BRPI0613754B1

BRPI0613754B1 - compostos, éster de um composto, composições farmacêuticas que compreendem o composto, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por análogos de hormônio de tireóide e utilização dos compostos

Info

Publication number: BRPI0613754B1
Application number: BRPI0613754-7A
Authority: BR
Inventors: Nancy-Ellen Haynes; Denis John Kertesz; Sherrie Lynn Pietranico-Cole; Yimin Qian; Nathan Robert Scott; Kshitij Chhabilbhai Thakkar; Sung-Sau So; Jefferson Wright Tilley
Original assignee: F Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2005-07-21
Filing date: 2006-07-11
Publication date: 2021-03-16
Also published as: USRE46024E1; DK1919878T3; CA2614529A1; TWI330636B; MX2008000818A; BRPI0613754B8; CN101228135B; WO2007009913A1; AU2006271721B2; MY142861A; RU2379295C2; EP1919878B1; IL188476A0; CA2614529C; ZA200800405B; JP2009501759A; EP1919878A1; US20090005383A1; RS51639B; AU2006271721C1

Abstract

COMPOSTOS, ÉSTER DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM O COMPOSTO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO TERA-PÊUTICO E/OU PROFILÁTICO DE ENFERMIDADES QUE SÃO MODULADAS POR ANÁLOGOS DE HORMÔNIO DE TIREÓIDE E UTILIZAÇÃO DOS COMPOSTOS Proporcionam-se compostos da fórmula (I): (I) bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que os substituintes são aqueles expostos no relatório.Estes compostos, e as composições farmacêuticas que os contêm são de utilidade para o tratamento de enfermidades tais como obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia e diabetes e outros distúrbios e enfermidades relacionados, e podem ser de utilidade para outras enfermidades tais como NASH, ate-rosclerose, enfermidades cardiovasculares, hipotiroidismo, câncer de tireóide e outras distúrbios e enfermidades em eles relacionados.

Description

Refere-se a presente invenção a novos ligantes receptores de tireoide, com particularidade aos análogos de piridazinona da fórmula (I)

em que: A é O, CH2, S, SO OU SO2; X e Y são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de Br, Cl e -CH3; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de 15 -(CH2)nCOOH; -OCH2COOH; -NHC(=0)COOH; -NHCH2COOH;

Z é H, ou -C=N; P/ é alquila inferior que tem de 1 a 4 átomos de carbono ; R3é H ou alquila inferior; < 5 n é 1 ou 2 ; p é 1 o u 2; ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos .

A invenção também se refere aos métodos de preparação desses compostos que são de utilidade no tratamento de enfermidades metabólicas tais como obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia e diabetes e - pode ser de utilidade para outros distúrbios e enfermidades tais como NASH (esteato-hepatite não-alcoólica), esteatose do figado, aterosclerose, enfermidades cardiovasculares, hipotiroidismo, câncer de tireoide e distúrbios e enfermidades relacionadas. Todos os documentos citados ou levados em consideração adiante ficam expressamente incorporados neste contexto por referên- cia.

Os hormônios de tireoide são da maior importância para o crescimento e desenvolvimento normais e para manterem a homeostase metabólica (Paul M. Yen Physiological reviews, Vol. 81(3): pp. 1097-1126 (2001)). Os níveis circulatórios dos hormônios da tireoide são estritamente regulados por mecanismos de re- alimentação no eixo (HPT) hipotála- mo/pituitária/tireóide. A disfunção da tireoide que conduz ao hipotirioidismo ou hipertirioidismo demonstra çlaramente que os hormônios da tireoide exercem efeitos profundos na função cardíaca, peso corpóreo, metabolismo, regime metabólico, temperatura do corpo, coleste- 5 rol, ossos, músculos e comportamento.

O hormônio da tireoide é produzido pela glândula tireoide e secretado na circulação como duas formas distintas, 3,5,3',5'-tetra-iodo-L-tironina (T4) e 3,5,3'-tri-iodo-L-tironina (T3) . Muito embora a T4 10 seja a forma predominante secretada pela glândula tireoide, a T3 é a forma biologicamente mais ativa. A T4 é convertida para T3 por deiodinase de tecido especifica em todos os tecidos, mas predominantemente no fígado e no rim. A atividade biológica dos hormônios da tireói- 15 de é mediada pelos receptores de hormônio da tireoide (TRs) (M.A. Lazar Endocrine Reviews, Vol. 14: pp. 348- 399 (1993)). Os TRs pertencem à superfamíliaconhecida como receptors nucleares. Os TRs formam heterodímeros com o receptor retinóide, os quais atuam como fatoresde transcrição induziveis por ligantes. Os TRs têm um domínio de vinculação de ligante, um domínio de vincu- lação de DNA, e um domínio de amino terminal, e regulam a expressão de genes através da interação com elementos de resposta de DNA e com vários co-ativadores e co-repressores nucleares. Os receptores de hormônio de tireóide são derivados de dois genes separados, α e β. Estes produtos de genes distintos produzem múltiplas formas de seus receptores respectivos através de pro- cessamento de RNA diferencial. As isoformas receptoras de tireóide principais são αl, α2, Bl e B2. Os receptores de hormônio de tireóide αl, Bl e B2 aglutinam o hormônio de tireóide. Foi demonstrado que os subtipos 5 receptores de hormônio de tireóide podem diferir na sua contribuição para respostas biológicas particulares. Estudos recentes sugerem que o TRBl desempenha uma função importante na regulagem de TRH (hormônio liberador de tirotropina) e na regulagem de ações de hormônio de 10 tireóide no figado. O TRB2 desempenha uma função importante na regulagem do TSH (hormônio estimulador de tireóide) (Abel et. al. J. Clin. Invest., Vol 104: pp. 291-300 (1999)). O TRBl desempenha uma função importante na regulagem do ritmo do coração (B. Gloss et. al. Endocrinology, Vol. 142: pp, 544-550 (2001); C. Johansson et. al. Am. J. Physiol., Vol. 275: pp. R640- R646 (1998)).

Alguns dos efeitos dos hormônios de tireóide podem ser terapeuticamente benéficos se efeitos 20 prejudiciais puderem ser reduzidos ao minimo ou eliminados (Paul M. Yen Physiological Reviews, Vol. 81(3): pp. 1097-1126 (2001); Paul Webb Expert Opin. Investig. Drugs, Vol. 13(5): pp. 489-500 (2004)). Por exemplo, hormônios de tireóide aumentam o ritmo metabólico, con- 25 sumo de oxigênio e produção de calor e desse modo reduzem o peso do corpo. A redução do peso do corpo teráum efeito benéfico em pacientes obesos pela melhora das co-morbidades associadas com obesidade, e também podem ter um efeito benéfico no controle glicêmico em pacientes obesos com diabetes do Tipo 2.

Um outro efeito rerapeuticamente benéfico de hormônio da tireóide é o abaixamento da lipoproteína de baixa densidade de soro (LDL) (Eugene Norkin et. al. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, Vol. 37; pp. 1137-1146 (2004)). Foi constatado que hipertireói- dismo está associado com baixo colesterol de soro total, que é atribuído à expressão de receptor de LDL He- 10 pático crescente de hormônio de tireóide e ao estímulo do metabolismo de colesterol para ácidos de bilis (J.J. Abrams et. al. J. Lipid Res., Vol. 22: pp 323-38 (1981) ) . O hipotireóidismo, por sua vez, tem sido associado com hipercolesterolemia e é conhecido que a te- 15 rapia de substituição do hormônio de tireóide abaixa o colesterol total (M. Aviram et. al. Clin. Biochem., Vol. 15: pp. 62-66 (1982); J.J. Abrams et. al. J. Lipid Res., Vol. 22: pp. 323-38 (1981)). Foi demonstrado em modelos de animais que o hormônio de tireóide tem o e- 20 feito benéfico de aumentar o colesterol HDL e aperfeiçoar a relação de LDL para HDL pelo aumento da expressão de apo A-l, uma das apolipoproteínas do HDL (Gene C. Ness et. al. Biochemical Pharmacology, Vol. 56: pp. 121-129 (1998); G.J. Grover et. al. Endocrinology, Vol. 145: pp. 1656-1661 (2004); G.J. Grover et. al. Proc.Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 100: pp. 10067-10072 (2003)). Através dos seus efeitos no colesterol LDL e HDL c, é possível que o hormônio de tireoides possam baixar também o risco de aterosclerose e de outras enfermidades cardiovasculares. A incidência da enfermidade vascular aterosclerótica está diretamente relacionada ao nível de colesterol de LDL. Adicionalmente, 5 existe evidência de que os hormônios de tireoide abai-xam a Lipoproteina (a), um fator de risco importante que é elevado em pacientes com aterosclerose (Paul Webb Expert Opin. Investig. Drugs, Vol. 13(5): pp. 489-500 ((2004); de Bruin et. al. J. Clin. Endo. Metab., Vol. 76: pp. 121-126 (1993)).

Com a incidência de obesidade e outras co- jmorbidades, diabetes, sindrome metabólica, e enfermida-.1 de vascular aterosclerótica aumentando em proporções epidêmicas, a utilidade de compostos capazes de trata- rem estas enfermidades seria altamente desejável. Até agora, os usos terapêuticos do hormônio de tireoide que se apresenta naturalmente tem sido limitado pelos efeitos colaterais prejudiciais associados com hipertireói- dismo, especialmente toxicidade cardiovascular. Consequentemente, realizaram-se esforçospara sintetizarem-se análogos de hormônio de tireoide que exibam seletividade beta de receptor de hormônio de tireoide e/ou ação seletiva de tecido. Esses miméticos de hormônio de tireoide podem produzir reduces desejá- 25 veis no peso corpóreo, lipídeos, colesterol, e lipopro- teínas, com impacto reduzido na função cardiovascular ou função normal do eixo hipotálamo/pituitária/tireóide (A.H. Underwood et al. Nature, Vol. 324: pp. 425-429 (19861, G. J. Grover et. al. PNAS, Vol. 100: pp. 10061 10072 (2003); G.J. Grover Endocrinology, Vol. 14 5: pp 1656-1661 (2004 ) ; Yi-lin Li et. al. PCT Int - Appl . WO 9900353 (1999); Thomas S. Scanlan et. al. PCT Int. Ap- 5 pl. WO 9857919 (1998); Keith A. Walker et. al. U.S. Patent Number 5,284,971 (1994); Mark D. Erion et. al. PCT Int. Appl. WO 2005051298 (2005); Malm Johan Current Pharmaceutical Design, Vol. 10(28): pp. 3525-3532 (2004); Expert Opin. Ther. Patents, Vol. 14: pp 116910 1183 (2004); Thomas S. Scalar: Current Opinion in DrugDiscovery & Development, Vol. 4 (5): pp. 614-622(2001); Paul Webb Expert Opinion on Investigational Drugs, Vol. 13 (5): pp 489-500 (2004)). O desenvolvimento de análogos de hormônio 15 de tireóide que evitam os efeitos indesejáveis de hi- pertireóidismo e de hipotireóidismo ao mesmo tempo em que mantêm os efeitos benéficos do hormônio de tireoides abriria novos caminhos de tratamento para pacientes com enfermidades metabólicas tais como obesidade, hi- 20 perlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes e outros distúrbios e enfermidades, tais como NASH e esteatose do fígado, aterosclerose, enfermidades cardiovasculares, hipotireóidismo, câncer de tireóide, enfermidades da tireóide, e distúrbios e enfermidades relacionadas.

Compostos de piridazinona que são estruturalmente diferentes dos compostos da presente invenção foram expostos anteriormente (Teruomi et. al. Agricultural and Biological Chemistry, Vol. 38(6):1169-76 (1974); P.D. Leeson et. al. J. Med. Chem. Vol. 32: pp. 320-326 (1989); Eur. Pat. Appl, EP 188351 (1986); Damien John Dunnington PCT Int. Appl. WO 9702023 (1997); and Eur. Pat. Appl. EP 728482 (1996)), Contra este antecedente existe ainda umanecessidade, portanto, para novos miméticos de hormônio de tireoide tais como, por exemplo, novos miméticos de hormônio de tireóide de piridazinona, que têm os efeitos benéficos do hormônio de tireóide, ao mesmo tempo 10 em que evitam os efeitos indesejáveis.

Deve ser compreendido que a terminologia empregada neste contexto tem o propósito de descrever concretizações particulares, e não pretende ser limitativa. Além disso, muito embora quaisquer métodos, dis- 15 positivos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles descritos neste contexto possam ser usados na prática ou teste da invenção, descrevem-se agora os métodos, dispositivos e materiais preferidos.

Da maneira que é utilizado neste contexto, 20 o termo "alquila"significa, por exemplo, um grupo de hidrocarbil ramificado ou não-ramifiçado, cíclico ou aciclico, saturado ou não-saturado (por exemplo, alquenila ou alquinila) que pode ser substituído ou não-substituído. Onde for cíclico, o grupo de alquila 25 é preferentemente C3 a Cfz, com maior preferência C4a Cio, com maior preferência C4a C-?. Onde for aciclico, o grupo de alquila é preferentemente Ci a Cio, com maior preferência Ci a Ce, com maior preferência metil, etil, propil (n-propil ou isoprop.il), butil (n-butil, isobu- til ou butil terciário) ou pentii (incluindo n-pentil e isopentil), com maior preferência metil. Será apreciado, portanto, que o termo "alquila"tal como utilizado 5 neste contexto inclui alquila (ramificado ou não- ramif içado.) , alquila substituído (ramificado ou não- ramif içado), alquenila (ramificado ou não-ramificado), alquenila substituído (ramificado ou não-ramifiçado), alquinila (ramificado ou não-ramifiçado) , alquinila 10 substituído (ramificado ou rião-ramifiçado) , cicloalqui- la, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloal- quenila substituído, cicloalquinila e cicloalquinila substituído.

Da maneira que é utilizado neste contexto, 15 o termo "alquila inferior" significa, por exemplo, um grupo de hidrocarbil ramificado ou não-ramifiçado, cíclico ou aciclico, saturado ou insaturado (por exemplo, alquenila or alquinila) em que o dito grupo de alquila inferior cíclico é C5, Cg ou C7, e em que o dito grupo 20 de alquila inferior aciclico é CL, C2, C3, C4, C5, ou Cg, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Grupos de alquila inferior típicos incluem metil, etil, propil (n-propil ou isopropil), butil (n-butil, isobutil ou butil terciário), pentil e hexil. Será apreciado, por- 25 tanto, que o termo "alquila inferior" tal como usado neste contexto inclui, por exemplo, alquila inferior (ramificado ou não-ramifiçado) , alquenila inferior (ramificado ou não-ramificado) , alquinila inferior (rami- ficado ou não-ramifiçado) , ciclo-alquila-inferior, ci- clo-alqueniJa-infer]or e cl clo-a Iquini la-inf e riot . Quando vinculado a outro qrupo funcional, alquila inferior tal como usado neste contexto pode ser bivalente, 5 por exemplo, alquila inferior-COOH. São preferidos os grupos de alquila inferior acíclico, ramificado ou não- ramif içado .

Na posição R2 da fórmula (I), alquila inferior tem de 1 a 4 átomos de carbono. Um R2 preferido 10 é alquila inferior que tem 3 átomos de carbono. Com maior preferência é isopropil.

Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "aril"significa, por exemplo, um grupo aromático carbocíclico substituído ou não-substituído, tal 15 como fenil ou naftil, ou um grupo heteroaromático substituído ou não-substituído que contém um ou mais, pre-ferentemente um, heteroátomo, tal como piridil, pirro- lil, furanil, tieni, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil pirazolil, imida- 20 zolil, triazolil, pirimidinil piridazinil, pirazinil, triazinil, indolil, indazolil, quinolil, quinazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzisoxazolil e benzi- sotiazolil.Os grupos de alquila e aril podem ser 25 substituídos ou nâo-substituídos. Quando substituídos, haverá de uma maneira geral, por exemplo, de 1 a 3substituintes presentes, preferentemente 2 substituintes. Os substituintes podem incluir, por exemplo: gru- pos que contêm carbono, tais como alquila, aril, ari- lalquila (por exemplo, fenil substituído e nào- substituído, benzil substituído e não-substitu ido); á- tomos de halogênio e grupos que contêm, halogênio, tais como haloalquila (por exemplo, trifluorometil); grupos que contêm oxigênio, tais como álcoois (por exemplo, hidroxil, hidroxialquila, aril(hidroxil)alquila), éteres (por exemplo, alcoxila, ariloxila, alcoxialquila, ariloxialquila), aldeídos (por exemplo, carboxaldeido),cetonas (por exemplo, alquilcarbonil, alquilcarbonilal- quila, arilcarbonil, arilalquilcarbonil, aricarbonilal- quíla), ácidos (por exemplo, carboxila, carboxialqui- la), derivados de ácidos, tais como ésteres (por exemplo, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilalquila, alquilcar- boniloxila, alquilcarboniloxialquila), amidas (por e- xemplo, aminocarbonil, mono- ou di-alquilaminocarbonil, aminocarbonilalquila, mono- ou di- alquilaminocarbonilalquila, arilaminocarbonil), carba- matos (por exemplo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbo-nilamino, aminocarboniloxila, mono- ou di- alquilaminocarboniloxila, arilminocarbonloxila) e uréi- as(por exemplo, mono- ou di- alqulaminocarbonilamino ou arilaminocarbonilami.no) ; grupos que contêm nitrogênio, tais como aminas (por exemplo, amino, mono- ou di- alquilamino, aminoalquila, mono- ou di- alquilaminoalquila), azidas, nitrilos (por exemplo, ci- ano, cianoalquila), nitro; grupos que contêm enxofre, tais como tióis, tíoéteres, sulfoxides e sulfonas (por exemplo, alquiltio, alqui 1 sulf inil, alquil su 1 f oni 1, al- quiltioalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulf om- lãlquila, ariltio, arissül. f ini 1, arissulfon.il, aritio- alquila, arilsulfinilalquila, arilsulfonilalquila); egrupos heterociclicos que contêm um ou mais, preferentemente um, heteroátomo, (por exemplo, tienil, furar.il, pirrolil, imidazolil, pirazolyl, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, aziridinil, azeti- din.il, pirrolidinil, pirrolinil, imidazolidinil, irnida- 10 zolinil, pirazolidinil, tetraidrofuranil, piranil, pi- ronil, piridil, pirazinil, piridazinil, piperidil, he- xaidroazepinil, piperazinil, morfolinil, tianaftil, benzofuranil, isobenzofuranil, indolil, oxiindolil, i- soíndolil, indazolil, indolinil, 7-azaindolil, benzopi- 15 ranil, cumarinil, isocumarinil, quinolinil, isoquinoli-nil, naftridini, cinolin.il, quinazolinil, piridopiri- dil, benzoxazinil, quinoxalinil, cromenil, cromanil, isocromanil, ftalazinil e carbolinil).

Os grupos de alquila inferior podem ser substituídos ou não-substituídos, preferentemente não- substituidos. Onde forem substituídos, haverá geralmente, por exemplo, de 1 a 3 substituintes presentes, preferentemente 2 substituintes.

Da maneira que é utilizado neste contexto, 25 o termo "alcoxila" significa, por exemplo, alquila-O- e "alcoíla" significa, por exemplo, alquila-CO-. Grupossubstituintes de alcoxila ou grupos substituintes que contêm alcoxila podem ser substituídos por, por exemplo, um ou mais grupos de alquila.

Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "halogênio"significa, por exemplo, um grupo de 5 flúor, cloro, bromo ou iodo, preferentemente um grupo de cloro ou bromo, e ainda com maior preferência um grupo de cloro."Farmaceuticamente aceitável", tal como carreador, excipiente e assemelhado farmaceuticamente 10 aceitável, significa farmacologicamente aceitável e substancialmente não-tóxico para o paciente a quem é administrado o composto particular.

Sal farmaceuticamente aceitável"refere-se a sais de adição ácida ou sais de adição básica con- 15 vencionais que retêm a eficiência e propriedades biológicas dos compostos da fórmula I e são formados a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos ou bases orgâni-cas ou inorgânicas adequados. Os sais de adição ácidoa de amostra incluem aqueles derivados ácidos inorgânicos 20 tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hi- droiódico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico ácido fosfórico e ácido nítrico, e aqueles derivados de ácidos orgânicos, tais como ácido p-toluenossulfônico, ácido salicilico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, áci- 25 do succinico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, e assemelhados. Sais de adição á- cida de amostra incluem aqueles derivados de amónio, potássio, sódio e hidróxidos de amónio quaternário, tais como, por exemplo, hidróxido de tetrametilamônio. A modificação química de um composto farmacêutico (isto é, droga) em um sal é uma técnica amplamente conhecida que é usada na tentativa de aperfeiçoar propriedades que envolvem estabilidade física ou química, por exemplo, higroscopicidade, fluência ou solubilidade dos compostos. Vide, e.g. , H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457. "Éster farmaceuticamente aceitável'''refe- re-se a um composto da fórmula I convencionalmente es- terificado que tem um grupo carboxila, ésteres esses que retêm a eficiência biológica e propriedades dos compostos da fórmula I e são clivados in vivo (no orga-nismo) para o ácido carboxílico ativo correspondente. Na presente invenção, ésteres podem estar presentes, por exemplo, onde R1 é - (CH2)nCOOH, -OCH2COOH, NHC(=O)COOH, ou -NHCH2COOH. Exemplos de grupos de éster que são clivados (neste caso hidrolisados) in vivo para os ácidos carboxílicos correspondentes são aqueles em que o hidrogênio é substituído com -alquila inferior que é opcionalmente substituído, por exemplo, com hete- rociclo, cicloalquila, e assemelhados. Exemplos de ésteres alquila inferior substituídos são aqueles em que -alquila inferior é substituído com pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metilpiperazina, e outros. O grupo que é clivado in vivo pode ser, por exemplo, etil, morfolino etil, e dietilamino etil. Em conexão com a presente invenção, -CONbd também é considerado um éster, quando o -NHj pode ser clivado in vivo esubstituído com um grupo hidroxila, para formar o ácido carbo- xílico correspondente.

Informação adicional referente aos exemplos e ao uso de ésteres para a distribuição de compostos farmacêuticos encontra-se disponível em Design of Prodrugs. Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985). Vide also, H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109; Krogs- gaard-Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed- 1996) at pp. 152-191.

De maneira mais detalhada, a presente invenção relaciona-se com compostos da fórmula (I)

em que: A é O, CH2, S, SO ou SO2; X e Y são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de Br, Cl e -CH3; R" é selecionado a partir do grupo que consiste de -(CH2)nCOOH; -OCH2COOH; -NHC(=0)COOH; -NHCH2COOH;

Z é H, ou -C=N; 5 R2é alquila inferior que tem de 1 a 4 átomos de carbono; R5é H ou alquila inferior; n é 1 ou 2 ; p é 1 ou 2; ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos .

Os compostos da fórmula (I) são individualmente preferidos e os seus sais fisiologicamente aceitáveis são individualmente preferidos e osseus 15 ésteres farmaceuticamente aceitáveis são individualmente preferidos, com os compostos da fórmula (I) sendo particularmente preferidos.

Os compostos da fórmula (I) podem ter umou mais átomos C ou S assimétricos e podem, portanto, 20 existir como uma mistura enatiomérica, mistura de estereoisômeros ou como compostos opticamente puros.

Compostos preferidos da fórmula (I) taiscomo descritos anteriormente são aqueles em que X e Y são cada um deles Br. Outros compostos preferidos são 25 aqueles em que X e Y são cada um deles Cl. Ainda ou tros compostos preferidos são aqueles em que X e Y são cada um deles -CH3. Além disso, prefere-se que X seja Cl, e Y seja -CH3.

Os compostos preferidos da fórmula (I) tai como descrita anteriormente são aqueles em que R1 é se-lecionado a partir do grupo que comsiste de: - (CHJ nCOOH; -OCH2COOH; -NHC(=0)COOH; e -NHCH2C00H; e os seus ésteres. Preferentemente, em que R1 é -(CH2)nCOOH. Preferentemente, n é 1. Outros compostos preferidos são aqueles em que R1é -NHC(=0)COOH. Outros compostos preferidos são aqueles em que R1é:

Com maior preferência, em que R* é

Preferentemente, Z é CN.

Nos compostos da fórmula (I), tal como descrita anteriormente, prefere-se que R" seja alquila inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Com maior preferência, R? é alquila inferior que tem de 1 a 3 á- tomos de carbono. Outros compostos preferidos da fórmula (I) tais como descritos anteriormente são aqueles em que R3 é CH3. Um composto particularmente preferido da fórmula (I) tal como definida anteriormente é

ou sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outro composto particularmente preferido da fórmula (I) tal como definida anteriormente é

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um outro composto particularmente preferido da fórmula (I) tal como definida anteriormente é

ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mes-mo. Outro composto particularmente preferidoda fórmula (I) tal como definida anteriormente é

ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo . Outro composto particularmente preferidoda fórmula (I) tal como definida anteriormente é

Preferidos são os compostos tais como definidos anteriormente, os quais são dotados de um Grupo de éster correspondente a R1 que é -NHC(=0)COOR, em queo grupo éster correspondente ao dito "R" é NH2.

Compostos particularmente preferidos da fórmula (I) tal como definida anteriormente são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de: ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3- iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético, ácido [3-cloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético, ácido [3, 5-dibromo-4- ( 5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro- piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, ácido [3,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro- piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, ácido 3- [3, 5-dibromo-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro- piridazin-3-iloxi)-fenil]-propiônico, ácido [3,5-dicloro-4- (5-isopropi1-6-oxo-1,6-diidro- piridazin-3-iloxiÍ -fendaitlno] -acético, ácido N-[3,5-dicloro-4- (5-isopropi 1-6-oxo-1,6-diidro- piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalâmico, 2-[3,5-dicloro-4-(5-Lsopropil-fc-oxo-1,6-diidro-pi ridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tet raidro- [1,2,4]triazine-6-carbonitrilo,2-[3,5-didoro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro- piridazin-3-iloxi)-fenil]-2H-[1,2,4] triazina-3,5-diona, 10 ácido [3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil] -acético, [ácido 3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil] -acético, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro- 15 piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3, 5-dioxo-2,3,4,5- tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro- piridazin-3-ilmetil)-fenil]-[1,2,4] triazina-3,5-diona, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro- piridazin-3-iliπetil) - fenil ] -acético, ácido [3, 5-dibromo-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético, 2- [ 3, 5-dicloro-4- ( 5-isopropi1-1 -meti1-6-oxo-1, 6-diidro- piridazin-3-iloxi) -fenil]-3, S-dioxo-2, 3, 4, 5-tetraidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrile, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil] -acético, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isθpropil-6-oxo-l,6-daidro-piridazina-3-sulfinil)-fenil]-acético, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-β-oxo-l,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-acético, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro- piridazine-3-sulfoil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro- piridazina-3-sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5- diona, e 2-[3,5-dicloro-4-(5-zsopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos . Será compreendido que os compostos da fórmula geral (I) nesta invenção podem ser derivados nos grupos funcionais para para proporcionarem derivados que são capazes de conversão de volta ao composto de origem in vivo.

