JP7588239B2

JP7588239B2 - ２－ピリドン類誘導体及びその調製方法、並びに医薬における応用

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Publication number: JP7588239B2
Application number: JP2023540790A
Authority: JP
Inventors: ルブ、ホーチュン; ワン、ペン; クオ、フェイ; チェン、シャオチン; リウ、チュンフェン
Original assignee: ケーピーシーファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド; シャンハイクンホンファーマ－テックカンパニーリミテッド
Priority date: 2020-12-30
Filing date: 2021-12-28
Publication date: 2024-11-21
Anticipated expiration: 2041-12-28
Also published as: CA3203698A1; WO2022143574A1; US20240109863A1; AU2021411658A1; EP4273139A1; TW202225152A; AU2021411658B2; KR20230125274A; AU2021411658A9; TWI832132B; CN114685450A; JP2024501741A; EP4273139A4

Description

相互参照
本願は、２０２０年１２月３０日に、中国特許局に出願された出願番号が２０２０１１６０９５１０．０、発明名称が「２－ピリドン類誘導体及びその調製方法、並びに医薬における応用」である中国特許出願に基づく優先権を主張し、その全内容は援用により本出願に組み込まれる。

本発明は、医薬品の技術分野に関し、特に、ＴＨＲ β受容体の新規なアゴニストとして使用できる化合物及びその調製方法、並びに用途に関し、具体的には、２－ピリドン類誘導体及びその調製方法、並びに医薬における応用に関する。

甲状腺ホルモンは、正常な成長及び発育、代謝バランスの維持に重要である（ＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ２００１、８１（３）、１０９７－１１２６．）。甲状腺ホルモンは、甲状腺から生成され、Ｔ４及びＴ３という２つの異なる形態として循環系（視床下部／下垂体／甲状腺系）に分泌され、中でも、Ｔ４は、甲状腺から分泌される主な形態であるが、Ｔ３は、より生理学的に活発な形態である。Ｔ４は、組織特異的脱ヨウ素酵素によりＴ３に変換され、組織特異的脱ヨウ素酵素は、すべての組織に存在するが、主に肝腎組織に存在する。

甲状腺ホルモンの循環レベルは、視床下部／脳下垂体／甲状腺軸におけるフィードバック機構によって厳密に調整される。甲状腺機能低下症又は甲状腺機能亢進症を引き起こす甲状腺機能障害は、心臓／体重／新陳代謝／代謝速度／体温／コレステロール／骨格／筋肉及び行動に深刻な影響を与える。

甲状腺ホルモンの生理活性は、甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）にって媒介される（ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＲｅｖｉｅｗｓ（１９９３）１４３４８－３９９）。ＴＨＲは、受容体ファミリーのメンバーに属し、ヒト染色体１７及び３に位置する異なる遺伝子によってα及びβを発現してコードしたものであり、一次転写物を選択的にせん断した後に異なる蛋白質亜型を生成し、各遺伝子あたり２つの亜型、即ち、ＴＨＲα１、ＴＨＲα２、ＴＨＲβ１、ＴＨＲβ２を生成する。ＴＨＲβ１及びＴＨＲβ２は、プロモーターの差異発現により得られたものであり、これらの２つの亜型は、アミノ末端のみに差異がある。ＴＨＲα１及びＴＨＲα２は、前駆体ｍＲＮＡの差動スプライシングによるものであり、主にカルボキシル基末端に異なる。ＴＨＲα１、ＴＨＲβ１及びＴＨＲβ２は、甲状腺ホルモンと結合することができる。ＴＨＲβは、主に肝臓／腎臓／脳下垂体及び大脳組織に分布し、ＴＲＨ及び肝臓中でのサイロキシン行動を調節する点で重要な役割を果たし、ＴＨＲαは、全身に広く分布し、主に肝臓外の心血管及び骨格／筋肉の副作用と関連する（Ｄｒｕｇｓ（２０１７）７７１６１３－１６２１）。従って、甲状腺機能亢進及び甲状腺機能低下の悪効果を回避することができるとともに、甲状腺ホルモンの有益な効果を維持することができる甲状腺ホルモン類似体であれば、例えば、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病を含む代謝性疾患、その他、肝臓脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下、甲状腺がん、甲状腺疾患などの疾患を治療するのに適用する可能である。

甲状腺ホルモン自体の治療用途は、甲状腺機能亢進、特に、心血管毒性に関連する不利な副作用によって制限される。従来技術では、ＴＨＲ受容体の天然リガンドＴ３構造に基づいてほとんど設計開発された一連の甲状腺ホルモンアゴニストが開発されており、例えば、本発明に係る化合物の構造と異なる甲状腺ホルモン類似体を開示している（ＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌａｎｄＢｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７４、３８（６）、１１６９；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、３２０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４、５７（１０）、３９１２；ＷＯ２００７００９９１３；ＷＯ２０１０１２２９８０）。中でも、ＷＯ２００７００９９１３に開示された実施例８（化合物３１）は、現在臨床的な第一のオリジナル（ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｃｌａｓｓ）経口投与された小分子肝臓甲状腺ホルモン受容体であるβサブタイプ（ＴＨＲ－β）の選択性アゴニストＭＧＬ－３１９６であり、臨床前毒理学及び第Ｉ相臨床データにより、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び脂質異常の潜在的な治療方法として、ＭＧＬ－３１９６は、ＬＤＬコレステロール、トリグリセリド及び脂質蛋白を著しく低下させ、ＮＡＳＨ患者の心血管リスク及び中等度スタチン系薬物の用量又はスタチン系薬物に耐性のない脂質異常患者の理想的な候補薬物になることができることが示され、第ＩＩ相臨床データにより、副作用（ＡＥｓ）は、主に軽度（８５％）及び中度（１５％）であり、治療と関係のない重篤な３例が出現したことが示された。さらに、ＷＯ２００９０３７１７２Ａ１及びＣＮ１１０９３８０９４Ａでは、それぞれＭＧＬ３１９６の構造修飾が行われ、ピリダジン環の窒素原子が置換されて無活性又は活性の低いＭＧＬ３１９６のプロドラッグを形成し、体内代謝により原薬を形成し、体内での薬物の吸収、分布、輸送及び代謝過程の改善、生物利用度の向上、標的部位に対する薬物の作用の選択性の向上、薬物の毒副作用の低減、作用時間の延長、食品への影響低減などの技術的効果を達成する。

その後、ＷＯ２０２００７３９７４、ＣＮ１１１３２０６０９Ａ、ＷＯ２０１９２４０９３８などの文献には、ＭＧＬ－３１９６構造を基礎としてピリダゾン環に異なる方向の一連の構造修飾を加えているが、母核はＭＧＬ－３１９６構造に類似するピリダゾン構造を始終有している。ＷＯ２０２０１６９０６９には、公開了ピリジン、ピリドン類似構造を開示しているが、ＴＨＲβの生物活性及びＴＨＲβ／ＴＨＲαの選択性はいずれも低下し、特にピリドン上の窒素原子が置換された後に薬理活性がほとんど失われた。

これらの従来技術に開示されている化合物及び試験薬物は、有効性、安全性又は選択性などの点で依然として問題があるため、甲状腺ホルモン受容体に関連する疾患の治療に使用するように、甲状腺ホルモンの有益な効果を有するとともに不良効果を回避することができる高活性・高選択性の新規な化合物の発見及び開発を継続する必要がある。

以上の状況に鑑み、本発明が解決しようとする技術的問題は、高活性及び選択性を有する２－ピリドン類誘導体及びその調製方法、並びに医薬における応用を提供する。

上記の目的を達成するために、本発明は、式Ｉで示される構造を有する２－ピリドン類誘導体又はその立体異性体、薬学的に許容される塩を提供する。

式中、Ｒ_１は、Ｃ_１～６アルキル基、Ｃ_３～６飽和又は不飽和のシクロアルキル基、Ｃ_５～１０アリール基又はＣ_５～１０のヘテロアリール基から選ばれ、前記のＣ_１～６アルキル基は、１つ又は複数の、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基、オキソ基、アミノ基、Ｃ_３～６シクロアルキル基、５～１０員のアリール基又は５～１０員のヘテロアリール基により任意選択で置換されていてもよく、前記のＣ_３～６飽和又は不飽和シクロアルキル基は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基、オキソ基又はアミノ基から選ばれる１つ又は複数で置換されていてもよく、前記のＣ_５～１０アリール基、Ｃ_５～１０ヘテロアリール基、５～１０員のアリール基又は５～１０員のヘテロアリール基は、１つ又は複数の、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１～６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３～６シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_１～６アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基により任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ_２は、水素又はＣ_１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル基又はＣ_３～６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ_４は独立して、水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１～６アルキル基、ハロゲン、Ｃ_１～６アルコキシ基、Ｃ_３～６シクロアルキル基から選ばれるか、又は、２つの隣接するＲ_４はＣ_３～６シクロアルキル基を形成し、ここで、前記のＣ_１～６アルキル基、Ｃ_３～６シクロアルキル基又はＣ_１～６アルコキシ基は、さらに、１つ又は複数の、ヒドロキシル基、ハロゲンにより任意選択で置換されていてもよく、
ｎは、１、２又は３であり、
Ｒ_５は、水素、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ_１～６アルキル基、Ｃ_３～６シクロアルキル基から選ばれ、前記のＣ_１～６アルキル基、Ｃ_３～６シクロアルキル基は、１つ又は複数の、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_ｌ～６アルコキシ基により任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ_６は、水素、Ｃ_１～６アルキル基から選ばれ、
Ｌは、－ＣＨ_２－、－Ｏ－、－ＣＦ_２－又は－Ｓ－から選ばれ、
Ｘは、Ｏ又はＳから選ばれ、
或いは、Ｒ_１とＲ_２は、これらが結合する原子と一緒になって４～１０員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記のヘテロシクロアルキル基は、Ｒ_１に元々連結されている窒素原子に加えて、０、１つ又は２つの、任意選択の酸素、硫黄及び窒素原子をさらに含有してもよく、且つ、前記のヘテロシクロアルキル基は、１つ又は複数の、Ｃ_ｌ－Ｃ_６アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン、シクロアルキル基により任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ_３がＣ_１～６アルキル基及び／又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基である場合には、Ｒ_１は、Ｃ_１～６アルキル基、Ｃ_３～６飽和又は不飽和シクロアルキル基ではない。

本発明では、好ましくは、前記のＣ_５～１０アリール基、Ｃ_５～１０ヘテロアリール基、５～１０員のアリール基又は５～１０員のヘテロアリール基は、１つ又は複数の、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１～６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３～６シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_１～６アルコキシ基、シアノ基により任意選択で置換されていてもよく、
前記のＣ_１～６アルキル基、Ｃ_３～６シクロアルキル基、Ｃ_１～６アルコキシ基は、１つ又は複数のＦ原子により任意選択で置換されていてもよい。

本発明では、好ましくは、前記の置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基の置換基は、１つ、２つ又は３つのフッ素原子であることが好ましい。

本発明では、好ましくは、前記のＲ_１は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基から選ばれる。

好ましくは、前記のメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２は、１つ又は複数の、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１～６アルコキシ基、オキソ基、アミノ基、Ｃ_３～６シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジン基又はピロリル基により任意選択に置換されていてもよい。

好ましくは、前記のフェニル基、ナフチル基、ピリジン基又はピロリル基は、さらに、１つ又は複数の、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１～６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３～６シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_１～６アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基により任意選択で置換されていてもよい。

上記のアルコキシ基は、Ｃ_１～６アルコキシ基であることが好ましい。

本発明に係るＣ_１～６アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はペンチルオキシ基であることが好ましい。

上記のＣ_３～６シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であることが好ましい。

好ましくは、前記のシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基は、１つ又は複数の、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１～６アルコキシ基、オキソ基又はアミノ基により任意選択で置換されていてもよい。

上記のＣ_１～６アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はペンチルオキシ基であることが好ましい。

前記のフェニル基、チエニル基、チアゾリル基は、１つ又は複数の、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１～６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３～６シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_１～６アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基により任意選択で置換されていてもよい。

上記のＣ_１～６アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であることが好ましい。

上記のＣ_１～６アルキル基、Ｃ_１～６アルコキシ基、Ｃ_３～６シクロアルキル基は、さらに、１つ～３つのフッ素原子により任意選択で置換されていてもよい。

或いは、Ｒ_１とＲ_２は、これらが結合する原子と一緒になって４～１０員のヘテロシクロアルキル基を形成し、好ましくは、５員又は６員の単環式複素環基を形成し、より好ましくは、テトラヒドロピロリル基を形成する。

前記のヘテロシクロアルキル基は、Ｒ_１に元々連結されている窒素原子に加えて、０、１つ又は２つの、任意選択の酸素、硫黄及び窒素原子をさらに含有してもよく、且つ、前記のヘテロシクロアルキル基は、さらに、１つ又は複数のＣ_ｌ－Ｃ_６アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン、シクロアルキル基により任意選択で置換されていてもよい。

