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JP2009501759A - 甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしてのピリダジノン誘導体 - Google Patents

甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしてのピリダジノン誘導体 Download PDF

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JP2009501759A JP2008521935A JP2008521935A JP2009501759A JP 2009501759 A JP2009501759 A JP 2009501759A JP 2008521935 A JP2008521935 A JP 2008521935A JP 2008521935 A JP2008521935 A JP 2008521935A JP 2009501759 A JP2009501759 A JP 2009501759A
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Abstract

ここに提供されるものは、式（Ｉ）の化合物：およびその薬学的に許容しうる塩である（式中、置換基は、明細書に開示されたとおりのものである）。これらの化合物およびそれらを含有する医薬組成物は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、および糖尿病などの疾患、ならびに他の関連する障害および疾患を処置するのに有用であり、かつ他の疾患、例えばＮＡＳＨ、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、およびそれに関連する他の障害および疾患に有用でありうる。

Description

本発明は、新規な甲状腺受容体リガンド、特に、式（Ｉ）：
Figure 2009501759
（式中、
Ａは、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；
ＸおよびＹは、Ｂｒ、Ｃｌおよび−ＣＨ3よりなる群から各々独立に選択され；
Ｒ1は：
−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ；
−ＯＣＨ2ＣＯＯＨ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＯＯＨ；
−ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ；
Figure 2009501759
よりなる群から選択され；
Ｚは、Ｈまたは−Ｃ≡Ｎであり；
Ｒ2は、１〜４個のＣ原子を有する低級アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈまたは低級アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｐは、１または２である）
のピリダジノン類縁体またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
本発明は、また、代謝疾患、例えば肥満、高脂血症、高コレステロール血症、および糖尿病を処置するのに有用であり、かつ他の障害および疾患、例えばＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肝臓脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、および関連する障害および疾患を処置するのに有用であるそのような化合物の製造方法に関する。以下に引用または利用するすべての文献は、明確に、本明細書に参照して組み入れられる。
甲状腺ホルモンは、正常な成長と発達に、および代謝ホメオスタシスの維持に重要である（Paul M. Yen Physiological reviews, Vol. 81(3): pp. 1097-1126 (2001)）。甲状腺ホルモンの循環レベルは、視床下部／下垂体／甲状腺（ＨＰＴ）中枢におけるフィードバックによって厳重に制御される。甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症に導く甲状腺機能障害は、甲状腺ホルモンが心機能、体重、代謝、代謝速度、体温、コレステロール、骨、筋肉および挙動に対して深刻な影響を与えることを、はっきり示している。
甲状腺ホルモンは、甲状腺により産生され、２種の異なる形態、３，５，３’、５’−テトラ−ヨード−Ｌ−チロニン（Ｔ４）および３，５，３’−トリ−ヨード−Ｌ−チロニン（Ｔ３）として、循環中に分泌される。Ｔ４は甲状腺により分泌される主要な形態であるが、Ｔ３はより生物学的に活性な形態である。Ｔ４は、すべての組織で、ただし主には、肝臓および腎臓で、組織特異的な脱ヨウ素酵素（deiodinase）により、Ｔ３に変換される。甲状腺ホルモンの生物活性は、甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）により媒介される（M.A. Lazar Endocrine Reviews, Vol. 14: pp. 348-399 (1993)）。ＴＲは、核受容体として知られているスーパーファミリーに属している。ＴＲは、リガンド誘発性転写因子として作用するレチノイド受容体と異種二量体を形成する。ＴＲは、リガンド結合領域、ＤＮＡ結合領域、およびアミノ末端領域を有し、ＤＮＡ応答要素との、また種々の核共活性化剤および共抑制剤との相互作用を介して遺伝子発現を制御する。甲状腺ホルモン受容体は、２種の別個の遺伝子、αおよびβに由来する。これらの異なる遺伝子産物は、特異的ＲＮＡプロセシングを介してそれらの対応する受容体の多様な形態を生成する。主要な甲状腺受容体アイソフォームは、α１、α２、β１およびβ２である。甲状腺ホルモン受容体α１、β１およびβ２は、甲状腺ホルモンを結合する。甲状腺ホルモン受容体サブタイプは、特定の生物学的応答に対するそれらの寄与の点で異なりうることが示されている。最近の研究から、ＴＲβ１が、ＴＲＨ（チロトロピン放出ホルモン)の制御において、さらに肝臓における甲状腺ホルモン作用の制御に重要な役割を果たすことが示唆されている。ＴＲβ２は、ＴＳＨ（甲状腺刺激ホルモン)の制御において重要な役割を果たす（Abel et. al. J. Clin. Invest., Vol 104: pp. 291-300 (1999)）。ＴＲβ1は、心拍の制御において重要な役割を果たす（B. Gloss et. al. Endocrinology, Vol. 142: pp. 544-550 (2001); C. Johansson et. al. Am. J. Physiol., Vol. 275: pp. R640-R646 (1998)）。
甲状腺ホルモンの効果のいくつかは、副作用を最小化または除去できるならば、治療上有益になりうる（Paul M. Yen Physiological Reviews, Vol. 81(3): pp. 1097-1126 (2001); Paul Webb Expert Opin. Investig. Drugs, Vol. 13(5): pp. 489-500 (2004)）。例えば、甲状腺ホルモンは、代謝速度、酸素消費量および熱産生を増大させ、それにより体重を減少させる。体重を減少させることは、肥満に伴う合併疾病状態を改善することにより肥満患者に有益な効果をもたらし、かつ２型糖尿病を有する肥満患者での血糖コントロールに有益な効果をもたらしうる。
甲状腺ホルモンの他の治療上有益な効果は、血清低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の低下である（Eugene Morkin et. al. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, Vol. 37: pp. 1137-1146 (2004)）。甲状腺機能亢進症は、低い全血清コレステロールを伴い、これは、肝臓のＬＤＬ受容体発現を増加し、かつコレステロールの胆汁酸への代謝を促進する甲状腺ホルモンの結果である（J.J. Abrams et. al. J. Lipid Res., Vol. 22: pp. 323-38 (1981)）。甲状腺機能低下症は、それはそれで、高コレステロール血症と関連し、甲状腺ホルモン代替療法が全コレステロールを低下させることが知られている（M. Aviram et. al. Clin. Biochem., Vol. 15: pp. 62-66 (1082); J.J. Abrams et. al. J. Lipid Res., Vol. 22: pp. 323-38 (1981)）。甲状腺ホルモンは、動物モデルで、ＨＤＬの主要なアポリポタンパク質の一つである、アポＡ−１の発現を増大させることにより、ＨＤＬコレステロールを増加させ、またＬＤＬ／ＨＤＬ比を改善させる有益な効果を有する（Gene C. Ness et. al. Biochemical Pharmacology, Vol. 56: pp. 121-129 (1998); G.J. Grover et. al. Endocrinology, Vol. 145: pp. 1656-1661 (2004); G.J. Grover et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 100: pp. 10067-10072 (2003)）。ＬＤＬおよびＨＤＬコレステロールに対するその効果を通して、甲状腺ホルモンは、また、アテローム性動脈硬化症および他の心臓血管疾患のリスクを低下しうる可能性がある。アテローム性動脈硬化症の発症は、ＬＤＬコレステロールのレベルに直接関係している。さらに、甲状腺ホルモンは、アテローム性動脈硬化症の患者において上昇している重要な危険因子である、リポタンパク質（ａ）を低下させることについて証拠がある（Paul Webb Expert Opin. Investig. Drugs, Vol. 13(5): pp. 489-500 (2004); de Bruin et. al. J. Clin. End. Metab., Vol. 76: pp. 121-126 (1993)）。
肥満とその合併疾病状態、糖尿病、代謝症候群、およびアテローム性動脈硬化症の発症の蔓延率が上昇するにつれて、これらの疾患を処置することができる化合物の効用は、非常に好ましいものとなるであろう。これまで、天然由来の甲状腺ホルモンを治療に使用することは、甲状腺機能亢進症に伴う副作用、特に心臓血管毒性により制限されている。
したがって、増大した甲状腺ホルモン受容体β選択性および／または組織選択作用を示す、甲状腺ホルモン類縁体を合成するための努力がなされている。そのような甲状腺ホルモン模倣体は、心臓血管機能または視床下部／下垂体／甲状腺中枢の正常な機能に対する影響は少なくなる一方、体重、脂質、コレステロール、およびリポタンパク質の望ましい減少をもたらしうる（A.H. Underwood et al. Nature, Vol. 324: pp. 425-429 (1986), G. J. Grover et. al. PNAS, Vol. 100: pp. 10067-10072 (2003); G.J. Grover Endocrinology, Vol. 145: pp 1656-1661 (2004); Yi-lin Li et. al. PCT Int. Appl. WO 9900353 (1999); Thomas S. Scanlan et. al. PCT Int. Appl. WO 9857919 (1998); Keith A. Walker et. al. U.S. Patent Number 5,284,971 (1994); Mark D. Erion et. al. PCT Int. Appl. WO 2005051298 (2005); Malm Johan Current Pharmaceutical Design, Vol. 10(28): pp. 3525-3532 (2004); Expert Opin. Ther. Patents, Vol. 14: pp 1169-1183 (2004); Thomas S. Scalan Current Opinion in Drug Discovery & Development, Vol. 4(5): pp. 614-622 (2001); Paul Webb Expert Opinion on. Investigational Drugs, Vol. 13(5): pp. 489-500 (2004)）。
甲状腺ホルモンの有益な効果を維持しつつ、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症の好ましくない効果を回避する甲状腺ホルモン類縁体の開発は、代謝疾患、例えば肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、ならびに肝臓脂肪症とＮＡＳＨ等の他の障害および疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、甲状腺疾患、ならびに関連する障害および疾患を有する患者の処置の新規な手段を切り開くであろう。
本発明の化合物と構造的に異なるピリダジノン化合物は、先に開示されている（Teruomi et. al. Agricultural and Biological Chemistry, Vol. 38(6): 1169-76 (1974); P.D. Leeson et. al. J. Med. Chem,. Vol. 32: pp. 320-326 (1989); Eur. Pat. Appl. EP 188351 (1986); Damien John Dunnington PCT Int. Appl. WO 9702023 (1997); and Eur. Pat. Appl. EP 728482 (1996)）。
この背景に対して、望ましくない効果を回避しながら、甲状腺ホルモンの有益な効果を有する新規な甲状腺ホルモン模倣体、例えば新規なピリダジノン甲状腺ホルモン模倣体に対する必要が、依然として存在している。
本明細書で使用されている用語は、特定の実施態様を記述するためのものであり、限定しようとするものではないことを理解されたい。さらに、本明細書に記載のものと類似または同等のすべての方法、装置、および材料を本発明の実施および試験において使用することができるが、好ましい方法、装置、および材料をここに記載する。
本明細書で使用される、用語「アルキル」は、例えば、分枝状または非分枝状の、環状または非環状の、飽和または不飽和（例えば、アルケニルまたはアルキニル）の、ヒドロカルビル基を意味し、置換されていても、または置換されていなくてもよい。環状である場合、アルキル基は、好ましくはＣ3〜Ｃ12、より好ましくはＣ4〜Ｃ10、さらに好ましくはＣ4〜Ｃ7である。非環状である場合、アルキル基は、好ましくはＣ1〜Ｃ10、より好ましくはＣ1〜Ｃ6、さらに好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたは三級ブチル）またはペンチル（ｎ−ペンチルおよびイソペンチル）、より好ましくはメチルである。したがって、本明細書で使用される用語「アルキル」として、アルキル（分枝状または非分枝状）、置換アルキル（分枝状または非分枝状）、アルケニル（分枝状または非分枝状）、置換アルケニル（分枝状または非分枝状）、アルキニル（分枝状または非分枝状）、置換アルキニル（分枝状または非分枝状）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルが挙げられることが理解されよう。
本明細書で使用される、用語「低級アルキル」は、分枝状または非分枝状の、環状または非環状の、飽和または不飽和（例えば、アルケニルまたはアルキニル）の、ヒドロカルビル基を意味し、その環状低級アルキル基はＣ5、Ｃ6、またはＣ7であり、その低級非環状低級アルキル基はＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、またはＣ6であり、好ましくは１〜４個の炭素原子である。典型的な低級アルキル基として、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたは三級ブチル）、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。したがって、本明細書で使用される用語「低級アルキル」として、例えば、低級アルキル（分枝状または非分枝状）、低級アルケニル（分枝状または非分枝状）、低級アルキニル（分枝状または非分枝状）、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、低級シクロアルキニルが挙げられることが理解されよう。他の官能基に結合している場合、本明細書で使用される低級アルキルは、二価、例えば、−低級アルキル−ＣＯＯＨでありうる。非環状の、分枝状または非分枝状の低級アルキル基が好ましい。
式（Ｉ）のＲ2位では、低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する。好ましいＲ2は、３個の炭素原子を有する低級アルキルである。より好ましくは、イソプロピルである。
本明細書で使用される、用語「アリール」は、例えば、置換もしくは非置換の炭素環状芳香族基、例えばフェニルもしくはナフチル、または１個以上の、好ましくは１個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族基、例えばピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、キナゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、およびベンゾイソチアゾリルを意味する。
アルキルおよびアリール基は、置換されていてもよく、また置換されていなくてもよい。置換されている場合、一般的に、例えば、１〜３個の置換基、好ましくは２個の置換基が存在しうる。置換基として、例えば、炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル）；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えばハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばアルコール（例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシ）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）および尿素（例えば、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えばチオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；および１個以上の、好ましくは１個のヘテロ原子を含有するヘテロ環状基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル、シノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル、およびカルボリニル）が挙げうる。
低級アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよいが、好ましくは置換されていない。置換されている場合、一般的に、例えば、１〜３個の置換基、好ましくは２個の置換基が存在しうる。
本明細書で使用される、用語「アルコキシ」は、例えば、アルキル−Ｏ−を意味し、「アルコイル」は、例えば、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキシ含有置換基は、例えば、１個以上のアルキル基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される、用語「ハロゲン」は、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素基、好ましくは塩素または臭素基、より好ましくは塩素基を意味する。
薬学的に許容しうる担体、賦形剤等のような「薬学的に許容しうる」は、その特定の化合物が投与される対象に対して、薬理学的に許容でき、かつ実質的に非毒性であることを意味する。
「薬学的に許容しうる塩」は、式Ｉの化合物の生物学的な有効性および特性を保持する慣用の酸付加塩または塩基付加塩のことであり、好適な有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される。例の酸付加塩として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸から誘導されるものおよび有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等から誘導されるものが挙げられる。例の塩基付加塩として、水酸化アンモニウム、カリウム、ナトリウム、および四級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導されるものが挙げられる。薬学的化合物（すなわち、薬物）の塩への化学修飾は、化合物の物理的および化学的安定性、例えば吸湿性、流動性または溶解性を含む特性を改善しようとする上で使用される周知の手法である。例えば、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457参照。
「薬学的に許容しうるエステル」は、慣用的にエステル化されたカルボキシル基を有する式Ｉの化合物のことであり、このエステルは、式Ｉの化合物の生物学的な有効性および特性を保持し、インビボ（生体内）で、対応する活性カルボン酸へと切断される。本発明では、例えば、Ｒ1が−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＯＯＨ、または−ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨであるものにおいて、エステルが存在しうる。インビボで対応するカルボン酸へと切断される（この場合は加水分解）エステル基の例は、水素が、場合により、例えばヘテロ環、シクロアルキル等で置換されている−低級アルキルで置き換えられているものである。置換低級アルキルエステルの例は、−低級アルキルが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジン等で置換されているものである。インビボで切断される基は、例えば、エチル、モルホリノエチル、およびジエチルアミノエチルであってもよい。本発明に関して、−ＣＯＮＨ2は、また、−ＮＨ2がインビボで切断されてヒドロキシル基で置き換えられ、対応するカルボン酸を形成するので、エステルと考えられる。
薬学的化合物の送達のためのエステルの例および使用に関するさらなる情報は、Design of Prodrugs. Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985)で入手しうる。H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) at pp. 152-191をも参照。
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009501759
（式中、
Ａは、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；
ＸおよびＹは、Ｂｒ、Ｃｌおよび−ＣＨ3よりなる群から各々独立に選択され；
Ｒ1は：
−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ；
−ＯＣＨ2ＣＯＯＨ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＯＯＨ；
−ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ；
Figure 2009501759
よりなる群から選択され；
Ｚは、Ｈまたは−Ｃ≡Ｎであり；
Ｒ2は、低級アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈまたは低級アルキルであり；
ｎは、１、２、または３であり；
ｐは、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
式（Ｉ）の化合物は、個々に好ましく、またその生理学的に許容しうる塩は、個々に好ましく、またその薬学的に許容しうるエステルは個々に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉ＣまたはＳ原子を有することができ、したがって、鏡像異性体混合物、立体異性体の混合物として、あるいは光学的に純粋な化合物として存在することができる。
好ましい上記の式（Ｉ）の化合物は、ＸおよびＹが各々Ｂｒであるものである。他の好ましい化合物は、ＸおよびＹが各々Ｃｌであるものである。さらに他の好ましい化合物は、ＸおよびＹが、各々−ＣＨ3であるものである。さらに、ＸがＣｌであり、Ｙが−ＣＨ3であることが好ましい。
好ましい上記の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が、
−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ；
−ＯＣＨ2ＣＯＯＨ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＯＯＨ；および
−ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ；ならびに
そのエステルよりなる群から選択されるものである。
好ましくは、Ｒ1は、−（ＣＨ2）nＣＯＯＨである。好ましくは、ｎは１である。他の好ましい化合物は、Ｒ1が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＯＯＨであるものである。他の好ましい化合物は、Ｒ1が、
Figure 2009501759
であるものである。
より好ましくは、Ｒ1は、
Figure 2009501759
である。
好ましくは、ＺはＣＮである。
式（Ｉ）の化合物において、前記のように、Ｒ2が、１〜４個のＣ原子を有する低級アルキルであることが好ましい。より好ましくは、Ｒ2は、１〜３個のＣ原子を有する低級アルキルである。他の好ましい上記の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ3がＣＨ3であるものである。
特に好ましい上記の式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2009501759
またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。
他の特に好ましい上記の式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2009501759
またはその薬学的に許容しうる塩である。
他の特に好ましい上記の式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2009501759
またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。
他の特に好ましい上記の式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2009501759
またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。
他の特に好ましい上記の式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2009501759
またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。
他の特に好ましい上記の式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2009501759
またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＯＯＲである、Ｒ1に相当するエステル基を有する、上記の化合物が好ましく、ここで該「Ｒ」に相当するエステル基は、ＮＨ2である。
特に好ましい上記の式（Ｉ）の化合物は、
［４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−酢酸、
［３−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−酢酸、
［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸、
［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸、
３−［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−酢酸、
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−オキサミド酸、
２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸、
［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸、
２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−酢酸、
［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−酢酸、
２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸、
［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルフィニル）−フェニル］−酢酸、
［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−酢酸、
２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、および
２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル
よりなる群から選択されるものまたはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻りうる誘導体としてもよいことが理解されよう。
上記のように、本発明の新規化合物は、甲状腺ホルモン類縁体であることが見出されている。したがって、本発明の化合物は、甲状腺ホルモン類縁体により調節される疾患、特に代謝疾患、例えば肥満、高脂血症、高コレステロール血症および糖尿病の治療および／または予防において使用することができ、ならびに他の疾患、例えばＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、ならびに関連する障害および疾患に有用でありうる。肥満患者は、２５以上の肥満度指数を持つ人間である。
したがって、本発明は、また、上記の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む医薬組成物に関する。
本発明は、同様に、治療上活性な物質として、特に甲状腺ホルモン類縁体により調節される疾患、特に代謝疾患、例えば肥満、高脂血症、高コレステロール血症および糖尿病、ならびにＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、および関連する障害および疾患の治療および／または予防用の治療上活性な物質として使用するための上記の化合物を包含する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、甲状腺ホルモン類縁体により調節される疾患、特に代謝疾患、例えば肥満、高脂血症、高コレステロール血症および糖尿病、ならびにＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、および関連する障害および疾患の治療処置および／または予防処置方法であって、上記の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法に関する。好ましくは、投与される化合物の量は、一日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは一日あたり約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは一日あたり約０．７０ｍｇ／ｋｇ〜約３．５ｍｇ／ｋｇである。
本発明は、また、甲状腺ホルモン類縁体により調節される疾患、特に代謝疾患、例えば肥満、高脂血症、高コレステロール血症および糖尿病、ならびにＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、および関連する障害および疾患の治療処置および／または予防処置のための、上記の化合物の使用を包含する。
本発明は、また、甲状腺ホルモン類縁体により調節される疾患、特に代謝疾患、例えば肥満、高脂血症、高コレステロール血症および糖尿病、ならびにＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、および関連する障害および疾患の治療処置および／または予防処置用の医薬を製造するための、上記の化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記の化合物を含む。
代謝疾患の予防および／または治療は、好ましい適応である。糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病（２型）がより好ましい。肥満は、また、より好ましい。高脂血症、特に高コレステロール血症が、また、より好ましい。
本発明の化合物は、市販の出発材料から始めて、当業者に公知の一般的な合成手法および手順を利用して製造することができる。クロマトグラフィー必要品および装置は、例えば、AnaLogix, Inc, Burlington, WI; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; およびRainin Instrument Company, Woburn, MAのような会社から購入しうる。化学品は、例えば、Aldrich、Argonaut Technologies、VWRおよびLancasterのような会社から購入しうる。以下に概説するものは、そのような化合物を製造するのに好適な反応スキームである。さらなる例示が、以下に詳述する特定の実施例において見出される。
Figure 2009501759
Figure 2009501759
Figure 2009501759
化合物１０ａおよび１０ｂは、スキーム１〜３に概説する一連の反応に従って合成された。１０ａの合成用の出発材料は、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル６ａであり、これは、スキーム１に示されるように、市販の２,６−ジメチルフェノールから、Gardner, P. D. et. al により J. Amer. Chem. Soc., 1959, 81, 3364に記載の手順を用いて５工程で合成された。３,６−ジクロロピリダジンは、アルキル化されて、化合物７を与えた（スキーム２）（例えば、Organic Preparations and Procedures International, 1988, 20(1-2), 117-121参照）。化合物６ａは、塩基および触媒量の有機金属ハロゲン化物を用いて加温温度で、化合物７と縮合させると、８ａを与えた（例えば、Yuhpyng L. C., et. al. PCT Int Appl. (1996) WO 9639388参照）。８ａのメチルエステルの塩基加水分解は、慣用の手順を経て行われて、化合物９ａを与えた。クロロピリダジン９ａのピリジジノン１０ａへの変換は、酸性条件下に行われた（例えば、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: Org. and Bioorg. Chem., 1988, 12, 3103-3111参照）。化合物１０ｂは、化合物６ｂから出発して、１０ａと同様の方法で合成された。化合物６ｂは、化合物１ｂから出発して、６ａ（スキーム１）と類似の方法で合成された。
Figure 2009501759
化合物１４は、スキーム４に概説する一連の反応に従って合成された。１４の合成用の出発材料は、２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノールであり、これは、慣用の臭素化条件下に１１に変換された（例えば、J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111(24), 8912-8914参照）。化合物７と化合物１１の縮合は、高温下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、カリウムtert-ブトキシドで達成され、化合物１２を生成した。化合物１２は、Anelli, P.L. et. al., J. Org. Chem., 1987, 52(12), 2559-2562に記載の手順と同様の手順を用いて酸化されて、化合物１３を生成した。クロロピリダジン１３は、先に記載の条件下に、ピリジジノン１４に変換された。
Figure 2009501759
化合物１９は、スキーム５に概説する一連の反応に従って合成された。１９の合成用の出発材料は、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルであり、これは、慣用の塩素化条件下に化合物１５に変換された（例えば、Maeda, R., et. al., Chem. Pharm. Bull., 1983, 31(10), 3424-3445参照）。化合物１５は、低温で、短い反応時間で、テトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウムを用いて、化合物１６に還元された。化合物１６は、３工程で、先に記載された条件下に、ピリジジノン１９に変換された。
Figure 2009501759