Tal como descixlo anteriormente, constatou-se que os novos compostos da presente invenção sào 5 análogos de hormônios de tireoide. Os compostos da presente invenção podem ser usados, portanto, no tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas por análogos de hormônios de tireóide, com particularidade enfermidades metabólicas, tais como obesidade, hi- perlipidemia, hipercolesterolemia e diabetes, e podem ser de utilidade para outros distúrbios e enfermidades, tais como NASH (esteato-hepatite não-alcoólica) , aterosclerose, enfermidades cardiovasculares, hipotiroi- dismo, câncer de tireóide e distúrbios e enfermidades relacionadas. Um paciente obeso é um ser humano com um indice de massa corpórea de 25 ou maior.

Consequentemente, a invenção também se relaciona com composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido anteriormente e um carre- 20 ador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.

Similarmente, a invenção abrange compostos tais como descritos anteriormente para o uso como substâncias terapeuticamente ativas, especialmente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento 25 e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas por análogos de hormônios de tireóide, com particularidade enfermidades metabólicas, tais como obesidade, hiperli-pidemia, hipercolesterolemia e diabetes, e NASH (estea- to-hepatite não-alcoólica), aterosclerose, enfermidades cardiovasculares, hipotiroidismo, câncer de tireóide e discúibios e enfermidades relacionadas.

Em uma outra concretização preferida, a 5 invenção refere-se a um método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por análogos de hormônio de tireóide, com particularidade enfermidades metabólicas, tais como obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia e diabetes, e NASH (esteato-hepatite não-alcoólica), aterosclerose, enfermidades cardiovasculares, hipotiroidismo, câncer de tireóide e distúrbios e enfermidades relacionadas; método esse que compreende administrar um composto tal como definido anteriormente a um ser humano ou animal. Preferentemente, a quantidade do compostos administrado varia entre cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 50 mg/kg por dia, com maior preferência entre cerca de 0,3 mg/kg até cerca de 10 mg/kg por dia, ainda com maior preferência entre cerca de 0,70 mg/kg até cerca de 3,5 mg/kg 20 por dia.

A invenção também abrange o uso de compostos tais como definidos anteriormente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por análogos de hormônio de tireóide, 25 com particularidade enfermidades metabólicas, tais como obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia e diabetes, e NASH (esteato-hepatite não-alcoólica), aterosclerose, enfermidades cardiovasculares, hipotiroidismo câncer de tireóide e distúrbios e enfermidades relacionadas .

A invenção também se refere ao uso de compostos tais como descritos anteriormente para a prepa- 5 ração de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por análogos de hormônio de tireóide, com particularidade enfermidades metabólicas, tais como obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia e diabetes, e NASH (estea- 10 to-hepatite não-alcoólica), aterosclerose, enfermidades cardiovasculares, hipotiroidismo, câncer de tireóide e distúrbios e enfermidades relacionadas. Tais medicamentos compreendem um composto tal se como descreveu anteriormente.

A prevenção e/ou tratamento de enfermidades metabólicas constitui a indicação preferida. A diabetes é de maior preferência, com particularidade diabetes não-dependente de insulina (tipo 2) . A obesidade também é de maior preferência. Hiperlipidemia é 20 igualmente preferida, com particularidade hipercolesterolemia.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados começando-se com materiais de partida disponives comercialmente e utilizando-se técnicas e 25 procedimentos sintéticos gerais conhecidos daqueles versados na técnica. Suprimentos e equipamento de cro- matografia podem ser adquiridos a partir de companhias tais como, por exemplo, AnaLogix, Inc, Burlington, WI;

Analytical Sales and Services, Inc,, Pompton Plains, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; and Rainin Instrument Company, Woburn, MA. Os produtos quimicos poderão ser adquiridos a par- 5 tir de companhias tais como., por exemplo, a Aldrich, Argonaut Technologies, VWR e a Lancaster. Mais adiante encontram-se expostos esquemas de reação os quais sâo: adequados para a preparação desses compostos. A exemplificação complementar poderá ser encontrada nos exem- 10 pios específicos detalhados que estão expostos em seguida . Esquema 1

Esquema 2

Esquema 3

Os compostos 10a e 10b foram sintetizadosseguindo-se uma série de reações delineadas nos esquemas 1-3. 0 material de partida para a sintese de 10a Ifoi metil éster de ácido 4-hidroxi-2,6-dimetil fenil acético, 6a, o qual foi sintetizado em cinco etapas a partir de 2,6-dimetil fenol disponível comercialmente tal como ilustrado no esquema 1 utilizando-se o proce- dimento descrito por Gardner., P. D., et. al in J. Amer.Chem. Soc.,1959, 81, 3364. Submeteu-se 3,6-dicloropiridazina, a alquilação para proporcionar o composto 7 (esquema 2) (vide, por exemplo, Organic Preparations and Procedures International,1988, 20(1-2), 10 117-121). O composto 6a foi condensado com o composto7 utilizando-se uma base e uma quantidade catalítica de um halogeneto organometálico sob temperatures elevadas para proporcionar 8a (vide, por exemplo, Yuhpyng L. C., et.al. PCT Int. Appl. (1996) WO 9639388). Hidrólise 15 de base do metil éster de 8a foi realizada por meio de procedimentos convencionais para proporcionar o composto 9a. Conversão da cloropiridazina 9a para piridizi- nona 10a foi realizada sob condições ácidas (vide, por exemplo, J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1: Org. and. Bio- org. Chem.,1988, 12, 3103-3111). O composto 10b foi sintetizado da mesma maneira que 10a partindo-se do composto 6b. O composto 6b foi sintetizado de uma maneira análoga àquela de 6a (esquema 1) partindo-se do composto 1b. Esquema 4

O composto 14 foi sintetizado seguindo uma série de reações delineadas no esquema 4. 0 material de partida para a sintese de 14 foi 2-(4- hidroxifenil)etianol que foi convertido para 11 sob condições de bromação convencionais (vide, por exemplo, J. Aiaer. Chem. Soc., 1989, 111 (24), 8912-8914). Condensação do composto 7 e do composto 11 foi realizada com tert-butóxido de potássio em N,N-dimetil acetamida sob altas temperaturas para produzir o composto 12. O composto 12 foi oxidado para produzir o composto 13 utilizando-se um procedimento semelhante àquele descrito por Anelli, P.L., et. al, J. Org. Chem., 1987, 52(12), 2559-2562. A cloropiridazina 13 foi c-onvertida para apiridizinona 14 sob as condições- tâj.s como descLíta.santeriormente. Esquema 5

O composto 19 foi si.ntetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema '). C) materialcie partida para a sintese de !9 foi til 4-hidFo-xifeni]. que foi convertido para o compostosob condições cie cloraçào convencíonais (vide, porexemplo, Maeda, R., et. al., Chent. Phaí"m. Bull., 1983,31(10), 3424-3445). O composto 15 foi reduzido para o composto 16 utilizando-se hidreto de 1itiD alumínio emtetraidrofurano sob baixa t-emperatura e tempos de reaçãoreduzidos. O compasto 16 fòi convertido em trêsetapas para píridizinona 19 sob condições que foramdescritas anteríorme'nte.

Esquema 6

O composto 23 foi sintetizado seguíndo-seuma série de reações delineadas no esquema 6. Bromação de 2-(4-hidroxifenil)etanol para produzir o composto 20 foi realizada sob condições previamente descritas. O composto 20 foi condensado com o composto 7 u- tilizando-se tert-butóxido de potássio em N,N- 5 dimetilacetamida sob altas temperaturas para produzir ocomposto 21. O composto 21 foi oxidado para o composto 22 por oxidaçào de Jones (vide, por exemplo, Bowden, K., et. al., J. Chem. Soe.,1946, 39-45). O análogo de 22 foi então convertido para a piridazinona 23 sob con- 10 dições previamente descritas. O análogo 3,5- diclorofenil de 23, o análogo 3,5-dimetilfenil de 23, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 23, o análogo 3-bromo- 5-metilfenil de 23, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 23 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 7

Q composto 26 foi sintetizado seguindo-se a série de reações delineadas no esquema 7. 0 materialde partida, 4-amino-2,6-diclorofenol, foi condensado com o composto 7 para produzir o composto 24 peio pro- cedimento previamente descrito. A cloropiridazina 24 foi convertida para a piridazinona pelo procedimento previamente descrito. Hidrólise da acetamida resultan- jte foi realizada sob condições básicas aquosas padrão para produzir o composto 25. 0 composto 25 foi então convertido para o composto 26 por meio de aminâção redutora utilizando-se cianoboroidreto em resina (MP- cinanoboroidreto, disponivel comercialmente a partir da Argonaut Technologies) e ácido gioxilico. O análogo 3,5-dibromofenil de 26, o análogo 3,5-dimetilfenil de 26, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 26, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 26, e o análogo 3-bromo-5- clorofenil de 26 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 8

O composto 29 foi sintetizado seguindo-se uma série de reações delineadas no esquema 8. 0 com- posto 24 foi convertido para o composto 27 por meio de acilação para a amina com cloreto de metil oxalil (vide, por exemplo, Sellstedt. J.H., et. al, J. Med. Chem., 1975, 18(9), 926-933). 0 composto 27 foi convertido para o composto 28 por hidrólise do Q-ceto és- 10 ter para o ácido Z-ceto utilizando-se condições padrão (vide, por exemplo, Minisci, F., et. al., J. Org. Chem.,1995, 60, 5430-5433). A cloropiridazina 28 foi convertida para a piridazinona 29 por meio do procedimento previamente descrito. 0 análogo 3,5-dibromofenil de 29, o análogo 3,5-dimetilfenil de 29, o análogo 3- cloro-5-meti1f eni 1 de 29, o análogo 3-bromo—5-metilfenil de 29, e o análogo 3-bromo 3 clorofenil desintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 9

O composto 31 foi sintetizado seguindo-se uma série de reações delineadas no esquema 9. 0 composto 25 foi convertido para o cianoacetiluretano 30 10 seguindo-se o procedimento de Carroll, R.D., et. al. , J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100. Ciclização do uretano do composto 30 para produzir ciano-azauracil 31 foi realizado seguindo-se o procedimento de Carroll, R.D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100. O análogo 15 3,5-dibromofenil de 31, o análogo 3,5-dimetilfenil de31, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 31, o análogo 3- bromo-5-metilfenil de 31, e o análogo 3-bromo-5- clorofenil de 31 podem ser sintetizados de uma maneiraassemelhada.

Esquema 10

O composto 33 foi sintetizado seguindo-se uma série de reações delineadas no esquema 10. O composto 31 foi convertido para o composto 32 por hidrólise do grupo ciano para um ácido carboxilico por intermédio do procedimento descrito por Carroll, R.D., et. al., J. Med. Chem.f 1983, 26, 96-100. O composto 32 foi então convertido para o composto 33 por descarboxi- lação seguindo-se o procedimento descrito por Carroll, R.D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100. 0 aná-logo 3,5-dibromofenil de 33, O análogo 3,5-dimetilfenil de 33, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 33, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 33, e o análogo 3-bromo-5- clorofenil de 33 podem ser sintetizados de uma maneiraassemelhada.

Esquema 11

O composto 37 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 11. A clo- 5 ropiridazina 17 foi convertida para a piridazinona 34 por meio do procedimento previamente descrito. A piridazinona 34 foi alquilada utilizando-se base e iodeto de metil para produzir o composto 35 seguindo-se o procedimento assemelhado àquele descrito em J. Med. Chem., 10 1989, 32(10), 2381-2388. 0 acetato 35 foi hidrolisadopara o álcool 36 de acordo com condições básicas padrão (vide, por exemplo, Hauser, C. R. , et. al., J. A/nez.Chem. Soe.,1945, 67, 409-412). 0 composto 36 foi então oxidado para o composto 37 por oxidação de Jones. O análogo 3,5-dibromofenil de 37, o análogo 3,5- 5 dimetilfenil de 37, o análogo 3-cloro-5-metiIfenil de37, o análogo 3-bromo-5-metilfeni1 de37, e o análogo 3- bromo-5-clorofeni1 de 37 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 12

O composto 42 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 12. 0 com- posto 11 foi convertido para o composto 42 em cinco e- tapas utilizando-se condições previamente descritas. 0 análogo 3,5-dibromofenil de 42, o análogo 3,5- dimetilfen.il de 42, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 42, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 42, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 42 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 13

O composto 48 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 13. 0 mate- rial de partida, 1,2,3-tricloro-5-nitrobenzeno, foi convertido para o composto 43 por meio de deslocamento seletivo do cloro na pcsiçào-2 com o ânion formado a partir de tért-butiyl cianoacetato (vide, por exemplo, Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204). O grupo nitro 5 do composto 43 foi reduzido para uma amnia utilizando- se condições padrão. 0 tert-butil-éster de 43 foi hi- drolisado e descarboxilado para proporcionar o composto 44 (vide, por exemplo, Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204). O ânion do composto 44 foi condensado com o 10 composto 7 para proporcionar o composto 45 utilizando-se um procedimento semelhante àquele descrito por Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204. A cloropiridazina 45 foi convertida para a piridazinona 46 sob condições ácidas a altas temperaturas. Sob estas condições, o 15 grupo ciano foi hidrolisado para o ácido carboxilico e então descarboxilado utilizando-se o procedimento descrito por Carroll, R. D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100. O composto 46 foi convertido para o composto 48 em duas etapas que foram previamente descri- 20 tas. O análogo 3,5-dibromofenil de 48, o análogo 3,5- dimetilfenil de 48 o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 48 o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 48 e o análogo 3- bromo-5-clorofenil de 48 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 14

O composto 50 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 14. 0 com-5 posto 50 foi obtido a partir do composto 48 em duas e- tapas que foram descritas anteriormente. O análogo 3,5-dibromofenil de 50, o análogo 3,5-dimetilfenil de 50, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 50, o análogo 3- bromo-5-metilfenil de 50, e o análogo 3-bromo-5- 10 clorofenil de 50 podem ser sintetizados de uma maneiraassemelhada.

Esquema 15

O composto 56 foi sintetizado seguindo-se uma série de reações delineadas no esquema 15. A ami- 5 na do composto 4 6 foi convertida para o bromo do composto 51 utilizando-se condições padrão (vide, por e- xemplo, Doyle, M.P., et. al., J. Org. Chem., 1977, 42(14), 2426-2431). 0 bromo 51 foi convertido para ometil éster 52 per carbonllação em metanol catalisada em paládio (vide, por exemplo, Takatori., K., et. al. , Tetrahedron,1998, 54, 15861-15869). 0 composto 52 foi reduzido para o composto 53 por condições de redução padrão, tratamento com hidreto de diisobutilalumínio em tetraidrofurano (vide, por exemplo, Yoon, N.M., et. al., J. Org. Chem.,1985, 50, 2443-2450). O álcool 53 foi convertido para bromo 54 utilizando-se condições 10 padrão (vide, por exemplo, Lan, Aj . J. Y., et. al., J.Amer. Chem. Soc.,1987, 109, 2738-2745). O bromo 54 foi deslocado com cianureto de sódio para produzir nitrilo 55 utilizando-se o procedimento descrito por Law, H,, et. al. J. Med. Chem.,1998, 41, 2243-2251. O ni- 15 trilo 55 foi hidrolisado para o ácido 56 por meio de um procedimento convencional para hiydrolisar o nitrilo para um ácido carboxílico sob condições ácidas aquosas (vide, por exemplo, Wenner, 0., Org. Synth.; Coll. Vol. IV, 1963, 760). 0 análogo 3,5-dibromofenil de 56, oanálogo 3,5-dimetilfenil de 26, o análogo 3-cloro-5- metilfenil de 56, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 56, e o análogo 3-bromo-5-clorofeni1 de 56 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 16

O composto 64 foi sintetizado seguindo-se uma série de reações delineadas uo esquema 16. 0 material de partida, met.il 3, 5-dibromo-4-metilber.zoato, foi bromado para produzir o composto 57 sob condições debromação padrão (vide, por exemplo, Buu-Hoy, P., et. al., J. Org. Chew..,1953, 18, 649-652). 0 composto 57foi convertido para o composto 59 em duas etapas que foram descritas anteriormente. 0 álcool 59 foi convertido para o éter 60 por um procedimento convencional para converter um álcool para um tetraidropiranil éter (vide, por exemplo, Miyashita, M., et. al. , J. Org. Chew..,1977, 42, 3882-3774). Condensação do composto 7 e do composto 60 foi realizada com hidreto de sódio em N, N-dimetilformamida sob altas temperaturas para produ-zir o composto 61 utilizando-se um procedimento semelhante àquele descrito por Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204. O composto 61 foi tratado sob condições ácidas a temperaturas elevadas. Estas condições de reação resultaram na conversão da cloropiridazina para a piri- dozinona, hidrólise da metade de nitrilo para o ácido carboxilico seguida por descarboxilação do ácido, e conversão do álcool protegido por tetraidropiranil Para o cloreto de benzildo composto 62. O cloreto do composto 62 foi deslocado com cianureto de sódio para pro- duzir nitrilo 63 utilizando-se um procedimento semelhante àquele de Law, H-, et. al. J. Med. Chewi.,1998, 41, 2243-2251. O composto 64 foi sintetizado a partir do cornposto 63 seguindo-se um proeedimento que j á foidescrito anteriormen'te,

Esquema 17

O cornposto 69 f oi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 17. O materialde partida, 4-amino-2, 6-dicloro-fenol, foi condensadocom o composto 7 utilizando-se tert-butóxido depotássio em N, W-dimetilacetamida sob temperatura elevada. 0 intermediário resultante foi então tratado com anidrido ftalico sob temperaturas elevadas para formar a ftalimida. A ftalimida resultante foi aquecida em 5 ácido acético glacial com acetato de sódio para produzir o composto 65. 0 nitrogênio de pirrdizinona docomposto 65 foi metilado sob as condições semelhantes àquelas encontradas em Sotelo, E., et. al., Synth. Com- mun.,2002, 32(11), 1675-1680 para formar o composto 10 66. 0 grupo de proteção de ftalimida do composto 66foi removido utilizando-se butilamina em metanol sob temperaturas elevadas para proporcionar o composto 67. 0 composto 67 foi então convertido para o composto 68 utilizando-se métodos previamente descritos. O compos- 15 to 68 foi convertido para o composto 69 utilizando-se acetato de potássio em N, W-dimetilacetamida sob temperaturas elevadas. 0 análogo 3,5-dibromofenil de 69, o análogo 3,5-dimetilfenil de 69, o análogo 3-cloro-5- metilfenil de 69, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 69, 20 e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 69 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 18

O composto 76 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 18. 0 álco- 5 ol 16 foi protegido com um tert-butildifenilsilil éterpara produzir o composto 70, seguindo-se um procedimento padrão tal como descrito em Chaudhary, S.K., et.al., Tet, Lett., 1979, 20(2), 99-102. O fenol 70 foiconvertido para o tiofenol 73 utilizando-se um procedi mento de três etapas tal como descrito por D.M. Springer, et. al-, Bloorg Med. Chem.,2003, 11, 265-279. Condensação do composto 7 e do composto 73 foi realizada com carbonato de potássio em dimetil sulfóxido sob temperaturas elevadas para produzir o composto 74. O composto 74 foi convertido para o ácido de piridizinona 76 em duas etapas que foram descritas previamente. O análogo 3,5-dibromofenil de 76, o análogo 3,5- dimetilfenil de 76, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 76, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 76, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 76 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 19

Os compostos 77 e 78 foram sintetisados através de uma série de reações delineadas no esquema 19. O tioéter 76 foi oxidado utilizando-se ácido f'romico e peróxido de hidrogênio para formar uma mistura separável do sulfóxido 77 e do sulfonil 78 (vide, por exemplo, Cragoe, E. J., et. al. US4582842 April 15 1986), 0 análogo 3,5-dibromofenil de 77 e 78, o análogo 3,5-dimetilfenil de 77 e 78, o análogo 3-cloro-5- me 111 f e π i 1 de 7 / e / 8, o aná. 1 og o j~br oirio 5 — me ti ± ±de 77 e 78, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 77 e 78 5 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 20

O composto 88 foi sintetizado seguindo-se uma série de reações delineadas no esquema 20. O material de partida, 2,6,-dicloro-4-nitrofenol, foi convertido para o composto 79 sob condições que foram previa- 5 mente descritas. 0 composto 79 foi convertido para o composto 80 sob condições que foram, previamente descritas. O grupo nitro do composto 80 foi reduzido pra a amina 81 utilizando-se condições de reação padrão, pó de ferro em um meio ácido (vide, por exemplo, Org. Syn.10 Coll. Vol. 2, 1943, 471). O composto 81 foi então convertido para o composto 88 sob condições que foram previamente descritas. O análogo 3,5-dibromofenil de 88, o análogo 3,5-dimetilfenil de 88, o análogo 3-cloro-5- metilfenil de 88, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 88, 15 e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 88 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 21

O composto 91 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 21. 0 com- posto 87 foi convertido para o composto 91 sob condições que foram previamente descritas. 0 análogo 3,5- dibromofenil de 91, o análogo 3,5-dimetilfenil de 91, oanálogo 3-cloro-5-metilfenil de 91, o análogo 3-bromo- 5-metilfenil de 91, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 10 91 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 22

O composto 96 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 22. A amina 5 46 foi tratada com anidrido ftálico sob condições ácidas a temperaturas elevadas para formar a ftalimida 92 (vide, por exemplo, Vera, et. al-, Farmaco,2003, 58(12), 1283-1288). 0 nitrogênio de piridizinonado composto 92 foi metilado sob as condições delineadas 10 em Sotelo, E., et. al., Synth. Comiuun.,2002, 32 (11),1675-1680. O grupo de proteção de ftalimida do composto 93 foi removido sob condições ácidas a temperaturas elevadas para proporcionar o composto 94. 0 composto 94 foi convertido para o composto 96 sob condições que foram previamente descritas. O análogo 3,5-dibromofenü de 96, o análogo 3,5-dimetilfenll de 96, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 96, o análogo 3-bromo- 5 5-metilfenil de 96, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de96 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Sínteses Propostas

Esquema 23

O álcool 17 pode ser convertido para bro-meto 97 utilizando-se condições padrão (vide, por exemplo, Lan, Aj . J. Y., et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 2738-2745) . O brometo do composto 97 pode ser deslocado com cianureto de sódio para produzir nitrilo 98 utilizando-se um procedimento semelhate àquele de Law, H., et. al. J. Med. Chem.,1998, 41, 2243-2251. Nitrilos tais como 98 podem ser convertidos para tetra- zóis tais como 98 utilizando-se procedimentos conhecidos, por exemplo, mediante tratamento de 98 com cloreto de amónio e azida de sódio sob temperatura elevada (vide, por exemplo, Synthesis,1998, 6, 910-914). A con- 10 versão da cloropiridazina 99 para piridizinona 100 pode ser realizada sob condições ácidas (vide, por exemplo, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: Org. and Bioorg. Chem., 1988, 12, 3103-3111). O análogo 3,5-dibromofenil de 100, o análogo 3,5-dimetilfenil de 100, o análogo 3- 15 cloro-5-metilfenil de 100, o análogo 3-bromo-5- metilfenil de 100, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 100 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 24

O éster de metil 3,5-dicloro-4- hidroxibenzoato pode ser reduzido para proporcionar ál-cool 101 utilizando-se um agente de redução, tal como hidreto de lítio aluminio sob baica temperatura (vide, por exemplo, J. Org. Chem.,1998, 63, 5658-5661) . O composto 101 pode ser então condensado com o composto 7 utilizando-se uma base sob temperaturas elevadas para

proporcionar 102 (vide, por exemplo, Yuhpyng L. C.,et.al. pedido de patente do PCT (1996) WO 9639388) álcool 102 pode ser convertido para o composto 106 utilizando-se condições que foram previamente descritas.O análogo 3,5-dibromoteni1 de 106, o análogo 3,5- dimetilfenil de 106, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de106, o análogo 3-bromo-5-metiIfenil de 106, e o análogo3-bromo-5-clorofenil de 106 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 25

O brometo 54 pode ser homologado ao éster107 utilizando-se condições tais como ilustradas em Can. J. Chem.2001, 79(5-6), 752-759. Os esteres tais como 107 podem ser convertidos para álcoois tais como 5 108 utilizando-se procedimentos conhecidos, por exemplo, mediante tratamento de 107 com hidreto de diisobu- tilamônio em tetraidrofurano (vide, por exemplo, Yoon, N.M., et.al., J. Org. Chem.,1985, 50, 2443-2450). A conversão do álcool 108 para tetrazol 111 pode ser rea- 10 lizada sob condições tais como previamente descritas.O análogo 3,5-dibromofenil de 111, o análogo 3,5- dimetilfenil de 111, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 111, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 111, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 111 podem ser sintetizados de 15 uma maneira assemelhada.

Esquema 26

A conversão do nitrilo 55 para tetrazol112 poderá ser realizada utilizando-se condições tais dibroraofenil de 112, o análogo 3,5-dimetilfenil de 112, o análogo 3-cLoro-5-metilfenil de 112, o análogo 3- bromo-5-metilfenil de 112, e o análogo 3-bromo-5- clorofenil de 112 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 27

A conversão do composto 74 para o composto116 poderá ser realizada utilizando-se condições tais como foram previamente descritas. O análogo 3,5- dibromofenil de 116, o análogo 3,5-dimetilfenil de 116, o análogo 3-cloro-5-metiIfenil de 116, o análogo 3- bromo-5-metil feni 1 de 116, e o análogo 3-bromo-5- clorofenil de 116 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 28

A conversão do composto 116 para os compostos 117 e 118 pode ser realizada utilizando-se condições tais como previamente descritas. 0 análogo 3,5- 10 dibromofenil de 117 e 118, O análogo 3,5-dimetilfenil de 117 e 118, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 117 e 118, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 117 e 118, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 117 e 118 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 29

A conversão do composto 101 para o composto 127 poderá ser realizada utilizando-se condições 5 tais como foram previamente descritas. O análogo 3,5- dibromofenil de 127, o análogo 3,5-dimetilfenil de 127,o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 127, o análogo 3- bromo-5-metiIfenil de 127, e o análogo 3-bromo-5- clorofenil de 127 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 30

A conversão do composto 127 para os compostos 128 e 129 poderá ser realizada utilizando-se condições tais como foram previamente descritas. 0 a- nálogo 3,5-dibromofenil de 128 e 129, o análogo 3,5- 10 dimetilfenil de 128 e 129, o análogo 3-cloro-5- metilfenil de 128 e 129, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 128 e 129, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 128 e 129 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 31

O material de partida, 2,6-dicloro- benzeno-1,4-diol, pode ser tratado com metil éster de 5 ácido bromo-acético e base sob temperaturas elevadas para produzir o composto 130 utilizando-se um procedimento semelhante àquele de J. Het. Chem.,1994, 31(6),1439-43. A conversão do composto 130 para o composto 131 pode ser realizada utilizando-se condições tais co- 10 mo previamente descritas. A hidrólise do éster 131 para o composto 132 pode ser realizada utilizando-se condições básicas aquosas padrão. A conversão do composto 132 para o composto 133 pode ser realizada utilizando- se condições tais como previamente descritas. O análo- 15 go 3,5-dibromofenil de 133, o análogo 3,5-dimetilfenil de 133, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 133, o análogo 3-bromo-5-mer11fenil de 133, e o análogo. 3-bromo-5- clorofeni 1 d^ 133 podem, ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 32

O composto 4 6 pode ser convertido para o composto 134 sob condições assemelhadas àquelas ilustradas em in Gattermann, L. (1914), Die Praxis des or~ ganischen Chemikers (12), 228. A conversão do composto 134 para o composto 136 pode ser realizada utilizando- se condições tais como previamente descritas. O análogo 3,5-dibromofenil de 136, o análogo 3,5-dimetilfenil go 3-bromo-5-metilfenil de 136, e o análogo 3-bromo-5- clorofen.il de 136 podem ser sintetizadas de uma maneira assemeIhada.