より好ましくは、１つ又は複数の、Ｃ_１～３アルキル基、ハロゲン又はＣ_３～６シクロアルキル基で置換されている。

さらに好ましくは、１つ又は複数の、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基で置換されている。

本発明では、前記のＲ_２は、水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基又は－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２であることが好ましく、水素であることがより好ましい。

本発明では、前記のＲ_３は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基から選ばれることが好ましく、水素、フッ素、塩素、メチル基又はシクロプロピル基であることがさらに好ましい。

本発明では、前記のＲ_４は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であることが好ましい。

より好ましくは、前記のＲ_４は、Ｌ位のオルト-ジハロゲンである。具体的には、Ｌ位のオルト－ジフルオロ、オルト－ジクロロ、又はオルト－ジブロモである。

さらに好ましくは、前記のＲ_４は、塩素であり、置換位置がＬ位のオルト位にあるものであり、即ち、以下の構造に示すように、２，６－二置換体である（ＬをＯとする例）。

本発明では、前記のＲ_５は、シアノ基又はＣ_１～６アルキル基から選ばれることが好ましい。

前記のＣ_１～６アルキル基は、１つ又は複数の、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基により任意選択で置換されていてもよい。

さらに好ましくは、前記のＲ_５は、水素、シアノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基又は－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２から選ばれる。

好ましくは、前記のメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基又は－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２は、１つ～３つのフッ素原子により任意選択で置換されていてもよい。

本発明に係る幾つかの具体的な実施例において、前記のＲ_５は、シアノ基、メチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基である。

本発明では、前記のＲ_６は、水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基又は－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２であることが好ましく、水素であることがより好ましい。

前記のｎは、１、２又は３であることが好ましく、２であることがより好ましい。

前記のＬは、－ＣＨ_２－、－Ｏ－、－ＣＦ_２－又は－Ｓ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。

前記のＸは、Ｏ又はＳであることが好ましく、Ｏであることがより好ましい。

本発明では、前記の２－ピリドン類誘導体は、式ＩＩａ～式ＩＩｃのいずれか１つの構造を有することが好ましい。

式中、Ｒ_１ａは、Ｃ_１～６アルキル基、Ｃ_３～６飽和又は不飽和シクロアルキル基から選ばれ、前記のＣ_１～６アルキル基は、さらに、１つ又は複数の、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基、オキソ基、アミノ基、Ｃ_３～６シクロアルキル基、５～１０員のアリール基又は５～１０員のヘテロアリール基により任意選択で置換されていてもよく、前記のＣ_３～６飽和又は不飽和シクロアルキル基は、さらに、１つ又は複数の、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基、オキソ基又はアミノ基により任意選択で置換されていてもよく；
前記の５～１０員のアリール基又は５～１０員のヘテロアリール基は、１つ又は複数のハロゲン、置換又は非置換のＣ_１～６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３～６シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_１～６アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ_１ｂは、Ｃ_５～１０アリール基又はＣ_５～１０ヘテロアリール基から選ばれ、前記のＣ_５～１０アリール基又はＣ_５～１０ヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１～６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３～６シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_１～６アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基から選ばれる１つ又は複数により任意選択で置換されていてもよく；
式ＩＩｃにおいて、Ａ環は、結合している窒素を含む４～１０員のヘテロシクロアルキル基であり、ここで、前記の４～１０員のヘテロシクロアルキル基では、元の結合している窒素原子に加えて、０、１つ又は２つの、任意選択の酸素、硫黄及び窒素原子をさらに含有してもよく、且つ、前記のヘテロシクロアルキル基は、さらに、１つ又は複数の、Ｃ_ｌ－Ｃ_６アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン、シクロアルキル基により任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ_５は、水素、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ_１～６アルキル基、Ｃ_３～６シクロアルキル基から選ばれ、前記のＣ_１～６アルキル基、Ｃ_３～６シクロアルキル基は、１つ又は複数の、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_ｌ～６アルコキシ基により任意選択で置換されていてもよい。

本発明では、前記のＲ_１ａは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基から選ばれることが好ましい。

前記のメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２は、１つ又は複数の、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１～６アルコキシ基、オキソ基、アミノ基、Ｃ_３～６シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジン基、ピロリル基により任意選択で置換されていてもよい。

本発明では、好ましくは、前記のフェニル基、ナフチル基、ピリジン基、ピロリル基は、１つ又は複数のハロゲン、置換又は非置換のＣ_１～６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３～６シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_１～６アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基により任意選択で置換されていてもよい。

本発明では、好ましくは、前記のＣ_１～６アルキル基、Ｃ_３～６シクロアルキル基、Ｃ_１～６アルコキシ基は、さらに、１つ又は複数のＦ原子により任意選択で置換されていてもよい。

前記のシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基は、１つ又は複数の、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１～６アルコキシ基、オキソ基又はアミノ基により任意選択で置換されていてもよい。

前記のＲ_１ｂは、Ｃ_５～１０アリール基又はＣ_５～１０ヘテロアリール基であることが好ましい。

本発明では、好ましくは、前記のＣ_５～１０アリール基、Ｃ_５～１０ヘテロアリール基は、１つ又は複数の、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１～６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３～６シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_１～６アルコキシ基、シアノ基により任意選択で置換されていてもよい。

さらに好ましくは、前記のＲ_１ｂは、置換又は非置換のフェニル基、チエニル基又はチアゾリル基から選ばれる。

本発明では、前記の式ＩＩｃにおいて、Ａ環は、５～６員の単環式複素環基又は７～１０員のスピロ複素環基であることが好ましい。

本発明では、好ましくは、前記の式ＩＩｃにおいて、環Ａ及び／又はＲ_１及びＲ_２は、これらが結合する原子に隣接している原子と一緒になって４～１０員の環、好ましくは５員又は６員の単環を形成する。

本発明では、好ましくは、前記の式ＩＩｃにおいてＡ環は、５員又は６員の単環式複素環基であることが好ましく、テトラヒドロピロール環であることがより好ましい。

前記の５員又は６員の単環式複素環基は、１つ又は複数の、ハロゲン、Ｃ_１～３アルキル基、Ｃ_３～６シクロアルキル基により任意選択で置換されていてもよい。

具体的には、１つ又は複数の、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基により任意選択で置換されていてもよい。

前記の式ＩＩａ～式ＩＩｃにおけるＲ_５の選択される範囲は、以上と同じであるが、ここでは贅言しない。

本発明では、好ましくは、前記のＲ_２は、Ｈであり、
前記のＲ_３は、Ｈであり、
前記のＲ_４は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、さらに、Ｌ位のオルト－ジフルオロ、オルト－ジクロロ又はオルト－ジブロモであり、
前記のＲ_６は、Ｈであり、
前記のＬは、－Ｏ－であり、
前記のＸは、Ｏである。

本発明では、好ましくは、前記の２－ピリドン類誘導体は、以下のいずれか１つの構造を有する。

本発明に係る化合物の一部の実施例は、以下の反応スキームによって実現することができる。

本発明は、さらに、甲状腺ホルモン類似体の調節による疾患を予防、治療及び／又は軽減するための医薬品の調製における上記の２－ピリドン類誘導体の応用を提供する。

本発明では、好ましくは、前記の由甲状腺ホルモン類似体の調節による疾患は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＳＨ）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下、甲状腺がんのうちの１種又は複数種を含む。

本発明は、さらに、上記の２－ピリドン類誘導体、及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬製剤を提供する。
本発明では、前記の医薬製剤の剤形は、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、乾燥懸濁剤、滴丸剤又は微小ペレット剤であることができる。

「任意選択の」又は「任意選択で」とは、その後に記述される事象または状況が発生する可能または不可能であり、且つ、その記述には、その事象または状況が発生する例、及び発生しない例が含まれることを意味する。例えば、「任意選択で置換されていてもよいアルキル基」には、本明細書で定義される「アルキル基」及び「置換アルキル基」を含む。当業者は、理解、１つ又は複数の置換基を含む任意の基について、そのような基が立体的に実現できない、合成的に実行不可能な及び／又は本質的に不安定な任意の置換又は置換形態を意図せずに導入することを理解すべきである。
「アルキル基」には、指定された数の炭素原子（一般的には、１～２０個の炭素原子、例えば、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子）を有する直鎖及び分枝鎖を含む。例えば、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する直鎖和分枝鎖のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、２－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、３－メチルペンチル基などを含むが、これらに限定されない。アルキレン基とは、アルキル基の別のサブセットであり、アルキル基と同様の残基でも、２つの結合点を持つことを意味する。アルキレン基は、一般的には、２～２０個の炭素原子、例えば、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子を有する。具体的な炭素数を有するアルキル残基を命名場合には、その炭素数を有するすべての幾何異性体が意図的に含まれており、例えば、「ブチル基」とは、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基が意図的に含まれており、「プロピル基」とは、ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む。「低級アルキル基」とは、炭素数１～４のアルキル基を意味する。

「アルケニル基」は、指定された数の炭素原子（一般的には、１～８個の炭素原子、例えば、２～４個の炭素原子）、及び少なくとも１個、好ましくは１～２個のｃ（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和部位を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する。そのような基の例としては、例えば、ビニル基、アリル基、及びブト－３－エン－１－イルである。該用語には、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物が含まれる。「低級アルケニル基」は、１～４個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基で表されることができる。
「シクロアルキル基」は、指定された数の環炭素原子（例えば、３～１０、又は３～８、又は３～６個の環炭素原子）を有する非芳香族の部分的に飽和または完全に飽和した炭素環を意味する。シクロアルキル基は、単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）であることができる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基及びシクロヘキシル基、その他、架橋環基、かご型環基（例えば、ジシクロ［２．２．２］オクタン）を含む。低級シクロアルカンは、一般的には、３～６個の単環を指す。

「アリール基」は、環中に指定された数の炭素原子（例えば、６～１２又は６～１０個の炭素原子）を有する芳香族炭素環を意味する。アリール基は、単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）であることができる。幾つかの場合には、多環式アリール基の２つの環は、いずれも芳香族（例えば、ナフチル基）である。他の場合には、多環式アリール基は、芳香族環中の原子を介して親構造に結合されている限り、芳香族環と縮合する非芳香族環（例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基）を含むことができる。従って、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５－イル（ここで、前記の部分は芳香族炭素原子を介して母体構造に結合されている。）はアリール基として認められるが、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル（ここで、前記の部分は非芳香族炭素原子を介して母体構造に結合されている。）はアリール基として認められない。同様に、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル（ここで、前記の部分は芳香族炭素原子を介して母体構造に結合されている。）は、アリール基として認められるが、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル（ここで、前記の部分は非芳香族炭素原子を介して母体構造に結合されている。）はアリール基として認められない。しかし、「アリール基」という用語は、結合点（例えば、キノリン－５－イル及びキノリン－２－イルは、いずれもヘテロアリール基である。）にかかわらず、本明細書で定義される「ヘテロアリール基」を含まないか、又は本明細書で定義されるような「ヘテロアリール基」と重ね合わせないことを意味する。幾つかの場合には、アリール基は、フェニル基又はナフチル基である。ある場合には、アリール基は、フェニル基である。非芳香族環と縮合する芳香族炭素環を含むアリール基の他の例を以下に説明する。

「カルボキシル基（ｃａｒｂｏｘｙ）」又は「カルボキシル基（ｃａｒｂｏｘｙｌ）」は、－ＣＯＯＨ又はその塩を意味する。
「ヘテロアリール基」は、指定された数の環原子を含む芳香族環（例えば、５～１２又は５～１０員のヘテロアリール基）を意味し、前記の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ又は複数のヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）からなり、且つ、残りの環原子は、炭素である。５員のヘテロアリール基は、５個の環原子を有するヘテロアリール基である。６員のヘテロアリール基は、６個の環原子を有するヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基におけるＳとＯ原子との全数は、２を超えない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基におけるＳとＯ原子との全数は、１を超えない。特に断らない限り、ヘテロアリール基は、原子価が許容される限り、炭素又は窒素原子を介して母体構造に結合されることができる。例えば、「ピリジン基」は、２－ピリジン基、３－ピリジン基、及び４－ピリジン基を含み、「ピロリル基」は、１－ピロリル基、２－ピロリル基、及び３－ピロリル基を含む。ヘテロアリール環に窒素が存在する場合、隣り合う原子及び基の性質が許容される場合には、前記の窒素は、酸化状態（即ち、Ｎ＋－Ｏ－）で存在することができる。さらに、ヘテロアリール環に硫黄が存在する場合、隣り合う原子及び基の性質が許容される場合には、前記の硫黄は、酸化状態（即ち、Ｓ＋－Ｏ－又はＳＯ２）で存在することができる。ヘテロアリール基は、単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）であることができる。