化合物２３は、スキーム６に概説する一連の反応に従って合成された。化合物２０を生成する２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノールの臭素化は、先に記載された条件下に行われた。化合物２０は、高温下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、カリウムtert-ブトキシドを用いて化合物７と縮合させて、化合物２１を生成した。化合物２１は、ジョーンズ酸化により化合物２２に酸化された（例えば、Bowden, K., et. al., J. Chem. Soc., 1946, 39-45参照）。クロロピリダジン類縁体２２は、次いで、先に記載された条件下に、ピリダジノン２３に変換された。２３の３，５−ジクロロフェニル類縁体、２３の３,５−ジメチルフェニル類縁体、２３の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、２３の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および２３の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物２６は、スキーム７に概説する一連の反応に従って合成された。出発原料、４−アミノ−２，６−ジクロロフェノールは、化合物７と縮合されて、先に記載の手順により、化合物２４を生成した。クロロピリダジン２４は、先に記載の手順により、ピリダジノンに変換された。得られたアセトアミドの加水分解は、標準的な水性塩基性条件下に行われて、化合物２５を生成した。次いで、化合物２５は、樹脂上のシアノ水素化ホウ素（MP−シアノ水素化ホウ素、Argonaut Technologiesから市販）およびグリオキシル酸を用いる還元アミノ化を経て化合物２６に変換された。２６の３，５−ジブロモフェニル類縁体、２６の３,５−ジメチルフェニル類縁体、２６の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、２６の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および２６の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物２９は、スキーム８に概説する一連の反応に従って合成された。化合物２４は、メチルオキサリルクロリドでのアミンのアシル化を経て、化合物２７に変換された（例えば、Sellstedt. J.H., et. al, J. Med. Chem., 1975, 18(9), 926-933）。化合物２７は、標準的な条件を用いるα−ケトエステルのα−ケト酸への加水分解により、化合物２８に変換された（例えば、Minisci, F., et. al., J. Org. Chem., 1995, 60, 5430-5433参照）。クロロピリダジン２８は、先に記載の手順により、ピリダジノン２９に変換された。２９の３，５−ジブロモフェニル類縁体、２９の３,５−ジメチルフェニル類縁体、２９の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、２９の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および２９の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物３１は、スキーム９に概説する一連の反応に従って合成された。化合物２５は、Carroll, R.D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100の手順に従って、シアノアセチルウレタン３０に変換された。化合物３０のウレタンの環化によるシアノ−アザウラシル３１の生成は、Carroll, R.D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100の手順に従って行われた。３１の３，５−ジブロモフェニル類縁体、３１の３,５−ジメチルフェニル類縁体、３１の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、３１の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および３１の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物３３は、スキーム１０に概説する一連の反応に従って合成された。化合物３１は、Carroll, R.D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100により記載された手順を経て、シアノ基をカルボン酸に加水分解することにより、化合物３２に変換された。化合物３２は、次いで、Carroll, R.D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100により記載された手順に従って脱炭酸することにより、化合物３３に変換された。３３の３，５−ジブロモフェニル類縁体、３３の３,５−ジメチルフェニル類縁体、３３の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、３３の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および３３の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物３７は、スキーム１１に概説する一連の反応に従って合成された。クロロピリダジン１７は、先に記載の手順により、ピリダジノン３４に変換された。ピリダジノン３４は、J. Med. Chem., 1989, 32(10), 2381-2388に記載のものと同様の手順に従って、塩基とヨウ化メチルを用いてアルキル化して、化合物３５を生成した。アセテート３５は、標準的な塩基性条件下でアルコール３６に加水分解された（例えば、Hauser, C. R., et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 409-412参照）。次いで、化合物３６は、ジョーンズ酸化により化合物３７に酸化された。３７の３，５−ジブロモフェニル類縁体、３７の３,５−ジメチルフェニル類縁体、３７の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、３７の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および３７の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物４２は、スキーム１２に概説する一連の反応に従って合成された。化合物１１は、先に記載の条件を用いて、５工程で化合物４２に変換された。４２の３，５−ジクロロフェニル類縁体、４２の３,５−ジメチルフェニル類縁体、４２の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、４２の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および４２の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物４８は、スキーム１３に概説する一連の反応に従って合成された。出発材料、１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼンは、２位のクロロをシアノ酢酸tert-ブチルから生成されるアニオンで選択的に置き換えることにより、化合物４３に変換された（例えば、Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204参照）。化合物４３のニトロ基は、標準的な条件を用いてアミンに還元された。４３のtert-ブチルエステルは、加水分解され、脱炭酸されると、化合物４４を与えた（例えば、Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204参照）。化合物４４のアニオンは、Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204により記載された同様の手順を用いて、化合物７と縮合されて、化合物４５を与えた。クロロピリダジン４５は、高温で酸性条件下に、ピリダジノン４６に変換された。これらの条件下に、シアノ基は、カルボン酸に加水分解され、次いで、Carroll, R.D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100により記載された手順を用いて脱炭酸された。化合物４６は、先に記載された２工程で、化合物４８に変換された。４８の３，５−ジブロモフェニル類縁体、４８の３,５−ジメチルフェニル類縁体、４８の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、４８の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および４８の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物５０は、スキーム１４に概説する一連の反応に従って合成された。化合物５０は、先に記載された２工程で、化合物４８から得られた。５０の３，５−ジブロモフェニル類縁体、５０の３,５−ジメチルフェニル類縁体、５０の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、５０の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および５０の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物５６は、スキーム１５に概説する一連の反応に従って合成された。化合物４６のアミンは、標準的な条件を用いて、化合物５１の臭化物に変換された（例えば、Doyle, M.P., et. al., J. Org. Chem., 1977, 42(14), 2426-2431参照）。臭化物５１は、メタノール中でのパラジウム触媒カルボニル化により、メチルエステル５２に変換された（例えば、Takatori, K., et. al., Tetrahedron, 1998, 54, 15861-15869参照）。化合物５２は、標準的な還元条件、テトラヒドロフラン中での水素化ジイソブチルアルミニウムでの処理により、化合物５３に還元された（例えば、Yoon, N.M., et. al., J. Org. Chem., 1985, 50, 2443-2450参照）。アルコール５３は、標準的な条件を用いて、臭化物５４に変換された（例えば、Lan, Aj. J. Y., et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 2738-2745）。臭化物５４は、Law, H., et. al. J. Med. Chem., 1998, 41, 2243-2251により記載された手順を用いてシアン化ナトリウムで置き換えられて、ニトリル５５を生成した。ニトリル５５は、水性酸条件下にニトリルをカルボン酸に加水分解する慣用の手順により、酸５６に加水分解された(例えば、Wenner, O., Org. Synth.; Coll. Vol. IV, 1963, 760）。５６の３,５−ジメチルフェニル類縁体、５６の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、５６の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および５６の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物６４は、スキーム１６に概説する一連の反応に従って合成された。出発材料、３，５−ジブロモ−４−メチル安息香酸メチルは、標準的な臭素化条件下に臭素化されて、化合物５７を生成した(例えば、Buu-Hoy, P., et. al., J. Org. Chem., 1953, 18, 649-652参照）。化合物５７は、先に記載された２工程で、化合物５９に変換された。アルコール５９は、アルコールをテトラヒドロピラニルエーテルへ変換する慣用の手順により、エーテル６０に変換された（例えば、Miyashita, M., et. al., J. Org. Chem., 1977, 42, 3882-3774参照）。化合物７と化合物６０の縮合は、Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204により記載された同様の手順を用いて、高温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムで達成されて、化合物６１を生成した。化合物６１は、加温温度で、酸性条件下に処理された。これらの反応条件は、クロロピリダジンのピリダジノンへの変換、ニトリル部分のカルボン酸への加水分解とそれに続く酸の脱炭酸、およびテトラヒドロピラニル保護アルコールの化合物６２のベンジルクロリドへの変換をもたらす。化合物６２のクロリドは、Law, H., et. al. J. Med. Chem., 1998, 41, 2243-2251のものと同様の手順を用いて、 シアン化ナトリウムで置き換えられて、ニトリル６３を生成した。化合物６４は、先に記載された手順に従って、化合物６３から合成された。
Figure 2009501759
化合物６９は、スキーム１７に概説する一連の反応に従って合成された。出発材料、４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェノールは、加温温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、カリウムtert-ブトキシドを用いて、化合物７と縮合された。次いで、得られた中間体は、加温温度で無水フタル酸で処理されて、フタルイミドを形成した。得られたフタルイミドは、氷酢酸中で、酢酸ナトリウムと共に加熱されて、化合物６５を生成した。化合物６５のピリジジノン窒素は、Sotelo, E., et. al., Synth. Commun., 2002, 32(11), 1675-1680に見出されるものと同様の条件下にメチル化されて、化合物６６を形成した。化合物６６のフタルイミド保護基は、加温温度で、メタノール中、ブチルアミンを用いて除去され、化合物６７を与えた。次いで、化合物６７は、先に記載した方法を用いて、化合物６８に変換された。化合物６８は、加温温度でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、酢酸カリウムを用いて、化合物６９に変換された。６９の３，５−ジブロモフェニル類縁体、６９の３,５−ジメチルフェニル類縁体、６９の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、６９の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および６９の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物７６は、スキーム１８に概説する一連の反応に従って合成された。アルコール１６は、Chaudhary, S.K., et. al., Tet. Lett., 1979, 20(2), 99-102に記載の標準的な手順に従って、tert-ブチルジフェニルシリルエーテルで保護されて、化合物７０を生成した。フェノール７０は、D.M. Springer, et. al., Bioorg Med. Chem., 2003, 11, 265-279により記載された３工程の手順を用いて、チオフェノール７３に変換された。化合物７と化合物７３の縮合は、高温で、ジメチルスルホキシド中、炭酸カリウムで達成されて、化合物７４を生成した。化合物７４は、先に記載されている２工程で、ピリジジノン酸７６に変換された。７６の３，５−ジブロモフェニル類縁体、７６の３,５−ジメチルフェニル類縁体、７６の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、７６の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および７６の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物７７と化合物７８は、スキーム１９に概説する一連の反応に従って合成された。チオエーテル７６は、ギ酸と過酸化水素を用いて酸化されて、スルホキシド７７とスルホニル７８の分離可能な混合物を形成した(例えば、Cragoe, E. J., et. al. US4582842 April 15 1986参照）。７７および７８の３，５−ジブロモフェニル類縁体、７７および７８の３,５−ジメチルフェニル類縁体、７７および７８の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、７７および７８の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、ならびに７７および７８の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物８８は、スキーム２０に概説する一連の反応に従って合成された。出発材料、２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノールは、先に記載された条件下に、化合物７９に変換された。化合物７９は、先に記載された条件下に、化合物８０に変換された。化合物８０のニトロ基は、標準的な反応条件、酸性媒体中の鉄粉を用いて、アミン８１に還元された（例えば、Org. Syn. Coll. Vol. 2, 1943, 471参照）。次いで、化合物８１は、先に記載されている条件下に、化合物８８に変換された。８８の３，５−ジブロモフェニル類縁体、８８の３,５−ジメチルフェニル類縁体、８８の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、８８の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および８８の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物９１は、スキーム２１に概説する一連の反応に従って合成された。化合物８７は、先に記載されている条件下に、化合物９１に変換された。９１の３，５−ジブロモフェニル類縁体、９１の３,５−ジメチルフェニル類縁体、９１の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、９１の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および９１の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物９６は、スキーム２２に概説する一連の反応に従って合成された。アミン４６は、加温温度で酸性条件下に無水フタル酸で処理して、フタルイミド９２を形成した(例えば、Vera, L.M.S., et. al., Farmaco, 2003, 58(12), 1283-1288参照）。化合物９２のピリジジノン窒素は、Sotelo, E., et. al., Synth. Commun., 2002, 32(11), 1675-1680に概説された条件下にメチル化された。化合物９３のフタルイミド保護基は、加温温度で、酸性条件下に除去されて、化合物９４を与えた。次いで、化合物９４は、先に記載されている条件下に、化合物９６に変換された。９６の３，５−ジブロモフェニル類縁体、９６の３,５−ジメチルフェニル類縁体、９６の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、９６の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および９６の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
提案された合成
Figure 2009501759
アルコール１７は、標準的な条件を用いて、臭化物９７に変換しうる（例えば、Lan, Aj. J. Y., et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 2738-2745）。化合物９７の臭化物は、Law, H., et. al. J. Med. Chem., 1998, 41, 2243-2251のそれと同様の手順を用いてシアン化ナトリウムで置き換えられて、ニトリル９８を生成することができる。９８のようなニトリルは、加温温度で、公知の手順を用いて、例えば塩化アンモニウムとアジ化ナトリウムで９８を処理することにより、９９のようなテトラゾールに変換することができる(例えば、Synthesis, 1998, 6, 910-914参照）。クロロピリダジン９９のピリジジノン１００への変換は、酸性条件下に達成しうる（例えば、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: Org. and Bioorg. Chem., 1988, 12, 3103-3111参照）。１００の３,５−ジブロモフェニル類縁体、１００の３,５−ジメチルフェニル類縁体、１００の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、１００の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および１００の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルのエステルは、低温で、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて還元されて、アルコール１０１を与えることができる（例えば、J. Org. Chem., 1998, 63, 5658-5661参照）。次いで、化合物１０１は、加温温度で塩基を用いて化合物７と縮合されて、１０２を与えることができる（例えば、Yuhpyng L. C., et. al. PCT Int. Appl. (1996) WO 9639388参照）。アルコール１０２は、先に記載された条件を用いて、化合物１０６に変換できる。１０６の３,５−ジブロモフェニル類縁体、１０６の３,５−ジメチルフェニル類縁体、１０６の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、１０６の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および１０６の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
臭化物５４は、Can. J. Chem. 2001, 79(5-6), 752-759に説明されている条件を用いて、エステル１０７に同族体化しうる。１０７のようなエステルは、公知の手順を用いて、例えば、テトラヒドロフラン中で１０７を水素化ジイソブチルアンモニウムで処理することにより、１０８のようなアルコールに変換することができる（例えば、Yoon, N.M., et. al., J. Org. Chem., 1985, 50, 2443-2450参照）。アルコール１０８のテトラゾール１１１への変換は、先に記載された条件下に達成しうる。１１１の３,５−ジブロモフェニル類縁体、１１１の３,５−ジメチルフェニル類縁体、１１１の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、１１１の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および１１１の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
ニトリル５５のテトラゾール１１２への変換は、先に記載された条件下に達成しうる。１１２の３,５−ジブロモフェニル類縁体、１１２の３,５−ジメチルフェニル類縁体、１１２の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、１１２の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および１１２の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物７４の化合物１１６への変換は、先に記載された条件下に達成しうる。１１６の３,５−ジブロモフェニル類縁体、１１６の３,５−ジメチルフェニル類縁体、１１６の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、１１６の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および１１６の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物１１６の化合物１１７および化合物１１８への変換は、先に記載された条件下に達成しうる。１１７および１１８の３,５−ジブロモフェニル類縁体、１１７および１１８の３,５−ジメチルフェニル類縁体、１１７および１１８の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、１１７および１１８の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、ならびに１１７および１１８の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物１０１の化合物１２７への変換は、先に記載された条件下に達成しうる。１２７の３,５−ジブロモフェニル類縁体、１２７の３,５−ジメチルフェニル類縁体、１２７の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、１２７の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および１２７の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物１２７の化合物１２８および化合物１２９への変換は、先に記載された条件下に達成しうる。１２８および１２９の３,５−ジブロモフェニル類縁体、１２８および１２９の３,５−ジメチルフェニル類縁体、１２８および１２９の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、１２８および１２９の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、ならびに１２８および１２９の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
出発材料、２，６−ジクロロ−ベンゼン−１，４−ジオールは、J. Het. Chem., 1994, 31(6), 1439-43のそれと同様の手順を用いて、加温温度でブロモ酢酸メチルエステルおよび塩基で処理して、化合物１３０を生成しうる。化合物１３０の化合物１３１への変換は、先に記載された条件を用いて達成しうる。エステル１３１の化合物１３２への加水分解は、標準的な水性塩基条件を用いて達成しうる。化合物１３２の化合物１３３への変換は、先に記載された条件を用いて達成しうる。１３３の３,５−ジブロモフェニル類縁体、１３３の３,５−ジメチルフェニル類縁体、１３３の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、１３３の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および１３３の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物４６は、Gattermann, L. (1914), Die Praxis des organischen Chemikers (12), 228に説明されていると同様の条件下に、化合物１３４へ変換しうる。化合物１３４の化合物１３６への変換は、先に記載された条件を用いて達成しうる。１３６の３,５−ジブロモフェニル類縁体、１３６の３,５−ジメチルフェニル類縁体、１３６の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、１３６の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および１３６の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物１３０の化合物１４１への変換は、先に記載された条件下に達成しうる。１４１の３,５−ジブロモフェニル類縁体、１４１の３,５−ジメチルフェニル類縁体、１４１の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、１４１の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および１４１の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物１４１の化合物１４２および化合物１４３への変換は、先に記載された条件下に達成しうる。１４２および１４３の３,５−ジブロモフェニル類縁体、１４２および１４３の３,５−ジメチルフェニル類縁体、１４２および１４３の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、１４２および１４３の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、ならびに１４２および１４３の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物９４の化合物１４９への変換は、先に記載された条件下に達成しうる。１４９の３,５−ジブロモフェニル類縁体、１４９の３,５−ジメチルフェニル類縁体、１４９の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、１４９の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および１４９の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物８５の化合物１５４への変換は、先に記載された条件下に達成しうる。１５４の３,５−ジブロモフェニル類縁体、１５４の３,５−ジメチルフェニル類縁体、１５４の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、１５４の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および１５４の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物１５４の化合物１５５および化合物１５６への変換は、先に記載された条件下に達成しうる。１５５および１５６の３,５−ジブロモフェニル類縁体、１５５および１５６の３,５−ジメチルフェニル類縁体、１５５および１５６の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、１５５および１５６の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、ならびに１５５および１５６の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物１５２の化合物１６２への変換は、先に記載された条件下に達成しうる。１６２の３,５−ジブロモフェニル類縁体、１６２の３,５−ジメチルフェニル類縁体、１６２の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、１６２の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、および１６２の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
Figure 2009501759
化合物１６２の化合物１６３および化合物１６４への変換は、先に記載された条件下に達成しうる。１６３および１６４の３,５−ジブロモフェニル類縁体、１６３および１６４の３,５−ジメチルフェニル類縁体、１６３および１６４の３−クロロ−５−メチルフェニル類縁体、１６３および１６４の３−ブロモ−５−メチルフェニル類縁体、ならびに１６３および１６４の３−ブロモ−５−クロロフェニル類縁体は、同様の方法で合成することができる。
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれかまたは本発明の化合物のいずれかの組み合わせあるいはその薬学的に許容しうる塩またはエステルを、この分野で公知の慣用かつ許容しうる方法のいずれかを経て、単独でまたは組み合わせて投与される。そこで、化合物または組成物は、経口的に(例えば、口腔内に)、舌下的に、非経口的に（例えば、筋肉内に、経静脈的に、または皮下的に）、経直腸的に（例えば、座薬または洗浄剤により）、経皮的に(例えば、皮膚エレクトロポレーション）、または吸入により(例えば、エアゾールにより）、錠剤および懸濁剤を含む、固体、液体、もしくは気体状の投薬形態で投与することができる。投与は、連続療法で単一単位投薬形態で、または任意の単回投与療法で行うことができる。治療組成物は、また、パモ酸のような親油性塩と共に油乳濁液もしくは分散液の形態で、または皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性持続放出組成物の形態であることができる。
その組成物の製造用の有用な薬学的担体は、固体、液体、または気体であることができ；そこで、組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、座薬、粉末剤、腸溶性コーティングされたまたは他の保護された処方物（例えば、イオン交換樹脂上への結合または脂質−タンパク質小胞中への充填）、持続放出処方物、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤等の形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物または合成起源のものを含む種々の油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等から選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが、液体担体、特に（血液と等張である場合)、注射可能溶液のために好ましい。例えば、経静脈投与用の処方物は、水に固体活性成分を溶解して水溶液を製造し、そしてその溶液を無菌にすることにより調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。好適な薬学的賦形剤として、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物は、慣用の薬学的添加物、例えば保存料、安定化剤、湿潤または乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤等に処してもよい。好適な薬学的担体およびそれらの処方は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、受容者に適正に投与するための適正な投薬形態が調製されるように、好適な担体と共に、有効量の活性化合物を含有するであろう。
医薬製剤は、また、保存剤、溶解剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、矯味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤、または酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、式Ｉのもの以外の追加の活性成分を含む、他の治療上有益な物質を含むことができる。
本発明の化合物は、代謝疾患、例えば肥満、高脂血症、高コレステロール血症および糖尿病の処置用の医薬として有用であり、また、他の疾患、例えばＮＡＳＨ、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、および関連する障害および疾患に有用でありうる。肥満患者は、２５以上の肥満度指数を持つ人間である。
本発明に係る化合物の治療上有効量または投薬量は、広い範囲内で変わることができ、この分野で公知の方法で決定しうる。そのような投薬量は、投与される特定化合物、投与経路、処置される条件、および処置される患者を含む各々の特定のケースにおける個々の要件に適合させられる。一般に、体重約７０ｋｇの成人に経口または非経口投与する場合には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの一日投薬量が適当であるが、適応があればこの上限を超えてもよい。投薬量は、好ましくは、一日あたり約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。好ましい投薬量は、一日あたり約０．７０ｍｇ／ｋｇ〜約３．５ｍｇ／ｋｇでありうる。一日投薬量は、単一投与もしくは分割投与として投与することができ、あるいは非経口投与については、それは、連続注入として与えてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、甲状腺ホルモン類縁体である。以下の実施例で示すように、ＴＲ／ＲＸＲ／ＧＲＩＰアッセイを、式（Ｉ）の化合物を試験するために使用した。そこで、試験された化合物は、１０００μＭ以下のＥＣ50、好ましくは１００μＭ以下のＥＣ50を有する甲状腺ホルモン受容体アゴニストである。
ここに、本発明を、以下の実施例でさらに説明するが、これらは説明するためだけのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
スキーム１：４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル（６ａ）および２−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニル酢酸メチルエステル（６ｂ）の合成
Figure 2009501759
スキーム２：３，６−ジクロロ−４−イソプロピルピリダジン（７）の合成
Figure 2009501759
スキーム３：［４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−酢酸（１０ａ）の合成および［３−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−酢酸（１０ｂ）の合成
Figure 2009501759
実施例１：［４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−酢酸（１０ａ）の合成
Figure 2009501759
