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JP2023510835A - 甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしての置換トリアジノン - Google Patents

甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしての置換トリアジノン Download PDF

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Abstract

本出願は、甲状腺ホルモン受容体の活性を調節する式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、式(I')または(I)の化合物を含む薬学的組成物、および甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害を治療または予防する方法に関する。TIFF2023510835000535.tif24128

Description

関連出願
本出願は2020年1月13日に出願の国際公開第PCT/CN2020/071741号および2020年8月7日に出願の国際公開第PCT/CN2020/107757号の恩典および優先権を主張し、該出願それぞれの全内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
背景
甲状腺ホルモンは、正常な成長および発達のためにならびに代謝恒常性の維持のために重要である。甲状腺ホルモンの循環レベルは視床下部/下垂体/甲状腺(HPT)軸のフィードバックメカニズムによって厳密に調節されている。甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症につながる甲状腺機能障害は甲状腺ホルモンが心機能、体重、代謝、代謝率、体温、コレステロール値、骨および筋肉の維持、ならびに行動に多大な影響を与えることを明確に示している。甲状腺ホルモンは胆汁酸に対するコレステロールの代謝を刺激し、他のホルモンに対する脂肪細胞の脂肪分解反応を高める。甲状腺ホルモンは心機能にも影響を与える。例えば、甲状腺機能亢進症の患者では頻脈、一回拍出量の増加、心係数の増加、心肥大、末梢血管抵抗の減少、脈圧の増加が観察される。
甲状腺ホルモンの生物学的活性は甲状腺ホルモン受容体(THR)に仲介される。THRはリガンド誘導性転写因子として作用するレチノイド受容体とヘテロダイマーを形成する。THRはDNA応答エレメントと様々な核コアクチベーターおよびコリプレッサーとの相互作用を通じて遺伝子発現を制御する。甲状腺ホルモン受容体はαおよびβという2つの別々の遺伝子に由来する。主な甲状腺受容体アイソフォームはα1、α2、β1、およびβ2である。甲状腺ホルモン受容体サブタイプは特定の生体反応へのそれらの寄与が異なる場合がある。THRβアイソフォームは脳および肝臓の組織で主に発現し、HPT軸のフィードバック調節および脂質低下効果の原因となる。THRαアイソフォームの選択的活性化は心臓および骨における有害作用に関連している。したがって、肝臓組織におけるTHRβアイソフォームの選択的活性化が望ましい。
甲状腺ホルモンの治療上の有益な効果は代謝率、酸素消費量、および熱産生の増加、ならびに、これらによる体重の減少、LDLの低下、およびHDLの上昇を含む。甲状腺の障害は、一般的には、天然に存在する甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモンの効果を模倣する甲状腺ホルモン様類似体のいずれかを投与することによる、ホルモン補充療法で治療される。
甲状腺ホルモンの有益な効果を維持しつつ、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症の望ましくない効果を回避する甲状腺ホルモン類似体の開発は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病などの代謝性疾患、ならびに脂肪肝およびNASH、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、甲状腺疾患などの他の障害および疾患、ならびに関連する障害および疾患の患者のための、治療の新しい道を開くであろう。したがって、望ましくない効果を回避しつつ、甲状腺ホルモンの有益な効果を有する新規な甲状腺ホルモン類似体化合物に対する必要性が存在する。本出願はそのような必要性に対処する。
概要
本出願は、本明細書において記載されるものなどの、肥満、過体重、高脂血症(例えば、重度の高トリグリセリド(SHTG)、家族性部分型リポジストロフィー(FPLD)、家族性カイロミクロン血症症候群(FCS)、キサントーマ、家族性異βリポタンパク血症/低リポタンパク血症III型、高脂血症、シトステロール血症)、スフィンゴ脂質代謝疾患、甲状腺疾患(例えば、橋本病、甲状腺炎、甲状腺発育不全、先天性甲状腺機能低下症、遺伝性甲状腺ホルモン結合タンパク質異常)、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、ならびに関連する障害および疾患、例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、肝線維症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症(HeFH/HoFH)、X連鎖副腎白質ジストロフィー(X-ALD)、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈性心疾患、鬱病、骨粗鬆症、心不整脈、緑内障、うっ血性心不全、および膵炎を非限定的に含む、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害の治療に有用な新規な甲状腺ホルモン受容体リガンドを提供する。
本出願の第1の局面は、式(I')もしくは(I)：
Figure 2023510835000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関し、
式中、RO、R1、R2、R3、R4、L、X1、X2、およびX3は、下に詳細に記載される。
本出願の別の局面は、式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む薬学的組成物に関する。
本出願の別の局面は、本明細書において記載される疾患または障害などの、肝疾患、代謝性疾患、甲状腺疾患、および心血管疾患を非限定的に含む、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、その必要がある対象に、治療有効量の式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、または、式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む。
本出願の別の局面は、肝疾患を治療する方法に関する。方法は、その必要がある対象に、治療有効量の式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、または、式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む。
本出願の別の局面は、代謝性疾患を治療する方法に関する。方法は、その必要がある対象に、治療有効量の式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、または、式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む。
本出願の別の局面は、心血管疾患を治療する方法に関する。方法は、その必要がある対象に、治療有効量の式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、または、式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む。
本出願の別の局面は、線維症(例えば、肝線維症)を減少させる方法に関する。方法は、その必要がある対象に、治療有効量の式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、または、式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む。
本出願の別の局面は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、肝線維症を治療する方法に関する。方法は、その必要がある対象に、治療有効量の式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、または、式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む。
本出願の別の局面は、アテローム性動脈硬化症を治療する方法に関する。方法は、その必要がある対象に、治療有効量の式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、または、式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む。
本出願の別の局面は、脳卒中およびその合併症を治療する方法に関する。方法は、その必要がある対象に、治療有効量の式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、または、式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む。
本出願の別の局面は、心筋梗塞を治療する方法に関する。方法は、その必要がある対象に、治療有効量の式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、または、式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む。
本出願の別の局面は、甲状腺ホルモン受容体を調節する(例えば、活性化する)方法に関する。方法は、その必要がある対象に、治療有効量の式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、または、式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む。
本出願の別の局面は、本明細書において記載される、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害を治療する方法における使用のための、式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、または、式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む薬学的組成物に関する。
本出願の別の局面は、本明細書において記載される、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害を治療するための医薬の製造における、式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、または、式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む薬学的組成物の使用に関する。
本願は、肝疾患、代謝性疾患、心血管疾患、線維症(例えば、肝線維症)、NAFLD、NASH、肝脂肪症、肝線維症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中およびその合併症、心筋梗塞、ならびに本明細書において記載される他の疾患または障害を非限定的に含む、甲状腺ホルモン受容体の調節に関連する疾患または障害を治療する方法であって、該疾患または障害のうちの少なくとも1つに罹患している対象に、式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する工程を含む方法を、さらに提供する。
本出願は、肝疾患(例えば、NAFLDおよびNASH)、代謝性疾患、心血管疾患、および甲状腺ホルモン受容体の調節に関連する他の疾患などの疾患の治療における治療剤である化合物を提供する。
代表的な化合物ごとの、投与量(mg/kg)の関数としての、24時間後に測定した、肝臓(DIO1)および心臓組織(α-MHC)における選択THR応答遺伝子のインビボmRNAレベルを示すグラフである。
詳細な説明
本出願の化合物
本出願は甲状腺ホルモン受容体の活性を調節することができる化合物およびその組成物に関する。本出願は、その必要がある対象に、治療有効量の式(I')もしくは(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することによって、甲状腺ホルモンが一因となる疾患または障害を、治療、予防、または改善する方法を特徴とする。本出願の化合物は、甲状腺ホルモン受容体の活性を調節することによる、肝疾患(例えば、NAFLDおよびNASH)、代謝性疾患、心血管疾患、および甲状腺ホルモン受容体の調節に関連する他の疾患を非限定的に含む、本明細書において記載されるものなどの、甲状腺ホルモンによって制御される様々な疾患および障害の治療において、用いることができる。
本出願の第1の局面では、式(I')もしくは(I)：
Figure 2023510835000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体が記載され、
式中
ROがHまたは(C1～C4)アルキルであり；
X1、X2、およびX3がそれぞれ独立してCRXまたはNであり、ここで、X1、X2、およびX3のうちの多くとも1つがNであり；
各RXが独立してH、(C1～C4)アルキル、CN、F、Cl、または(C3～C8)シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは1つまたは複数のR8で置換されていてもよく、ここで、X1、X2、およびX3のうちの1つがNでありかつLがCH2である場合、RXは(C3～C8)シクロアルキルではなく；
LがCH2、NH、N((C1～C4)アルキル)、S(O)2、またはOであり；
R1がCH2F、CHF2、CF3、Cl、NH2、もしくはCNであり、またはR1は、X1、X2、およびX3のうちの1つがNである場合、H、(C1～C4)アルキル、CH2F、CHF2、CF3、Cl、NH2、もしくはCNであり；
R2およびR3がそれぞれ独立してH、F、Cl、またはCH3であり；
R4が(CH2)0～3S(O)2R4'、S(O)2NR4'R4''、C(O)NR4'R4''、(C1～C4)アルキル、または(C3～C6)シクロアルキルであり、ここで、X1、X2、およびX3のうちの1つがNでありかつLがCH2である場合、R4は(C3～C6)シクロアルキルではなく、ここで、R1がCNである場合、R4は(C1～C4)アルキルではなく；
R4'およびR4''がそれぞれ独立して、H、(C1～C4)アルキル、(C3～C15)シクロアルキル、または、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む3～10員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよく、ここで、R4がS(O)2R4'である場合、R4'はHではなく；あるいは
R4'およびR4''が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
N、OおよびSより選択される1～3個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、3～10員ヘテロ環
を形成し；
各R5が独立してF、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、オキソ、CN、(C3～C6)シクロアルキル、1個の3～6員環とN、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、NR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'であり、ここで、各シクロアルキルまたはヘテロシクリルはF、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、CN、NR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'で置換されていてもよく；あるいは
yが0である場合、2つのR5は、それらが結合する1個または複数個の原子と一緒になって、
F、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、CN、NR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'で置換されていてもよい、3～6員環
を形成してもよく；
各R6およびR6'が独立してH、(C1～C8)アルキル、または(C3～C10)シクロアルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは1つまたは複数のR8で置換されていてもよく；あるいは
R6およびR6'が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
N、O、およびSより選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ1つまたは複数のR8で置換されていてもよい、3～6員ヘテロ環
を形成し；
各R7が独立してH、(C1～C8)アルキル、または(C3～C10)シクロアルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは1つまたは複数のR8で置換されていてもよく、ここで、R5がS(O)2R7またはNR6S(O)2R7である場合、R7はHではなく；
各R8が独立してハロゲン、NO2、NH2、CN、NH((C1～C4)アルキル)、N((C1～C4)アルキル)2、OH、オキソ、(C1～C4)アルキル、または(C1～C4)アルコキシであり、ここで、RX、R6、またはR6'がアルキルである場合、R8はオキソではなく；かつ
yが0、1、2、3、または4である。
いくつかの態様では、式(I')または(I)の化合物は、式(Ia')もしくは(Ia)：
Figure 2023510835000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの態様では、式(I')または(I)の化合物は、式(Ib')もしくは(Ib)：
Figure 2023510835000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの態様では、式(I')または(I)の化合物は、式(Ic')もしくは(Ic)：
Figure 2023510835000006
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体である。
1つの態様では、式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)、(Ib')、(Ib)、(Ic')、または(Ic)の化合物について、該当する場合は、X1、X2、X3、L、RO、RX、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、R8、およびyはそれぞれ下に定義される通りである。
(1a)1つの態様では、X1はNであり、X2およびX3はそれぞれCRXである。1つの態様では、X2はNであり、X1およびX3はそれぞれCRXである。1つの態様では、X3はNであり、X1およびX2はそれぞれCRXである。
(1b)1つの態様では、X1、X2、およびX3はそれぞれCRXである。
(2a-1)1つの態様では、各RXは独立してH、(C1～C4)アルキル、CN、F、またはClである。
(2a-2)1つの態様では、各RXはHである。
(2b)1つの態様では、少なくとも1つのRXは、1つもしくは複数のR8で置換されていてもよい(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチル)、F、Cl、CN、または1つもしくは複数のR8で置換されていてもよい(C3～C8)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル)である。1つの態様では、1つのRXは、1つもしくは複数のR8で置換されていてもよい(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチル)、F、Cl、CN、または1つもしくは複数のR8で置換されていてもよい(C3～C8)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル)である。1つの態様では、2つのRXはそれぞれ独立して、1つもしくは複数のR8で置換されていてもよい(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチル)、F、Cl、CN、または1つもしくは複数のR8で置換されていてもよい(C3～C8)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル)である。1つの態様では、3つのRXはそれぞれ独立して、1つもしくは複数のR8で置換されていてもよい(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチル)、F、Cl、CN、または1つもしくは複数のR8で置換されていてもよい(C3～C8)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル)である。
(2c)1つの態様では、少なくとも1つのRXは、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチル)である。1つの態様では、1つのRXは、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチル)である。1つの態様では、2つのRXはそれぞれ独立して、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチル)である。1つの態様では、3つのRXはそれぞれ独立して、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチル)である。
(2d)1つの態様では、少なくとも1つのRXはCNである。1つの態様では、1つのRXはCNである。1つの態様では、2つのRXはCNである。1つの態様では、3つのRXはCNである。
(2e)1つの態様では、少なくとも1つのRXはFまたはClである。1つの態様では、1つのRXはFまたはClである。1つの態様では、2つのRXはそれぞれ独立してFまたはClである。1つの態様では、3つのRXはそれぞれ独立してFまたはClである。
(2f)1つの態様では、少なくとも1つのRXはFである。1つの態様では、1つのRXはFである。1つの態様では、2つのRXはそれぞれFである。1つの態様では、3つのRXはそれぞれFである。
(2g)1つの態様では、少なくとも1つのRXはClである。1つの態様では、1つのRXはClである。1つの態様では、2つのRXはそれぞれClである。1つの態様では、3つのRXはそれぞれClである。
(2h)1つの態様では、少なくとも1つのRXは、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい(C3～C8)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル)である。1つの態様では、1つのRXは、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい(C3～C8)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル)である。1つの態様では、2つのRXはそれぞれ独立して、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい(C3～C8)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル)である。1つの態様では、3つのRXはそれぞれ独立して、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい(C3～C8)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル)である。
(2i)1つの態様では、RXのどれも(C3～C8)シクロアルキルではない。
(3a)1つの態様では、LはS(O)2またはOである。
(3b)1つの態様では、LはS(O)2である。
(3c)1つの態様では、LはOである。
(3d)1つの態様では、LはNHである。
(3e)1つの態様では、LはN((C1～C4)アルキル)であり、ここで、アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、およびt-ブチルより選択される)。
(3f)1つの態様では、Lはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、およびt-ブチルより選択される(C1～C4)アルキルである。
(3g)1つの態様では、LはNH、N((C1～C4)アルキル)、S(O)2、またはOである。
(4a)1つの態様では、R1はCH2F、CHF2、CF3、Cl、またはNH2である。
(4b)1つの態様では、R1はCHF2、CF3、またはClである。
(4c)1つの態様では、R1はCHF2またはCF3である。
(4d)1つの態様では、R1はCHF2である。
(4e)1つの態様では、R1はCF3である。
(4f)1つの態様では、R1はClである。
(4g)1つの態様では、X1、X2、およびX3のうちの1つがNである場合、R1はHである。
(4h)1つの態様では、X1、X2およびX3のうちの1つがNである場合、R1はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、およびt-ブチルより選択される(C1～C4)アルキルである。
(5a)1つの態様では、R2およびR3はそれぞれHである。
(5b)1つの態様では、R2およびR3のうちの一方はHであり、他方はF、Cl、またはCH3である。
(5c)1つの態様では、R2およびR3はそれぞれ独立してF、Cl、またはCH3である。
(5d)1つの態様では、R2およびR3はそれぞれ独立してFまたはCH3である。
(5e)1つの態様では、R2およびR3はそれぞれ独立してClまたはCH3である。
(5f)1つの態様では、R2およびR3はそれぞれ独立してFまたはClである。
(5g)1つの態様では、R2およびR3はそれぞれFである。
(5h)1つの態様では、R2およびR3はそれぞれClである。
(5i)1つの態様では、R2およびR3はそれぞれCH3である。
(6a)1つの態様では、R4は(CH2)0～3S(O)2R4'、S(O)2NR4'R4''、またはC(O)NR4'R4''である。1つの態様では、R4はS(O)2R4'、S(O)2NR4'R4''、またはC(O)NR4'R4''である。
(6b)1つの態様では、R4は(CH2)0～3S(O)2R4'である。1つの態様では、R4はS(O)2R4'である。
(6c)1つの態様では、R4はS(O)2NR4'R4''である。
(6d)1つの態様では、R4はC(O)NR4'R4''である。
(6e)1つの態様では、R4は(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチル)である。
(6f)1つの態様では、R4は(C3～C6)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)である。
(7a)1つの態様では、R4'およびR4''はそれぞれHである。
(7b)1つの態様では、R4'およびR4''はそれぞれ独立して(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチル)、単環式もしくは多環式のスピロ、縮合、もしくは架橋(C3～C15)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、スピロ[3.3]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、もしくはアダマンチル)、または、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む3～10員の単環式もしくは多環式のスピロ、縮合、もしくは架橋ヘテロシクリル(例えば、[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-ピリドン、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、もしくは2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい。
(7c)1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチル)、単環式もしくは多環式のスピロ、縮合、もしくは架橋(C3～C15)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、スピロ[3.3]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、もしくはアダマンチル)、または、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む3～10員の単環式もしくは多環式のスピロ、縮合、もしくは架橋ヘテロシクリル(例えば、[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-ピリドン、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、もしくは2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい。
(7d)1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチル)である。
(7e)1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、単環式もしくは多環式のスピロ、縮合、もしくは架橋(C3～C15)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、スピロ[3.3]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、もしくはアダマンチル)、または、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む3～10員の単環式もしくは多環式のスピロ、縮合、もしくは架橋ヘテロシクリル(例えば、[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-ピリドン、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、もしくは2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)であり、ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい。
(7f)1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい単環式または多環式のスピロ、縮合、または架橋(C3～C15)シクロアルキルである。1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい単環式(C3～C15)シクロアルキルである。1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい単環式(C3～C8)シクロアルキルである。1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい単環式(C3～C6)シクロアルキルである。1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい多環式スピロ(C5～C15)シクロアルキルである。1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい多環式縮合スピロ(C5～C15)シクロアルキルである。1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい多環式架橋(C5～C15)シクロアルキルである。1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、それぞれ1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、スピロ[3.3]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、およびアダマンチルより選択される。
(7g)1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む3～10員の単環式または多環式のスピロ、縮合、または架橋ヘテロシクリルである。1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む3～10員単環式ヘテロシクリルである。1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む3～6員単環式ヘテロシクリルである。1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む5～10員多環式スピロヘテロシクリルである。1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む5～10員多環式縮合ヘテロシクリルである。1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む5～10員多環式架橋ヘテロシクリルである。1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、それぞれ1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-ピリドン、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、および2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルより選択される。1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む3～6員単環式ヘテロシクリル(例えば、[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-ピリドン、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、オキシラニル、アジリジニル、またはチイラニル)である。1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む5～8員の多環式のスピロ、縮合、または架橋ヘテロシクリル(例えば、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルまたは2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)である。
(7h)1つの態様では、R4'およびR4''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む3～10員の単環式または多環式のスピロ、縮合、または架橋ヘテロシクリルを形成する。1つの態様では、R4'およびR4''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む3～10員単環式ヘテロシクリルを形成する。1つの態様では、R4'およびR4''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む3～6員単環式ヘテロシクリルを形成する。1つの態様では、R4'およびR4''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む5～10員多環式スピロヘテロシクリルを形成する。1つの態様では、R4'およびR4''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む5～10員多環式縮合ヘテロシクリルを形成する。1つの態様では、R4'およびR4''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む5～10員多環式架橋ヘテロシクリルを形成する。1つの態様では、R4'およびR4''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、それぞれ1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-ピリドン、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、および2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルより選択されるヘテロシクリルを形成する。1つの態様では、R4'およびR4''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む3～6員単環式ヘテロシクリル(例えば、[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-ピリドン、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、オキシラニル、アジリジニル、またはチイラニル)を形成する。1つの態様では、R4'およびR4''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む5～8員の多環式のスピロ、縮合、または架橋ヘテロシクリル(例えば、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルまたは2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)を形成する。
(8a)1つの態様では、少なくとも1つのR5はF、Cl、OH、(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチル)、(C1～C4)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、またはt-ブトキシ)、オキソ、またはCNである。
(8b)1つの態様では、少なくとも1つのR5は、F、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、CN、NR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'で置換されていてもよい(C3～C6)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)である。1つの態様では、少なくとも1つのR5は、F、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、CN、またはNR6R6'で置換されていてもよい(C3～C6)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)である。
(8c)1つの態様では、少なくとも1つのR5は、F、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、CN、NR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'で置換されていてもよい、1個の3～6員環とN、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えば、[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-ピリドン、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、オキシラニル、アジリジニル、またはチイラニル)である。1つの態様では、少なくとも1つのR5は、F、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、CN、またはNR6R6'で置換されていてもよい、1個の3～6員環とN、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えば、[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-ピリドン、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、オキシラニル、アジリジニル、またはチイラニル)である。
(8d)1つの態様では、少なくとも1つのR5はNR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'である。
(8e)1つの態様では、2つのR5は、それらが結合する1個または複数個の原子と一緒になって、F、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、CN、NR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'で置換されていてもよい3～6員環を形成する。1つの態様では、2つのR5は、それらが結合する1個または複数個の原子と一緒になって、F、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、CN、NR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'で置換されていてもよい(C3～C6)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)を形成する。1つの態様では、2つのR5は、それらが結合する1個または複数個の原子と一緒になって、F、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、CN、NR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'で置換されていてもよい、1個の3～6員環とN、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル(例えば、[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-ピリドン、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、オキシラニル、アジリジニル、またはチイラニル)を形成する。
(9a)1つの態様では、R6およびR6'はそれぞれHである。
(9b)1つの態様では、R6およびR6'の一方はHであり、他方は、直鎖もしくは分岐(C1～C8)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、直鎖もしくは分岐ヘキシル、直鎖もしくは分岐ヘプチル、または直鎖もしくは分岐オクチル)または単環式もしくは多環式のスピロ、縮合、もしくは架橋(C3～C10)シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは1つまたは複数のR8で置換されていてもよい。
(9c)1つの態様では、R6およびR6'の一方はHであり、他方は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい直鎖または分岐(C1～C8)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、直鎖もしくは分岐ヘキシル、直鎖もしくは分岐ヘプチル、または直鎖もしくは分岐オクチル)である。1つの態様では、R6およびR6'の一方はHであり、他方は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはs-ブチル)である。
(9d)1つの態様では、R6およびR6'の一方はHであり、他方は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい単環式または多環式のスピロ、縮合、または架橋(C3～C10)シクロアルキルである。1つの態様では、R6およびR6'の一方はHであり、他方は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい単環式(C3～C10)シクロアルキルである。1つの態様では、R6およびR6'の一方はHであり、他方は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい単環式(C3～C8)シクロアルキルである。1つの態様では、R6およびR6'の一方はHであり、他方は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい単環式(C3～C6)シクロアルキルである。1つの態様では、R6およびR6'の一方はHであり、他方は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい多環式スピロ(C5～C10)シクロアルキルである。1つの態様では、R6およびR6'の一方はHであり、他方は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい多環式縮合(C5～C10)シクロアルキルである。1つの態様では、R6およびR6'の一方はHであり、他方は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい多環式架橋(C5～C10)シクロアルキルである。1つの態様では、R6およびR6'の一方はHであり、他方は、それぞれ1つまたは複数のR8で置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、スピロ[3.3]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、またはアダマンチルである。
(9e)1つの態様では、R6およびR6'はそれぞれ独立して直鎖もしくは分岐(C1～C8)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、直鎖もしくは分岐ヘキシル、直鎖もしくは分岐ヘプチル、または直鎖もしくは分岐オクチル)または(C3～C10)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、またはシクロデシル)であり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは1つまたは複数のR8で置換されていてもよい。
(9f)1つの態様では、R6およびR6'は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい3～6員ヘテロシクリル環(例えば、[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-ピリドン、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、オキシラニル、アジリジニル、またはチイラニル)を形成する。
(10a)1つの態様では、各R7はそれぞれHである。
(10b)1つの態様では、少なくとも1つのR7は直鎖もしくは分岐(C1～C8)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、直鎖もしくは分岐ヘキシル、直鎖もしくは分岐ヘプチル、または直鎖もしくは分岐オクチル)または単環式もしくは多環式のスピロ、縮合、もしくは架橋(C3～C10)シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは1つまたは複数のR8で置換されていてもよい。
(10c)1つの態様では、少なくとも1つのR7は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい直鎖または分岐(C1～C8)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、直鎖もしくは分岐ヘキシル、直鎖もしくは分岐ヘプチル、または直鎖もしくは分岐オクチル)である。1つの態様では、少なくとも1つのR7は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチル)である。