幾つかの場合には、ヘテロアリール基は、単環式である。例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール）、テトラゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール（例えば、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール）、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール（例えば、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン（例えば、１，２，４－トリアジン、１、３、５－トリアジン）和テトラジンを含む。
他の場合には、多環ヘテロアリール基は、芳香族環における原子を介して母体構造に結合されている限り、ヘテロアリール環と縮合する非芳香族環（例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基）を含むことができる。例えば、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル（ここで、前記の部分は芳香族炭素原子を介して母体構造に結合されている。）は、ヘテロアリール基として認められるが、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル（ここで、前記の部分は非芳香族炭素原子を介して母体構造に結合されている。）は、ヘテロアリール基として認められない。以下、非芳香族環と縮合するヘテロアリール環からなる多環ヘテロアリール基の例を説明する。
「ヘテロシクロアルキル基」は、指定された数の環原子を有する非芳香族の部分的に飽和または完全に飽和した環（例えば、３～１０又は３～７員のヘテロシクロアルキル基）を意味し、ここで、前記の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ又は複数のヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）からなり、且つ残りの環原子は、炭素である。５員のヘテロシクロアルキル基は、５個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基である。６員のヘテロシクロアルキル基は、６個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）であることができる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキセタニル基、アジリジン基、アゼチジン基、ピロリジン基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基及びチオモルホリニル基を含む。ヘテロシクロアルキル環に窒素が存在する場合、隣り合う原子及び基の性質が許容される場合には、前記の窒素は、酸化状態（即、Ｎ＋－Ｏ－）で存在することができる。例としては、ピペリジニル－Ｎ－オキシド及びモルホリニル－Ｎ－オキシドを含む。さらに、ヘテロシクロアルキル環に硫黄が存在する場合、隣り合う原子及び基の性質が許容される場合には、前記の硫は、酸化状態（即、Ｓ＋－Ｏ－又は－ＳＯ２－）で存在することができる。例としては、チオモルホリンＳ－オキシド及びチオモルホリンＳ，Ｓ－ジオキシドを含む。さらに、前記の多環ヘテロシクロアルキル基が非芳香族炭素又は窒素原子を介して母体構造に結合されている限り、多環式ヘテロシクロアルキル基における１つの環は、芳香族（例えば、アリール基又はヘテロアリール基）であることができる。例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル（ここで、前記の部分は非芳香族窒素原子を介して母体構造に結合されている。）は、ヘテロシクロアルキル基として認められるが、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル（ここで、前記の部分は芳香族炭素原子を介して母体構造に結合されている。）は、ヘテロシクロアルキル基として認められない。以下、芳香族環と縮合するヘテロシクロアルキル基からなる多環ヘテロシクロアルキル基の例を説明する。

「アルコキシ基」とは、酸素架橋によって連結された指定数の炭素原子のアルキル基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、２－ヘキシルオキシ基、３－ヘキシルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基などが挙げられる。アルコキシ基は、さらに、酸素架橋によって連結されている上記で定義されるようなシクロアルキル基を含むことも意図された。アルコキシ基は、一般的に、酸素架橋によって連結されている１～６個の炭素原子を有する。「低級アルコキシ基」とは、炭素数１～４のアルコキシ基を意味する。
「ハロゲン化」という用語は、フッ素化、塩素化、臭素化及びヨウ素化を含み、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およヨウ素を含む。

本明細書で使用される「置換」という用語とは、指定された原子の通常の原子価を超えないことを前提として、指定された原子又は基上のいずれか１つ又は複数の水素が指定された基で選択的に置き換えられることを意味する。置換基がオキソ（即、＝Ｏ）である場合には、前記の原子における２つの水素は置き換えられる。置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体を生成する限り許容される。安定した化合物または安定した構造は、反応混合物からの分離を乗り越え、その後、少なくとも実用的な作用を有する試薬として調製するのに十分な安定性を示唆することを意図する。特に指摘されない限り、置換基はコア構造に命名される。例えば、（シクロアルキル）アルキル基が可能な置換基として挙げられる場合には、該置換基とコア構造との結合点はアルキル部分にあることが理解されるべきである。
薬学的に許容される塩としては、無機酸との塩、例えば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、及びそれらに類似する塩；有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p－トルエンスルホン酸塩、2－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、及びアルカン酸塩、例えば、酢酸塩、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）ｎ－ＣＯＯＨ（但し、ｎは０～４である。）、その他、類似する塩を含むが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。

また、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合には、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合には、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を製造する従来の方法に従って遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって製造することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用できる様々な合成方法を認識すべきである。
本明細書で使用される「基」、「残基」又は「断片」という用語は、同義であり、結合又は他の分子断片に連結できる官能基または分子断片を表すことを意味する。

「治療有効量」又は「有効量」という用語とは、ヒトまたは非ヒトの被験者に投与された場合、症状の改善、疾患進展の遅延、または疾患の予防などの治療上の利点を効果的に提供するか、或いは体外または体内でのアクチン束化タンパク質活性を抑制するもの、例えば、治療的有効量は、アクチン束化タンパク質活性の抑制に応答して疾患の症状を軽減
するのに十分な量であり得る量を意味する。
「治療」とは、患者における疾患への任意の治療を意味し、以下のことを含む。
ａ）疾患を予防し、つまり、疾病を引き起こす臨床症状が発展しないこと、
ｂ）抑制疾患の進展を抑制すること、
ｃ）臨床症状の発展を減速または阻止すること、及び／又は
ｄ）疾患を緩和し、つまり、臨床症状の消失をもたらすことである。

「被験者」又は「患者」は、治療、観察、または実験の対象となったか、またはとなるであろう哺乳動物などの動物を意味する。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および獣医学への応用の両方に有用である可能性がある。いくつかの実施形態では、被験者は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、被験者はヒトである。
本明細書に記載の化合物は、医薬組成物を調製し、選択された投与経路である経口または非経口、静脈内、筋肉内、局所、経皮、も膜下腔内、眼内、鼻腔内、腹腔内や皮下経路に適する複数種の形態で哺乳動物宿主（例えば、ヒト患者）に投与されることができる。

本明細書に記載の化合物は、全身的に投与することができ、例えば、薬学的に許容される媒介物（例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体）と組み合わせて経口または静脈的に投与することができる。それらは硬質または軟質ゼラチンカプセルにカプセル化されてもよく、錠剤に圧縮されてもよく、あるいは患者の食事の食べ物と直接混合されてもよい。経口治療剤の投与には、活性化合物を１種以上の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、含服錠剤、糖衣錠、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウェーハ（ｗａｆｅｒｓ）などの形態で使用することができる。
以下の反応に使用される出発原料は、一般に既知の化合物であるか、または既知の操作またはその明らかな改良法によって製造することができる。

適切な場合には、ろ過、結晶化、蒸発、蒸留及びクロマトグラフィーなどの従来技術を用いて、本明細書に記載された様々な出発原料、中間体、および化合物を分離および精製することができる。これらの化合物の特徴付けは、使用常規方法諸如通過融点、マススペクトル、核磁気共鳴および複数の他のスペクトル分析などの従来の方法を用いて実行することができる。
本開示は、本願に記載の具体的な実施態様によって限定されるものではないが、前記の具体的な実施態様をさまざまな態様の例として説明することを意図する。精神的および範囲から逸脱することなく多くの修正および変更を行うことができることは、当業者には明らかである。本明細書に列挙されたものに加えて、本開示の範囲内で機能的に同等な組成物、装置、および方法は、当業者には前述の説明から明らかである。このような修正および変更の意図は、添付の請求項の範囲内にある。本開示は、添付の請求項の範囲およびそのような請求項の範囲によって与えられた均等物の範囲全体としてのみ制限される。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、または生物学的システムに限定されるものではなく、当然ながら変更することができることを理解すべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記述する目的のためにのみ使用され、制限することを意図していないことも理解されるべきである。

さらに、本開示の特徴あるいは態様は、マーカッシュ群の表現にて記載されており、当業者であれば、本発明の開示内容が、マーカッシュ群の任意の個々のメンバーあるいはメンバーのサブグループの表現によっても記載され得ることは、理解できるものである。
いくつかの実施形態を例示し、説明してきたが、以下の請求項においてより広範な態様で定義される技術から逸脱することなく、当技術分野に係る一般的な技術に基づいてその中で変化し、修正することができることを理解すべきである。

従来技術と比較して、本発明は、式Ｉで示される構造を有する２－ピリドン類誘導体又はその立体異性体、薬学的に許容される塩を提供する。活性実験の結果より、本発明で提供される２－ピリドン類誘導体は、高い活性及び選択性を有し、甲状腺ホルモン受容体に関連する疾患の治療に用いることができることが分かった。

以下、本発明をさらに説明するために、本発明で提供される２－ピリドン類誘導体及びその調製方法、並びに医薬における応用について実施例と組み合わせて詳しく説明する。

実施例１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－６－オキソ－１、６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２、３、４、５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

第１ステップ
５－（２、６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシピリジン
６－メトキシピリジン－３－オール１ａ（６．３ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、さらに、３，５－ジクロロ－４－フルオロアニリン（１３．８ｇ，６５．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．８ｇ，１５１．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、２４℃で１６時間反応させた。反応液に白色固体が大量に析出するまでに水７０ｍＬを加え、その後、ろ過し、ろ過ケーキを１～２回水洗し、次いで、ろ過ケーキをイソプロパノールで溶解してから濃縮し、２回繰り返した後、溶媒を減圧下で蒸発除去し、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシピリジン１ｂ（１５．０ｇ，淡黄色固体）を収率９４．５％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１５．００［Ｍ＋１］ ^＋。
第２ステップ
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－カルボニルピリジン
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシピリジン１ｂ（１５．０ｇ，４７．６０ｍｍｏｌ）を臭化水素酸と醋酸の１：１の混合溶液３０ｍＬに溶解し、その後、１００℃までに昇温しながら窒素ガス保護下で４時間反応させ、溶媒を白色固体が大量に析出するまでに減圧下で蒸発除去し、ろ過し、ろ過ケーキをイソプロパノールで溶解してから濃縮し、２～３回繰り返し、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－ヒドロキシピリジン１ｃ（１３．０ｇ、淡黄色固体）を収率９０．７％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．９５［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．５２（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
第３ステップ
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－イソプロピル－２－ヒドロキシピリジン
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－ヒドロキシピリジン１ｃ（２．５ｇ，８．３ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル３０ｍＬに溶解し、その後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９３２．０ｍｇ，８．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で４０分間撹拌し、次いで、炭酸カリウム（８０３．０ｍｇ，５．８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（２．５ｍＬ，２４．９１ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃までに昇温し、その後、その温度で４時間反応させた。反応液の溶媒の一部を減圧濃縮し、反応液に水３０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－イソプロピル－２－ヒドロキシピリジン１ｄ（１．１ｇ、黄色固体）を収率３８．６％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４３．００［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．３１（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．２０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。
第４ステップ
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－イソプロピル－２－ヒドロキシピリジン
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－イソプロピル－２－ヒドロキシピリジン１ｄ（１．１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）、鉄粉（８９５．０ｍｇ，１６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間反応させた。反応液をろ過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させた後に水３０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－イソプロピル－２－ヒドロキシピリジン１ｅ（７６０．０ｍｇ，灰色固体）を収率７５．７％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１３．０５［Ｍ＋１］^＋。
第５ステップ
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－６－オキソ－１、６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチルカルバミン酸エチル
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－イソプロピル－２－ヒドロキシピリジン１ｅ（７６０．０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸水溶液に溶解し、温度を０℃までに下げ、次いで、反応に亜硝酸ナトリウム水溶液（２５１．１ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加え、０℃で３０分間反応させ、その後、Ｎ－シアノアセチルウレタン（５６８．３ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を水３ｍＬに溶解して温度を０℃までに下げ、ピリジン（５ｍＬ）を加え、前の反応液を次の反応液にゆっくりと滴下し、その後、０℃で３０分間反応させた。上記の反応液に水１５ｍＬを加え、固体が大量に析出し、ろ過し、ろ過ケーキをイソプロパノールで溶解させた後に濃縮し、２～３回繰り返し、（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－６－オキソ－１、６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチルカルバミン酸エチル１ｆ（１．０ｇ，赤褐色固体）粗生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２．０５［Ｍ＋１］^＋。
第６ステップ
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－６－オキソ－１、６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２、３、４、５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－６－オキソ－１、６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチルカルバミン酸エチル１ｆ（１．０ｇ）粗生成物をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（５１２．３ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を加え、その後、１２０℃で３時間反応させた。反応液に水３０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、さらに、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮し、それにより得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル１（６５０．０ｍｇ，赤色固体）を２階段収率６１．６％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３４．００［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７８（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．９３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，８Ｈ）。