工程１：４−ジメチルアミノメチル−２，６−ジメチル−フェノール（２ａ）の調製
エタノール（１００mL）中の２，６−ジメチルフェノール（２０ｇ、０．１６３mol）の溶液を、ジメチルアミン（水中のジメチルアミンの４０％溶液１９mL、０．１６３mol）で、続いてホルムアルデヒド（水中のホルムアルデヒドの３７％溶液１３．５mL、０．１６３mol）で室温にて処理した。反応物を１２時間加熱還流した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、水（１００mL）で希釈し、１N塩酸水溶液でpH＝５にした。水層をジエチルエーテル（２×１５０mL）で抽出した。水層を１N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH＝８にし、氷浴中で０℃まで冷却し、ジエチルエーテル（３×２００mL）で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物を高真空下で一晩乾燥させて、４−ジメチルアミノメチル−２，６−ジメチル−フェノールをオフホワイトの固体として得た（１３．４２ｇ、４６％）；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ（Ｍ＋）１７９．１３１０、実測値１７９．１３０８。分子量＝１７９．２６４２；精密質量＝１７９．１３１０
工程２：２，６−ジメチル−４−トリメチルアミノメチルフェノール（３ａ）の調製
ジエチルエーテル（２５mL）中の４−ジメチルアミノメチル−２，６−ジメチル−フェノール（２ａ）（３．０ｇ、０．０１６mol）の懸濁液を、ヨウ化メチル（２．０８mL、０．０３３mol）で室温にて処理した。さらなるジエチルエーテル（２０mL）を反応物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ＮＭＲおよびＬＣＭＳは出発物質の存在を示した。固体を反応条件で再実行した。反応物を室温で２日間撹拌した。このとき、さらなるヨウ化メチル（２．０８mL、０．０３３mol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。このとき、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、２，６−ジメチル−４−トリメチルアミノメチルフェノール（３ａ）（５．１ｇ、粗状物）を白色の固体として得て、それをさらに精製しないで使用した。分子量＝１９５．３０７３；精密質量＝１９５．１６２３
工程３：（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル（４ａ）の調製
エタノール（５０mL）中の２，６−ジメチル−４−トリメチルアミノメチルフェノール（３ａ）（理論上、０．０１６mol）の溶液を、シアン化ナトリウム（９７６mg、０．０１９mol）でアルゴン下室温にて処理した。反応混合物を一晩加熱還流した。次に反応混合物を水で希釈し、１N塩酸水溶液を加えて酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機物を水（１×２００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。固体をジエチルエーテル（５０mL）中でスラリーにし、濾過により回収した。固体を石油エーテル中の１０〜１５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル（４ａ）を黄色の固体として得た（１．６１ｇ、２工程収率６０％）；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ（Ｍ＋）１６１．０８４１、実測値１６１．０８４１。分子量＝１６１．２０５３；精密質量＝１６１．０８４１
工程４：（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（５ａ）の調製
水（０．９８mL）中の（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル（４ａ）（５５０mg、０．００３mol）の懸濁液を、エチレングリコールジメチルエーテル（６．６mL、０．０６３mol）で、続いて水酸化カリウム（１．３４ｇ、０．０２４mol）で処理した。反応混合物を２日間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた固体を水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（２×７５mL）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を１N塩酸水溶液を加えてpH＝２に酸性化し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。固体を石油エーテル中の１５〜２５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（５ａ）（３０mg、５％）を黄色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３（Ｍ＋）１８０．０７８６、実測値１８０．０７８２。分子量＝１８０．２０５３；精密質量＝１８０．０７８６
工程５：（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（６ａ）の調製
メタノール（３００mL）中の（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（５ａ）（１２．４ｇ、０．０６９mmol）の溶液を、濃硫酸（６．２５mL）で処理した。得られた溶液を７０℃まで一晩加熱した。このとき、反応物を室温まで冷却した。反応物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（７００mL）で希釈し、水（２×２５０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、橙色の固体を得た。固体を１０％酢酸エチル／石油エーテル中でスラリーにし、１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、１０％酢酸エチル／石油エーテルで洗浄し、真空下で一晩乾燥させた。残渣を石油エーテル中の１０〜１５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（６ａ）（１．９３ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３（Ｍ＋）１９４．０９４３、実測値１９１．０９４２。分子量＝１９４．２３２４；精密質量＝１９４．０９４３
工程６：３，６−ジクロロ−４−イソプロピルピリダジン（７）の調製
アセトニトリル（３５mL）、テトラメチレンスルホン（１０７mL）および水（２４５mL）中の３，６−ジクロロピリダジン（２２．５ｇ、０．１５mol）の溶液を、イソ酪酸（１４mL、０．１５１mol）、続いて硝酸銀（１３ｇ、０．０７５mol）で室温にて処理した。反応混合物を５５℃まで加熱した。水（７５mL）中の濃硫酸（２４mL）の溶液を一度に加え、続いて水（７５mL）中の過硫酸アンモニウム（５１．５ｇ、０．２２mol）の溶液を３５分間かけて滴下した。反応混合物を７０℃まで２０分間加熱し、次に室温まで冷却し、２４時間撹拌した。このとき、反応物を０℃まで冷却し、２８〜３０％水酸化アンモニウム（１００mL）をゆっくり滴下して、反応物をpH＝８にした。反応物を水（５００mL）で希釈し、セライトで濾過し、酢酸エチル（５００mL）でよく洗浄した。水層および有機層を分離した。有機層を保存した。水層を酢酸エチル（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機物を水（１×４００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物を石油エーテル続いて石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３，６−ジクロロ−４−イソプロピルピリダジン（７）（１９．２６ｇ、６７％）を油状物として得た；（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ７Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２（Ｍ＋）１９０．００６５、実測値１９０．００５９。分子量＝１９１．０６１２；精密質量＝１９０．００６５
工程７：［４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（８ａ）の調製
無水ジメチルスルホキシド（２５６mL）中の（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（６ａ）（１２．５ｇ、０．０６４mol）の溶液を、３，６−ジクロロ−４−イソプロピルピリダジン（７）（１８．４３ｇ、０．０９６mol）、続いて無水炭酸カリウム（１７．６９ｇ、０．１２mol）およびヨウ化銅（Ｉ）（６．０９ｇ、０．０３２mol）でアルゴン下室温にて処理した。反応混合物を９０℃まで２４時間加熱した。このとき、反応物を室温まで冷却し、１N塩酸水溶液（２００mL）および氷に注いだ。水層を水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５００mL）で抽出した。水層を１N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化した（pH＝８）。水層を酢酸エチル（１×５００mL）で再度抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を石油エーテル中の５〜１５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、［４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（８ａ）（１５ｇ、６７％）および少量の異性体を白色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋）３４８．１２４１、実測値３４８．１２３７。分子量＝３４８．８３２７；精密質量＝３４８．１２４１
工程８：［４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−酢酸（９ａ）の調製
メタノール（５０mL）中の［４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（８ａ）（１．６６ｇ、４．７５mmol、少量の異性体を含有）の溶液を、１N水酸化ナトリウム水溶液（９．５mL、９．５０mmol）を室温で滴下して処理した。反応物を室温で２４時間撹拌した。このとき、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた固体を水（２００mL）で希釈し、酢酸エチル（２００mL）で抽出した。酢酸エチル層を廃棄した。水層を１N塩酸水溶液を加えてpH＝４に酸性化し、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。固体を高真空下で一晩乾燥させて、［４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−酢酸（９ａ）（１．５８ｇ、１００％、少量の異性体を含有）をオフホワイトの固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋）３３４．１０８４、実測値３３４．１０８３。分子量＝３３４．８０５６；精密質量＝３３４．１０８４
工程９：［４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−酢酸（１０ａ）の調製
氷酢酸（３mL）中の［４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−酢酸（９ａ）（０．１０ｇ、０．２９mol）の溶液を、酢酸ナトリウム（５４mg、０．６５mol）で室温にて処理した。反応混合物を１００℃まで２４時間加熱した。このとき、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を水（１００mL）で希釈し、１N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、酢酸エチル（２００mL）で抽出した。酢酸エチル層を廃棄した。水層を１N塩酸水溶液を加えてpH＝４に酸性化し、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。固体をメタノールを加えて酢酸エチルに溶解し、溶液を形成して、それをシリカに吸収させ、真空下で濃縮した。あらかじめ吸収させた固体を２％氷酢酸を含むヘキサン類中の２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分をいくつかの分割バッチで濃縮し、高真空下で１時間置いた。１Ｈ ＮＭＲを、バッチが所望の異性体のみを含んでいるかを測定して得た。最良のバッチを合わせ、１：１ 塩化メチレン：ヘキサン類溶液で希釈した。この方法を３回実施した。固体を高真空下で一晩乾燥させ、次にアセトニトリル中でスラリーにし、濾過した。得られた固体を真空オーブン中６０℃で２４時間乾燥させて、［４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−酢酸（１０ａ）（６１mg、６５％）を白色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋）３１６．１４２３、実測値３１６．１４２７。分子量＝３１６．３５９９；精密質量＝３１６．１４２３
実施例２：［３−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−酢酸（１０ｂ）の調製
Figure 2009501759
工程１：２−クロロ−４−ジメチルアミノメチル−６−メチル−フェノール（２ｂ）の調製
エタノール（２５mL）中の２−クロロ−６−メチルフェノール（５．０ｇ、０．０３５mol）の溶液を、ジメチルアミン（水中のジメチルアミンの４０％溶液３．９５mL、０．０３５mol）、続いてホルムアルデヒド（水中のホルムアルデヒドの３７％溶液２．８５mL、０．０３５mol）で室温にて処理した。反応物を２４時間加熱還流した。このとき、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた油状物を水（２００mL）で希釈し、１N塩酸水溶液を加えてpH＝２に酸性化した。水層を酢酸エチル（３００mL）で抽出した。酢酸エチル層を廃棄した。水層を１N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH＝１０に塩基性化し、酢酸エチル（２×３５０mL）で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物を高真空下で一晩乾燥させて、２−クロロ−４−ジメチルアミノメチル−６−メチル−フェノール（２ｂ）（４．６２ｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮＯ（Ｍ＋）１９９．０７６４、実測値１９９．０７６７。分子量＝１９９．６８２２；精密質量＝１９９．０７６４
工程２：２−クロロ−６−メチル−４−トリメチルアミノメチルフェノール（３ｂ）の調製
エーテル（１．５Ｌ）中の２−クロロ−４−ジメチルアミノメチル−６−メチル−フェノール（２ｂ）（６５．５ｇ、０．３２８mol）の懸濁液を、ヨウ化メチル（４０．８３mL、０．６５mol）でアルゴン下室温にて処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。このとき、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、２−クロロ−６−メチル−４−トリメチルアミノメチルフェノール（３ｂ）をオフホワイトの固体として得て、それを次の工程でそのまま使用した。分子量＝２１５．７２５２；精密質量＝２１５．１０７７
工程３：（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−アセトニトリル（４ｂ）の調製
エタノール（２Ｌ）中の２−クロロ−６−メチル−４−トリメチルアミノメチルフェノール（３ｂ）（理論上０．３２mol）の懸濁液を、シアン化ナトリウム（１６．０１ｇ、０．３２mol）でアルゴン下室温にて処理した。反応混合物を２日間加熱還流した。このとき、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、１N塩酸水溶液を加えてpH＝２に酸性化した。水層を酢酸エチル（３×６００mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。固体を四塩化炭素（２５０mL）に溶解し、残った暗色のガムを濾過により除去した。濾液を室温で放置して、沈殿物が形成された。固体を濾過し、ヘキサン類ですすぎ、高真空下で乾燥させて、（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−アセトニトリル（４ｂ）（３０．３ｇ）を黄色の固体として得た。濾液を濃縮し、得られた残渣を石油エーテル中の５〜１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−アセトニトリル（４ｂ）（２．２８ｇ、２工程の合わせた収率５５％）を黄色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ９Ｈ８ＣｌＮＯ（Ｍ＋）１８１．０２９４、実測値１８１．０２９５。分子量＝１８１．６２３２；精密質量＝１８１．０２９４
工程４：（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸（５ｂ）の調製
水（２．０６mL）中の（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−アセトニトリル（４ｂ）（１．３ｇ、０．００７１mol）の懸濁液を、エチレングリコールジメチルエーテル（１３．９３mL、０．１３３mol）、続いて水酸化カリウム（２．８ｇ、０．００７１mol）で処理した。反応混合物を２４時間加熱還流した。このとき、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた固体を水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を１N塩酸水溶液を加えてpH＝２に酸性化し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を高真空下で一晩乾燥させて、（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸（５ｂ）（１．４ｇ、９７％）を白色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ９Ｈ９ＣｌＯ３（Ｍ＋）２００．０２４０、実測値２００．０２４７。分子量＝２００．６２３３；精密質量＝２００．０２４０
工程５：（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（６ｂ）の調製
メタノール（６０mL）中の（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸（５ｂ）（１．４ｇ、６．９８mmol）の溶液を、濃硫酸（０．５mL）でアルゴン下室温にて処理した。反応混合物を７０℃まで２４時間加熱した。このとき、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル（１００mL）で希釈した。有機物を水（２×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（６ｂ）（１．３６ｇ、９１％）を白色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＯ３（Ｍ＋）２１４．０３９７、実測値２１４．０４００。分子量＝２１４．６５０４；精密質量＝２１４．０３９７
工程６：［３−クロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（８ｂ）の調製
無水ジメチルスルホキシド（８mL）中の３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（６ｂ）（９０９mg、０．００４mol）の溶液を、３，６−ジクロロ−４−イソプロピルピリダジン（７）（１．２ｇ、０．００６mol）、無水炭酸カリウム（１．１５ｇ、０．００８mol）およびヨウ化銅（Ｉ）（２３９mg、０．００１mol）でアルゴン下室温にて処理した。反応混合物を９０℃まで一晩加熱した。このとき、反応混合物を室温まで冷却し、１N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、［３−クロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（８ｂ）（１．２ｇ、７８％）を黄色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋）３６９．０７６７、実測値３６９．０７６６。分子量＝３６９．２５０６；精密質量＝３６８．０６９４
工程７：［３−クロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−酢酸（９ｂ）の調製
メタノール（３０mL）中の［３−クロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（８ｂ）（１．１ｇ、２．９７mmol）の溶液を、１N水酸化ナトリウム水溶液（５．９mL、５．９mmol）を室温で滴下して処理した。反応物を室温で４日間撹拌した。このとき、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた固体を水および酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を廃棄した。水層を１N塩酸水溶液を加えて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、［３−クロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−酢酸（９ｂ）（１．０５ｇ、１００％）を白色の固体として得た。この物質をさらに精製しないで使用した；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋）３５５．０６１１、実測値３５５．０６１０。分子量＝３５５．２２３５；精密質量＝３５４．０５３８
工程８：［３−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−酢酸（１０ｂ）の調製
氷酢酸（３０mL）中の［３−クロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−酢酸（９ｂ）（１．０ｇ、２．８１mmol）の溶液を、酢酸ナトリウム（８０８mg、９．８３mmol）で室温にて処理した。反応混合物を１０５℃まで２４時間加熱した。このとき、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、１N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH＝１０にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を廃棄した。水層を３N塩酸水溶液を加えて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を塩化メチレンおよびメタノールに溶解し、次にシリカに吸収させた。あらかじめ吸収させた固体を、２％氷酢酸を含むヘキサン類中の２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分をいくつかの分割バッチで濃縮し、高真空下に１５分間置いた。固体を１：１ 塩化メチレン：ヘキサン類溶液で希釈した。この方法を３回繰り返した。固体を高真空下で一晩乾燥させた。次に固体をアセトニトリル中でスラリーにし、濾過し、真空オーブン中８０℃で一晩乾燥させて、［３−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−酢酸（１０ｂ）（３００mg、３２％）を白色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋３３７．０９５０、実測値３３７．０９４９。分子量＝３３６．７７７９；精密質量＝３３６．０８７７
スキーム４：［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（１４）の合成
Figure 2009501759
実施例３：［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（１４）の合成
Figure 2009501759
工程１：２，６−ジブロモ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール（１１）の調製
氷酢酸（４００mL）中の４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール（５０ｇ、０．３５mol）の溶液を、氷酢酸（４０mL）中の臭素（４１mL、０．７８mol）の溶液で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。このとき、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をトルエン（２００mL）で希釈し、溶媒を再度真空下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２５０mL）に溶解し、４N水酸化ナトリウム水溶液（３５０mL）、続いて水（１５０mL）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。次に反応物を濃塩酸（８０mL）を加えてpH＝５にした。層を分離した（下層が生成物である）。水層をメチルtert−ブチルエーテル（５００mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で約１００mLに濃縮した。ヘプタン（１００mL）を加え、溶媒を真空下で約１００mLに濃縮した。固体を濾過し、ヘプタン中の１０％メチルtert−ブチルエーテル（１５０mL）で洗浄した。固体を高真空下で一晩乾燥させて、２，６−ジブロモ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール（１１）（８６．８ｇ、８２％）を白色の固体として得た；ＬＲＭＳ Ｃ８Ｈ８Ｂｒ２Ｏ２（Ｍ−Ｈ）として、ｍ／ｚ＝２９５。分子量＝２９５．９５９８；精密質量＝２９３．８８９１
工程２：２−［３，５−ジブロモ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エタノール（１２）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３００mL）中の２，６−ジブロモ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール（１１）（１８３．３ｇ、０．６１９mol）の混合物を、カリウムtert−ブトキシド（７０．５ｇ、０．５９mol）で窒素下で室温にて処理した。懸濁液を１００℃まで加熱し、溶液を形成するまで撹拌した。このとき、３，６−ジクロロ−４−イソプロピルピリダジン（７）（１００ｇ、０．５０mol）を溶液に加え、反応混合物を１３５℃で２４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（３５０mL）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（１×６００mL）、続いて酢酸イソプロピル（１×６００mL）で抽出した。有機層を合わせ、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×２５６mL）および水（２×２００mL）で洗浄した。有機層を約３００mLに蒸留した。残渣をヘプタン（３００mL）で処理した。混合物を還流下で３０分間撹拌し、次に室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、tert−ブチルメチルエーテル：ヘプタンの２：１混合物（２４０mL）で洗浄し、一晩乾燥させて、２−［３，５−ジブロモ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エタノール（１２）（１１２ｇ、４９％）をオフホワイトの固体として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１５Ｈ１５Ｂｒ２ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋）として、ｍ／ｚ＝４５０。分子量＝４５０．５６００；精密質量＝４４７．９１８９
工程３：［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（１４）の調製
アセトニトリル（２２３mL）、塩化メチレン（３４３mL）およびリン酸ナトリウム緩衝液（０．６７M溶液３４３mL、pH＝６．７）中の２−［３，５−ジブロモ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エタノール（１２）（１１１．４ｇ、２４７mmol）の溶液を、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基（２．３５ｇ、１４．８３mmol）で室温にて処理した。次に、水（１３５mL）中の亜塩素酸ナトリウム（４４．７１ｇ、３９５．５mmol）の溶液および水（５０mL）中の次亜塩素酸ナトリウム（２８mL、２４．５mmol）の溶液を、反応混合物に４５分間かけて同時に加えた。反応混合物の温度を添加中に４０℃まで上げ、冷水浴を用いて温度がこれ以上上がるのを防いだ。褐色の反応混合物を３０分間撹拌した。冷水で冷却しながら、水（８６mL）中の重亜硫酸ナトリウム（２８．４２ｇ、２９７mmol）の溶液を、反応混合物に５分間かけて滴下した。黄色の溶液を塩化メチレン（２２３mL）で希釈し、抽出した。層を分離し、有機層を水（２×２００mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、［３，５−ジブロモ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（１３）を得た。氷酢酸（５４９mL）および酢酸ナトリウム（４０．５６ｇ、４９４mmol）を［３，５−ジブロモ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（１３）に加えた。反応混合物を１２０℃まで２４時間加熱した。このとき、反応混合物を室温まで冷却し、トルエン（２００mL）で希釈し、真空下で２回濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２２３mL）および酢酸イソプロピル（８９２mL）で希釈し、水（３×１５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、真空下で約６００mLに濃縮した。酢酸イソプロピル（１８０mL）を加え、混合物を真空下で約４５０mLに濃縮した。ヘプタン（３００mL）を１０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を還流下で１５分間撹拌し、次に室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、ヘプタン中の５０％酢酸イソプロピル（２００mL）で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（１４）（８０．４ｇ、７３％）を白色の固体として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１５Ｈ１４Ｂｒ２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）として、ｍ／ｚ＝４４６。分子量＝４４６．０９７８；精密質量＝４４３．９３２０
スキーム５：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（１９）の合成
Figure 2009501759
実施例４：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（１９）の合成
Figure 2009501759
工程１：（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１５）の調製
トルエン（６００mL）中の（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２５ｇ、０．１５０mol）の溶液を、ジイソブチルアミン（２．８mL、０．０１５mol）でアルゴン下室温にて処理した。反応混合物を７０℃まで加熱し、トルエン（７５mL）中の塩化スルフリル（２４mL、０．３０mol）の溶液を３０分間かけてゆっくり滴下した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。このとき、反応混合物を０℃まで冷却し、次に氷水に注いだ。得られた白色の固体を濾過し、水でよく洗浄した。濾液を保存した。固体を酢酸エチル（５００mL）に溶解し、水（１×１２５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色の固体を得た。固体を高真空下で一晩乾燥させて、（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１５）（１８．８１ｇ）を白色の固体として得た。水およびトルエンを含む濾液を分離した。トルエン層を水（１５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の固体を得た。固体をヘキサン類中の１０％酢酸エチル中でスラリーにし、濾過し、ヘキサン類でよく洗浄した。固体を高真空下で一晩乾燥させて、（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１５）（１０．５ｇ）を白色の固体として得た（２収穫で８３％）；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２Ｏ３（Ｍ＋）２３３．９８５０、実測値２３３．９８３９。分子量＝２３５．０６８３；精密質量＝２３３．９８５０
工程２：２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール（１６）の調製
アルゴン下で−１０℃まで冷却した無水テトラヒドロフラン（６００mL）中の（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１５）（１５．７ｇ、６７．０９mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムの１M溶液（６７．１mL、６７．１mmol）をゆっくり滴下して処理した。添加が完了した後、反応混合物を５分間撹拌し、１０％ロッシェル塩水溶液（８０mL）を−１０℃で滴下してクエンチした。反応懸濁液を１０分間撹拌した。次に酢酸エチル（１００mL）を懸濁液に加えた。次に混合物を濾過した。固体を酢酸エチル（２×５００mL）ですすいだ。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。有機層を合わせ、０．１N塩酸水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体の第１収穫物を得た。得られた固体を高真空下で一晩置いた。水層を１N塩酸水溶液を加えてpH＝５に酸性化し、次に酢酸エチル（３×２００mL）で再抽出した。有機層を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を高真空下で一晩置いて、２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール（１６）（１３．９ｇ、１００％）を得た；ＬＲＭＳ Ｃ８Ｈ８Ｃｌ２Ｏ２（Ｍ＋）として、ｍ／ｚ＝２０７、分子量＝２０７．０５７８；精密質量＝２０５．９９０１
工程３：２−［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エタノール（１７）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２８mL）中の２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール（１６）（１２．５ｇ、６０．２mmol）の混合物を、カリウムtert−ブトキシド（６．５ｇ、５７．８mmol）で窒素下で室温にて処理した。懸濁液を１００℃まで加熱し、溶液を形成するまで撹拌した。次に反応物を３，６−ジクロロ−４−イソプロピルピリダジン（７）（９．２ｇ、４８mmol）で処理し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３mL）ですすいだ。反応混合物を１３５℃で２４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（３０mL）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（１×６０mL）、続いて酢酸イソプロピル（１×６０mL）で抽出した。有機層を合わせ、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×２５mL）および水（２×２５mL）で洗浄した。有機層を分離し、蒸留して約３０mL容量にした。この溶液をヘプタン（３０mL）で処理した。混合物を還流下で３０分間撹拌し、次に室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、一晩乾燥させて、２−［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エタノール（１７）（７．５ｇ、４４％）を白色の固体として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）として、ｍ／ｚ＝３６３。分子量＝３６１．６５８０；精密質量＝３６０．０１９９