Esquema 33

A conversão do composto 130 para o composto 141 pode ser realizada utilizando-se condições tais como previamente descritas. 0 análogo 3,5-dibromofeni1 de 141, o análogo 3,5-dimetilfenil de 141, o análogo 3- 10 cloro-5-metilfenil de 141, o análogo 3-bromo-5- metilfenil de 141, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 141 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 34

A conversão do composto 141 para os compostos 142 e 143 poderá ser realizada utilizando-se 5 condições tais como aquelas que foram previamente descritas. 0 análogo 3,5-dibromofenil de 142 e 1143, o análogo 3,5-dimetilfenil de 142 e 143, o análogo 3- cloro-5-metilfenil de 142 e 143, o análogo 3-bromo-5- metilfenil de 142 e 143, e o análogo 3-bromo-5- 10 clorofenil de 142 e 143 podem ser sintetizados de umamaneira assemelhada.

Esquema 35

A conversão do composto 94 para o composto149 poderá ser realizada utilizando-se condições tais como aquelas previamente descritas. 0 análogo 3,5- dibromofenil de 149, o análogo 3,5-dimetilfenil de 149, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 149, o análogo 3- bromo-5-metilfenil de 149, e o análogo 3-bromo-5- clorofenil de 149 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 36

A conversão do composto 85 para o composto154 poderá ser realizada utilizando-se condições taiscomo aquelas previamente descritas. 0 análogo 3,5- dibromofenil de 154, o análogo 3,5-dimetilfenil de 154, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 154, o análogo 3- bromo-5-metilfenil de 154, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 154 podem ser sintetizados de uma maneiraassemelhada.

Esquema 37

A conversão do composto 154 para os com postos 155 e 156 pode ser realizada utilizando-se con- dições tais como aquelas previamente descritas. O análogo 3,5-dibromofenil de 155 e 156, o análogo 3,5- dimetilfenil de 155 e 156, o análogo 3-cloro-5- metilfenil de 155 e 156, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 155 e 156, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 155 e 10 156 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 38

A conversão do composto 152 para o composto 162 poderá ser realizada utilizando-se condições 5 tais como aquelas previamente descritas. 0 análogo 3,5-dibromofenil de 162, o análogo 3,5-dimetilfenil de 162, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 162, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 162, e o análogo 3-bromo-5- clorofenil de 162 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Esquema 39

A conversão do composto 162 para os compostos 163 e 164 pode ser realizada utilizando-se condições tais como aquelas previamente descritas. O análogo 3,5-dibromofenil de 163 e 164, o análogo 3,5- dimetilfenil de 163 e 164, o análogo 3-cloro-5- metilfenil de 163 e 164, o análogo 3-bromo~5-metilfenil de 163 r 164, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 163 e 164 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.

Na prática do método da presente invenção, uma quantidade efetiva de qualquer um dos compostos desta invenção ou uma combinação de qualquer um dos compostos desta invenção ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por meio de qualquer um dos métodos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, seja de forma singela ou em combinação. Os compostos ou composições podem, deste modo, ser administradas oralmente (por exemplo, cavidade bucal), de forma sublingual, de forma parenteral (por exemplo, de forma intramuscular, de forma intravenosa, ou de forma subcutânea), de forma retal (por exemplo, por supositórios ou lavagens), de forma transdérmica (por exemplo, eletroporação da pele) ou por inalação (por exemplo, 5 por aerossol), e na forma de dosagens sólidas, líquidasou gasosas, incluindo comprimidos e suspensões. A ad-ministração pode ser realizada em uma forma de dosagem de unidade única com terapia continua ou em uma terapia de dose única à vontade. A composição terapêutica tam- 10 bém pode estar na forma de uma emulsão ou dispersão o- leosa em conjunto com um sal lipófilo, tal como ácido pamóico, ou na forma de uma composição de liberação sustentada biodegradável para administração subcutânea ou intramuscular.

Carreadores de utilidade para a preparaçãodas composições neste contexto, podem ser sólidos, líquidos ou gases; assim, as composições podem assumir a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, pós, formulações entericamente revestidas ou outras 20 protegidas (por exemplo, aglutinação em resinas permu- tadoras de íons ou acondicionamento em vesículas de lipídios-proteínas) , formulações de liberação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, e assemelhados. O carreador pode ser selecionado a partir de vá- 25 rios óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de a- mendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, e assemelhados. Água, solução salina, dextrose aquosa, e glicóis são carreadores líquidos preferidos, particu-larmente (quando isotônicos com o sangue) para soluções injetáveis. Por exemplo, formulações para administração intravenosa compreendem soluções aquosas estéreis 5 de ingredientes ativos que são preparados por dissolvi- mento de ingredientes ativos sólidos em água para produzir uma solução aquosa, e a solução estéril. Os ex- cipientes farmacêuticos adequados incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, gelatina, malte, arroz, 10 farinha, giz, sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, espuma de leite seca, glicerol, propileno glicol, água, etanol, e assemelhados. As composições podem ser sub-metidas a aditivos farmacêuticos convencionais, tais 15 como preservativos, agentes de estabilização, agentes de umedecimento ou emulsionamento, sais para ajustarem pressão osmótica, amortecedores e assemelhados. Carre- adores farmacêuticos adequados encontram-se descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin. Essas composições conterão, em qualquer eventualidade, uma quantidade efetiva do composto ativo em conjunto com um carreador adequado, de maneira a preparar a forma de dosagem apropriada para administração adequada ao receptor.

Os preparados farmacêuticos também podemconter agentes preservativos, agentes de solubilização, agentes de estabilização, agentes de umedecimento, a-gentes emulsionadores, agentes adoçantes, agentes de coloração, agentes aromatizantes, sais para variação da pressão osmótica, amortecedores, agentes de revestimento, nu antioxidantes. Eles também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas, incluindo outros 5 ingredientes ativos adicionais que não da fórmula I.

Os compostos da presente invenção são de utilidade como medicamentos para o tratamento de enfermidades metabólicas tais como obesidade, hiperlipidemi- a, hipercolesterolemia e diabetes e podem ser de utili- 10 dade para outros distúrbios tais como NASH, aterosclerose, enfermidades cardiovasculares, hipotiroidismo, câncer de tireóide e distúrbios e enfermidades relacionadas. Um paciente obeso é um ser humano com um indice de massa corpóera de 25 ou maior.

A quantidade ou dosagem terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com esta invenção pode variar dentro de limites amplos e pode ser determinada de uma maneira conhecida na técnica. Essa dosagem será ajustada aos requisitos individuais em cada caso parti- 20 cular, incluindo o(s) composto(s) especifico(s) que estão sendo administrados, a avia de administração, a condição que está sendo tratada, bem como o paciente que está sendo tratado. De uma maneira geral, no caso de administração oral ou parenteral a seres humanos a- 25 dultos pesando aproximadamente 70 kg, uma dosagem diária entre cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 50 mg/kg será apropriada, muito embora o limite superior possa ser excedido quando indicado. A dosagem é preferentemente entre cerca de 0,3 mg/kg até cerca de 10 mg; kg por dia. Uma dosagem preferida poderá variar entre cerca de 0,70 mg/kg até cerca de 3,5 mg/kg por dia. A dosagem diária pode ser administrada como uma única dose ou em doses 5 individuais, ou para administração parenteral ela poderá ser dada como infusão continua.

Os compostos da fórmula (I) são análogos de hormônios de tireóide. 0 Ensaio TR/RXR/GRIP foi u- sado para testar os compostos da fórmula (I), tal como 10 se encontram ilustrados nos Exemplos adiante. Desta forma, os compostos testados são agonistas receptors de hormônio de toreóide, dotados de EC50 de 1000 μM ou menos, com um EC50 preferido de 100 μM ou menos.

A invenção será mais bem descrita em se- 15 guida nos exemplos que se seguem, os quais têm finalidade meramente ilustrativa e não de limitar o escopo da invenção.

EXEMPLOS

Esquema 1: Sintese de metil éster de ácido 4-hidroxi- 2,6-dimetil fenil acético (6a) e de metil éster de ácido 2-cloro-4-hidroxi-6-metil fenil acético (6b)

Esquema-2:Sintese de 3,6-dicloro-4-isopropil piridazi-na (7)

Esquema 3: Sintese de ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-l,6- 10 diidro-piridazin-3-ilóxi) -3,5-dimetil-fenil] -acético (10a) e Sintese de ácido [3-cloro-4-(5-isopropil-6-oxo- 1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -5-metil-fenil]-acético(10b)

Exemplo 1: Síntese de ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-l,6- diidro-piridazin-3-ilóxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (10a)

Etapa 1: Preparação de 4-dimetilaminometil-2,6-dimetil- fenol (2a)

Uma solução de 2,6-dimetil fenol (20 g,0,163 mol) em etanol (100 ml) sob temperatura ambiente foi tratada com dimetilaminutosa (19 ml de uma solução 10 a 40% de dimetilaminutosa em água, 0,163 mol) seguida por formaldeido (13,5 ml de a 37% solução de formaldei- do em água, 0,163 mol). A reação foi aquecida para refluxo durante 12 h. A mistura de reação foi refrigerada para a 0°C em um banho de gelo, diluida com água 15 (100 ml) e levada para pH = 5 com uma solução de ácidoclorídrico aquoso 1N. A camada aquosa foi extraída com dietil éter (2 x 150 ml) . A camada aquosa foi levada para pH = 8 pela adição de uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN, refrigerada para 0°C em um banho de 20 gelo e foi extraída com dietil éter (3 x 200 ml). Os orgânicos foram lavados com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. O óleo resultante foi secado sob alto vácuo durante a noite para proporcionar 4-dimetilaminometil-2,6-dimetil-fenol na forma de um sólido não-branco <13,42 g, 46*); EI ( + ) -HRMS m/z calculado para CIIH17NO (M+) 179,1310, encontrado179,1308. Peso Molecular =179,2642; Massa exata =179,1310.

Etapa 2: Preparação de 2,6-dimetil-4-trimetilaminome- tilfenol (3a)

Uma suspensão de 4-dimetilaminometil-2,6- dimetil-fenol (2a) (3,0 g, 0,016 mol) em dietil éter(25 ml) foi tratada com iodeto de metil (2,08 ml, 0,033 mol) sob temperatura ambiente. Dietil éter adicional (20 ml) foi acrescentado à reação. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos resultants foram filtrados e lavados com dietil éter. NMR e LCMS indicaram a presença do material de partida. Os sólidos foram novamente submetidos às condições de reação. A reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 dias. Neste periodo acrescentou-se iodeto de metil a- ditconal (2,08 ml, 0,033 mol). A reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. Neste período, os sólidos resultantes foram filtrados elavados com dietil éter. Os sólidos foram secados sob alto vácuo para proporcionar 2, 6-dimetil-4-trimetilaminometiIfenol (3a) (5,1 g, bruto) na forma de um sólido branco, o qual foi usado sem qualquer outra purificação. Peso Molecular - 195,3073; Massa exata 5 =195,1623.

Etapa 3: Preparação de (3,5-dimet11-4-hidroxi-fenil)- acetonitrilo (4a)

Uma solução de 2, 6-diraetil-4- trimetilaminometilfenol (3a) (teoricamente, 0,016 mol) 10 em etanol (50 ml) sob argônio foi tratada com cianureto de sódio (976 mg, 0,019 mol) sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com água e foi acidulada pela adição de uma solução de ácido 15 clorídrico aquoso IN. A mistura foi extraída com etil acetato (3 x 200 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água (1 x 200 ml) e uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada (1 x 200 ml), secados com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo 20 para proporcionarem um sólido castanho. Os sólidos foram levados à forma de pasta fluída em dietil éter (50 ml) e coletados por meio de filtragem. O sólido foi purificado por cromatograf ia de coluna utilizando-se sílica gel eluída com 10-15% de etil acetato em éter de 25 petróleo para proporcionar 3,5-dimetil-4-hidroxi- fenil)-acetonitrilo (4a) na forma de um sólido amarelo (1,61 g, 60% de rendimento para as duas etapas); EI(+)~ HRMS m/z calculado para CIQHKNO (M+) 161,0841, encontrado 161,0841. Peso Molecular • 161,2053; Massa exata = 161,0841.

Etapa 4: Preparação de ácido (3,5-dimetil-4-hidroxi- fenil)-acético (5a)

Uma suspensão de (3,5-dimetil-4-hidroxi- fenil)-acetonitrilo (4a) (550 mg, 0, 003 mol) em água (0,98 ml) foi tratada com dimetil éter de etileno gli- col (6,6 ml, 0,063 mol) seguido por hidróxido de potássio (1,34 g, 0,024 mol). A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 2 dias. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi diluído com água (100 ml) e extraido com etil acetato (2 x 75 ml) . As camadas orgânicas foram descartadas. A camada aquosa foi acidulada para pH = 2 pela adição de uma solução de ácido clorídrico aquoso 1N e foi extraída com etil acetato (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado (2 x 50 ml) , secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna utilizando-se sílica gel eluido com 15-25% etil acetato em éter de petróleo para proporcionar ácido (3, 5-dimetil- 4-hidroxi-fenil)-acético (5a) (30 mg, 5%) na forma de um sólido amarelo; EI(+)-HRMS m/z calculado para C1OH12O3 (M+) 180,0786, encontrado 180,0782. Peso Molecular = 180,2053; Massa exata = 180,0786.

Etapa 5: Preparação de metil éster de ácido (3,5-dime- til-4-hidrcxi-tenil)-acético (6a).

Uma solução de (3,5-dimetil-4-hidroxi- fenil)-acético acid (5a) (12,4 g, 0,069 mmol) em meta- 5 nol (300 ml) was tratada with ácido sulfúrico concentrado (6,25 ml). The resulting solution foi aquecida para 70°C durante a noite. Neste período, a reação foi cooled to temperatura ambiente. A reação foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com etil aceta- 10 to (700 ml) e foi lavado com água (2 x 250 ml). Os orgânicos foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo para proporcionarem um sólido de cdor laranja. 0 sólido foi levado à forma de pasta fluida em etil acetato/éter de petróleo a 10% e 15 foi submetido a agitação durante 1 hora. O sólido foi colletado por filtragem, lavado com etil acetato/éter de petróleo a 10%, e secado sob vácuo durante a noite. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna utilizando-se sílica gel eluído com 10-15% etil acetato 20 em éter de petróleo para proporcionar metil éster de ácido (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acético (6a) (1,93 g, 86%) na forma de um sólido não-branco; EI(+)~HRMS m/z calculado para CnHxdOa (M+) 194.0943, encontrado191,0942. Peso Molecular = 194,2324; Massa exata 25 =194,0943.

Etapa 6: Preparação de 3, 6-dicloro-4-isopropil pirida- zina (7)

Uma solução de 3,6-dicloropiridazina (22,5 g, 0,15 mol) em acetonitrilo (35 ml), Letrametileno sul fona (107 ml) e água (245 ml) sob temperatura ambiente, foi tratada com ácido isobutírico (14 ml, 0,151 5 mol) followed por nitrato de prata (13 g, 0,075 mol) .A mistura de reação foi aquecida para 55®C. Uma solução de ácido sulfúrico concentrado (24 ml) em água (75 ml) foi adicionada in ona portion seguida por the drop- wise adição durante 35 minutos de uma solução de ammo- 10 nium persulfate (51,5 g, 0.22 mol) em água (75 ml). A mistura de reação foi aquecida para 70°C durante 20 minutos e then cooled to temperatura ambiente e submetida a agitação durante 24 horas. Neste período, a reação foi refrigerada para 0°C e adicionou-se lentamente gota 15 a gota hidróxido de amónio a 28-30% (100 ml) para trazer a reação para pH = 8. A reação foi diluída com á- gua (500 ml) e foi filtrada sobre celite e bem lavada com etil acetato (500 ml). A camada aquosa e a camada orgânica foram separadas. Salvou-se a camada orgânica. A camada aquosa foi extraída com etil acetato (2 x 500 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água (1 x 400 ml) e uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada (1 x 400 ml), secados com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O óleo resultante 25 foi purificado por cromatografia de coluna utilizando- se sílica gel eluido com éter de petróleo seguido por etil acetato 10% em éter de petróleo para proporcionar 3,β-dicloro-4-isopropil piridazina (7) (19,26 g, 67%) na forma de um óleo; ( + )-HRMS m/z calculado para CjHgCljN^ (MT) 190,0065, encontrado 190,0059. Peso Molecular = 191,0612; Massa exata =190,0065.

Etapa 7: Preparação de metil éster de ácido [4-(6- Cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-3,5-dimetilfenil ] -acético (8a)

Uma solução de metil éster de ácido (3,5- dimetil-4-hidroxi-fenil)-acético (6a) (12,5 g, 0,064mol) em dimetil sulfoxido anídrico (256 ml) sob argônio 10 e sob temperatura ambiente foi tratada com 3,6-dicloro- 4-isopropil piridazina (7) (18,43 g, 0,096 mol) seguida por carbonato de potássio anídrico (17,69 g, 0,12 mol) e iodeto de cobre (I) (6,09 g, 0,032 mol). A mistura de reação foi aquecida para 90°C durante 24 horas. Neste período, a reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e foi vazada sobre uma solução de ácido clorídrico aquoso IN (200 ml) e gelo. A camada aquosa foi diluída com água (100 ml) e extraída com etil acetato (2 x 500 ml). A camada aquosa foi tornada básica 20 (pH=8) pela adição de uma solução de hidróxido de sódioaquoso IN. A camada aquosa foi extraída novamente com etil acetato (1 x 500 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada, secados com sulfato de magnésio, filtrados e 25 concentrados sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna utilizando-se sílica gel eluído com 5-15% etil acetato em éter de petróleo para proporcionar metil éster de ácido [4 -(6-cloro-5- isopropi1-piridazin-3-iloxiJ-3,5-dimetil-fenilj-acético (8a) (15 g, 67%) e uma quantidade menor de isômero na forma de um sólido branco; EI( + )-HPMS m/z calculado pa- 5 ra C18H21CIN2O3 (M+) 348,1241, encontrado 348,1237. PesoMolecular = 348,8327; Massa exata =348,1241.

Etapa 8: Preparação de ácido [4-(6-Cloro-5-isopropil- pirida-zin-3-ilóxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (9a)

Uma solução de metil éster de ácido [4-(6- 10 cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-3,5-dimetilfenil ] -acético (8a) (1,66 g, 4,75 mmol, contendo umaquantidade minima de isômero) em metanol (50 ml) sob temperatura ambiente foi tratada gota a gota com uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN (9,5 ml, 9,50 15 mmol). A reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 24 horas. Neste período, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi diluído com água (200 ml) e extraído com etil acetato (200 ml) . A camada de etil acetato foi 20 descartada. A camada aquosa foi acidulada para pH = 4 pela adição de uma solução de ácido clorídrico aquoso 1N e foi extraída com etil acetato (2 x 200 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada, secadas com 25 sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionarem um sólido. O sólido foi secado durante a noite sob alto vácuo para proporcionar ácido [4 - (6-cloro-5-isopropl1-piridazin-3-ilóxi)-3,5-dimeti1- fenil'-acética (9a) (1,58 g, 100%, contém uma quantidade minima de isômero) na forma de um sólido nâo-branco; EI(+)-HRMS m/z calculado para C17H19CIN2O3 (M+) 334,,1084, encontrado 334,1083. Peso Molecular =334,8056; Massa exata =334,1084.

Etapa 9: Preparação de ácido [4-(5-Isopropil-6-oxo-l,6- diidro-piridazin-3-ilóxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (10a)

Uma solução de ácido [ 4-(6-cloro-5- isopropil-piridazin-3-ilóxi)-3, 5-dimetil-fenil]-acético (9a) (0,10 g, 0,29 mol) em ácido acético glacial (3 ml) foi tratada com acetato de sódio (54 mg, 0,65 mol) sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para 100°C durante 24 horas. Neste periodo, a mistura de reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e foi concentrada sob vácuo. O residue resultante foi diluído com água (100 ml) , tornado básico pela adição de uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN e foi extraido com etil acetato (200 ml) . A camada de etil acetato foi descartada. A camada aquosa foi acidulada para pH = 4 pela adição de uma solução de ácido clorídrico aquoso IN e foi extraida com etil acetato (2 x 200 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturadas, secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionarem um sólido. O sólido foi dissolved em etil acetato pela adição de metanol para formar uma solução e foi absorvido sobre silica e concentrado sob vácuo. O sólido pré-absorvido foi purificado por cromatografia de coluna utilizando- se silica gel eluído com 20% etil acetato em hexanos que contêm 2% ácido acétido glacial. As frações desejadas foram concentradas na forma de várias porções separadas e colocadas sob alto vácuo durante 1 hora. Obtiveram-se XH NMRs para determinar se as porções continham apenas o isômero desejado. As melhores porções foram combinadas, diluídas com uma solução de cloreto de metileno:hexanos 1:1. Este processo foi realizado três vezes. 0 sólido foi secado sob alto vácuo durante a noite e então levado à forma de pasta fluida em acetonitrilo e filtrado. 0 sólido resultante foi secado no forno a vácuo a 60°C durante 24 horas para proporcionar ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro- piridazin-3-ilóxi)-3,5-dimetil-fenil] -acético (10a) (61 mg, 65%) na forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/z calculado para C17H20N2O4 (M*) 316,1423, encontrado316.1427. Peso Molecular = 316,3599; Massa exata =316,1423.

Exemplo 2: Preparação de ácido [3-cloro-4-(5-isopropil- 6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -5-metil-fenil]- acético (10b)

Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-dimetilaminometil-6-metil-fenol (2b)

Uma solução de 2-cloro-6-metil fenol (5,05 g, 0,035 mol) em etanol (25 ml) sob temperatura ambiente foi tratada com dimetil aminutosa (3,95 ml de uma solução de dimetilaminutosa a 40% em água, 0,035 mol) seguida por formaldeído (2,85 ml de uma solução de for- maldeido a 37% em água, 0,035 mol) . A reação foi aque- 10 cida para refluxo durante 24 horas. Neste período, a mistura de reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O oleo resultante foi diluído com água (200 ml) e acidulado para pH=2 por adição de uma solução de ácido clorídrico aquoso IN. A 15 camada aquosa foi extraída with etil acetato (300 ml).A camada de etil acetato foi descartada. A camada a- quosa foi tornada básica para pH=10 pela adição de uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN e foi extraída com etil acetato (2 x 350 ml) . Os orgânicos foram la- vados com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secados com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. 0 oleo resultante foi secado sob alto vácuo durante a noite para proporcionar 2-cloro-4- dim.etiiaminometil-6-metil-fenol (2b) (4,62 g, 66%) na forma de um sólido não-branco; EI(+)-HRMS m/z calculado para CI0H14C1NO (M’) 199,0764, encontrado 199,0767. Peso Molecular =199,6822; Massa exata =199,0764

Etapa 2: Preparação de 2-Cloro-6-metil-4-trimetilamino- metilfenol (3b)

Uma suspensão de 2-cloro-4-dimetilami- nometil-6-metil-fenol (2b) (65,5 g, 0,328 mol) em éter (1,5 1) sob argônio foi tratada com iodeto de metil (40,83 ml, 0,65 mol) sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. Neste periodo, os sólidos resultantes foram filtrados e lavados com éter. Os sólidos foram secados sob alto vácuo para proporcionarem 2-cloro-6-metil-4-trimetilaminometilfenol (3b) na forma de um sólido não-branco o qual foi usado como tal na etapa seguinte. Peso Molecular = 215,7252; Massa exata = 215,1077.

Etapa 3: Preparação de (3-Cloro-4-hidroxi-5-metil- fenil)-acetonitrilo (4b)

Uma suspensão de 2-cloro-6-metil-4- trimetilaminometilfenol (3b) (teoreticamente 0,32 mol) em etanol (2 L) sob argônio foi tratada com cianureto de sódio (16,01 g, 0,32 mol) sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 2 dias. Neste periodo, a mistura do reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi diluído com água e foi acidulado para pH =2 pela adição de uma solução de ácido clorídrico aquoso IN. A camada aquosa foi extraída com etil acetato (3 x 600 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada, secados com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionarm um sólido castanho. O sólido foi dissolvido em tetracloreto de carbono (250 ml) e as gomas escuras remanescentes foram removidas por meio de filtragem. Precipitados foram formados no filtrado quando do assentamento sob temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados, enxaguados com hexanos, e secados sob alto vácuo para proporcionarem (3-cloro-4-hidroxi-5- metil-fenil)-acetonitrilo (4b) (30,3 g) na forma de um sólido amarelo. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna utilizando-se sílica gel eluído com etil acetato a 5-10% em éter de petróleo para proporcionar (3-cloro- 4-hidroxi-5-metil-fenil)-acetonitrilo (4b) (2,28 g, 55% de rendimento combinado para 2 etapas) na forma de um sólido amarelo; EI(+)-HRMS m/z calculado para CgHgCINO (M+) 181,0294, encontrado 181,0295. Peso Molecular = 181,6232; Massa exata =181,0294.

Etapa 4: Preparação de ácido (3-cloro-4-hidroxi-5- metil-fenil)-acético acid (5b)

Uma suspensão de (3-cloro-4-hidroxi-5- meti1-fenil)-acetonitrilo (4b) (1,3 g, 0,0071 mol) emágua (2,06 ml) foi tratada com dimetil éter de etileno 5 glicol (13,93 ml, 0,133 mol) seguida por hidróxido de potássio (2,8 g, 0,0071 mol). A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 24 horas. Neste periodo, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi diluído com água (100 ml) e extraído 10 com etil acetato (2 x 50 ml) . As camadas orgânicas foram descartadas. A camada aquosa foi acidulada para pH = 2 pela adição de uma solução de ácido clorídrico a- quoso IN e foi extraída com etil acetato (2 x 50 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma 15 solução de cloreto de sódio aquosa saturada (50 ml), secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. O sólido resultante foi secado sob alto vácuo durante a noite para proporcionar ácido (3-cloro- 4-hidroxi-5-metil-fenil)-acético (5b) (1,4 g, 97%) na forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/z calculado para C9H9CIO3 (M+) 200,0240, encontrado 200,0247. Peso Molecular - 200,6233; Massa exata = 200,0240.