実施例２
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

第１ステップ
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－カルボニルピリジン
５－（４－ニトロ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－カルボニルピリジン１ｃ（４００．０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール６ｍＬに溶解させ、さらに、鉄粉（２２２．５ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液１ｍＬを加え、その後、８５℃で６時間反応させた。鉄粉を磁石棒で吸引して除去し、さらに、反応液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、反応液に酢酸エチル２０ｍＬ及び水１５ｍＬを加え、３回抽出し、飽和食塩水でもう一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、有機相をロータリーエバポレーターで蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－カルボニルピリジン２ａ（１００．０ｍｇ，茶色固体）を収率２７．８％得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７１．００［Ｍ＋１］^＋。
第２ステップ
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジノ）アセチル）カルバミン酸エチル
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－カルボニルピリジン２ａ（１００．０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を塩酸水溶液（６Ｎ）４ｍＬに溶解し、温度を０℃までに下げ、その後、亜硝酸ナトリウム（３８．１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）が溶解された水溶液０．５ｍＬをゆっくりと滴下し、その後、反応液を２０分間撹拌した。次に、Ｎ－シアノアセチルウレタン（８６．４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を水３ｍＬに溶解し、温度を０℃までに下げ、次いで、それにピリジン２ｍＬを加え、０℃で１０分間撹拌した。次に、後の反応液を前の反応液にゆっくりと滴下し、０℃で３０分間反応させた。反応液に水２０ｍＬを加え、固体が大量に析出し、ろ過し、ろ過ケーキを無水エタノールで溶解してから濃縮し、２～３回繰り返し、（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジノ）アセチル）カルバミン酸エチル２ｂ（１００．０ｍｇ，赤色固体）を収率６１．８％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７．９５［Ｍ＋１］^＋。
第３ステップ
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジノ）アセチル）カルバミン酸エチル２ｂ（１００．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド５ｍＬに溶解し、その後、酢酸ナトリウム（７４．９ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加え、次に、１２０℃に昇温し、その後、その温度で４時間反応させた。反応液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣの分取により２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル２（４．９９ｍｇ，白色固体）を収率５．６％得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９１．９５［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．２９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例３
２－（３，５－ジクロロ－４－［（１－シクロブチル基－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例１の方法を用いて、ヨウ化イソプロピルをブロモシクロブタンに置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－［（１－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル３（３５．０ｍｇ，白色固体）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６．００［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７９（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，２Ｈ）。

実施例４
２－（３，５－ジクロロ－４－［（１－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例１の方法を用いて、ヨウ化イソプロピルを２－クロロシクロペンタノンに置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（２－オキソシクロペンチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル４（２０．０ｍｇ，白色固体，收率２３．０３％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１．９５［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．５４（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．２１（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，１Ｈ）。

実施例５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（シクロペンチルメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例１の方法を用いて、ヨウ化イソプロピルを（ブロモメチル）シクロペンタンに置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（シクロペンチルメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル５（１６．０ｍｇ，白色固体，收率４１．２９％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１．９５［Ｍ－１］^－。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．３０（ｍ，６Ｈ），１．１９－１．１０（ｍ，２Ｈ）。

実施例６
２－（３，５－ジクロロ－４－［（１－（２－メチルプロピル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例１の方法を用いて、ヨウ化イソプロピルを１－ヨード－２－メチルプロパンに置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－［（１－（２－メチルプロピル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル６（７０．０ｍｇ，白色固体）を収率７７．８％で調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４８．００［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．２８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．

実施例７
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（ペンタン－３－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例１の方法を用いて、ヨウ化イソプロピルを３－ブロモペンタンに置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（ペンタン－３－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル７（７０ｍｇ，淡黄色固体，收率２９．７６％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６０．００［Ｍ－１］^－。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．２９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，４Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）．

実施例８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（２－メトキシエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例１の方法を用いて、ヨウ化イソプロピルを１－ブロモ－２－メトキシエタンに置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（２－メトキシエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル８（２５７．０ｍｇ，白色固体，收率１５．２４％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４９．９５［Ｍ＋１］^＋。

実施例９
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロヘキシル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例１の方法を用いて、ヨウ化イソプロピルをＰ－トルエンスルホン酸シクロヘキシル、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロヘキシル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル９（１２．０ｍｇ，白色固体）を収率：８３．８％で調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７５．３０［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．２８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．５６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．４４－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１４（ｍ，１Ｈ）。

実施例１０
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

第１ステップ
１－シクロプロピル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－ヒドロキシピリジン１ｃ（０．６ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬに溶解し、さらに、シクロプロピルホウ酸（３４２．０ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（３６１．９ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８ｍＬ，９．９６ｍｍｏｌ）及びジ（トリメチルシリル）アミノナトリウム（３６５．０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を加え、その後、１００℃で４時間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、濃縮した後に反応液に水３０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、１－シクロプロピル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン１０ａ（２６５．０ｍｇ，黄色固体）を収率３１．２％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４１．００［Ｍ＋１］^＋。
第２ステップ
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン
１－シクロプロピル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン１０ａ（２６５．０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍＬに溶解し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）、鉄粉（１７３．５ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を加え、次に、１００℃で４時間反応させた。ろ過した後、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、それに水１５ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－シクロプロピル基ピリジン－２（１Ｈ）－オン１０ｂ（１５０．０ｍｇ，茶色固体）を收率：７７．６％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１１．００［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．７２（ｍ，２Ｈ）．
第３ステップ
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾン）アセチル）カルバミン酸エチル
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン１０ｂ（１５０．０ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）を塩酸水溶液（６Ｎ）４ｍＬに溶解し、温度を０℃に下げ、次に、反応に亜硝酸ナトリウム（４９．８ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）が水０．５ｍＬに溶解された溶液を加え、０℃で３０分間反応させた。Ｎ－シアノアセチルウレタン（１１２．９ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）を水３ｍＬに溶解させ、温度を０℃に下げ、それにピリジン（２ｍＬ）を加え、前の反応液を次の反応液にゆっくりと滴下し、その後、０℃で３０分間反応させた。反応液に水１５ｍＬを加え、固体が大量に析出し、ろ過し、ろ過ケーキをイソプロパノールで溶解してから濃縮し、２～３回繰り返し、（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾン）アセチル）カルバミン酸エチル１０ｃ（１４０．０ｍｇ，赤褐色固体）粗生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７８．０５［Ｍ＋１］^＋。
第４ステップ
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
（（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾン）アセチル）カルバミン酸エチル１０ｃ（１４０．０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）粗生成物をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（８６．１ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、その後、１２０℃で３時間反応させた。反応液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、用飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより単離し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル１０（３７．７ｍｇ，白色固体）を収率３０．０％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３２．００［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．２４（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．８０（ｍ，２Ｈ）。

実施例１１

第１ステップ
１－（シクロペンチル－１－エン－１－イル）－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン１ｃ（２．００ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬに溶解し、その後、ピリジン（２．６１ｇ，３３．００ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１．２０ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）、シクロペンチル－１－エン－１－イルホウ酸（２．９６ｇ，２６．４０ｍｍｏｌ）、ジ（トリメチルシリル）アミノナトリウム（１．２２ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を順に加え、１００℃で８時間反応させ、溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（シクロペンチル－１－エン－１－イル）－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン１１ａ（０．７０ｇ，白色固体）を収率２８．１％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６７．００［Ｍ＋１］^＋。
第２ステップ
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－（シクロペンチル－１－エン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
１－（シクロペンチル－１－エン－１－イル）－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン１１ａ（２００．０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、鉄粉（１５２．０ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）をエタノール１０．０ｍＬに加え、さらに、飽和塩化アンモニウム水溶液２．０ｍＬを加え、１００℃に加熱して４時間反応させ、溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－（シクロペンチル－１－エン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン１１ｂ（１８０．０ｍｇ，白色固体）を収率９８．１％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７．０５［Ｍ＋１］^＋。
第３ステップ
（Ｅ）（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（シクロペンチル－１－エン－１－イル）－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジノ）アセチル）カルバミン酸エチル
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－（シクロペンチル－１－エン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン１１ｂ（１８０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を醋酸８．０ｍＬ及び水２．０ｍＬに溶解し、温度を０℃に下げ、さらに、濃塩酸１．０ｍＬを加え、亜硝酸ナトリウム（４４．０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）水溶液２．０ｍＬをゆっくりと滴下した後に１０分間撹拌し、さらに、酢酸ナトリウム（２３．５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ－シアノアセチルウレタン（１６５．３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り除いて室温までに昇温して１２時間反応させ、水１５ｍＬを加え、固体が生成し、固体をろ過し、乾燥させ、（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（シクロペンチル－１－エン－１－イル）－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジノ）アセチル）カルバミン酸エチル１１ｃ（１７９．０ｍｇ，黄色固体）を収率６７．３％で得た。粗生成物は、次のステップに直接使用された。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４．０５［Ｍ＋１］^＋。
第４ステップ
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（シクロペンチル－１－エン－１－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（シクロペンチル－１－エン－１－イル）－６－オキシ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジノ）アセチル）カルバミン酸エチル１１ｃ（１７９．０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）粗生成物をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（１０４．０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、その後、１２０℃で３時間反応させた。溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣの精製により２－（３，５－ジクロロ－４－［（５－シクロプロピル－６－オキソ－１－（プロピル－２－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル１１（２２．０ｍｇ，白色固体）を収率１３．１％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．００［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．２９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００－５．９６（ｓ，１Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，２Ｈ）。

実施例１２

第１ステップ
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－シクロペンチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
１－（シクロペンチル－１－エン－１－イル）－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン１１ａ（５００．０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）に溶解し、さらに、パラジウム/炭素 (Ｐｄ１０％) 湿潤品（５０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、室温で１２時間反応させ、ろ過し、溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－シクロペンチル基ピリジン－２（１Ｈ）－オン１２ａ（３０１．０ｍｇ，白色固体）を収率６０．１％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９．０５［Ｍ＋１］^＋。
第２ステップ
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－オキシ）フェニル）ヒドラゾン）アセチル）カルバミン酸エチル
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－シクロペンチルピリジン－２（１Ｈ）－オン１２ａ（１８０．０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を醋酸８．０ｍＬ及び水２．０ｍＬに溶解し、温度を零度までに下げ、さらに、濃塩酸１．０ｍＬを加え、２．０ｍＬ亜硝酸ナトリウム（４４．０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）水溶液をゆっくりと滴下した後に１０分間撹拌し、さらに、酢酸ナトリウム（２３．５３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ－シアノアセチルウレタン（１６５．３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り除いて室温までに昇温して１２時間反応させ、水１５ｍＬを加え、固体が生成し、固体をろ過し、乾燥させ、（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－オキシ）フェニル）ヒドラゾン）アセチル）カルバミン酸エチル１２ｂ（１８９．０ｍｇ，黄色固体）を収率２４．０％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０６．１０［Ｍ＋１］^＋。
第３ステップ
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－オキシ）フェニル）ヒドラゾン）アセチル）カルバミン酸エチル１２ｂ（１８９．０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）粗生成物をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（１０９．０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を加え、その後、１２０℃で３時間反応させた。溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣの精製により２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル１２（１２０．０ｍｇ，白色固体）を収率７０．１％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６０．００［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．２９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．９８（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．５３（ｍ，６Ｈ）。

実施例１３
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（シクロヘキシ－１－エン－１－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

第１ステップ
１－（シクロヘキシ－１－エン－１－イル）－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－ヒドロキシピリジン１ｃ（２．００ｇ，６．６ｍｍｏｌ）をトルエン４０ｍＬに溶解し、さらに、シクロヘキセニルボロン酸（３．６０ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１．２０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）、ジ（トリメチルシリル）アミノナトリウム（１．２０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．６８ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、８０℃で４時間反応させた。減圧濃縮して溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１－（シクロヘキシ－１－エン－１－イル）－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン１３ａ（７２０．０ｍ，黄色固体）を収率：２８．５％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８１．００［Ｍ＋１］^＋。
第２ステップ
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－（シクロヘキシ－１－エン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
１－（シクロヘキシ－１－エン－１－イル）－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン１３ａ（２００．０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及び還元鉄粉（１４７．０ｍｇ）をエタノール１ｍＬと１ｍＬ飽和塩化アンモニウムとの混合溶液に溶解し、２時間還流して反応させ、減圧濃縮してエタノールを除去し、ジクロロメタンで抽出し（２ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー装置の精製により５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－（シクロヘキシ－１－エン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン１３ｂ（１２６．０ｍｇ，黄色油状物）を収率：６８．４％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．００［Ｍ＋１］^＋。
第３ステップ
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（シクロヘキシ－１－エン－１－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバミン酸エチル
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－（シクロヘキシ－１－エン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン１３ｂ（１２６．０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を酢酸３．２ｍＬ、水０．８ｍＬ及び濃塩酸０．４ｍＬからなる混合溶媒に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（３１．０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間反応させた後に酢酸ナトリウム（９０．０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに、１０分間反応させた後にＮ－シアノアセチルウレタン（６９．０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温までに昇温して７２時間反応させ、水５ｍＬを加えてろ過し、加熱乾燥して（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（シクロヘキシ－１－エン－１－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバミン酸エチル１３ｃ（７０．０ｍｇ，黄色固体）を収率：３７．０％でを得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１８．０９［Ｍ＋１］^＋。
第４ステップ
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（シクロヘキシ－１－エン－１－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（シクロヘキシ－１－エン－１－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバミン酸エチル１３ｃ（５５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド２．０ｍＬに溶解し、酢酸カリウム（２１．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、分取クロマトグラフィーの精製により２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（シクロヘキシ－１－エン－１－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル１３（１５．０ｍｇ，白色固体）を収率３０．０％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７２．０５［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７７（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．６２（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ）。