(10d)1つの態様では、少なくとも1つのR7は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい単環式または多環式のスピロ、縮合、または架橋(C3～C10)シクロアルキルである。1つの態様では、少なくとも1つのR7は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい単環式(C3～C10)シクロアルキルである。1つの態様では、少なくとも1つのR7は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい単環式(C3～C8)シクロアルキルである。1つの態様では、少なくとも1つのR7は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい単環式(C3～C6)シクロアルキルである。1つの態様では、少なくとも1つのR7は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい多環式スピロ(C5～C10)シクロアルキルである。1つの態様では、少なくとも1つのR7は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい多環式縮合(C5～C10)シクロアルキルである。1つの態様では、少なくとも1つのR7は、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい多環式架橋(C5～C10)シクロアルキルである。1つの態様では、少なくとも1つのR7は、それぞれ1つまたは複数のR8で置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、スピロ[3.3]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、またはアダマンチルより選択される。
(11a)1つの態様では、yは0、1、または2である。
(11b)1つの態様では、yは1、2、3、または4である。
(11c)1つの態様では、yは0である。
(11d)1つの態様では、yは1である。
(11e)1つの態様では、yは2である。
(11f)1つの態様では、yは3である。
(11g)1つの態様では、yは4である。
(12a)1つの態様では、各R8は独立してハロゲン(例えば、F、Cl、Br、またはI)、NO2、NH2、CN、NH((C1～C4)アルキル)(ここで、アルキル部分はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチルである)、N((C1～C4)アルキル)2(ここで、アルキル部分はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチルである)、OH、オキソ、(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチル)、または(C1～C4)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、またはt-ブトキシ)である。
(12b)1つの態様では、少なくとも1つのR8はハロゲン(例えば、F、Cl、Br、またはI)、NO2、NH2、またはCNである。
(12c)1つの態様では、少なくとも1つのR8はNH2、CN、NH((C1～C4)アルキル)(ここで、アルキル部分はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチルである)、またはN((C1～C4)アルキル)2(ここで、アルキル部分はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチルである)。
(12d)1つの態様では、少なくとも1つのR8はOH、オキソ、または(C1～C4)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、またはt-ブトキシ)である。
(12e)1つの態様では、少なくとも1つのR8は(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチル)、または(C1～C4)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、またはt-ブトキシ)である。
(13a)1つの態様では、ROはHである。
(13b)1つの態様では、ROは(C1～C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、またはt-ブチル)である。
いくつかの態様では、X1、X2、X3、L、RO、RX、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、R8、およびyのいずれか1つについて本明細書において定義された任意の基は、残るX1、X2、X3、L、RO、RX、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、R8、およびyのうちの1つまたは複数について本明細書において定義された任意の基と組み合わせることができる。
(A1)1つの態様では、X1、X2、およびX3は(1a)に定義された通りであり、Lは(3a)に定義された通りである。
(A2)1つの態様では、X1、X2、およびX3は(1b)に定義された通りであり、Lは(3a)に定義された通りである。
(A3)1つの態様では、X1、X2、およびX3は(1a)に定義された通りであり、Lは(3b)に定義された通りである。
(A4)1つの態様では、X1、X2、およびX3は(1b)に定義された通りであり、Lは(3b)に定義された通りである。
(A5)1つの態様では、X1、X2、およびX3は(1a)に定義された通りであり、Lは(3c)に定義された通りである。
(A6)1つの態様では、X1、X2、およびX3は(1b)に定義された通りであり、Lは(3c)に定義された通りである。
(A7)1つの態様では、X1、X2、およびX3は(1a)に定義された通りであり、Lは(3d)に定義された通りである。
(A8)1つの態様では、X1、X2、およびX3は(1b)に定義された通りであり、Lは(3d)に定義された通りである。
(A9)1つの態様では、X1、X2、およびX3は(1a)に定義された通りであり、Lは(3e)に定義された通りである。
(A10)1つの態様では、X1、X2、およびX3は(1b)に定義された通りであり、Lは(3e)に定義された通りである。
(A11)1つの態様では、X1、X2、およびX3は(1a)に定義された通りであり、Lは(3f)に定義された通りである。
(A12)1つの態様では、X1、X2、およびX3は(1b)に定義された通りであり、Lは(3f)に定義された通りである。
(A13)1つの態様では、X1、X2、およびX3は(1a)に定義された通りであり、Lは(3g)に定義された通りである。
(A14)1つの態様では、X1、X2、およびX3は(1b)に定義された通りであり、Lは(3g)に定義された通りである。
(B1)1つの態様では、X1、X2、X3、およびLは(A1)～(A14)のいずれか1つに定義された通りであり、R1は(4a)に定義された通りである。
(B2)1つの態様では、X1、X2、X3、およびLは(A1)～(A14)のいずれか1つに定義された通りであり、R1は(4b)に定義された通りである。
(B3)1つの態様では、X1、X2、X3、およびLは(A1)～(A14)のいずれか1つに定義された通りであり、R1は(4c)に定義された通りである。
(B4)1つの態様では、X1、X2、X3、およびLは(A1)～(A14)のいずれか1つに定義された通りであり、R1は(4d)に定義された通りである。
(B5)1つの態様では、X1、X2、X3、およびLは(A1)～(A14)のいずれか1つに定義された通りであり、R1は(4e)に定義された通りである。
(B6)1つの態様では、X1、X2、X3、およびLは(A1)～(A14)のいずれか1つに定義された通りであり、R1は(4f)に定義された通りである。
(B7)1つの態様では、X1、X2、X3、およびLは(A1)～(A14)のいずれか1つに定義された通りであり、R1は(4g)に定義された通りである。
(B8)1つの態様では、X1、X2、X3、およびLは(A1)～(A14)のいずれか1つに定義された通りであり、R1は(4h)に定義された通りである。
(C1)1つの態様では、R1は(4a)に定義された通りであり、Lは(3a)に定義された通りである。
(C2)1つの態様では、R1は(4b)に定義された通りであり、Lは(3a)に定義された通りである。
(C3)1つの態様では、R1は(4c)に定義された通りであり、Lは(3a)に定義された通りである。
(C4)1つの態様では、R1は(4d)に定義された通りであり、Lは(3a)に定義された通りである。
(C5)1つの態様では、R1は(4e)に定義された通りであり、Lは(3a)に定義された通りである。
(C6)1つの態様では、R1は(4f)に定義された通りであり、Lは(3a)に定義された通りである。
(C7)1つの態様では、R1は(4g)に定義された通りであり、Lは(3a)に定義された通りである。
(C8)1つの態様では、R1は(4h)に定義された通りであり、Lは(3a)に定義された通りである。
(C9)1つの態様では、R1は(4a)に定義された通りであり、Lは(3b)に定義された通りである。
(C10)1つの態様では、R1は(4b)に定義された通りであり、Lは(3b)に定義された通りである。
(C11)1つの態様では、R1は(4c)に定義された通りであり、Lは(3b)に定義された通りである。
(C12)1つの態様では、R1は(4d)に定義された通りであり、Lは(3b)に定義された通りである。
(C13)1つの態様では、R1は(4e)に定義された通りであり、Lは(3b)に定義された通りである。
(C14)1つの態様では、R1は(4f)に定義された通りであり、Lは(3b)に定義された通りである。
(C15)1つの態様では、R1は(4g)に定義された通りであり、Lは(3b)に定義された通りである。
(C16)1つの態様では、R1は(4h)に定義された通りであり、Lは(3b)に定義された通りである。
(C17)1つの態様では、R1は(4a)に定義された通りであり、Lは(3c)に定義された通りである。
(C18)1つの態様では、R1は(4b)に定義された通りであり、Lは(3c)に定義された通りである。
(C19)1つの態様では、R1は(4c)に定義された通りであり、Lは(3c)に定義された通りである。
(C20)1つの態様では、R1は(4d)に定義された通りであり、Lは(3c)に定義された通りである。
(C21)1つの態様では、R1は(4e)に定義された通りであり、Lは(3c)に定義された通りである。
(C22)1つの態様では、R1は(4f)に定義された通りであり、Lは(3c)に定義された通りである。
(C23)1つの態様では、R1は(4g)に定義された通りであり、Lは(3c)に定義された通りである。
(C24)1つの態様では、R1は(4h)に定義された通りであり、Lは(3c)に定義された通りである。
(C25)1つの態様では、R1は(4a)に定義された通りであり、Lは(3d)に定義された通りである。
(C26)1つの態様では、R1は(4b)に定義された通りであり、Lは(3d)に定義された通りである。
(C27)1つの態様では、R1は(4c)に定義された通りであり、Lは(3d)に定義された通りである。
(C28)1つの態様では、R1は(4d)に定義された通りであり、Lは(3d)に定義された通りである。
(C29)1つの態様では、R1は(4e)に定義された通りであり、Lは(3d)に定義された通りである。
(C30)1つの態様では、R1は(4f)に定義された通りであり、Lは(3d)に定義された通りである。
(C31)1つの態様では、R1は(4g)に定義された通りであり、Lは(3d)に定義された通りである。
(C32)1つの態様では、R1は(4h)に定義された通りであり、Lは(3d)に定義された通りである。
(C33)1つの態様では、R1は(4a)に定義された通りであり、Lは(3e)に定義された通りである。
(C34)1つの態様では、R1は(4b)に定義された通りであり、Lは(3e)に定義された通りである。
(C35)1つの態様では、R1は(4c)に定義された通りであり、Lは(3e)に定義された通りである。
(C36)1つの態様では、R1は(4d)に定義された通りであり、Lは(3e)に定義された通りである。
(C37)1つの態様では、R1は(4e)に定義された通りであり、Lは(3e)に定義された通りである。
(C38)1つの態様では、R1は(4f)に定義された通りであり、Lは(3e)に定義された通りである。
(C39)1つの態様では、R1は(4g)に定義された通りであり、Lは(3e)に定義された通りである。
(C40)1つの態様では、R1は(4h)に定義された通りであり、Lは(3e)に定義された通りである。
(D1)1つの態様では、R1は(4a)に定義された通りであり、R4は(6a)に定義された通りである。
(D2)1つの態様では、R1は(4b)に定義された通りであり、R4は(6a)に定義された通りである。
(D3)1つの態様では、R1は(4c)に定義された通りであり、R4は(6a)に定義された通りである。
(D4)1つの態様では、R1は(4d)に定義された通りであり、R4は(6a)に定義された通りである。
(D5)1つの態様では、R1は(4e)に定義された通りであり、R4は(6a)に定義された通りである。
(D6)1つの態様では、R1は(4f)に定義された通りであり、R4は(6a)に定義された通りである。
(D7)1つの態様では、R1は(4g)に定義された通りであり、R4は(6a)に定義された通りである。
(D8)1つの態様では、R1は(4h)に定義された通りであり、R4は(6a)に定義された通りである。
(D97)1つの態様では、R1は(4a)に定義された通りであり、R4は(6b)に定義された通りである。
(D10)1つの態様では、R1は(4b)に定義された通りであり、R4は(6b)に定義された通りである。
(D11)1つの態様では、R1は(4c)に定義された通りであり、R4は(6b)に定義された通りである。
(D12)1つの態様では、R1は(4d)に定義された通りであり、R4は(6b)に定義された通りである。
(D13)1つの態様では、R1は(4e)に定義された通りであり、R4は(6b)に定義された通りである。
(D14)1つの態様では、R1は(4f)に定義された通りであり、R4は(6b)に定義された通りである。
(D15)1つの態様では、R1は(4g)に定義された通りであり、R4は(6b)に定義された通りである。
(D16)1つの態様では、R1は(4h)に定義された通りであり、R4は(6b)に定義された通りである。
(D17)1つの態様では、R1は(4a)に定義された通りであり、R4は(6c)に定義された通りである。
(D18)1つの態様では、R1は(4b)に定義された通りであり、R4は(6c)に定義された通りである。
(D19)1つの態様では、R1は(4c)に定義された通りであり、R4は(6c)に定義された通りである。
(D20)1つの態様では、R1は(4d)に定義された通りであり、R4は(6c)に定義された通りである。
(D21)1つの態様では、R1は(4e)に定義された通りであり、R4は(6c)に定義された通りである。
(D22)1つの態様では、R1は(4f)に定義された通りであり、R4は(6c)に定義された通りである。
(D23)1つの態様では、R1は(4g)に定義された通りであり、R4は(6c)に定義された通りである。
(D24)1つの態様では、R1は(4h)に定義された通りであり、R4は(6c)に定義された通りである。
(D25)1つの態様では、R1は(4a)に定義された通りであり、R4は(6d)に定義された通りである。
(D26)1つの態様では、R1は(4b)に定義された通りであり、R4は(6d)に定義された通りである。
(D27)1つの態様では、R1は(4c)に定義された通りであり、R4は(6d)に定義された通りである。
(D28)1つの態様では、R1は(4d)に定義された通りであり、R4は(6d)に定義された通りである。
(D29)1つの態様では、R1は(4e)に定義された通りであり、R4は(6d)に定義された通りである。
(D30)1つの態様では、R1は(4f)に定義された通りであり、R4は(6d)に定義された通りである。
(D31)1つの態様では、R1は(4g)に定義された通りであり、R4は(6d)に定義された通りである。
(D32)1つの態様では、R1は(4h)に定義された通りであり、R4は(6d)に定義された通りである。
(D33)1つの態様では、R1は(4a)に定義された通りであり、R4は(6e)に定義された通りである。
(D34)1つの態様では、R1は(4b)に定義された通りであり、R4は(6e)に定義された通りである。
(D35)1つの態様では、R1は(4c)に定義された通りであり、R4は(6e)に定義された通りである。
(D36)1つの態様では、R1は(4d)に定義された通りであり、R4は(6e)に定義された通りである。
(D37)1つの態様では、R1は(4e)に定義された通りであり、R4は(6e)に定義された通りである。
(D38)1つの態様では、R1は(4f)に定義された通りであり、R4は(6e)に定義された通りである。
(D39)1つの態様では、R1は(4g)に定義された通りであり、R4は(6e)に定義された通りである。
(D40)1つの態様では、R1は(4h)に定義された通りであり、R4は(6e)に定義された通りである。
(D41)1つの態様では、R1は(4a)に定義された通りであり、R4は(6f)に定義された通りである。
(D42)1つの態様では、R1は(4b)に定義された通りであり、R4は(6f)に定義された通りである。
(D43)1つの態様では、R1は(4c)に定義された通りであり、R4は(6f)に定義された通りである。
(D44)1つの態様では、R1は(4d)に定義された通りであり、R4は(6f)に定義された通りである。
(D45)1つの態様では、R1は(4e)に定義された通りであり、R4は(6f)に定義された通りである。
(D46)1つの態様では、R1は(4f)に定義された通りであり、R4は(6f)に定義された通りである。
(D47)1つの態様では、R1は(4g)に定義された通りであり、R4は(6f)に定義された通りである。
(D48)1つの態様では、R1は(4h)に定義された通りであり、R4は(6f)に定義された通りである。
(E1)1つの態様では、R4は(6a)に定義された通りであり、Lは(3a)に定義された通りである。
(E2)1つの態様では、R4は(6a)に定義された通りであり、Lは(3b)に定義された通りである。
(E3)1つの態様では、R4は(6a)に定義された通りであり、Lは(3c)に定義された通りである。
(E4)1つの態様では、R4は(6a)に定義された通りであり、Lは(3d)に定義された通りである。
(E5)1つの態様では、R4は(6a)に定義された通りであり、Lは(3e)に定義された通りである。
(E6)1つの態様では、R4は(6a)に定義された通りであり、Lは(3f)に定義された通りである。
(E7)1つの態様では、R4は(6a)に定義された通りであり、Lは(3g)に定義された通りである。
(E8)1つの態様では、R4は(6b)に定義された通りであり、Lは(3a)に定義された通りである。
(E9)1つの態様では、R4は(6b)に定義された通りであり、Lは(3b)に定義された通りである。
(E10)1つの態様では、R4は(6b)に定義された通りであり、Lは(3c)に定義された通りである。
(E11)1つの態様では、R4は(6b)に定義された通りであり、Lは(3d)に定義された通りである。
(E12)1つの態様では、R4は(6b)に定義された通りであり、Lは(3e)に定義された通りである。
(E13)1つの態様では、R4は(6b)に定義された通りであり、Lは(3f)に定義された通りである。
(E14)1つの態様では、R4は(6b)に定義された通りであり、Lは(3g)に定義された通りである。
(E15)1つの態様では、R4は(6c)に定義された通りであり、Lは(3a)に定義された通りである。
(E16)1つの態様では、R4は(6c)に定義された通りであり、Lは(3b)に定義された通りである。
(E17)1つの態様では、R4は(6c)に定義された通りであり、Lは(3c)に定義された通りである。
(E18)1つの態様では、R4は(6c)に定義された通りであり、Lは(3d)に定義された通りである。
(E19)1つの態様では、R4は(6c)に定義された通りであり、Lは(3e)に定義された通りである。
(E20)1つの態様では、R4は(6c)に定義された通りであり、Lは(3f)に定義された通りである。
(E21)1つの態様では、R4は(6c)に定義された通りであり、Lは(3g)に定義された通りである。
(E22)1つの態様では、R4は(6d)に定義された通りであり、Lは(3a)に定義された通りである。
(E23)1つの態様では、R4は(6d)に定義された通りであり、Lは(3b)に定義された通りである。
(E24)1つの態様では、R4は(6d)に定義された通りであり、Lは(3c)に定義された通りである。
(E25)1つの態様では、R4は(6d)に定義された通りであり、Lは(3d)に定義された通りである。
(E26)1つの態様では、R4は(6d)に定義された通りであり、Lは(3e)に定義された通りである。
(E27)1つの態様では、R4は(6d)に定義された通りであり、Lは(3f)に定義された通りである。
(E28)1つの態様では、R4は(6d)に定義された通りであり、Lは(3g)に定義された通りである。
(E29)1つの態様では、R4は(6e)に定義された通りであり、Lは(3a)に定義された通りである。
(E30)1つの態様では、R4は(6e)に定義された通りであり、Lは(3b)に定義された通りである。
(E31)1つの態様では、R4は(6e)に定義された通りであり、Lは(3c)に定義された通りである。
(E32)1つの態様では、R4は(6e)に定義された通りであり、Lは(3d)に定義された通りである。
(E33)1つの態様では、R4は(6e)に定義された通りであり、Lは(3e)に定義された通りである。
(E34)1つの態様では、R4は(6e)に定義された通りであり、Lは(3f)に定義された通りである。
(E35)1つの態様では、R4は(6e)に定義された通りであり、Lは(3g)に定義された通りである。
(E36)1つの態様では、R4は(6f)に定義された通りであり、Lは(3a)に定義された通りである。
(E37)1つの態様では、R4は(6f)に定義された通りであり、Lは(3b)に定義された通りである。
(E38)1つの態様では、R4は(6f)に定義された通りであり、Lは(3c)に定義された通りである。
(E39)1つの態様では、R4は(6f)に定義された通りであり、Lは(3d)に定義された通りである。
(E40)1つの態様では、R4は(6f)に定義された通りであり、Lは(3e)に定義された通りである。
(E41)1つの態様では、R4は(6f)に定義された通りであり、Lは(3f)に定義された通りである。
(E42)1つの態様では、R4は(6f)に定義された通りであり、Lは(3g)に定義された通りである。
(F1)1つの態様では、R1およびLは(C1)～(C40)のいずれか1つに定義された通りであり、R4は(6a)に定義された通りである。
(F2)1つの態様では、R1およびLは(C1)～(C40)のいずれか1つに定義された通りであり、R4は(6b)に定義された通りである。
(F3)1つの態様では、R1およびLは(C1)～(C40)のいずれか1つに定義された通りであり、R4は(6c)に定義された通りである。
(F4)1つの態様では、R1およびLは(C1)～(C40)のいずれか1つに定義された通りであり、R4は(6d)に定義された通りである。
(F5)1つの態様では、R1およびLは(C1)～(C40)のいずれか1つに定義された通りであり、R4は(6e)に定義された通りである。
(F6)1つの態様では、R1およびLは(C1)～(C40)のいずれか1つに定義された通りであり、R4は(6f)に定義された通りである。
(G1)1つの態様では、R4およびLは(E1)～(E42)のいずれか1つに定義された通りであり、X1、X2、およびX3は(1a)に定義された通りである。
(G2)1つの態様では、R4およびLは(E1)～(E42)のいずれか1つに定義された通りであり、X1、X2、およびX3は(1b)に定義された通りである。
(H1)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、およびR4は、該当する場合は、(A1)～(G2)のいずれか1つに定義された通りであり、R2およびR3は(5a)に定義されたとおりである。
(H2)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、およびR4は、該当する場合は、(A1)～(G2)のいずれか1つに定義された通りであり、R2およびR3は(5b)に定義されたとおりである。
(H3)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、およびR4は、該当する場合は、(A1)～(G2)のいずれか1つに定義された通りであり、R2およびR3は(5c)に定義されたとおりである。
(H4)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、およびR4は、該当する場合は、(A1)～(G2)のいずれか1つに定義された通りであり、R2およびR3は(5d)に定義されたとおりである。
(H5)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、およびR4は、該当する場合は、(A1)～(G2)のいずれか1つに定義された通りであり、R2およびR3は(5e)に定義されたとおりである。
(H6)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、およびR4は、該当する場合は、(A1)～(G2)のいずれか1つに定義された通りであり、R2およびR3は(5f)に定義されたとおりである。
(H7)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、およびR4は、該当する場合は、(A1)～(G2)のいずれか1つに定義された通りであり、R2およびR3は(5g)に定義されたとおりである。
(H8)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、およびR4は、該当する場合は、(A1)～(G2)のいずれか1つに定義された通りであり、R2およびR3は(5h)に定義されたとおりである。
(H9)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、およびR4は、該当する場合は、(A1)～(G2)のいずれか1つに定義された通りであり、R2およびR3は(5i)に定義されたとおりである。
(I1)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、およびR4は、該当する場合は、(A1)～(H9)のいずれか1つに定義された通りであり、R4'およびR4''は(7a)に定義されたとおりである。
(I2)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、およびR4は、該当する場合は、(A1)～(H9)のいずれか1つに定義された通りであり、R4'およびR4''は(7b)に定義されたとおりである。
(I3)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、およびR4は、該当する場合は、(A1)～(H9)のいずれか1つに定義された通りであり、R4'およびR4''は(7c)に定義されたとおりである。
(I4)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、およびR4は、該当する場合は、(A1)～(H9)のいずれか1つに定義された通りであり、R4'およびR4''は(7d)に定義されたとおりである。
(I5)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、およびR4は、該当する場合は、(A1)～(H9)のいずれか1つに定義された通りであり、R4'およびR4''は(7e)に定義されたとおりである。
(I6)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、およびR4は、該当する場合は、(A1)～(H9)のいずれか1つに定義された通りであり、R4'およびR4''は(7f)に定義されたとおりである。
(I7)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、およびR4は、該当する場合は、(A1)～(H9)のいずれか1つに定義された通りであり、R4'およびR4''は(7g)に定義されたとおりである。
(I8)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、およびR4は、該当する場合は、(A1)～(H9)のいずれか1つに定義された通りであり、R4'およびR4''は(7h)に定義されたとおりである。
(J1)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、およびR4''は、該当する場合は、(A1)～(I8)のいずれか1つに定義された通りであり、R5は(8a)に定義されたとおりである。
(J2)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、およびR4''は、該当する場合は、(A1)～(I8)のいずれか1つに定義された通りであり、R5は(8b)に定義されたとおりである。
(J3)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、およびR4''は、該当する場合は、(A1)～(I8)のいずれか1つに定義された通りであり、R5は(8c)に定義されたとおりである。
(J4)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、およびR4''は、該当する場合は、(A1)～(I8)のいずれか1つに定義された通りであり、R5は(8d)に定義されたとおりである。
(J5)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、およびR4''は、該当する場合は、(A1)～(I8)のいずれか1つに定義された通りであり、R5は(8e)に定義されたとおりである。
(K1)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、およびR5は、該当する場合は、(A1)～(J5)のいずれか1つに定義された通りであり、R6およびR6'は(9a)に定義されたとおりである。
(K2)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、およびR5は、該当する場合は、(A1)～(J5)のいずれか1つに定義された通りであり、R6およびR6'は(9b)に定義されたとおりである。
(K3)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、およびR5は、該当する場合は、(A1)～(J5)のいずれか1つに定義された通りであり、R6およびR6'は(9c)に定義されたとおりである。
(K4)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、およびR5は、該当する場合は、(A1)～(J5)のいずれか1つに定義された通りであり、R6およびR6'は(9d)に定義されたとおりである。
(K5)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、およびR5は、該当する場合は、(A1)～(J5)のいずれか1つに定義された通りであり、R6およびR6'は(9e)に定義されたとおりである。
(K6)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、およびR5は、該当する場合は、(A1)～(J5)のいずれか1つに定義された通りであり、R6およびR6'は(9f)に定義されたとおりである。
(L1)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、およびR6'は、該当する場合は、(A1)～(K6)のいずれか1つに定義された通りであり、R7は(10a)に定義されたとおりである。
(L2)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、およびR6'は、該当する場合は、(A1)～(K6)のいずれか1つに定義された通りであり、R7は(10b)に定義されたとおりである。
(L3)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、およびR6'は、該当する場合は、(A1)～(K6)のいずれか1つに定義された通りであり、R7は(10c)に定義されたとおりである。
(L4)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、およびR6'は、該当する場合は、(A1)～(K6)のいずれか1つに定義された通りであり、R7は(10d)に定義されたとおりである。
(M1)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、およびR7は、該当する場合は、(A1)～(L4)のいずれか1つに定義された通りであり、R8は(12a)に定義されたとおりである。
(M2)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、およびR7は、該当する場合は、(A1)～(L4)のいずれか1つに定義された通りであり、R8は(12b)に定義されたとおりである。
(M3)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、およびR7は、該当する場合は、(A1)～(L4)のいずれか1つに定義された通りであり、R8は(12c)に定義されたとおりである。
(M4)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、およびR7は、該当する場合は、(A1)～(L4)のいずれか1つに定義された通りであり、R8は(12d)に定義されたとおりである。
(M5)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、およびR7は、該当する場合は、(A1)～(L4)のいずれか1つに定義された通りであり、R8は(12e)に定義されたとおりである。
(N1)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、およびR8は、該当する場合は、(A1)～(M5)のいずれか1つに定義された通りであり、yは(11a)に定義されたとおりである。
(N2)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、およびR8は、該当する場合は、(A1)～(M5)のいずれか1つに定義された通りであり、yは(11b)に定義されたとおりである。
(N3)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、およびR8は、該当する場合は、(A1)～(M5)のいずれか1つに定義された通りであり、yは(11c)に定義されたとおりである。
(N4)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、およびR8は、該当する場合は、(A1)～(M5)のいずれか1つに定義された通りであり、yは(11d)に定義されたとおりである。
(N5)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、およびR8は、該当する場合は、(A1)～(M5)のいずれか1つに定義された通りであり、yは(11e)に定義されたとおりである。
(N6)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、およびR8は、該当する場合は、(A1)～(M5)のいずれか1つに定義された通りであり、yは(11f)に定義されたとおりである。
(N7)1つの態様では、X1、X2、X3、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、およびR8は、該当する場合は、(A1)～(M5)のいずれか1つに定義された通りであり、yは(11g)に定義されたとおりである。
いくつかの態様では、式(I')または(I)の化合物は、式(I1')、(I1)、(I2')、(I2)、(I3')、(I3)、(I4')、(I4)、(I5')、(I5)、(I6')、(I6)、(I7')、(I7)、(I8')、もしくは(I8)：
Figure 2023510835000007
Figure 2023510835000008
のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体であり、
式中、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、R8、およびyはそれぞれ本明細書において定義されたとおりであり、L、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、R8、およびyのいずれか1つについて本明細書において定義される任意の基はL、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、R8およびyの残りの1つまたは複数について本明細書において、例えば、該当する場合、(A1)～(N7)において、定義された任意の基と組み合わせることができる。
いくつかの態様では、式(I')または(I)の化合物は、式(I1a')、(I1a)、(I2a')、(I2a)、(I3a')、(I3a)、(I4a')、(I4a)、(I5a')、(I5a)、(I6a')、(I6a)、(I7a')、(I7a)、(I8a')、または(I8a)：
Figure 2023510835000009
Figure 2023510835000010
のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体であり、
式中、L、R1、R2、R3、R4'、R5、R6、R6'、R7、R8、およびyはそれぞれ本明細書において定義されたとおりであり、L、R1、R2、R3、R4'、R5、R6、R6'、R7、R8、およびyのいずれか1つについて本明細書において定義される任意の基はL、R1、R2、R3、R4'、R5、R6、R6'、R7、R8およびyの残りの1つまたは複数について本明細書において、例えば、該当する場合、(A1)～(N7)において、定義された任意の基と組み合わせることができる。
いくつかの態様では、式(I')または(I)の化合物は、式(I1b')、(I1b)、(I2b')、(I2b)、(I3b')、(I3b)、(I4b')、(I4b)、(I5b')、(I5b)、(I6b')、(I6b)、(I7b')、(I7b)、(I8b')、もしくは(I8b)：
Figure 2023510835000011
Figure 2023510835000012
のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体であり、
式中、L、R1、R2、R3、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、R8、およびyはそれぞれ本明細書において定義されたとおりであり、L、R1、R2、R3、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、R8、およびyのいずれか1つについて本明細書において定義される任意の基はL、R1、R2、R3、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、R8およびyの残りの1つまたは複数について本明細書において、例えば、該当する場合、(A1)～(N7)において、定義された任意の基と組み合わせることができる。
いくつかの態様では、式(I')または(I)の化合物は、式(I1c')、(I1c)、(I2c')、(I2c)、(I3c')、(I3c)、(I4c')、(I4c)、(I5c')、(I5c)、(I6c')、(I6c)、(I7c')、(I7c)、(I8c')、もしくは(I8c)：
Figure 2023510835000013
Figure 2023510835000014
のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体であり、
式中、L、R1、R2、R3、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、R8、およびyはそれぞれ本明細書において定義されたとおりであり、L、R1、R2、R3、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、R8、およびyのいずれか1つについて本明細書において定義される任意の基はL、R1、R2、R3、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、R8およびyの残りの1つまたは複数について本明細書において、例えば、該当する場合、(A1)～(N7)において、定義された任意の基と組み合わせることができる。
本出願の非限定的で例示的な化合物は、表1のものを含む。
（表１）
Figure 2023510835000015
Figure 2023510835000016
Figure 2023510835000017
Figure 2023510835000018
Figure 2023510835000019
Figure 2023510835000020
Figure 2023510835000021
Figure 2023510835000022
Figure 2023510835000023
Figure 2023510835000024
Figure 2023510835000025
Figure 2023510835000026
Figure 2023510835000027
Figure 2023510835000028
Figure 2023510835000029
Figure 2023510835000030
Figure 2023510835000031
Figure 2023510835000032
Figure 2023510835000033
Figure 2023510835000034
Figure 2023510835000035
Figure 2023510835000036
Figure 2023510835000037
1つの態様では、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかに係る化合物または任意の個々の化合物)は重水素化されている、つまり、化合物中の1個または複数個の水素原子が1個または複数個の重水素原子で置き換えられている。
本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかに係る化合物または任意の個々の化合物)は分子の任意の部分で重水素化されていてもよく、例えば、基X1、X2、X3、L、RX、R1、R2、R3、R4、R4'、R4''、R5、R6、R6'、R7、およびR8のいずれかにおける1個または複数個の水素原子が1個または複数個の重水素原子と置き換えられている。
1つの態様では、R1および/またはR4における少なくとも1つの水素原子が、少なくとも1つの重水素原子で置き換えられている。
1つの態様では、R1における少なくとも1つの水素原子が、少なくとも1つの重水素原子で置き換えられている。1つの態様では、R1はCH2FまたはCHF2であり、一方または両方の水素原子が重水素原子で置き換えられている。1つの態様では、R1はCH2Fであり、一方または両方の水素原子が重水素原子で置き換えられている。1つの態様では、R1はCHF2であり、水素原子が重水素原子で置き換えられている。
1つの態様では、R4における少なくとも1つの水素原子が、少なくとも1つの重水素原子で置き換えられている。
1つの態様では、R4はS(O)2NR4'R4''であり、R4'またはR4''における少なくとも1つの水素原子が、少なくとも1つの重水素原子で置き換えられている。1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、単環式または多環式のスピロ、縮合、または架橋(C3～C15)シクロアルキルであり、ここで、単環式または多環式のスピロ、縮合、または架橋(C3～C15)シクロアルキルの水素原子の少なくとも1つは、少なくとも1つの重水素原子で置き換えられている。
1つの態様では、R4はC(O)NR4'R4''であり、R4'またはR4''における少なくとも1つの水素原子が、少なくとも1つの重水素原子で置き換えられている。1つの態様では、R4'およびR4''の一方はHであり、他方は、単環式または多環式のスピロ、縮合、または架橋(C3～C15)シクロアルキルであり、ここで、単環式または多環式のスピロ、縮合、または架橋(C3～C15)シクロアルキルの水素原子の少なくとも1つは、少なくとも1つの重水素原子で置き換えられている。
1つの態様では、R4はS(O)2R4'であり、R4'における少なくとも1つの水素原子が、少なくとも1つの重水素原子で置き換えられている。1つの態様では、R4'は単環式または多環式のスピロ、縮合、または架橋(C3～C15)シクロアルキルであり、ここで、単環式または多環式のスピロ、縮合、または架橋(C3～C15)シクロアルキルの水素原子の少なくとも1つが、少なくとも1つの重水素原子で置き換えられている。
1つの態様では、本明細書において開示される式のうちのいずれかまたは任意の個々の化合物における3つの6員環のうちの1つまたは複数が重水素化されている。1つの態様では、R2およびR3が結合するフェニル環が重水素化されている。
本出願の非限定的で例示的な重水素化化合物は、表1dのものを含む。
（表１ｄ）
Figure 2023510835000038
Figure 2023510835000039
Figure 2023510835000040
二重結合の存在により、本出願の化合物はシスもしくはトランスまたはZもしくはE配置になっている場合がある。一方の配置が本出願の化合物または式の構造に図示されている場合があるが、本出願は他方の配置も包含すると理解される。
1つの態様では、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)は薬学的に許容される塩である。別の態様では、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)は溶媒和物である。別の態様では、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)は水和物である。
本出願の詳細を下の付随する説明に記す。本明細書において記載されるものと同様のまたは均等な方法および材料を本出願の実施または試験において用いることができるが、例示的な方法および材料をここで記載する。本出願の他の特徴、目的、および利点は説明からおよび特許請求の範囲から明らかになるであろう。明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形は文脈上そうでないことが明示されている場合を除いて複数形も含む。特に定義した場合を除いて、本明細書において用いられるすべての技術的および科学的用語は、本出願が属する技術分野における当業者によって通常は解釈されるものと同じ意味を有する。本明細書において引用したすべての特許および刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
定義
本出願において用いられる冠詞「1つの（a）」および「1つの（an）」は冠詞の文法上の目的語の1つまたは複数(即ち、少なくとも1つ)を指す。例を挙げると、「1つの要素(an element)」は1つの要素または1つより多い要素を意味する。
「および/または」という用語は、本出願では、特に明記しない限り、「および」または「または」のいずれかを意味するように用いられる。
本出願は、有効量の本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物も含む。
本明細書において用いられる「アルキル」という用語は、特定の態様では、炭素原子を1～6個含有する飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。C1～C8アルキルラジカルの例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、およびn-オクチルラジカルを非限定的に含む。C1～C6アルキルラジカルの例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、およびn-ヘキシルラジカルを非限定的に含む。
本明細書において用いられる「アルケニル」という用語は、特定の態様では、炭素-炭素二重結合を少なくとも1つ有する、炭素原子を2～6個含有する炭化水素部分から誘導される一価の基を表す。二重結合は別の基への結合点であっても、そうでなくてもよい。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イルなどを非限定的に含む。
「アルコキシ」という用語は-O-アルキルラジカルを指す。
本明細書において用いられる「ハル(hal)」、「ハロ(halo)」、および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素より選択される原子を指す。
本明細書において用いられる「アリール」という用語は、縮合または非縮合に関わらず、1つまたは複数の芳香環を有する単環式または多環式炭素環系を指し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを非限定的に含む。
本明細書において用いられる「アラルキル」という用語は、アリール環に結合したアルキル残基を指す。例はベンジル、フェネチルなどを非限定的に含む。