Etapa 5: Preparação de metil éster de ácido (3-cloro-4- hidroxi-5-metil-fenil)-acético (6b)

Uma solução de ácido (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acético (5b) (1,4 g, 6,98 mmol) em metanol (60 ml) foi tratada com ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) sob temperatura ambiente sob argônio. A mistura de reação foi aquecida para 70nC durante 24 horas. Xes-o período, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. 0 óleo resultante foi diluído com etil acetato 5 (100 ml). Os orgânicos foram lavados com água (2 x 50ml), secados com sulfato de magnésio, filtrados e con-centrados. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna utilizando-se silica gel eluído com etil acetato a 10% em éter de petróleo para propor- 10 cionar metil éster de ácido 3-cloro-4-hidroxi-5-metil- fenil)-acético (6b) (1.36 g, 91%) na forma de um sólido branco; EI( + )-HRMS m/z calculado para Ci0HnC103 (M+) 214,0397, encontrado 214,0400. Peso Molecular 214,6504; Massa exata = 214,0397.

Etapa 6: Preparação de metil éster de ácido [3-cloro-4- (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-5-metil-fenil] - acético (8b)

Uma solução de metil éster de ácido 3- cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acético (6b) (909 mg, 0,004 mol) em dimetil sulfóxido anídrico (8 ml) sob ar-gônio sob temperatura ambiente foi tratada com 3, 6- dicloro-4-isopropil piridazina (7) (1,2 g, 0,006 mol), carbonato de potássio anídrico (1,15 g, 0,008 mol) e iodeto de cobre (I) (239 mg, 0,001 mol). A mistura de 25 reação foi aquecida para 90°C durante a noite. Neste período, a mistura de reação foi refrigerada para a temperatura ambiente, vazada em uma solução de ácido clorídrico aquoso IN e foi extraída com etil acetato. Os orgânicos foram lavados com ama solução de cloreto de sódio aquoso saturada, secados com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. 0 resíduo re- 5 sultante foi purificado por cromatografia de coluna u- tilizando-se sílica gel eiuido com 10% etil acetato em éter de petróleo para proporcionar metil éster de ácido [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi) -5- metil-f enil ]-acético (8b) (1,2 g, 78%) na forma de um 10 sólido amarelo; EI(+)-HRMS m/z calculado paraCnHi8Cl2N2O3 (M+) 369,0767, encontrado 369, 0766. Peso Molecular = 369,2506; Massa exata = 368,0694.

Etapa 7: Preparação de ácido [3-cloro-4-(6-cloro-5- isopropil-piridazin-3-ilóxi)-5-metil-fenil]-acético 15 (9b)

Uma solução de metil éster de ácido [3- cloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi) -5- metil-fenil]-acético (8b) (1,1 g, 2,97 mmol) em metanol (30 ml) sob temperatura ambiente foi tratada gota a go- 20 ta com uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN (5,9 ml, 5,9 mmol). A reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 4 dias. Neste periodo, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi diluído com água e etil acetato. A ca- mada de etil acetato foi descartada. A camada aquosafoi acidulada pela adição de uma solução de ácido clo-rídrico aquoso IN e foi extraída com etil acetato. As camadas orgânicas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada, secados com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionarem ácido [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil~ 5 piridazin-3-ilóxi)-5-metil-fenil]-acético (9b) (1,05 g, 100%) na forma de um sólido branco. Este material foi usado sem qualquer outra pourificação; EI(+)-HRMS m/z calculado para Ci6Hi6Cl2N2θ3(M*) 355,0611, encontrado355,0610. Peso Molecular = 355,2235; Massa exata = 10 354,0538.

Etapa 8: Preparação de ácido [3-cloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -5-metil-fenil]-acético (10b)

Uma solução de ácido [3-cloro-4-(6-cloro- 15 5-isopropil-piridazin-3-ilóxi) -5-metil-fenil]-acético (9b) (1,0 g, 2,81 mmol) em ácido acétido glacial (30 ml) foi tratada com acetato de sódio (808 mg, 9,83 mmol) sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para 105°C durante 24 horas. Neste perio- 20 do, a mistura de reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo re-sultante was diluído com água, levado para pH =10 pela adição de uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN e foi extraída com etil acetato. A camada de etil aceta-5 to foi descartada. A camada aquosa foi acidulada pela adição de a solução de ácido clorídrico aquoso 3N e foi extraída com etil acetato. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada, secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. □ sólido resultante foi dissolvido em cloreto de metileno e meta- 5 nol e então foi absorvido em sílica. 0 sólido pré- absorvido foi purificado por cromatografia de coluna utilizando-se sílica gel eluido com etil acetato a 20% em hexanos contendo ácido acétido glacial a 2%. As frações desejadas foram concentradas na forma de várias 10 porções separadas e colocadas sob alto vácuo durante 15 minutosutos. O sólido foi diluído com uma solução de cloreto de metileno:hexanos 1:1. Este processo foi e- xecutado três vezes. 0 sólido foi secado sob alto vácuo durante a noite. 0 sólido foi então levado à forma 15 de pasta fluida em acetonitrilo, filtrado, e secado no forna a vácuo a 80°C durante a noite para proporcionar ácido [3-cloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-5-metil-fenil]-acético (10b) (300mg, 32%) na forma de um sólido branco; EI( + )-HRMS m/z 20 calculado para CI6HV7C1NZO4 (M+H)+ 337,0950, encontrado 337,0949. Peso Molecular = 336,7779; Massa exata = 336, 0877 .

Esquema 4: Síntese de ácido [3,5-Dibromo-4-(5- isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]- 25 acético (14)

Exemplo 3: Síntese de ácido isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenil] -acético (14)

Etapa 1: Preparação de 2,6-Dibromo-4-(2-hidroxi-etil)- fenol (11)

Uma solução de 4-(2-hidroxi-etil)-fenol (50g, 0,35 mol) em ácido acétido glacial (400 ml) foi tratada com uma solução de bromo (41 ml, 0,78 mol) em ácido acétido glacial (40 ml) . A mistura de reação foi 5 submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. Neste período, o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo resultante foi diluído com tolueno (.200 ml) e o solvente foi novamente concentrado sob vácuo. 0 resíduo resultante foi dissolvvido em tetraidrofurano 10 (250 ml) e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio aquoso 4N (350 ml) seguida por água (150 ml). A reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi então levada para pH=5 pela adição de ácido clorídrico concentrado (80 15 ml) . As camadas foram separadas (a camada de fundo é produto). A camada aquosa foi extraída com tert-butil éter de metil (500 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para cerca de 100 ml. Adicio- 20 nou-se heptano (100 ml) e o solvente foi concentrado sob vácuo para cerca de 100 ml. 0 sólido foi filtrado e lavado com tert-butil éter de metil a 10% em heptano (150 ml). O sólido foi secado sob alto vácuo durante a noite para proporcionar 2,6-dibromo-4-(2-hidroxi-etil)- 25 fenol (11) (86,8 g, 82%) na forma de um sólido branco; LRMS para C8HgBr2θ2 (M-H) m/z = 295. Peso Molecular = 295,9598; Massa exata = 293,8891.

Etapa 2: Preparação de 2-[3, 5-Dibromo-4-(6-cloro-5- isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-etanol (12)

Uma mistura de 2, 6-dlbromo-4-(2-hidroxl- etil) -íenol (11) (183,3 g, 0,619 mol) em N,A’-dimetrlacetamida (300 ml) foi tratada com tert-butóxido de po- 5 tássio (70,5 g, 0,59 mol) sob nitrogênio sob temperatura ambiente. A suspensão foi aquecida para 100°C e submetida a agitação até ser formada uma solução. Neste período, adicionou-se 3,6-dicloro-4-isopropxl piri- dazina (7) (100 g, 0.50 mol) à solução e a mistura de 10 reação foi submetida a agitação a 135°C durante 24 horas. A reação foi refrigerada para a temperatura ambiente, diluída com água (350 ml) e extraída com tert- butil metil éter (1 x 600 ml) seguida por acetato de isopropil (1 x 600 ml). As camadas orgânicas foram 15 combinadas e lavadas com uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN (1 x 256 ml) e água (2 x 200 ml) . A camada orgânica foi destilada para cerca de 300 ml. O resíduo foi tratado com heptano (300 ml) . A mistura foi submetida a agitação sob refluxo durante 30 minuto- 20 sutos e então foi refrigerada para a temperatura ambiente. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com uma mistura 2:1 de tert-butil metil éter: heptano (240 ml) e secado durante a noite para proporcionar 2-[3,5- dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)- fenil]-etanol (12) (112g, 49%) na forma de um sólidonão-branco; LRMS para Ci5H15Br2ClN2O2 (M*) a m/z - 450. Peso Molecular =450,5600; Massa exata =447,9189.

Etapa 3: Preparação de ácido [3,5-Dibromo-4-(5- isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]- acético (14)

Uma solução de 2-[3,5-dibromo-4-(6-cloro- 5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-etanol (12)(111,4 g, 247 mmol) em acetonitrilo (223 ml), cloreto de metileno (343 ml) e amortecedor de fosfato de sódio (343 ml de a 0,67 M solution, pH = 6,7) foi tratada com grupo livre de 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidinilóxi(2,35g, 14,83 mmol) sob temperatura ambiente. Uma solução de clorito de sódio (44,71 g, 395,5 mmol) em água (135 ml) e uma solução de hipoclorito de sódio (28 ml, 24,5 mmol) em água (50 ml) foram então adicionadas si-multaneamente a uma mistura de reação durante 45 minu-tosutos. A temperatura da mistura de reação subiu para 40°C durante a adição e utilizou-se um banho de água fria para impedir a temperatura de ir além. A mistura de reação castanha foi submetida a agitação durante 30 minutosutos. Enquanto era resfriada com água fria, a-dicionou-se uma solução de bissulfito de sódio (28,42 g, 297 mmol) em água (86 ml) gota a gota à mistura de reação durante 5 minutosutos. A solução amarela foi diluída com cloreto de metileno (223 ml) e extraída. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi ex- traída com água (2 x 200 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar ácido [3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3- ilóxi)-fenil]-acético (13). Ácido acétido glacial (549 ml) eacetato de sódio (40,56 g, 494 mmol) foram adicionados a ácido [3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil- piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acotico (13). A mistura de reação foi aquecida para 120QC durante 24 horas. Neste 5 período, a mistura de reação foi refrigerada para a temperatura ambiente, diluida com tolueno (200 ml) e concentrada sob vácuo duas vezes. O residuo resultante foi diluido com tetraidrofurano (223 ml) e acetato de isopropil (892 ml) e foi lavado com água (3 x 150 ml).A camada orgânica foi separada e concentrada sob vácuo para cerca de 600 ml. Adicionou-se isopropil acetato (180 ml) e a mistura foi concentrada sob vácuo para cerca de 450 ml. Adicionou-se heptano (300 ml) em partes durante 10 minutos. A mistura foi submetida a agi- 15 tação sob refluxo durante 15 minutos e então foi refrigerada para a temperatura ambiente. O sólido resultante foi filtrado, lavado com isopropil acetato a 50% em heptano (200 ml) , e secado sob alto vácuo durante a noite para proporcionar ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]- acético (14) (80,4 g, 73%) na forma de um sólido branco; LRMS para CisHuBr∑N^CU (M+H) m/z = 446. Peso Molecular = 446,0978; Massa exata = 443,9320.

Esquema 5: Síntese de ácido [3,5-dicloro-4-(5- 25 isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil] - acético (19)

Exemplo 4: Síntese de áeído [3,5-Dic1oro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-pirídazín-3-í1Óxi)-feni1]- acétíco (19)

Etapa 1: Preparação de metildicloro-4-hidroxi-fenil)-acético (15)

Uma solução de metil éster de ácido (4- 5 hidroxi-fenil)-acético (25 g, 0,150 mol) em tolueno (600 ml) sob argônio sob temperatura ambiente foi tratada com diisobutil amina (2,8 ml, 0,015 mol). A mistura de reação foi aquecida para 70°C e uma solução de cloreto de sulfuril (24 ml, 0,30 mol) em tolueno (75 10 ml) foi adicionada lentamente gota a gota durante 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida 1 hora a 70°C. Neste periodo, a mistura de reação foi refrigerada para a 0°C e então vazada sobre água gelada. O sólido branco resultante foi filtrado e bem lavado com 15 água. Salvou-se o filtrado. O sólido foi dissolvido em etil acetato (500 ml) e lavado com água (1 x 125 ml). A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar um sólido branco. O sólido foi secado du- 20 rante a noite sob alto vácuo para proporcionar metil éster de ácido (3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-acético(15) (18,81 g) na forma de um sólido branco. 0 filtra- do que continha água e tolueno foi separado. A camada de tolueno foi lavadascom água (150 ml) , secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar um sólido amarelo claro. O sólido 5 foi levado à forma de pasta fluida em etil acetato a101 em hexanos, filtrada e bem lavada com hexanos. O sólido foi secado durante a noite sob alto vácuo para proporcionar metil éster de ácido (3,5-dicloro-4- hidroxi-fenil)-acético (15) (10,5 g) na forma de um só- 10 lido branco (83% para as duas coletas); EI(+)-HRMS m/z calculado para CgHgClzOg (M+) 233, 9850, encontrado233,9839. Peso Molecular = 235,0683; Massa exata = 233,9850.

Etapa 2: Preparação de 2,6-Dicloro-4-(2-hidroxi-etil)- 15 fenol (16)

Uma solução de metil éster de ácido (3,5- dicloro-4-hidroxi-fenil)-acético (15) (15,7g, 67,09nunol) em tetraidrofurano anidrico (600 ml) sob argônio refrigerada para a -10°C foi tratada lentamente gota a 20 gota com uma solução 1M de hidreto de lítio alumínio em tetraidrofurano (67,1 ml, 67,1 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 5 minutos depois da adição ser completada e foi esfriada a -10°C pela adição gota a gota de uma solução de Sal de Rochelle 25 aquosa a 10% (80 ml). A suspensão de reação foi submetida a agitação durante 10 minutos. Adicionou-se entãoetil acetato (100 ml) à suspensão. A mistura foi então filtrada. Os sólidos foram enxaguados com etil acetato (2 x 500 ml). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com etil acetato (2 x 200 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma 5 solução de ácido clorídrico aquoso 0,lN, água, e uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar a primeira coleta de sólido. O sólido resultante foi colocado sob alto vácuo 10 durante a noite. A camada aquosa foi acidulada para pH=5 pela adição de uma solução de ácido clorídrico a- quoso IN e foi então re-extraída com etil acetato (3 x 200 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e uma solução de cloreto de sódio aquoso 15 saturada. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi colocado sob alto vácuo durante a noite para pro-porcionar 2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenol (16) (13,9 g, 100%); LRMS para C8H8C12O2 (M+) m/z = 207 Peso 20 Molecular = 207,0578; Massa exata = 205,9901.

Etapa 3: Preparação de 2-[3,5-Dicloro-4-(6-cloro-5- isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-etanol (17)

Uma mistura de 2,6-dicloro-4-(2-hidroxi- etil)-fenol (16) (12,5 g, 60,2 mmol) em N,W-dimetil a- 25 cetamida (28 ml) foi tratada com tert-butóxido de potássio (6,5 g, 57,8 mmol) sob nitrogen sob temperatura ambiente. A suspensão foi aquecida para 100°C e submetida a agitação até ser formada uma solução. A reação foi então tratada com 3,6-dicloro-4-isopropil piridazi- na (7) (9,2 g, 48 mmol) seguida por um enxaguamento com N, AT-dimeti 1 acetamida (3 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação a 135°C durante 24 horas. A rea- 5 ção foi refrigerada para a temperatura ambiente, diluída com água (30 ml) e extraída com tert butil metil é- ter (1 x 60 ml) seguida por isopropil acetato (1 x 60 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e foram lavadas com uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN 10 (1 x 25 ml) e água (2 x 25 ml) . A camada orgânica foiseparada e destilada para um volume de aproximadamente 30 ml. Esta solução foi tratada com heptano (30 ml). A mistura foi submetida a agitação sob refluxo durante 30 minutos e então refrigerada para a temperatura ambi- 15 ente. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com é- ter e secado durante a noite para proporcionar 2-[3,5- dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)- fenilj-etanol (17) (7,5 g, 44%) na forma de um sólido branco; LRMS para C15H15CI3N2O2 (M+H) m/z - 363. Peso 20 Molecular - 361,6580; Massa exata = 360,0199

Etapa 4: Preparação de ácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro-5~ i sopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (18)

Uma solução de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro- 5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-etanol (17) (8,425 g, 23,2 mmol) em acetona (270 ml) foi tratada com Reagente de Jonas (34,8 ml de uma solução 2,7 M, preparada por meio de método padrão) lentamente gota a gota a - 4°C. P.mistura de reação vermelha resultante foi submetida a agitação durante 1 hóra a -3 até 0eC. A mistura de reação vermelha foi esfriada com isopropanol. A suspensão verde resultante foi filtrada através de 5 celite e a celite foi bem lavada com etil acetato (600 ml). 0 filtrado foi lavado com água (600 ml) e uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado (300 ml). A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada. O sólido resultante 10 foi secado sob vácuo durante a noite para proporcionar ácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3- ilóxi)-fenil]-acético (18) (8.3 g, 95%) na forma de um sólido branco; LRMS para C15H15CI3N2O3 (M+) m/z = 377. Peso Molecular =377,6574; Massa exata =376,0148.

Etapa 5: Preparação de ácido [3, 5-dicloro-4~(5- isopropi1-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]- acético (19)

Uma mistura de ácido acétido glacial (200 ml), acetato de sódio (6,1 g, 74,4 mmol) e ácido [3,5- 20 dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)- fenil]-acético (18) (8,3 g, 21,96 mmol) foi aquecidapara 125°C durante 24 horas. A mistura de reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo resultante foi diluído com cloreto de metile- 25 no (200 ml) e foi lavado com água (150 ml) . A camada orgânica foi separada. Adicionaram-se hexanos (3 x 200ml) ao resíduo em partes e foi então subsequentemente concentrado sob vácuo. O semi-sói ido resultante foi diluído com uma quantidade mínima de éter, raspado, e levado à forma de pasta fluida. O sólido branco resultante foi filtrado, lavado com éter frio e secado sob 5 alto vácuo durante a noite para proporcionar ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin- 3-ilóxi)-fenil]-acético acid (19) (5,1 g, 65%) na forma de um sólido branco; LRMS para C15H14CI2N2O4 (M+) m/z = 357. Peso Molecular = 357,1958; Massa exata =356,0331.

Esquema 6: Síntese de ácido [3,5-dibromo-4-(5- isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]- propiônico (23)

Exemplo 5: Síntese de ácido 3-[3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenil] -Propionico(23)

Etapa 1: Preparação de 2,6-dibromo-4-(3-hidroxi- propil)-fenol (20)

Uma solução de 4-(3-hidroxi-propil)-fenol (10 g, 65,7 mmol) em ácido acétido glacial (73,8 ml) foi tratada com uma solução de bromo (7,4 ml, 144,5 10 mmol) em ácido acétido glacial (7,3 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo resultante foi diluído com tolueno (37 ml) e o solvente foi novamente concentrado sob vácuo. O re- 15 síduo resultante foi dissolvido em tetraidrofurano (46 ml) e uma solução de hidróxido de sódio aquoso 4N (64 ml) foi adicionada seguida por água (27.5 ml). A reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2,5 horas e o pH foi ajustado para 5 pela adi- 20 çào de ácido clorídrico concentrado (14 ml) . As camadas foram separadas (a camada de fundo é produto). A camada aquosa foi extraída com metil tert-butil éter (3 x 100 ml) . As camadas orqânicas foram combinadas, secadas com sulfata de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por 5 cromatografia de coluna utilizando-se sílica gel eluido com uma solução de etil acetato:hexanos 1:1. As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo. O óleo resultante foi secado sob alto vácuo durante a noite para proporcionar 6-dibromo-4-(3-hidroxi-propil)- 10 fenol (20) (20,2 g, 99%) na forma de um óleo cor de rosa; LRMS para CsHioBr2θ2 (M-H) m/z = 309. Peso Molecular = 309,9869; Massa exata = 307,9048.

Etapa 2: Preparação de 3-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5- isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-propan-l-ol (21)

Uma mistura de 2,β-dibromo-4-(3-hidroxi-propil )-fenol (20) (5,0 g, 16,3 mmol) em A7,27-dime tilacetamida (8 ml) foi tratada com tert-butoxido de potássio (1,74 g, 15,48 mmol) sob nitrogênio à temperatura ambiente. A suspensão foi aquecida para 100°C du- 20 rante 15 minutos e tornou-se na cor castanha. Adicionou-se 3,6-dicloro-4-isopropil piridazina (7) (2,47 g, 12,9 mmol) à suspensão e a reação foi submetida a agitação a 140°C durante 24 horas. A reação foi refrigerada para a temperatura ambiente, diluída com água (180 25 ml) e extraída com etil acetato (3 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e foram lavadas com uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN (lx 150 ml), seguida por uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado (1 x 150 ml). As camadas orgânicas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia 5 instantânea (Biotage 40M) eluído com etil acetato a 15% em hexanos, seguida por etil acetato a 25% em hexanos, seguida por etil acetato a 50% em hexanos. As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo. O sólido resultante foi levado à forma de pasta fluida em 10 acetonitrilo frio e filtrado. O sólido foi então diluído com uma mistura 1:1 de isopropil acetate:metil tert-butil éter (20 ml) . A mistura foi aquecida para refluxo e então refrigerada para a temperatura ambiente. O solvente foi decantado. O sólido foi levado à 15 forma de pasta fluida em heptano, filtrado e secado sob alto vácuo durante a noite. 0 filtrado foi concentrado. 0 sólido resultante foi então diluido com uma mistura 1:1 de isopropil acetato: metil tert-butil éter (20 ml). A mistura foi aquecida para refluxo e então 20 refrigerada para a temperatura ambiente. O solvente foi decantado e o sólido foi levado à forma de pasta fluida em heptano e filtrado para proporcionar uma se-gunda coleta de sólido que foi secado sob alto vácuo durante a noite. Os sólidos foram combinados para pro- 25 porcionarem 3-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil- piridazin-3-ilóxi)-fenil]-propan-l-ol (21) (1,48 g,20%) na forma de um sólido branco; LRMS para Ci6H17Br2ClN2O2 (M+H) m/z = 455. Peso Molecular = 464,5871; Massa exata = 461,9345.

Etapa 3: Preparação de ácido 3-[3,5-Dibromo-4-(6-cloro- 5-isopropil-piridazin-3-ilóxi) -fenil]-propiônico (22) .

Este composto foi preparado por um método assemelhado àquele descrito no Exemplo 4, Etapa 4, com a exceção de que foi usado 3-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5- isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-propanol (21) em vez de 2-[3, 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin- 3-ilóxi)-fenil]-etanol (17) para proporcionar ácido 3- 10 [3, 5-dibromo-4- (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi) -fenil]-propiônico (22) (95%) na forma de um sólidobranco; EI(+)-HRMS m/z calculado para Ci6Hi5Br2ClN2O3 (M+H) 476,9211, encontrado 476,9210. Peso Molecular =478,5706; Massa exata =475,9138.

Etapa 4: Preparação de 3-[ 3,5-Dibromo-4-(5-isopropil-6- oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenil] -propiônico a- cid (23)

Uma mistura de ácido acétido glacial (16,7 ml), acetato de sódio (480 mg, 5,85 mmol) e de ácido 20 [3, 5-dibromo-4- (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi) -fenil]-propiônico (22) (800 mg, 1,67 mmol) foi aquecida para 120°C durante 24 horas. A mistura de reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e concentrada. 0 residue resultante foi diluido com água (200 ml) e 25 foi tornado básico para pH = 9 pela adição de uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN. Esta solução foiextraida com etil acetato (1 x 100 ml) e o etil acetato foi descartado, A camada aquosa foi acidulada para pH ~ 3 pela adição de uma solução de ácido clorídrico a- quoso 1N. A camada aquosa foi extraída com etil acetato (3 x 100 ml) . As camadas orgânicas foram combina- 5 das, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 sólido resultante foi levado à forma de pasta fluida em etil acetato (20 ml). Heptano (20 ml) foi adicionado a esta mistura. Os solventes foram então concentrados sob vácuo para um volume de 10 aproximadamente 20 ml. Os sólidos foram filtrados e lavados com uma solução 1:1 de etil acetato:heptano (2 x 10 ml) . O sólido foi secado sob alto vácuo para proporcionar ácido [3, 5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6- diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-propiônico (23) (55315 mg, 72%) na forma de um sólido não-branco; LRMS para Ci6Hi6Br2N2θ4 (M+H) m/z = 461. Peso Molecular -460, 1249; Massa exata =457,9477.

Esquema 7: Síntese de ácido [3,5-dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenilamino]-acético (26)

Exemplo 6: Síntese de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenilamino]-acético (26)

Etapa 1: Preparação de 5-Dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenilamina (24)

Uma solução de 3,6-dicloro-4-isopropil pi- ridazina (7) (5,4 g, 28 mmol) em dimetil sulfoxido aní- drico (20 ml) sob argônio sob temperatura ambiente foi tratada com 4-amino-2,6-diclorofenol (5,0 g, 28 mmol), 5 carbonato de potássio anídrico (15,6 g, 112 mmol) e io-deto de cobre (I) (3,2 g, 16,8 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 90°C durante 24 horas. A mistura de reação foi então refrigerada para a temperatura ambiente e vazada sobre água (1 litro). A solução foi 10 levada para pH=8 com uma solução de ácido clorídrico aquoso IN. A camada aquosa foi diluída com etil acetato (1 x 500 ml), e as duas fases foram filtradas sobre celite. A camada orgânica foi separada. A celite foi lavada com etil acetato. A camada aquosa foi extraída 15 novamente com etil acetato (1 x 500 ml) . Os orgânicos combinados foram então lavados com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado (1 x 400 ml), secados com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vá-cuo. 0 resíduo resultante foi dissolvido em clorofór- 20 mio e purificado por cromatografia de coluna utilizando-se sílica gel eluído com 10-15% etil acetato em éter de petróleo. As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo. O sólido resultante foi levado à forma de pasta fluida em éter, filtrado enxaguado com 25 éter cold. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O sólido foi diluído com éter e filtrado para se obter uma segunda coleta. Esta continha um resíduo do isôme-ro indesejado. Ele foi novamente levado à forma de pasta fluida em éter e filtrado e mostrou estar na forma do isômero puro desejado por "H NMR. 0 filtrado foi concentrado e obteve-se uma terceira coleta da mesma maneira. 0 filtrado foi concentrado e foi diluído com éter a 60% em éter de petróleo. Éter de petróleo foi adicionado com raspagem e um sólido cristalizado. O sólido foi coletado e enxaguado com éter 60% em éter de petróleo. As quatro coletas de sólido mostraram ser o isômero puro desejado por XH NMR. As quatro coletas de 10 sólido puras foram combinadas e secadas sob alto vácuo durante a noite para proporcionarem 5-dicloro-4-(6- cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenilamina (24) (4,7 g, 50%) na forma de um sólido não-branco; EI(+)- HRMS m/z calculado para C13H12CI3N3O (M-H) 331,0046, en- 15 contrado 331,0056. Peso Molecular =332,6191; Massa e- xata =331,0046.