実施例１４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（重水素化１－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

第１ステップ
重水素化シクロペンタノール
シクロペンタノン１４ａ（５．００ｇ、５９．４４ｍｍｏｌ）をメタノール１００．０ｍＬに溶解し、重水素化ホウ素ナトリウム（６．２０ｇ、１４８．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させ、１Ｎ塩酸２．０ｍＬを加えて反応をクエンチし、減圧濃縮して溶媒を除去し、ジクロロメタン１００ｍＬを加え、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮して重水素化シクロペンタノール１４ｂ（４．８６ｇ，无色油状物）を収率：９３．９％で得た。
第２ステップ
重水素化シクロペンチル４－トルエン－１－スルホネート
重水素化シクロペンタノール１４ｂ（４．８６ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００．０ｍＬに溶解し、その後、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１０．６４ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．６８ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９４ｇ，１６７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、カラムにかけて精製し、重水素化シクロペンチル４－トルエン－１－スルホネート１４ｃ（３．２０ｇ，無色油状物）を収率２３．５％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４０．３１［Ｍ＋１］^＋。
第３ステップ
重水素化１－シクロペンチル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－ヒドロキシピリジン１ｃ（１．５０ｇ、４．９８ｍｍｏｌを１，４－ジオキサン３０．０ｍＬに溶解し、重水素化シクロペンチル４－トルエン－１－スルホネート１４ｃ（２．４ｇ，９．９６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．８７ｇ，１４．９４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー装置の精製により重水素化１－シクロペンチル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１４ｄ（１．０ｇ，黄色固体）を収率：５２．４％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７０．２１［Ｍ＋１］^＋。
第４ステップ
重水素化１－シクロペンチル－５－（２，６－ジクロロ－４－アミノフェノキシ）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
重水素化１－シクロペンチル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１４ｄ（９８５．０ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を飽和塩化アンモニウム１０．０ｍＬとエタノール１０．０ｍＬの混合溶媒に溶解し、還元鉄粉（７５０．０ｍｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間反応させ、減圧濃縮してエタノールを除去し、ジクロロメタンを加えて抽出し（２０．０ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液をろ過して濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて単離して精製し、重水素化１－シクロペンチル－５－（２，６－ジクロロ－４－アミノフェノキシ）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１４ｅ（７２０．０ｍｇ，淡黄色油状物）を収率７３．０％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４０．０７［Ｍ＋１］^＋。
第５ステップ
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（重水素化１－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバミン酸エチル
重水素化１－シクロペンチル－５－（２，６－ジクロロ－４－アミノフェノキシ）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１４ｅ（３６０．０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を酢酸４．８ｍＬ、水１．２ｍＬ及び濃塩酸０．６ｍＬからなる混合溶媒に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（８１．１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えて、１０分間反応させた後に酢酸ナトリウム（２４１．２ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分間反応させた後にＮ－シアノアセチルウレタン（１８３．６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、７２時間反応させ、水１０．０ｍＬを加えてろ過し、加熱乾燥して（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（重水素化１－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバミン酸エチル１４ｆ（６２０．０ｍｇ，黄色固体）を収率：９２．０％でを得た。粗生成物は、次のステップに直接使用された。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０７．１０［Ｍ＋１］^＋。
第６ステップ
２－（３，５－ジクロロ－４－（（重水素化１－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（重水素化１－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバミン酸エチル１４ｆ（５７０．０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド１０．０ｍＬに溶解し、酢酸カリウム（１７６．７ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で２時間反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにかけて精製して２－（３，５－ジクロロ－４－（（重水素化１－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル１４（７０．０ｍｇ，白色固体）を収率：１７．０％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１．０６［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７９（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．５９（ｍ，６Ｈ）。

実施例１５

第１ステップ
２－（３，５－ジクロロ－４－［（５－クロロ－１－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル１２（３０．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３．０ｍＬに溶解し、さらに、Ｎ－クロロスクシンイミド（１２．０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃までに加熱して１時間反応させ、溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣの精製により２－（３，５－ジクロロ－４－［（５－クロロ－１－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル１５（１３．０ｍｇ，白色固体）を収率４３．１％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９３．９５［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．３０（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－５．００（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，２Ｈ）。

実施例１６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロペンチル－５－フルオロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

第１ステップ
５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－オール
５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン１６ａ（２．００ｇ，９．７１ｍｍｏｌ）及びホウ酸トリメチル（２．２０ｇ，２１．１７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン６０．０ｍＬに溶解し、窒素ガスで３回置換し、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（８．７４ｍＬ，２．５Ｎ，２１．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、－７８℃で２時間反応させた後に、２０％過酢酸（８．１０ｇ，２１．３０ｍｍｏｌ）を加えて１０分間反応させてから０℃までに昇温し、１時間撹拌し続け、０℃で飽和亜硫酸ナトリウム溶液を再び昇温しないまで滴下し、酢酸エチル５０ｍＬを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー装置の精製により５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－オール１６ｂ（７５５．０ｍｇ，無色油状物）を収率４６．５％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４４．１１［Ｍ＋１］^＋。
第２ステップ
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－フルオロ－２－メトキシピリジン
５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－オール１６ｂ（７５５．０ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０．０ｍＬに溶解し、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（９４９．２ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８７４．１ｍｇ，１３．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させ、水８０ｍＬを加え、ろ過し、減圧濃縮してロータリーエバポレーターで蒸発させ、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－フルオロ－２－メトキシピリジン１６ｃ（１．４８ｇ，黄色固体）を収率９４．９６％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３４．１０［Ｍ＋１］^＋。
第３ステップ
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－フルオロピリジン－２－オール
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－フルオロ－２－メトキシピリジン１６ｃ（１．４３ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）を１５．０ｍＬ酢酸及び１５．０ｍＬ臭化水素酸の混合溶媒に溶解し、１００℃で２時間反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、冷至室温后ろ過、減圧下で乾燥させて５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－フルオロピリジン－２－オール１６ｄ（１．３０ｇ，黄色固体）を収率：９７．０％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２０．０７［Ｍ＋１］^＋。
第４ステップ
１－シクロペンチル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－フルオロ－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－フルオロピリジン－２－オール１６ｄ（１．２５ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２５．０ｍＬに溶解し、シクロペンチル４－トルエン－１－スルホネート（２．７８ｇ，１１．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．７６ｇ，１１．５５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー装置の精製により１－シクロペンチル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－フルオロ－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１６ｅ（５２０．０ｍｇ，黄色固体）を収率３４．３％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８８．１９［Ｍ＋１］^＋。
第５ステップ
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
１－シクロペンチル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－フルオロ－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１６ｅ（４７０．０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を飽和塩化アンモニウム１０．０ｍＬとエタノール１０．０ｍＬとの混合溶媒に溶解し、還元鉄粉（３３２．３ｍｇ，５．９５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間反応させ、減圧濃縮してエタノールを除去し、ジクロロメタンを加えて抽出し（２０．０ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて精製して５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１６ｆ（２８８．０ｍｇ，淡黄色油状物）を収率：５３．３％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７．２１［Ｍ＋１］^＋。
第６ステップ
Ｎ－［（Ｅ）－シアノエチル（２－（３，５－ジクロロ－４－［（１－シクロペンチル－５－フルオロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）ヒドラジン－１－イリデン）カルボニル］カルバメート
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１６ｆ（１４４．０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を酢酸３．２ｍＬ、水０．８ｍＬ及び濃塩酸０．４ｍＬからなる混合溶媒に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（２６．５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間反応させた後に酢酸ナトリウム（７８．８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、さらに、１０分間反応させた後にＮ－シアノアセチルウレタン（５９．９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温までに昇温して７２時間反応させ、水５．０ｍＬを加えてろ過し、加熱乾燥して、Ｎ－［（Ｅ）－シアノエチル（２－（３，５－ジクロロ－４－［（１－シクロペンチル－５－フルオロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）ヒドラジン－１－イリデン）カルボニル］カルバメート１６ｇ（１８３．０ｍｇ，黄色固体）を収率：７９．０％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２４．３３［Ｍ＋１］^＋。
第７ステップ
２－（３，５－ジクロロ－４－［（１－シクロペンチル－５－フルオロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
（Ｎ－［（Ｅ）－シアノエチル（２－（３，５－ジクロロ－４－［（１－シクロペンチル－５－フルオロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）ヒドラジン－１－イリデン）カルボニル］カルバメート１６ｇ（１８３．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド３．０ｍＬに溶解し、酢酸カリウム（７３．６１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、分取クロマトグラフィーの精製により２－（３，５－ジクロロ－４－［（１－シクロペンチル－５－フルオロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル１６（７０．０ｍｇ，白色固体）を収率３１．２％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７８．２６［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７８（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．０４（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，６Ｈ）。

実施例１７
２－（３，５－ジクロロ－４－［（１－シクロペンチル－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

第１ステップ
シクロペンチル４－トルエン－１－スルホネート
シクロペンタノール１７ａ（１０．００ｇ，１１６．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、その後、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（２２．１３ｇ，１１６．１０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．４２ｇ，１１．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９．３７ｇ，２９０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけてシクロペンチル４－トルエン－１－スルホネート１７ｂ（１３．１２ｇ，無色油状）を収率４２．８％で得た。
第２ステップ
５－ブロモ－１－シクロペンチル－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
シクロペンチル４－トルエン－１－スルホネート１７ｂ（３．７７ｇ，１５．９６ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン１０ｍＬに溶解し、その後、５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－オン（１．００ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２１ｇ，１５．９６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃までに加熱し、１２時間反応させ。溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－１－シクロペンチル－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１７ｃ（０．９２ｇ，白色固体）を収率６２．１％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５６．０５［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．２４（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，５Ｈ），１．８８－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，２Ｈ）。
第３ステップ
１－シクロペンチル－３－メチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキシン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
５－ブロモ－１－シクロペンチル－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１７ｃ（３００．０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、ジボロン酸ピナコールエステル（４１１．３ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１７．９ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７９．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１０ｍＬに溶解し、窒素ガスで置換し、１００℃までに加熱し、６時間反応させ、溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－シクロペンチル－３－メチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキシン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１７ｄ（３４３．０ｍｇ，無色油状物）を収率７１．２％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４．１５［Ｍ＋１］^＋。
第４ステップ
１－シクロペンチル－５－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
１－シクロペンチル－３－メチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキシン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１７ｄ（１００．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５．０ｍＬに溶解し、温度を０℃までに下げ、過酢酸（１６７．３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を滴下した後に、０℃で１時間反応させ、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液１．０ｍＬを加え、精製せずに得られた１－シクロペンチル－５－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１７ｅ反応液は、次のステップに直接使用された。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９４．１５［Ｍ＋１］^＋。
第５ステップ
１－シクロペンチル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（４６．２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０４．０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を１－シクロペンチル－５－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１７ｅ反応液に溶解し、室温で３時間反応させ、溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－シクロペンチル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１７ｆ（０．０７ｇ，黄色油状物）を収率５９．８％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．００［Ｍ＋１］^＋。
第６ステップ
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－シクロペンチル－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
１－シクロペンチル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１７ｆ（７０．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール５．０ｍＬに溶解した後、塩化スズ（II）二水和物（１１７．３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えて８０℃に加熱して２時間反応させ、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ値を７より大きく調整し、溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－シクロペンチル－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１７ｇ（７０．０ｍｇ，白色固体）を収率９８．０％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．１０［Ｍ＋１］^＋。
第７ステップ
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロペンチル－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－ｌ）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバミン酸エチル
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－シクロペンチル－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１７ｇ（７０．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を酢酸３ｍＬと水１ｍＬとに溶解し、温度を０℃までに下げ、さらに、０．５ｍＬ濃塩酸を加え、亜硝酸ナトリウム（１３．６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）水溶液１ｍＬをゆっくりと滴下した後に１０分間撹拌し、さらに、酢酸ナトリウム（４４．３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ－シアノアセチルウレタン（２８．１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り除いて室温までに昇温して１２時間反応させ、水１０ｍＬを加え、固体をろ過し、乾燥させ、（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロペンチル－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－ｌ）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバミン酸エチル１７ｈ（１００．０ｍｇ，黄色固体）を収率：５１．０％で得た。粗生成物は、次のステップに直接使用された。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．００［Ｍ＋１］^＋。
第８ステップ
２－（３，５－ジクロロ－４－［（１－シクロペンチル－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロペンチル－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－ｌ）オキシ）フェニル）ヒドラジン）アセチル）カルバミン酸エチル１７ｈ（１００．０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の粗生成物をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（２６．５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、その後、１２０℃で３時間反応させた。溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣの精製により２－（３，５－ジクロロ－４－［（１－シクロペンチル－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル１７（８．０ｍｇ，白色固体）を収率１７．６％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７４．００［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．３０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），５．０５－５．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７０（ｓ，２Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，２Ｈ）。