工程４：［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（１８）の調製
アセトン（２７０mL）中の２−［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エタノール（１７）（８．４ｇ、２３．２mmol）の溶液を、ジョーンズ試薬（２．７M溶液３４．８mL、標準方法により調製）を−４℃でゆっくり滴下して処理した。得られた赤色の反応混合物を−３〜０℃で１時間撹拌した。赤色の反応混合物をイソプロパノールでクエンチした。得られた緑色の懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを酢酸エチル（６００mL）でよく洗浄した。濾液を水（６００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を真空下で一晩乾燥させて、［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（１８）（８．３ｇ、９５％）を白色の固体として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋）として、ｍ／ｚ＝３７７。分子量＝３７７．６５７４；精密質量＝３７６．０１４８
工程５：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（１９）の調製
氷酢酸（２００mL）、酢酸ナトリウム（６．１ｇ、７４．４mmol）および［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（１８）（８．３ｇ、２１．９６mmol）の混合物を、１２５℃まで２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（２００mL）で希釈し、水（１５０mL）で洗浄した。有機層を分離した。ヘキサン類（３×２００mL）を残渣に少量ずつ加え、次に続いて真空下で濃縮した。得られた半固体を最少量のエーテルで希釈し、ひっかき、スラリーにした。得られた白色の固体を濾過し、冷エーテルで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（１９）（５．１ｇ、６５％）を白色の固体として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋）として、ｍ／ｚ＝３５７。分子量＝３５７．１９５８；精密質量＝３５６．０３３１
スキーム６：［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸（２３）の合成
Figure 2009501759
実施例５：３−［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸（２３）の合成
Figure 2009501759
工程１：２，６−ジブロモ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェノール（２０）の調製
氷酢酸（７３．８mL）中の４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェノール（１０ｇ、６５．７mmol）の溶液を、氷酢酸（７．３mL）中の臭素（７．４mL、１４４．５mmol）の溶液で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をトルエン（３７mL）で希釈し、溶媒を再度真空下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（４６mL）および４N水酸化ナトリウム水溶液（６４mL）に溶解し、続いて水（２７．５mL）を加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌し、pHを濃塩酸（１４mL）を加えて５に調整した。層を分離した（下層が生成物である）。水層をメチルtert−ブチルエーテル（３×１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を１：１ 酢酸エチル：ヘキサン類溶液で溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮した。得られた油状物を高真空下で一晩乾燥させて、６−ジブロモ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェノール（２０）（２０．２ｇ、９９％）をピンク色の油状物として得た；ＬＲＭＳ Ｃ９Ｈ１０Ｂｒ２Ｏ２（Ｍ−Ｈ）として、ｍ／ｚ＝３０９。分子量＝３０９．９８６９；精密質量＝３０７．９０４８
工程２：３−［３，５−ジブロモ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロパン−１−オール（２１）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８mL）中の２，６−ジブロモ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェノール（２０）（５．０ｇ、１６．３mmol）の混合物を、カリウムtert−ブトキシド（１．７４ｇ、１５．４８mmol）で窒素下にて室温にて処理した。懸濁液を１００℃まで１５分間加熱し、褐色に変わった。３，６−ジクロロ−４−イソプロピルピリダジン（７）（２．４７ｇ、１２．９mmol）を懸濁液に加え、反応物を１４０℃で２４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（１８０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×１５０mL）、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン類中の１５％酢酸エチル、続いてヘキサン類中の２５％酢酸エチル、続いてヘキサン類中の５０％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮した。得られた固体を冷アセトニトリル中でスラリーにし、濾過した。次に固体を酢酸イソプロピル：メチルtert−ブチルエーテルの１：１混合物（２０mL）で希釈した。混合物を加熱還流し、次に室温まで冷却した。溶媒をデカントした。固体をヘプタン中でスラリーにし、濾過し、高真空下で一晩乾燥させた。濾液を濃縮した。次に、得られた固体を酢酸イソプロピル：メチルtert−ブチルエーテルの１：１混合物（２０mL）で希釈した。混合物を加熱還流し、次に室温まで冷却した。溶媒をデカントし、固体をヘプタン中でスラリーにし、濾過して、固体の第２収穫物を得て、それを高真空下で一晩乾燥させた。固体を合わせて、３−［３，５−ジブロモ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロパン−１−オール（２１）（１．４８ｇ、２０％）を白色の固体として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１６Ｈ１７Ｂｒ２ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）として、ｍ／ｚ＝４６５。分子量＝４６４．５８７１；精密質量＝４６１．９３４５
工程３：３−［３，５−ジブロモ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸（２２）の調製
本化合物を、実施例４、工程４の記載と同様の方法で、ただし３−［３，５−ジブロモ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロパノール（２１）を２−［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エタノール（１７）の代わりに用いて調製し、３−［３，５−ジブロモ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸（２２）（９５％）を白色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１６Ｈ１５Ｂｒ２ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）４７６．９２１１、実測値４７６．９２１０。分子量＝４７８．５７０６；精密質量＝４７５．９１３８
工程４：３−［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸（２３）の調製
氷酢酸（１６．７mL）、酢酸ナトリウム（４８０mg、５．８５mmol）および［３，５−ジブロモ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸（２２）（８００mg、１．６７mmol）の混合物を、１２０℃まで２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を水（２００mL）で希釈し、１N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH＝９に塩基性化した。この溶液を酢酸エチル（１×１００mL）で抽出し、酢酸エチルを廃棄した。水層を１N塩酸水溶液を加えてpH＝３に酸性化した。水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル（２０mL）中でスラリーにした。ヘプタン（２０mL）をこの混合物に加えた。次に溶媒を真空下で濃縮し、約２０mL容量にした。固体を濾過し、１：１ 酢酸エチル：ヘプタン溶液（２×１０mL）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸（２３）（５５３mg、７２％）をオフホワイトの固体として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１６Ｈ１６Ｂｒ２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）として、ｍ／ｚ＝４６１。分子量＝４６０．１２４９；精密質量＝４５７．９４７７
スキーム７：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−酢酸（２６）の合成
Figure 2009501759
実施例６：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−酢酸（２６）の合成
Figure 2009501759
工程１：５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（２４）の調製
無水ジメチルスルホキシド（２０mL）中の３，６−ジクロロ−４−イソプロピルピリダジン（７）（５．４ｇ、２８mmol）の溶液を、４−アミノ−２，６−ジクロロフェノール（５．０ｇ、２８mmol）、無水炭酸カリウム（１５．６ｇ、１１２mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（３．２ｇ、１６．８mmol）でアルゴン下室温にて処理した。反応混合物を９０℃まで２４時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水（１Ｌ）に注いだ。溶液を１N塩酸水溶液でpH＝８にした。水層を酢酸エチル（１×５００mL）で希釈し、２相をセライトで濾過した。有機層を分離した。セライトを酢酸エチルで洗浄した。水層を酢酸エチル（１×５００mL）で再度抽出した。次に、合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、石油エーテル中の１０〜１５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮した。得られた固体をエーテル中でスラリーにし、濾過し、冷エーテルですすいだ。濾液を真空下で濃縮した。固体をエーテルで希釈し、濾過して、第２の収穫物を得た。これには、微量の所望しない異性体が含まれていた。それをエーテル中で再度スラリーにし、濾過して、１Ｈ ＮＭＲにより純粋な所望の異性体であることを示した。濾液を濃縮し、第３の収穫物を同様に得た。濾液を濃縮し、石油エーテル中の６０％エーテルで希釈した。ひっかきながら石油エーテルを加え、固体が結晶化した。固体を回収し、石油エーテル中の６０％エーテルですすいだ。第４の収穫物の固体は、１Ｈ ＮＭＲにより純粋な所望の異性体であることを示した。第４の純粋な収穫物の固体を合わせ、高真空下で一晩乾燥させて、５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（２４）（４．７ｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ３Ｎ３Ｏ（Ｍ−Ｈ）３３１．００４６、実測値３３１．００５６。分子量＝３３２．６１９１；精密質量＝３３１．００４６
工程２：６−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェノキシ）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２５）
氷酢酸（３０mL）、酢酸ナトリウム（８６０mg、１０．４８mmol）および５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（２４）（１．０ｇ、３．０mmol）の混合物を、１００℃まで２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、２日間撹拌し、次に濃縮した。得られた残渣を水（２００mL）で希釈し、１N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH＝９に塩基性化した。この懸濁液を酢酸エチル（１×２５０mL）で抽出した。水層を濃塩酸を加えてpH＝５に酸性化した。水層を酢酸エチル（１×２５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物をメタノール（２０mL）で希釈し、１N水酸化ナトリウム水溶液（２０mL、２０mmol）で処理した。反応混合物を１２０℃まで２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（２００mL）で抽出した。酢酸エチル層を、１N塩酸水溶液（〜pH＝５）および飽和塩化ナトリウム水溶液を含む水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、０．５％氷酢酸を含む１：１ 酢酸エチル：ヘキサン類溶液で溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｌ）により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮し、高真空下で３７℃にて乾燥させた。固体をジエチルエーテル（〜１０mL）および石油エーテル（１０mL）中でスラリーにした。固体を２０分間室温で撹拌し、濾過し、石油エーテルでよくすすいだ。固体を高真空下で乾燥させて、６−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェノキシ）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２５）（５３８mg、５７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋）として、ｍ／ｚ＝３１４。分子量＝３１４．１７３５；精密質量＝３１３．０３８５
工程３：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−酢酸（２６）の調製
塩化メチレン（２２mL）およびメタノール（２２mL）中の６−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェノキシ）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２５）（５００mg、１．５９mmol）の溶液を、グリオキシル酸一水和物（２９２mg、３．１７mmol）、氷酢酸（０．１０mL、１．７４mmol）、小スパチュラチップの硫酸マグネシウム、および樹脂結合シアノ水素化ホウ素（Argonaut Technologies Inc. ＭＰ−（ＣＮ）ＢＨ３、０．９７ｇ、２．３９mmol）で室温にて処理した。反応混合物を５０℃まで２４時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、クロロホルムですすいだ。１N塩酸水溶液（１５０mL）を濾液に加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離した。水層をクロロホルム（１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、メタノール（１０mL）を加えて不溶性物質を溶解し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体をエーテル（３mL）でスラリーにし、石油エーテル（１０mL）で希釈した。混合物を４５分間撹拌した。固体を濾過により回収し、石油エーテルですすいだ。少量のより高いＲｆ不純物がＴＬＣにより存在した。固体を１００％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の０．４％氷酢酸で溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｌ）により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮した。固体を１：１ 塩化メチレン：ヘキサン類で希釈し、真空下で濃縮した。固体を石油エーテル中でスラリーにし、濾過し、石油エーテルですすぎ、高真空下で一晩乾燥させて、［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−酢酸（２６）（９８．７mg、１７％）を白色の固体として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋）として、ｍ／ｚ＝３７２。分子量＝３７２．２１０５；精密質量＝３７１．０４４０
スキーム８：Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−オキサミド酸（２９）の合成
Figure 2009501759
実施例７：Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−オキサミド酸（２９）の合成
Figure 2009501759
工程１：Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−オキサミド酸メチルエステル（２７）の調製
無水テトラヒドロフラン（２８mL）中の５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（２４）（２．０ｇ、６mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５mL、１４４mmol）で室温にて処理した。反応混合物を０℃まで冷却し、次にメチルオキサリルクロリド（０．６６mL、７２mmol）で処理した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を水（ＩＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で希釈した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×３００mL）で再抽出した。有機層を合わせ、１N塩酸水溶液（１×１５０mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体をメタノールを含む酢酸エチルに溶解し、石油エーテル中の１５〜３０％酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を真空下で濃縮した。得られた固体を高真空下で乾燥させて、Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−オキサミド酸メチルエステル（２７）（１．９１ｇ、７６％）を白色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１６Ｈ１４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）４１８．０１２３、実測値４１８．０１２３。分子量＝４１８．６６６７；精密質量＝４１７．００５０
工程２：Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−オキサミド酸（２８）の調製
メタノール（３５mL）中のＮ−［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−オキサミド酸メチルエステル（２７）（１．８７ｇ、４．４７mmol）の懸濁液を、１N水酸化ナトリウム水溶液（８．９５mL、８．９５mmol）で０℃にて処理した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣を水（５００mL）で希釈し、混合物を１N塩酸水溶液を加えてpH＝１〜２に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２×２５０mL）で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を高真空で一晩乾燥させて、Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−オキサミド酸（２８）（１．７７ｇ、９８％）を白色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）４０３．９９６６、実測値４０３．９９６８。分子量＝４０４．６３９６；精密質量＝４０２．９８９３
工程３：Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−オキサミド酸（２９）の調製
氷酢酸（５５mL）、酢酸ナトリウム（１．２ｇ、１４．７mmol）およびＮ−［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−オキサミド酸（２８）（１．７ｇ、４．２mmol）の混合物を、１００℃まで２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた固体を水（５０mL）で希釈した。混合物を氷酢酸を加えてpH＝３に酸性化した。固体を濾過し、水でよくすすぎ、漏斗上で乾燥させた。固体を１：１：２ 酢酸イソプロピル：メチルtert−ブチルエーテル：ヘキサン類（３mL）中でスラリーにし、次に加熱還流した。混合物を冷却し、濾過した。少量の不純物をＴＬＣにより検出した。固体を酢酸イソプロピル（１０mL）中でスラリーにし、濾過した。得られた純粋な固体を高真空下で２４時間乾燥させ、次に真空オーブン中８０℃で２４時間乾燥させて、Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−オキサミド酸（２９）（０．９１ｇ、５６％）を白色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）３８６．０３０５、実測値３８６．０３０８。分子量＝３８６．１９４０；精密質量＝３８５．０２３２
スキーム９：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（３１）の合成
Figure 2009501759
実施例８：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（３１）の合成
Figure 2009501759
工程１：２−シアノ−２−｛［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル（３０）の調製
水（５．６mL）中の５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（２４）（１３４mg、０．４２mmol）の懸濁液を、濃塩酸（２．８mL）で処理した。反応混合物を０℃まで冷却し、次に水（０．２mL）中の硝酸ナトリウム（３６．５mg、０．５２９mmol）の溶液で反応混合物の表面下で処理し、続いて水（０．２mL）ですすいだ。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、溶液が形成された。磁気攪拌棒を備えた分離フラスコ内に、Ｎ−シアノアセチルウレタン（７３mg、０．４６mol）、水（９．４mL）およびピリジン（２．８mL）を加えた。この反応混合物を０℃まで冷却し、第１反応物からの溶液をすばやく濾過し、第２反応混合物に注いだ。橙色の沈殿物が形成され、懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。固体を濾過し、水、続いて石油エーテルですすいだ。固体を真空オーブン中８０℃で一晩乾燥させて、２−シアノ−２−｛［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル（３０）（１５６mg、７６％）を橙色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）４８１．０７８９、実測値４８１．０７９０。分子量＝４８１．２９８５；精密質量＝４８０．０７１６
工程２：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（３１）の調製
氷酢酸（７２mL）中の２−シアノ−２−｛［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル（３０）（３．４９ｇ、７．１７mmol）の混合物を、酢酸ナトリウム（２．９４ｇ、３５．８mmol）で室温にて処理した。反応混合物を１２０℃まで１．５時間加熱した。このとき、反応物を０℃まで冷却し、水（２２０mL）で希釈し、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水（３×１００mL）、続いて石油エーテル（３×１００mL）ですすいだ。固体を３０分間空気乾燥させた。次に固体を高温のアセトニトリル（２５０mL）で希釈した。得られた赤色の混合物を自然に脱色した炭素で処理し、セライトを通して濾過し、ＵＶ活性物質が溶離しなくなるまでアセトニトリル（１Ｌ）ですすいだ。黄色の濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体を高温のアセトニトリル（５０mL）で粉砕し、１５分間冷却し、水（１００mL）で希釈し、濾過した。固体を高温のアセトニトリル（１０mL）で再度粉砕し、濾過し、アセトニトリル、水、および石油エーテルですすいだ。固体を回収し、高真空下で一晩乾燥させ、次に真空オーブン中８０℃で一晩乾燥させて、２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（３１）（１．９１ｇ、６１％）を黄色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋４３５．０３７０、実測値４３５．０３６８。分子量＝４３５．２２９０；精密質量＝４３４．０２９７
スキーム１０：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（３３）の合成
Figure 2009501759
実施例９：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（３３）
Figure 2009501759
工程１：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（３２）の調製
氷酢酸（３．０mL）中の２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（３１）（１３６mg、０．３１２mmol）の混合物を、濃塩酸（０．３４５mL）で処理した。反応混合物を１２０℃まで２４時間加熱した。出発物質はＬＣ／ＭＳによりいまだ存在した。さらなる濃塩酸（０．３４mL）を加えた。反応混合物を１２０℃までさらに２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０mL）で希釈した。このとき、反応物を１N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、エーテル（１００mL）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を１N塩酸水溶液を加えて酸性化し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（３２）（１１１mg、７８％）を橙色の固体として得て、それをさらに精製しないで使用した；ＬＲＭＳ Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６（Ｍ＋）として、ｍ／ｚ＝４５４。分子量＝４５４．２２９１；精密質量＝４５３．０２４３
工程２：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（３３）の調製
２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（３２）（１０２mg、０．２２mmol）およびメルカプト酢酸（２．２mL）の混合物を、１７０℃まで１時間加熱した。このとき、反応混合物を室温まで冷却し、水（１２０mL）で希釈し、酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）で、１００％酢酸エチルで不純物を溶離し、続いて酢酸エチル中の０．２％氷酢酸で所望の生成物を溶離することにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮した。得られた固体を高温のメタノール（２mL）中でスラリーにし、濾過し、石油エーテルですすいだ。固体を真空オーブン中８０℃で乾燥させて、２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（３３）（２１．４mg、２３％）を黄色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋）４１０．０４１８、実測値４１０．０４１９。分子量＝４１０．２１９１；精密質量＝４０９．０３４５
スキーム１１：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（３７）の合成
Figure 2009501759
実施例１０：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（３７）の合成
Figure 2009501759
工程１：酢酸２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エチルエステル（３４）の調製
氷酢酸（５mL）中の２−［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エタノール（１７）（５００mg、１．３８mmol）の溶液を、酢酸ナトリウム（２３０mg、２．８mmol）で処理し、１１４℃まで２４時間加熱した。このとき、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（２５mL）で希釈し、水（１０mL）で洗浄した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄した。水層を合わせ、塩化メチレン（１０mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて、酢酸２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エチルエステル（３４）（５３１mg、１００％）を白色の固体として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋）として、ｍ／ｚ＝３８５。分子量＝３８５．２５００；精密質量＝３８４．０６４４
工程２：酢酸２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エチルエステル（３５）の調製
酢酸２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エチルエステル（３４）（５３１mg、１．３８mmol）、炭酸カリウム（２８０mg、２．０３mmol）およびヨウ化メチル（２mL、３２．１mmol）の混合物を、４０℃まで２時間温めた。さらなるヨウ化メチル（１mL、１６．０５mmol）、続いて炭酸カリウム（１４０mg、１．０１mmol）を加えた。混合物を４０℃で２時間加熱し、次に室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（５０mL）と水（２５mL）に分配した。水層を酢酸エチル（２５mL）で再抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をヘキサン類中の２５％酢酸エチルに溶解し、ヘキサン類中の２５〜５０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮した。得られた固体を高真空下で乾燥させて、２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エチルエステル（３５）（３９５mg、７２％）を明澄な油状物として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋）として、ｍ／ｚ＝３９９。分子量＝３９９．２７７１；精密質量＝３９８．０８００
工程３：６−［２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−４−イソプロピル−２−メチル−ピリダジン−３−オン（３６）の調製
メタノール（４mL）中の２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エチルエステル（３５）（３９０mg、０．９７mmol）の溶液を、１N水酸化ナトリウム水溶液（１．０mL、１．０mmol）で室温にて処理した。反応混合物を２４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（３５mL）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄した。水層を分離し、塩化メチレン（２５mL）で再抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を高真空下で乾燥させて、６−［２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−４−イソプロピル−２−メチル−ピリダジン−３−オン（３６）（３５０mg、９７％）を白色の固体として得て、それをさらに精製しないで使用した。分子量＝３５７．２３９５；精密質量＝３５６．０６９４
工程４：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（３７）の調製
アセトン（５mL）中の６−［２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−４−イソプロピル−２−メチル−ピリダジン−３−オン（３６）（３３０mg、０．９２mmol）の溶液を、ジョーンズ試薬（０．５１mL、２．７M溶液）を１０℃でゆっくり滴下して処理した。得られた赤色の反応混合物を１０℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２５mL）および水（２０mL）で希釈し、重亜硫酸ナトリウム（１００mg）で処理した。得られた混合物を振とうし、赤色から緑色に変わった。水層を分離し、酢酸エチル（２５mL）で再抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶化し、真空下で一晩乾燥させて、［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（３７）（７０mg、１９％）を白色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ）ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋３７１．０５６０、実測値３７１．０５６１。分子量＝３７１．２２２９；精密質量＝３７０．０４８７
スキーム１２：［３，５−ジブロモ−４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（４２）の合成
Figure 2009501759
実施例１１：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（４２）の合成
Figure 2009501759
工程１：２−［３，５−ジブロモ−４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エタノール（３８）の調製
本化合物を、実施例３、工程２の記載と同様の方法で調製したが、ただし３，６−ジクロロ−ピリダジンを３，６−ジクロロ−４−イソプロピルピリダジン（７）の代わりに用いた。反応物を１４０℃で３．５時間加熱した。処理は実施例３、工程２とは異なる。反応混合物を撹拌しながら飽和塩化ナトリウム水溶液にゆっくりと加えた。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物を塩化メチレンに溶解し、ヘキサン類中の１０〜４０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、油状物を得て、それを高真空下で乾燥させて、２−［３，５−ジブロモ−４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エタノール（３８）（５１％）を琥珀色の油状物として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１２Ｈ９Ｂｒ２ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋）として、ｍ／ｚ＝４０９。分子量＝４０８．４７８７；精密質量＝４０５．８７１９
工程２：酢酸２−［３，５−ジブロモ−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エチルエステル（３９）の調製