本明細書において用いられる「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の飽和または部分不飽和炭素環式環状化合物(縮合、架橋、またはスピロ環)に由来する一価の基を表す。本明細書において用いられる「シクロアルキル」は単環式シクロアルキル基と、スピロ、縮合、または架橋環系を形成し得る2つ以上の環状基を含む多環式(すなわち、ポリサイクリック)シクロアルキル基とを含む。これらのシクロアルキルは環炭素原子を3～15個有していてもよい。C3～C10シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、スピロ[3.3]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、およびアダマンチルを非限定的に含む。1個の水素原子の除去によって少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する単環式または多環式炭素環式環状化合物に由来する一価の基も企図される。そのような基の例はシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどを非限定的に含む。
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つの芳香環を有し、5～10個の環原子を有し、そのうち1個の環原子はS、O、およびNより選択される単環式または多環式(例えば、二もしくは三環式またはそれ以上)の縮合または非縮合ラジカルまたは環系を指し；0、1、または2個の環原子は独立してS、OおよびNより選択される追加のヘテロ原子であり；残りの環原子は炭素である。ヘテロアリールはピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどを非限定的に含む。
本明細書において用いられる「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール環に結合したアルキル残基を指す。例はピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどを非限定的に含む。
本明細書において用いられる「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和または不飽和の非芳香族3、4、5、6、7、もしくは8員単環式、7、8、9、10、11、もしくは12員二環式(縮合、架橋、またはスピロ環)、または11、12、13、もしくは14員三環式環系(縮合、架橋、またはスピロ環)を指し、ここで、(i)各環は酸素、硫黄および窒素より独立して選択されるヘテロ原子を1～3個含有し、(ii)各5員環は二重結合を0～1個有し、各6員環は二重結合を0～2個有し、(iii)窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、(iv)窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基は[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-ピリドン、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1S,4R)-2λ2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1R,4S)-2λ2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-5-アミン、1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-5-アミン、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-3-アミン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン、1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン、6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-アミン、5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-アミン、6-アザスピロ[3.4]オクタン-1-アミン、5-アザスピロ[3.4]オクタン-1-アミン、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-アミン、7-アミノ-5-チア-2-アザスピロ[3.4]オクタン5,5-ジオキシド、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-8-アミン、8-アミノ-5-チア-2-アザスピロ[3.4]オクタン5,5-ジオキシドなどを非限定的に含む。
「アルキルアミノ」という用語は、例えば、NH(C1～C6アルキル)という構造を有する基を指し、ここで、C1～C6アルキルは先に定義された通りである。
「ジアルキルアミノ」という用語は、例えば、N(C1～C6アルキル)2という構造を有する基を指し、ここで、C1～C6アルキルは先に定義された通りである。
本出願によれば、本明細書において記載されるアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールのいずれも任意の芳香族基であってもよい。芳香族基は置換または非置換であってもよい。
本明細書において記載されるように、本出願の化合物は、上に概略的に示されるか、または本出願の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。「置換されていてもよい」という表現は「置換または非置換」という表現と互換的に用いられると認識されるであろう。概して、「置換され（substituted）」という用語は、「ていてもよい（optionally）」という用語があるかどうかにかかわらず、特定された置換基のラジカルによる所与の構造中の水素ラジカルの置き換えを指す。特に明記しない限り、置換されていてもよい基は、基のうちの各置換可能位置にて置換基を有していてもよく、任意の所与の構造における1を超える位置が、特定の基より選択される1を超える置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一でもまたは異なっていてもよい。「置換されていてもよい」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロシクリル」、および本明細書において用いられる任意の他の置換されていてもよい基は、以下を非限定的に含む置換基による、その1、2、または3個以上の水素原子の独立した置換によって置換されているかまたは置換されていない基を指す：-F、-CI、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、-NO2、-CN、-NH2、保護アミノ、-NH-C1～C12-アルキル、-NH-C2～C12-アルケニル、-NH-C2～C12-アルケニル、-NH-C3～C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1～C12-アルキル、-O-C2～C12-アルケニル、-O-C2～C12-アルケニル、-O-C3～C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1～C12-アルキル、-C(O)-C2～C12-アルケニル、-C(O)-C2～C12-アルケニル、-C(O)-C3～C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C1～C12-アルキル、-CONH-C2～C12-アルケニル、-CONH-C2～C12-アルケニル、-CONH-C3～C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1～C12-アルキル、-OCO2-C2～C12-アルケニル、-OCO2-C2～C12-アルケニル、-OCO2-C3～C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH-C1～C12-アルキル、-OCONH-C2～C12-アルケニル、-OCONH-C2～C12-アルケニル、-OCONH-C3～C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)-C1～C12-アルキル、-NHC(O)-C2～C12-アルケニル、-NHC(O)-C2～C12-アルケニル、-NHC(O)-C3～C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-C1～C12-アルキル、-NHCO2-C2～C12-アルケニル、-NHCO2-C2～C12-アルケニル、-NHCO2-C3～C12-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1～C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2～C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C2～C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C3～C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1～C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2～C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C2～C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C3～C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1～C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2～C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2～C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C3～C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NHヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)-C1～C12-アルキル、-NHC(NH)-C2～C12-アルケニル、-NHC(NH)-C2～C12-アルケニル、-NHC(NH)-C3～C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C1～C12-アルキル、-C(NH)NH-C2～C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2～C12-アルケニル、C(NH)NH-C3～C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NHヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1～C12-アルキル、-S(O)-C2～C12-アルケニル、-S(O)-C2～C12-アルケニル、-S(O)-C3～C12-シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル-SO2NH2、-SO2NH-C1～C12-アルキル、-SO2NH-C2～C12-アルケニル、-SO2NH-C2～C12-アルケニル、-SO2NH-C3～C12-シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1～C12-アルキル、-NHSO2-C2～C12-アルケニル、-NHSO2-C2～C12-アルケニル、-NHSO2-C3～C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-C3～C12-シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1～C12-アルキル、-S-C2～C12-アルケニル、-S-C2～C12-アルケニル、-S-C3～C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル。
本出願において用いられる「担体」という用語は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、対象のある器官、または身体の一部から、別の器官、または身体の一部へ薬剤を運搬するかまたは輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材などの材料、組成物またはビヒクルを意味する。
本出願の化合物は、同じく本出願の範囲内にある塩を形成する場合がある。本明細書における式の化合物への言及は、特に明記しない限り、その塩への言及を含むと理解される。
代表的な「薬学的に許容される塩」は、例えば、水溶性および非水溶性の塩、例としては、酢酸塩、アムソン酸塩(4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、フィウナレート(fiunarate)、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸、グリコリルラルサニレート、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、エンボン酸塩)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩を含む。
例えば、化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体を含む本出願の化合物は、他の溶媒分子との溶媒和形態または非溶媒和形態で存在することができる。
「溶媒和物」は化学量論または非化学量論いずれかの量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物または塩は、結晶性固体状態において一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、ひいては溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり；溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は1つまたは複数の水分子と1分子の物質との組み合わせによって形成され、ここで、水はH2Oとしてその分子状態を保持している。
エナンチオマー形態(これは不斉炭素の非存在下でも存在し得る)、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものなどの、本化合物のすべての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む)が、位置異性体(例えば、4-ピリジルおよび3-ピリジルなど)と同様に、本出願の範囲内に企図される。例えば、式(I)の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物が本出願の範囲内に包含される。本出願の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、または、例えば、ラセミ体として、または他のすべてもしくは他の選択された立体異性体と混ざっていてもよい。本出願のキラル中心はIUPACの1974年勧告によって定義されたSまたはR配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグに等しく適用することを意図している。
「異性体」という用語は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および/または化学的特性が異なる化合物を指す。構造的な差異は構成(幾何異性体)または偏光面を回転させる能力(立体異性体)によることがある。立体異性体に関して、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示されるいずれかの式の化合物または任意の個々の化合物)は1個または複数個の不斉炭素原子を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして存在する場合がある。
本明細書において、化合物の構造式はいくつかの場合では便宜上特定の異性体を表すが、本出願は幾何異性体、非対称炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などのすべての異性体を含む。
「異性」とは、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の順序またはそれらの原子の空間内での配置が異なる化合物を意味する。空間内の原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」または時には光学異性体と呼ばれる。キラリティーが逆の個々のエナンチオマー形態を等しい量で含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本出願の化合物は不斉またはキラル中心を含有する場合があり、したがって、異なる立体異性体形態で存在する場合がある。本出願の化合物のすべての立体異性体形態、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物が本出願の一部を形成することが意図されている。加えて、本出願はすべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、本出願の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物が本出願の範囲内に包含される。本明細書において開示される各化合物は化合物の一般構造に一致するすべてのエナンチオマーを含む。化合物はラセミもしくは鏡像異性的に純粋な形態、または立体化学の点での任意の他の形態であってもよい。アッセイの結果はラセミ形態、鏡像異性的に純粋な形態、または立体化学の点での任意の他の形態について収集されたデータを反映している場合がある。
4つの同一でない置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
「キラル異性体」とは、少なくとも1つのキラル中心を有する化合物を意味する。キラル中心を1つより多く有する化合物は個々のジアステレオマーとしてか、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在する場合がある。1つのキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置(RまたはS)によって特性決定され得る。絶対配置とはキラル中心に結合した置換基の空間配置を指す。検討されるキラル中心に結合した置換基はカーン、インゴールドおよびプレローグの順位則に従って順位付けされる。(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
「幾何異性体」とは、二重結合の周りの回転が妨げられていることに起因して存在するジアステレオマーを意味する。これらの配置は、カーン・インゴールド・プレローグ則に従って基が分子内の二重結合の同じ側または反対側にあることを示す接頭辞であるシスおよびトランスまたはZおよびEによって、それらの名称が区別される。
本出願の別の態様では、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)はエナンチオマーである。いくつかの態様では、化合物は(S)-エナンチオマーである。別の態様では、化合物は(R)-エナンチオマーである。さらに別の態様では、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)は(+)または(-)エナンチオマーであってもよい。化合物は1つを超える立体中心を含有する場合がある。
本出願の別の態様では、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)はジアステレオマーである。いくつかの態様では、化合物はsynジアステレオマーである。別の態様では、化合物はantiジアステレオマーである。
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化によってなどの当技術分野で周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤)との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること、および個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換すること(例えば、加水分解すること)によって分離することができる。エナンチオマーはキラルHPLCカラムの使用によって分離することもできる。
本出願の化合物が異なる互変異性体形態で存在し得るという可能性もあり、すべてのそのような形態が本出願の範囲内に含まれる。また、例えば、化合物のすべてのケト-エノールおよびイミン-エナミン形態が本出願に含まれる。
「互変異性体」とは、平衡状態で存在し、一方の異性体形態から他方に容易に変換される2つ以上の構造異性体のうちの1つである。この変換は隣接する共役二重結合の切り替えを伴う水素原子の形式的な移動をもたらす。互変異性体は溶液中の互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では通常は1つの互変異性体が優勢である。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に達しているであろう。互変異性体の正確な比率は温度、溶媒およびpHを含むいくつかの要因によって異なる。互変異性化によって相互変換可能になる互変異性体の概念は互変異性と呼ばれる。
可能性のある様々なタイプの互変異性のうち、2つが一般的に観察される。ケト-エノール互変異性では電子および水素原子の同時シフトが起こる。環鎖互変異性は、グルコースによって示されるように、糖鎖分子中のアルデヒド基(-CHO)の、環状(リング状)形態を与える同じ分子中のヒドロキシ基(-OH)のうちの1つとの反応の結果として生じる。
一般的な互変異性体ペアはケトン-エノール、アミド-ニトリル、ラクタム-ラクチム、ヘテロ環における(例えば、グアニン、チミン、シトシンなどの核酸塩基における)アミド-イミド酸互変異性、アミン-エナミンおよびエナミン-イミンである。
本出願は、甲状腺ホルモン受容体の調節に関連する疾患および障害の治療に有用な、甲状腺ホルモン受容体を調節することが可能な本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。本出願は、甲状腺ホルモン受容体を調節するために有用な、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体にさらに関する。
いくつかの態様では、本出願は、MGL-3196、VK-2809、エプロチローム、ソベチローム、およびKB-141を非限定的に含む1つまたは複数の公知の甲状腺ホルモン受容体リガンドと比較して有利な特性を有する、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)を提供する。
いくつかの態様では、本出願は、甲状腺ホルモン受容体の活性を調節することに関して、MGL-3196、VK-2809、エプロチローム、ソベチローム、およびKB-141を非限定的に含む1つまたは複数の公知の甲状腺ホルモン受容体リガンドと少なくとも同程度に強力であり、MGL-3196、VK-2809、エプロチローム、ソベチローム、およびKB-141を非限定的に含む1つまたは複数の公知の甲状腺ホルモン受容体リガンドと比較して追加の有利な特性を有する、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)を提供する。
いくつかの態様では、本出願は、甲状腺ホルモン受容体の活性を調節することに関して、MGL-3196、VK-2809、エプロチローム、ソベチローム、およびKB-141を非限定的に含む1つまたは複数の公知の甲状腺ホルモン受容体リガンドよりも強力な、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)を提供する。
いくつかの態様では、本出願は、甲状腺ホルモン受容体の活性を調節することに関して、MGL-3196、VK-2809、エプロチローム、ソベチローム、およびKB-141を非限定的に含む1つまたは複数の公知の甲状腺ホルモン受容体リガンドよりも強力であり、MGL-3196、VK-2809、エプロチローム、ソベチローム、およびKB-141を非限定的に含む1つまたは複数の公知の甲状腺ホルモン受容体リガンドと比較して追加の有利な特性を有する、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)を提供する。
いくつかの態様では、本出願は、MGL-3196、VK-2809、エプロチローム、ソベチローム、およびKB-141を非限定的に含む1つまたは複数の公知の甲状腺ホルモン受容体リガンドよりもアイソフォーム選択性が高い、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)を提供する。
いくつかの態様では、本出願は、甲状腺ホルモン受容体の活性を調節することに関して、MGL-3196、VK-2809、エプロチローム、ソベチローム、およびKB-141を非限定的に含む1つまたは複数の公知の甲状腺ホルモン受容体リガンドよりもアイソフォーム選択性が高く、MGL-3196、VK-2809、エプロチローム、ソベチローム、およびKB-141を非限定的に含む1つまたは複数の公知の甲状腺ホルモン受容体リガンドと比較して追加の有利な特性を有する、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)を提供する。
いくつかの態様では、本出願は、MGL-3196、VK-2809、エプロチローム、ソベチローム、およびKB-141を非限定的に含む1つまたは複数の公知の甲状腺ホルモン受容体リガンドよりも組織選択性が高い、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)を提供する。
いくつかの態様では、本出願は、甲状腺ホルモン受容体の活性を調節することに関して、MGL-3196、VK-2809、エプロチローム、ソベチローム、およびKB-141を非限定的に含む1つまたは複数の公知の甲状腺ホルモン受容体リガンドよりも組織選択性が高く、MGL-3196、VK-2809、エプロチローム、ソベチローム、およびKB-141を非限定的に含む1つまたは複数の公知の甲状腺ホルモン受容体リガンドと比較して追加の有利な特性を有する、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)を提供する。
いくつかの態様では、本出願は、MGL-3196、VK-2809、エプロチローム、ソベチローム、およびKB-141を非限定的に含む1つまたは複数の公知の甲状腺ホルモン受容体リガンドよりも肝組織選択性が高い、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)を提供する。
いくつかの態様では、本出願は、甲状腺ホルモン受容体の活性を調節することに関して、MGL-3196、VK-2809、エプロチローム、ソベチローム、およびKB-141を非限定的に含む1つまたは複数の公知の甲状腺ホルモン受容体リガンドよりも肝組織選択性が高く、MGL-3196、VK-2809、エプロチローム、ソベチローム、およびKB-141を非限定的に含む1つまたは複数の公知の甲状腺ホルモン受容体リガンドと比較して追加の有利な特性を有する、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)を提供する。
アゴニストまたはアクチベーターの効力はEC50値によって決定できる。実質的に同じ条件下で決定されたEC50値がより低い化合物は、EC50値がより高い化合物と比較して、より強力なアゴニストまたはアクチベーターである。
本出願の化合物は、酸化剤(例えば、3-クロロペルオキシ安息香酸(m-CPBA)および/または過酸化水素)との処理によってN-オキシドに変換されて、本出願の他の化合物を提供することができる。よって、すべての、示されかつ特許請求された窒素含有化合物は、価数および構造によって許容される場合、示された化合物およびそのN-オキシド誘導体(N→OまたはN+-O-と表されることがある)の両方を含むと見なされる。さらに、別の場合では、本出願の化合物中の窒素はN-ヒドロキシまたはN-アルコキシ化合物に変換することができる。例えば、N-ヒドロキシ化合物はm-CPBAなどの酸化剤による親アミンの酸化によって調製することができる。すべての、示されかつ特許請求された窒素含有化合物はまた、価数および構造によって許容される場合、示された化合物とそのN-ヒドロキシ(すなわち、N-OH)およびN-アルコキシ(すなわち、N-OR、ここで、Rは置換または非置換C1～C6アルキル、C1～C6アルケニル、C1～C6アルキニル、3～14員炭素環または3～14員ヘテロ環)誘導体とを両方とも包含するとみなされる。
本出願において用いられるように、「プロドラッグ」という用語は、代謝的手段によって(例えば、加水分解によって)、開示された化合物へとインビボで変換可能な化合物を意味する。
プロドラッグは、医薬物の多くの望ましい性質(例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造性など)を向上させることが公知なので、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体はプロドラッグの形態で送達することができる。よって、本出願は、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含有する組成物を包含することを意図している。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳類対象に投与された際に、インビボで本出願の活性な親薬物を放出する任意の共有結合された担体を含むことを意図している。プロドラッグは、慣例的な操作またはインビボのいずれかで修飾が切断されて親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシルまたはアミノ基が、本出願のプロドラッグが哺乳類対象に投与されると、切断されて遊離ヒドロキシルまたは遊離アミノ基をそれぞれ形成する任意の基に結合した、本出願の化合物を含む。プロドラッグの例は、本明細書において記載される式のそれぞれの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体を非限定的に含む。
「結晶多形」、「多形」または「結晶形態」という用語は、化合物(またはその塩もしくは溶媒和物)が、異なる結晶充填配置で結晶化できる結晶構造を意味し、それらはすべて同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、通常は、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により1つの結晶形態が優勢になることがある。
本明細書において用いられるように、「類似体」という用語は、別の化合物と構造的に類似しているが、組成がわずかに異なる(ある原子の、異なる元素の原子による置き換え、または特定の官能基の存在、またはある官能基の別の官能基による置き換えなど)化合物を指す。よって、類似体は、機能および外観が類似または同等であるが、構造または起源が参照化合物と類似または同等ではない化合物である。
本出願は、本明細書において記載される式のそれぞれで表されるものと同一であるが、1個または複数個の原子が天然に最も一般的に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実によって異なる、同位体標識された化合物も含む。本出願の化合物に組み込むことができる同位体の例は3H、11C、14C、2Hおよび18Fなどの水素、炭素、窒素、フッ素の同位体を含む。
他の原子の前記同位体および/または他の同位体を含有する本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体は本出願の範囲内にある。本出願の同位体標識化合物、例えば、3H、14Cなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および/または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち、3H、および炭素14、すなわち、14C同位体はそれらの調製の容易さおよび検出性により有用である。11Cおよび18F同位体はPET(ポジトロン断層法)に有用である。PETは脳の造影に有用である。さらに、重水素、すなわち、2Hなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要な投与量の減少からもたらされる特定の治療上の利点を提供することができ、したがって、いくつかの状況では好ましい場合があり、本出願の同位体標識化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体は、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、本明細書において記載されるスキームおよび/または実施例に開示される手順を行うことによって調製することができる。1つの態様では、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体は同位体標識されていない。
本出願において用いられる「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、開示された化合物または開示された化合物の薬学的に許容される塩もしくは組成物を対象に直接的に投与すること、または、対象の体内で同等な量の活性化合物を形成することができる、化合物のプロドラッグ、誘導体もしくは類似体または化合物の薬学的に許容される塩もしくは組成物を対象に投与することを指す。
「患者」または「対象」は哺乳類、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、または、サル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。
化合物または薬学的組成物に関連して用いられた場合の「有効量」または「治療有効量」とは、本明細書において記載される、対象における疾患を治療または予防するために有効な量である。
対象に関する「治療する」という用語は、対象の障害の少なくとも1つの症状を好転させることを指す。治療することは障害を治癒させること、好転させること、または少なくとも部分的に改善することを含む。
本出願の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体は疾患、状態または障害を予防するためにも用いることができる。本明細書において用いられるように、「予防すること」または「予防する」とは、疾患、状態または障害の症状または合併症の発症を軽減するかまたは排除することを記載している。
「障害」という用語は本明細書においては、特に明記しない限り、疾患、状態、または疾病という用語を意味し、これらと互換的に用いられる。
本明細書において用いられるように、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害という用語は、甲状腺ホルモンが一因となることが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本出願の別の態様は、甲状腺ホルモンが一因となることが公知である1つまたは複数の疾患を治療するかまたはその重症度を軽減することに関する。具体的には、本出願は、肝疾患(例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、肝線維症、肝炎、肝硬変、または肝細胞癌(HCC)/肝癌)、代謝性疾患(例えば、脂質異常症、高脂血症、重度の高トリグリセリド(SHTG)、家族性部分型リポジストロフィー(FPLD)、家族性カイロミクロン血症症候群(FCS)、キサントーマ、家族性異βリポタンパク血症/低リポタンパク血症III型)、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症(HeFH/HoFH)、代謝障害、肥満、または糖尿病(例えば、II型糖尿病)、甲状腺疾患(例えば、甲状腺機能低下症、甲状腺ホルモン耐性(RTH)症候群、甲状腺癌、アラン・ハーンドン・ダドリー症候群、バセドウ病、橋本病、甲状腺炎、甲状腺発育不全、先天性甲状腺機能低下症、または遺伝性甲状腺ホルモン結合タンパク質異常)、心血管疾患(例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化症、心不全、心不整脈、冠状動脈性心疾患、または心肥大)、甲状腺ホルモンによって制御される希少疾患(例えば、X連鎖副腎白質ジストロフィー(X-ALD)、糖原病(GSD)、男性型脱毛症(AGA)、または多発性硬化症)、膵炎、および甲状腺ホルモンによって制御される他の病気(例えば、肺線維症および腎線維症などの線維症、または皮膚障害)より選択される甲状腺ホルモンによって制御される疾患または状態を治療するかまたはその重症度を軽減する方法に関する。1つの態様では、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または状態は肝疾患、肝炎症、線維症(例えば、肝線維症)、NAFLD、NASH、アテローム性動脈硬化症、脳卒中およびその合併症、アルツハイマー病、心血管疾患、代謝性疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞より選択される。1つの態様では、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または状態はNAFLD、NASH、肝脂肪症、肝線維症、肝炎、肝硬変、およびHCC/肝癌より選択される肝疾患である。1つの態様では、肝疾患はNAFLD、NASH、脂肪肝、および肝線維症より選択される。1つの態様では、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または状態は脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症(HeFH/HoFH)、代謝障害、肥満、および糖尿病(例えば、II型糖尿病)より選択される代謝性疾患である。1つの態様では、代謝性疾患は高脂血症、高コレステロール血症、および家族性高コレステロール血症(HeFH/HoFH)より選択される。1つの態様では、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または状態は甲状腺機能低下症、RTH症候群、甲状腺癌、アラン・ハーンドン・ダドリー症候群、およびバセドウ病より選択される甲状腺疾患である。1つの態様では、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または状態は高血圧、アテローム性動脈硬化症、心不全、不整脈、冠状動脈性心疾患、および心肥大より選択される心血管疾患である。1つの態様では、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または状態はX-ALD、GSD、AGA、および多発性硬化症より選択される甲状腺ホルモンによって制御される希少疾患である。1つの態様では、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または状態は肺線維症および腎線維症などの線維症、ならびに皮膚障害より選択される。1つの態様では、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または状態はNAFLD、NASH、肝脂肪症、肝線維症、高脂血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症(HeFH/HoFH)、およびX-ALDより選択される。
化合物を調製するための方法
本出願の化合物は標準的な化学を含む様々な方法によって作製し得る。好適な合成経路は下のスキームに図示されている。
本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)は以下の合成スキームによって部分的に示されるような有機合成の分野で公知の方法によって調製し得る。下に記載されるスキームにおいて、感受性または反応性が高い基のための保護基が一般的な原理または化学に従って必要に応じて採用されることがよく理解されている。保護基は有機合成の標準的な方法に従って操作される(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999)。これらの基は、当業者には容易にわかる方法を用いて、化合物合成の好都合な段階で除去される。選択プロセスならびにそれらの実施の反応条件および順序は本出願の化合物の調製と矛盾の無いものでなければならない。
当業者であれば、立体中心が本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)中に存在するかどうかを認識しているであろう。したがって、本出願は、可能な立体異性体の両方を含み(合成において特定されていない限り)、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして所望される場合、それは、立体特異的合成によるか、または最終生成物もしくは任意の都合の良い中間体の分割によって取得し得る。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は当技術分野で公知の任意の好適な方法によって行い得る。例えば、"Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)を参照されたい。
本明細書に記載の化合物は市販の出発物質から作製するか、または公知の有機、無機、および/もしくは酵素プロセスを用いて合成し得る。
本出願の化合物は有機合成の当業者には周知の多くの方法で調製することができる。一例として、本出願の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法または当業者によって認識されるその変形と共に、下に記載の方法を用いて合成することができる。好ましい方法は下に記載される方法を非限定的に含む。本出願の化合物(すなわち、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物))は実施例に記載の一般的スキームに概説される工程に従って合成することができる。出発物質は市販されているか、または報告された文献における公知の手順によってもしくは図示されているように作製される。
分析方法、材料、および機器
特に記載のない限り、試薬および溶媒は業者から受け取ったまま用いた。陽子およびフッ素核磁気共鳴(NMR)スペクトルはそれぞれ400MHzおよび376MHzにてBrukerまたはVarian分光計のいずれかで取得した。スペクトルはppm(δ)で示され、結合定数Jはヘルツで報告される。テトラメチルシラン(TMS)を内部標準として用いた。液体クロマトグラフィー-質量分析(LC/MS)はSHIMADZU LCMS-2020EVまたはAgilent 1260-6125B LCMSを用いて収集した。純度および低分解能質量スペクトルデータはAgilent 1260-6125B LCMSシステム(ダイオードアレイ検出器およびAgilent G6125BA質量分析計を装備)またはWaters Acquity UPLCシステム(ダイオードアレイ検出器およびWaters 3100質量検出器を装備)を用いて測定した。純度はUV波長214nm、220nm、254nmおよびESIによって特性決定した。カラム：Waters分析カラムCORTECS C182.7μm 4.6×30mm；流速1.8mL/分；溶媒A(100/0.1水/ギ酸)、溶媒B(100アセトニトリル)；勾配：5％Bを0.3分まで保持、0.3～2分まで5～95％B、95％Bを4.8分まで保持、4.8～5.4分まで95～5％B、次いで5％Bを6.5分まで保持。または、カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm；流速0.5mL/分；溶媒A(0.1％ギ酸水)、溶媒B(アセトニトリル)；勾配：5％Bを0.2分間保持、0.2～2.0分まで5～95％B、95％Bを3.1分まで保持、次いで5％Bを3.5分まで保持。
以下の実施例および本明細書における他の箇所で用いられる略語は次のとおりである：
Figure 2023510835000041
生物学的アッセイ
本出願の化合物の生物学的活性は当技術分野で公知の方法および分析物により評価することができる。
化合物を用いる方法
本出願の化合物は、甲状腺ホルモン受容体を調節する(例えば、活性化する)ために有用である。化合物の相対的調節力は、様々な様式で、例えば、組換えヒトタンパク質または組換え非ヒト酵素を用いたインビトロアッセイにおいて、正常な酵素を発現する細胞アッセイにおいて、またはインビボ試験において、甲状腺ホルモン受容体への甲状腺ホルモンの結合の活性を調節するのに必要な量によって決定することができる。したがって、本出願は、疾患または障害の治療のために甲状腺ホルモン受容体を調節する(例えば、活性化する)方法に関する。
本出願の化合物は、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害の治療に有用である。甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害は、甲状腺ホルモン障害、線維症または線維性疾患、肝疾患、心血管疾患、および代謝性疾患を非限定的に含む。
炎症または炎症性疾患(例えば、甲状腺ホルモンによって調節される炎症または炎症性疾患)は、関節炎、滑膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、喘息(例えば、好酸球性喘息、重度の喘息、ウイルスによって悪化した喘息)、慢性疼痛、変形性関節症からの慢性疼痛、慢性肺閉塞性疾患、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肝自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性胆管炎、アルコール性肝疾患、NAFLD、NASH、神経炎症、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患、脳卒中およびその合併症、心筋梗塞およびその合併症、脳卒中後の炎症性細胞性組織破壊、乾癬、接触性皮膚炎、糖尿病による炎症、皮膚の炎症、肺の炎症、肝臓の炎症などを非限定的に含む。
線維症または線維性疾患(例えば、甲状腺ホルモンによって制御される線維性疾患)は、嚢胞性線維症、肺線維症(例えば、特発性肺線維症)、肝硬変、腎線維症、肺線維症、他の器官および組織の線維症、放射線誘発性線維症、および過剰な線維症が疾患の病状に寄与する他の疾患などを非限定的に含む。
肝疾患(例えば、甲状腺ホルモンによって制御される肝疾患)は、肝炎症、肝線維症、脂肪肝、NASH、NAFLD、肝硬変、肝臓の自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性胆管炎、アルコール性肝疾患、および肝細胞癌を非限定的に含む。
呼吸器疾患(例えば、甲状腺ホルモンによって制御される呼吸器疾患)は、肺線維症、肺の炎症、喘息(例えば、好酸球性喘息、重度の喘息、ウイルスにより悪化した喘息)、慢性肺閉塞性疾患、嚢胞性線維症、および気管支拡張症を非限定的に含む。
代謝性疾患は、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症(HeFH/HoFH)、代謝障害、肥満、または糖尿病(例えば、II型糖尿病)を非限定的に含む。
甲状腺疾患は、甲状腺機能低下症、甲状腺ホルモン耐性(RTH)症候群、甲状腺癌、アラン・ハーンドン・ダドリー症候群、またはバセドウ病を非限定的に含む。
心血管疾患は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、心不全、心不整脈、冠状動脈性心疾患、または心肥大を非限定的に含む。
甲状腺ホルモンによって制御される希少疾患は、X連鎖副腎白質ジストロフィー(X-ALD)、糖原病(GSD)、男性型脱毛症(AGA)、または多発性硬化症を非限定的に含む。
甲状腺ホルモンによって制御される他の疾患は、肺線維症および腎線維症などの線維症、または皮膚障害を非限定的に含む。
本出願の別の局面は、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害を治療、予防、阻害、または排除する方法に関する。方法は、甲状腺ホルモン受容体の調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする対象に、有効量の本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、または本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)の薬学的組成物を投与する工程を含む。
本出願の別の局面は、甲状腺ホルモン受容体を調節する方法であって、その必要がある対象に、治療有効量の本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、または本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)の薬学的組成物を投与する工程を含む方法に関する。
本出願の別の局面は、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害を治療する方法における使用のための、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。1つの態様では、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害は本明細書において記載される疾患または障害である。