実施例１８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

第１ステップ
５－ブロモ－１－シクロプロピル－３－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－オン１８ａ（２．００ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン２０ｍＬに溶解し、その後、２、２’－ビピリジン（８．３１ｇ，５３．２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１．５８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルホウ酸（１．３７ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．２６ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間反応させ、溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－１－シクロプロピル－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１８ｂ（２．１０ｇ，白色固体）を収率８４．９％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２８．０５［Ｍ＋１］^＋。
第２ステップ
１－シクロプロピル－３－メチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキシン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
５－ブロモ－１－シクロプロピル－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１８ｂ（１．５０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、４、４、５、５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサール－２－イル）－１，３，２－ジオキサノール（１．６４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６３ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．７３ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍＬに溶解し、窒素ガスで置換し、１００℃までに加熱し、反応６時間、溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－シクロプロピル－３－メチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキシン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１８ｃ（１．７８ｇ，無色油状）を収率８２．４％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７６．１５［Ｍ＋１］^＋。
第３ステップ
１－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
１－シクロプロピル－３－メチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキシン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１８ｃ（０．３０ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５．０ｍＬに溶解し、温度を０℃までに下げ、過酸化水素（０．０９ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に昇温して１２時間反応させ、精製ぜずに、得られた１－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１８ｄ反応液は、次のステップに直接使用された。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６６．２０［Ｍ＋１］^＋。
第４ステップ
１－シクロプロピル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（０．２０ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２７ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を１－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１８ｄ反応液に溶解し、室温で３時間反応させ、溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－シクロプロピル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１８ｅ（０．２４ｇ，無色油状物）を収率８８．０％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．００［Ｍ＋１］^＋。
第５ステップ
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－シクロプロピル－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
１－シクロプロピル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１８ｅ（０．２４ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、塩化スズ（II）二水和物（０．６４ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）をエタノール５．０ｍＬに溶解し、８０℃までに加熱して３時間反応させ、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ値を７より大きく調整し、溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－シクロプロピル－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１８ｆ（０．１３ｇ，黄色固体）を収率６９．９％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２５．０５［Ｍ＋１］^＋。
第６ステップ
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－ｌ）オキシ）フェニル）ヒドラゾン）アセチル）カルバミン酸エチル
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１－シクロプロピル－３－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１８ｆ（０．１３ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を酢酸４ｍＬと水１．０ｍＬとに溶解し、温度を０℃までに下げ、さらに、濃塩酸０．５ｍＬを加え、亜硝酸ナトリウム（０．０３ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）水溶液１ｍＬをゆっくりと滴下した後に１０分間撹拌し、さらに酢酸ナトリウム（０．０３ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ－シアノアセチルウレタン（０．０６ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り除いて室温までに昇温して１２時間反応させ、水１０ｍＬを加え、固体をろ過し、乾燥させ、（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－ｌ）オキシ）フェニル）ヒドラゾン）アセチル）カルバミン酸エチル１８ｇ（０．０６ｇ，黄色固体）を収率：２２．６％で得た。粗生成物は、次のステップに直接使用された。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９２．００［Ｍ＋１］^＋。
第７ステップ
２－（３，５－ジクロロ－４－［（１－シクロプロピル－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－ｌ）オキシ）フェニル）ヒドラゾン）アセチル）カルバミン酸エチル１８ｇ（０．０６ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の粗生成物をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（０．０１ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、その後、１２０℃で３時間反応させた。溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣの精製により２－（３，５－ジクロロ－４－［（１－シクロプロピル－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル１８（３０．０ｍｇ，白色固体）を収率７４．３％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６．００［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．２８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．７５（ｍ，２Ｈ）．

実施例１９
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－１－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

第１ステップ
３－シクロプロピル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－エチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－ヨード－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１９ａ（２００．０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン５．０ｍＬに溶解し、その後、シクロプロピルホウ酸（１００．５ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２４８．３ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８．５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、１００℃に加熱して８時間反応させ、溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－シクロプロピル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－エチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１９ｂ（１５０．０ｍｇ，黄色固体）を収率９３．７％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．００［Ｍ＋１］^＋。
第２ステップ
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３－シクロプロピル－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
３－シクロプロピル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－エチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１９ｂ（１５０．０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、塩化スズ（II）二水和物（３９４．８ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）をエタノール１０．０ｍＬに溶解し、８０℃に加熱して３時間反応させ、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ値を７より大きく調整し、溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３－シクロプロピル－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１９ｃ（１２２．０ｍｇ，黄色固体）を収率８９．８％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．１０［Ｍ＋１］^＋。
第３ステップ
Ｎ－［（Ｚ）－シアノ（２－（３，５－ジクロロ－４－［（５－シクロプロピル－６－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）ヒドラジン－１－イリデン）カルボニル］カルバミン酸エチル
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３－シクロプロピル－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン１９ｃ（１２２．０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を酢酸４．０ｍＬと水１．０ｍＬとに溶解し、温度を零度までに下げ、さらに、濃塩酸０．５ｍＬを加え、亜硝酸ナトリウム（０．０３ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）水溶液４．０ｍＬをゆっくりと滴下した後に１０分間撹拌し、さらに、酢酸ナトリウム（２３．５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ－シアノアセチルウレタン（９６．８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り除いて室温までに昇温して１２時間反応させ、水１０ｍＬを加え、固体をろ過し、乾燥させ、Ｎ－［（Ｚ）－シアノ（２－（３，５－ジクロロ－４－［（５－シクロプロピル－６－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）ヒドラジン－１－イリデン）カルボニル］カルバミン酸エチル１９ｄ（３００．０ｍｇ，黄色固体）を得た。粗生成物は、次のステップに直接使用された。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．０５［Ｍ＋１］^＋。
第４ステップ
２－（３，５－ジクロロ－４－［（５－シクロプロピル－６－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
Ｎ－［（Ｚ）－シアノ（２－（３，５－ジクロロ－４－［（５－シクロプロピル－６－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）ヒドラジン－１－イリデン）カルボニル］カルバミン酸エチル１９ｄ（１４０．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の粗生成物をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（７３．６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、その後、１２０℃で３時間反応させた。溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣの精製により２－（３，５－ジクロロ－４－［（５－シクロプロピル－６－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル１９（１９．０ｍｇ，白色固体）を収率１５．８％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７４．００［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．３６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．１１（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．７３（ｍ，２Ｈ）．

実施例２０
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

第１ステップ
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－フェニルピリジン－２（１Ｈ）－オン
５－（４－ニトロ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－カルボニルピリジン１ｃ（２．００ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２００ｍＬに溶解した後、フェニルボロン酸（２．２８ｇ，１８．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４６ｍＬ，３４．８８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．７７ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）を順に加え、その後、２０℃で１６時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－フェニルピリジン－２（１Ｈ）－オン２０ａ（２．３０ｇ，黄色固体）を収率：８３．６％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７７．００［Ｍ＋１］^＋。
第２ステップ
５－（２，６－ジクロロ－４－アミノフェノキシ）－１－フェニルピリジン－２（１Ｈ）－オン
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－フェニルピリジン－２（１Ｈ）－オン２０ａ（２．３０ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解した後、水溶液１．５ｍＬに溶解した鉄粉（１．１６ｇ，２０．８０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．５６ｇ，１０．４０ｍｍｏｌ）を加え、その後、８５℃で４時間反応させた。反応液を濃縮した後、さらに水２０ｍＬ及び酢酸エチル３５ｍＬを加え、３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、有機相をロータリーエバポレーターで蒸発させ、５－（２，６－ジクロロ－４－アミノフェノキシ）－１－フェニルピリジン－２（１Ｈ）－オン２０ｂ（２．１０ｇ，茶色固体）を収率９５．７％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４７．００［Ｍ＋１］^＋。
第３ステップ
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチルカルバミン酸エチル
化合物５－（２，６－ジクロロ－４－アミノフェノキシ）－１－フェニルピリジン－２（１Ｈ）－オン２０ｂ（２．００ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）を塩酸水溶液（６Ｎ）３０ｍＬに溶解し、温度を０℃までに下げ、その後、水溶液１ｍＬに溶解した亜硝酸ナトリウム（０．４９ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、その後、反応液を１５分間撹拌した。次いで、Ｎ－シアノアセチルウレタン（１．１１ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）を水２０ｍＬに溶解し、温度を０℃までに下げ、次に、それにピリジン３２ｍＬを加え、０℃で１０分間撹拌した。そして、後の反応液を前の反応液にゆっくりと滴下し、０℃で３０分間反応させた。反応液に水２０ｍＬを加え、固体が大量に析出し、その後、ろ過し、ろ過ケーキを無水エタノールで溶解してから濃縮し、２～３回繰り返し、（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチルカルバミン酸エチル２０ｃ（２．６５ｇ，赤色固体）の粗生成物は、次のステップに直接使用された。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．０５［Ｍ＋１］^＋。
第４ステップ
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
（（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチルカルバミン酸エチル２０ｃ（２．６５ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド３０ｍＬに溶解し、その後、酢酸ナトリウム（１．１３ｇ，１３．７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１２０℃までに昇温し、その後、その温度で４時間反応させた。反応液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮し、フラッシュカラムにより精製して粗生成物を得た。粗生成物４５０ｍｇをＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分取して２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル２０（２９０．０ｍｇ，白色固体）を収率６６．４％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６７．９５［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７６（ｓ，２Ｈ），７．５８－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例２１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例２０の方法を使用し、フェニルボロン酸をｐ－フルオロベンゼンホウ酸に置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル２１（２７３．０ｍｇ，白色固体）を収率６４．８％で調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５．９５［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例２２
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例２０の方法を使用し、フェニルボロン酸をｍ－フルオロフェニルボロン酸に置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル２２（３０ｍｇ，淡黄色固体，收率３４．１８％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５．９５［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７５（ｓ，２Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例２３
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例２０の方法を使用し、フェニルボロン酸をｍ－トリフルオロメチルフェニルボロン酸に置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（３－（トリフルオロメチル基）フェニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル２３（１７．０ｍｇ，白色固体、收率：９９．８％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．０１［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．２５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例２４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例２０の方法を使用し、フェニルボロン酸をｍ－トリフルオロメトキシフェニルボロン酸に置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル２４（４０．０ｍｇ，白色固体，收率：９０．１％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５１．９５［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４０（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例２５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（４－メチルフェニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例２０の方法を使用し、フェニルボロン酸をｐ－トルエンボロン酸に置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（４－メチルフェニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル２５（５０．０ｍｇ，淡黄色固体，收率３８．０２％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２．００［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１９（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．

実施例２６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（３－メチルフェニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例２０の方法を使用し、フェニルボロン酸をｍ－トルエンボロン酸に置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（３－メチルフェニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル２６（２８０．００ｍｇ，白色固体，收率：２２．８６％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２．２８［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７６（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．

実施例２７
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（o-トリル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－１，２，３，４－４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例２０の方法を使用し、フェニルボロン酸をo-トリルボロン酸に置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（o-トリル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－１，２，３，４－４、５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル２７（６１．１ｍｇ，白色固体，收率：４０．４５％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２．２８［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．

実施例２８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（３－シアノフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－１，２，３，４－４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例２０の方法を使用し、フェニルボロン酸をｍ－シアノフェニルボロン酸に置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（３－シアノフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－１，２，３，４－４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル２８（１２５．１ｍｇ，白色固体，收率：７８．６１％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９３．２６［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例２９
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例２０の方法を使用し、フェニルボロン酸を３，５－ジフルオロフェニルボロン酸に置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル２９（５０．０ｍｇ，白色固体，收率：９８．８４％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４．２３［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．６０－６．５１（ｍ，１Ｈ）．

実施例３０
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（３，５－ジメチルフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３、４、５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例２０の方法を使用し、フェニルボロン酸を３、５－ジメチルフェニルボロン酸に置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（３，５－ジメチルフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２－、３、４、５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル３０（２６２．１ｍｇ，白色固体，收率：２４．６８％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９６．３［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）．
実施例３１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（３－シクロプロピルフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例２０の方法を使用し、フェニルボロン酸を３－シクロプロピルフェニルボロン酸に置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（３－シクロプロピルフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル３１（５０．０ｍｇ，白色固体，收率：９７．４７％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０８．０５［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．６１－６．４７（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．６７（ｍ，２Ｈ）．

実施例３２
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（チオフェン－３－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例２０の方法を使用し、フェニルボロン酸を３－チオフェンホウ酸に置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（チオフェン－３－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルＫＰＣ００１３４（５０．０ｍｇ，白色固体，收率：９７．８３％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３．９８［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２３（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ１Ｈ）．

実施例３３
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（チオフェン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例１の方法を用いて、ヨウ化イソプロピルを２－ブロモチオフェンに置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（チオフェン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル３３（１３０．０ｍｇ，白色固体，收率１９．７１％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３．９０［Ｍ＋１］^＋。

実施例３４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（チアゾール－２－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