Etapa 2: 6- (4-Amino-2,6-dicloro-fenóxi)-4-isopropil-2H- piridazin-3-ona (25)

Uma mistura de ácido acétido glacial (30 20 ml), acetato de sódio (860 mg, 10,48 mmol) e 5-dicloro- 4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenilamina (24) (1,0 g, 3,0 mmol) foi aquecida para 100°C durante 24 horas. A mistura de reação foi refrigerada para a temperatura ambiente, submetida a agitação durante 2 25 dias e então foi concentrada. O resíduo resultante foi diluído com água (200 ml) e foi tornado básico para pH = 9 pela adição de uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN. Esta suspensão foi extraída com etil acetato (1 x 250 ml). A camada aquosa foi acidulada para pH = 5 pela adição de ácido clorídrico concentrado. A camada aquosa foi extraída com etil acetato (1 x 250 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secados com sulfate de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. O óleo resultante foi diluído com metanol (20 ml) e foi tratado com uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN (20 ml, 20 mmol). A mistura de reação foi aquecida pa- 10 ra 120°C durante 24 horas. A mistura de reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e o solvente foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (100 ml) e foi extraído com etil acetato (200 ml) . A camada de etil acetato foi lavada com água que continha 15 uma solução de ácido clorídrico aquoso IN (para pH = 5) e uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio e purificado por cromatografia instantânea (Biotage 40L) 20 utilizando-se sílica gel eluído com uma solução 1:1 de etil acetato:hexanos com ácido acétido glacial 0,5%. As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo e secadas sob alto vácuo a 37°C. O sólido foi levado à forma de pasta fluida em dietil éter (~10 ml) 25 e éter de petróleo (10 ml) . 0 sólido foi submetida aagitação 20 minutos sob temperatura ambiente, foi filtrado e bem enxaguado com éter de petróleo. O sólidofoi secado sob alto vácuo para proporcionar 6-(4-amino- 2,6-dicloro-fenóxi)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (25) (538 mg, 57%) na forma de íirti sólida nãobranca. LRMS para C-zHijCl^NsOf (M+) m/z = 314 . Peso Molecular=314,1735; Massa exata =313,0385.

Etapa 3: Preparação de ácido [3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi) - fenilamino]-acético (26)

Uma solução de 6-(4-amino-2,6-dicloro- fenóxi)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (25) (500 mg, 1,59 mmol) em cloreto de metileno (22 ml) e metanol (22ml) sob temperatura ambiente foi tratada com monoidrato de ácido glioxilico (292 mg, 3,17 mmol), ácido acético glacial (0,10 ml, 1,74 mmol), uma pequena pitada de espátula de sulfato de magnésio, e cianoboroidreto ligado 15 por resina (Argonaut Technologies Inc. MP-(CN)BH3, 0,97 g, 2,39 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 50°C for 24 h. A mistura de reação foi então refrigerada para a temperatura ambiente, filtrada através de celite, e enxaguada com clorofórmio. Uma solução de 20 ácido clorídrico aquoso IN (150 ml) foi adicionada ao filtrado. A mistura resultante foi submetida a agitação durante 30 minutos. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, metanol 25 (10 ml) foi adicionado para dissolver o materioal inso lúvel e a camada orgânica foi secado com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi levado à forma de pasta fluida com éter (3 ml) e diluído com éter de petróleo (10 ml). A mistura foi submetida a agitação durante 45 minutos. Os sólidos foram coletadas por filtragem e enxaguados com 5 éter de petróleo. Uma pequena quantidade de impureza Rf mais alta estava presente por TLC. 0 sólido foi purificado por cromatografia instantânea (Biotage 40L) utilizando-se silica gel eluído com etil acetato a 100% seguida por ácido acétido glacial 0,4% em etil acetato. As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo. 0 sólido foi diluído com cloreto de metile- no:hexanos 1:1 e concentrado sob vácuo. O sólido foi levado à forma de pasta fluida em éter de petróleo, filtrado, enxaguado com éter de petróleo e secado sob 15 alto vácuo durante a noite para proporcionar ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin- 3-ilóxi)-fenilamino]-acético (26) (98,7 mg, 17%) naforma de um sólido branco; LRMS para Ci5Hi5ClzN3O4 (M”) m/z = 372. Peso Molecular =372,2105; Massa exata 20 =371,0440. squema 8: Síntese de ácido N-(3,5-dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenil] - oxalâmico (29)

Exemplo 7 : Síntese de áeído N- [3 ,5-Díc1oro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenil] -oxalâmico (29)

Etapa 1: Preparação de metil éster de ácido N-[3,5- dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin~3-ilóxij- feni1]-oxa 1âmico (27)

Uma solução de 5-dicloro-4-(6-cloro-5- 5 isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenilamina (24) (2,0 g, 6mmol) em tetraidrofurano anídrico (28 ml) sob temperatura ambiente foi tratada com N, N-diisopropiletilamina (2,5 ml, 144 mmol). A mistura de reação foi refrigerada para a 0°C e foi então tratada com cloreto de metiloxalil (0,66 ml, 72 mmol). A mistura de reação foi a- quecida para a temperatura ambiente e foi submetida a agitação durante 3 horas. A mistura de reação foi vazada sobre água (11) e foi diluida com etil acetato (300 ml) e uma solução de cloreto de sódio aquoso satu- rada (100 ml) . The camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi re-extraida com etil acetato (2 x 300 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução de ácido clorídrico aquoso IN (1 x 150 ml) e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (1 x 150 ml), secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 sólido resultante was dissolved in etil acetato with metanol e waspurificado por cromatografia de coluna on silica eluído with 15- 30% etil acetato in éter de petróleo. As frações dese-jadas were concentrado sob vácuo. O sólido resultante foi secado sob alto vácuo para proporcionar metil éster de ácido N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-oxalâmico (27) (1,91 g, 76%) na forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/z calculado para C^.gH^CljNjOí (M+H) 418,0123, encontrado 418,0123. Peso Molecular - 418,6667; Massa exata - 417,0050.

Etapa 2: Preparação de ácido N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro- 5 5-isopropil-piridazin-3-il6xi)-fenil]-oxalâmico (28)

Uma suspensão de metil éster de ácido N- [3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)- fenil]-oxalâmico (27) (1,87 g, 4,47 mmol) em metanol(35 ml) a 0°C foi tratada com uma solução de hidróxido 10 de sódio aquosa IN (8,95 ml, 8,95 mmol). A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e submetida a agitação durante 2 horas. O solvente foi concentrado sob vácuo. 0 residue foi diluido com água (500 ml), e a mistura foi tornada ácida para pH = 1-2 15 pela adição de uma solução de ácido cloridrico aquosoIN. A mistura foi extraida com etil acetato (2 x 250 ml). A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi secado sob alto vácuo durante a noite para 20 proporcionar ácido N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5- isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-oxalâmico (28)(1,77 g, 98%) na forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/z calculado para C15H12CI3N3O4 (M+H) 403,9966, encontrado 403,9968. Peso Molecular = 404,6396; Massa exata 25 = 402,9893.

Etapa 3: Preparação de ácido N-[3, 5-dicloro-4-(5-iso- propil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil] - oxalâmico (29)

Uma mistura de ácido acétido glacial (55 ml/, acetato de sodio (1,2 g, 14,1 mmol) e de ácido N- [3,5-dialoro-4 -(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi) -5 fenil]-oxalâmico (28) (1,7 g, 4,2 mmol) foi aquecidapara 100°C durante 24 horas. A mistura de reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e foi concentrada sob vácuo. 0 sólido resultante foi diluído com água (50 ml). A mistura foi tornada ácida para pH=3 pela adição de ácido acétido glacial. Os sólidos foram filtrados e bem enxaguados com água e secados no funil. O sólido foi levado à forma de pasta fluida em isopro- pil acetato: metil tert-butil éter:hexanos 1:1:2 (3 ml) e então foi aquecido para refluxo. A mistura foi re- frigerada e filtrada. Uma pequena quantidade de impureza foi detectada por TLC. O sólido foi levado à forma de pasta fluida em isopropil acetato (10 ml) e filtrado. 0 sólido puro resultante foi secado sob alto vácuo durante 24 horas e então secado em um forno a vá- cuo a 80°C durante 24 horas para proporcionar ácido N- [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin- 3-ilóxi)-fenil]-oxalâmico (29) (0,91 g, 56%) na forma de um sólido branco; EI( + )-HRMS m/z calculado para C15H13CI2N3O5 (M+H) 386,0305, encontrado 386,0308. Peso Molecular = 386,1940; Massa exata = 385,0232.

Esquema 9: Síntese de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenil] -3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetraidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (31)

Exemplo 8: Síntese de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenil] -3,5-dioxo-5 2,3,4,5-tetraidro- [1,2,4] triazine-6-carbonitrilo (31)

Etapa 1: Preparação de etil éster de ácido 2-ciano-2- { [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin -3-ilóxi)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (30)

Uma suspensão de 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenilamina (24) (134 mg,0,42 mmol) em água (5,6 ml) foi tratada com ácido cio- rídrico concentrado (2,8 ml). A mistura de reação foi refrigerada para 0°C e então foi tratada com uma solução de nitrato de sódio (36,5 mg, 0,529 mmol) em água (0,2 ml) sob a superfície da mistura de reação seguida 5 por um enxaguamento com água (0,2 ml) . A mistura de reação foi submetida a agitação a 0°C durante 30 minutos, e foi formada uma solução. Em um balão de vidro separado, equipado com um agitador magnético, foi adi-cionado N-cianoacetiluretano (73 mg, 0,46 mol), água 10 (9,4 ml) e pridina (2,8 ml). Esta mistura de reaçãofoi refrigerada para 0°C e uma solução proveniente da primeira reação foi rapidamente filtrada e vazada na segunda mistura de reação. Formou-se um precipitado de cor laranja e a suspensão foi submetida a agitação a 15 0°C durante 30 minutos. O sólido foi filtrado e enxaguado com água seguida por éter de petróleo. O sólido foi secado em um forno a vácuo durante a noite a 8 0°C para proporcionar etil éster de ácido 2-ciano-2-{[3,5- dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3- ilóxi)-fenil]-idrazono)-acetil)-carbâmico (30) (156 mg, 76%) na forma de um sólido de cor laranja; EI(+)-HRMS m/z calculado para CigEigClzNçOs (M+H) 481.0789, encontrado 481,0790. Peso Molecular =481,2985; Massa exata = 480,0716.

Etapa 2: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi) - fenil]-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo ( 31)

Uma mistura de etil éster de ácido fiei ano-2- ([3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro- piridazin-3-ilóxi)-fenil]-hidrazono]-acetil)-carbâmico (30) (3,49 g, 7,17 mmol) em ácido acétido glacial (72 5 ml) foi tratada com acetato de sódio (2,94 g, 35,8 mmol) sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para 120°C durante 1,5 h. Neste período, a reação foi refrigerada para 0°C, diluída com água (220 ml) e submetida a agitação durante 30 minutos. O 10 sólido resultante foi filtrado e enxaguado com água (3x 100 ml) seguida por éter de petróleo (3 x 100 ml) . O sólido foi secado ao ar durante 30 minutos. O sólido foi então diluído com acetonitrilo quente (250 ml). A mistura vermelha resultante foi tratada com carbono de 15 descoloração neutro, filtrada através de celite e enxaguada com acetonitrilo (1 litro) até nenhum material ativo ÜV ser eluido. O filtrado amarelo foi concentrado sob pressão reduzida. 0 sólido resultante foi triturado com acetonitrilo quente (50 ml), refrigerado du- 20 rante 15 minutos, diluído com água (100 ml) e filtrado.O sólido foi novamente triturado com acetonitrilo quente (10 ml), filtrado e enxaguado com acetonitrilo, água, e éter de petróleo. Os sólidos foram coletadas e secados sob alto vácuo durante a noite e então secados 2 5 em um forno a vácuo at 8 0°C durante a noite para proporcionarem 2-[3,5-dicloro-4 -(5-isopropil-6-oxo-l,6- diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-3, 5-dioxo-2,3,4,5- tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (31) (1,91 g, 61%) na forma de uma sólido amarelo; EI( + )-HRMS m/z calculado para CnHi^Çl^NsOs (M+-H) ‘ 435, 0370, encontrado435,0368. Peso Molecular = 435,2290; Massa exata =434,0297.

Esquema 10: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenil] -2H- [1,2,4] tri-azina-3,5-diona (33)

Exemplo 9: 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6- 10 diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenil] -2H- [1,2,4] triazina-3,5-diona (33)

Etapa 1: Preparação de ácido 2 -[3,5-dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenil] - 3, 5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4] Lriazina-β-carboxi- lico (32)

Uma mistura de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-pi ridazin-3-ilóxi)-fenilJ- 3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carboni- trilo (31) (136 mg, 0,312 mmol) em ácido acétido glacial (3,0 ml) foi tratada com ácido clorídrico concentra-do (0, 345 ml). A mistura de reação foi aquecida para 120°C durante 24 horas. 0 material de partida encontrava-se ainda presente por LC/MS. Ácido clorídrico concentrado adicional (0,34 ml) foi acrescentado. A mistura de reação foi aquecida para 120°C durante ou- tras 24 horas. A mistura de reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e foi diluída com água (50 ml). Neste período, a reação foi tornada básica pela adição de uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN e foi extraída com éter (100 ml). The camada orgânica foi descartada. A camada aquosa foi acidulada pela adição de uma solução de ácido clorídrico aquoso IN e foi extraída com etil acetato (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada, secadas com sulfatode magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionarem ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenil] -3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico ( 32 ) (111 mg, 78%) na forma de um sólido de cor laranja, o qual foi usado sem qualquer citra purificação; LRMS para CnHuClsNjOs (X) m/z = 454. Peso Molecular=454,2291; Massa exata =453,0243.

Etapa 2: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1,6-diidro-pi ridazin-3-ilóxi)-fenil]-2H-[1,2,4 ] triazina-3,5-diona (33)

Uma mistura de ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5- isopropi1-6-0xo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil] - 10 3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carboxilico (32) (102 mg, 0,22 mmol) e de ácido mercapto acético (2,2 ml) foi aquecida para 170°C durante 1 hora. Neste período, a mistura de reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e foi diluída com água (120 ml) e foi extraída com etil acetato (100 ml) . Acamada orgânica foi separada e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (2 x 100 ml) e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (100 ml), secada com sulfato de magnésio, filtrada e concen- trada sob vácuo. 0 sólido resultante foi dissolvido em cloreto de metileno e foi purificado por cromatogra- fia instantânea (Biotage 40S) utilizando-se sílica gel eluído com 100% etil acetato para eluição da impureza seguida por ácido acétido glacial a 0,2% em etil aceta- to para eluição do produto desejado. As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo. 0 sólido resultante foi levado à forma de pasta fluida em metanol quente (2 ml), filtrado e enxaguado com éter de petróleo. Os sólidos foram secados em um forno a vácuo a 80cC para proporcionarem 2-[3,5-dicloro-4-{5- 1 - “ . ......isopropil-6-oxo-l,6-diídro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-- 5 2H-[1,2,4]triazine-3,5-diona (33) (21,4 mg, 23%) naforma de um sólido amarelo; EI(+)-HRMS m/z calculado para CI6HI3C12N5O4 (M+) 410,0418, encontrado 410,0419. Peso Molecular = 410,2191; Massa exata =409,0345

Esquema 11 Sintese de ácido [3,5-dicloro-4-(5- 10 isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilóxi) - fenil]-acético (37)

Exemplo 10: Síntese de ácido [3,5—Dicloro-4—(5—isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi) - fenil]-acético (37)

Etapa 1: Preparação de etil éster de ácido 2-[3,5- dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3- ilóxi)-fenil]-acético (34)

Uma solução de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro- 5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-etanol (17) (500mg, 1,38 πtmol) em ácido acétido glacial (5 ml) foi tra- Itada com acetato de sódio (230 mg, 2,8 mmol) e aquecidaa 114°C durante 24 horas. Neste periodo, a mistura de reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e foi concentrada sob vácuo. O residuo resultante foi 15 diluidoa com cloreto de metileno (25 ml) e foi lavadocom água (10 ml) . The camada orgânica foi separada e foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosasaturada (10 ml). As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com cloreto de metileno (10 ml) .As camadas orgânicas foram combinadas e secadas com sulfato de sódio, filtradas, concentradas e secadas sob alto vácuo durante a noite para proporcionarem etil és- ter de ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropi1-6-oxo-l, 6- diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (34) (531 mg,100%) na forma de um sólido branco; LRMS para Cx-jHisClsNaO-i (M*) m/z = 385, Peso Molecular =385,2500; Massa exata =384,0644.

Etapa 2: Preparação de etil éster de ácido 2-[3,5- dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirida- zin-3-ilóxi)-fenil]-acético (35)

Uma mistura de etil éster de ácido 2-[3,510 dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3- ilóxi)-fenil]-acético (34) (531 mg, 1,38 mmol), carbonato de potássio (280 mg, 2,03 mmol) e de iodeto de metil (2 ml, 32,1 mmol) foi aquecida para 40°C durante 2 horas. Acrescentou-se iodeto de metil adicional (1 ml,15 16,05 mmol) seguido por carbonato de potássio (140 mg,1,01 mmol). A mistura foi aquecida a 40°C durante 2 hras e então foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada e o residue resultante foi dividido entre etil acetato (50 ml) e água (25 ml) . A camada aquosa foi re-extraida com etil acetato (25 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O residue resultante foi dissolvido em etil acetato a 25% em hexanos e foipurificado por cromatografia instantânea (Biotage 40S) utilizando-se silica gel eluido com etil acetato em hexanos 25-50%. As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo. 0 sólido resultante foi secados sob alto vácuo para proporcionar 2-[3, 5-dicloro-4- (5-isopropil -1 -met il-6-oxo-i, 6-dildr o-pi rida zin-3- ilóxi)-fenil]-etil éster (35) (395 mg, 72%) na forma de 5 um óleo transparente; LRMS para C18H20CI2N2O4 (M*) m/z - 399. Peso Molecular =399,2771; Massa exata =398,0800.

Etapa 3: Preparação de 6-[2,6-dicloro-4-(2-hidroxi- etil)-fenóxi]-4-isopropil-2-metil-piridazin-3-ona (36)

Uma solução de 2-[3,5-dicloro—4-(5- isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin~3-ilóxi) - fenil]-etil éster (35) (390 mg, 0,97 mmol) em metanol (4 ml) foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN (1,0 ml, 1,0 mmol) sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a agitação du- 15 rante 24 horas e foi então concentrada sob vácuo. 0 residue resultante foi diluido com cloreto de metileno (35 ml) e foi lavado com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada (20 ml) . A camada aquosa foi separada e foi re-extraida com cloreto de metileno (25 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas com sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. 0 sólido resultante foi secado sob alto vácuo para proporcionar 6- [2, 6-dicloro-4- (2-hidroxi-etil) -fenóxi] -4-isopropil- 2-metil-piridazin-3-ona (36) (350 mg, 97%) na forma de 25 um sólido branco o qual foi usado sem qualquer outra purificação. Peso Molecular = 357,2395; Massa exata = 356,0694.

Etapa 4: Preparação de ácido [3,5-dicloro-4-(5- isopropi 1-1-metí1-6-oxc-l, 6-di idro-piridazin-3-.i lóxi ) - fenil]-acético (37)

Uma solução de 6-[2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenóxi]-4-isopropil-2-metil-piridazin-3- ona (36) (330 mg, 0,92 mmol) em acetona (5 ml) foi tratada com Reagente de Jonas (0,51 ml de uma solução 2,7 M) lentamente gota a gota a 10°C. A mistura de reação vermelha resultante foi submetida a agitação a 10°C du-rante 30 minutos. A mistura de reação foi então concentrada sob vácuo. 0 residue resultante foi diluído com etil acetato (25 ml) e água (20 ml) e foi tratado com bissulfito de sódio (100 mg). A mistura resultante foi submetida a agitaação e virou de vermelha para ver- de. A camada aquosa foi separada e foi re-extraída com etil acetato (25 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada. A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob vácuo. 0 sólido resultante foi recristalizado a partir de etil acetato e secado sob vácuo durante a noite para proporcionar ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil- 6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acét ico ( 37 ) (70 mg, 19%) na forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS)m/z calculado para Ci6Hi6Cl2N2O4 (M+H) * 371,0560, encontrado 371,0561. Peso Molecular = 371,2229; Massa exata = 370,0487.

Esquema 12: Síntese de ácido [3,5-Dibromo-4-(1-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-pirida.zin-3-ilóxi) -fenil] –acetico(42)

Exemplo 11: Síntese de ácido [3,5-dicloro-4-(5- isopropil-l-πietil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi) - fenil]-acético (42)

Etapa 1: Preparação de 2-[3,5-Dibromo-4-(6-cloro- piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (38):

Este composto foi preparado por um método semelhante àquele descrito no Exemplo 3, Etapa 2, com a 10 exceção de que se usou 3,6-dicloro-piridazina em vez de 3,β-dicloro-4-isopropil piridazina (7). A reação foi aquecida a 140°C durante 3,5 horas. A transformação foi diferente foi diferente do Exemplo 3, Etapa 2. A mistura de reação foi adicionada lentamente com agita- 15 ção a uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada.A mistura foi extraida com cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O ó- 20 leo resultante foi dissolvido em cloreto de metileno e foi purificado por cromatografia instantânea (Biotage)utilizando-se silica gel eluido com etil acetato em he- ! xanos a 10-40%. As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo para proporcionarem um olee que toi secado sob alto vácuo para proporcionar 2-[3,5- dibromo-4-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol(38) (51%) na forma de um óleo âmbar; LRMS paraCx^HsBr^ClNjOá (M*) m/z = 409. Peso molecular =408,4787; Massa exata =405,8719.

Etapa 2: Preparação de etil éster de ácido 2-[3,5- dibromo-4-(6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil] - 10 acético (39)

Este composto foi preparado por um método semelhante àquele descrito no Exemplo 10, Etapa 1, com a exceção de que se utilizou 2-[3,5-dibromo-4-(6-cloro- piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (38) em vez de 2-[3,515 dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3~iloxi)- fenil]-etanol (17) para se proporcionar etil éster de ácido 2-[3,5-dibromo-4-(6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3- iloxi)-fenil]-acético (39) (92%) na forma de um óleoincolor; LRMS para Ci4Hi2Br2N2θ4 (M+H) m/z = 433. Peso 20 molecular = 432,0707; Massa exata = 429,9164.

Etapa 3: Preparação de etil éster de ácido 2-[3,5- dibromo-4-(l-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3- iloxi)-fenil]-acético (40)

Este composto foi preparado por um método 25 semelhante àquele descrito no Exemplo 10, Etapa 2, com a exceção de que se utilizou iodeto de isopropil em vezde iodeto de metil e etil éster de ácido 2-[3,5- dibromo-4- (6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]- acético (39) em vez de etil éster de ácido 2~Ú3,5- dicloro-4-(5-isopropii-6-oxo-l, 6-diidio-piridazin-3- iloxi)-fenil]-acético (34). 0 método foi assemelhadocom a exceção de que a reação foi aquecida para 50QC durante 24 horas. 0 produto foi purificado por croma- tografia de coluna utilizando-se sílica gel eluído com etil acetato em hexanos a 10% para etil acetato a 100% para proporcionarem 2-[3,5-dibromo-4-(l-isopropil-6- 10 oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etil éster (4 0) (79%) na forma de um sólido branco; LRMS paraCpHisBraN^Ch (M+CH3CN+H) m/z = 516. Peso molecular = 474,1520; Massa exata = 471,9633

Etapa 4: Preparação de 6-[2, 6-dibromo-4-(2-hidroxi- 15 etil)-fenóxi]-2-isopropil-piridazin-3-ona (41)

Uma solução de 2-[3,5-dibromo-4-(1- isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]- etil éster (40) (85 mg, 0,18 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratada com uma solução de hidróxido de potássio 20 aquosa 2N (90 μl, 0,18 mmol) sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 55°C, submetida a agitação durante 1 hora e então foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi diluído com cloreto de metileno (5 ml) e foi lavado com água (2 x 3 25 ml). As camadas aquosas foram re-extraidas com cloreto de metileno (5 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas com sulfato de sódio, filtradas, e con- centradas. 0 sólido resultante foi secado sob alto vácuo para proporcionar 6-[2,6-dibromo-4-(2-hidroxi- etil)-fenóxi]-2-isopropil-piridazin-3-ona (41) (7? mg,100%) na forma de um sólido branco que foi usado sem 5 qualquer outra purificação; LRMS para CisHigBr^NzOa (M+CH3CN+H) m/z = 474. Peso molecular - 432,1144; Massa exata = 429,9528.

Etapa 5: Preparação de ácido [3,5-dibromo-4-(1-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]- 10 acético a (42)

Este composto foi preparado por um método semelhante àquele descrito no Exemplo 10, Etapa 4 com a exceção de que se utilizou 6-[2, 6-dibromo-4-(2-hidroxi- etil)-fenóxi]-2-isopropil-piridazin-3-ona (41) em vez 15 de 6-[2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenóxi]-4-isopro- pil-2-metil-piridazin-3-ona (36). O produto foi purificado por cromatografia instantânea (Biotage) utilizando-se silica gel eluido com etil acetato em hexanos a 50%. As frações desejadas foram coletadas e concen- 20 tradas sob vácuo para proporcionarem um sólido que foi secado sob alto vácuo para proporcionar ácido [3,5- dibromo-4-(1-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3- iloxi)-fenil]-acético (42) na forma de um sólido não- branco (40 mg, 52%); EI(+)-HRMS m/z calculado para 25 C15H14Br2N2θ4 (M+H)+ 444, 9393, encontrado 444,9392. Peso molecular = 446,0978; Massa exata = 443,9320.

Esquema 13 Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (48) :

Exemplo 12: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6 oxo-1,6-diidro~piridazin-3-ilmetil) -fenil] -3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (48)

Etapa 1: Preparação de tert-butil-éster de ácido ciano- (2,6-dicloro-4-nitro-fenil)-acético (43)

Uma solução de 1,2,3-tricloro-5-nitroben- zeno (50,33 g, 222,26 mmol) in N, W-dimetilformamida (220 ml) a 25°C foi tratada com 2-butilcianoacetato (3310 ml, 230,72 mmol) e carbonato de potássio (61,44 g, 444,54 mmol). Um balão de vidro de reação foi equipado com um condensador de refluxo. Ele foi então aquecido para 50°C durante 18 horas. Neste período, a reação foi deixada esfriar para 25°C e então foi concentrada5 sob vácuo. A mistura de reação foi dissolvida em etil acetato (1,2 1) e água (300 ml). Esta bicamada foi neutralizada pela adição de uma solução de ácido clorídrico aquosa IN (250 ml) e uma solução de ácido clorídrico 3N aquosa (300 ml). As camadas resultantes fo-0 ram separadas. Os orgânicos foram lavados com água (3 x 500 ml) e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (250 ml), secador com sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob vácuo para proporcionarem tert-butil-éster de ácido ciano-(2,6-dicloro-4-nitro- 5 fenil)-acético (43) (78,69 g), na forma de um óleo castanho dourado. O composto foi usado sem qualquer outra purificação. Massa exata = 330,0174; Peso molecular = 331,16.