別の局面では、本出願は、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害を治療する方法における使用のための、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の薬学的組成物に関する。1つの態様では、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害は本明細書において記載される疾患または障害である。
本出願の別の局面は、甲状腺ホルモン受容体を調節することにおける使用のための、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
別の局面では、本出願は、甲状腺ホルモン受容体を調節することにおける使用のための、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の薬学的組成物に関する。
本出願の別の局面は、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害を治療するための医薬の製造における、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。1つの態様では、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害は本明細書において記載される疾患または障害である。
別の局面では、本出願は、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害を治療するための医薬の製造における、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の薬学的組成物の使用に関する。1つの態様では、甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害は本明細書において記載される疾患または障害である。
本出願の別の局面は、甲状腺ホルモン受容体を調節するための医薬の製造における、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。
別の局面では、本出願は、甲状腺ホルモン受容体を調節するための医薬の製造における、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の薬学的組成物の使用に関する。
本出願の開示化合物は、対象における障害を治療もしくは予防する、および/またはその発症を予防するのに有効な量で投与することができる。
本出願の化合物は、1つまたは複数の治療剤(薬学的組み合わせ)または手法、例えば、非薬物療法との併用療法において、治療有効量で投与することができる。例えば、相乗効果は他の抗増殖性、抗癌性、免疫調節性、または抗炎症性物質により生じ得る。いくつかの態様では、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)は、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、向神経性因子、肝疾患を治療するための薬剤、代謝性疾患を治療するための薬剤、甲状腺疾患を治療するための薬剤、心血管疾患を治療するための薬剤、肺疾患を治療するための薬剤、腎臓病を治療するための薬剤、眼疾患を治療するための薬剤、皮膚病を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、および免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療剤と組み合わせて投与される。本出願の化合物が他の療法と組み合わせて投与される場合、同時投与される化合物の投与量は、当然ながら、採用される共薬のタイプ、採用される具体的な薬物、治療される状態などに応じて異なる。
併用療法は、他の生物学的に活性な成分(非限定的には、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、向神経性因子、心血管疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、および免疫不全障害を治療するための薬剤、および疼痛を治療するための薬剤など)および非薬物療法(非限定的には、手術または放射線治療など)とさらに組み合わせた目的化合物の投与を含む。例えば、本出願の化合物は他の薬学的に活性な化合物、好ましくは本出願の化合物の効果を高めることが可能な化合物と組み合わせて用いることができる。本出願の化合物は他の薬物療法または治療手法と同時に(単一の調製物または別個の調製物として)または逐次的に投与することができる。概して、併用療法は単一のサイクルまたは治療過程中での2つ以上の薬物の投与を想定している。
薬学的組成物
本出願は、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む薬学的組成物も提供する。
「薬学的組成物」は、対象への投与に適した形態で本出願の化合物を含有する製剤である。1つの態様では、薬学的組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上の単一ポンプ、またはバイアルを含む、様々な形態のうちのいずれかである。単位用量の組成物中の有効成分(例えば、開示された化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の製剤)の量は有効量であり、関与する特定の治療法に応じて異なる。当業者であれば、患者の年齢および状態に応じて、投与量に対して通常の変更を加えることが場合によっては必要となることを認識しているであろう。投与量は投与経路に応じても異なるであろう。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などを含む様々な経路が企図される。本出願の化合物の局所または経皮投与のための剤形は粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。1つの態様では、活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされる任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。
本明細書において用いられるように、「薬学的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当なベネフィット・リスク比で釣り合いのとれた化合物、材料、組成物、担体、および/または投与形態を指す。
「薬学的に許容される賦形剤」とは、概して安全であり毒性がなく生物学的にもその他でも所望されないものではない薬学的組成物を調製する際に有用な賦形剤を意味し、獣医用途およびヒトの薬学的用途に許容される賦形剤を含む。明細書および特許請求の範囲において用いられる「薬学的に許容される賦形剤」は1つおよび複数のそのような賦形剤の両方を含む。
本出願の薬学的組成物は、その意図された投与経路と適合可能となるように製剤化される。投与経路の例は非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(局所)、および経粘膜投与を含む。非経口、皮内、または皮下適用に用いられる溶液または懸濁液は以下の成分を含み得る：注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性の調整のための薬剤。pHは塩酸および水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。非経口調製物はガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数回投与バイアルに入れることができる。
本出願の化合物または薬学的組成物は、化学療法的治療のために現在用いられている多くの周知の方法で対象に投与することができる。選ばれる用量は効果的な治療を構成するのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど多くないのがよい。好ましくは、患者の病態および健康状態は治療時および治療後の妥当な期間にわたり注意深くモニタリングするのがよい。
「治療有効量」という用語は、本明細書において用いられるように、同定された疾患または状態を治療、改善、または予防するための、または検出可能な治療もしくは阻害効果を発揮させるための医薬物の量を指す。効果は当分野で公知の任意の分析方法によって検出することができる。対象毎の正確な有効量は対象の体重、大きさ、健康状態；症状の性質および程度；ならびに投与のために選択される治療薬または治療薬の組み合わせに応じて異なるであろう。所与の状況毎の治療有効量は臨床医の技能および判断の範囲内である通常の実験によって決定することができる。1つの態様では、疾患または障害は本明細書において記載される疾患または障害である。
任意の化合物ごとに、治療有効量は細胞培養アッセイにおいてかまたは動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタにおいてのいずれかで最初に推定することができる。また動物モデルを用いて適切な濃度範囲および投与経路を決定してもよい。次いでそのような情報を用いてヒトにおける有用な用量および投与経路を決定することができる。治療/予防の有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法、例えば、ED50(集団の50％における治療的に有効な用量)およびLD50(集団の50％に対して致死的な用量)によって決定してもよい。毒性効果と治療効果との用量比が治療指数であり、LD50/ED50という比で表すことができる。大きな治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。投与量は採用される剤形、患者の感受性、および投与経路に応じてこの範囲内で変動してもよい。
十分なレベルの活性剤を提供するためまたは所望の効果を維持するために投与量および投与法が調整される。考慮され得る要素は病状の重症度、対象の全般的な健康状態、対象の年齢、体重、および性別、食餌、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する耐性/応答を含む。長期作用型の薬学的組成物は特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて3～4日毎、毎週、または2週間毎に1回投与してもよい。
本出願の活性化合物(すなわち、本出願の化合物(例えば、本明細書において開示される式のうちのいずれかの化合物または任意の個々の化合物))を含有する薬学的組成物は、一般的に公知の様式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、微粒子化、乳化、カプセル化、捕捉、または凍結乾燥プロセスという手段によって製造してもよい。薬学的組成物は、薬学的に用いることができる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および/または助剤を含む1つまたは複数の薬学的に許容される担体を用いて、従来の様式で製剤化されてもよい。当然ながら、適切な製剤は選択された投与経路に応じて異なる。
注射用途に好適な薬学的組成物は、無菌水溶液(水溶性の場合)または分散液、および無菌注射用溶液または分散液の即時調製のための無菌粉末を含む。静脈内投与には、好適な担体は生理食塩水、静菌水、クレモフォールEL(商標)(BASF, Parsippany, N.J.)またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む。すべての場合において、組成物は無菌でなくてはならず、注射器に容易に充填/放出可能になる程度に流動性であるのがよい。製造および保管の条件下で安定していなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、およびこれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には要求される粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖や、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、塩化ナトリウムを含むことが好ましい。吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含むことによって、注射可能な組成物の持続的吸収をもたらすことができる。
滅菌注射液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上に列挙した成分の1つまたは組み合わせを含む適切な溶媒に組み込んだ後、ろ過滅菌によって調製することができる。概して、分散液は活性化合物を、基本的な分散媒と上に列挙したものからの必要な他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射液の調製のための無菌粉末の場合、調製の方法は、先に滅菌ろ過された溶液から有効成分に加えて任意の追加の所望成分の粉末が得られる真空乾燥および凍結乾燥である。
経口組成物は、概して、不活性希釈剤または可食性の薬学的に許容される担体を含む。それらはゼラチンカプセルに封入するか、打錠することができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物は賦形剤と共に組み込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で用いることができる。経口組成物は洗口剤としての使用のための流体担体を用いて調製することもでき、流体担体中の化合物は経口的に適用され、うがいされて、吐き出されるかまたは飲み込まれる。薬学的に適合可能な結合剤、および/または補助物質を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは以下の成分のいずれか、または同様の性質の化合物を含有することができる：微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル(Primogel)、またはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテス(Sterotes)などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料などの香味剤。
吸入による投与には、化合物は好適な推進剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含有する加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与はまた、経粘膜的または経皮的手段によるものであってもよい。経粘膜または経皮投与には、透過すべきバリアに適した浸透剤が製剤に用いられる。そのような浸透剤は当技術分野で概して公知であり、例えば、経粘膜投与には界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は点鼻薬または坐薬の使用を通じて達成することができる。経皮投与には、活性化合物は当技術分野で概して公知である軟膏(ointment)、軟膏(salve)、ゲル、またはクリームへと製剤化される。
活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤などの、身体からの急速な排除から化合物を保護する薬学的に許容される担体を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを用いることができる。そのような製剤の調製のための方法は当業者に明らかであろう。該物質はAlza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Incから商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含む)も薬学的に許容される担体として用いることができる。これらは、例えば、U.S. Pat. No. 4,522,811に記載されているように、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投与単位形態で経口または非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書において用いる投与単位形態とは治療すべき対象のための単一の投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は要求される薬学的担体と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有する。本出願の投与単位形態ごとの仕様は活性化合物の特有の性質および達成すべき特定の治療効果によって決まり、それらに応じて直接的に異なる。
治療用途では、用途に応じて用いられる薬学的組成物の投与量は、選択された投与量に影響を与える要因の中でも、薬剤、レシピエントである患者の年齢、体重、および臨床状態、ならびに治療を行う臨床医または施術者の経験および判断に応じて異なる。投与量は1日あたり約0.01mg/kg～1日あたり約5000mg/kgの範囲であり得る。医薬物の有効量とは、臨床医または他の資格のある観察者によって指摘されるように、客観的に識別可能な好転をもたらす量である。本明細書において用いられるように、「投与量が有効な様式」という用語は、対象または細胞において所望の生物学的効果をもたらすための活性化合物の量を指す。
薬学的組成物は投与のための指示書と共に容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。
本明細書において用いられるように、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作ることによって修飾される、本出願の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例はアミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などを非限定的に含む。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性の無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性塩は2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル(glycollyarsanilic)酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸(salicyclic)、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン、および天然に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどより選択される無機および有機酸から誘導されるものを非限定的に含む。
薬学的に許容される塩の他の例はヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ムコン酸などを含む。本出願は親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンと置き換わった際、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位した際に形成される塩も包含する。
薬学的に許容される塩に対する言及はすべて、該塩の本明細書において規定された溶媒付加形態(溶媒和物)または結晶形態(多形)を含むと理解すべきである。
本出願の化合物はエステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製することもできる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基はその対応するエステル、例えば、メチル、エチルまたは他のエステルに変換することができる。また、化合物中のアルコール基はその対応するエステル、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステルまたは他のエステルに変換することができる。
本出願の化合物はプロドラッグ、例えば、薬学的に許容されるプロドラッグとして調製することもできる。「プロドラッグ(pro-drug)」および「プロドラッグ(prodrug)」という用語は本明細書において互換的に用いられ、活性な親薬物をインビボで放出する任意の化合物を指す。プロドラッグは医薬物の多くの望ましい性質(例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造性など)を向上させることが公知なので、本出願の化合物は、プロドラッグの形態で送達することができる。よって、本出願は、今回特許請求した化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含有する組成物を包含することを意図している。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与されると本出願の活性な親薬物をインビボで放出する任意の共有結合した担体を含むことを意図している。本出願におけるプロドラッグは、慣例的な操作またはインビボのいずれかで修飾が切断されて親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、インビボで切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成し得るヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が任意の基に結合した、本出願の化合物を含む。
プロドラッグの例は、本出願の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル(例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体)およびカルバメート(例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル)、カルボキシル官能基のエステル(例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル)、アミノ官能基のN-アシル誘導体(例えば、N-アセチル) N-マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどを非限定的に含み、Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)を参照されたい。
化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、代謝産物、多形、類似体または誘導体は経口的、経鼻的、経皮的、経肺的、吸入的、頬側的、舌下的、腹腔内的、皮下的、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内的および非経口的に投与される。1つの態様では、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体は経口投与される。当業者であれば特定の投与経路の利点を認識しているであろう。
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療される状態の重症度；投与経路；患者の腎および肝機能；ならびに採用される特定の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を含む様々な要因に応じて選択される。通常の熟練した医師または獣医であれば、状態の進行を防止するか、打ち消すかまたは停止するために必要な有効量の薬物を容易に決定しかつ処方することができる。
本出願の開示化合物の製剤化および投与のための技術はRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)に見出すことができる。1つの態様では、本明細書において記載される化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体は、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて薬学的調製物において用いられる。好適な薬学的に許容される担体は不活性な固体充填剤または希釈剤および滅菌水性または有機溶液を含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体は、本明細書において記載される範囲内で、所望の投与量を提供するのに十分な量でそのような薬学的組成物中に存在するであろう。
本明細書において用いられるすべてのパーセントおよび比率は特に明記しない限り重量基準である。本出願の他の特徴および利点は種々の実施例から明らかになる。提供される実施例は本出願を実施する際に有用な種々の要素および方法を説明している。実施例は、特許請求した出願を限定しない。本出願に基づけば、当業者であれば本出願を実施するために有用な他の要素および方法論を同定しかつ採用することができる。
本明細書において記載される具体的な手順に本出願の範囲または精神を限定するとは解釈されない以下の実施例および合成スキームによって本出願をさらに説明する。実施例は特定の態様を説明するために提供されていること、および、これによって本出願の範囲に対する限定を意図しないことを理解されたい。本出願の精神および/または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体が当業者に示唆され得る様々な他の態様、変更、および均等物が用いられる場合があることをさらに理解されたい。
実施例1：一般スキームA - 中間体Aの合成
Figure 2023510835000042
工程1：A-2
Figure 2023510835000043
0℃のDMF(100mL)中の6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンA-1(10g、52.09mmol)の溶液に水素化ナトリウム(8.33g、208.36mmol、純度60％)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(20.39g、130.23mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(500mL)に注ぎ、EA(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)によって精製して、6-ブロモ-2,4-ビス(4-メトキシベンジル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンA-2(12g、26.37mmol、収率50％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=454.0。
工程2：A-3
Figure 2023510835000044
DMF(50mL)中の6-ブロモ-2,4-ビス(4-メトキシベンジル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンA-2(3.0g、6.94mmol)と、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸メチル(5.33g、27.76mmol、3.51mL)と、ヨウ化銅(I)(2.64g、13.88mmol)との混合物をN2(g)保護下にて120℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EA(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)によって精製して、2,4-ビス(4-メトキシベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンA-3(2.8g、6.65mmol、収率96％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=444.0。
工程3：中間体A
Figure 2023510835000045
MeCN(57mL)および水(19mL)中の2,4-ビス(4-メトキシベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンA-3(2.1g、4.98mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(27.32g、49.84mmol)との混合物をN2(g)保護下にて85℃で3.5時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EA(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)によって精製して、6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン中間体A(880mg、4.62mmol、収率93％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=182.0。
実施例2：一般スキームB - 中間体Bの合成
Figure 2023510835000046
工程1：B-3
Figure 2023510835000047
0℃の1N HCl(50mL)中のアミノ尿素塩酸塩B-1(7.5g、67.25mmol)の混合物に3-ブロモ-2-オキソ-プロパン酸B-2(7.50g、44.92mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物をろ過して白色の固体を得た。白色の固体を真空下で乾燥させて(2Z)-3-ブロモ-2-(カルバモイルヒドラゾノ)プロパン酸B-3(6.0g、収率38％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000048
工程2：B-4
Figure 2023510835000049
SOCl2(60mL)中の(Z)-3-ブロモ-2-(2-カルバモイルヒドラゾノ)プロパン酸B-3(6.0g、26.78mmol)の混合物を80℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、6-(クロロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンB-4(4.3g、収率94％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=162.0。
工程3：B-5
Figure 2023510835000050
水(80mL)中の6-(クロロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB-4(5.5g、34.05mmol)の混合物を100℃で4時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣6-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB-5(4.7g、収率92％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=144.0。
工程4：B-6
Figure 2023510835000051
室温のDMF(50mL)中の6-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB-5(4.85g、33.89mmol)とイミダゾール(6.92g、101.68mmol)との混合物にtert-ブチルジメチルシリルクロリド(7.66g、50.84mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)によって精製して、6-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB-6(3.2g、収率35％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=258.1。
工程5：B-7
Figure 2023510835000052
DMF(50mL)中の6-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB-6(1.0g、3.89mmol)と、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.01g、23.31mmol、4.06mL)と、4-メトキシベンジルクロリド(1.83g、11.66mmol)との混合物を100℃で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:1～3:1)によって精製して、6-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-2,4-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB-7(1.7g、収率35％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=520.2。
工程6：B-8
Figure 2023510835000053
室温のTHF(20mL)中の6-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-2,4-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB-7(1.91g、3.84mmol)の溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1M、3.84mL)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をEtOAc(50mL)に溶解し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)によって精製して、6-(ヒドロキシメチル)-2,4-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB-8(1.2g、収率77％)を薄黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+=384.1。
工程7：B-9
Figure 2023510835000054
0℃のCH2Cl2(10mL)中の6-(ヒドロキシメチル)-2,4-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB-8(700mg、1.83mmol)の溶液にデス・マーチン(1.55g、3.65mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)によって精製して、2,4-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルバルデヒドB-9(634mg、収率87％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=382.1。
工程8：B-10
Figure 2023510835000055
室温のCH2Cl2(5mL)中の2,4-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルバルデヒドB-9(814mg、2.13mmol)とエタノール(19.67mg、426.87umol)との溶液にBAST(802.75mg、3.63mmol)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)によって精製して、6-(ジフルオロメチル)-2,4-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB-10(660mg、収率73％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=426.0。
工程9：中間体B
Figure 2023510835000056
CH3CN(30mL)および水(10mL)中の6-(ジフルオロメチル)-2,4-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB-10(660mg、1.64mmol)とCAN(8.97g、16.36mmol)との混合物を85℃で3時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮してCH3CNのほとんどを除去して残渣を得た。残渣をEA(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)によって精製して、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(200mg、収率67％)を薄黄色の固体として得た。
Figure 2023510835000057
実施例3：一般スキームC - 中間体Cの合成
Figure 2023510835000058
工程1：C-3
Figure 2023510835000059
DMF(150mL)中の4-メトキシフェノールC-2(15g、120.83mmol)の溶液にNaH(7.25g、181.25mmol、純度60％)を0℃で加え、10分間撹拌した。次いで、1,2,3-トリクロロ-5-ニトロベンゼンC-1(27.36g、120.83mmol)を加え、混合物をN2(g)下にて120℃で2時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=20:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を水(500mL)に注ぎ、EA(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc:DCM=50:1:1)によって精製して粗生成物を得た。粗生成物を室温にて16時間PEでトリチュレーションし、次いでろ過した。固体を真空中で乾燥させて、1,3-ジクロロ-2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ニトロベンゼンC-3(18g、57.30mmol、収率47％)を黄色の固体として得た。
工程2：C-4
Figure 2023510835000060
エタノール(100mL)および水(100mL)中の1,3-ジクロロ-2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ニトロベンゼンC-3(18g、57.30mmol)の溶液に鉄粉(32.00g、573.03mmol)およびNH4Cl(15.33g、286.51mmol)を加えた。混合物をN2(g)下にて80℃で3時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣を水(150mL)で希釈し、EA(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を(PE:EtOAc=20:1)により室温で1時間タイトレーションし、次いでろ過した。固体を真空中で乾燥させて、3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)アニリンC-4(14g、49.27mmol、収率86％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=284.0/286.0。
工程3：C-5
Figure 2023510835000061
MeCN(80mL)中のCuBr(6.06g、42.23mmol)の懸濁液にtBuONO(5.81g、56.31mmol)を0℃で加え、10分間撹拌した。次いで、3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)アニリンC-4(8g、28.16mmol)を加え、得られた混合物をN2(g)下にて10℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=5:1)は反応がほぼ完了したことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)によって精製して、5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼンC-5(4g、11.49mmol、収率41％)を白色の固体として得た。
工程4：C-6
Figure 2023510835000062
TFA(30mL)中の5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼンC-5(3g、8.62mmol)の溶液に(CH2)6N4(3.02g、21.55mmol)を加えた。混合物をN2(g)下にて70℃で3時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(100mL)に注ぎ、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して粗5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-メトキシベンズアルデヒドC-6(3g、7.98mmol、収率93％)を黄色の固体として得、これはさらに精製することなく直接次の工程で用いた。
工程5：中間体C
Figure 2023510835000063
THF(20mL)、tBuOH(60mL)および2-メチルブタ-1-エン(10mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-メトキシベンズアルデヒドC-6(3g、7.98mmol)の溶液にNaH2PO4(0.6M、106.37mL)中のNaClO2(7.22g、79.78mmol)の溶液に加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をEA(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM)によって精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-メトキシ安息香酸中間体C(2.9g、7.40mmol、収率93％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=390.9/392.9/394.9。
実施例4：一般スキームD - 中間体Dの合成
Figure 2023510835000064
工程1：D-3
Figure 2023510835000065
ドライトルエン(50mL)中の2-シアノ酢酸D-1(10g、11.76mmol)とカルバミン酸エチルD-2(10.47g、11.76mmol)との溶液にDMF(0.5ml、0.588mmol)をゆっくりと加えた。次いで、POCl3(5.5ml、5.88mmol)を窒素下にて0℃で滴下した。反応混合物を70℃まで加熱し、2時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒およびPOCl3を減圧下で除去した。残渣を氷水(300mL)に注いだ。析出物をろ過して、(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチルD-3(10g、54％)を灰色の固体として得た。
Figure 2023510835000066
工程2：D-6
Figure 2023510835000067
DMF(800mL)中の1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼンD-4(19.5g、0.09mol)の溶液に4-メトキシフェノールD-5(14.0g、0.129mol)およびCs2CO3(60.0g、0.184mol)を加えた。反応混合物を80℃まで加熱し、5時間撹拌した。25℃まで冷却した後、反応混合物を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(3×200mL)およびブライン(3×200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、1,3-ジクロロ-2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ニトロベンゼンD-6(24.8g、85％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000068
工程3：D-7
Figure 2023510835000069
濃塩化水素(15mL)中の塩化第一錫二水和物(35.6g、157.6mmol)の溶液にEtOH(100mL)中の1,3-ジクロロ-2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ニトロベンゼンD-6(10.998g、35.02mmol)を加えた。混合物を2時間還流させた。得られた混合物を25℃まで冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈した。混合物を10％NaOH(水溶液)で塩基性にした。有機相を水(3×20mL)、ブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)アニリン(7.0g、70％)を黄色の油として得た。酢酸エチル中の3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)アニリン(7.0g、27.45mmol)の溶液に濃塩化水素をpH=1までゆっくりと加えた。懸濁液を4℃で一晩静置し、生成物をろ取し、PEで洗浄して、3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)アニリン塩酸塩D-7(7.8g、69％)を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。LCMS:[M+H]+=284.0。
工程4：D-8
Figure 2023510835000070
H2O(200mL)および濃HCl(724.08mmol、33mL)中の3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)アニリン塩酸塩D-7(5.78g、16.22mmol)の溶液に、H2O(2.5mL)中のNaNO2(1.25g、18.12mmol)の溶液を-5℃～0℃で滴下した。20分後、3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼンジアゾニウムクロリドD-8の黄色い溶液をろ過し、ろ液を次の工程に直接用いた。
工程5：D-9
Figure 2023510835000071
100mLのピリジンおよび300mLのH2O中の(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチルエチルD-3(3.10g、17.84mmol)の溶液に0℃で3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼンジアゾニウムクロリドD-8を加えた。40分後、赤色の固体を収集し、水で洗浄し、風乾して、(Z)-(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバミン酸エチルD-9(5.5g、66％)を赤色の固体として得た。さらに精製することなく物質を次の工程で用いた。LCMS:[M+H]+=451.0。
工程6：D-10
Figure 2023510835000072
HOAc(50mL)中の(Z)-(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバミン酸エチルD-9(2.5g、5.54mmol)と無水酢酸ナトリウム(2.27g、27.7mmol)とのスラリーを還流させつつ2時間撹拌した。その後、得られた黄色の溶液を減圧下で濃縮した。残渣に水を滴下した。得られた固体をろ過し、PE/EA(1:3)により溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-(3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリルD-10(1.0g、44％)を赤色の固体として得た。
Figure 2023510835000073
工程7：D-11
Figure 2023510835000074
HOAc(20mL)および濃HCl(5mL)中の2-(3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリルD-10(1.0g、2.47mmol)のスラリーを18時間還流させた。得られた透明な溶液を濃縮し、水でタイトレーションした。固体をろ過し、乾燥させて、粗2-(3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸D-11(0.75g、71％)を黄色の固体として得、これはさらに精製することなく直接次の工程で用いた。LCMS:[M-H]-=422.1。
工程8：D-12
Figure 2023510835000075