実施例１の方法を用いて、ヨウ化イソプロピルを２－ブロモチアゾールに置き換え、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（チアゾール－２－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル３４（１３．０ｍｇ，白色固体，收率２２．４８％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７４．９０［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），８．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例３５／３６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

第１ステップ
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル２０（１．５０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を無水メタノール１５ｍＬに溶解し、その後、塩化チオニル（２．５０ｍｌ，３４．４６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと滴下し、その後、１００℃で４時間反応させた。室温までに冷却し、溶媒を濃縮し、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、シリカゲルを加えて混合し、カラムにかけて精製し（ＰＥ：ＥＡ＝０－１００％）、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２、３、４、５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル３５ａ（１．４５ｇ，赤色固体）を収率：６６．６２％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０１．００［Ｍ＋１］ ^＋。
第２ステップ
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ、４Ｈ）－ジオン
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２、３、４、５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸メチル３５ａ（１．４５ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、その後、２０℃でトリエチルアミン（０．２０ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を加え、その後、無水メタノール５．０ｍＬをゆっくりと滴下した後、２０℃で２０分間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、シリカゲルを加えて混合し、カラムにかけて精製し（ＰＥ：ＥＡ＝０－１００％）、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン３５ｂ（０．８３ｇ，赤色固体）を収率：７４．８３％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７２．９５［Ｍ＋１］＋。
第３ステップ
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン３５ｂ（６８０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに加え、その後、ＤＡＳＴ（３８０．４ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、２０℃で１０分間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、その後、３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム型番：ＷｅｌｃｈＵｌｔｉｍａｔｅＸＢ－Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ．、移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ：アセトニトリル）により分取して２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１４２．４ｍｇ，白色固体）３５（１４２．４ｍｇ，白色固体，收率：２５．１９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７４．９５［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
同時に、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン３６（２６．８ｍｇ，白色固体）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．２７［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８０（ｓ，２Ｈ），７．６２－７．２３（ｍ，７Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．

実施例３７
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

実施例３５の方法を使用し、２１を出発原料として、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン３７（１６４．０ｍｇ，白色固体，收率：３４．８２％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９３．２５［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例３８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

実施例３５の方法を使用し、２２を出発原料として、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン３８（２０．０ｍｇ，白色固体，收率２６．６％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９３．０５［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．６８－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例３９
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

実施例３５の方法を使用し、２３を出発原料として、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン３９（４．０ｍｇ，白色固体、收率：９６．６％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４３．０２［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７２（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．７９（ｍ，４Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例４０
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

実施例３５の方法を使用し、２４を出発原料として、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン４０（８．０ｍｇ，白色固体，收率：５０．６％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５９．００［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１（ｓ，２Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，５Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例４１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（ｐ－トリル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

実施例３５の方法を使用し、２５を出発原料として、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（p-トリル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン４１（８．５ｍｇ，淡黄色固体，收率３．０％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８９．００［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１（ｓ，２Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．１７（ｍ，５Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。

実施例４２
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（３，５－ジメチルフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

実施例３５の方法を使用し、３０を出発原料として、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（３，５－ジメチルフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン４２（２８０．００ｍｇ，白色固体，收率：４４．９％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０３．３１［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）．

実施例４３
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（チオフェン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

実施例３５の方法を使用し、３３を出発原料として、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－１－（チオフェン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン４３（１．９８ｍｇ，白色固体，收率３．９％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８０．９５［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝３６．０Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例４４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

実施例３５の方法を使用し、１を出発原料として、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン４４（１５０．０ｍｇ，白色固体，收率３５．０％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４１．００［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３２（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝４０．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０４－４．９８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例４５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（２－メトキシエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

実施例３５の方法を使用し、８を出発原料として、表題生成物である２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（２－メトキシエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン４５（１１４．０ｍｇ，白色固体，收率４６．０％）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６７．００［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．４２－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）。

実施例４６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロインドリン－８－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

第１ステップ
３－ブロモ－２－（３－ブテン－１－イル）－６－メトキシピリジン
３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチルピリジン４６ａ（５．０ｇ，２４．７５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で、－７８℃でジイソプロピルアミドリチウム（２７．２３ｍＬ，５４．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、－５０℃で４０分間反応させた後に、３－ブロモプロペン（６．５８７ｇ，５４．４５ｍｍｏｌ）を加え、－５０℃で３０分間反応させてから自然に室温までに昇温して１６時間反応させ、飽和塩化アンモニウム水溶液３ｍＬで反応をクエンチし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－（３－ブテン－１－イル）－６－メトキシピリジン４６ｂ（３．７９ｇ，無色油）を収率：５３．４３％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４２．０１［Ｍ＋１］^＋。
第２ステップ
５－ブロモ－６－（３－ヨードブチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
３－ブロモ－２－（３－ブテン－１－イル）－６－メトキシピリジン４６ｂ（２．３８ｇ，９．８３ｍｍｏｌ）をヨウ化水素酸（２０．０ｍＬ）に溶解し、６５℃で２時間反応させ、水１００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ＊３）、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮して５－ブロモ－６－（３－ヨードブチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン４６ｃ（３．３３ｇ，ブラックオイル）を収率９５．１４％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．９１［Ｍ＋１］^＋。
第３ステップ
８－ブロモ－３－メチル－２，３－ジヒドロインドリン－５（１Ｈ）－オン
５－ブロモ－６－（３－ヨードブチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン４６ｃ（３．３３ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）をエタノール６０．０ｍＬに溶解し、水酸化カリウム（１．５７ｇ，２８．０５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、８－ブロモ－３－メチル－２，３－ジヒドロインドリン－５（１Ｈ）－オン４６ｄ（１．４０ｇ，白色固体）を収率６５．６５％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．９９［Ｍ＋１］^＋。
第４ステップ
３－メチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサペンタン－２－イル）－２，３－ジヒドロインドリン－５（１Ｈ）－オン
ジヒドロインドリン－５（１Ｈ）－オン４６ｄ（１．１８ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２４．０ｍＬ）に溶解し、ホウ酸ピナコールエステル（２．６３ｇ，１０．３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０１ｇ，１０．３４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３７８．０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、回流して１６時間反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、３－メチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサペンタン－２－イル）－２，３－ジヒドロインドリン－５（１Ｈ）－オン４６ｅ（５５０．０ｍｇ，白色固体）を収率３８．６％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７６．１７［Ｍ＋１］^＋。
第５ステップ
８－ヒドロキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロインドリン－５（１Ｈ）－オン
３－メチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサペンタン－２－イル）－２，３－ジヒドロインドリン－５（１Ｈ）－オン４６ｅ（５５０．０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１２．０ｍＬと水２．０ｍＬとの混合溶媒に溶解し、３０％過酸化水素（６８０．０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６時間反応させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、８－ヒドロキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロインドリン－５（１Ｈ）－オン４６ｆ（２８０．０ｍｇ，白色固体）を収率８４．７５％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６６．０８［Ｍ＋１］^＋。
第６ステップ
８－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチル－２，３－ジヒドロインドリン－５（１Ｈ）－オン
８－ヒドロキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロインドリン－５（１Ｈ）－オン４６ｆ（９２．５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２．０ｍＬに溶解し、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１１７．６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３２．２ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、８－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチル－２，３－ジヒドロインドリン－５（１Ｈ）－オン４６ｇ（１００．０ｍｇ，白色固体）を収率５０．２８％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．０２［Ｍ＋１］^＋。
第７ステップ
８－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３－メチル－２，３－ジヒドロインドリン－５（１Ｈ）－オン
８－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチル－２，３－ジヒドロインドリン－５（１Ｈ）－オン４６ｇ（４８０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬと飽和塩化アンモニウム１０ｍＬとの混合溶媒に溶解し、還元鉄粉（３７７ｍｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を加えて２時間還流して反応させ、ろ過し、濃縮してエタノールを除去し、ジクロロメタンを加えて抽出し（３０ｍＬ＊３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、８－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３－メチル－２，３－ジヒドロインドリン－５（１Ｈ）－オン４６ｈ（２２０．０ｍｇ，無色油状物）を収率５０．０％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２５．０４［Ｍ＋１］^＋。
第８ステップ
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロインドリン－８－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾン）アセチル）カルバミン酸エチル
８－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３－メチル－２，３－ジヒドロインドリン－５（１Ｈ）－オン４６ｈ（１５０．０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を酢酸３．２ｍＬ、水０．８ｍＬ及び濃塩酸０．４ｍＬからなる混合溶媒に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（３３．３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間反応させた後に酢酸ナトリウム（１１３．２．０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、さらに、１０分間反応させた後にＮ－シアノアセチルウレタン（１４３．６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温までに昇温して７２時間反応させ、水５ｍＬを加え、ろ過し、加熱乾燥して（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロインドリン－８－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾン）アセチル）カルバミン酸エチル４６ｉ（１８０．０ｍｇ，黄色固体）を収率７９．５％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９２．０８［Ｍ＋１］^＋。
第９ステップ
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロインドリン－８－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル
（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロインドリン－８－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾン）アセチル）カルバミン酸エチル４６ｉ（１８０．０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド３．０ｍＬに溶解し、酢酸カリウム（１０８．９ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間反応、減圧濃縮して溶媒を除去し、分取クロマトグラフィーの精製により２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロインドリン－８－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル４６（６０．０ｍｇ，白色固体）を収率３５．３％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６．０３［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例４７ＴＨＲβ結合実験
実験方法：ＴＨＲβに対する化合物の作動作用へのインビトロ分析は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動アッセイによるコアクチベーター・ペプチドの動員アッセイを使用して行った。該実験では、ｂｉｏｔｉｎ－ＳＲＣ２－２コアクチベーターペプチド、ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ｄ２、ＲＸＲα、及びＧＳＴタグ付きＴＨＲβ－ＬＢＤＥｕ－ａｎｔｉ－ＧＳＴ抗体を使用した。Ｅｕ－ａｎｔｉ－ＧＳＴ抗体は、ＧＳＴタグに結合することでＴＨＲβ－ＬＢＤを間接的に標識した。Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ｄ２は、ｂｉｏｔｉｎタグに結合することでＳＲＣ２－２コアクチベーターペプチドを間接的に標識した。ＲＸＲαが存在する場合には、ＴＨＲβ－ＬＢＤは、それとヘテロ二量体ＴＨＲβ－ＬＢＤ／ＲＸＲαを形成することができる。アゴニストは、ＴＨＲβ－ＬＢＤ／ＲＸＲαに結合し、ＴＨＲβ－ＬＢＤのコンフォメーションの変化を引き起こすため、ＳＲＣ２－２コアクチベーターペプチドへのヘテロ二量体の動員能力を増加している。同時に、それによりｄ２－ｌａｂｅｌｅｄＳＲＣ２－２コアクチベーターペプチドとＥｕ－ａｎｔｉ－ＧＳＴ抗体の間の距離が減少し、ＴＨＲ－ＦＲＥＴシグナルが増加した。ＴＨＲβ活性に対する異なる濃度の化合物の影響に従って、化合物の作動能力を評価することができる。
詳しい手順は、以下の通りである。
ａ．１００Ｘ参照化合物又は化合物をＤＭＳＯで調製し、１：３で同じ倍率に希釈した。
ｂ．１Ｘ反応緩衝液を用いて１００Ｘ勾配希釈した参照化合物又は化合物を４Ｘに希釈し、マルチウェルプレートに加えた。
ｃ．１Ｘ反応緩衝液を用いて４ＸＴＨＲβ－ＬＢＤ、４ＸＲＸＲαの混合溶液を調製し、マルチウェルプレートに加えた。
ｄ．１Ｘ反応緩衝液を用いて２Ｘｂｉｏｔｉｎ－ＳＲＣ２－２、２ＸＥｕ－ａｎｔｉ－ＧＳＴ、２Ｘｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ｄ２の混合溶液を調製し、マルチウェルプレートに加えた。
ｅ．１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心し、室温及び遮光条件下で４時間インキュベートした。
ｆ．ＥｎＶｉｓｉｏｎ２１０４ボードリーダーによって６６５ｎｍ及び６１５ｎｍにおける蛍光信号値を読み取り、Ｒａｔｉｏ_{６６５ｎｍ／６１５ｎｍ}を算出した。
実験結果は、表１に示した

実施例４８ＴＨＲα結合実験
実験方法：ＴＨＲαへの化合物の作動作用のインビトロ分析は、実施例４９でのＴＨＲβ結合実験と類似する方法を使用したが、違いは、ＴＨＲβの代わりにＴＨＲαを使用することである。
実験結果は、表２に示した

結論：開示されている対照化合物２と比較して、本発明に係る幾つかの化合物は、予想外に高いＴＨＲβ活性を示し、いくつかの化合物は、対照化合物２よりもＴＨＲβに対して高い選択性を示す。

