    特許請求の範囲第８項記載の組成物。
  11. （１１）歯根膜病治療に有効な抗酸化剤の量が０．０１
    〜１０重量％であり、歯根膜病治療に有効なアリールプ
    ロピオン酸系非ステロイド性抗炎症剤の量が０．０１〜
    １０重量％である特許請求の範囲第８項記載の組成物。
  12. （１２）歯根膜病治療に有効な抗酸化剤の量が０．０３
    〜２．０重量％であり、歯根膜病治療に有効なアリール
    プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症剤の量が０．０１
    〜２重量％である特許請求の範囲第１１項記載の組成物
    。
  13. （１３）該組成物がラミネート内包ドレシング、錠剤、
    カプセル、ピル、溶液、ゲル、もしくは懸濁物の形態を
    なす特許請求の範囲第８項記載の組成物。
  14. （１４）薬理的に許容された坦体が粘膜−粘着性坦体で
    ある特許請求の範囲第８項記載の組成物。
  15. （１５）粘膜−粘着性坦体が水溶性ポリマーまたは水分
    散性ポリマーである特許請求の範囲第１４項記載の組成
    物。
  16. （１６）該組成物と該坦体との組み合わせ物が、抗酸化
    剤０．０１〜１０重量部、アリールプロピオン酸系非ス
    テロイド性抗炎症剤剤０．０１〜１０重量部、および粘
    膜−粘着性ポリマー２０〜６０重量部から成る特許請求
    の範囲第１５項記載の組成物。
  17. （１７）粘膜−粘着性ポリマーがカラヤグム、エチレン
    オキシドポリマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
    ース、および低級アルキルビニルエーテル−無水マレイ
    ン酸共重合体から成る群から選択されて成る特許請求の
    範囲第１６項記載の組成物。
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