Etapa 2: Preparação de (4-amino-2,6-dicloro-fenil)- 10 acetonitrilo (44):

Uma solução de tert-butil-éster de ácido ciano-(2,6-dicloro-4-nitro-fenil)-acético (43) (78,69g, bruto) em etanol (320 ml) a 25°C foi tratada com á- cido clorídrico concentrado (160 ml). A reação foi 15 preparada com um condensador de refluxo e então foi a- quecida para 75°C. Neste período, a solução homogênea foi tratada por partes com diidrato de cloreto de estanho (II) (225,64 g, 1,0 mol) . Na adição completa do diidrato de cloreto de estanho(II), a reação foi aque- 20 cida para 110-115°C quando ela foi submetida a agitação durante 3 horas. Neste período, a reação foi refrigerada para 25°C e então foi diluída com etil acetato (1,5 1). A solução resultante foi cuidadosamente neu-tralizada com uma solução de carbonato de sódio aquosa 25 saturada (1,0 1). A mistura espessa resultante foi filtrada através de papel de filtro por meio de filtragem a vácuo e foi lavada com etil acetato até nenhum material ser detectado no filtrado. 0 filtrado foi então transferido para um funil de separação onde as camadas resultantes foram separadas. Os orgânicos foram lavados consecutivamente com uma solução de ácido clo-rídrico aquosa IN (1 x 250 ml), uma solução de carbonato de sódio aquosa saturada (1 x 250 ml) , uma IN solução de ácido clorídrico aquosa (1 x 250 ml) , e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (1 x 250 ml). Os orgânicos foram então secados com sulfato de magné-sio, filtradas, e concentrados sob vácuo. Cromatogra- fia instantânea (Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, 80/20 hexanos/etil acetato) proporcionou (4-amino-2,6- dicloro-fenil)-acetonitrilo (44) (25,95 g, 58%) na forma de um sólido amarelo; EI-HRMS m/e calculado para C8H6C12N2 (M+) 199, 9908, encontrado 199, 9906. Massa exata = 199,9908; Peso molecular = 201,06.

Etapa 3: Preparação de (4-Am.ino-2,6-dicloro-f enil)-( 6- cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)-acetonitrilo (45) :

Uma solução de 3, 6-dicloro-4-isopropil pi— ridazina (7) (5,54 g, 29,0 mmol) era tetraidrofurano(116 ml) em um balão de vidro de fundo redondo de 500 ml (precaução: uso de um balão de vidro extra grande) foi tratada com (4-amino-2,6-dicloro-fenil)-acetoni- trilo (44) (5,81 g, 28,9 mmol) . A mistura de reação foi equipada com um condensador de água fria e aquecida para 60°C. 0 balão de vidro foi então levantado do banho de óleo e adicionou-se tert-butóxido de potássio (6,85 g, 57,99 mmol). A mistura foi aquecida para 60°C durante 45 minutos. A reação foi refrigerada para temperatura ambiente, transferida para um funil de separação, diluída com etil acetato (500 ml) e foi lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (2 x 250 ml) . A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de magnésio, e foi filtrada. Silica gel 60 (70-230 malhas) foi adicionada ao filtrado e o solvente foi concentrado sob vácuo. A mistura resultante foi purificada por cromatografia instantânea (Biotage 75L) utilizando-se sílica gel eluido com 15%-30% etil acetato em hexanos. As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo para proporcionarem um sólido que foi secado sob alto vácuo para proporcionar (45 amino-2,6-dicloro-fenil)-(6-cloro-5-isopropil-pirida- zin-3-il)-acetonitrilo (45) (7,87 g, 77%) na forma de uma espuma de cor laranja; LRMS para CisHigClaNí (M+Hj m/z = 355. Este composto foi usado sem qualquer outra purificação. Peso molecular = 355,6567; Massa exata =20 354,0206.

Etapa 4: Preparação de 6-(4-Amino-2,6-dicloro-benzil)- 4-isopropil-piridazin-3-ona (46):

Uma mistura de (4-amino-2,6-dicloro- fenil)-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)-acetonitri-25 lo (45) (6,98 g, 19,63 mmol), água (30 ml), ácido clorídrico concentrado (120 ml) e ácido acético glacial (30 ml) foi aquecida a 120°C durante 24 horas. Nesnte momento, a reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e a mistura foi vazada em água '250 ml). Ó pH foi tornado neutro (pH=7) pela adição de uma solução de hidróxido de sódio aquosa 4N. A suspensão foi colo- 5 cada em um congelador durante 15 minutos. Os sólidos resultantes foram filtrados e lavados com água e éter de petróleo. Os sólidos foram coletados e dissolvidos em etil acetato quente. Silica gel 60 (70-230 malhas) foi adicionado e o solvente foi concentrado sob vácuo.A mistura resultante foi purificada por cromatografia instantânea (Biotage 75S) utilizando-se sílica gel elu- ido com etil acetato em hexanos 40% parato etil acetato em hexanos 50% contendo ácido acético glacial a 0,5%. As frações desejadas foram coletadas e concentradas sobvácuo para proporcionarem um sólido que foi secado sob alto vácuo para proporcionar 6-(4-amino-2,6-dicloro- benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (46) (4,65 g, 76%)na forma de um sólido não-branco; LRMS para C14H15CI2N3O (M+H) m/z = 312. Peso molecular = 312,2012; Massa exa- 20 ta = 311,0592.

Etapa 5; Preparação de etil éster de ácido (2-ciano-2- {[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-pirida- zin-3-ilmetil)-fenilj-hidrazono}-acetil)-carbâmico(47) :

Este composto foi preparado por um método semelhante àquele descrito no Exemplo 8, Etapa 1, com a exceção de que se utilizou 6-(4-amino-2,6-dicloro- benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (46) em vez de 5- Adicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-pi. r j dazi n-3-iloxi)- fenilamina (25) para proporcionar etil éster de ácido (2-ciano-2-{ (3,5-dicloro-4- (5-isopropi 1-6-oxc-1,6- di idro-piridaz i.n-3-ilmetil)-fenil]-hidrazono}-acetil) - 5 carbâmico (4 7) na forma de um sólido de cor laranja(3,44 g, 75%); El(I)-HRMS m/z calculado para C2oH2oCl2Nδ04 (MtH)lf 479 09:96, encontrado 479 0997. Peso molecular = 479 3262; Massa exata - 478 0923

Etapa 6: Preparação de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropi1-6- 10 oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (48)

Este composto foi preparado por um método semelhante àquele descrito no Exemplo 8, Etapa 2, com a exceção de que se utilizou etil éster de ácido (215 ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro- piridazin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazono}-acetil)- carbâmico (47) em vez de etil éster de ácido 2-ciano-2- {[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro- piridazin-3-iloxi)-fenil]-hidrazono]-acetil)-carbâmico 20 (30) para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (48)na forma de um sólido não-branco (1,21 g, 39%); EIÍ+)- HRMS m/z calculado paraCiθH14C12N6O3(M+H)1+ 433, 0577, encontrado 433,0577. Peso molecular = 433,2567; Massa exata ~ 432,0504

Esquema 14: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -[1,2,4] tria- zina-3,5-diona (50):

Exemplo 13: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -[1,2,4] tria- zina-3,5-diona (50)

Etapa 1: Preparação de ácido 2-[3,5-Dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-l,β-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4] triazina-6-carboxí- lico (49)

Este composto foi preparado por um. método semelhante àquele descrito no Exemplo 9, Etapa, i com a exceção de que se utilizou 2-[3,5-dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil] - 5 3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carboni- trilo (48) em vez de 2-[ 3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi) -fenil]-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (31) . Além disso, depois que a reação foi completada, a mis- 10 tura de reação foi diluída com água e os sólidos resultantes foram filtrados e bem enxaguados com água seguida por éter de petróleo. Os sólidos foram secados sob vácuo para proporcionarem ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil] - 15 3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carboxí-lico (49) (81%) na forma de um sólido não-branco; LRMS para C18H15CI2N5O5 (M+H) m/z = 4 52. Peso molecular = 452,2568; Massa exata = 451,0450.

Etapa 2: Preparação de 2-[3, 5-0icloro-4-(5-isopropil-6- 20 oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil] - [1,2,4]triazina-3,5-diona (50):

Tratou-se ácido 2-]3, 5-dicloro-4-(5-isso- propil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]- 3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6- carboxílico (49) (101,5 mg, 0,224 mmol) com ácido mer- captoacético (2,2 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação com um agitador magnético e foi aqueci- da a 1 55PC durante 24 horas. A mistura de reação foi então refrigerada para a temperatura ambiente, diluída com água (25 mi) e extraída com etil acetato (25 mi). A camada orgânica foi separada e lavada com uma solu-ção de hidróxido de sódio aquosa IN (3 x 10 ml) . As camadas aquosas foram combinadas e aciduladas para pH-4. Os sólidos resultantes foram filtrados e bem enxaguados com água seguida por éter de petróleo. Os sólidos foram secados sob vácuo para proporcionarem di- cloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3- ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazina-3,5-diona (50) (36 mg,40%) na forma de um sólido cor de bronze; EI( + )-HRMS m/z calculado para C17H15CI2N5O3 (M+H) 1+ 408,0625, encon- ■trado 408,0626. Peso molecular = 408,2468; Massa exata । = 407,0552. 1

Esquema 15 Síntese de ácido [3,5-dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] - acético (56)

Exemplo 14: Síntese de ácido [3,5-Dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] - acético (56)

Etapa 1: Preparação de 6- (4-bromo-2,6-dicloro-benzil)- 4-isopropil-piridazin-3-ona (51)

Uma solução de 6-(4-amino-2,6-dicloro- benzil)-4-isopfopil-piridazin-3-ona (46) (0,9 g, 2,88mmol) em ácido acético glacial (16 ml) sob temperatura ambiente foi tratada com ácido sulfúrico concentrado (4 ml). Uma solução de nitrito de sódio (480 mg, 6,96 mmol) em água (5 ml) foi adicionada abaixo da superfi- 10 cie de uma reação lentamente, no decorrer de 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 1 hora A reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e uma mistura de brometo de cobre(I) (450 mg, 3,14 mmol) e brometo de hidrogênio a 48% em água (2 ml, 15 17,68 mmol) foi adicionada gota a gota. A reação foiaquecida para 100°C quando ocorreu vigoroso desprendimento de gás. Depois de 1 h, a reação foi refrigerada para a temperatura ambiente, vazada em água gelada (100 ml) e foi extraida com éter (3 x 75 ml) . A camada de 20 éter foi cuidadosamente lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (150 ml) . A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 sólido resultante foi purificado por cromatográfia instantânea utilizando-se sílica gel eluído com um gradiente de 4:1 a 2:1 etil acetato:hexanos. As frações desejadas foram cole-tadas e concentradas sob vácuo para proporcionarem um sólido que foi secado sob alto vácuo para proporcionar 6- (4-bromo-2, 6-dicloro-benzil) -4-isopropil-piridazin-3- ona (51) (553 mg, 51%) na forma de um sólido não- branco; LRMS-ES( + ) para zjHnBrClz^O (M+H) m/z - 375.MW = 376,0825, Massa exata = 373,9588

Etapa 2: Preparação de metil éster de ácido 3,5- dicloro-4-(5-isopropi1-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3- ilmetil)-benzóico (52)

Uma solução de 6-(4-bromo-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (51) (194 mg, 0,516 mmol) em acetonitrilo (10 ml) e metanol (2 ml) sob temperatura ambiente foi tratada com acetato de palá- dio(II) (23,7 mg, 0,106 mmol), 1,3- >bis(difenilfosfino)propano (45,7 mg, 0,111 mmol) e tri- ।etilamina (360 μl, 2,58 mmol). O tubo vedado foi entãopressurizado para 411,59 kPa (45 psi) com monóxido de ,carbono e aquecido para 90°C durante 1 hora A reação foi refrigerada para a temperatura ambiente, a pressão foi liberada e coletou-se uma TLC da mistura de reação que indicou que o material de partida ainda estava presente. Acetato de paládio(II) adicional (10 mg) e 1,3- bis(difenilfosfino)propano (20 mg) foram acrescentados a uma mistura de reaçào. 0 tubo selado foi então pressurizado para 411,59 kPa (45 psi) com monóxido de carbono e aquecido para 90°C durante outras 1,5 horas. A reação foi refrigerada para a temperatura ambiente, a 5 pressão foi liberada e a mistura de reação foi diluída com etil acetato (100 ml) e foi lavada com solução 1:1 de água (30 ml) e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (30 ml). A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea utilizando-se sílica gel eluído com um gradiente de 4:1 a 1:1 de etil acetato:hexanos. As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo para proporcionarem um. solido que foi secado sob alto 15 vácuo para proporcionar metil éster de ácido 3,5- dicloro-4- ( 5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3- ilmetil)-benzóico (52) (183 mg, 90%, na forma de um só-lido não-branco; LRMS-ES(r) para CieHigClsNsOs (M+H) m/z ~ 355. MW - 355,2235, Massa exata = 354,0538.

Etapa 3: Preparação de 6-(2,6-Dicloro-4-hidroximetil- benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (53)

Urna mistura de metil éster de ácido 3,5- dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3- ilmetil)-benzóico (52) (160 mg, 0,45 mmol) em tetrai- drofurano (5 ml) a 25°C foi tratada com uma solução 1M de hidreto de diisobutilalumínio em tetraidrofurano (2,7 ml, 2,7 mmol). A reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 24 horas. Uma TLC da reação indicou que o material de partida ainda estava presente. Uma quantidade adicional da solução 1M de hidreto de diisobutilalumínio em tetraidrofurano (1,0 5 ml) foi adicionada à reação. Depois de agitação 30 minutos sob temperatura ambiente, a reação foi cuidadosamente extinta por adição a uma mistura 1:1 de uma solu-ção de cloreto de sódio aquosa saturada (30 ml) e uma solução de ácido clorídrico aquosa 2N (30 ml). A mis- 10 tura foi extraída com etil acetato (3 x 50 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (20 ml), secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. O sólido resultante foi secado sob alto vá- 15 cuo para proporcionar 6-(2, β-dicloro-4-hidroximetil- benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (53) (168 mg) na forma de um sólido castanho que foi usado sem qualquer outra purificação; LRMS-ES( + ) para C15H10CI2N2O2 (M+H)m/z = 327. MW = 327,2130, Massa exata =326,0589.

Etapa 4: Preparação de 6-(4-bromometil-2,6-dicloro- benzil) -4-isopropil-piridazin-3-ona (54)

Uma solução de 6-(2,6-dicloro-4-hidroxime- til-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (53) (165 mg,teoreticamente 0,45 mmol) em cloreto de metileno (2 ml) 25 a 0°C foi tratada com tetrabrometo de carbono (187 mg, 0,56 mmol) e uma solução de trifenilfosfina (178 mg, 0,68 mmol) em cloreto de metileno (2 ml) . A mistura de reação foi submetida a agitação a 0°C durante 30 minutos e então foi extinta com água. A reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com etil acetato (3 x 50 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, secadas 5 com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sobvácuo. O óleo resultante foi purificado por cromato- grafia instantânea utilizando-se silica gel eluído com etil acetato em hexanos 20% - 45%. As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo para propor- 10 cionarem um sólido amarelo que foi secado sob alto vácuo para proporcionar 6-(4-bromometil-2,6-dicloro- benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (54) (70 mg, 36%)na forma de um sólido amarelo; LRMS-ES(+) para C15Hi5BrC12N2O (M+H) m/z = 389. MW -390, 1096, Massa exa- 15 ta =387,9745.

Etapa 5: Preparação de [3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1, β-diidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -acetonitrilo (55)

Uma suspensão de cianureto de sódio (270 mg, 5,51 mmol) em dimetil sulfóxido (2 ml) sob temperatura ambiente foi tratada com ácido sulfúrico concentrado (0,1 ml, 1,8 8 mmol) e uma solução de 6-(4- bromometil-2,6-dicloro-benzil) -4-isopropil-piridazin-3- ona (54) (70 mg, 0,180 mmol) em dimetil sulfóxido (2ml) . A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 minutos e então a 50°Cdurante 1 hora. A reação foi refrigerada para a tempe- ratura ambiente, vazada em um a solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (.50 ml), foi diluída com água (20 ml) e então extraída com etil acetato (3 x 75 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma 5 solução de cloreto de sódio aquosa saturada (50 ml), secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob vácuo. 0 óleo resultante foi secado sob alto vácuo para proporcionar [3,5-dicloro-4-(5-isopropil- 6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]- acetonitrilo (55) na forma de um óleo de cor laranja (supõe-se 0,180 mmol) que foi usado sem qualquer outra purificação.

Etapa 6: Preparação de ácido [3,5-dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil] - 15 acético (56)

Uma mistura de [3,5-dicloro-4-(5-isopro- pi 1-6-oxo-1, β-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil] -acetonitrilo (55) (assume 0,180 mmol) em ácido clorídrico concentrado (4 ml) foi aquecida para refluxo durante 24 20 horas. A mistura de reação foi refrigerada para a temperatura ambiente, diluída com etil acetato (75 ml) e lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (20 ml) e água (10 ml). As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com etil acetato (50 ml). As 25 camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob vácuo. 0 óleo resultante foi purificado por HPLC (acetonitri- lo/água com 0,1% ácido trifluoroacético). As frações desejadas foram coletadas, concentradas e secadas por congelamento. O sólido resultante foi purificado por cromatografia instantânea utilizando-se silica gel elu- 5 ido com 10% metanol em cloreto de metileno. As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo para proporcionarem um sólido que foi secado sob alto vácuo para proporcionar ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético (56) 10 (86 mg, 13% para 2 etapas) na forma de um sólido branco; EI( + )-HRMS m/z calculado para C16H16CI2N2O3 (M+H) 4"355,0611, encontrado 355,0611. MW = 355,2235, Massa exata = 354,0538.

Esquema 16: Síntese de ácido [3,5-dibromo-4-(5 isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] acético (64)

Exemplo 15: Síntese de ácido [3,5-dit>romo-4-(5- isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] - acético (64)

Etapa 1: Preparação de metil éster de ácido 3,5- Dibromo-4-bromometil-benzóico (57)

Uma solução de metil 3, 5-dibromo-4- metilbenzoato (5g, 16,24 mmol) em tetracloreto de carbono (50 ml) foi tratada com N-bromossuccinamida (3,6 g, 20,23 mmol) e 2,2'-azobisísobutironitrilo (0,56 g, 3,410 mmol). A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 24 horas. A reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A mistura resultante foi absorvida em sílica e foi purificada por cromatografia instantânea utilizando-se sílica gel eluído com hexanos : etil acetato 3:1. As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo para proporcionarem um sólido que foi secado sob alto vácuo para proporcionar metil éster de ácido 3,5-dibromo-4- bromometil-benzóico (57) (6,22 g, 99%) na forma de um sólido amarelo; LRMS para CgH^BrjOj (M+Na) m/z = 407. MW = 386,8669, Massa exata = 383,7996

Etapa 2: Preparação de (3,5-Dibromo-4-bromometi1-fenil)-metanol (58)

Uma solução de etil éster de ácido 3,5-dibromo-4-bromometil-benzóico (57) (5,2 g, 13,44 mmol) em tetraidrofurano (50 ml) a 0°C foi tratada com uma solução 1M de hidreto de diisobutilaluminio em tetrai- drofurano (30 ml, 30 mmol) . A mistura de reação foi submetida a agitação durante 2 horas a 0°C. TLC revelou que material de partida ainda se encontrava presente. Solução 1M adicional de hidreto de diisobutilaluminio em tetraidrofurano (16 ml, 16 mmol) foi adicio-nada a 0°C e a mistura de reação foi submetida a agita- ção durante 30 miutos a 0°C. A reação foi extinta cuidadosamente mediante vazamento da mesma em uma mistura de gelo e ácido clorídrico concentrado (100 ml) e a mistura foi extraida com etil acetato (3 x 150 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfatode magnésio, filtradas, e concentradas sob vácuo para proporcionarem um sólido que foi secado sob alto vácuo para proporcionar (3,5-dibromo-4-bromometil-fenil)- metanol (58) (4,56 g, 94%) na forma de um sólido não- branco; LRMS-EK + ) para C8H7Br3O (M+) m/z = 356. MW =358,8564, Massa exata = 355,8047.

Etapa 3: Preparação de (2,6-Dibromo-4-hidroximetil-fenil)-acetonitrilo (59)

Este composto foi preparado por um método semelhante àquele descrito no Exemplo 14, Etapa 5, com a exceção de que se utilizou (3, 5-dibromo-4-bromometi1 — fenil)-metanol (58) em vez de 6- (4 -bromometil-2, 6- 5 dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (54). 0 produto foi purificado por cromatogra fia instantânea utilizando-se silica gel eluido cora um gradiente de 3:1 até 1:1 de hexanos :etil acetato. As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo para propor- 10 cionarem um sólido que foi secado sob alto vácuo para proporcionar (2,6-dibromo-4-hidroximetil-fenil)-acetonitrilo (59) (78%) na forma de um sólido amarelo; EI(+)-HRMS m/z calculado para CgfbBrjNO (M+) 302,8894, encontrado 302,8881. MW = 304,9702, Massa exata = 15 302,8894

Etapa 4: Preparação de [2,6-Dibromo-4-(tetraidro-piran- 2-iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (60)

Uma solução de (2,6-dibromo-4- hidroximetil-fenil)-acetonitrilo (59) (1,4 g, 4,59 mmol) em cloreto de metileno (30 ml) sob temperatura ambiente foi tratada com 3,4-diidro-2H-piran (0,46 ml, 5,04 mmol) e monidrato de ácido p-toluenossulfônico (16,10 mg, 0,085 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 45 minutos e foi então tratada 25 com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (3 ml), uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (10 ml) e água (10 ml) . Esta mistura foi extraida com cloreto de metileno (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (30 ml), secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. O ó- 5 leo resultante foi purificado por cromatografia instantânea (Isco 120 g coluna) utilizando-se silica gel elu- ido com 15% etil acetato em hexanos. As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo para proporcionarem um óleo que foi secado sob alto vácuo 10 para proporcionar [2,6-dibromo-4-(tetraidro-piran-2- iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (60) na forma de um ó- leo amarelo claro (1,52 g, 85.4%). Usado sem qualquer outra purificação. Peso molecular = 389,0892; Massa exata = 386,9470.

Etapa 5: Preparação de [ 2,6-Dibromo-4-(tetraidro-piran- 2-iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (61)

Uma solução de [2,6-dibromo-4-(tetraidro- piran-2-iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (60) (1,52 g,3,91 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (9 ml) a 25°C foi 20 tratada com hidreto de sódio (192,8 mg, 4,82 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) . A mistura de reação foi submetida a agitação a 25°C durante 10 minutos. Neste periodo, a reação foi tratada com uma solução de 3,6- dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (810 mg, 4,24 mmol) 25 em N, N-dimetilf ormamida (2 ml). A reação foi então a- quecida para 90°C durante 1 hora. Neste periodo, a reação foi refrigerada para 25°C, diluida com água (50 ml), uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (50 ml) e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (20 ml) . Esta mistura foi extraída com etil acetato (200 ml) . Os orgânicos foram lavados com uma 5 solução de cloreto de sódio aquosa saturada (100 ml), secados com sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob vácuo. Cromatografia Isco (120 g, Silica, 2:1 hexanos/etil acetato) proporcionou (6-cloro-5- isopropil-piridazin-3-il)-[2, 6-dibromo-4- (tetraidro- piran-2-iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (61) (964 mg,65%) na forma de um óleo viscoso de cor laranja; LRMS para CziHszBr∑Cl^O? (M+H) sob m/z = 542. Peso molecular = 543,6894; Massa exata = 540,9767.

Etapa 6: Preparação de 6-(2,6-Dibromo-4-clorometil- 15 benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (62)

Uma mistura de (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)-[2,6-dibromo-4-(tetraidro-piran-2- iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (61) (332,8 mg, 0,61mmol) e acetato de sódio (103,8 mg, 1,26 mmol) em ácido 20 acético glacial (2,7 ml) foi aquecida para refluxo durante 2,5 horas. A reação foi então tratada com ácido clorídrico concentrado (2,0 ml) e aquecida para refluxo durante 18 horas. Neste período, a reação foi tratada com mais ácido clorídrico concentrado (6,0 ml) e ácido 25 acético glacial adiciona (3,0 ml) e aquecida para refluxo durante um adicional de 24 horas. A reação foi to (150 ml). Esta solução foi lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (2 x 50 ml) e uma solução de carbonato de sódio aquosa saturada (1 x 100 ml), secada com sulfato de magnésio, filtrada, e con-centrada sob vácuo. O óleo castanho resultante foi tratado com ácido acético glacial (1,0 ml) e ácido clorídrico concentrado (6,0 ml) e foi aquecido para refluxo durante 3 dias. Neste período, a reação foi refrigerada para a 25°C e diluída com etil acetato (150 ml) . Esta solução foi lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (2 x 50 ml) e uma solução de carbonato de sódio aquosa saturada (1 x 100 ml), secada com sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada sob vácuo. Cromatografia instantânea (Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, 2/1 hexanos/etil acetato) proporcionou6-(2,6-dibromo-4-clorometil-benzil) -4-isopropil- piridazin-3-ona (62) (96, 3 mg, 36%) na forma de um sólido não-branco; LRMS para CisHi5Br2ClN2θ (M+H) sob m/z = 433. Peso molecular = 434,5606; Massa exata .= 20 431,9240.

Etapa 7: Preparação de [3,5-Dibromo-4-(5-isopropil-6- oxo-1, 6-diidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -acetonitrilo (63)

Uma suspensão de cianureto de sódio (279 25 mg, 5,69 mmol) em dimetil sulfoxido (2,0 ml) foi tratada com ácido sulfúrico concentrado (0,10 ml), 6-(2,6-dibromo-4-clorometil-benzil) - 4-isopropil-piridazin-3- ona (62) (346 mg, 0,79 mmol) e um enxaguamento adicional de dimet.il. sulfoxide (3,0 ml), A reação foi submetida a agitação a 25°C durante 5 minutos e a 40 °C durante 1 hora. Neste periodo, a reação foi aquecida pa- 5 ra 60°C durante 1 hora e então foi refrigerada para a25°C. A mistura foi vazada sobre uma mistura de gelo e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (50 ml) . Esta mistura foi extraída em etil acetato 3 x 50 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com uma so- 10 lução de cloreto de sódio aquosa saturada (1 x 50 ml) , secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. Cromatografia instantânea (Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, 1:2 hexanos/etil acetato) proporcionou [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6- 15 diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acetonitrilo (63)(227 mg, 67%) na forma de um sólido de cor laranja clara; LRMS para C16H15Br2N3O (M+H) sob m/z = 424 . Peso molecular = 425,1255; Massa exata = 422,9582.