2-メチルプロパン-2-オール(300mL)中の2-[3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸D-11(16.0g、37.72mmol)の溶液にN,N-ジエチルエタンアミン(5.73g、56.58mmol)および[アジド(フェノキシ)ホスホリル]オキシベンゼン(15.57g、56.58mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で16時間撹拌した。混合物を25℃まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。次いで残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)によって精製して、N-[2-[3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-イル]カルバミン酸tert-ブチルD-12(18.0g、96％)を赤色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=495.3。
工程9：D-13
Figure 2023510835000076
CH2Cl2(200mL)中のN-[2-[3,5-ジクロロ-4-[(5-イソプロピル-6-オキソ-1H-ピリダジン-3-イル)オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-イル]カルバミン酸tert-ブチルD-12(18.0g、34.26mmol)の溶液に2,2,2-トリフルオロ酢酸(60mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をH2O(100mL)でクエンチし、EA(3×300mL)で抽出した。次いで、混合物をNaHCO3(3×100mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)によって精製して、6-アミノ-2-[3,5-ジクロロ-4-[(5-イソプロピル-6-オキソ-1H-ピリダジン-3-イル)オキシ]フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンD-13(13.0g、95％)を得た。LCMS:[M+H]+=395.2。
工程10：D-14
Figure 2023510835000077
氷酢酸(30mL)および塩酸(30mL)中の6-アミノ-2-[3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンD-13(1.5g×6、2.53mmol)の混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで、亜硝酸ナトリウム(261.88mg、3.80mmol)をこの溶液に加え、混合物を0℃で16時間撹拌した。TLCは新しいスポットの形成を示した。次いで、亜硝酸ナトリウム(261.88mg、3.80mmol)を混合物に加え、これを4時間さらに撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をNaHCO3(3×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=8:1)を通じて精製して、6-クロロ-2-[3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンD-14(2.5g、24％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=414.6。
工程11：D-15
Figure 2023510835000078
TFA(30mL)中の6-クロロ-2-[3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンD-14(2.5g、6.03mmol)の混合物を25℃で10分間撹拌した。次いで、1,3,5,7-テトラアザトリシクロ[3.3.1.1]デカン(1.27g、9.04mmol)をこの溶液に加え、混合物を70℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をNaHCO3(3×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)によって精製して、5-[2,6-ジクロロ-4-(6-クロロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル)フェノキシ]-2-メトキシ-ベンズアルデヒドD-15(910mg、34％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=442.6。
工程12：中間体D
Figure 2023510835000079
25℃で撹拌されたTHF(3mL)中の5-(2,6-ジクロロ-4-(6-クロロ-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-メトキシベンズアルデヒドD-15(410mg、926.27umol)と2-メチルプロパン-2-オール(10mL)との混合物にリン酸二水素カリウム(126.05mg、926.27umol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をNaHCO3(3×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)によって精製して、5-(2,6-ジクロロ-4-(6-クロロ-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-メトキシ安息香酸中間体D(210mg、収率49％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=458.6。
実施例5：一般スキームE - 中間体Eの合成
Figure 2023510835000080
工程1：E-2
Figure 2023510835000081
5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼンE-1(4.1g、11.78mmol)を塩化スルホン酸(17.50g、150.19mmol、10mL)に0℃でゆっくりと加えた。混合物をN2(g)下にて0℃で0.5時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=10:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を氷(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)によって精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドE-2(3.8g、収率72％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000082
工程2：中間体E
Figure 2023510835000083
CH2Cl2(5mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドE-2(400mg、895.80umol)の溶液にBBr3(4.49g、17.92mmol)を加えた。混合物をN2(g)下にて20℃で4時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=5:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルクロリド中間体E(350mg、収率90％)を黄色の油として得、これはさらに精製することなく直接次の工程で用いた。
実施例6：一般スキームF - 中間体Fの合成
Figure 2023510835000084
工程1：F-1
Figure 2023510835000085
NMP(1.5mL)中の5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼンC-5(2.8g、8.05mmol)と、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(801.08mg、5.63mmol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(実施例2)(2.62g、16.09mmol)と、リン酸カリウム(5.12g、24.14mmol)と、CuI(3.83g、20.11mmol)との混合物を130℃で16時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=20:1)によって精製して、2-(3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンF-1(1.7g、収率47％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=430.0。
工程2：中間体F
Figure 2023510835000086
CH2Cl2(10ml)中の2-(3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンF-1(1.0g、2.32mmol)の溶液にClSO3H(2ml)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物5-(2,6-ジクロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド中間体F(1.0g、粗製)は精製することなく次の工程で用いた。LCMS:[M+Na]+=550.0。
実施例7：化合物1の合成
Figure 2023510835000087
工程1：1-2
Figure 2023510835000088
THF(50mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-安息香酸中間体C(実施例3)(200mg、510.17umol)の溶液にHATU(290.97mg、765.25umol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いでシクロブタンアミン1-1(72.57mg、1.02mmol、87.12uL)を加えた。反応混合物を5分間撹拌した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(197.80mg、1.53mmol、266.58uL)を加えた。反応混合物をさらに6時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:2)によって残渣を精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-シクロブチル-2-メトキシ-ベンズアミド1-2(203mg、収率80％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=443.9。
工程2：1-3
Figure 2023510835000089
NMP(4mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-シクロブチル-2-メトキシ-ベンズアミド1-2(100mg、224.65umol)と、6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン中間体B(実施例2)(73.27mg、449.30umol)と、ヨウ化銅(I)(85.57mg、449.30umol)と、リン酸カリウム(143.06mg、673.95umol)と、(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(25.65mg、224.65umol)との混合物をマイクロ波下にて135℃で2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=1:50)によって精製して、N-シクロブチル-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-ベンズアミド1-3(11mg、収率8％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=527.0。
工程3：化合物1
Figure 2023510835000090
CH2Cl2(2mL)中のN-シクロブチル-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-ベンズアミド1-3(11mg、20.86umol)の溶液に三臭化ホウ素CH2Cl2溶液(1M、104.3uL)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um、ACN-H2O(0.05％NH3)；勾配：20～30)によって精製して、N-シクロブチル-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-ベンズアミド化合物1(1.2mg、収率11％)を薄黄色の固体として得た。
Figure 2023510835000091
下の表2における式(I')または(I)の化合物は、化合物1の実施例7に従って作製した。
（表２）
Figure 2023510835000092
実施例8：化合物3の合成
Figure 2023510835000093
工程1：3-2
Figure 2023510835000094
DMF(3mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-安息香酸中間体C(実施例3)(225mg、573.94umol)の溶液に3,3-ジフルオロシクロブタンアミン3-1(61.47mg、573.94umol)、HATU(436.46mg、1.15mmol)およびDIPEA(222.53mg、1.72mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)によって精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシ-ベンズアミド3-2(240mg、収率86％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=479.9/482.0。
工程2：3-3
Figure 2023510835000095
N2(g)下でのNMP(2mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシ-ベンズアミド3-2(240mg、498.84umol)と、6-(トリフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体A(実施例1)(180.65mg、997.68umol)と、(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(56.96mg、498.84umol)と、CuI(190.01mg、997.68umol)と、K3PO4(317.26mg、1.50mmol)との溶液を135℃で1.5時間マイクロ波照射した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)によって精製して、5-[2,6-ジクロロ-4-[3,5-ジオキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシ-ベンズアミド3-3(35mg、収率12％)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+=581.0/583.0。
工程3：化合物3
Figure 2023510835000096
-30℃の5-[2,6-ジクロロ-4-[3,5-ジオキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシ-ベンズアミド3-3(35mg、60.21umol)の溶液にBBr3(75.40mg、300.63umol)を加えた。混合物を-30℃で5分間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(Xbridge 5u C18 150×19mm、移動相：ACN-H2O(0.05％NH3)、勾配：15～25)によって精製して、5-[2,6-ジクロロ-4-[3,5-ジオキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-ヒドロキシ-ベンズアミド化合物3(6.8mg、収率19％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000097
下の表3における式(I')または(I)の化合物は、化合物3の実施例8に従って作製した。
（表３）
Figure 2023510835000098
実施例9：化合物6の合成
Figure 2023510835000099
工程1：6-2
Figure 2023510835000100
トルエン(50mL)中の3,5-ジフルオロアダマンタン-1-カルボン酸6-1(2.0g、9.25mmol)と、トリエチルアミン(940.65mg、9.30mmol、1.30mL)と、ジフェニルホスホリルアジド(2.56g、9.30mmol、2.01mL)との混合物を85℃で1.0時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ベンジルアルコール(1.01g、9.30mmol、957.37uL)を反応混合物に加えた。反応混合物を85℃で72時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=4:1)によって精製して、N-(3,5,7-トリフルオロ-1-アダマンチル)カルバミン酸ベンジル6-2(2.5g、収率80％)を薄黄色の固体として得た。
工程2：6-3
Figure 2023510835000101
室温のEtOAc(50mL)中のN-(3,5,7-トリフルオロ-1-アダマンチル)カルバミン酸ベンジル6-2(2.5g、7.37mmol)の溶液に含水10％パラジウム炭素(500mg)を加えた。反応混合物をH2(g)下にて室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、3,5,7-トリフルオロアダマンタン-1-アミン6-3(1.2g、収率79％)を灰色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=206.2。
工程3：6-4
Figure 2023510835000102
CH2Cl2(20mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-メトキシ安息香酸中間体C(実施例3)(199.94mg、510.02umol)の溶液にHATU(290.89mg、765.03umol)および3,5,7-トリフルオロアダマンタン-1-アミン6-3(157mg、765.03umol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(131.83mg、1.02mmol、177.67uL)を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で2.0時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-N-(3,5,7-トリフルオロ-1-アダマンチル)ベンズアミド6-4(260mg、収率88％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=578.0/580.0。
工程4：6-5
Figure 2023510835000103
NMP(4mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-N-(3,5,7-トリフルオロ-1-アダマンチル)ベンズアミド6-4(200mg、345.28umol)と、6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン中間体B(実施例2)(84.46mg、517.93umol)と、CuI(65.76mg、345.28umol)と、N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(39.29mg、276.23umol)と、リン酸カリウム(219.88mg、1.04mmol)との混合物をマイクロ波下にて135℃で1.5時間撹拌した。LC-MSは反応がうまくいったことを示した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=50:1)によって精製して、5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-N-(3,5,7-トリフルオロ-1-アダマンチル)ベンズアミド6-5(15mg、収率6％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=661.1/663.1。
工程5：化合物6
Figure 2023510835000104
0℃のCH2Cl2(4mL)中の5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-N-(3,5,7-トリフルオロ-1-アダマンチル)ベンズアミド6-5(13mg、19.66umol)の溶液に三臭化ホウ素CH2Cl2溶液(1M、98.28uL)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um、移動相：MeCN-H2O(0.05％NH3)、勾配：20～30)によって精製して、5-(2,6-ジクロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-ヒドロキシ-N-(3,5,7-トリフルオロアダマンタン-1-イル)ベンズアミド6(2mg、収率15％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000105
実施例10：化合物7および8の合成
Figure 2023510835000106
工程1：7-2
Figure 2023510835000107
DMF(2.6mL)中の5-[2,6-ジクロロ-4-(6-クロロ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル)フェノキシ]-2-メトキシ-安息香酸中間体D(実施例4)(51mg、111.20umol)と、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン7-1(11.88mg、122.32umol)と、HATU(63.76mg、166.80umol)との溶液にDIPEA(43.12mg、333.60umol、58.11uL)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中0～10％MeOH)によって精製して、2-[4-[3-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-フェノキシ]-3,5-ジクロロ-フェニル]-6-クロロ-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン7-2(47mg、収率77％)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+=537.1。
工程2：化合物7および8
Figure 2023510835000108
DCM(1mL)中の2-[4-[3-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-フェノキシ]-3,5-ジクロロ-フェニル]-6-クロロ-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン7-2(47mg、87.40umol)の溶液に三塩化ホウ素CH2Cl2溶液(1M、873.96uL)を0℃で滴下し、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(5mL)でクエンチし、EtOAc(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をSFC(クロマトグラフィーカラム：キラルパック-OZ；移動相：CO2-MeOH(0.1％DEA))で分離した。分離されたキラル生成物(P1 4.697分およびP2 5.320分)をそれぞれ分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um；移動相：ACN-H2O(0.05％NH3)；勾配：25～35)によってさらに精製して、2-[4-[3-[(1R,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-ヒドロキシ-フェノキシ]-3,5-ジクロロ-フェニル]-6-クロロ-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン化合物7(5.6mg、収率12％)を白色の固体としておよび2-[4-[3-[(1S,4R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-ヒドロキシ-フェノキシ]-3,5-ジクロロ-フェニル]-6-クロロ-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン化合物8(1.6mg、収率4％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=523.1。
Figure 2023510835000109
実施例11：化合物9の合成
Figure 2023510835000110
工程1：9-2
Figure 2023510835000111
THF(20mL)中の1-ブロモ-2-メトキシ-ベンゼン9-1(3.0g、16.04mmol、2.00mL)の溶液をドライアイス-アセトン冷浴で冷却した。混合物を10分間撹拌した後、n-BuLi(ヘキサン中2.5M)(12mL)をシリンジで滴下した。冷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で0.5時間撹拌した。LCMSは開始物質が残っていないことを示した。次いで、シリンジを介して、ドライアイス-アセトン冷浴下でシクロブタノン(1.24g、17.64mmol、1.32mL)を混合物に加えた。次いで反応混合物を25℃で14時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=20:1)は反応が完了したことを示した。100mLの飽和塩化アンモニウムの添加によって反応をクエンチした。水層を50mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。混合物をろ過し、真空中で濃縮して、1-(2-メトキシフェニル)シクロブタノール(2.8g、粗物質)を得た。粗生成物をCH2Cl2(20mL)に溶解し、混合物にTFA(1.79g、15.71mmol、1.21mL)およびトリエチルシラン(5.48g、47.13mmol、7.53mL)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。TLC(PE=100％)は反応が完了したことを示した。揮発性物質を真空中で除去して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE=100％)によって精製して、1-シクロブチル-2-メトキシ-ベンゼン9-2(1.6g、収率62％)を薄黄色の固体として得た。
工程2：9-3
Figure 2023510835000112
CH2Cl2(10mL)中の1-シクロブチル-2-メトキシ-ベンゼン9-2(1g、6.16mmol)の溶液にClSO3H(1.44g、12.33mmol)を0℃でゆっくりと加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=10:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を氷に注ぎ、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、3-シクロブチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリド9-3(1.2g、収率74％)を黄色の固体として得た。
工程3：9-4
Figure 2023510835000113
H2SO4(25％)(5mL)中の3-シクロブチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリド9-3(700mg、2.68mmol)とZn(175.55mg、2.68mmol)との溶液を110℃で4時間撹拌した。TLC(PE=100％)は反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出し、ブライン(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE=100％)によって精製して、3-シクロブチル-4-メトキシ-ベンゼンチオール9-4(300mg、収率57％)を黄色の固体として得た。
工程4：9-6
Figure 2023510835000114
CH3CN(5mL)中の1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロ-ベンゼン9-5(324.24mg、1.54mmol)とCs2CO3(1.00g、3.09mmol)との溶液に3-シクロブチル-4-メトキシ-ベンゼンチオール9-4(300mg、1.54mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。TLC(PE=100％)は反応が完了したことを示した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE=100％)によって精製して、1,3-ジクロロ-2-(3-シクロブチル-4-メトキシ-フェニル)スルファニル-5-ニトロ-ベンゼン9-6(450mg、収率75％)を黄色の油として得た。
工程5：9-7
Figure 2023510835000115
EtOH(3mL)およびH2O(3mL)中の1,3-ジクロロ-2-(3-シクロブチル-4-メトキシ-フェニル)スルファニル-5-ニトロ-ベンゼン9-6(500mg、1.30mmol)と、Fe(726.63mg、13.01mmol)と、NH4Cl(351.31mg、6.51mmol)との溶液を70℃で4時間撹拌した。TLC(PE:EA=5:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)によって精製して、3,5-ジクロロ-4-(3-シクロブチル-4-メトキシ-フェニル)スルファニル-アニリン9-7(250mg、収率54％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=354.1/356.0。
工程6：9-8
Figure 2023510835000116
CH3CN(5mL)中のtBuONO(145.50mg、1.41mmol)とCuBr(151.83mg、1.06mmol)との混合物を25℃で15分間撹拌した。次いで、CH3CN(1ml)中の3,5-ジクロロ-4-(3-シクロブチル-4-メトキシ-フェニル)スルファニル-アニリン9-7(250mg、705.63umol)を混合物に加えた。混合物を25℃で20時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示し、TLC(PE:EtOAc=20:1)は新たなスポットを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)によって精製して、5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-(3-シクロブチル-4-メトキシ-フェニル)スルファニル-ベンゼン9-8(150mg、収率50％)を黄色の油として得た。
工程7：9-9
Figure 2023510835000117
CH2Cl2(3mL)中の5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-(3-シクロブチル-4-メトキシ-フェニル)スルファニル-ベンゼン9-8(150mg、370.66umol)の溶液に25℃でm-CPBA(159.38mg、926.65umol)をゆっくりと加えた。次いで、混合物を25℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=8:1)は出発物質が消費され、新しいスポットが1つ検出されたことを示した。混合物をNaHSO3(20mL飽和溶液)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=8:1)によって精製して、5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-(3-シクロブチル-4-メトキシ-フェニル)スルホニル-ベンゼン9-9(90mg、収率53％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=448.9/450.9。
工程8：9-10
Figure 2023510835000118
N2(g)下でのNMP(1.5mL)中の5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-(3-シクロブチル-4-メトキシ-フェニル)スルホニル-ベンゼン9-9(55mg、122.18umol)と、6-(トリフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体A(実施例1)(44.25mg、244.35umol)と、(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(13.95mg、122.18umol)と、CuI(46.54mg、244.35umol)と、K3PO4(77.70mg、366.53umol)との溶液に135℃で1.5時間マイクロ波照射した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)によって精製して、2-[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロブチル-4-メトキシ-フェニル)スルホニル-フェニル]-6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン9-10(15mg、収率22％)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+=550.0/551.9。
工程9：化合物9
Figure 2023510835000119
CH2Cl2(1mL)中の0℃の2-[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロブチル-4-メトキシ-フェニル)スルホニル-フェニル]-6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン9-10(15mg、27.26umol)の溶液にBBr3(0.5mL)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Xbridge 5u C18 150×19mm、移動相：ACN-H2O(0.05％NH3)、勾配：20～30)によって精製して、2-[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)スルホニル-フェニル]-6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン化合物9(4.5mg、収率30％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000120
実施例12：化合物10の合成
Figure 2023510835000121
工程1：10-3
Figure 2023510835000122
DMF(20mL)中の2-フルオロ-4-メトキシ-フェノール10-1(2.0g、14.07mmol)の溶液にNaH(539.19mg、14.07mmol、60％)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロ-ベンゼン10-2(2.95g、14.07mmol)を0℃で加えた。混合物を25℃で1.5時間撹拌した。TLCは出発物質が消費され、新たなスポットが検出されたことを示した。混合物を0℃まで冷却し、H2O(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE:EtOAc=10:1)によって精製して、1,3-ジクロロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェノキシ)-5-ニトロ-ベンゼン10-3(3.1g、収率63％)を黄色の固体として得た。
工程2：10-4
Figure 2023510835000123
EtOH(15mL)および水(15mL)中の1,3-ジクロロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェノキシ)-5-ニトロ-ベンゼン10-3(2.0g、6.02mmol)と、アンモニウムクロリド(1.61g、30.11mmol、1.05mL)と、Fe(3.36g、60.22mmol、427.87uL)との混合物を80℃で3時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。混合物をろ過し、ろ液をEtOAc(3×13mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、3,5-ジクロロ-4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェノキシ)アニリン10-4(1.7g、収率84％)を黄色の油として得た。LCMS[M+H]+=302.0。
工程3：10-5
Figure 2023510835000124
MeCN(20mL)中の亜硝酸tert-ブチル(1.16g、11.25mmol、1.34mL)と臭化第一銅(1.21g、8.44mmol)との混合物に、3,5-ジクロロ-4-(2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)アニリン10-4(1.70g、5.62mmol)を加えた。反応を25℃で16時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。水(13mL)を加え、混合物をEtOAc(3×13mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)によって精製して、5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェノキシ)ベンゼン10-5(1g、収率46％)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+=365.0。
工程4：10-6
Figure 2023510835000125
TFA(10mL)中の5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェノキシ)ベンゼン10-5(1.0g、2.73mmol)の溶液に(CH2)6N4(574.52mg、4.10mmol)を0℃で加えた。混合物を70℃で18時間撹拌した。TLCは出発物質が消費され、新たなスポットが検出されたことを示した。混合物を0℃まで冷却し、H2O(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空によって除去して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によって精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアルデヒド10-6(900mg、収率75％)を黄色の固体として得た。
工程5：10-7
Figure 2023510835000126
2-メチルブタ-1-エン(6mL)、t-BuOH(36mL)およびTHF(12mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアルデヒド10-6(900mg、2.28mmol)の溶液にリン酸一カリウム(0.6M、30.46mL)中の亜塩素酸ナトリウム(2.07g、22.84mmol)を0℃で加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。TLCは出発物質が消費され、新たなスポットが検出されたことを示した。混合物を0℃まで冷却し、H2O(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-フルオロ-2-メトキシ-安息香酸10-7(920mg、収率88％)を黄色の固体として得た。
工程6：10-9
Figure 2023510835000127
DMF(5mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-フルオロ-2-メトキシ-安息香酸10-7(480mg、1.17mmol)の溶液にDIPEA(302.60mg、2.34mmol、407.81uL)およびHATU(667.69mg、1.76mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでシクロブタンアミン10-8(124.89mg、1.76mmol、149.93uL)を0℃で滴下した。混合物を25℃で2時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費され、標的生成物が検出されたことを示した。混合物を0℃まで冷却し、H2O(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)によって精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-シクロブチル-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド10-9(400mg、収率59％)を黄色の固体として得た。LCMS[M+H]+=462.0。
工程7：10-10
Figure 2023510835000128
NMP(2mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-シクロブチル-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド10-9(27mg、58.30umol)と、6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンA(31.67mg、174.90umol)と、ヨウ化第一銅(22.21mg、116.60umol)と、リン酸カリウム(37.13mg、174.90umol)と、(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(5.33mg、46.64umol)との混合物をMW下にて140℃で1.5時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費され、標的生成物が検出されたことを示した。混合物を0℃まで冷却し、H2O(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)によって精製して、N-シクロブチル-5-(2,6-ジクロロ-4-(3,5-ジオキソ-6-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-4-フルオロ-2-メトキシベンズアミド10-10(2mg、収率6.1％)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+=563.0。
工程8：化合物10
Figure 2023510835000129
DCM(1mL)中のN-シクロブチル-5-(2,6-ジクロロ-4-(3,5-ジオキソ-6-(トリフルオロメチル)-2,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-4(3H)-イル)フェノキシ)-4-フルオロ-2-メトキシベンズアミド10-10(2.0mg、3..55umol)の溶液に三臭化ホウ素(1M、7.1uL)を0℃で加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費され、標的生成物が検出されたことを示した。混合物を0℃まで冷却し、H2O(0.5mL)でクエンチした。混合物をろ過した。溶媒を真空により除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム：Gemini-C18；100×21.2mm、5um；移動相：MeCN-H2O(0.05％NH3)；勾配：45～55)によって精製して、N-シクロブチル-5-[2,6-ジクロロ-4-[3,5-ジオキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンズアミド化合物10(0.5mg、収率4.9％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000130
実施例13：化合物11の合成
Figure 2023510835000131
工程1：11-1
Figure 2023510835000132
NMP(1.5mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-シクロブチル-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド10-9(化合物10の合成を参照されたい)(50mg、107.96umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(実施例2)(35.21mg、215.92umol)と、(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(7.40mg、64.78umol)と、リン酸カリウム(68.75mg、323.89umol)と、CuI(41.12mg、215.92umol)との混合物をマイクロ波下にて150℃で3時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3×13mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:DCM:MeOH=10:1)によって精製して、N-シクロブチル-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド11-1(10mg、収率14％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=545.0。
工程2：化合物11
Figure 2023510835000133
DCM(1mL)中のN-シクロブチル-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド11-1(10mg、18.34umol)の溶液に三臭化ホウ素CH2Cl2溶液(1M、183.39uL)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費され、標的生成物が検出されたことを示した。反応を水でクエンチし、残渣をDCM(3×5mL)に取り込んだ。有機層を水(3×5ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um 移動相：MeCN-H2O(0.05％NH3) 勾配：16～26)によって精製して、N-シクロブチル-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンズアミド化合物11(1.3mg、収率13％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000134
実施例14：化合物12の合成
Figure 2023510835000135
工程1：12-2
Figure 2023510835000136
ジクロロメタン(10mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドE-2(実施例5)(100mg、223.95umol)の溶液にトリエチルアミン(45.32mg、447.90umol、62.43uL)およびシクロブタンアミン12-1(31.85mg、447.90umol、38.24uL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-シクロブチル-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド12-2(93mg、収率86％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=482.0/483.9。
工程2：12-3
Figure 2023510835000137