本化合物を、実施例１０、工程１の記載と同様の方法で、２−［３，５−ジブロモ−４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エタノール（３８）を２−［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エタノール（１７）の代わりに用いて調製し、酢酸２−［３，５−ジブロモ−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エチルエステル（３９）（９２％）を無色の油状物として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１２Ｂｒ２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）として、ｍ／ｚ＝４３３。分子量＝４３２．０７０７；精密質量＝４２９．９１６４
工程３：酢酸２−［３，５−ジブロモ−４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エチルエステル（４０）の調製
本化合物を、実施例１０、工程２の記載と同様の方法で調製したが、ただしヨウ化イソプロピルをヨウ化メチルの代わりに用い、酢酸２−［３，５−ジブロモ−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エチルエステル（３９）を酢酸２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エチルエステル（３４）の代わりに用いた。方法は同様だが、反応物を５０℃まで２４時間加熱した。生成物をヘキサン類中の１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［３，５−ジブロモ−４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エチルエステル（４０）（７９％）を白色の固体として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１７Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ）として、ｍ／ｚ＝５１６。分子量＝４７４．１５２０；精密質量＝４７１．９６３３
工程４：６−［２，６−ジブロモ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−２−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（４１）の調製
メタノール（０．５mL）中の２−［３，５−ジブロモ−４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エチルエステル（４０）（８５mg、０．１８mmol）の溶液を、２N水酸化カリウム水溶液（９０μL、０．１８mmol）で室温にて処理した。反応混合物を５５℃まで加熱し、１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（５mL）で希釈し、水（２×３mL）で洗浄した。水層を塩化メチレン（５mL）で再抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を高真空下で乾燥させて、６−［２，６−ジブロモ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−２−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（４１）（７７mg、１００％）を白色の固体として得て、さらに精製しないで使用した；ＬＲＭＳ Ｃ１５Ｈ１６Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４７４，分子量＝４３２．１１４４；精密質量＝４２９．９５２８
工程５：［３，５−ジブロモ−４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（４２）の調製
本化合物を、実施例１０、工程４の記載と同様の方法で調製したが、ただし６−［２，６−ジブロモ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−２−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（４１）を６−［２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−４−イソプロピル−２−メチル−ピリダジン−３−オン（３６）の代わりに用いた。生成物をヘキサン類中の５０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、［３，５−ジブロモ−４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（４２）をオフホワイトの固体（４０mg、５２％）として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１５Ｈ１４Ｂｒ２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋４４４．９３９３、実測値４４４．９３９２。分子量＝４４６．０９７８；精密質量＝４４３．９３２０
スキーム１３：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（４８）の合成
Figure 2009501759
実施例１２：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（４８）の合成
Figure 2009501759
工程１：シアノ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸tert−ブチルエステル（４３）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２０mL）中の１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（５０．３３ｇ、２２２．２６mmol）の溶液を、２−ブチルシアノアセタート（３３mL、２３０．７２mmol）および炭酸カリウム（６１．４４ｇ、４４４．５４mmol）で２５℃で処理した。反応フラスコを還流コンデンサに取り付けた。次にそれを５０℃まで１８時間加熱した。このとき、反応物を２５℃まで冷却し、次に真空下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチル（１．２Ｌ）および水（３００mL）に溶解した。この２層を１N塩酸水溶液（２５０mL）および３N塩酸水溶液（３００mL）の添加により中和した。得られた層を分離した。有機物を水（３×５００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、シアノ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸tert−ブチルエステル（４３）（７８．６９ｇ）を金褐色の油状物として得た。化合物をさらに精製しないで使用した。精密質量＝３３０．０１７４；分子量＝３３１．１６。
工程２：（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェニル）−アセトニトリル（４４）の調製
エタノール（３２０mL）中のシアノ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸tert−ブチルエステル（４３）（７８．６９ｇ、粗状物）の溶液を、濃塩酸（１６０mL）で２５℃にて処理した。反応物を還流コンデンサに取り付け、次に７５℃まで加熱した。このとき、得られた均質な溶液を塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２２５．６４ｇ、１．０mol）で少量ずつ処理した。塩化スズ（ＩＩ）二水和物の添加を完了して、反応物を１１０〜１１５℃まで温め、それを３時間撹拌した。このとき、反応物を２５℃まで冷却し、次に酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈した。得られた溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）で注意深く中和した。得られた粘ちょうな混合物を真空濾過を介してフィルター紙を通して濾過し、濾液中に物質を検出しなくなるまで酢酸エチルで洗浄した。次に濾液を分液漏斗に移し、そこで得られた層を分離した。有機物を１N塩酸水溶液（１×２５０mL）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１×２５０mL）、１N塩酸水溶液（１×２５０mL）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５０mL）で順次洗浄した。次に有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８０／２０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェニル）−アセトニトリル（４４）（２５．９５ｇ、５８％）を黄色の固体として得た；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ８Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２（Ｍ＋）１９９．９９０８、実測値１９９．９９０６。精密質量＝１９９．９９０８；分子量＝２０１．０６。
工程３：（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェニル）−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イル）−アセトニトリル（４５）の調製
５００mLの丸底フラスコ（注意：特大フラスコを使用）内のテトラヒドロフラン（１１６mL）中の３，６−ジクロロ−４−イソプロピルピリダジン（７）（５．５４ｇ、２９．０mmol）の溶液を、（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェニル）−アセトニトリル（４４）（５．８１ｇ、２８．９mmol）で処理した。反応混合物を冷水コンデンサに備え付け、６０℃まで加熱した。次にフラスコを油浴から取り出し、カリウムtert−ブトキシド（６．８５ｇ、５７．９９mmol）を加えた。混合物を６０℃まで４５分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、分液漏斗に移し、酢酸エチル（５００mL）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。シリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）を濾液に加え、溶媒を真空下で濃縮した。得られた混合物をヘキサン類中の１５％〜３０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ７５Ｌ）により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェニル）−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イル）−アセトニトリル（４５）（７．８７ｇ、７７％）を橙色の泡状物として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ３Ｎ４（Ｍ＋Ｈ）として、ｍ／ｚ＝３５５。本化合物を、さらに精製しないで使用した。分子量＝３５５．６５６７；精密質量＝３５４．０２０６
工程４：６−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（４６）の調製
（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェニル）−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イル）−アセトニトリル（４５）（６．９８ｇ、１９．６３mmol）、水（３０mL）、濃塩酸（１２０mL）および氷酢酸（３０mL）の混合物を、１２０℃まで２４時間加熱した。このとき、反応物を室温まで冷却し、混合物を水（２５０mL）に注いだ。pHを４N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中性（pH＝７）にした。懸濁液を冷凍庫の中に１５分間置いた。得られた固体を濾過し、水および石油エーテルで洗浄した。固体を回収し、高温の酢酸エチルに溶解した。シリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）を加え、溶媒を真空下で濃縮した。得られた混合物をヘキサン類中の４０％酢酸エチル〜０．５％氷酢酸を含むヘキサン類中の５０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ７５Ｓ）により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、６−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（４６）（４．６５ｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）として、ｍ／ｚ＝３１２。分子量＝３１２．２０１２；精密質量＝３１１．０５９２
工程５：（２−シアノ−２−｛［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル（４７）の調製
本化合物を、実施例８、工程１の記載と同様の方法で、ただし６−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（４６）を５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（２５）の代わりに用いて調製し、（２−シアノ−２−｛［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル（４７）を橙色の固体（３．４４ｇ、７５％）として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）１＋ ４７９．０９９６、実測値４７９．０９９７。分子量＝４７９．３２６２；精密質量＝４７８．０９２３
工程６：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（４８）の調製
本化合物を、実施例８、工程２の記載と同様の方法で、ただし（２−シアノ−２−｛［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル（４７）を２−シアノ−２−｛［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル（３０）の代わりに用いて調製し、２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（４８）をオフホワイトの固体（１．２１ｇ、３９％）として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）１＋ ４３３．０５７７、実測値４３３．０５７７。分子量＝４３３．２５６７；精密質量＝４３２．０５０４
スキーム１４：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５０）の合成
Figure 2009501759
実施例１３：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５０）の合成
Figure 2009501759
工程１：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（４９）の調製
本化合物を、実施例９、工程１の記載と同様の方法で調製したが、ただし２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（４８）を２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（３１）の代わりに用いた。さらに、反応が完了したとき、反応混合物を水で希釈し、得られた固体を濾過し、水続いて石油エーテルでよくすすいだ。固体を真空下で乾燥させて、２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（４９）（８１％）をオフホワイトの固体として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）として、ｍ／ｚ＝４５２。分子量＝４５２．２５６８；精密質量＝４５１．０４５０
工程２：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５０）の調製
２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（４９）（１０１．５mg、０．２２４mmol）をメルカプト酢酸（２．２mL）で処理した。反応混合物を磁気攪拌棒で撹拌し、１５５℃まで２４時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水（２５mL）で希釈し、酢酸エチル（２５mL）で抽出した。有機層を分離し、１N水酸化ナトリウム水溶液（３×１０mL）で洗浄した。水層を合わせ、pH＝４に酸性化した。得られた固体を濾過し、水、続いて石油エーテルでよくすすいだ。固体を真空下で乾燥させて、ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５０）（３６mg、４０％）を黄褐色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）１＋ ４０８．０６２５、実測値４０８．０６２６。分子量＝４０８．２４６８；精密質量＝４０７．０５５２
スキーム１５：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−酢酸（５６）の合成
Figure 2009501759
実施例１４：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−酢酸（５６）の合成
Figure 2009501759
工程１：６−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（５１）の調製
氷酢酸（１６mL）中の６−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（４６）（０．９ｇ、２．８８mmol）の溶液を、濃硫酸（４mL）で室温にて処理した。水（５mL）中の亜硝酸ナトリウム（４８０mg、６．９６mmol）の溶液を、反応物の表面下に１０分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を６０℃まで１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、臭化銅（Ｉ）（４５０mg、３．１４mmol）および水中の４８％臭化水素（２mL、１７．６８mmol）の混合物を滴下した。反応物を１００℃まで加熱すると、激しいガス発生が起こった。１時間後、反応物を室温まで冷却し、氷水（１００mL）に注ぎ、エーテル（３×７５mL）で抽出した。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０mL）で注意深く洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を４：１〜２：１ 酢酸エチル：ヘキサン類の勾配で溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、６−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（５１）（５５３mg、５１％）をオフホワイトの固体として得た；ＬＲＭＳ−ＥＳ（＋） Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）として、ｍ／ｚ＝３７５。ＭＷ＝３７６．０８２５、精密質量＝３７３．９５８８
工程２：３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（５２）の調製
アセトニトリル（１０mL）およびメタノール（２mL）中の６−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（５１）（１９４mg、０．５１６mmol）の溶液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３．７mg、０．１０６mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４５．７mg、０．１１１mmol）およびトリエチルアミン（３６０μL、２．５８mmol）で室温にて処理した。次に密閉管を一酸化炭素で４５psiに加圧し、９０℃まで１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、圧力を開放し、出発物質がいまだ存在することを示した反応混合物のＴＬＣをとらえた。さらなる酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０mg）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２０mg）を反応混合物に加えた。次に密閉管を一酸化炭素で４５psiに加圧し、９０℃までさらに１．５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、圧力を開放し、反応混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（３０mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）の１：１溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、４：１〜１：１ 酢酸エチル：ヘキサン類の勾配で溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（５２）（１８３mg、９０％）をオフホワイトの固体として得た；ＬＲＭＳ−ＥＳ（＋） Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）として、ｍ／ｚ＝３５５。ＭＷ＝３５５．２２３５、精密質量＝３５４．０５３８
工程３：６−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−４−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（５３）の調製
テトラヒドロフラン（５mL）中の３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（５２）（１６０mg、０．４５mmol）の混合物を、テトラヒドロフラン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１M溶液（２．７mL、２．７mmol）で２５℃で処理した。反応物を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣの反応は、出発物質がいまだ存在することを示した。さらなる量のテトラヒドロフラン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１M溶液（１．０mL）を反応物に加えた。３０分間室温にて撹拌した後、反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）および２N塩酸水溶液（３０mL）の１：１混合物を加えて注意深くクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を高真空下で乾燥させて、６−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−４−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（５３）（１６８mg）を褐色の固体として得て、さらに精製しないで使用した；ＬＲＭＳ−ＥＳ（＋） Ｃ１５Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）として、ｍ／ｚ＝３２７。ＭＷ＝３２７．２１３０、精密質量＝３２６．０５８９
工程４：６−（４−ブロモメチル−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（５４）の調製
塩化メチレン（２mL）中の６−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−４−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（５３）（１６５mg、理論上０．４５mmol）の溶液を、四臭化炭素（１８７mg、０．５６mmol）および塩化メチレン（２mL）中のトリフェニルホスフィン（１７８mg、０．６８mmol）の溶液で０℃にて処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に水でクエンチした。反応物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物をヘキサン類中の２０％〜４５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して黄色の固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、６−（４−ブロモメチル−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（５４）（７０mg、３６％）を黄色の固体として得た；ＬＲＭＳ−ＥＳ（＋） Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）として、ｍ／ｚ＝３８９。ＭＷ＝３９０．１０９６、精密質量＝３８７．９７４５
工程５：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−アセトニトリル（５５）の調製
ジメチルスルホキシド（２mL）中のシアン化ナトリウム（２７０mg、５．５１mmol）の懸濁液を、濃硫酸（０．１mL、１．８８mmol）およびジメチルスルホキシド（２mL）中の６−（４−ブロモメチル−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（５４）（７０mg、０．１８０mmol）の溶液で室温にて処理した。反応混合物を室温で３０分間、次に５０℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）に注ぎ、水（２０mL）で希釈し、次に酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物を高真空下で乾燥させて、［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−アセトニトリル（５５）を橙色の油状物（推定０．１８０mmol）として得て、それをさらに精製しないで使用した。
工程６：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−酢酸（５６）の調製
濃塩酸（４mL）中の［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−アセトニトリル（５５）（推定０．１８０mmol）の混合物を、２４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（７５mL）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）および水（１０mL）で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル（５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物をＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水）により精製した。所望の画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥させた。得られた固体を塩化メチレン中の１０％メタノールで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−酢酸（５６）（８．６mg、２工程で１３％）を白色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋３５５．０６１１、実測値３５５．０６１１。ＭＷ＝３５５．２２３５、精密質量＝３５４．０５３８
スキーム１６：［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−酢酸（６４）の合成
Figure 2009501759
実施例１５：［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−酢酸（６４）の合成
Figure 2009501759
工程１：３，５−ジブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（５７）の調製
四塩化炭素（５０mL）中の３，５−ジブロモ−４−メチル安息香酸メチル（５ｇ、１６．２４mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．６ｇ、２０．２３mmol）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．５６ｇ、３．４１０mmol）で処理した。反応混合物を２４時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた混合物をシリカに吸収させ、３：１ ヘキサン類：酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、３，５−ジブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（５７）（６．２２ｇ、９９％）を黄色の固体として得た；ＬＲＭＳ Ｃ９Ｈ７Ｂｒ３Ｏ２（Ｍ＋Ｎａ）として、ｍ／ｚ＝４０７。ＭＷ＝３８６．８６６９、精密質量＝３８３．７９９６
工程２：（３，５−ジブロモ−４−ブロモメチル−フェニル）−メタノール（５８）の調製
テトラヒドロフラン（５０mL）中の３，５−ジブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（５７）（５．２ｇ、１３．４４mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１M溶液（３０mL、３０mmol）で０℃にて処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質がいまだ存在することを示した。さらなるテトラヒドロフラン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１M溶液（１６mL、１６mmol）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を氷および濃塩酸（１００mL）の混合物に注いで注意深くクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、（３，５−ジブロモ−４−ブロモメチル−フェニル）−メタノール（５８）（４．５６ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として得た；ＬＲＭＳ−ＥＩ（＋） Ｃ８Ｈ７Ｂｒ３Ｏ（Ｍ＋）として、ｍ／ｚ＝３５６。ＭＷ＝３５８．８５６４、精密質量＝３５５．８０４７
工程３：（２，６−ジブロモ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アセトニトリル（５９）の調製
本化合物を、実施例１４、工程５の記載と同様の方法で調製したが、ただし（３，５−ジブロモ−４−ブロモメチル−フェニル）−メタノール（５８）を６−（４−ブロモメチル−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（５４）の代わりに用いた。生成物を３：１〜１：１ ヘキサン類：酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、２，６−ジブロモ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アセトニトリル（５９）（７８％）を黄色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ９Ｈ７Ｂｒ２ＮＯ（Ｍ＋）３０２．８８９４、実測値３０２．８８８１。ＭＷ＝３０４．９７０２、精密質量＝３０２．８８９４
工程４：［２，６−ジブロモ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−アセトニトリル（６０）の調製
塩化メチレン（３０mL）中の２，６−ジブロモ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アセトニトリル（５９）（１．４ｇ、４．５９mmol）の溶液を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．４６mL、５．０４mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６．１０mg、０．０８５mmol）で室温にて処理した。反応混合物を４５分間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０mL）および水（１０mL）で処理した。この混合物を塩化メチレン（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン類中の１５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ １２０ｇカラム）により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して油状物を得て、それを高真空下で乾燥させて、［２，６−ジブロモ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−アセトニトリル（６０）を淡黄色の油状物（１．５２ｇ、８５．４％）として得た。さらに精製しないで使用した。分子量＝３８９．０８９２；精密質量＝３８６．９４７０
工程５：［２，６−ジブロモ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−アセトニトリル（６１）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９mL）中の［２，６−ジブロモ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−アセトニトリル（６０）（１．５２ｇ、３．９１mmol）の溶液を、水素化ナトリウム（１９２．８mg、４．８２mmol、鉱油中６０％分散）で２５℃にて処理した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。このとき、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３，６−ジクロロ−４−イソプロピル−ピリダジン（７）（８１０mg、４．２４mmol）の溶液で処理した。次に反応物を９０℃まで１時間加熱した。このとき、反応物を２５℃まで冷却し、水（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（２００mL）で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（１２０ｇ、シリカ、２：１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イル）−［２，６−ジブロモ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−アセトニトリル（６１）（９６４mg、６５％）を橙色の粘性油状物として得た；ＬＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２２Ｂｒ２ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）として、ｍ／ｚ＝５４２。分子量＝５４３．６８９４；精密質量＝５４０．９７６７
工程６：６−（２，６−ジブロモ−４−クロロメチル−ベンジル）−４−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（６２）の調製
氷酢酸（２．７mL）中の（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イル）−［２，６−ジブロモ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−アセトニトリル（６１）（３３２．８mg、０．６１mmol）および酢酸ナトリウム（１０３．８mg、１．２６mmol）の混合物を、２．５時間加熱還流した。次に反応物を濃塩酸（２．０mL）で処理し、１８時間加熱還流した。このとき、反応物をさらなる濃塩酸（６．０mL）および追加の氷酢酸（３．０mL）で処理し、さらに２４時間加熱還流した。次に反応物を２５℃まで冷却し、酢酸エチル（１５０mL）で希釈した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０mL）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた褐色の油状物を氷酢酸（１．０mL）および濃塩酸（６．０mL）で処理し、３日間加熱還流した。このとき、反応物を２５℃まで冷却し、酢酸エチル（１５０mL）で希釈した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０mL）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、２／１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、６−（２，６−ジブロモ−４−クロロメチル−ベンジル）−４−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（６２）（９６．３mg、３６％）をオフホワイトの固体として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１５Ｈ１５Ｂｒ２ＣｌＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）として、ｍ／ｚ＝４３３。分子量＝４３４．５６０６；精密質量＝４３１．９２４０