Etapa 8: Preparação de ácido [3,5-dibromo-4-(5- 20 isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] - acético (64)

Uma mistura de [3,5-dibromo-4-(5- isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] - acetonitrilo (63) (224,2 mg, 0,52 mmol) em ácido clori- 25 drico concentrado (4,0 ml) foi aquecida para 135°C durante 16 horas. Neste período, a reação foi refrigerada para 25°C e diluída com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (30 ml), Esta solução foi extraída com etil acetato (175 ml). Os orgânicos foram lavados com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (30 ml), secados com sulfato de magnésio, filtra- 5 dos e concentrados sob vácuo. Cromatografia ISCO (40 g coluna, 9:1 cloreto de metileno/metanol) proporcionou um sólido de cor bronzeada. Este sólido foi triturado com acetonitrilo (10 ml) e cloreto de metileno (2.0 ml) , filtrado, e secado a 110°C durante a noite sob al- 10 to vácuo para proporcionar ácido [3,5-dibromo-4-(5- isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] - acético (64) (114,4 mg, 48,8%) na forma de um sólido não-branco; EI(+)-HRMS m/z calculado para Ci6Hi6Br2N2θ3 (M+) 240,9964, encontrado 240,9959. Peso molecular = 15 444,1255; Massa exata - 441,9528.

Esquema 17 : Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil- l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -3,5- dioxo-2,3,4,5-tetraidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (69)

Exemplo 16: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l- metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -3,55 dioxo-2,3,4,5-tetraidro [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (69) -

Etapa 1: Preparação de 2- [3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi) -fenil]-isoindol-1, 3- diona (65)

Uma mistura de 4-amino-2,6-dicloro-fenol(50 g, 280, 8 mmol) e tert-butóxido de potássio (33,16 g, 280,8 mmol) em N, N-dimetilacetamida (200 ml) foi a- quecida para 90°C. A solução resultante foi então tratada com 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (55,31 g, 280,8 mmol). A reação foi aquecida a 90°C durante 17horas. Neste período, a reação foi diluída com tert- butil éter de metil (700 ml) e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (800 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água (2 x 400 ml) e concentra-da para um volume de -200 ml. Esta solução foi diluída com tolueno (800 ml) e então destilada para remover -300 ml de solvent. A solução remanescente foi refrigerada para 80°C e foi tratada com anidrido ftálico (42,01 g, 280,8 mmol). Esta mistura foi aquecida para refluxo durante 4 horas enquanto água era destilada a- zeotropicamente. Neste período, a reação foi concen glacial (800 ml) e então concentrada para remover -300 ml de solvente. A reação foi tratada com acetato de sódio (46,06 g, 561,6 mmol) e aquecida para refluxo durante 6 horas. Neste período, a reação foi refrigerada 5 para a temperatura ambiente e diluída com água (500ml). Esta mistura foi aquecida para 60cC, submetida a agitação durante 30 minutos e então refrigerada para a temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com a mixtura 1:1 de ácido acéti- 10 co glacialiágua (300 ml) seguida por água (150 ml), secado sob vácuo de preparação e então secado a 55°C em um forno a vácuo durante a noite para proporcionar 2- [3,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin- 3-iloxi)-fenil]-isoindol-1,3-diona (84,8 g, 68%) na 15 forma de um sólido não-branco; ES( + )-LRMS paraC21H15C12N3O« (M+H)+sob m/z = 444. Massa exata =443,0440; Peso molecular = 444,28.

Etapa 2: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil] - 20 isoindol-1,3-diona (66)

Uma suspensão de 2-[3,5-dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] - isoindol-1,3-diona (65) (84,5 g, 190,2 mmol) em dimetil acetal de N, N-dimetilformamida (250 ml) foi aquecida para refluxo durante 5 horas. Neste periodo, a reação foi refrigerada para a temperatura ambiente. Os sólidos que resultaram foram coletados por filtragem, lava- dos com uma mixture 1:1 de metil tert-butil é- ter:heptano .('70 mi; seguida por heptano (70 ml) e seca- dos sob vácuo para proporcionarem 2-[3,5-diclαro-4-(5- isopropi l-l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi) - 5 fenil]-isoindol-1,3-diona (66) (63,57 g, 73%) na formade um sólido não-branco; ES( + )-LRMS para C22H17CI2N3O4 (M+H) * sob m/z = 458 . Massa exata =457,0596; Peso molecular = 458,30.

Etapa 3: Preparação de 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenóxi)- 10 4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (67)

Uma mistura de 2-[3, 5-dicloro-4-(5- isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi) - fenil]-isoindol-1,3-diona (66) (64 g, 139,6 mmol) emmetanol (500 ml) foi tratada com butilamina (34,67 ml, 15 349 mmol) . A mistura foi aquecida para refluxo durante1,5 horas. Neste período, a reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e tratada gota a gota com á- gua (384 ml) . Os sólidos resultantes foram coletados por filtragem, lavados com uma solução 1:1 de meta- 20 nol/água (180 ml) seguida por água (250 ml) e secados sob vácuo para proporcionarem 6-(4-amino-2,6-dicloro- fenóxi)-4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (67) (34,12 g, 74,4%) na forma de um sólido não-branco; ES( + )-LRMS para C14H15CI2N3O2 (M+H)+ sob m/z = 328. Mas- 25 sa exata = 327,0541; Peso molecular = 328,20.

Etapa 4: Preparação de etil éster de ácido (2-ciano-2- { [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-diidro- piridazin-3-iloxi) -fenil] -hidrazono }-acetil) -carbâmico

Uma mistura de 6-(4-amino-2,6-dicloro- fenóxi)-4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (67) (10g, 30,47 mmol) em ácido acético glacial (60 ml) e ácido clorídrico concentrado (9,06 ml) refrigerada para 5- 10;C foi tratada gota a gota com uma solução de nitrito de sódio (2,3 g, 32,3 mmol) em água (6 ml). A reação foi submetida a agitação a 5-10°C durante 30 minutos.Neste período, a reação foi tratada com N-cianoacetiluretano (5,34 g, 33,52 mmol) seguida por uma solução de acetato de sódio (7,5 g, 91,41 mmol) em água (22,5 ml). A reação foi submetida a agitação a 5-10°C durante 30 minutos e então foi diluída com água (50 15 ml) . Os sólidos resultantes foram coletados por meio de filtragem, lavados com uma mistura 1:1 de ácido acético glacial:água (40 ml) seguida por água (2 x 60 ml), secados sob vácuo de preparação, e então secados sob vácuo a 50°C para proporcionarem etil éster de ácido 20 (2-ciano-2-{ [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-hidrazono } - acetil)-carbâmico (68) (15,04 g, 95%) na forma de umsólido de cor laranja; ES( + )-LRMS para C20H20CI2N6O5 (M+H)+ sob m/z = 495. Massa exata = 494,0872; Peso mo- 25 lecular = 495,33.

Etapa 5: Preparação de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi) - fenil ] -3, 5- di oxo-2,3,4,5-tetraidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (69)

Uma solução de etil éster de ácido (2- ciano-2- { [ 3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6- 5 diidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -hidrazono}-acetil) - carbâmico (68) (6,5 g, 13,12 mmol) e acetato de potássio (1,42 g, 14,43 mmol) em N, N-dimetilacetamida foi aquecida para 120°C durante 2 horas. Neste periodo, a reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e 10 foi tratada com ácido acético glacial (1,5 ml) e água (65 ml) . A mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 15 minutos. Os sólidos que resultaram foram coletados por meio de filtragem, lavados com água (65 ml) e secados sob vácuo para proporciona- 15 rem um sólido de cor laranja. O sólido foi colocado em suspensão em acetonitrilo (36 ml), aquecido para refluxo durante 3 horas e então refrigerada para a temperatura ambiente. Os sólidos resultantes foram então coletados por meio de filtragem, lavados com acetonitrilo 20 (12 ml) e tert-butil éter de metil (24 ml) e secadossob vácuo para proporcionarem 2-[3,5-dicloro-4-(5- isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi) - fenil] -3, 5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro [1,2,4] triazina-6- carbonitrilo (69) (5,06 g, 85,8%) na forma de um sólidode cor laranja; ES(+)-HRMS m/e calculado para C18H14CI2N6O4 (M+H)+ 449, 0527, encontrado 449, 0527. Massa exata = 448,0454; Peso molecular = 449,26.

Esquema 18: Síntese de ácido [3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil) - fenil]-acético(76)

Exemplo 17: Síntese deácido [3,5-dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil]-acético (76)

Etapa 1: Preparação de 4-[2-(tert-Butil-difenil- silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenol (70)

Uma solução de 2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenol (16) (2.0 g, 9.66 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) a 25°C foi tratada com trietilamina (1,35 ml, 9,66 mmol) e cloreto de tert-butil difenilsilil (2,48 ml, 9,66 mmol). A reação foi submetida a agita- 10 ção a 25°C durante 18 horas. Neste período, a reação foi diluída com cloreto de metileno. Os orgânicos foram lavados com uma solução IN de ácido clorídrico a- quosa, água, e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados com sulfato de magnésio, filtrados e 15 concentrados sob vácuo. Cromatografia instantânea(Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, 95:5 éter de pe- tróleo/etil acetato) proporcionou 4-[2-(tert-butil- difenil-silaniloxi)-etil]-2, 6-dicloro-fenol (70) (2,60g, 60%) na forma de um óleo amarelo claro; HRMS m/e 20 calculado para C24H26CI2O2SÍ (M+Na)+ 467,0971, encontrado 467,0977. Massa exata = 444,1079; Peso molecular = 445,47.

Etapa 2: Preparação de 0-{4-[2-(tert-butil-difenil- silaniloxi)-et il ]-2, 6-dicloro-f enil} éster do ácido di- inot x 1 ~ t x003 xbâiiii Oo (71)

Uma solução de 4-[2-(tert-butil-difenil- 5 silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenol (70) (289 mg, 0,78mmol) em N,W-dimetilformamida (4 ml) a 25°C foi tratada com 1, 4-diazabiciclo(2.2.2]octano (172 μl, 1,56 mol) e cloreto de dimetiltiocarbamoil (154 mg, 1,25 mmol). A reação foi submetida a agitação a 25°C durante 18 ho- 10 ras. Neste período, a reação foi diluída com etil acetato e foi então lavada com uma solução IN de ácido clorídrico aquosa, água, e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. Cromatografia ins- 15 tantânea (Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, 95:5 é- ter de petróleo/etil acetato) proporcionou O-{4-[2- ( tert-butil-difenil-silaniloxi) -etil] -2, 6-dicloro- fenil) éster de ácido dimeti1-tiocarbâmico (71) (376mg, 90%) na forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/e 20 calculado para C27H31CI2N2O2SSÍ (M+H)+ 532,1295, encontrado 532,1292. Massa exata = 531,1222; Peso molecular = 532,61.

Etapa 3: Preparação de S-{4-[2-(tert-butil-difenil- silaniloxi ) -eti 1 ] -2 , 6-dicloro-f enil } éster de ácido di- 25 meti1-tiocarbâmico (72)

Aqueceu-se 0— {4 —[2 —(tert-butil-difenil- silaniloxi)-etil]-2, 6-dicloro-fenil} éster de ácido di- metil-tiocarbâmico (71) (2,98 g, 5,60 mmol) para 190- 200°C durante 24 horas. Neste período, o resíduo foi refrigerada para 25°C e foi dissolvido em cloreto de metileno. Cromatografia instantânea (Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, 95/5 éter de petróleo/etil acetato) proporcionou S-{ 4-[2-( tert-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenil} éster e ácido dimetil- tiocarbâmico (72) (2, 08 g, 70%) na forma de um óleo claro; EI(+)-HRMS m/e calculado para C27H31CI2NO2SSÍ (M+H)+ 532,1295, encontrado 532,1301. Massa exata = 10 531,1222; Peso molecular = 532,61.

Etapa 4: Preparação de 2-(3,5-Dicloro-4-mercapto- fenil)-etanol (73)

Uma solução de S-{4-[2-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenil} éster de ácido 15 dimetil-tiocarbâmico (72) (2,0 g, 3,76 mmol) em etanol(6,0 ml) foi tratada com uma solução 3N de hidróxido de potássio aquoso (4.4 ml, 13,2 mmol), A reação foi então aquecida para 95°C durante 18 horas. Neste período, a reação foi vazada em água (200 ml) , acidulada pa- 2 0 ra pH = 2 com uma solução 3N de ácido clorídrico aquosa, e então extraída em cloreto de metileno (3 x 100 ml). Os orgânicos foram lavados com água (1 x 100 ml) e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (1 x 100 ml), secados com sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob vácuo. Cromatografia instantânea (Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, 80:20 éter de petróleo/etil acetato) proporcionou 2-(3,5-dicloro-4- mercapto-fenil) -etanol (73) (639 mg, 76%) na forma de ■jm sólido branco; EI(-t)-HRMS ir./e calculado para r3H3.r],ros (bf) 221,96'73, encontrado 221,9672. Massa exata = 221,9673; Peso molecular = 223,12.

Etapa 5: Preparação de 2-[3,5-Dicloro-4-(6-cloro-5- isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-etanol (74 )

Uma solução de 2-(3,5-dicloro-4-mercapto- fenil)-etanol (73) (620 mg, 2,78 mmol) em dimetil sul- fóxido (25 ml) foi tratada com 3,6-dicloro-4-isopropil- 10 piridazina (7) (530 mg, 2,78 mmol) e carbonato de potássio (1,54 g, 11,12). A mistura resultante foi aquecida para 90°C durante 18 horas. Neste periodo, a reação foi refrigerada para 25°C, vazada em uma solução de água (200 ml) e uma solução IN de ácido cloridrico a- 15 quosa (25 ml) . A mistura foi extraida com etil acetato (2 x 200 ml) . Os orgânicos foram então lavados com á- gua (1 x 100 ml) e uma solução de cloreto de sódio a- quosa saturada (1 x 100 ml), secados com sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob vácuo. Croma- 20 tografia instantânea (Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, 70:30 éter de petróleo/etil acetato) proporcionou 2 - [3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3- ilsulfanil)-fenil ]-etanol (74) (550 mg, 52%) na formade um óleo amarelo claro; EI(+)-HRMS m/e calculado para 25 C15H15CI3N2OS (M+H)+ 377,0044, encontrado 377,0043. Massa exata - 375,9971; Peso molecular = 377,72.

Etapa 6: Preparação de ácido [3,5-diclor.o-4-(6~cloro-5- isopropil-piridazin-3-ilsulfanil) -feni1]-acético (.75)

Uma solução de 2-[3,5-dicloro-4-(6-çloro—-isopropil-piridazin-3-ilsülfanil) - fenil ] -etanol (74 ) 5 (100 mg, 0,26 mmol) in acetone (2,0 ml) refrigerada para 0°C foi tratada com uma solução 2,7M de reagente de Jones (0,21 ml, 0,57 mmol, preparado por meio de método padrão). A reação foi submetida a agitação a 0°C durante 1,25 horas. Neste periodo, a reação foi tratada 10 com 2-propanol até a solução vermelha se tornar verde.Esta mistura foi então diluída com etil acetato (50 ml)e água (25 ml) . Os orgânicos foram separados, secados com sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob vácuo para proporcionarem ácido [3,5-dicloro-4-(6- 15 cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -acético (75) (92, 5 mg, 89%) na forma de uma espuma não- branca. Este material foi usado sem qualquer outra pu-rificação; LRMS-APCI para C15H13CI3N2O2S (M+H)+ sob m/z = 390. Massa exata = 389,9763; Peso molecular = 391,71.

Etapa 7: Preparação de ácido [3,5-dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-1, 6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil) - fenil]-acético (76)

Uma mistura de ácido [3,5-dicloro-4-(6- cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulf anil) -f enil ] -acético (75) (90 mg, 0,23 mmol) e acetato de sódio (66 mg, 0,80 mmol) em ácido acético glacial (2,5 ml) foi aquecida para 100°C durante 7 horas. Neste período, a reação foi concentrada in vacuo.0 resíduo foi levado à forma de pasta fluida três vezes em uma 1:1 solução de cloreto de metileno:hexanos, seguida por concentração sob vácuo. 0 sólido resultante foi diluído com á- gua (100 ml) e foi então tratado com uma solução IN de hidróxido de sódio aquosa para ajustar o pH entre 10- 11. Esta solução foi extraída com etil acetato. Os orgânicos foram descartados. A camada aquosa foi então acidulada para pH=2-3 com uma soJ ução IN de ácido clo- rídrico aquosa. Esta solução foi então extraída com etil acetato (2 x 100 ml) . Os orgânicos foram lavados com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (1 x 100 ml), secados com sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob vácuo. Cromatografia instantânea (Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, 70:30 hexa-nos/etil acetato com 2% ácido acético glacial) proporcionou ácido [3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (76) (41mg, 17,5%) na forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/e calculado para C15H14CI2N2O3S (M+H)+ 373,0175, encontrado 373,0175. Massa exata = 372,0102; Peso molecular = 373,26.

Esquema 19: Síntese de ácido [3,5-dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazina-3-sulfinil) - fenil]-acético (77) e de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazina-3-sulfonil) - fenil)acetic (78)

Exemplo 18: Sintese de ácido [3,5-dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazina-3-sulf inil) - 5 fenil]-acético (78) e

Exemplo 19: Sintese de ácido [3,5-dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazina-3-sulfonil) - fenil]-acético (79)

Etapa 1: Preparação de ácido [3, 5-dicloro-4-( 5- isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazina-3-sulfinil) - fenil]-acético (77) e de ácido [3,5-Dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazina-3-sulfonil) - fenil]-acético (78)

Uma mistura de ácido [3,5-dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilsulfan.il) -fenil]-acético (76) (75 mg, 0,2 mmol) em ácido fórmico (1,0 ml) a C°C foi tratada com uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (61 μl, 0,6 mmol). A suspensão resultante foi submetida a agitação a 0°C durante 30 minutos e então foi submetida a agitação a 25°C 10 durante 7 dias, tempo esse durante o qual se adicionaram à reação mais solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (322 μl total), ácido fórmico (1,0 ml) e etanol (1,0 ml). Neste periodo, a reação foi vazada sobre etil acetato/water e foi extraida com etil aceta- 15 to (2 x 50 ml). 0s orgânicos foram secados com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. HPLC (20-70 acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1% durante 30 minutos) proporcionou ácido [3,5- dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazina-3- sulfinil)-fenil]-acético (77) (32 mg, 41%) na forma de um sólido branco ES-HRMS m/e calculado para C15Hi4Cl2N2O4S (M+H)+ 389,0124, encontrado 389,0124: Massa exata = 388,0051; Peso molecular = 389,26; e ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro- piridazina-3-sulfonil)-fenil]-acético (78) (22 mg, 27%) na forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/e calculado para C15H14CI2N2O5S (M+H)+ 377,0044, encontrado 377,0043: Massa exata - 404,0000; Peso molecular = 405,26

Esquema 20 : Síntese de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-3-sulfonyl)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4] triazina-6-carbonitrilo(88)

Exemplo 20: Síntese de Síntese de isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazina-3-sulfonil) - fenil] -3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (88)

Etapa 1: Preparação de 0- (2,6-dicloro-4-nitro-fenil)éster de ácido Dimetil-tiocarbâmico (79)

Uma solução de 2,β-dicloro-4-nitro-fenol(3,0 g, 14,4 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (70 ml) a25°C foi tratada com 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (3,16 ml, 28,8 mmol) e cloreto de dimetiltiocarbamoil (2,85 g, 23,04 mmol). A reação foi submetida a agitação a 25°C durante 18 horas. Neste período, a reação foi diluída com etil acetato (250 ml) e foi então lava- da com uma solução IN de ácido clorídrico aquosa (1 x 125 ml), água (1 x 125 ml), e a solução de cloreto de sódio aquosa saturada (1 x 125 ml), secados com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. Cro- matografia instantânea (Merck Silica gel 60, 230-400 10 malhas, 80:20 éter de petróleo/etil acetato) proporcionou O-(2,β-dicloro-4-nitro-fenil) éster de ácido dimetil-tiocarbâmico (79) (3,2 g, 75%) as um sólido branco; EI-LRMS para CgHgClsNaOjS (M-C1)+ sob m/z = 259. Massa exata = 293,9633; Peso molecular = 295,15

Etapa 2: Preparação de S-(2,6-dicloro-4-nitro-fenil) éster de ácido dimetil-tiocarbâmico (80)

O-(2,6-dicloro-4-nitro-fenil) éster de á- cido dimetil-tiocarbâmico (79) (3,2 g, 10,8 mmol) foi aquecida para 180°C durante 20 minutos para proporcio- 20 nar S-(2,6-dicloro-4-nitro-fenil) éster de ácido dimetil-tiocarbâmico (80) (3.23 g) na forma de um sólidocor de bronze. O material foi usado sem qualquer outra purificação; EI-LRMS para C9H8CI2N2O3S (M+H)+ dob m/z = 295. Massa exata = 293,9633; Peso molecular = 295,15.

Etapa 3: Preparação de S-(4-amino-2,6-dicloro-fenil)éster de ácido dimetil-tiocarbâmico (81)

Uma mistura de S-(2,6-dicloro-4-nitro- fenil) éster de ácido dimeti1-tiocarbâmico (80) (1,6 g, 5,4 mmol) em acido acético glacial (24 ml), 2-propanol (48 ml), e água (24 ml) aquecida a 50°C foi tratada com pó de ferro (2,1 g, 37,8 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 95GC durante 2 horas. Neste período, a reação foi filtrada quente através de um chumaço de celite e foi lavada com água e etil acetato. Os filtrados foram concentrados para se remover a maior parte dos orgânicos. A solução remanescente foi diluída com água (500 ml) e foi então levada para pH=8 com uma solução de hidróxido de amónio concentrada. A solução foi extraída com etil acetato (3 x 200 ml). Os orgânicos combinados foram secados com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo resultante foi levado à forma de pasta fluida com dietil ether e foi refrigerado no congelador durante 30 minutos. O sólido que se formou foi coletado por meio de filtragem e foi lavado com dietil éter frio para pro- porcionar S-(4-amino-2,6-dicloro-fenil) éster de ácido dimetil-tiocarbâmico (81) (1,33 g, 93%) na forma de um sólido branco; EÍ(+)-HRMS m/e calculado para C9H10C12N2OS (M+H)* 264,9964, encontrado 264,9964. Massa exata = 263,9891; Peso molecular = 265,16.

Etapa 4: Preparação de 4-Amino-2,6-dicloro-benzenotiol (82)

Uma solução de S-(4-amino-2,6-dicloro- fenil) éster de ácido dimetil-tiocarbâmico (61) (2,0 g, 7,5 mmol) em etanol foi Lratada com uma solução 3N de hidróxido de potássio aquosa. A reação foi aquecida 5 para 95cC durante 2 dias. Neste período, a reação foi refrigerada para 25°C e foi então acidulada para pH=2 com uma solução 3N de ácido clorídrico aquosa. Esta solução foi diluída com água (500 ml) e então foi extraída com etil acetato (2 x 250 ml) . Os orgânicos fo- 10 ram secados com sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob vácuo para um sólido de cor laranja. 0 sólido foi levado à forma de pasta fluida em clorofórmio, coletado por meio de filtragem e lavad com clorofórmio. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purifi- 15 cado por cromatografia instantânea (Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, 85:15 éter de petróleo/etil acetato) para proporcionar 4-araino-2, 6-dicloro-benzenotiol (82) (1,0 g, 69%) na forma de um sólido branco; EI(+)~ HRMS m/e calculado para C6H5CI2NS (M+) 192, 9520, encon- 20 trado 192,9519. Massa exata = 192,9520; Peso molecular = 194,08.

Etapa 5: Preparação de 3,5-Dicloro-4-(6-cloro-5-isopro- pil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenilamina (83)

Uma solução de 4-amino-2,6-dicloro- 25 benzenotiol (82) (1,0 g, 5,2 mmol) em N, N-dimetilformamida a 25°C foi tratada com 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (990 mg, 5,2 mmol) e carbonato de potássio (2,16 g, 15,6 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 90°C forlθ horas. Neste periodo, a reação foi refrigerada para 25°C, vazada em uma mistura de água gelada e uma solução IN de ácido clorídrico 5 aquosa (10 ml). A solução resultante foi levada parapH=7 com solução IN de ácido clorídrico aquosa adicional e então foi extraída com etil acetato (2 x 100 ml). Os orgânicos foram lavados com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (1 x 50 ml), secados com sul- 10 fato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo.Cromatografia instantânea (Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, 80/20 éter de petróleo/etil acetato) proporcionou 3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3- ilsulfanil)-f enilamina (83) (1,29 g, 72%) na forma de 15 uma espuma não-branca; ES(+)-HRMS m/e calculado para C13H12CI3N3S (M+H)+ 347,9891, encontrado 347.9889. Massa exata = 346,9817; Peso molecular = 348,68

Etapa 6: Preparação de N-[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acetamida 20 (84)

Uma solução de 3,5-dicloro-4-(6-cloro-5- isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenilamina (83) (1,23 g, 3,50 mmol) em ácido acético glacial (35 ml) foi tratada com acetato de sódio (1,0 g, 12,25 mmol). Esta 25 mistura foi aquecida para 95°C durante 18 horas. Neste periodo, a mistura de reação foi refrigerada para 25°C,vazada em água (200 ml) e neutralizada com uma solução 3N de hidróxido de sódio aquosa. Esta solução foi então extraída com etil acetato (2 x 200 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (1 x 100 ml), secados com sul- 5 fato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuopara proporcionarem N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1,β-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acetamida (84) (1,3 g, 99%) na forma de um sólido não-branco.Este material foi usado sem qualquer outra purificação;10 ES( + )-HRMS m/e calculado para C1.5H15CI2N3O2S (M+H) +372.0335, encontrado 372,0335. Massa exata = 371,0262; Peso molecular = 372,28.

Etapa 7: Preparação de 6-(4-Amino-2,6-dicloro-fenilsulfanil)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (85)

Uma mistura de N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil) - fenil]-acetamida (84) (4,0 g, 10,7 mmol) em metanol (15 ml) e água (15 ml) foi tratada com hidróxido de sódio pulverizado (2,14 g, 53,5 mmol). A reação foi então aquecida para refluxo durante 18 horas. Neste período, a reação foi refrigerada para 25°C, diluída com água (500 ml) e extraída com etil acetato (3 x 300 ml) . Os orgânicos foram lavados com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (1 x 200 ml) , secados com sulfatode magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo para proporcionarem 6- (4-amino-2,6-dicloro-fenilsulfanil) -4- isopropil-2H-piridazin-3-ona (85) (3,5 g, 99%) na forma de um sólido cor de bronze claro. 0 material foi usado sem qualquer outra purificação; ES(t)-HRMS m/e calculado para C^E^Cl^OS (MiH)+ 330,0229, encontrado 330,0229. Massa exata = 329,0156; Peso molecular = 5 330,24.