NMP(2mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-シクロブチル-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド12-2(30mg、62.35umol)と、6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン中間体B(実施例2)(20.33mg、124.69umol)と、ヨウ化銅(I)(23.75mg、124.69umol)と、リン酸カリウム(39.70mg、187.04umol)と、(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(7.12mg、62.35umol)との混合物をマイクロ波下にて150℃で3時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をTLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、N-シクロブチル-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド12-3(7mg、収率20％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=563.1。
工程3：化合物12
Figure 2023510835000138
CH2Cl2(2mL)中のN-シクロブチル-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド12-3(7mg、12.43umol)の溶液に三臭化ホウ素(1M、124.25uL)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1.0時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um 移動相：MeCN-H2O(0.05％NH3) 勾配：15～25)によって精製して、N-シクロブチル-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド化合物12(2.7mg、収率39％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000139
下の表4における式(I')または(I)の化合物は、化合物12の実施例14に従って作製した。
（表４）
Figure 2023510835000140
実施例15：化合物18の合成
Figure 2023510835000141
工程1：18-2
Figure 2023510835000142
MeOH(5mL)中の3-アミノシクロブタンカルボン酸；塩酸塩18-1(0.3g、1.98mmol)の溶液に塩化チオニル(1.18g、9.90mmol)を0℃でゆっくりと加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。混合物を濃縮して3-アミノシクロブタンカルボン酸メチル18-2(200mg、収率78％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=130.2
工程2：18-3
Figure 2023510835000143
CH2Cl2(2mL)中の3-アミノシクロブタンカルボン酸メチル18-2(36.64mg、283.72umol)と、5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドF(50mg、94.57umol)と、TEA(28.71mg、283.72umol)との溶液を25℃で16時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。混合物に水(20mL)を加えた。水溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2:CH3OH=15:1)によって精製して、3-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]シクロブテンカルボン酸メチル18-3(30mg、収率51％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=621.1。
工程3：18-5
Figure 2023510835000144
封管中の3-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニルアミノ]シクロブタンカルボン酸メチル18-3(30mg、41.24umol)と、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン(5.74mg、41.24umol)と、シクロプロパンアミン18-4(1mL)との混合物を60℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。溶液を真空によって濃縮した。残渣を分取TLC(溶離液:EtOAc:PE=1:1)によって精製して、N-シクロプロピル-3-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニルアミノ]シクロブタンカルボキサミド18-5(10mg、収率32％)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+=646.1。
工程4：化合物18
Figure 2023510835000145
CH2Cl2(2mL)中のN-[3-(シクロプロパンカルボニル)シクロブチル]-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド18-5(10.29mg、16.30umol)の溶液にBBr3(886.29mg、3.55mmol)を0℃でゆっくりと加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(Kromasil 100-5 C18 5um 100×21.5mm、移動相：MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：50～60)によって精製して、N-[3-(シクロプロパンカルボニル)シクロブチル]-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド化合物18(2.1mg、収率20％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000146
実施例16：化合物19の合成
Figure 2023510835000147
工程1：19-2
Figure 2023510835000148
CH2Cl2(10mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドE-2(実施例5)(250mg、559.88umol)の溶液にトリエチルアミン(113.31mg、1.12mmol、156.07uL)およびシクロプロパンアミン19-1(63.93mg、1.12mmol、77.59uL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-シクロプロピル-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド19-2(244mg、収率93％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=467.9/469.9。
工程2：19-3
Figure 2023510835000149
NMP(1mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-シクロプロピル-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド19-2(50mg、107.03umol)と、6-(トリフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体A(実施例1)(38.76mg、214.06umol)と、(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(12.22mg、107.03umol)と、リン酸；三カリウム(68.16mg、321.09umol)と、ヨウ化銅(40.77mg、214.06umol)との混合物をマイクロ波下にて150℃で2時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、N-シクロプロピル-5-[2,6-ジクロロ-4-[3,5-ジオキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド19-3(8mg、収率13％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=567.0。
工程3：化合物19
Figure 2023510835000150
CH2Cl2(1mL)中のN-シクロプロピル-5-[2,6-ジクロロ-4-[3,5-ジオキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド19-3(8mg、14.10umol)の溶液に三臭化ホウ素(1M、141.01uL)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Viridis Silica OBD、移動相：MeCN-H2O(0.05％NH3))によって精製して、N-シクロプロピル-5-[2,6-ジクロロ-4-[3,5-ジオキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド化合物19(1.8mg、収率23％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000151
下の表5における式(I')または(I)の化合物は、化合物19の実施例16に従って作製した。
（表５）
Figure 2023510835000152
実施例17：化合物22の合成
Figure 2023510835000153
工程1：22-2
Figure 2023510835000154
MeOH中の1-アミノシクロプロパンカルボン酸22-1(1.0g、9.89mmol)の溶液に1M NaOH(9.89mmol、8mL)を加え、続いてジカルボン酸ジ-tert-ブチル(2.7g、12.36mmol)を加えた。反応を25℃で15時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を希塩化水素水溶液で酸性化し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸22-2(1.6g、80％)を残渣として得た。残渣はさらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS:[M+Na]+=224.0。
工程2：22-3
Figure 2023510835000155
DMF(5ml)中の1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸22-2(1.1g、5.47mmol)と、メチルアミン塩酸塩(1.85g、27.33mmol)と、TEA(4.43g、43.73mmol、6.10mL)との溶液にHATU(3.12g、8.20mmol)を0℃で加えた。反応を25℃で15時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)、塩化リチウムの5％水溶液(10mL)および水(10mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、(1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル)カルバミン酸tert-ブチル22-3(2.0g、100％)を得た。残渣はさらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS:[M+Na]+=237.1。
工程3：22-4
Figure 2023510835000156
4M HClのジオキサン(5mL)中のN-[1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル22-3(2.0g、9.33mmol)の溶液を90℃で1.5時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンと2回共沸させてHClを除去し、残渣を高真空下で乾燥させて1-アミノ-N-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド塩酸塩22-4(2.0g、100％)を得た。残渣はさらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS:[M+H]+=115.1。
工程4：22-5
Figure 2023510835000157
DMF(5mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドE-2(実施例5)(500mg、1.12mmol)と、1-アミノ-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド；塩酸塩22-4(337.28mg、2.24mmol)と、DIPEA(3.36mmol、0.5ml)との溶液を25℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)によって精製して、1-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド22-5(280mg、収率47％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=522.9/525.0。
工程5：22-6
Figure 2023510835000158
NMP(2mL)中の1-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド22-5(100mg、190.76umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(実施例2)(62.22mg、381.52umol)と、CuI(90.83mg、476.91umol)と、K3PO4(121.32mg、572.29umol)との混合物を封管中130℃で15時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)によって精製して、1-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド22-6(20mg、収率17％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=606.1/608.1。
工程6：化合物22
Figure 2023510835000159
CH2Cl2(2mL)中の1-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド22-6(60mg、99mmol)の溶液にBBr3(247.37mg)を0℃でゆっくりと加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Xbridge 5u C18 150×19mm、移動相：MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：30～40)によって精製して、1-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-フェニル]スルホニルアミノ]-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド化合物22(4.1mg、収率7％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000160
実施例18：化合物23の合成
Figure 2023510835000161
工程1：23-2
Figure 2023510835000162
メタノール(5mL)中のN-(3-ヒドロキシシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル23-1(500mg、2.67mmol)の溶液にHCl(MeOH中4M、2.00mL)を加えた。混合物をN2(g)下にて20℃で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣は粗3-アミノシクロブタノール23-2(230mg、収率98％)であった。これは黄色の油であり、さらなる精製はせずに次の工程に直接用いる。LCMS:[M+H]+=88.2。
工程2：23-3
Figure 2023510835000163
CH2Cl2(10mL)中の3-アミノシクロブタノール23-2(230mg、2.64mmol)とDIPEA(1.02g、7.92mmol、1.38mL)との溶液にtert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン(795.82mg、5.28mmol)を加えた。混合物をN2(g)下にて20℃で12時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(40mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣は粗3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブタンアミン23-3(500mg、収率94％)であった。これは黄色の油であり、さらなる精製はせずに次の工程に直接用いる。LCMS:[M+H]+=202.1。
工程3：23-4
Figure 2023510835000164
CH2Cl2(10mL)中の3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブタンアミン23-3(405.89mg、2.02mmol)の溶液に5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドE-2(実施例5)(300mg、671.85umol)を加えた。混合物をN2(g)下にて20℃で1時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=5:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によって精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブチル]-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド23-4(348mg、収率84％)を白色の固体として得た。
工程4：23-5
Figure 2023510835000165
NMP(1mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブチル]-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド23-4(50mg、81.77umol)と6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(実施例2)(26.67mg、163.55umol)との溶液に、(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(6.54mg、57.24umol)、CuI(38.93mg、204.43umol)およびK3PO4(52.07mg、245.32umol)を加えた。混合物を130℃で4時間マイクロ波照射した。LC-MSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)によって精製し、5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド23-5(15mg、収率31％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=693.1。
工程5：化合物23
Figure 2023510835000166
CH2Cl2(1mL)中の5-(2,6-ジクロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド23-5(15mg、25.89umol)の溶液にBBr3(64.86mg、258.91umol)を加えた。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Kromasil 100-5 C18 5um 100×21.5mm、移動相：MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：40～50)によって精製して、5-(2,6-ジクロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-ヒドロキシ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド化合物23(2.9mg、収率19％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000167
実施例19：化合物24の合成
Figure 2023510835000168
工程1：24-2
Figure 2023510835000169
CH2Cl2(10mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドE-2(実施例5)(600mg、1.34mmol)と、1-アミノシクロプロパンカルボン酸メチル24-1(309.40mg、2.69mmol)と、DIPEA(347.32mg、2.69mmol)との溶液を25℃で15時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。混合物をろ過し、真空中で濃縮した。水溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、1-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボン酸メチル24-2(680mg、収率96％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=524.0/525.9
工程2：24-3
Figure 2023510835000170
7Mアンモニアメタノール溶液(2ml、14mmol)中の1-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボン酸メチル24-2(680mg、1.29mmol)の混合物を封管中N2下にて50℃で15時間撹拌した。LCMSは所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を真空中で濃縮した。水溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、1-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボキサミド24-3(360mg、収率54％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=509.0/510.9
工程3：24-4
Figure 2023510835000171
NMP(2mL)中の1-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボキサミド24-3(250mg、490.02umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(実施例2)(159.83mg、980.04umol)と、N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(55.76mg、392.01umol)と、CuI(233.31mg、1.23mmol)と、K3PO4(311.65mg、1.47mmol)との溶液を封管中130℃で15時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、1-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボキサミド24-4(70mg、収率24％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=592.0/594.0
工程4：化合物24
Figure 2023510835000172
CH2Cl2(2mL)中の1-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボキサミド24-4(70mg、118.17umol)の溶液にBBr3(886.29mg、3.55mmol)を0℃でゆっくりと加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(Kromasil 100-5 C18 5um 100×21.5mm、移動相：MeCN-H2O(0.1％TFA)、勾配：32～42)によって精製して、1-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-フェニル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボキサミド化合物24(5.8mg、収率8％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000173
下の表6における式(I')または(I)の化合物は、化合物24の実施例19に従って作製した。
（表６）
Figure 2023510835000174
実施例20：化合物26の合成
Figure 2023510835000175
工程1：26-2
Figure 2023510835000176
0℃のCH2Cl2(30mL)中の((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル26-1(3.0g、16.02mmol)とトリエチルアミン(4.86g、48.07mmol、6.70mL)との溶液にメタンスルホニルクロリド(2.20g、19.23mmol、1.49mL)を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、メタンスルホン酸(1s,3s)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル26-2(4.1g、収率96％)を黄色の油として得た。黄色の油はさらに精製することなく次の工程に直接用いた。LCMS:[M+Na]+=288.2。
工程2：26-3
Figure 2023510835000177
DMF(10mL)中のメタンスルホン酸(1s,3s)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル26-2(2.0g、7.54mmol)の溶液にシアン化ナトリウム(567mg、11.57mmol)を加えた。反応混合物を85℃で16時間撹拌した。次いで、別のバッチのシアン化ナトリウム(779mg、15.90mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を85℃で7日間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、((1r,3r)-3-シアノシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル26-3(0.96g、収率64％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=197.2。
工程3：26-4
Figure 2023510835000178
CH2Cl2(4mL)中の((1r,3r)-3-シアノシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル26-3(100mg、509.57umol)の溶液にTFA(2mL)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣(1r,3r)-3-((2,2,2-トリフルオロアセチル)-l4-アザニル)シクロブタン-1-カルボニトリル26-4(48mg、収率97％)を黄色の油として得た。残渣は精製することなく次の工程に直接用いた。LCMS:[M+H]+=97.2。
工程4：26-5
Figure 2023510835000179
0℃のCH2Cl2(10mL)中の(1r,3r)-3-((2,2,2-トリフルオロアセチル)-l4-アザニル)シクロブタン-1-カルボニトリル26-4(102.9mg、535.55umol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(346.37mg、2.68mmol、466.81uL)との溶液に5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドE-2(実施例5)(239.34mg、536.00umol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-N-((1r,3r)-3-シアノシクロブチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド26-5(240mg、収率88％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=505.0/507.0。
工程5：26-6
Figure 2023510835000180
0℃のCH2Cl2(10mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-N-((1r,3r)-3-シアノシクロブチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド26-5(506.2mg、1.00mmol)の溶液に三臭化ホウ素(2.51g、10.00mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-N-((1r,3r)-3-シアノシクロブチル)-2-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド26-6(460mg、収率93％)を薄黄色の固体として得た。残渣は精製することなく次の工程に直接用いた。LCMS:[M+H]+=491.0/493.0。
工程6：化合物26
Figure 2023510835000181
NMP(4mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-N-((1r,3r)-3-シアノシクロブチル)-2-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド26-6(340mg、690.82umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(実施例2)(225.32mg、1.38mmol)と、ヨウ化第一銅(328.92mg、1.73mmol)と、リン酸カリウム(439.91mg、2.07mmol)と、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(78.61mg、552.65umol)との混合物を130℃で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um 移動相：MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：45～55)によってさらに精製して、N-(3-シアノシクロブチル)-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド化合物26(19.8mg、収率5％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000182
実施例21：化合物27の合成
Figure 2023510835000183
工程1：27-2
Figure 2023510835000184
CH2Cl2(10mL)中の4,4-ジフルオロピペリジン27-1(98.02mg、809.25umol)とピリジン(192.03mg、2.43mmol)との溶液に5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルクロリド中間体E(実施例5)(350mg、809.25umol)を加えた。混合物をN2下にて20℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=5:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によって精製して、4-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)スルホニル]フェノール27-2(380mg、収率90％)を白色の固体として得た。
工程2：27-3
Figure 2023510835000185
DMF(2mL)中の4-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)スルホニル]フェノール27-2(150mg、290.04umol)の溶液にK2CO3(120.26mg、870.12umol)および1-(クロロメチル)-4-メトキシ-ベンゼン(90.85mg、580.08umol)を加えた。混合物をN2下にて20℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=5:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC(PE:EtOAc=5:1)によって精製して、1-[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニル-4,4-ジフルオロ-ピペリジン27-3(130mg、収率70％)を白色の固体として得た。
工程3：27-4
Figure 2023510835000186
NMP(1mL)中の1-[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニル-4,4-ジフルオロ-ピペリジン27-3(50mg、78.45umol)と6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(実施例2)(25.59mg、156.91umol)との溶液に、(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(6.27mg、54.92umol)、CuI(37.35mg、196.13umol)およびK3PO4(49.96mg、235.36umol)を加えた。混合物を130℃で3.5時間マイクロ波照射した。LC-MSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈した。有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)によって精製して、2-[3,5-ジクロロ-4-[3-[(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)スルホニル]-4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェノキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン27-4(15mg、収率26％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=740.9。
工程4：化合物27
Figure 2023510835000187
CH2Cl2(1mL)中の2-[3,5-ジクロロ-4-[3-[(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)スルホニル]-4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェノキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン27-4(15mg、20.85umol)の溶液にTFA(0.1mL)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Xtimate 10u C18 250×30mm、移動相：MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：52～62)によって精製した。調製した溶液を0℃まで冷却し、1M HCl(0.5mL)を加えた。混合物を凍結乾燥して2-[3,5-ジクロロ-4-[3-[(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)スルホニル]-4-ヒドロキシ-フェノキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン化合物27を得た。
Figure 2023510835000188
下の表7における式(I')または(I)の化合物は、化合物27の実施例21に従って作製した。
（表７）
Figure 2023510835000189
実施例22：化合物40の合成
Figure 2023510835000190
工程1：40-2
Figure 2023510835000191
CH2Cl2(20mL)中のアゼチジン-3-オール40-1(500mg、6.84mmol)とイミダゾール(931.41mg、13.68mmol)との溶液にtert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン(1.34g、8.89mmol、1.65mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を水(50mL)に加え、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で除去して、アゼチジン-3-イルオキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン40-2(616mg、収率48％)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+=188.2。
工程2：40-3
Figure 2023510835000192
CH2Cl2(10mL)中のアゼチジン-3-イルオキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン40-2(616mg、3.29mmol)の溶液に、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルクロリド中間体E(実施例5)(355.51mg、821.97umol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を30mLの水で希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によって精製して、4-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシアゼチジン-1-イル]スルホニル-フェノール40-3(395mg、収率21％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=582.0。
工程3：40-4
Figure 2023510835000193
DMF(12mL)中の4-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシアゼチジン-1-イル]スルホニル-フェノール40-3(395mg、677.07umol)と、K2CO3(280.73mg、2.03mmol)と、1-(クロロメチル)-4-メトキシ-ベンゼン(212.07mg、1.35mmol)との混合物を室温で16時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC(溶離液:PE:EtOAc=5:1)によって精製して、[1-[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]オキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン40-4(386mg、81％)を黄色の油として得た。LCMS:[M+Na]+=724.2/726.2。
工程4：40-5
Figure 2023510835000194
N2下のNMP(2mL)中の[1-[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]オキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン40-4(100mg、142.14umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(実施例2)(46.36mg、284.28umol)と、リン酸；三カリウム(90.51mg、426.41umol)と、(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(12.98mg、113.71umol)と、ヨウ化銅(67.68mg、355.34umol)との混合物をマイクロ波下にて130℃で3.5時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、2-[3,5-ジクロロ-4-[3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)スルホニル-4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェノキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン40-5(6mg、収率6％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=693.0/695.1。
工程5：化合物40
Figure 2023510835000195
CH2Cl2(1mL)中の2-[3,5-ジクロロ-4-[3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)スルホニル-4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェノキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン40-5(25mg、37.23umol)の溶液にTFA(148.00mg、1.30mmol、0.1mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Kromasil 100-5 C18 5um 100×21.5mm、移動相：MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：37～47)によって精製して、2-[3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)スルホニル-フェノキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン化合物40(11.3mg、収率55％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000196
下の表8における式(I')または(I)の化合物は、化合物40の実施例22に従って作製した。
（表８）
Figure 2023510835000197
実施例23：化合物46の合成
Figure 2023510835000198
工程1：46-2
Figure 2023510835000199
CH2Cl2(20mL)中の(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル46-1(2.0g、10.74mmol、1.87mL)とEt3N(3.26g、32.21mmol、4.49mL)との溶液にメタンスルホニルクロリド(1.85g、16.11mmol、1.25mL)を25℃で2時間撹拌しながら加えた。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、(S)-3-(メチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル46-2(2.5g、収率79％)をピンク色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=287.1。
工程2：46-3
Figure 2023510835000200
CH2Cl2(10mL)中の(S)-3-(メチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル46-2(2.8g、10.59mmol)とTFA(2mL)との溶液を25℃で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、N-[(3S)-ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド46-3(1.5g、収率78％)をピンク色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=165.1。
工程3：46-5
Figure 2023510835000201
DMF(2mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルクロリド中間体E(実施例5)(101mg、233.53umol)と、N-[(3S)-ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド46-4(76.70mg、467.05umol)と、DIPEA(0.4mL)との混合物を60℃で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)によって精製して、N-[(3S)-1-[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-フェニル]スルホニルピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド46-5(100mg、収率73％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=560.9。
工程4：46-6
Figure 2023510835000202
DMF(2mL)中の1-(クロロメチル)-4-メトキシ-ベンゼン(69.88mg、446.22umol)と、N-[(3S)-1-[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-フェニル]スルホニルピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド46-5(100mg、178.49umol)と、炭酸カリウム(74.00mg、535.46umol)との混合物を25℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3×13mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)によって精製して、N-[(3S)-1-[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニルピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド46-6(100mg、収率74％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=702.0。
工程5：46-7
Figure 2023510835000203
NMP(3mL)中の(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(14.63mg、102.88umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(実施例2)(47.94mg、293.94umol)と、N-[(3S)-1-[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニルピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド46-6(100mg、146.97umol)と、CuI(69.98mg、367.42umol)と、リン酸カリウム(93.59mg、440.91umol)との混合物を130℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、N-[(3S)-1-[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニルピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド46-7(32mg、収率25％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=784.1。
工程6：化合物46
Figure 2023510835000204