工程７：［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−アセトニトリル（６３）の調製
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中のシアン化ナトリウム（２７９mg、５．６９mmol）の懸濁液を、濃硫酸（０．１０mL）、６−（２，６−ジブロモ−４−クロロメチル−ベンジル）−４−イソプロピル−ピリダジン−３−オン（６２）（３４６mg、０．７９mmol）で処理し、ジメチルスルホキシド（３．０mL）でさらにすすいだ。反応物を２５℃で５分間、４０℃で１時間撹拌した。このとき、反応物を６０℃まで１時間加熱し、次に２５℃まで冷却した。混合物を氷および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物（５０mL）に注いだ。この混合物を酢酸エチル（３×５０mL）に抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１：２ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−アセトニトリル（６３）（２２７mg、６７％）を明橙色の固体として得た；ＬＲＭＳ Ｃ１６Ｈ１５Ｂｒ２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）として、ｍ／ｚ＝４２４。分子量＝４２５．１２５５；精密質量＝４２２．９５８２
工程８：［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−酢酸（６４）の調製
濃塩酸（４．０mL）中の［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−アセトニトリル（６３）（２２４．２mg、０．５２mmol）の混合物を、１３５℃まで１６時間加熱した。このとき、反応物を２５℃まで冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で希釈した。この溶液を酢酸エチル（１７５mL）で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇカラム、９：１ 塩化メチレン／メタノール）に付して、黄褐色の固体を得た。この固体をアセトニトリル（１０mL）および塩化メチレン（２．０mL）で粉砕し、濾過し、高真空下で１１０℃にて一晩乾燥させて、［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−酢酸（６４）（１１４．４mg、４８．８％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値として、Ｃ１６Ｈ１６Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋）２４０．９９６４、実測値２４０．９９５９。分子量＝４４４．１２５５；精密質量＝４４１．９５２８
スキーム１７：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（６９）の合成
Figure 2009501759
実施例１６：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（６９）の合成
Figure 2009501759
工程１：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−イソインドール−１，３−ジオン（６５）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００mL）中の４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェノール（５０ｇ、２８０．８mmol）およびカリウムtert−ブトキシド（３３．１６ｇ、２８０．８mmol）の混合物を、９０℃まで加熱した。次に、得られた溶液を３，６−ジクロロ−４−イソプロピル−ピリダジン（５５．３１ｇ、２８０．８mmol）で処理した。反応物を９０℃で１７時間加熱した。このとき、反応物をメチルtert−ブチルエーテル（７００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（８００mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×４００mL）で洗浄し、〜２００mLの容量まで濃縮した。この溶液をトルエン（８００mL）で希釈し、次に蒸留して〜３００mLの溶媒を除去した。残った溶液を８０℃まで冷却し、フタル酸無水物（４２．０１ｇ、２８０．８mmol）で処理した。水を共沸蒸留しながら、この混合物を４時間加熱還流した。このとき、反応物を真空下で〜２００mLに濃縮し、氷酢酸（８００mL）で希釈し、次に濃縮して、〜３００mLの溶媒を除去した。反応物を酢酸ナトリウム（４６．０６ｇ、５６１．６mmol）で処理し、６時間加熱還流した。このとき、反応物を室温まで冷却し、水（５００mL）で希釈した。この混合物を６０℃まで温め、３０分間撹拌し、次に室温まで冷却した。得られた固体を濾過により回収し、氷酢酸：水の１：１混合物（３００mL）、続いて水（１５０mL）で洗浄し、屋内真空で乾燥させ、次に真空オーブン中５５℃で一晩乾燥させて、２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−イソインドール−１，３−ジオン（８４．８ｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＳ（＋）−ＬＲＭＳ Ｃ２１Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋として、ｍ／ｚ＝４４４。精密質量＝４４３．０４４０；分子量＝４４４．２８。
工程２：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−イソインドール−１，３−ジオン（６６）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５０mL）中の２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−イソインドール−１，３−ジオン（６５）（８４．５ｇ、１９０．２mmol）の懸濁液を、５時間加熱還流した。このとき、反応物を室温まで冷却した。得られた固体を濾過により回収し、メチルtert−ブチルエーテル：ヘプタンの１：１混合物（７０mL）、続いてヘプタン（７０mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−イソインドール−１，３−ジオン（６６）（６３．５７ｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＳ（＋）−ＬＲＭＳ Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋として、ｍ／ｚ＝４５８。精密質量＝４５７．０５９６；分子量＝４５８．３０。
工程３：６−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェノキシ）−４−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６７）の調製
メタノール（５００mL）中の２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−イソインドール−１，３−ジオン（６６）（６４ｇ、１３９．６mmol）の混合物を、ブチルアミン（３４．６７mL、３４９mmol）で処理した。混合物を１．５時間加熱還流した。このとき、反応物を室温まで冷却し、水（３８４mL）を滴下して処理した。得られた固体を濾過により回収し、メタノール／水の１：１溶液（１８０mL）、続いて水（２５０mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、６−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェノキシ）−４−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６７）（３４．１２ｇ、７４．４％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＳ（＋）−ＬＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋として、ｍ／ｚ＝３２８。精密質量＝３２７．０５４１；分子量＝３２８．２０。
工程４：（２−シアノ−２−｛［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル（６８）の調製
５〜１０℃に冷却した氷酢酸（６０mL）および濃塩酸（９．０６mL）中の６−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェノキシ）−４−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６７）（１０ｇ、３０．４７mmol）の混合物を、水（６mL）中の亜硝酸ナトリウム（２．３ｇ、３２．３mmol）の溶液を滴下して処理した。反応物を５〜１０℃で３０分間撹拌した。このとき、反応物をＮ−シアノアセチルウレタン（５．３４ｇ、３３．５２mmol）、続いて水（２２．５mL）中の酢酸ナトリウム（７．５ｇ、９１．４１mmol）の溶液で処理した。反応物を５〜１０℃で３０分間撹拌し、次に水（５０mL）で希釈した。得られた固体を濾過により回収し、氷酢酸：水の１：１混合物（４０mL）、続いて水（２×６０mL）で洗浄し、屋内真空で乾燥させ、次に真空下で５０℃にて乾燥させて、（２−シアノ−２−｛［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル（６８）（１５．０４ｇ、９５％）を橙色の固体として得た；ＥＳ（＋）−ＬＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋として、ｍ／ｚ＝４９５。精密質量＝４９４．０８７２；分子量＝４９５．３３。
工程５：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（６９）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の（２−シアノ−２−｛［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル（６８）（６．５ｇ、１３．１２mmol）および酢酸カリウム（１．４２ｇ、１４．４３mmol）の溶液を、１２０℃まで２時間加熱した。このとき、反応物を室温まで冷却し、氷酢酸（１．５mL）および水（６５mL）で処理した。混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、水（６５mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、橙色の固体を得た。固体をアセトニトリル（３６mL）に懸濁し、３時間加熱還流し、次に室温まで冷却した。次に得られた固体を濾過により回収し、アセトニトリル（１２mL）およびメチルtert−ブチルエーテル（２４mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（６９）（５．０６ｇ、８５．８％）を橙色の固体として得た；ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋４４９．０５２７、実測値４４９．０５２７。精密質量＝４４８．０４５４；分子量＝４４９．２６。
スキーム１８：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（７６）の合成
Figure 2009501759
実施例１７：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（７６）の合成
Figure 2009501759
工程１：４−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−２，６−ジクロロ−フェノール（７０）の調製
塩化メチレン（２０mL）中の２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール（１６）（２．０ｇ、９．６６mmol）の溶液を、トリエチルアミン（１．３５mL、９．６６mmol）およびtert−ブチルジフェニルシリルクロリド（２．４８mL、９．６６mmol）で２５℃にて処理した。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。このとき、反応物を塩化メチレンで希釈した。有機物を１N塩酸水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９５：５ 石油エーテル／酢酸エチル）に付して、４−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−２，６−ジクロロ−フェノール（７０）（２．６０ｇ、６０％）を淡黄色の油状物として得た；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ２４Ｈ２６Ｃｌ２Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｎａ）＋４６７．０９７１、実測値４６７．０９７７。精密質量＝４４４．１０７９；分子量＝４４５．４７。
工程２：ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−｛４−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−２，６−ジクロロ−フェニル｝エステル（７１）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の４−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−２，６−ジクロロ−フェノール（７０）（２８９mg、０．７８mmol）の溶液を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１７２μL、１．５６mol）およびジメチルチオカルバモイルクロリド（１５４mg、１．２５mmol）で２５℃で処理した。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。このとき、反応物を酢酸エチルで希釈し、次に１N塩酸水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９５：５ 石油エーテル／酢酸エチル）に付して、ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−｛４−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−２，６−ジクロロ−フェニル｝エステル（７１）（３７６mg、９０％）を白色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ２７Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋５３２．１２９５、実測値５３２．１２９２。精密質量＝５３１．１２２２；分子量＝５３２．６１
工程３：ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−｛４−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−２，６−ジクロロ−フェニル｝エステル（７２）の調製
ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−｛４−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−２，６−ジクロロ−フェニル｝エステル（７１）（２．９８ｇ、５．６０mmol）を、１９０〜２００℃まで２４時間加熱した。このとき、残渣を２５℃まで冷却し、塩化メチレンに溶解した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９５／５ 石油エーテル／酢酸エチル）に付して、ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−｛４−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−２，６−ジクロロ−フェニル｝エステル（７２）（２．０８ｇ、７０％）を淡油状物として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ２７Ｈ３１Ｃｌ２ＮＯ２ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋５３２．１２９５、実測値５３２．１３０１。精密質量＝５３１．１２２２；分子量＝５３２．６１
工程４：２−（３，５−ジクロロ−４−メルカプト−フェニル）−エタノール（７３）の調製
エタノール（６．０mL）中のジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−｛４−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−２，６−ジクロロ−フェニル｝エステル（７２）（２．０ｇ、３．７６mmol）の溶液を、３N水酸化カリウム水溶液（４．４mL、１３．２mmol）で処理した。次に、反応物を９５℃まで１８時間加熱した。このとき、反応物を水（２００mL）に注ぎ、３N塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、次に塩化メチレン（３×１００mL）に抽出した。有機物を水（１×１００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８０：２０ 石油エーテル／酢酸エチル）に付して、２−（３，５−ジクロロ−４−メルカプト−フェニル）−エタノール（７３）（６３９mg、７６％）を白色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ８Ｈ８Ｃｌ２ＯＳ（Ｍ＋）２２１．９６７３、実測値２２１．９６７２。精密質量＝２２１．９６７３；分子量＝２２３．１２
工程５：２−［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−エタノール（７４）の調製
ジメチルスルホキシド（２５mL）中の２−（３，５−ジクロロ−４−メルカプト−フェニル）−エタノール（７３）（６２０mg、２．７８mmol）の溶液を、３，６−ジクロロ−４−イソプロピル−ピリダジン（７）（５３０mg、２．７８mmol）および炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１．１２）で処理した。得られた混合物を９０℃まで１８時間加熱した。このとき、反応物を２５℃まで冷却し、水（２００mL）および１N塩酸水溶液（２５mL）の溶液に注いだ。混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。次に有機物を水（１×１００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、７０：３０ 石油エーテル／酢酸エチル）に付して、２−［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−エタノール（７４）（５５０mg、５２％）を淡黄色の油状物として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ２ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７７．００４４、実測値３７７．００４３。精密質量＝３７５．９９７１；分子量＝３７７．７２
工程６：［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（７５）の調製
０℃に冷却した、アセトン（２．０mL）中の２−［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−エタノール（７４）（１００mg、０．２６mmol）の溶液を、ジョーンズ試薬の２．７M溶液（０．２１mL、０．５７mmol、標準方法により調整）で処理した。反応物を０℃で１．２５時間撹拌した。このとき、反応物を赤色の溶液が緑色になるまで２−プロパノールで処理した。次に、この混合物を酢酸エチル（５０mL）および水（２５mL）で希釈した。有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（７５）（９２．５mg、８９％）をオフホワイト色の泡状物として得た。この物質をさらに精製しないで使用した；ＬＲＭＳ−ＡＰＣＩ Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋として、ｍ／ｚ＝３９０。精密質量＝３８９．９７６３；分子量＝３９１．７１
工程７：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（７６）の調製
氷酢酸（２．５mL）中の［３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（７５）（９０mg、０．２３mmol）および酢酸ナトリウム（６６mg、０．８０mmol）の混合物を、１００℃まで７時間加熱した。このとき、反応物を真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン：ヘキサン類の１：１溶液中で３回スラリーにし、続いて真空下で濃縮した。得られた固体を水（１００mL）で希釈し、次に１N水酸化ナトリウム水溶液で処理してpHを１０〜１１に調整した。この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機物を廃棄した。次に、水層を１N塩酸水溶液でpH＝２〜３に酸性化した。次にこの溶液を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、２％氷酢酸を含む７０：３０ ヘキサン類／酢酸エチル）に付して、［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（７６）（４１mg、１７．５％）を白色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋３７３．０１７５、実測値３７３．０１７５。精密質量＝３７２．０１０２；分子量＝３７３．２６
スキーム１９：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルフィニル）−フェニル］−酢酸（７７）および［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−酢酸（７８）の合成
Figure 2009501759
実施例１８：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルフィニル）−フェニル］−酢酸（７８）の合成および
実施例１９：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−酢酸（７９）の合成
Figure 2009501759
工程１：［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルフィニル）−フェニル］−酢酸（７７）および［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−酢酸（７８）の調製
ギ酸（１．０mL）中の［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（７６）（７５mg、０．２mmol）の混合物を、３０％過酸化水素水溶液（６１μL、０．６mmol）で０℃にて処理した。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃で７日間撹拌し、その間さらなる３０％過酸化水素水溶液（全量３２２μL）、ギ酸（１．０mL）およびエタノール（１．０mL）を反応物に加えた。このとき、反応物を酢酸エチル／水に注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む２０〜７０アセトニトリル／水で３０分間）に付して、［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルフィニル）−フェニル］−酢酸（７７）（３２mg、４１％）を白色の固体として得て；ＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋３８９．０１２４、実測値３８９．０１２４：精密質量＝３８８．００５１；分子量＝３８９．２６；そして［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−酢酸（７８）（２２mg、２７％）を白色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋３７７．００４４、実測値３７７．００４３：精密質量＝４０４．００００；分子量＝４０５．２６
スキーム２０：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（８８）の合成
Figure 2009501759
Figure 2009501759
実施例２０：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（８８）の合成
Figure 2009501759
工程１：ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェニル）エステル（７９）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０mL）中の２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノール（３．０ｇ、１４．４mmol）の溶液を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．１６mL、２８．８mmol）およびジメチルチオカルバモイルクロリド（２．８５ｇ、２３．０４mmol）で２５℃にて処理した。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。このとき、反応物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、次に１N塩酸水溶液（１×１２５mL）、水（１×１２５mL）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８０：２０ 石油エーテル／酢酸エチル）に付して、ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェニル）エステル（７９）（３．２ｇ、７５％）を白色の固体として得た；ＥＩ−ＬＲＭＳ Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ（Ｍ−Ｃｌ）＋として、ｍ／ｚ＝２５９。精密質量＝２９３．９６３３；分子量＝２９５．１５
工程２：ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェニル）エステル（８０）の調製
ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェニル）エステル（７９）（３．２ｇ、１０．８mmol）を１８０℃まで２０分間加熱して、ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェニル）エステル（８０）（３．２３ｇ）を黄褐色の固体として得た。物質をさらに精製しないで使用した；ＥＩ−ＬＲＭＳ Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋として、ｍ／ｚ＝２９５。精密質量＝２９３．９６３３；分子量＝２９５．１５
工程３：ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェニル）エステル（８１）の調製
５０℃まで加熱した、氷酢酸（２４mL）中のジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェニル）エステル（８０）（１．６ｇ、５．４mmol）、２−プロパノール（４８mL）、および水（２４mL）の混合物を、鉄粉末（２．１ｇ、３７．８mmol）で処理した。得られた混合物を９５℃まで２時間加熱した。このとき、反応物をセライトパッドを通して高温で濾過し、水および酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、大部分の有機物を除去した。残った溶液を水（５００mL）で希釈し、次に濃水酸化アンモニウム溶液でpH＝８にした。溶液を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルでスラリーにし、冷凍庫で３０分間冷却した。形成した固体を濾過により回収し、冷ジエチルエーテルで洗浄して、ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェニル）エステル（８１）（１．３３ｇ、９３％）を白色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ９Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２６４．９９６４、実測値２６４．９９６４。精密質量＝２６３．９８９１；分子量＝２６５．１６
工程４：４−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンゼンチオール（８２）の調製
エタノール中のジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェニル）エステル（８１）（２．０ｇ、７．５mmol）の溶液を、３N水酸化カリウム水溶液で処理した。反応物を９５℃まで２日間加熱した。このとき、反応物を２５℃まで冷却し、次に３N塩酸水溶液でpH＝２に酸性化した。この溶液を水（５００mL）で希釈し、次に酢酸エチル（２×２５０mL）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して橙色の固体を得た。固体をクロロホルム中でスラリーにし、濾過により回収し、クロロホルムで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８５：１５ 石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、４−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンゼンチオール（８２）（１．０ｇ、６９％）を白色の固体として得た；ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ６Ｈ５Ｃｌ２ＮＳ（Ｍ＋）１９２．９５２０、実測値１９２．９５１９。精密質量＝１９２．９５２０；分子量＝１９４．０８
工程５：３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニルアミン（８３）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンゼンチオール（８２）（１．０ｇ、５．２mmol）の溶液を、３，６−ジクロロ−４−イソプロピル−ピリダジン（７）（９９０mg、５．２mmol）および炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６mmol）で２５℃にて処理した。得られた混合物を９０℃まで１８時間加熱した。このとき、反応物を２５℃まで冷却し、氷水および１N塩酸水溶液（１０mL）の混合物に注いだ。得られた溶液をさらなる１N塩酸水溶液でpH＝７にし、次に酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８０／２０ 石油エーテル／酢酸エチル）に付して、３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニルアミン（８３）（１．２９ｇ、７２％）をオフホワイト色の泡状物として得た；ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ３Ｎ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋３４７．９８９１、実測値３４７．９８８９。精密質量＝３４６．９８１７；分子量＝３４８．６８
工程６：Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド（８４）の調製
氷酢酸（３５mL）中の３，５−ジクロロ−４−（６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニルアミン（８３）（１．２３ｇ、３．５０mmol）の溶液を、酢酸ナトリウム（１．０ｇ、１２．２５mmol）で処理した。この混合物を９５℃まで１８時間加熱した。このとき、反応混合物を２５℃まで冷却し、水（２００mL）に注ぎ、３N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。次に、この溶液を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド（８４）（１．３ｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得た。この物質をさらに精製しないで使用した；ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋３７２．０３３５、実測値３７２．０３３５。精密質量＝３７１．０２６２；分子量＝３７２．２８
工程７：６−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８５）の調製
メタノール（１５mL）および水（１５mL）中のＮ−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド（８４）（４．０ｇ、１０．７mmol）の混合物を、粉末水酸化ナトリウム（２．１４ｇ、５３．５mmol）で処理した。次に、反応物を１８時間加熱還流した。このとき、反応物を２５℃まで冷却し、水（５００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８５）（３．５ｇ、９９％）を明黄褐色の固体として得た。物質をさらに精製しないで使用した；ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ１３Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３０．０２２９、実測値３３０．０２２９。精密質量＝３２９．０１５６；分子量＝３３０．２４
工程８：（２−シアノ−２−｛［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル（８６）の調製
０℃まで冷却した水（１３５mL）および濃塩酸（６８mL）中の６−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８５）（３．４０ｇ、１０．４mmol）の混合物を、パスツールピペットを介して水（７．０mL）中の亜硝酸ナトリウム（８５３mg、１２．３６mmol）の溶液で反応混合物の表面下で処理した。これに続いてパスツールピペットを水（１．０mL）ですすいだ。得られた黄色の混合物を０℃で３０分間撹拌した。さらなる濃塩酸（７．０mL）を加えた。反応物を０℃でさらに１．３時間撹拌した。固体をフィルター紙を通して濾過により除去し、水ですすいだ。濾液の清澄な黄色のジアゾニウム塩溶液を０℃に冷却したシアノアセチルウレタン（１．７７ｇ、１１．３３mmol）、ピリジン（７５mL）および水（２０４mL）の溶液にすばやく注いだ。混合すると、橙赤色の固体をすぐに形成した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。このとき、固体をフィルター紙を通して濾過により回収した。固体を水で洗浄し、屋内真空で２時間空気乾燥させ、次に真空下で乾燥させて、（２−シアノ−２−｛［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル（８６）（２．９８ｇ、５８％）を橙色の固体として得た；ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋４９７．０５６０、実測値４９７．０５５９。精密質量＝４９６．０４８７；分子量＝４９７．３６
工程９：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（８７）の調製
氷酢酸（６０mL）中の（２−シアノ−２−｛［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル（８６）（２．９８ｇ、５．９９mmol）の溶液を、酢酸ナトリウム（２．４６ｇ、２９．９５mmol）で処理した。得られた混合物を１２０℃まで３時間加熱した。このとき、ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、生成物に変換されたことを示した。反応物を２５℃まで冷却し、水（２００mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、橙色の固体を得た。この固体を１：１ 塩化メチレン：ヘキサン類混合物に溶解し、真空下で３回濃縮した。次にそれを１：１ 塩化メチレン：メタノール混合物に溶解し、真空下で濃縮して、２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（８７）（２．７９ｇ）を橙色の固体として得た。物質をさらに精製しないで使用した；ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１．０１４２、実測値４５１．０１４３。精密質量＝４５０．００６９；分子量＝４５１．２９