Etapa 8: Preparação de etil éster de ácido (2-Ciano-2- { [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin -3-ilsulfanil) -fenilJ -hidrazono }-acetil) -carbâmico (86)

Uma mistura de 6-(4-amino-2,6-dicloro- fenilsulfani1)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (85)(3,40 g, 10,4 mmol) em água (135 ml) e ácido clorídrico concentrado (68 ml) refrigerada para 0°C foi tratada com uma solução de nitrito de sódio (853 mg, 12,36 mmol) em água (7,0 ml) por meio de pipeta de Pasteur sob a superfície de uma mistura de reação. Esta foi seguida por um enxaguado de água (1,0 ml) da pipeta de Pasteur. A mistura amarela resultante foi submetida a agitação a 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se mais ácido clorídrico concentrado (7,0 ml). A reação foi submetida a agitação a 0°C durante 1,3 horas adicionais. Os sólidos foram removidos por meio de filtragem através de papel de filtro e foram enxaguados com água. A solução salina de diazônio amarela, transparente, do filtrado foi vazada rapidamente em solução de cianoace- tiluretano (1,77 g, 11,33 mmol), piridina (75 ml) e á- gua (204 ml) refrigerada para 0°C. Na mistura, formaram-se imediatamente sólidos de cor laranja- avermelhado. Esta mistura foi submetida a agitação a 0°C durante 1 hora. Neste periodo, os sólidos foram coletados por meio de filtragem através de papel de filtro. Os sólidos foram lavados com água, secados a 5 ar sob vácuo preliminar durante 2 horas, e então secados sob vácuo para proporcionarem etil éster de ácido (2-ciano-2-{ [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6- diidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil]-hidrazono}- acetil)-carbâmico (86) (2,98 g, 58%) na forma de um só- 10 lido de cor laranja; ES(+)-HRMS m/e calculado paraCiçiHxsClsNgChS (M+H)+ 497,0560, encontrado 4 97,0559. Massa exata = 496,0487; Peso molecular = 497,36

Etapa 9: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropi1-6- oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo 15 -2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (87)

Uma solução de etil éster de ácido (2- ciano-2-{ [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro- piridazin-3-ilsulfanil)-fenil] -hidrazonoj-acetil) - carbâmico (86) (2,98 g, 5,99 mmol) em ácido acético lacial (60 ml) foi tratada com acetato de sódio (2,46 g, 29, 95 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 120°C durante 3 horas. Neste periodo, LCMS indicou consumo completo do material de partida e conversão PAra o produto. A reação foi refrigerada para 25°C, va- 25 zada em água (200 ml) e foi extraida com etil acetato (2 x 150 ml) . Os orgânicos foram lavados com uma solu-ção de cloreto de sódio aquosa saturada (1 x 150 ml) , secados com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo para proporcionarem um sólido de cor laranja. Este sólido foi dissolvido em uma mistura 1:1 de cloreto de metileno:hexanos e concentrado in vacuo 5 três vezes. Ele foi então dissolvido em uma mistura 1:1 de cloreto, de metileno:metanol e concentrado sob vácuo para proporcionar 2-[3,5-diclcro-4-(5-isopropil- 6-oxc-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5- dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4] triazina-6-carbonitrilo 10 (87) (2,79 g) na forma de um sólido de cor laranja. Omaterial foi usado sem qualquer outra purificação;ES(+)-HRMS m/e calculado para C17H12CI2N6O3S (M1H)+ 451,0142, encontrado 451,0143. Massa exata = 450,0069; Peso molecular = 451,29

Etapa 10: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil- 6-oxo-1,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-3,5- dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (88)

Uma mistura de 2-[3,5-dicloro-4-(5- 20 isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)- fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6- carbonitrilo (87) (45 mg, 0,09 mmol) em ácido acético glacial (2,5 ml) foi tratada com uma solução de hidrogênio de hidrogênio aquosa a 30% (0,28 ml, 0,98 mmol). A reação foi aquecida para 80°C durante 3 dias. Uma quantidade adicional da solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (0,28 ml, 0,98 mmol) foi adicionada a cada dia. Depois de 3 dias, a reação foi diluida com etil acetato e água. Os orgânicos foram lavados com água, secados com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. HPLC (20-70 acetonitrilo/água com 5 ácido trifluoroacético a 0,1% durante 30 minutos) proporcionou 2- [3, 5-di.cloxo-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6- dÍidro-piridazina-3-sulfonil) -fenil]-3,5-dioxo~2,3,4,5- tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (88) (2,0 mg,4%) na forma de um sólido branco; ES(t)-HRMS m/e calcu- 10 lado para Civil} sClsN&PsS (M+H)+ 483,9940, encontrado483,0041. Massa exata = 481,9967; Peso molecular = 483,29.

Esquema 21: Síntese de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1,6-diidro-piridazina-3-sulfonil) -fenil] -2H-15 [1,2,4]triazina-3,5-diona (91)

Exemplo 21: Síntese de 2- [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (91)

Etapa 1: Preparação de ácido 2-(3,5-Dicloró-4-(5- isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilsu.lf anil) - fenil]-3,5-dioxo-2,3,4, 5-tecraidro-[1,2, 4 ] tr.iazina-6- carboxílico (89)

Uma solução de 2-[3,5-diclóro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidio-pirídazin-3-ilsulfanil)- fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6- carbonitrilo (87) (1,35 g, 2,99 mmol) em ácido acético glacial (30 ml) e de ácido clorídrico concentrado (6,7 ml) foi aquecida para 120°C durante 3 dias. Neste período, a reação foi refrigerada para 0°C, diluída com água (50 ml) e submetida a agitação a 0°C durante 15 minutos. 0 produto que se precipitou foi coletado por meio de filtragem, lavado com água e éter de petróleo, 15 secado a ar sob vácuo de preparação durante 15 minutos, e então secado sob vácuo para proporcionar ácido 2- [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin- 3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico (89) (1,17 g, 83%) naforma de um sólido castanho claro; ES(+)-HRMS m/e calculado para C17H13CI2N5O5S (M+H)+ 470,0087, encontrado 470,0088. Massa exata = 469,0014; Peso molecular - 470,29.

Etapa 2: Preparação de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6- 25 oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (90)

Uma mistura de ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5- isopropil-6-oxo-l, fa-diidro-piridazin-3-ilsulfanil) - fenil]-3,5-aioxo-2,3,4,5-tecraidro-[1,2, 4]triazina-6- carboxílico (89) (1,0 g, 2,13 mmol) e de ácido tiogli- 5 cólico (21,3 ml, 2,13 mmol) foi aquecida a 170°C durante 3,5 horas. Neste periodo, a reação foi refrigerada para 25°C e diluída com água (500 ml). A camada aquosa foi levada para pH=4 pela adição de uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. Os sólidos que se 10 precipitaram foram coletados por meio de filtragem, lavados consecutivamente com água, éter de petróleo, um amortecedor de pH=5 e água. Os sólidos foram secados a ar sob vácuo de preparação durante 15 minutos e então secados sob vácuo para proporcionarem um sólido casta- 15 nho claro. Este sólido foi dissolvido em uma solução IN de hidróxido de sódio aquosa (100 ml) e extraído com etil acetato (1 x 120 ml). A camada aquosa foi neutralized pela adição de uma solução IN de ácido clorídrico aquosa (15 ml). Os sólidos resultantes foram cole- 20 tados por meio de filtragem, lavados com água (200 ml) e éter de petróleo (100 ml), secados a ar sob vácuo de preparação e então secados sob vácuo para proporcionarem 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro- pi ridazin-3-il sul f anil ) -fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5- 25 diona (90) (338 mg, 37%) na forma de um sólido cor de bronze; ES( + )-HRMS m/e calculado para Ç16H13CI2N5O3S (M+H)+ 426,0189, encontrado 426,0189. Massa exata = 425,0116; Peso molecular - 426,28.

Etapa 3: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1,6-diidró-pi ridãzina-3-sulfonii)-fenil]-2H- 11,2,4]triazina-3,õ-diona (91)

Uma mistura de 2-[3,5-dicloro-4-(5-5 lsopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-2H-f1,2,4Jtriazina-3,5-diona (90) (165 mg, 0,38 mmol) em ácido acético glacial (10 ml) foi tratada com uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (0,93 ml, 3,87 mmol). A mistura de reação foi então 10 aquecida para 90°C durante 3 dias. Neste período, a reação foi refrigerada para 25°C e foi vazada em água (.100 ml) . Esta solução foi extraída com etil acetato (1 x 125 ml). Os orgânicos foram lavados com água, secados com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados 15 sob vácuo. HPLC (sob condições de 20-80-30 acetonitri- lo/water com ácido trifluoroacético a 0,1% durante 30 minutos) proporcionou 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6- oxo-1,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-2H- [1,2,4]triazina-3,5-diona (91) (48,5 mg, 27%) na forma de um sólido branco; ES(+)-HRMS m/e calculado para C16H13CI2N5O5S (M+H)+ 458,0087, encontrado 458,0090.Massa exata = 457,0014; Peso molecular = 458,28

Esquema 22: Síntese de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-l- metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -3,5- dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4] triazina-6-carbonitrilo(96)

Exemplo 22: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l- metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -3,5- dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4] triazina-6-carbonitrilo 10 (96)

Etapa 1: Preparação de [2,6-Dicloro-4-(l,3-dioxo-l,3- diidro-isoindol-2-il)-fenil]-acetonitrilo (92)

Uma solução de 6-(4-amino-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (910 mg, 2,90 mmol) em ácido acético glacial (12 ml) foi tratada com anidrido ftálico (430 mg, 2,9 mmol). A reação foi então aquecida para 130°C durante 3,5 horas. Neste peri-odo, a reação foi vazada em água (200 ml) e extraída em etil acetato (300 ml). Os orgânicos foram então lavados com água, secados com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. 0 sólido cor de laranja resultante foi levado à forma de pasta fluida em aceto- nitrilo frio, coletado por meio de filtragem, lavado com acetonitrilo frio e secado sob vácuo para proporcionar 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro- piridazin-3-ilmetil)-fenil]-isoindol-1,3-diona ( 92) (780 mg, 61%) na forma de um sólido cor de bronze cla- ro; ES(+)-LRMS para C22H17CI2N3O3 (M+H)* sob m/z = 442.Massa exata — 441,0647; Peso molecular = 442,3051.

Etapa 2: Preparação de 2-[ 3, 5-D ic i.oro-4-(5-rsopropil 1- metil-6-oxc-l,6-di idro-pir-Ldazin-3-i.lmct.il;-fenil}- isoindol-1,3-diona (93)

Uma mistura de 2-[3,5-dicloro-4-(5~isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil} - isoindol-1,3-diona (92) (570 mg, 1,29 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (12 ml) foi aquecida para 105°C durante 4,5 horas. Neste período, a reação 10 foi refrigerada para 25°C e diluída com cloreto de metileno. Esta solução foi lavada com água (1 x 50 ml) e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (1 x 50 ml), secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. Cromatografia instantânea (Merck Si- 15 lica gel 60, 230-400 malhas, 95:5 cloreto de metile- no/metanol) proporcionou 2-[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil- l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]- isoindol-1,3-diona (93) (310 mg, 52%) na forma de umsólido não-branco; ES-HRMS m/e calculado para 20 C23H19CI2N3O3 (M+H)+ 456,0876, encontrado 456,0876. Massaexata = 455,0803; Peso molecular = 456,3322.

Etapa 3; Preparação de 6-(4-Amino-2,6-dicloro-benzil)- 4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (94)

Uma solução de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3- ilmetil)-fenil]-isoindol-1,3-diona (93) (300 mg, 0,66mmol) em ácido acético glacial foi aquecida para 110°C durante 3 horas. Neste periodo, a reação foi refrigerada para 25°C e foi vazada em água (100 ml). Esta mistura foi extraída com. etil acetato (3 x 50 ml) . Os orgânicos foram lavados com uma solução de cloreto de 5 sódio aquosa saturada, secados com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo para um óleo castanho. Recristalização a partir de dietil eter e de hexanos, seguida por cromatografia instantânea (Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, 30:70 etil acetato/éter de 10 petróleo) proporcionou 6-(4-amino-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (94) (148 mg,69%) na forma de um sólido não-branco; ES-HRMS m/e calculado para C15H17CI2N3Õ (M+H)+ 326, 0822, encontrado326,0822. Massa exata = 325,0749; Peso molecular = 15 326, 2282.

Etapa 4: Preparação de etil éster de ácido (2-Ciano-2- {[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridazin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazono}-acetil)- carbâmico (95)

Uma mistura de 6-(4-amino-2,6-dicloro-benzil ) -4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (94) (148 mg, 0,45 mmol) em água (6 ml) e ácido clorídrico concentrado (3 ml) refrigerada para 0°C foi tratada com uma solução de nitrito de sódio (37,3 mg, 0,54 mmol) em água (0,5 ml) por meio de pipeta de Pasteur sob a superfície da mistura de reação. Esta foi seguida por umenxágue com água (0,5 ml) da pipeta de Pasteur. A so- lução de cor amarelo claro resultante foi submetida a agitação a 0cC durante 45 minutos. Neste periodo, a reação foi filtrada através de um chumaço de algodão e foi drenada diretamente em uma solução de cianoacetilu- 5 retano (77,3 mg, 0,49 mmol), piridina (3 ml) e água (9ml) refrigerada para 0cC. Na mistura, formaram-se imediatamente sólidos laranja-avermelhado. Esta mistura foi submetida a agitação a 0°C durante 30 minutos. Neste período, os sólidos foram coletadas por meio de 10 filtragem através de papel de filtro. Os sólidos foramlavados com água e éter de petróleo, secados a ar sob vácuo de preparação, e então secados sob vácuo para proporcionarem etil éster de ácido (2-ciano-2-{ [3,5- dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro- piridazin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (95) (192 mg, 86%) na forma de um sólido de cor laranja; ES-HRMS m/e calculado para C21H22CI2N6O4 (M+H)4 493,1153, encontrado 493,1155. Massa exata = 492,1080; Peso molecular = 493,3533.

Etapa 5: Preparação de 2-[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-l- metil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5- dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (96)

Uma solução de etil éster de ácido (2- ciano-2-{ [3,5-dicloro-4- (5-isopropil-l-meti 1-6-oxo-l, 6- diidro-piridazin-3-ilmetil) - fenil ] -hidrazono) -acetil) - carbâmico (95) (190 mg, 0,38 mmol) em ácido acético glacial (4 ml) foi tratada com acetato de sódio (158 mg, 1,15 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 120°C durante 3,5 horas. A reação toi refrigerada para 25°C e foi então vazada em água (125 ml) . A mistura de 5 cor laranja resultante foi extraída com etil acetato(.150 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados com sulfato de magnésio, tratados com carbpno de descoloração neutro Norite, filtrados através de celite 10 e lavados com etil acetato. O filtrado foi concentradosob vácuo. Purificação por HPLC (10-90 acetonitri- lo/água com ácido trifluoroacético a 0,1% durante 30 minutos) proporcionou 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l- metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5- 15 dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2, 4 ] triazina-6-carbonitrilo (96) (87,2 mg, 44%) na forma de um sólido não-branco;ES-HRMS m/e calculado para CigH16C12N6O3 (M+H)f 447,0734, found 447,0735. Massa exata =446,0661; Peso molecular = 447,2838.

Exemplo 23: Ensaio de TR/RXR/GRIP

Neste Exemplo, utilizou-se um ensaio de TR/RXR/GRIP para testar compostos representativos da fórmula (I) . Abreviaturas usadas:H6-TRβ, domínio de vinculação de ligante do receptor β de hormônio de ti- 25 reóide com rótulo hexa His; H6-TRa, domínio de vinculação de ligante do receptor de hormônio de tireóide α com rótulo hexa His; EE-RxRa, domínio de vinculação de J ligante de receptor de retinóide X com rótulo-EE; APC, aloficocianin; BSA, albumina de soro bovino; DMSÜ, dimetil sulfóxido. 1

Materiais I

O dominie de vinculação de ligante (amino- ácidos 148-410) de receptor β de hormônio de tireóide- thyroid hormone receptor (H6-TRβ) e o domínio de vincu- lante de ligante (aminoácidos 202-461) de receptor α dehormônio de tireóide (H6-TRα) foram clonados em um vetor de expressão E.coli pET28a (Novagen, Milwaukee, WI) que continha uma sequência hexaHis N-terminal. As proteínas rotuladas hexaHis recombinantes resultantes foram produzidas em células de E.coli BL21(DE3). As cé- lulas foram desenvolvidas em Terrific Broth (preparação confinada em meio preparado confinado de triptona Bacto (3,3 %, p/v), extrato de lêvedo Difico (2,0 %, p/v) e NaCl (0,5 %, p/v)) utilizando-se frascos de agitação com uma indução de 24 horas em 0,2 mM IPTG a 25°C, co- Ihido e lisado com cinco volumes de Amortecedor A (0,05M Tris, 0,3M NaCL, 1%W/V Betaína, 0,01M imidazol, 0,02M b-mercapto etancl, pH 8,0). "Lysozyme"(1,0 mg/ml, Sigma) e "Complete Protease Inhibitor Cocktail" (Roche Diagnostics Gmbh) foram adicionados à pasta fluida e a solução sonicada durante um minuto cinco vezes a 4°C. A suspensão foi centrifugada em um rotorTi45 Beckmann durante duas horas a 127.300 RCF e o so- brenadante foi carregado em coluna de NI-NTA Agarose (Quígen 30210}. Depois de lavagem com Amortecedor A, H6-TRβ ou H6-TRCZ foi eluído com Amortecedor A que continha Imrdazol 0,25M.

O domínio de vinculante de ligante de re- ceptor de retinóide X humano (aminoácidos 225-462) (R- xRa) foi produzido com N-terminal His6 e EE (EFMPME) rótulos, um local de divagem de trombina entre as sequências His6 e EE, e clonado no vetor pACYC. A prote-ína rotulada-His6-EE resultante foi produzida em célu- 10 las E. coli. As células foram produzidas utilizando-se frascos de agitação com uma indução de 18 horas em 0,1 mM IPTG a 18° C, colhidas e colocadas em suspensão com cinco volumes de Amortecedor B (0,025M Tris, 0,3,M Na- Cl, 0,02 M imidazol, 0,01 M β-mercaptoetanol, pH 8,0). "Lysozyme"(0,2 mg/ml, Sigma) e "Complete Protease I- nhibitor Cocktail" (Roche Diagnostics Gmbh) foram adicionados e submetidos a agitação durante 30 minutos, a 4°C. A suspensão foi sonicada durante 30 segundos, cinco vezes, a 4°C. A suspensão foi centrifugada du- 20 rante 20 minutos a 12.000 RCF. O sobrenadante foi filtrado por membrana com dimensão de poro de 0,4 5 μm e foi adicionado NP-40 a 0,5%. A proteína rotulada-His6 foi ligada e eluída a partir de resina de afinidade a metal NiNTA (QIAGEN, Valencia, CA) . A proteína foi 25 concentrada e dialisada.O rótulo His6 foi removido de EE-RxRa por digestão de trombina, utilizando-se 10 unidades de trombina (Pharmacia, Piscataway, NJ) por mg de proteína e incubação durante 2horas a 25UC. A remoção da trom- I bina foi realizada na forma de porção utilizando-seBenzamidine-Sepharose 6B (Pharmacia, Piscataway, NJ). A proteína foi concentrada e dialisada. Esta proteína 5 foi usada no ensaio de reposição de peptideo coativa- dor.Anticorpo Europium-conjugado anti-hexa His e estreptavidin APC-conjugado foram adquiridos a partir da PerkinElmer Life e Analytical Sciences.

Ensaio de reposição de peptideo coativador de TRβ/RXR/GRIP

Trinta microlitros de H6-TRβ (50 nM) em 50mM Hepes, pH 7,0, 1 mM DTT, 0,05% NP40 e 0,2 mg/ml BSA (Amortecedor de Vinculação) foram misturados com um vo-lume igual de EE-RxRα (50 nM) em Amortecedor de Vinculação. Seis microlitros de T3 (0-14,8 uM) ou composto de teste (0-1,2 mM) em DMSO foram então adicionados e a solução incubada a 37°C durante 30 minutos. Trinta microlitros de peptideo biotin-GRIP (Biotin-Aca- HGTSLKEKHKILHRLLQDSSSPVDL-CONH2) (100 nM) em 30 ul de Amortecedor de vinculação mais DMSO a 5% foi então adicionado e a solução incubada a 37°C durante 30 minutos. _ 1Trinta microlitros de solução contendo 12 nM anticorpoEuropium-conjugado anti-hexa His e estreptavidin 160 nM APC-conjugado em 50 mM Tris, pH 7,4, 100 mM NaCl e 0,2 '' ~ Img/ml BSA foram adicionados e a solução incubada a 4°C durante a noite. Uma alíquota (35 ul/amostra) foi transferida para placas de microtitulação pretas de 384-cavidade O sinal HTRF foi lido na leitiora Victor 5 (PerkinElmer Life e Analytical Sciences).

Ensaio de reposição de peptideo coativador de TRa/RXR/GRIP

O protocolo de ensaio é essencialmente o mesmo que para o ensaio de reposição de peptideo coativador de TRβ/RXR/GRIP tal como descrito anteriormente, com a exceção de que se utilizaram 125 nM de H6-TRa, 10 125 nM de EE-RxRa e 250 nM de biotin-GRIP.

Tal como se encontra ilustrado na Tabela exposta adiante, os compostos testados são agonistas receptores de hormônios de tireóide, com valores EC5Q provenientes do ensaio de reposição de THR- 15 beta/RXR/GRIP:

Deve ser compreendido que a presente invenção não fica limitada às concretizações particulares da invenção descritas anteriormente, uma vez que 5 variações das concretizações particulares podem ser realizadas e ainda assim incidirem dentro do escopo das reivinjdicações anexas, j

Exemplo A

Comprimidos revestidos de película contendo os ingredientes expostos em seguida podem sermanufaturados de uma maneira convencional:

O ingrediente ativo é peneirado e mistura-do com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para se proporciona- 10 rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Osnúcleos são laqueados com uma solução / suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente.

Exemplo B

Cápsulas que contém os ingredientes expostos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:

Os componentes são peneirados e misturados e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.

Exemplo C

Soluções para injeção podem ter a composi- ção exposta em seguida:

O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de Polyethylene Glycol 400 e água para injeção (parte) . O pH é ajustado para 5,0 por meio de ácido acético. O volume é ajustado para 1,0 ml mediante adi- 15 ção da quantidade residual de água. A solução é filtrada, preenchida em frascos utilizando uma cobertura apropriada e esterilizada.

Exemplo D

Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneira convencional: Conteúdo da cápsula

Cápsula de gelatine

O ingrediente ativo é dissolvido em umfundido morno dos outros ingredientes e a mistura é vazada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropriada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são tratadas de acordo com os procedimentos usuais.

Exemplo E

Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional:

O ingrediente ativo é misturado com lacto- 5 se, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinilpirrolidon em água. O granulado é misturado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazado em sachês.

Claims

1- compostos caracterizados por compreenderem a fórmula (I):

em que: A é O, CH2, S, SO ou SO2; X e Y são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em Br, Cl e –CH3; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -OCH2COOH; -NHC(=O)COOH; -NHCH2COOH;

Z é H, ou -C=N; R2é alquila inferior que tem de 1 a 4 átomos de carbono; R3é H ou alquila inferior; n é 1 ou 2; p é 1 ou 2; ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável destes.

2 - Compostos, de acordo com a reivindicação1, caracterizados pelo fato de que X e Y são, cada um deles, Br.

3 - Compostos, de acordo com a reivindicação1, caracterizados pelo fato de que X e Y são, cada um deles, Cl.

4 - Compostos, de acordo com a reivindicação1, caracterizados pelo fato de que X e Y são, cada um deles, -CH3.

5 - Compostos, de acordo com a reivindicação1, caracterizados pelo fato de que X é Cl, e Y é -CH3.

6 - Compostos, de acordo com a reivindicação1, caracterizados pelo fato de que R1é selecionado a partir do grupo que consiste em: - (CH2)nCOOH; - OCH2COOH; -NHC(=O)COOH; e - NHCH2COOH; e seus ésteres.

7 - Compostos, de acordo com a reivindicação6, caracterizados pelo fato de que R1é -(CH2)nCOOH.

8 - Compostos, de acordo com a reivindicação7, caracterizados pelo fato de que n é 1.

9 - Compostos, de acordo com a reivindicação6, caracterizados pelo fato de que R1é -NHC(=O)COOH.

10 - Compostos, de acordo com a reivindicação1, caracterizados pelo fato de que R1é:

11 - Compostos, de acordo com a reivindicação10, caracterizados pelo fato de que R1é

12 - Compostos, de acordo com a reivindicação11, caracterizados pelo fato de que Z é CN.

13 - Compostos, de acordo com a reivindicação1, caracterizados pelo fato de que R2é alquila inferior que tem de 1 a 3 átomos de carbono.

14 — compostos de acordo com a reivindicação 11, caracterizados pelo fato de que R2é alquila inferior que tem 3 átomos de carbono.

15 - Compostos, de acordo com a reivindicação1, caracterizados pelo fato de que R3é CH3.

16 - Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que é

ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste.

17 - Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de ser

ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

18 - Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de ser

ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste.

19 - Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de ser

ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste.

20 - Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de ser

ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste.

21 – Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de ser

ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste.

22 – Éster de um composto, conforme definido de um composto, conforme definidona reivindicação 6, caracterizado por ter um grupo de éstercorrespondente a R1que é -NHC(=O)COOR, em que o grupo deéster correspondente ao dito “R” é NH2.

23 - Compostos, de acordo com a reivindicação1, caracterizados pelo fato de serem selecionados a partirdo grupo que consiste em: ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético, ácido [3-cloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético, ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, ácido 3-[3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propiônico, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenilamino]-acético, ácido N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalâmico, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazine-6-carbonitrilo, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, [ácido 3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazina-3,5-diona, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro- piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético, ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético,2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6- diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazina-3-sulfinil)-fenil]-acético, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-acético, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazine-3-sulfoil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro- piridazina-3-sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona, e 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável destes.

24 - Composições farmacêuticas caracterizadas pelo fato de compreenderem um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23 e um veículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitáveis.

25 — Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizados pelo fato de se destinarem ao uso como substâncias ativas terapêuticas.

26 — Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizados pelo fato de se destinarem ao uso como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas por análogos de hormônios de tireóide.

27 - Uso de compostos, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por análogos de hormônios de tireoide.

28 - Uso de compostos, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades metabólicas, obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes, NASH (esteato-hepatite não- alcoólica), aterosclerose, enfermidades cardiovasculares, hipotiroidismo, câncer de tireóide e distúrbios e enfermidades relacionadas.