CH2Cl2(3mL)中のN-[(3S)-1-[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニルピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド46-7(32mg、41.96umol)の溶液にTFA(1.48g、12.98mmol、1mL)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出し、NaHCO3で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Xbridge 5u C18 150×19mm、移動相：MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：40～50)によって精製して、N-[(3S)-1-[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-フェニル]スルホニルピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド化合物46(2.5mg、収率9％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000205
下の表9における式(I')または(I)の化合物は、化合物46の実施例23に従って作製した。
（表９）
Figure 2023510835000206
Figure 2023510835000207
実施例24：化合物58の合成
Figure 2023510835000208
工程1：58-2
Figure 2023510835000209
CH2Cl2(20mL)中のグリシン酸メチル塩酸塩58-1(1.02g、8.09mmol)とTEA(818.88mg、8.09mmol)との溶液に、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルクロリド中間体E(実施例5)(1g、2.31mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、2-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-フェニル]スルホニルアミノ]酢酸メチル58-2(700mg、収率62％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=507.9。
工程2：58-3
Figure 2023510835000210
DMF(7mL)中の2-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-フェニル]スルホニルアミノ]酢酸メチル58-2(700mg、1.44mmol)の溶液にK2CO3(398.83mg、2.89mmol)および1-(クロロメチル)-4-メトキシ-ベンゼン(316.36mg、2.02mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によって精製して、2-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニル-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]酢酸メチル58-3(160mg、収率15％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=748.0。
工程3：58-4
Figure 2023510835000211
THF(2mL)中の2-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニル-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]酢酸メチル58-3(160mg、220.56umol)の溶液にNH3(MeOH中6M、5.83mL)を加えた。混合物を密封し、25℃で48時間撹拌した。LC-MSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(PE:EtOAc=1:1)によって精製して、2-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニル-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]アセトアミド58-4(65mg、収率41％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=734.0。
工程4：58-5
Figure 2023510835000212
NMP(2mL)中の2-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニル-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]アセトアミド58-4(65mg、91.50umol)と6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(実施例2)(29.84mg、182.99umol)との溶液に、N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(9.11mg、64.05umol)、CuI(34.85mg、182.99umol)およびK3PO4(58.26mg、274.49umol)を加えた。混合物を封管中N2(g)下にて130℃で16時間撹拌した。LC-MSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、NH4Cl水溶液(3×50mL)およびブライン(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、2-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニル-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]アセトアミド58-5(25mg、収率34％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=814.0。
工程5：化合物58
Figure 2023510835000213
CH2Cl2(2mL)中の2-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニル-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]アセトアミド58-5(24mg、30.28umol)の溶液にTFA(0.5mL)を加えた。混合物をN2(g)下にて80℃で2時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Kromasil 100-5 C18 5um 100×21.5mm、移動相：MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：30～40、流速：25ml/分)によって精製して、2-((5-(2,6-ジクロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-ヒドロキシフェニル)スルホンアミド)アセトアミド化合物58(3.9mg、収率23％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000214
下の表10における式(I')または(I)の化合物は、化合物58の実施例24に従って作製した。
（表１０）
Figure 2023510835000215
実施例25：化合物63の合成
Figure 2023510835000216
工程1：63-1
Figure 2023510835000217
室温のDMF(20mL)中の2-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-フェニル]スルホニルアミノ]酢酸メチル58-2(2.0g、4.12mmol)と炭酸カリウム(1.71g、12.37mmol)との混合物に1-(クロロメチル)-4-メトキシ-ベンゼン(1.29g、8.25mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応がうまくいったことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)によって精製して、2-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニル-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]酢酸メチル63-1(2.0g、収率66％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=745.9。
工程2：63-2
Figure 2023510835000218
水(5mL)、MeOH(5mL)およびTHF(5mL)中の2-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニル-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]酢酸メチル63-1(1.5g、2.07mmol)とLiOH-H2O(260.54mg、6.20mmol)との混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水(50mL)に加え、PHを2～3に調整した。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、2-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニル-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]酢酸63-2(1.45g、収率98％)を薄黄色の油として得た。LCMS:[M+Na]+=732.2。
工程3：63-4
Figure 2023510835000219
室温のDMF(10mL)中の2-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニル-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]酢酸63-2(500mg、702.84umol)の溶液にHATU(400.86mg、1.05mmol)およびアゼチジン塩酸塩63-3(197.26mg、2.11mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(272.51mg、2.11mmol、367.26uL)を反応混合物に加えた。反応混合物を16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、N-[2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]ベンゼンスルホンアミド63-4(400mg、収率75％)を薄黄色の油として得た。LCMS:[M+Na]+=771.2。
工程4：63-5
Figure 2023510835000220
NMP(4mL)中のN-[2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]ベンゼンスルホンアミド63-4(200mg、266.50umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(実施例2)(86.92mg、532.99umol)と、ヨウ化第一銅(126.89mg、666.24umol)と、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(30.33mg、213.20umol)と、リン酸カリウム(169.70mg、799.49umol)との混合物を封管中N2(g)下にて130℃で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)によって精製して、N-[2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼンスルホンアミド63-5(30mg、15％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=854.1。
工程5：化合物63
Figure 2023510835000221
TFA(4mL)中のN-[2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]ベンゼンスルホンアミド63-5(30mg、36.03umol)の混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2(5mL)に溶解し、混合物にMeOH中のNH3(7M/L、1mL)を加えた。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Kromasil-C18 100×21.2mm、5um 移動相：MeCN-H2O 0.1％FA)、勾配：35～45)によって精製して、N-[2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド化合物63(9.5mg、収率44％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000222
実施例26：化合物64の合成
Figure 2023510835000223
工程1：64-2
Figure 2023510835000224
ジヨードメタン(263.83g、985.05mmol、79.23mL)中の5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-アミン64-1(10g、49.25mmol)の溶液にtBuONO(11.16g、108.36mmol)をゆっくりと加えた。混合物を60℃で1時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーPE(100％)によって精製して、3-ブロモ-5-ヨード-2-メトキシ-ピリジン64-2(5.0g、収率32％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=314.0/315.9。
工程2：64-4
Figure 2023510835000225
N2下のジオキサン(5mL)中の3-ブロモ-5-ヨード-2-メトキシ-ピリジン64-2(3.8g、12.11mmol)と、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン64-3(2.46g、9.68mmol)と、Pd(dppf)Cl2(4.94g、6.76mmol)と、KOAc(3.56g、36.32mmol)との溶液をマイクロ波下にて100℃で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1)によって精製して、3-ブロモ-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン64-4(2.0g、収率52％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=314.1/316.1。
工程3：64-5
Figure 2023510835000226
THF(20mL)中の3-ブロモ-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン64-4(1.5g、4.78mmol)の溶液に2N NaOH(5ml)および30％H2O2(3ml)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了し、所望の生成物が検出されたことを示した。さらに後処理することなく反応を次の工程に用いた。LCMS:[M+H]+=204.0/206.0。
工程4：64-7
Figure 2023510835000227
先の工程からの5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-オール64-5(966mg、4.73mmol)の溶液に1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロ-ベンゼン64-6(994.26mg、4.73mmol)およびK2CO3(1.31g、9.47mmol)を加えた。反応を25℃で15時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1)によって精製して、3-ブロモ-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ピリジン64-7(1.08g、収率57％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=392.9/394.9。
工程5：64-9
Figure 2023510835000228
ジオキサン(10mL)中の3-ブロモ-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ピリジン64-7(1.2g、3.05mmol)と、(4-メトキシフェニル)メタンチオール64-8(469.73mg、3.05mmol)と、Pd2(dba)3(139.34mg、152.28umol)と、キサントホス(44.0mg、76.1umol)と、DIPEA(785.78mg、6.09mmol)との混合物をN2雰囲気下にて90℃で15時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。残渣を水(50mL)に加え、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=30:1)によって精製して、5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-2-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン64-9(1.2g、収率93％)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+=467.0/469.1。
工程6：64-10
Figure 2023510835000229
AcOH(3mL)およびH2O(1mL)中の5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-2-メトキシ-3-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ピリジン64-9(1.2g、2.57mmol)の溶液にNCS(1.37g、10.27mmol)を0℃でゆっくりと加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。残渣を水(50mL)に加え、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=30:1)によって精製して、5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ピリジン-3-スルホニルクロリド64-10(1g、収率94％)を黄色の固体として得た。
工程7：64-12
Figure 2023510835000230
DCM(3mL)中の5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ピリジン-3-スルホニルクロリド64-10(700mg、1.69mmol)とシクロブタンアミン64-11(180.55mg、2.54mmol)との溶液にTEA(342.50mg、3.38mmol)を0℃で加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。残渣を水(50mL)に加え、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によって精製して、N-シクロブチル-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ピリジン-3-スルホンアミド64-12(500mg、収率65％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=448.0/450.0
工程8：64-13
Figure 2023510835000231
H2O(5mL)およびEtOH(5mL)中のN-シクロブチル-5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ピリジン-3-スルホンアミド64-12(500mg、1.12mmol)と、Fe(622.88mg、11.15mmol)と、NH4Cl(301.15mg、5.58mmol)との溶液を70℃で3時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣はさらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS:[M+H]+=418.1/420.0。
工程9：64-14
Figure 2023510835000232
CH3CN(3mL)中のtBuONO(162.52mg、1.58mmol)とCuBr(169.76mg、1.18mmol)との混合物に5-(4-アミノ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-シクロブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-スルホンアミド64-13(330mg、788.92umol)を加えた。反応を25℃で15時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)で精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-シクロブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-スルホンアミド64-14(245mg、収率64％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=481.0/483.0。
工程10：64-15
Figure 2023510835000233
N2下のNMP(2mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-シクロブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-スルホンアミド64-14(100mg、207.39umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(実施例2)(67.64mg、414.79umol)と、(1S,2S)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(18.95mg、165.91umol)と、CuI(98.75mg、518.48umol)と、K3PO4(131.90mg、622.18umol)との混合物をマイクロ波下にて130℃で3.5時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)によって精製して、N-シクロブチル-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-ピリジン-3-スルホンアミド64-15(6mg、収率5％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=564.0/566.0。
工程11：化合物64
Figure 2023510835000234
CH2Cl2(2mL)中のN-シクロブチル-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-ピリジン-3-スルホンアミド64-15(6mg、10.63umol)とBBr3(79.74mg、318.95umol)との溶液を0℃で1時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(Xbridge 5u C18 150×19mm、移動相：MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：44～54)によって精製して、N-シクロブチル-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-ピリジン-3-スルホンアミド化合物64(6mg、収率17％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000235
実施例27：化合物65の合成
Figure 2023510835000236
工程1：65-1
Figure 2023510835000237
0℃のCH2Cl2(1mL)中の5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリド中間体F(実施例6)(10mg、粗物質)の混合物に三臭化ホウ素CH2Cl2溶液(1M、378.29uL)を加えた。反応混合物を0℃で1.0時間撹拌した。LC-MSは反応がうまくいったことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルクロリド65-1(9mg、粗物質)を薄黄色の油として得た。粗生成物を精製することなく次の工程に直接用いた。LCMS:[M+H]+=514.0/516.0。
工程2：化合物65
Figure 2023510835000238
CH2Cl2(5mL)中の5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルクロリド65-1(9mg、粗物質)と2-メトキシエタン-1-アミン65-2(6.13mg、81.61umol、7.09uL)との混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um、移動相：MeCN-H2O(0.1％TFA)、勾配：39～49)によって精製した。調製した溶液を0℃まで冷却し、1M HCl(0.5mL)を加えた。混合物を凍結乾燥させて、5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)ベンゼンスルホンアミド化合物65(1.3mg、HCl塩、3工程合わせて収率8％)を薄黄色の固体として得た。
Figure 2023510835000239
下の表11における式(I')または(I)の化合物は、化合物65の実施例27に従って作製した。
（表１１）
Figure 2023510835000240
実施例28：化合物68の合成
Figure 2023510835000241
工程1：68-1
Figure 2023510835000242
CH2Cl2(20mL)中のアンモニウムクロリド(479.18mg、8.96mmol)とトリエチルアミン(1.36g、13.44mmol、1.87mL)との混合物にCH2Cl2(20mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドE-2(実施例5)(1.0g、2.24mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をヘキサン(20mL)でタイトレーションして、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド68-1(860mg、収率89％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=425.9/427.9。
工程2：68-2
Figure 2023510835000243
0℃のCH2Cl2(10mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド68-1(200mg、468.28umol)の溶液にCH2Cl2(2mL)中の三臭化ホウ素(1.17g、4.68mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3(50mL)溶液に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド68-2(150mg、収率77％)を粗物質として得た。粗物質は精製することなく次の工程に直接用いた。
工程3：68-3
Figure 2023510835000244
DMF(50mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド68-2(600mg、1.45mmol)と炭酸カリウム(602.25mg、4.36mmol)との混合物に1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(227.48mg、1.45mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)で精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼンスルホンアミド68-3(500mg、収率64％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=554.0/556.0。
工程4：68-4
Figure 2023510835000245
NMP(4mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼンスルホンアミド68-3(300mg、562.62umol)と、6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン中間体B(実施例2)(183.51mg、1.13mmol)、ヨウ化第一銅(267.88mg、1.41mmol)と、リン酸カリウム(358.28mg、1.69mmol)と、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(64.02mg、450.10umol)との混合物を封管中N2(g)下にて130℃で14時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼンスルホンアミド68-4(44mg、収率12％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=637.0
工程5：化合物68
Figure 2023510835000246
室温のCH2Cl2(10mL)中の5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼンスルホンアミド68-4(54mg、87.75umol)の溶液にTFA(2mL)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)に溶解し、飽和NaHCO3溶液(4mL)で洗浄した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、粗生成物を薄黄色の固体として得た。粗生成物を溶媒の混合液(ヘキサン:CH2Cl2=1:1)でタイトレーションして、5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド化合物68(5.4mg、収率12％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000247
下の表12における式(I')または(I)の化合物は、化合物68の実施例28に従って作製した。
（表１２）
Figure 2023510835000248
実施例29：化合物71の合成
Figure 2023510835000249
工程1：71-2
Figure 2023510835000250
CH2Cl2(50mL)中の1-アミノシクロプロパンカルボン酸メチル71-1(2.58g、22.40mmol)とDIPEA(4.34g、33.59mmol)との溶液に5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドE-2(実施例5)(5g、11.20mmol)を加えた。反応混合物を25℃で15時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。混合物をH2O(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、1-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボン酸メチル71-2(3.7g、収率62％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=523.9/525.9。
工程2：71-4
Figure 2023510835000251
シクロプロパンアミン71-3(14.13g、247.41mmol、17.14mL)中の1-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボン酸メチル71-2(600mg、1.14mmol)と1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン(159.02mg、1.14mmol)との溶液を60℃で15時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=20:1)によって精製して、1-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]-N-シクロプロピル-シクロプロパンカルボキサミド71-4(600mg、収率95％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=549.0/551.0。
工程3：71-5
Figure 2023510835000252
CH2Cl2(5ml)中の1-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]-N-シクロプロピル-シクロプロパンカルボキサミド71-4(400mg、726.94umol)の溶液にBBr3(5.45g、21.81mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。粗生成物1-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-フェニル]スルホニルアミノ]-N-シクロプロピル-シクロプロパンカルボキサミド71-5(430mg、粗物質)は精製することなく次の工程に用いた。LCMS:[M+H]+=534.9/536.9。
工程4：71-6
Figure 2023510835000253
DMF(5mL)中の1-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-フェニル]スルホニルアミノ]-N-シクロプロピル-シクロプロパンカルボキサミド71-5(430mg、801.91umol)と、PMBCl(182.86mg、1.20mmol)と、K2CO3(221.33mg、1.60mmol)との溶液を25℃で16時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)によって精製して、1-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニルアミノ]-N-シクロプロピル-シクロプロパンカルボキサミド71-6(110mg、収率20％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=677.0/678.9。
工程5：71-7
Figure 2023510835000254
NMP(2mL)中の1-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニルアミノ]-N-シクロプロピル-シクロプロパンカルボキサミド71-6(110mg、167.59umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(実施例2)(54.66mg、335.18umol)と、N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(19.07mg、134.07umol)と、CuI(79.79mg、418.97umol)と、K3PO4(106.59mg、502.76umol)との混合物を130℃で15時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。混合物をブライン(50mL)および水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2:CH3OH=10:1)によって精製して、N-シクロプロピル-1-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボキサミド71-7(55mg、収率44％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=760.1/762.0。
工程6：化合物71
Figure 2023510835000255
CH2Cl2(5mL)中のN-シクロプロピル-1-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボキサミド71-7(55mg、74.47umol)の溶液にTFA(740.00mg、6.49mmol、0.5mL)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。混合物をブライン(50mL)および水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(Gemini 5u C18 100×21.2mm、移動相：MeCN-H2O(0.1％TFA)、勾配：43～53)によって精製した。調製した溶液を0℃まで冷却し、1M HCl(0.5mL)を加えた。混合物を凍結乾燥させて、N-シクロプロピル-1-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-フェニル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボキサミド化合物71(6.6mg、収率14％)を黄色の固体として得た。
Figure 2023510835000256
実施例30：化合物72の合成
Figure 2023510835000257
工程1：72-2
Figure 2023510835000258
DMF(50mL)中の6-フルオロピリジン-3-オール72-1(5.0g、44.21mmol)の溶液に水素化ナトリウム(2.03g、50.83mmol、純度60％)を加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いでブロモ(メトキシ)メタン(6.08g、48.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=10:1)は反応がうまくいったことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)によって精製して、2-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン72-2(4.0g、収率58％)を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+=158.0。
工程2：72-3
Figure 2023510835000259
THF(20mL)中の2-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン72-2(2.0g、12.73mmol)の溶液に-60℃でn-ブチルリチウムヘキサン溶液(2.4M、7.95mL)を滴下した。混合物をN2保護下にて-60℃で0.5時間撹拌した。次いで、ヨウ素(3.23g、12.73mmol)を加えた。反応混合物を-60℃～室温まで0.5時間かけて撹拌した。TLC(PE:EtOAc=5:1)は反応がうまくいったことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、2-フルオロ-4-ヨード-5-(メトキシメトキシ)ピリジン72-3(2.0g、収率55％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=284.0。
工程3：72-4
Figure 2023510835000260
THF(10mL)中の2-フルオロ-4-ヨード-5-(メトキシメトキシ)ピリジン72-3(0.8g、2.83mmol)の溶液に水(3mL、18mmol)中の6M HClを加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=5:1、Rf=0.2)は反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、6-フルオロ-4-ヨード-ピリジン-3-オール72-4(600mg、収率89％)を粗物質として得た。粗物質は精製することなく次の工程に直接用いた。LCMS:[M+H]+=240.0。
工程4：72-5
Figure 2023510835000261
DMF(5mL)中の6-フルオロ-4-ヨード-ピリジン-3-オール72-4(0.5g、2.09mmol)と、ヨードメタン(890.88mg、6.28mmol)と、炭酸カリウム(867.45mg、6.28mmol)との混合物に対する。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=10:1、Rf=0.3)は反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、2-フルオロ-4-ヨード-5-メトキシ-ピリジン72-5(0.3g、収率57％)を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+=254.0。
工程5：72-6
Figure 2023510835000262
(4-メトキシフェニル)メタノール(196.59mg、1.42mmol)の混合物にDMA(2.0mL)中の水素化ナトリウム(66.39mg、1.66mmol、60％)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した後、2-フルオロ-4-ヨード-5-メトキシ-ピリジン72-5(0.3g、1.19mmol)を加えた。混合物を80℃で30分間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=10:1、Rf=0.4)は反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によって精製して、4-ヨード-5-メトキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ピリジン72-6(0.3g、収率68％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=394.1。
工程6：72-7
Figure 2023510835000263
CH2Cl2(5mL)中の4-ヨード-5-メトキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ピリジン72-6(1.6g、4.31mmol)の混合物に2,2,2-トリフルオロ酢酸(2.46g、21.55mmol、1.66mL)を加えた。混合物を25℃で30分間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=2:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、4-ヨード-5-メトキシ-ピリジン-2-オール72-7(1.0g、収率92％)を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+=252.0。
工程7：72-9
Figure 2023510835000264
DMF(5mL)中の4-ヨード-5-メトキシ-ピリジン-2-オール72-7(1.0g、3.98mmol)の溶液に水素化ナトリウム(239.00mg、5.98mmol、60％)を加えた。混合物を25℃で30分間撹拌した。次いで、1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロ-ベンゼン72-8(1.25g、5.98mmol)を加え、混合物を25℃で2時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によって精製して、2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-4-ヨード-5-メトキシ-ピリジン72-9(1.5g、収率85％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=440.9。
工程8：72-11
Figure 2023510835000265
ジオキサン(3mL)中の2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-4-ヨード-5-メトキシ-ピリジン72-9(0.2g、453.51umol)と、(4-メトキシフェニル)メタンチオール72-10(104.92mg、680.26umol)と、DIPEA(117.23mg、907.23umol)と、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン；パラジウム(41.53mg、45.35umol)と、(5-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-キサンテン-4-イル)-ジフェニル-ホスファン(52.48mg、90.70umol)との混合物をN2下にて110℃で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によって精製して、2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-5-メトキシ-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ピリジン72-11(150mg、収率71％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=467.1。
工程9：72-12
Figure 2023510835000266
HOAc(3mL)および水(1mL)中の2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-5-メトキシ-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ピリジン72-11(0.2g、427.97umol)と1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(285.74mg、2.14mmol)との混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によって精製して、2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-5-メトキシ-ピリジン-4-スルホニルクロリド72-12(150mg、収率74％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=413.1。
工程10：72-14
Figure 2023510835000267
CH2Cl2(5mL)中のメタンアミン72-13(45.05mg、1.45mmol)とN,N-ジエチルエタンアミン(293.57mg、2.90mmol、404.37uL)との混合物に2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-5-メトキシ-ピリジン-4-スルホニルクロリド72-12(0.12g、290.12umol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-5-メトキシ-N-メチル-ピリジン-4-スルホンアミド72-14(100mg、収率84％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=408.0。
工程11：72-15
Figure 2023510835000268
エタノール(3mL)および水(3mL)中の2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-5-メトキシ-N-メチル-ピリジン-4-スルホンアミド72-14(0.1g、244.97umol)と、Fe(136.80mg、2.45mmol)と、塩化アンモニウム(131.04mg、2.45mmol、85.65uL)との混合物を80℃で2時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、2-(4-アミノ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-N-メチル-ピリジン-4-スルホンアミド72-15(90mg、収率97％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=378.0。
工程12：72-16
Figure 2023510835000269