工程１０：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（８８）の調製
氷酢酸（２．５mL）中の２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（８７）（４５mg、０．０９mmol）の混合物を、３０％過酸化水素水溶液（０．２８mL、０．９８mmol）で処理した。反応物を８０℃まで３日間加熱した。さらなる量の３０％過酸化水素水溶液（０．２８mL、０．９８mmol）を毎日加えた。３日後、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む２０〜７０アセトニトリル／水で３０分間）に付して、２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（８８）（２．０mg、４％）を白色の固体として得た；ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋４８３．９９４０、実測値４８３．００４１。精密質量＝４８１．９９６７；分子量＝４８３．２９
スキーム２１：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（９１）の合成
Figure 2009501759
実施例２１：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（９１）の合成
Figure 2009501759
工程１：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（８９）の調製
氷酢酸（３０mL）および濃塩酸（６．７mL）中の２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（８７）（１．３５ｇ、２．９９mmol）の溶液を、１２０℃まで３日間加熱した。このとき、反応物を０℃まで冷却し、水（５０mL）で希釈し、０℃で１５分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により回収し、水および石油エーテルで洗浄し、屋内真空で１５分間空気乾燥させ、次に真空下で乾燥させて、２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（８９）（１．１７ｇ、８３％）を明褐色の固体として得た；ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋４７０．００８７、実測値４７０．００８８。精密質量＝４６９．００１４；分子量＝４７０．２９
工程２：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（９０）の調製
２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（８９）（１．０ｇ、２．１３mmol）およびチオグリコール酸（２１．３mL、２．１３mmol）の混合物を、１７０℃で３．５時間加熱した。このとき、反応物を２５℃まで冷却し、水（５００mL）で希釈した。水層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてpH＝４にした。沈殿した固体を濾過により回収し、水、石油エーテル、pH＝５緩衝液および水で順次洗浄した。固体を屋内真空で１５分間空気乾燥させ、次に真空下で乾燥させて、明褐色の固体を得た。この固体を１N水酸化ナトリウム水溶液（１００mL）に溶解し、酢酸エチル（１×１２０mL）で抽出した。水層を１N塩酸水溶液（１５mL）を加えて中和した。得られた固体を濾過により回収し、水（２００mL）および石油エーテル（１００mL）で洗浄し、屋内真空で空気乾燥させ、次に真空下で乾燥させて、２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（９０）（３３８mg、３７％）を黄褐色の固体として得た；ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋４２６．０１８９、実測値４２６．０１８９。精密質量＝４２５．０１１６；分子量＝４２６．２８
工程３：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（９１）の調製
氷酢酸（１０mL）中の２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（９０）（１６５mg、０．３８mmol）の混合物を、３０％過酸化水素水溶液（０．９３mL、３．８７mmol）で処理した。次に反応混合物を９０℃まで３日間加熱した。このとき、反応物を２５℃まで冷却し、水（１００mL）に注いだ。この溶液を酢酸エチル（１×１２５mL）で抽出した。有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む２０〜８０〜３０アセトニトリル／水で３０分間の条件）に付して、２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（９１）（４８．５mg、２７％）を白色の固体として得た；ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋４５８．００８７、実測値４５８．００９０。精密質量＝４５７．００１４；分子量＝４５８．２８
スキーム２２：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（９６）の合成
Figure 2009501759
実施例２２：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（９６）の合成
Figure 2009501759
工程１：［２，６−ジクロロ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−フェニル］−アセトニトリル（９２）の調製
氷酢酸（１２mL）中の６−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９１０mg、２．９０mmol）の溶液を、フタル酸無水物（４３０mg、２．９mmol）で処理した。次に反応物を１３０℃まで３．５時間加熱した。このとき、反応物を水（２００mL）に注ぎ、酢酸エチル（３００mL）に抽出した。次に有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた橙色の固体を冷アセトニトリル中でスラリーにし、濾過により回収し、冷アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−イソインドール−１，３−ジオン（９２）（７８０mg、６１％）を明黄褐色の固体として得た；ＥＳ（＋）−ＬＲＭＳ Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋として、ｍ／ｚ＝４４２。精密質量＝４４１．０６４７；分子量＝４４２．３０５１
工程２：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−イソインドール−１，３−ジオン（９３）の調製
２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−イソインドール−１，３−ジオン（９２）（５７０mg、１．２９mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１２mL）の混合物を、１０５℃まで４．５時間加熱した。このとき、反応物を２５℃まで冷却し、塩化メチレンで希釈した。この溶液を水（１×５０mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９５：５ 塩化メチレン／メタノール）に付して、２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−イソインドール−１，３−ジオン（９３）（３１０mg、５２％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋４５６．０８７６、実測値４５６．０８７６。精密質量＝４５５．０８０３；分子量＝４５６．３３２２。
工程３：６−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９４）の調製
氷酢酸中の２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−イソインドール−１，３−ジオン（９３）（３００mg、０．６６mmol）の溶液を、１１０℃まで３時間加熱した。このとき、反応物を２５℃まで冷却し、水（１００mL）に注いだ。この混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して褐色の油状物にした。ジエチルエーテルおよびヘキサン類から再結晶化し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、３０：７０ 酢酸エチル／石油エーテル）に付して、６−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９４）（１４８mg、６９％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ１５Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋３２６．０８２２、実測値３２６．０８２２。精密質量＝３２５．０７４９；分子量＝３２６．２２８２。
工程４：（２−シアノ−２−｛［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−ヒドラゾノ］−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル（９５）の調製
０℃まで冷却した水（６mL）および濃塩酸（３mL）中の６−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９４）（１４８mg、０．４５mmol）の混合物を、水（０．５mL）中の亜硝酸ナトリウム（３７．３mg、０．５４mmol）の溶液でパスツールピペットを介して反応混合物の表面下で処理した。これに続いてパスツールピペットを水（０．５mL）ですすいだ。得られた淡黄色の溶液を０℃で４５分間撹拌した。このとき、反応物を綿のパッドを通して濾過し、０℃に冷却したシアノアセチルウレタン（７７．３mg、０．４９mmol）、ピリジン（３mL）および水（９mL）の溶液に直接流出させた。混合すると、橙赤色の固体をすぐに形成した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。このとき、固体をフィルター紙を通して濾過により回収した。固体を水および石油エーテルで洗浄し、屋内真空で空気乾燥させ、次に真空下で乾燥させて、（２−シアノ−２−｛［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル（９５）（１９２mg、８６％）を橙色の固体として得た；ＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋４９３．１１５３、実測値４９３．１１５５。精密質量＝４９２．１０８０；分子量＝４９３．３５３３。
工程５：２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（９６）の調製
氷酢酸（４mL）中の（２−シアノ−２−｛［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−アセチル）−カルバミン酸エチルエステル（９５）（１９０mg、０．３８mmol）の溶液を、酢酸ナトリウム（１５８mg、１．１５mmol）で処理した。得られた混合物を１２０℃まで３．５時間加熱した。反応物を２５℃まで冷却し、次に水（１２５mL）に注いだ。得られた橙色の混合物を酢酸エチル（１５０mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ノーライトの中性脱色炭素で処理し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む１０〜９０アセトニトリル／水で３０分間）により精製して、２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル（９６）（８７．２mg、４４％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ 計算値として、Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋４４７．０７３４、実測値４４７．０７３５。精密質量＝４４６．０６６１；分子量＝４４７．２８３８。
実施例２３：ＴＲ／ＲＸＲ／ＧＲＩＰアッセイ
この実施例において、ＴＲ／ＲＸＲ／ＧＲＩＰアッセイを、式（Ｉ）の代表的化合物を試験するために使用した。使用された略語：Ｈ６−ＴＲβ、ヘキサＨｉｓタグを持つ甲状腺ホルモン受容体βのリガンド結合ドメイン；Ｈ６−ＴＲα、ヘキサＨｉｓタグを持つ甲状腺ホルモン受容体αのリガンド結合ドメイン；ＥＥ−ＲｘＲα、ＥＥ−タグを持つレチノイドＸ受容体のリガンド結合ドメイン；ＡＰＣ、アロフィコシアニン；ＢＳＡ、ウシ血清アルブミン；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド。
材料
甲状腺ホルモン受容体βのリガンド結合ドメイン（アミノ酸１４８−４１０）（Ｈ６−ＴＲβ）および甲状腺ホルモン受容体αのリガンド結合ドメイン（アミノ酸２０２−４６１）（Ｈ６−ＴＲα）は、Ｎ−末端ヘキサＨｉｓ配列を含有する大腸菌発現ベクターｐＥＴ２８ａ（Novagen, Milwaukee, WI）にクローニングした。得られる組換えヘキサＨｉｓタグ付タンパク質は、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞中で産生された。細胞は、２５℃で０．２ｍＭ ＩＰＴＧ中、２４時間誘導で振盪フラスコを用いて、テリフィックブロス（Terrific Broth）（バクトトリプトン（３．３％，ｗ／ｖ）、Ｄｉｆｉｃｏ酵母抽出物（２．０％，ｗ／ｖ）およびＮａＣｌ（０．５％，ｗ／ｖ）の社内調製物社内調製媒体）中で培養し、採集し、そして５容量の緩衝液Ａ（０．０５Ｍトリス、０．３Ｍ ＮａＣＬ、１％Ｗ／Ｖベタイン、０．０１Ｍイミダゾール、０．０２Ｍ ｂ−メルカプトエタノール、ｐＨ８．０）で溶解した。リゾチーム（１．０ｍｇ／ｍｌ、Sigma）および完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche Diagnostics Gmbh）をスラリーに加え、溶液を、４℃で１分間、５回超音波処理した。懸濁液を、１２７，３００ＲＣＦで２時間、Ｔｉ４５ベックマンローター中で遠心分離し、上清をＮＩ＿ＮＴＡアガロース（Quigen 30210）カラム上に載せた。緩衝液Ａで洗浄後、Ｈ６−ＴＲβまたはＨ６−ＴＲαを、０．２５Ｍイミダゾールを含む緩衝液Ａで溶出した。
ヒトレチノイドＸ受容体のリガンド結合ドメイン（アミノ酸２２５−４６２）（ＲｘＲα）は、Ｎ−末端Ｈｉｓ６およびＥＥ（ＥＦＭＰＭＥ）タグ、Ｈｉｓ６とＥＥ配列の間のトロンビン開裂部位で組み替えて、ｐＡＣＹＣベクターにクローニングした。得られるＨｉｓ６−ＥＥタグ付タンパク質は、大腸菌細胞中で産生された。細胞は、１８℃で０．１ｍＭ ＩＰＴＧ中、１８時間誘導で振盪フラスコを用いて培養し、採集し、そして５容量の緩衝液Ｂ（０．０２５Ｍトリス、０．３Ｍ ＮａＣｌ、０．０２Ｍイミダゾール、０．０１Ｍ β−メルカプトエタノール、ｐＨ８．０）で懸濁した。リゾチーム（０．２ｍｇ／ｍｌ、Sigma）および完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche Diagnostics Gmbh）を加え、４℃で３０分間撹拌した。懸濁液を、４℃で、５回、３０秒間超音波処理した。懸濁液を、１２，０００ＲＣＦで２０分間遠心分離した。上清を、孔径０．４５μｍの膜で濾過し、０．５％ＮＰ−４０を加えた。Ｈｉｓ６タグ付タンパク質を結合させ、ＮｉＮＴＡ金属親和性樹脂（QIAGEN, Valencia, CA）から溶出した。タンパク質を濃縮し、透析した。
Ｈｉｓ６タグを、タンパク質１ｍｇあたりトロンビン（Pharmacia, Piscataway, NJ）１０単位を用いて、２５℃で２時間インキュベートする、トロンビン消化によりＥＥ−ＲｘＲαから除去した。トロンビンの除去は、ベンズアミジン−セファロース６Ｂ（Pharmacia, Piscataway, NJ）を用いて、バッチ式で行った。タンパク質を濃縮し、透析した。このタンパク質を、コアクチベーター・ペプチド動員（recuruitment）アッセイに使用した。
ユーロピウム抱合抗ヘキサＨｉｓ抗体およびＡＰＣ抱合ストレプトアビジンは、PerkinElmer Life and Analytical Sciencesから購入した。
ＴＲβ／ＲＸＲ／ＧＲＩＰコアクチベーター・ペプチド動員アッセイ
５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ＮＰ４０および０．２ｍｇ／ｍｌＢＳＡ（結合緩衝液）中のＨ６−ＴＲβ（５０ｎＭ）３０μｌを、結合緩衝液中の等容量のＥＥ−ＥｘＲα（５０ｎＭ）と混合した。次いで、ＤＭＳＯ中のＴ３（０〜１４．８ｕＭ）または試験化合物（０〜１．２ｍＭ）６μｌを加え、溶液を３７℃で３０分間インキュベートした。その後、結合緩衝液３０ｕｌ＋５％ＤＭＳＯ中のビオチン−ＧＲＩＰペプチド（ビオチン−Ａｃａ−ＨＧＴＳＬＫＥＫＨＫＩＬＨＲＬＬＱＤＳＳＳＰＶＤＬ−ＣＯＮＨ2）（１００ｎＭ）３０μｌを加え、溶液を３７℃で３０分間インキュベートした。５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌおよび０．２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ中の１２ｎＭユーロピウム抱合抗ヘキサＨｉｓ抗体および１６０ｎＭ ＡＰＣ抱合ストレプトアビジンを含む溶液３０μｌを加え、溶液を４℃で一晩インキュベートした。アリコート（３５ｕｌ／試料）を３８４ウエルの黒いマイクロタイタープレートに移した。ＨＴＲＦシグナルを、ビクター５リーダー（PerkinElmer Life and Analytical Sciences）で読み取った。
ＴＲα／ＲＸＲ／ＧＲＩＰコアクチベーター・ペプチド動員アッセイ
アッセイプロトコールは、１２５ｎＭのＨ６−ＴＲα、１２５ｎＭのＥＥ−ＲｘＲαおよび２５０ｎＭのビオチン−ＧＲＩＰを用いた以外は、上記のＴＲβ／ＲＸＲ／ＧＲＩＰコアクチベーター・ペプチド動員アッセイのそれと実質的に同じである。
下表に示すように、試験化合物は、ＴＨＲ−ベータ／ＲＸＲ／ＧＲＩＰ動員アッセイからのＥＣ50値を持つ甲状腺ホルモン受容体アゴニストである：
Figure 2009501759
Figure 2009501759
本発明は、上記の本発明の特定の実施態様に限定されるものではなく、その特定の実施態様の変形がなされてもよく、それらは依然として、添付される特許請求の範囲内のものである。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg.
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg.
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングする。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射剤用水 １．０mlになる量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色のロウ ８．０mg
水素化大豆油 ８．０mg
部分水素化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３ ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009501759
    （式中、
    Ａは、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；
    ＸおよびＹは、Ｂｒ、Ｃｌおよび−ＣＨ3よりなる群から各々独立に選択され；
    Ｒ1は：
    −（ＣＨ2）nＣＯＯＨ；
    −ＯＣＨ2ＣＯＯＨ；
    −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＯＯＨ；
    −ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ；
    Figure 2009501759
    よりなる群から選択され；
    Ｚは、Ｈまたは−Ｃ≡Ｎであり；
    Ｒ2は、低級アルキルであり；
    Ｒ3は、Ｈまたは低級アルキルであり；
    ｎは、１、２、または３であり；
    ｐは、１または２である）
    の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
  2. ＸおよびＹが、各々Ｂｒである、請求項１記載の化合物。
  3. ＸおよびＹが、各々Ｃｌである、請求項１記載の化合物。
  4. ＸおよびＹが、各々−ＣＨ3である、請求項１記載の化合物。
  5. ＸがＣｌであり、Ｙが−ＣＨ3である、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ1が、
    −（ＣＨ2）nＣＯＯＨ；
    −ＯＣＨ2ＣＯＯＨ；
    −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＯＯＨ；および
    −ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ；ならびに
    そのエステルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ1が、−（ＣＨ2）nＣＯＯＨである、請求項６記載の化合物。
  8. ｎが１である、請求項７記載の化合物。
  9. Ｒ1が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＯＯＨである、請求項６記載の化合物。
  10. Ｒ1が、
    Figure 2009501759
    である、請求項１記載の化合物。
  11. Ｒ1が、
    Figure 2009501759
    である、請求項１０記載の化合物。
  12. ＺがＣＮである、請求項１１記載の化合物。
  13. Ｒ2が、１〜３個のＣ原子を有する低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
  14. Ｒ2が、３個のＣ原子を有する低級アルキルである、請求項１１記載の化合物。
  15. Ｒ3が、ＣＨ3である、請求項１記載の化合物。
  16. Figure 2009501759
    またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである、請求項１記載の化合物。
  17. Figure 2009501759
    またはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１記載の化合物。
  18. Figure 2009501759
    またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである、請求項１記載の化合物。
  19. Figure 2009501759
    またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである、請求項１記載の化合物。
  20. Figure 2009501759
    またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである、請求項１記載の化合物。
  21. Figure 2009501759
    またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである、請求項２記載の化合物。
  22. −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＯＯＲであるＲ1に対応するエステル基を有する請求項６記載の化合物のエステルであって、その「Ｒ」に対応するエステル基がＮＨ2であるエステル。
  23. ［４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−酢酸、
    ［３−クロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−５−メチル−フェニル］−酢酸、
    ［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸、
    ［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸、
    ３−［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
    ［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−酢酸、
    Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−オキサミド酸、
    ２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
    ２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸、
    ［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸、
    ２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
    ２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−酢酸、
    ［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−酢酸、
    ２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
    ［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸、
    ［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルフィニル）−フェニル］−酢酸、
    ［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−酢酸、
    ２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル、
    ２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホニル）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、および
    ２−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボニトリル
    よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
  24. 請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む、医薬組成物。
  25. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
  26. 甲状腺ホルモン類縁体により調節される疾患の治療および／または予防用の、治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
  27. 甲状腺ホルモン類縁体により調節される疾患、特に代謝疾患、例えば肥満、高脂血症、高コレステロール血症および糖尿病、ならびにＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、および関連する障害と疾患の治療処置および／または予防処置方法であって、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法。
  28. 甲状腺ホルモン類縁体により調節される疾患の治療処置および／または予防処置のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
  29. 代謝疾患、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、および関連する障害と疾患の治療処置および／または予防処置のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
  30. 甲状腺ホルモン類縁体により調節される疾患の治療処置および／または予防処置用の医薬を製造するのための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
  31. 代謝疾患、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、および関連する障害と疾患の治療処置および／または予防処置用の医薬を製造するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
  32. 本明細書に記載の発明。
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Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012106996A (ja) * 2010-10-19 2012-06-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
JP5487202B2 (ja) * 2009-04-20 2014-05-07 田辺三菱製薬株式会社 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
JP2015535817A (ja) * 2012-09-17 2015-12-17 マドリガル・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッドＭａｄｒｉｇａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 甲状腺ホルモンアナログ及びその多形体の合成方法
KR20200143711A (ko) * 2018-06-12 2020-12-24 프론테라 유에스 파마슈티컬스 엘엘씨 갑상선 호르몬 수용체 작용제 및 그 용도
JP2021512068A (ja) * 2018-01-23 2021-05-13 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ， Ｉｎｃ． 置換ピリダジノン化合物
US11090308B2 (en) 2016-10-18 2021-08-17 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating liver disorders or lipid disorders with a THR-beta agonist
JP2021535207A (ja) * 2018-08-24 2021-12-16 ターンズ・インコーポレイテッドTerns, Inc. 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JP2022500366A (ja) * 2018-09-06 2022-01-04 ガルメド リサーチ アンド ディベロップメント リミテッド 肝疾患治療のための併用療法
JP2022504620A (ja) * 2018-10-12 2022-01-13 ターンズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JP2022512482A (ja) * 2018-12-13 2022-02-04 ターンズ・インコーポレイテッド Ｔｈｒβ受容体アゴニスト化合物、およびその製造方法および使用
JP2022521341A (ja) * 2019-02-21 2022-04-06 ナンジン・ルイジェ・ファーマ・カンパニー・リミテッド 新規化合物及び甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしてのそれらの使用
JP2022532706A (ja) * 2019-05-08 2022-07-19 アリゴス セラピューティクス，インコーポレーテッド ＴＨＲ－βの調節物質およびその使用方法
JP2022544714A (ja) * 2019-08-23 2022-10-20 ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JP2022545428A (ja) * 2019-08-21 2022-10-27 ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ハロゲン置換のフェニルエーテル系化合物及びその使用
JP2022548250A (ja) * 2019-09-12 2022-11-17 ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JP2022549009A (ja) * 2019-09-24 2022-11-22 ▲広▼▲東▼▲東▼▲陽▼光▲薬▼▲業▼有限公司 甲状腺ホルモンベータ受容体アゴニストとしての化合物及びその使用
JP2023503154A (ja) * 2019-11-26 2023-01-26 昆薬集団股▲フン▼有限公司 １，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物およびその製造方法と応用
JPWO2023171556A1 (ja) * 2022-03-10 2023-09-14
JP2024501741A (ja) * 2020-12-30 2024-01-15 ケーピーシー ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド ２－ピリドン類誘導体及びその調製方法、並びに医薬における応用
US12365669B2 (en) 2018-12-13 2025-07-22 Terns, Inc. THRβ receptor agonist compound and preparation method and use thereof

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
EP1604988A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
EP1898926A2 (en) 2005-05-26 2008-03-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases
AU2006271721C1 (en) 2005-07-21 2013-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists
GB0610680D0 (en) 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
CA2666193A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
WO2008133141A1 (ja) * 2007-04-24 2008-11-06 Toyo Boseki Kabushiki Kaisha オスモチン組換えタンパク質およびその製造方法、並びにその利用
RS51501B (en) * 2007-06-06 2011-04-30 Torrent Pharmaceuticals Ltd NEW UNITS
US8076334B2 (en) * 2007-09-20 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrugs of thyroid hormone analogs
NZ585395A (en) 2007-11-15 2012-03-30 Angeletti P Ist Richerche Bio Pyridazinone derivatives as parp inhibitors
KR100981781B1 (ko) 2008-02-29 2010-09-10 재단법인 한국원자력의학원 방사선 치료용 콜리메이터 장치 및 그 장치를 이용한방사선 치료장치
EP2310372B1 (en) 2008-07-09 2012-05-23 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US8785608B2 (en) 2009-08-26 2014-07-22 Sanofi Crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
CN105272927A (zh) * 2015-11-17 2016-01-27 华中药业股份有限公司 一种制备氯氮卓的新方法
JP2020500199A (ja) 2016-11-21 2020-01-09 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド グリコーゲン蓄積症の治療方法
CA3064940A1 (en) 2017-06-05 2018-12-13 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
US12090252B2 (en) 2017-09-14 2024-09-17 Riken Method for producing retinal tissues
WO2019183004A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
MX2020010928A (es) 2018-04-16 2020-11-06 Ioulia Tseti Una composicion farmaceutica en polvo seco para inhalacion que comprende una hormona tiroidea.