実施例４９インビトロ肝ミクロソーム安定性アッセイ
実験方法：
（一）溶液調製
被験物質及び陽性対照であるベラパミルをそれぞれＤＭＳＯで１０ｍＭに溶解してストック溶液とし、上記の１０ｍＭストック溶液を７０％アセトニトリル水溶液で０．２５ｍＭの濃度に希釈した。
最終的な濃度がそれぞれ６．５ｍＭＮＡＤＰ、１６．５ｍＭＧ－６－Ｐ、３Ｕ／ｍＬＧ－６－ＰＤＨ及び３．３ｍＭ塩素化マグネシウムを含むＮＡＤＰＨ再生システムを調製した。
停止液は、トルブタミド及びプロプラノロール（いずれも内部標準）を含むアセトニトリル溶液。
リン酸塩緩衝液は、３．３ｍＭＭｇＣｌ_２を含む１００ｍＭＫ_３ＰＯ_４（ｐＨ＝７．４）緩衝液である。
肝ミクロソームのインキュベーションシステムは、１００ｍＭリン酸塩緩衝液において０．２ｍｇ／ｍＬ肝ミクロソームタンパク質及び１μＭ被験物質／陽性対照を含む。
（二）インキュベーションプロセス
インキュベーションシステムから混合液８０μＬを採取し、停止液４００μＬを加えてタンパク質を沈殿させ、ボルテックス後にＮＡＤＰＨ再生システム２０μＬを加えて０ｍｉｎサンプルポイントとした。
残りのタンパク質－薬物混合液５２０μＬにＮＡＤＰＨ再生システム１３０μＬを加え、均一に混合し、インキュベーションを開始した。最終的なインキュベーションシステムは、６５０μＬであり、０．２ｍｇ／ｍＬ肝ミクロソームタンパク質、１μＭ被験物質／陽性対照、１．３ｍＭＮＡＤＰ、３．３ｍＭＧ－６－Ｐ、０．６Ｕ／ｍＬＧ－６－ＰＤＨを含む。
混合系は、３７℃の水浴中でゆっくりと振盪してインキュベートし、それぞれ５、１０、３０、６０ｍｉｎにインキュベーション溶液１００μＬを採取し、各ウェルあたり停止液４００μＬを入れた新しい９６ウェルプレートに入れ、均一に混合し、タンパク質を沈殿させた（４０００×ｇ、４℃の条件下で１５分間遠心）。
上清液１００μＬを採取し、水で１：２の割合に希釈した後に、サンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳの方法により分析した。
実験結果は、表３に示した。

上記の試験結果から、大部分の芳香族置換ピリドン化合物は肝ミクロソームでの安定性が優れたことが分かった。

実施例５０マウスｉｎｖｉｖｏ薬物動態学的評価
マウスを被験動物として、マウスに実施例１及び実施例４６の化合物を胃内投与した後の異なる時点における血中薬物濃度を測定した。マウスでの本発明化合物のｉｎｖｉｖｏ薬物動態学的挙動を研究し、その薬物代謝特性を評価した。実施例では、同様の体重を有する健康な成年雄のＩＣＲマウスを選択し、経口投与量は３．０ｍｇ／ｋｇであり、単回投与し、投与前及び投与１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈ、４８ｈでそれぞれ全血を採取した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により血漿サンプル中の未変化薬物の濃度を測定することを確立した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３ＮＣＡモデルによって主要な薬物動態パラメータを計算した。
実験方法：
実験医薬：上記の実施例で得られた実施例１及び実施例４６の化合物。
実験動物：健康な成年雄のＩＣＲマウス９匹については、３群に平均して分け、各群あたり３匹であり、上海西普爾－必凱実験動物有限公司、動物証明書番号：ＳＣＸＫ（滬）２０１８－０００６２０１８０００６０１０４６７。
医薬調製：実施例１及び実施例４６の化合物をそれぞれ一定量正確に秤量し、１５ｍＬサンプルチューブに入れ、Ｔｗｅｅｎ８０を５μＬ加えて濡れ、さらに、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）溶液５．２ｍＬを加え、超音波処理しながらよくボルテックスし、均一な懸濁液を得た。使用直前に新しく調製した。
投与：ＩＣＲマウスに一晩絶食させた後に用量３．０ｍｇ／ｋｇで胃内投与し
た。
操作：マウスに実施例１及び実施例４６の化合物をそれぞれ胃内投与し、投与前に及び投与後１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈ、４８ｈに全血を採取し、ヘパリンナトリウムで抗凝固処理した後、４℃で５ｍｉｎ遠心して血漿を分離し、－８０℃で保存して用意した。
胃内投与したマウス血漿中の被験化合物の含有量の測定：実施例１及び実施例４６の化合物の投与後の各時点で被験マウス血漿１２．５μＬをそれぞれ採取し、それらをペアで混合し、内部標準溶液１００μＬ、メタノール１２５μＬを加え、２ｍｉｎボルテックスし、４℃、１３０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心し、上清液を採取してＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。
薬物動態パラメータの結果は、表４に示した。

結論：本発明に係る化合物は、良好な薬理活性を有し、特に、環状構造は、さらに優位な薬理活性を有し、薬物動態学的吸収が良好であり、明らかな薬物動態学的利点を有する
。同等の用量及び製剤の場合には、本発明の幾つかの化合物は、予想外に高いＣｍａｘ値及び曝露量、さらに長い半減期を示すことが分かった。上記のすべてのＰＫ結果より、本発明で提供される化合物は、良好なＰＫ特性を有し、代謝関連疾患の治療薬として使用できることを示している。当技術分野では、上記の化合物は、医薬組成物の調製におけるその薬理学的および薬物動態学的利点を発揮できることを理解すべきである。
上記の実施例への説明は、本発明の方法および中心となる概念の理解を助けるためにのみ使用される。当業者であれば、本発明の原理から逸脱することなく、本発明にいくつかの改良および修飾を加えることができ、これらの改良および飾もまた本発明の保護範囲内に入ることが指摘されるべきである。

Claims

式Ｉで示される構造を有する２－ピリドン類誘導体又はその薬学的に許容される塩。

（式中、Ｒ_１は、Ｃ _５～１０アリール基又はＣ_５～１０ヘテロアリール基から選ばれ、前記のＣ_５～１０アリール基又はＣ_５～１０ヘテロアリール基は、１つ又は複数の、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１～６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３～６シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_１～６アルコキシ基、又はシアノ基により任意選択で置換されていてもよく、前記のＣ _１～６アルキル基、Ｃ _３～６シクロアルキル基、又はＣ _１～６アルコキシ基は、１つ又は複数のフッ素原子により任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ_２は、水素又はＣ_１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル基又はＣ_３～６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ_４は独立して、水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１～６アルキル基、ハロゲン、Ｃ_１～６アルコキシ基、又はＣ_３～６シクロアルキル基から選ばれるか、又は、２つの隣接するＲ_４は、Ｃ_３～６シクロアルキル基を形成し、ここで、前記のＣ_１～６アルキル基、Ｃ_３～６シクロアルキル基又はＣ_１～６アルコキシ基は、さらに、１つ又は複数の、ヒドロキシル基又はハロゲンにより任意選択で置換されていてもよく、
ｎは、１、２又は３であり、
Ｒ_５は、水素、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ_１～６アルキル基、又はＣ_３～６シクロアルキル基から選ばれ、前記のＣ_１～６アルキル基、Ｃ_３～６シクロアルキル基は、１つ又は複数の、ハロゲン、ヒドロキシル基、又はＣ_ｌ～６アルコキシ基により任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ_６は、水素又はＣ_１～６アルキル基から選ばれ、
Ｌは、－ＣＨ_２－、－Ｏ－、－ＣＦ_２－又は－Ｓ－から選ばれ、
Ｘは、Ｏ又はＳから選ばれ、
或いは、Ｒ_１とＲ_２は、これらが結合する原子と一緒になって４～１０員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記のヘテロシクロアルキル基は、Ｒ_１に元々連結されている窒素原子に加えて、０、１つ又は２つの、任意選択の酸素、硫黄及び窒素原子をさらに含有してもよく、且つ、前記のヘテロシクロアルキル基は、さらに、１つ又は複数の、Ｃ_ｌ－Ｃ_６アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン、又はシクロアルキル基により任意選択で置換されていてもよい。）
前記のＲ_１は、フェニル基、チエニル基、又はチアゾリル基から選ばれ、
前記のフェニル基、チエニル基、又はチアゾリル基は、１つ又は複数の、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１～６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３～６シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_１～６アルコキシ基、又はシアノ基により任意選択で置換されていてもよく、前記のＣ _１～６アルキル基、Ｃ _３～６シクロアルキル基、又はＣ _１～６アルコキシ基は、１つ又は複数のフッ素原子により任意選択で置換されていてもよい、ことを特徴とする請求項１に記載の２－ピリドン類誘導体又はその薬学的に許容される塩。
式ＩＩａ～式ＩＩｃのいずれか１つの構造を有する、ことを特徴とする請求項１に記載の２－ピリドン類誘導体又はその薬学的に許容される塩。

（式中、Ｒ _１ｂは、Ｃ_５～１０アリール基又はＣ_５～１０ヘテロアリール基から選ばれ、前記のＣ_５～１０アリール基又はＣ_５～１０ヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１～６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３～６シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_１～６アルコキシ基、又はシアノ基から選ばれる１つ又は複数により任意選択で置換されていてもよく、前記のＣ _１～６アルキル基、Ｃ _３～６シクロアルキル基、又はＣ _１～６アルコキシ基は、１つ又は複数のフッ素原子により任意選択で置換されていてもよく、
式ＩＩｃにおいて、Ａ環は、結合している窒素を含む４～１０員のヘテロシクロアルキル基であり、ここで、前記の４～１０員のヘテロシクロアルキル基では、元の結合している窒素原子を加えて、０、１つ又は２つの、任意選択の酸素、硫黄及び窒素原子をさらに含有してもよく、且つ、前記のヘテロシクロアルキル基は、さらに、１つ又は複数の、Ｃ_ｌ－Ｃ_６アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン、シクロアルキル基により任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ_５は、水素、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ_１～６アルキル基、Ｃ_３～６シクロアルキル基から選ばれ、前記のＣ_１～６アルキル基、Ｃ_３～６シクロアルキル基は、１つ又は複数の、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_ｌ～６アルコキシ基により任意選択で置換されていてもよい。）
前記の式ＩＩｃにおいて、Ａ環は、５～６員の単環式複素環基又は７～１０員のスピロ複素環基である、ことを特徴とする請求項３に記載の２－ピリドン類誘導体又はその薬学的に許容される塩。
前記の式ＩＩｃにおいて、Ａ環は、５員又は６員の単環式複素環基であり、
前記の５員又は６員の単環式複素環基は、１つ又は複数の、ハロゲン、Ｃ_１～３アルキル基、又はＣ_３～６シクロアルキル基により任意選択で置換されていてもよい、ことを特徴とする請求項４に記載の２－ピリドン類誘導体又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ _１ｂは、フェニル基、チエニル基又はチアゾリル基から選ばれ、
前記のフェニル基、チエニル基、又はチアゾリル基は、１つ又は複数の、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１～６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３～６シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_１～６アルコキシ基、又はシアノ基により任意選択で置換されていてもよく、前記のＣ _１～６アルキル基、Ｃ _３～６シクロアルキル基又はＣ _１～６アルコキシ基は、１つ又は複数のフッ素原子により任意選択で置換されていてもよい、ことを特徴とする請求項３に記載の２－ピリドン類誘導体又はその薬学的に許容される塩。
前記のＲ_５は、水素、シアノ基又はＣ_１～６アルキル基から選ばれ、
前記のＣ_１～６アルキル基は、１つ又は複数の、ハロゲン又はヒドロキシル基により任意選択で置換されていてもよい、ことを特徴とする請求項１又は３に記載の２－ピリドン類誘導体又はその薬学的に許容される塩。
前記のＲ_５は、水素、シアノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基又は－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２から選ばれ、
前記のメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基又は－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２は、１つ～３つのフッ素原子により任意選択で置換されていてもよい、ことを特徴とする請求項７に記載の２－ピリドン類誘導体又はその薬学的に許容される塩。
前記のＲ_２は、Ｈであり、
前記のＲ_３は、Ｈであり、
前記のＲ_４は、Ｌ位のオルト位－ジフルオロ、オルト位－ジクロロ、又はオルト位－ジブロモであり、
前記のＲ_６は、Ｈであり、
前記のＬは、－Ｏ－であり、
前記のＸは、Ｏである、ことを特徴とする請求項１に記載の２－ピリドン類誘導体又はその薬学的に許容される塩。
以下のいずれか１つの構造を有する、ことを特徴とする請求項１に記載の２－ピリドン類誘導体又はその薬学的に許容される塩。
請求項１～１０のいずれか一項に記載の２－ピリドン類誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有する、甲状腺ホルモン受容体の調節障害による疾患の予防、治療及び／又は軽減における使用のための医薬品。
前記の甲状腺ホルモン受容体の調節障害による疾患は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪肝、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下、甲状腺がんのうちの１種又は複数種を含む、ことを特徴とする請求項１１に記載の医薬品。
請求項１～１０のいずれか一項に記載の２－ピリドン類誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬製剤。