CN110627773B (zh) * 2018-06-22 2021-03-19 海创药业股份有限公司 氘代mgl-3196化合物及其用途
TW202019914A (zh) * 2018-07-02 2020-06-01 美商瑪德瑞高製藥公司 ２-（３，５-二氯-４-（（５-異丙基-６-側氧基-１，６-二氫噠嗪-３-基）氧）苯基）-３，５-二側氧基-２，３，４，５-四氫-１，２，４-三嗪-６-腈之固體型式
CN119552152A (zh) * 2018-10-12 2025-03-04 益方生物科技(上海)股份有限公司 甲状腺激素受体激动剂
JP2022510691A (ja) 2018-12-05 2022-01-27 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド 線維症及び炎症の処置のための組成物
CN111592528A (zh) * 2019-02-20 2020-08-28 苏州泽璟生物制药股份有限公司 氘代的哒嗪酮及其衍生物和药物组合物
US20220170098A1 (en) 2019-03-13 2022-06-02 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Method for Evaluating Quality of Transplant Neural Retina, and Transplant Neural Retina Sheet
TW202108556A (zh) * 2019-05-10 2021-03-01 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司 一種噠嗪酮衍生物及其應用
CN114174282A (zh) * 2019-05-29 2022-03-11 南京明德新药研发有限公司 作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物及其应用
US20220298187A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Hepagene Therapeutics (HK) Limited Heterocyclic thr-b receptor agonist compound and preparation method and use therefor
WO2021043185A1 (en) * 2019-09-04 2021-03-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. A compound as a thyroid hormone beta receptor agonist and use thereof
CN112707892A (zh) * 2019-10-24 2021-04-27 苏州泽璟生物制药股份有限公司 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物
CN114787153A (zh) * 2019-12-26 2022-07-22 苏州科睿思制药有限公司 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途
CN113045551B (zh) * 2019-12-27 2024-07-09 广东东阳光药业股份有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
JP2023510835A (ja) 2020-01-13 2023-03-15 エコジーン （シャンハイ） カンパニー リミテッド 甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしての置換トリアジノン
CN113278013B (zh) * 2020-02-20 2022-09-23 昆药集团股份有限公司 2,6-二取代的1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
CN113698388B (zh) * 2020-05-20 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-1,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3185710A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Chengdu Kanghong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thyroid hormone .beta. receptor agonist
CN116056709A (zh) * 2020-08-27 2023-05-02 益方生物科技(上海)股份有限公司 哒嗪酮化合物
WO2022053028A1 (zh) * 2020-09-10 2022-03-17 南京明德新药研发有限公司 1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类化合物及其应用
JP2023541870A (ja) * 2020-09-10 2023-10-04 ▲蘇▼州科睿思制▲葯▼有限公司 レスメチロム（ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ）の結晶形態、その調製方法、及びその使用について
JPWO2022054925A1 (ja) 2020-09-11 2022-03-17
CN116194079A (zh) 2020-09-11 2023-05-30 住友制药株式会社 用于移植用组织的介质
WO2022068915A1 (zh) * 2020-09-30 2022-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-1,6-二氢哒嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3195789A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of resmetirom
CN114437042A (zh) * 2020-11-03 2022-05-06 深圳微芯生物科技股份有限公司 酞嗪类化合物的晶型及其制备方法
CN116723844A (zh) 2020-11-06 2023-09-08 阿利戈斯治疗公司 作为甲状腺激素受体β (TR-β)激动剂的双环哒嗪酮
CN112645936B (zh) * 2020-12-17 2022-03-01 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 取代的哒嗪酮类化合物及其用途
CN114907327A (zh) * 2021-02-10 2022-08-16 杭州领业医药科技有限公司 Resmetirom的晶型及其制备方法和用途
CN115073429A (zh) * 2021-03-15 2022-09-20 昆药集团股份有限公司 一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物的盐型、晶型及其制备方法
CN116063296A (zh) * 2021-11-02 2023-05-05 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
EP4428227A1 (en) 2021-11-19 2024-09-11 Riken Production method for sheet-like retinal tissue
CN116836158A (zh) * 2022-03-23 2023-10-03 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
WO2024084491A1 (en) * 2022-10-21 2024-04-25 Mehta Nilesh Vipinchandra Process for synthesis of res metirom and its intermediates thereof
CN118146217A (zh) 2022-12-07 2024-06-07 昆药集团股份有限公司 一种甲状腺激素β受体激动剂、晶型、制备方法和用途
CN115650928B (zh) * 2022-12-28 2023-03-31 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种多环类甲状腺激素β受体激动剂及其用途
WO2024141076A1 (en) * 2022-12-29 2024-07-04 Gannex Pharma Co., Ltd. Prodrugs to thyroid hormone analogs and method of making and use thereof
CN116768802A (zh) * 2023-05-25 2023-09-19 杭州科巢生物科技有限公司 一种瑞司美替罗的合成方法
WO2025011259A1 (zh) * 2023-07-07 2025-01-16 苏州科睿思制药有限公司 瑞司美替罗的晶型及其制备方法和用途
CN117263870A (zh) * 2023-09-21 2023-12-22 江西同和药业股份有限公司 一种Resmetirom关键中间体III的制备方法
WO2025083699A2 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Cipla Limited Resmetirom polymorphs and process thereof
CN119798230B (zh) * 2025-03-13 2025-06-27 中国药科大学 吲哚酮类化合物及其在治疗急慢性肝病与促进组织修复中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002538133A (ja) * 1999-03-01 2002-11-12 ファイザー・プロダクツ・インク 甲状腺受容体リガンドとしてのオキサミド酸類及びその誘導体類
JP2004517851A (ja) * 2000-12-27 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
JP2004531479A (ja) * 2001-02-08 2004-10-14 カロ バイオ アクチェブラーグ 甲状腺受容体リガンドとしてのフェノキシ置換されたベンゾ縮合ヘテロアリール誘導体

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4582842A (en) 1981-02-25 1986-04-15 Merck & Co., Inc. Anti-asthmatic 6H-dibenz-[b,e] [1,4]oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5284971A (en) * 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
AU4440596A (en) 1995-02-10 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Use of hcp SH2 specific compounds to enhance erythropoiesis
DK0832067T3 (da) 1995-06-06 2003-09-29 Pfizer Fremgangsmåde til omdannelse af 2,4-dichlorpyridiner til 2-aryloxy-4-chlorpyridiner
EP0871436A4 (en) 1995-06-30 1999-10-20 Smithkline Beecham Corp USE OF STAT 6 SH2 DOMAINE-SPECIFIC COMPOUNDS FOR TREATING ALLERGIC REACTIONS
US5883294A (en) 1997-06-18 1999-03-16 The Regeants Of The University Of California Selective thyroid hormone analogs
GB9713739D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
ID24166A (id) * 1997-11-19 2000-07-13 Kowa Co Turunan piridazin baru dan obat-obatan yang mengandung hal yang sama sebagai ramuan efektif
AR023659A1 (es) 1998-09-18 2002-09-04 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de p38, una composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicha composicion en el tratamiento y prevencion de estados patologicos
ATE297902T1 (de) * 2001-02-28 2005-07-15 Pfizer Prod Inc Sulfonyl-pyridazinon-derivate zur verwendung als aldose-reduktase-inhibitoren
BRPI0408704A (pt) * 2003-03-24 2006-03-07 Hoffmann La Roche benzil-piridazinonas como inibidores de transcriptase reversa
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
EP1730120A1 (en) * 2004-03-23 2006-12-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AU2006271721C1 (en) 2005-07-21 2013-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002538133A (ja) * 1999-03-01 2002-11-12 ファイザー・プロダクツ・インク 甲状腺受容体リガンドとしてのオキサミド酸類及びその誘導体類
JP2004517851A (ja) * 2000-12-27 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
JP2004531479A (ja) * 2001-02-08 2004-10-14 カロ バイオ アクチェブラーグ 甲状腺受容体リガンドとしてのフェノキシ置換されたベンゾ縮合ヘテロアリール誘導体

Cited By (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5487202B2 (ja) * 2009-04-20 2014-05-07 田辺三菱製薬株式会社 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
JP2012106996A (ja) * 2010-10-19 2012-06-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
JP2024056793A (ja) * 2012-09-17 2024-04-23 マドリガル・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 甲状腺ホルモンアナログ及びその多形体の合成方法
US11986481B2 (en) 2012-09-17 2024-05-21 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Method of synthesizing thyroid hormone analogs and polymorphs thereof
JP2018080188A (ja) * 2012-09-17 2018-05-24 マドリガル・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッドＭａｄｒｉｇａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 甲状腺ホルモンアナログ及びその多形体の合成方法
JP2019048856A (ja) * 2012-09-17 2019-03-28 マドリガル・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッドＭａｄｒｉｇａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 甲状腺ホルモンアナログ及びその多形体の合成方法
US10376517B2 (en) 2012-09-17 2019-08-13 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing thyroid hormone analogs and polymorphs thereof
JP2020015739A (ja) * 2012-09-17 2020-01-30 マドリガル・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッドＭａｄｒｉｇａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 甲状腺ホルモンアナログ及びその多形体の合成方法
US11564926B2 (en) 2012-09-17 2023-01-31 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing thyroid hormone analogs and polymorphs thereof
US10894050B2 (en) 2012-09-17 2021-01-19 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing thyroid hormone analogs and polymorphs thereof
JP2022078218A (ja) * 2012-09-17 2022-05-24 マドリガル・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 甲状腺ホルモンアナログ及びその多形体の合成方法
US9968612B2 (en) 2012-09-17 2018-05-15 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Method of synthesizing thyroid hormone analogs and polymorphs thereof
JP7436542B2 (ja) 2012-09-17 2024-02-21 マドリガル・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 甲状腺ホルモンアナログ及びその多形体の合成方法
JP2015535817A (ja) * 2012-09-17 2015-12-17 マドリガル・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッドＭａｄｒｉｇａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 甲状腺ホルモンアナログ及びその多形体の合成方法
US11090308B2 (en) 2016-10-18 2021-08-17 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating liver disorders or lipid disorders with a THR-beta agonist
US11806353B2 (en) 2016-10-18 2023-11-07 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating liver disorders or lipid disorders with a THR-beta agonist
JP2021512068A (ja) * 2018-01-23 2021-05-13 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ， Ｉｎｃ． 置換ピリダジノン化合物
JP7156722B2 (ja) 2018-01-23 2022-10-19 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 置換ピリダジノン化合物
JP7181386B2 (ja) 2018-06-12 2022-11-30 スーチョワン ハイスコ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド 甲状腺ホルモン受容体アゴニスト及びその用途
JP2021531325A (ja) * 2018-06-12 2021-11-18 スーチュアン ハイスーク ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 甲状腺ホルモン受容体アゴニスト及びその用途
KR102531771B1 (ko) 2018-06-12 2023-05-11 스촨 하이스코 파마수티컬 씨오., 엘티디 갑상선 호르몬 수용체 작용제 및 그 용도
KR20200143711A (ko) * 2018-06-12 2020-12-24 프론테라 유에스 파마슈티컬스 엘엘씨 갑상선 호르몬 수용체 작용제 및 그 용도
JP2021535207A (ja) * 2018-08-24 2021-12-16 ターンズ・インコーポレイテッドTerns, Inc. 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JP2025020206A (ja) * 2018-08-24 2025-02-12 ターンズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JP7579253B2 (ja) 2018-08-24 2024-11-07 ターンズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JP2022500366A (ja) * 2018-09-06 2022-01-04 ガルメド リサーチ アンド ディベロップメント リミテッド 肝疾患治療のための併用療法
JP2022504620A (ja) * 2018-10-12 2022-01-13 ターンズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JP7595004B2 (ja) 2018-10-12 2024-12-05 ターンズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JP2024174860A (ja) * 2018-12-13 2024-12-17 ターンズ・インコーポレイテッド Ｔｈｒβ受容体アゴニスト化合物、およびその製造方法および使用
JP7532371B2 (ja) 2018-12-13 2024-08-13 ターンズ・インコーポレイテッド Ｔｈｒβ受容体アゴニスト化合物、およびその製造方法および使用
US12365669B2 (en) 2018-12-13 2025-07-22 Terns, Inc. THRβ receptor agonist compound and preparation method and use thereof
JP2022512482A (ja) * 2018-12-13 2022-02-04 ターンズ・インコーポレイテッド Ｔｈｒβ受容体アゴニスト化合物、およびその製造方法および使用
US12338232B2 (en) 2018-12-13 2025-06-24 Terns, Inc. THRβ receptor agonist compound and preparation method and use thereof
JP2022521341A (ja) * 2019-02-21 2022-04-06 ナンジン・ルイジェ・ファーマ・カンパニー・リミテッド 新規化合物及び甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしてのそれらの使用
JP2024016100A (ja) * 2019-02-21 2024-02-06 ナンジン・ルイジェ・ファーマ・カンパニー・リミテッド 新規化合物及び甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしてのそれらの使用
JP7445996B2 (ja) 2019-02-21 2024-03-08 ナンジン・ルイジェ・ファーマ・カンパニー・リミテッド 新規化合物及び甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしてのそれらの使用
US12338206B2 (en) 2019-02-21 2025-06-24 Nanjing Ruijie Pharma Co., Ltd. Compounds and their uses as thyroid hormone receptor agonists
JP2022532706A (ja) * 2019-05-08 2022-07-19 アリゴス セラピューティクス，インコーポレーテッド ＴＨＲ－βの調節物質およびその使用方法
JP7574223B2 (ja) 2019-05-08 2024-10-28 アリゴス セラピューティクス，インコーポレーテッド ＴＨＲ－βの調節物質およびその使用方法
JP2025011262A (ja) * 2019-05-08 2025-01-23 アリゴス セラピューティクス，インコーポレーテッド ＴＨＲ－βの調節物質およびその使用方法
JP7576082B2 (ja) 2019-08-21 2024-10-30 ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ハロゲン置換のフェニルエーテル系化合物及びその使用
JP2022545428A (ja) * 2019-08-21 2022-10-27 ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ハロゲン置換のフェニルエーテル系化合物及びその使用
JP2022544714A (ja) * 2019-08-23 2022-10-20 ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JP7646632B2 (ja) 2019-08-23 2025-03-17 ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JP2022548250A (ja) * 2019-09-12 2022-11-17 ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JP2022549009A (ja) * 2019-09-24 2022-11-22 ▲広▼▲東▼▲東▼▲陽▼光▲薬▼▲業▼有限公司 甲状腺ホルモンベータ受容体アゴニストとしての化合物及びその使用
JP7634526B2 (ja) 2019-09-24 2025-02-21 ▲広▼▲東▼▲東▼▲陽▼光▲薬▼▲業▼有限公司 甲状腺ホルモンベータ受容体アゴニストとしての化合物及びその使用
JP2023503154A (ja) * 2019-11-26 2023-01-26 昆薬集団股▲フン▼有限公司 １，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物およびその製造方法と応用
JP7574292B2 (ja) 2019-11-26 2024-10-28 昆薬集団股▲フン▼有限公司 １，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物およびその製造方法と応用
JP7588239B2 (ja) 2020-12-30 2024-11-21 ケーピーシー ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド ２－ピリドン類誘導体及びその調製方法、並びに医薬における応用
JP2024501741A (ja) * 2020-12-30 2024-01-15 ケーピーシー ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド ２－ピリドン類誘導体及びその調製方法、並びに医薬における応用
JPWO2023171556A1 (ja) * 2022-03-10 2023-09-14

Also Published As

Publication number Publication date
USRE46024E1 (en) 2016-06-07
DK1919878T3 (da) 2010-10-25
CA2614529A1 (en) 2007-01-25
TWI330636B (en) 2010-09-21
MX2008000818A (es) 2008-03-18
BRPI0613754B8 (pt) 2021-05-25
CN101228135B (zh) 2011-08-31
WO2007009913A1 (en) 2007-01-25
AU2006271721B2 (en) 2010-06-17
MY142861A (en) 2011-01-14
RU2379295C2 (ru) 2010-01-20
EP1919878B1 (en) 2010-09-08
IL188476A0 (en) 2008-04-13
CA2614529C (en) 2011-06-28
ZA200800405B (en) 2008-12-31
EP1919878A1 (en) 2008-05-14
BRPI0613754B1 (pt) 2021-03-16
US20090005383A1 (en) 2009-01-01
RS51639B (en) 2011-10-31
AU2006271721C1 (en) 2013-09-19
RU2008106058A (ru) 2009-08-27
NO20080058L (no) 2008-04-18
AU2006271721A1 (en) 2007-01-25
US7807674B2 (en) 2010-10-05
ECSP088120A (es) 2008-02-20
AR054848A1 (es) 2007-07-18
MA29731B1 (fr) 2008-09-01
HRP20100633T1 (hr) 2011-01-31
IL188476A (en) 2011-10-31
PT1919878E (pt) 2010-11-02
NZ565190A (en) 2010-02-26
TW200745052A (en) 2007-12-16
CR9644A (es) 2008-02-20
PL1919878T3 (pl) 2011-03-31
KR20080019297A (ko) 2008-03-03
US20070032494A1 (en) 2007-02-08
DE602006016821D1 (de) 2010-10-21
KR100965006B1 (ko) 2010-06-21
JP5000649B2 (ja) 2012-08-15
HK1115129A1 (en) 2008-11-21
UA88104C2 (ru) 2009-09-10
CN101228135A (zh) 2008-07-23
US7452882B2 (en) 2008-11-18
CY1110929T1 (el) 2015-06-10
NO340679B1 (no) 2017-05-29
ES2349131T3 (es) 2010-12-28
ATE480524T1 (de) 2010-09-15
BRPI0613754A2 (pt) 2011-02-08

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