CH3CN(5mL)中の2-(4-アミノ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-N-メチル-ピリジン-4-スルホンアミド72-15(90mg、237.95umol)と、CuBr(51.20mg、356.93umol)と、亜硝酸tert-ブチル(49.07mg、475.90umol)との混合物をN2(g)下にて25℃で16時間撹拌した。LC-MSは反応がうまくいったことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)によって精製して、2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-5-メトキシ-N-メチルピリジン-4-スルホンアミド72-16(50mg、収率48％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=441.0/443.0。
工程13：72-17
Figure 2023510835000270
0℃のCH2Cl2(10mL)中の2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-5-メトキシ-N-メチルピリジン-4-スルホンアミド72-16(0.24g、542.85umol)の溶液にCH2Cl2(2mL)中の三臭化ホウ素(1.17g、4.68mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3(50mL)溶液に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-ヒドロキシ-N-メチル-ピリジン-4-スルホンアミド72-17(200mg、収率86％)を粗生成物として得、これは精製することなく次の工程に直接用いた。
工程14：72-18
Figure 2023510835000271
DMF(5mL)中の2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-ヒドロキシ-N-メチル-ピリジン-4-スルホンアミド72-17(0.20g、467.20umol)と炭酸カリウム(193.71mg、1.40mmol)との混合物に1-(クロロメチル)-4-メトキシ-ベンゼン(87.80mg、560.64umol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=5:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によって精製して、2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-メチル-ピリジン-4-スルホンアミド72-18(0.15g、収率48％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=667.0/669.0。
工程15：72-19
Figure 2023510835000272
NMP(4mL)中の2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-メチル-ピリジン-4-スルホンアミド72-18(0.1g、149.62umol))と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(実施例2)(48.80mg、299.23umol)と、(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(17.03mg、119.69umol、18.87uL)と、K3PO4(95.27mg、448.85umol)と、ヨウ化銅(71.24mg、374.04umol)との混合物を130℃で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-メチル-ピリジン-4-スルホンアミド72-19(40mg、収率36％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=750.9。
工程16：化合物72
Figure 2023510835000273
CH2Cl2(5mL)中の2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-N-メチル-ピリジン-4-スルホンアミド72-19(50mg、79.31umol)の溶液にTFA(1mL)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して黄色の固体を得た。黄色の固体を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um、移動相：MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：35～50)によってさらに精製して、2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-ヒドロキシ-N-メチル-ピリジン-4-スルホンアミド化合物72(5.4mg、収率13％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000274
実施例31：化合物73の合成
Figure 2023510835000275
工程1：73-2
Figure 2023510835000276
0℃のCH2Cl2(50mL)中の3-アミノアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル73-1(4.2g、24.39mmol)とトリエチルアミン(7.40g、73.16mmol、10.20mL)との溶液にメタンスルホニルクロリド(2.79g、24.39mmol、1.89mL)を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、3-(メタンスルホンアミド)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル73-2(4.5g、収率73％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=273.1。
工程2：73-3
Figure 2023510835000277
CH2Cl2(20mL)中の3-(メタンスルホンアミド)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル73-2(4.5g、17.98mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(10.25g、89.89mmol、6.93mL)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、N-(1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1λ4-アゼチジン-3-イル)メタンスルホンアミド73-3(4.26g、収率96％)を残渣として得た。残渣は精製することなく次の工程に直接用いた。LCMS:[M+H]+=151.1。
工程3：73-4
Figure 2023510835000278
CH2Cl2(10mL)中のN-(1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1λ4-アゼチジン-3-イル)メタンスルホンアミド73-3(173.64mg、1.16mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(448mg、3.47mmol)との溶液に、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルクロリド中間体E(実施例5)(500mg、1.16mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(500mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)によって精製して、N-(1-((5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-ヒドロキシフェニル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)メタンスルホンアミド73-4(450mg、収率71％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=545.1/547.1。
工程4：化合物73
Figure 2023510835000279
NMP(10mL)中のN-(1-((5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-ヒドロキシフェニル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)メタンスルホンアミド73-4(200mg、366.14umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(実施例2)(59.71mg、366.14umol)と、ヨウ化第一銅(174.33mg、915.35umol)と、リン酸カリウム(233.16mg、1.10mmol)と、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(41.66mg、292.91umol)との混合物を130℃で14時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して薄黄色の固体を得た。薄黄色の固体を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um、移動相：MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：25～35)によって精製して、N-[1-[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-フェニル]スルホニルアゼチジン-3-イル]メタンスルホンアミド化合物73(2.8mg、収率1％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000280
実施例32：化合物74の合成
Figure 2023510835000281
工程1：74-2
Figure 2023510835000282
CH2Cl2(6mL)中の6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-オール74-1(300mg、1.83mmol、HC)の溶液にDIPEA(710.78mg、5.50mmol、957.93uL)およびtert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン(552.61mg、3.67mmol、682.24uL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン74-2(440mg、収率99％)を無色の油として得、これはさらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS:[M+H]+=242.3。
工程2：74-3
Figure 2023510835000283
CH2Cl2(20mL)中の2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン74-2(1.67g、6.94mmol)の溶液に、DIPEA(6.94mmol、1.21mL)および5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルクロリド中間体E(実施例5)(600mg、1.39mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。溶媒を除去した後、残渣に水を30mL加えた。混合物をEtOAc(3×20ml)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:PE=1:5)によって精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド74-3(400mg、収率45％)を無色の油として得た。LCMS:[M+Na]+=658.0。
工程3：化合物74
Figure 2023510835000284
NMP(2mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド74-3(100mg、156.87umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(実施例2)(51.16mg、313.73umol)と、(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(15.62mg、109.81umol、17.32uL)と、リン酸三カリウム(99.89mg、470.60umol)と、ヨウ化銅(74.69mg、392.17umol)との混合物を130℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、セライトのパッドでろ過した。ろ液に水を10ml加え、これをEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um、移動相：MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：50～60)によって精製して、5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド化合物74(2.7mg、収率3％)を黄色の固体として得た。
Figure 2023510835000285
下の表13における式(I')または(I)の化合物は、化合物74の実施例32に従って作製した。
（表１３）
Figure 2023510835000286
実施例33：化合物78の合成
Figure 2023510835000287
工程1：78-3
Figure 2023510835000288
CH2Cl2(2mL)中のN-(3-アミノシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル78-1(200mg、1.07mmol)の混合物にTEA(325.98mg、3.22mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロリド78-2(112.25mg、1.07mmol)を加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。LCMSは物質が消費され、生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水(2mL)で洗浄し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、N-[3-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-シクロブチル]-カルバミン酸tert-ブチル78-3(280mg、収率97％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H-56]+=199.1。
工程2：78-4
Figure 2023510835000289
CH2Cl2(2mL)中のN-[3-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-シクロブチル]-カルバミン酸tert-ブチル78-3(200mg、786.40umol)の混合物にTFA(448.32mg、3.93mmol)を加え、20℃で16時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮してN-[3-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)-アミノ]-シクロブチル]-シクロプロパンカルボキサミド78-4(200mg、収率96％)を薄黄色の固体として得、これはさらに精製することなく次の工程で用いた。LCMS:[M+H]+=155.2。
工程3：78-5
Figure 2023510835000290
CH2Cl2(5mL)中のN-(3-アミノ-シクロブチル)-シクロプロパンカルボキサミド78-4(178.28mg、1.16mmol)の混合物にTEA(350.95mg、3.47mmol)および5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルクロリド中間体E(実施例5)(500mg、1.16mmol)を加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費され、生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水(5mL)で洗浄し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2:CH3OH=10:1)によって精製して、N-[3-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-フェニル]-スルホニルアミノ]-シクロブチル]-シクロプロパンカルボキサミド78-5(200mg、収率31％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=548.9/550.9。
工程4：化合物78
Figure 2023510835000291
NMP(3mL)中のN-[3-[[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-フェニル]スルホニルアミノ]シクロブチル]シクロプロパンカルボキサミド78-5(200mg、363.47umol)の混合物に6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン中間体B(実施例2)(118.55mg、726.94umol)、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(41.36mg、290.78umol)、K3PO4(231.17mg、1.09mmol)およびCuI(173.06mg、908.68umol)を加えた。混合物をN2雰囲気下にて130℃で16時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水(2mL)で洗浄し、EtOAc(3×4mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(4mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(Kromasil-C18 100×21.2mm 5um、移動相：MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：40～50)によって精製して、N-[3-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]-フェノキシ]-2-ヒドロキシ-フェニル]-スルホニルアミノ]-シクロブチル]-シクロプロパンカルボキサミド化合物78(1.1mg、収率4％)を得た。
Figure 2023510835000292
実施例34：化合物79の合成
Figure 2023510835000293
工程1：79-2
Figure 2023510835000294
CH2Cl2(5mL)中の3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニトリル79-1(20.45mg、189.14umol)とN,N-ジエチルエタンアミン(24.45mg、189.14umol)との溶液に5-(2,6-ジクロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド中間体F(実施例6)(50mg、94.57umol)を0℃で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応を真空中で濃縮し、分取TLC(CH2Cl2:CH3OH=10:1)によって精製して、N-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(2,6-ジクロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド79-2(29mg、収率51％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=600.0。
工程2：化合物79
Figure 2023510835000295
CH2Cl2(2mL)中のN-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(2,6-ジクロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド79-2(26mg、43.31umol)の溶液にBBr3(0.5mL)を0℃で滴下した。反応を0℃で10分間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。水(0.1mL)を加えることによって反応をクエンチし、真空中で濃縮した。次いで、得られた混合物を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Xbridge 5u C18 150×19mm、移動相：MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：40～50)によって精製して、N-(3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(2,6-ジクロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド化合物79(2.4mg、収率9％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000296
下の表14における式(I')または(I)の化合物は、化合物79の実施例34に従って作製した。
（表１４）
Figure 2023510835000297
実施例35：化合物84の合成
Figure 2023510835000298
工程1：84-3
Figure 2023510835000299
CH2Cl2(3mL)中のシクロプロパンカルボニルクロリド84-2(145.93mg、1.40mmol、126.89uL)と、N-[1-(アミノメチル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル84-1(200mg、1.07mmol)と、TEA(325.98mg、3.22mmol、449.01uL)との混合物を25℃で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、N-[1-[(シクロプロパンカルボニルアミノ)メチル]シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル84-3(260mg、収率95％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=255.1。
工程2：84-4
Figure 2023510835000300
CH2Cl2(5mL)中のN-[1-[(シクロプロパンカルボニルアミノ)メチル]シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル84-3(260mg、1.02mmol)とTFA(1.48g、12.98mmol、1mL)との混合物を25℃で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、N-[(1-アミノシクロプロピル)メチル]シクロプロパンカルボキサミド84-4(150mg、収率95％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=155.1。
工程3：84-5
Figure 2023510835000301
CH2Cl2(2mL)中の5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドF(60mg、113.49umol)と、N-[(1-アミノシクロプロピル)メチル]シクロプロパンカルボキサミド84-4(35.00mg、226.97umol)と、TEA(34.45mg、340.46umol、47.45uL)との混合物を25℃で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、N-[[1-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]シクロプロピル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド84-5(40mg、収率55％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=646.0。
工程4：化合物84
Figure 2023510835000302
CH2Cl2(2mL)中のN-[[1-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]シクロプロピル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド84-5(40mg、61.88umol)の溶液に三臭化ホウ素(15.50mg、61.88umol)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3×13mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(Xbridge 5u C18 150×19mm、移動相：MeCN-H2O(0.1％TFA)、勾配：40～50)によって精製した。調製した溶液を0℃まで冷却し、1M HCl(0.5mL)を加えた。混合物を凍結乾燥させて、N-[[1-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-フェニル]スルホニルアミノ]シクロプロピル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド化合物84(3.2mg、収率8％)を黄色の固体として得た。
Figure 2023510835000303
下の表15における式(I')または(I)の化合物は、化合物84の実施例35に従って作製した。
（表１５）
Figure 2023510835000304
実施例36：化合物87の合成
Figure 2023510835000305
工程1：87-2
Figure 2023510835000306
CH2Cl2(5mL)中の1-アミノシクロプロパンカルボン酸メチル；塩酸塩87-1(86.02mg、567.43umol)とTEA(57.42mg、567.43umol、79.09uL)との溶液に5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリド中間体F(実施例6)(100mg、189.14umol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=20:1)によって精製して、1-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボン酸メチル87-2(60mg、収率52％)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+=607.0。
工程2：87-4
Figure 2023510835000307
2,2-ジフルオロエタンアミン87-3(1.15g、14.19mmol、1mL)中の1-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボン酸メチル87-2(60mg、98.79umol)とTBD(41.25mg、296.36umol)との溶液を70℃で15時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)によって精製して、1-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]-N-(2,2-ジフルオロエチル)シクロプロパンカルボキサミド87-4(50mg、収率77％)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+=655.9。
工程3：化合物87
Figure 2023510835000308
CH2Cl2(3mL)中の1-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-フェニル]スルホニルアミノ]-N-(2,2-ジフルオロエチル)シクロプロパンカルボキサミド87-4(50mg、76.17umol)の溶液にBBr3(190.44mg、761.74umol)を0℃で加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(クロマトグラフィーカラム：Kromasil 100-5 C18 5um 100×21.5mm、移動相：MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：40～50)によって精製して、1-[[5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-フェニル]スルホニルアミノ]-N-(2,2-ジフルオロエチル)シクロプロパンカルボキサミド化合物87(2.0mg、収率4％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000309
下の表16における式(I')または(I)の化合物は、化合物87の実施例36に従って作製した
（表１６）
Figure 2023510835000310
実施例37：中間体Gの合成
Figure 2023510835000311
工程1：G-1
Figure 2023510835000312
DMF(40mL)中の6-フルオロ-4-ヨード-ピリジン-3-オール72-4(4.4g、18.41mmol)と、ブロモメチルベンゼン(3.15g、18.41mmol、2.19mL)と、K2CO3(2.54g、18.41mmol)との混合物を60℃で1時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)および水(50mL)で逐次的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-ヨード-ピリジンG-1(5.45g、収率89％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=329.9
工程2：G-2
Figure 2023510835000313
DMA(50mL)中の(4-メトキシフェニル)メタノール(2.74g、19.88mmol)の混合物にNaH(60％)(889.26mg、23.20mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、5-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-ヨード-ピリジンG-1(5.45g、16.57mmol)を加え、混合物を80℃で0.5時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、ブライン(3×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、5-(ベンジルオキシ)-4-ヨード-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジンG-2(4.5g、収率60％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=470.1
工程3：G-3
Figure 2023510835000314
CH2Cl2(5mL)中の5-ベンジルオキシ-4-ヨード-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ピリジンG-2(4.5g、10.06mmol)の混合物にTFA(1.15g、10.06mmol、775.14uL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)および水(50mL)で逐次的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=30:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-4-ヨード-ピリジン-2-オールG-3(3.0g、収率91％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=328.0
工程4：G-4
Figure 2023510835000315
ジオキサン(30mL)中の4-ヨード-5-フェノキシ-ピリジン-2-オールG-3(3.0g、9.58mmol)と、(4-メトキシフェニル)メタンチオール(2.22g、14.37mmol)と、Pd2(dba)3(876.74mg、958.19umol)と、キサントホス(1.11g、1.92mmol)と、DIEA(2.47g、19.16mmol)との混合物をN2雰囲気下で15時間還流させた。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)および水(50mL)で逐次的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=20:1)によって精製して、5-(4-メトキシフェニル)-6-フェノキシ-ピリジン-3-オールG-4(585mg、収率20％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=354.1
工程5：G-5
Figure 2023510835000316
DMF(30mL)中の5-ベンジルオキシ-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ピリジン-2-オールG-4(585mg、1.66mmol)と、5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-フルオロ-ベンゼン(605.52mg、2.48mmol)と、Cs2CO3(1.62g、4.97mmol)との混合物を110℃で2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)および水(50mL)で逐次的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ピリジンG-5(410mg、収率42％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=575.9/578.0
工程6：G
Figure 2023510835000317
AcOH(6mL)および水(2mL)中の5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ピリジンG-5(410mg、710.18umol)とNCS(379.33mg、2.84mmol)との混合物を室温で15時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)および水(50mL)で逐次的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)ピリジン-4-スルホニルクロリドG(280mg、収率75％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=521.8/523.8
実施例38：中間体Hの合成
Figure 2023510835000318
工程1：H-1
Figure 2023510835000319
水(10mL)、THF(10mL)およびエタノール(10mL)中の2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-5-メトキシ-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ピリジン72-11(2.5g、5.35mmol)と、Fe(2.99g、53.50mmol)と、NH4Cl(1.44g、26.75mmol)との混合物を100℃で3時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、粗3,5-ジクロロ-4-[[5-メトキシ-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]-2-ピリジル]オキシ]アニリンH-1(2.6g)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=437.1
工程2：H-2
Figure 2023510835000320
CH3CN(30mL)中のtBuONO(1.10g、10.70mmol)とCuBr(1.15g、8.03mmol)との混合物に3,5-ジクロロ-4-[[5-メトキシ-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]-2-ピリジル]オキシ]アニリンH-1(2.6g、5.35mmol)を加えた。反応を50℃で16時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ピリジンH-2(590mg、収率22％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=500.0/502.0
工程3：H
Figure 2023510835000321
AcOH(6mL)およびH2O(2mL)中の2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ピリジンH-2(590.00mg、1.18mmol)の溶液にNCS(628.73mg、4.71mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-ピリジン-4-スルホニルクロリドH(500mg、収率94％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=445.9/447.8
実施例39：中間体Iの合成
Figure 2023510835000322
工程1：I-1
Figure 2023510835000323
NMP(70mL)中の5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ピリジンG-5(7g、12.13mmol)と、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(1.21g、8.49mmol、1.34mL)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(3.95g、24.25mmol)と、CuI(5.77g、30.31mmol、1.03mL)と、K3PO4(12.87g、60.63mmol)との混合物をN2下にて130℃で16時間撹拌した。LC/MSは反応が完了したことを示した。EA(200mL)および1M HCl(50mL)を反応に加えた。固体をろ過した。ろ液をブライン(2×60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1)によって精製して、2-(4-((5-(ベンジルオキシ)-4-((4-メトキシベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,5-ジクロロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンI-1(4.75g、収率59％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=659.0/660.9
工程2：I
Figure 2023510835000324
水(10mL)およびAcOH(30mL)中の2-[4-[[5-ベンジルオキシ-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]-2-ピリジル]オキシ]-3,5-ジクロロ-フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンI-1(1.97g、2.99mmol)の溶液にNCS(1.99g、14.94mmol、1.21mL)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。EA(150mL)を反応に加えた。混合物をNaHCO3水溶液(5×100mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)によって精製して、5-(ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジクロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ピリジン-4-スルホニルクロリドI(1.6g、収率88％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=605.0/607.0
実施例40：中間体Jの合成
Figure 2023510835000325
DMF(50mL)中の6-ブロモ-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンJ-0(5g、26.05mmol)と1-(クロロメチル)-4-メトキシ-ベンゼン(10.20g、65.11mmol)との混合物にK2CO3(10.80g、78.14mmol)を室温で加えた。反応液を100℃で8時間撹拌した。TLC(EA/PE=1/1)は新しいスポットを示し、出発物質が完全に消費された。溶液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1～1:1、v/v)によって精製して、6-ブロモ-2,4-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンJ(9g、20.82mmol、収率79.94％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=454.1/456.1
実施例41：化合物94の合成
Figure 2023510835000326
工程1：94-1
Figure 2023510835000327
CH2Cl2(50mL)中の1-アミノシクロプロパンカルボン酸メチル塩酸塩94-0(3.45g、22.76mmol)の溶液にDIPEA(8.82g、68.28mmol、11.89mL)、続いてBoc2O(5.46g、25.03mmol、5.75mL)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を分液ロートに移し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸メチル94-1(4.9g、収率99％)を無色の油として得、これは何ら精製することなく次の工程に用いた。LCMS:[M+Na]+=238.2
工程2：94-2
Figure 2023510835000328
THF(50mL)中の1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸メチル94-1(5.0g、23.23mmol)の溶液にTHF中の水素化ホウ素リチウム(2M、18.58mL)の懸濁液を0℃で滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。MeOH(18mL)をゆっくりと加えて反応をクエンチした。一晩撹拌した後、反応混合物を同じ量の飽和NH4Cl(54mL)に注いだ。水層をEtOAc(4×20mL)で抽出した。あわせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:PE=1:1)によって精製して、N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル94-2(3.5g、収率80％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=210.2。
工程3：94-3
Figure 2023510835000329
CH2Cl2(10mL)中のN-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル94-2(2g、10.68mmol)の溶液にN-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(1.79g、13.89mmol、2.42mL)、続いてMsCl(1.35g、11.75mmol、909.43uL)を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を分液ロートに移し、飽和NaHCO3(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去してメタンスルホン酸[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]メチル94-3(2.66g、収率94％)を粗生成物として得、これは何ら精製することなく次の工程に用いた。LCMS:[M+Na]+=288.2
工程4：94-4
Figure 2023510835000330
DMF(10mL)中のメタンスルホン酸[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]メチル94-3(2.66g、10.03mmol)の溶液にナトリウムメタンチオラート(913.49mg、13.03mmol)を加えた。反応混合物を30℃で2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(3×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:PE=1:5)によって精製して、N-[1-(メチルスルファニルメチル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル94-4(1.2g、収率55％)を黄色の油として得た。LCMS:[M+Na]+=240.2
工程5：94-5
Figure 2023510835000331
CH2Cl2(10mL)中のN-[1-(メチルスルファニルメチル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル94-4(1.2g、5.52mmol)の溶液にTFA(5.92g、51.92mmol、4mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で除去して1-(メチルスルファニルメチル)シクロプロパンアミン94-5(640mg、収率99％)を黄色の油として得、これは何ら精製することなく次の工程に用いた。LCMS:[M+H]+=118.2
工程6：94-6
Figure 2023510835000332
CH2Cl2(10mL)中の1-(メチルスルファニルメチル)シクロプロパンアミン(1.50g、12.80mmol)の溶液にDIPEA(5.57g、43.06mmol、7.50mL)および5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドE-2(300mg、671.85umol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。溶媒を除去した後、残渣に水(30mL)を加え、EtOAc(3×20ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:PE=2:3)によって精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-N-[1-(メチルスルファニルメチル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド94-6(136mg、収率38％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=526.0/528.0
工程7：94-7
Figure 2023510835000333
CH2Cl2(3mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-N-[1-(メチルスルファニルメチル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド94-6(136mg、257.93umol)の溶液に三臭化ホウ素(795.00mg、3.17mmol、0.3mL)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。0℃の反応混合物に氷水を10ml加え、混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-N-[1-(メチルスルファニルメチル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド94-7(100mg、収率75％)を黄色の油として得、これは何ら精製することなく次の工程に用いた。LCMS:[M+H]+=512.0/514.0
工程8：94-8
Figure 2023510835000334
DMF(3mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-N-[1-(メチルスルファニルメチル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド94-7(100mg、194.84umol)と、炭酸ジカリウム(53.86mg、389.67umol)と、1-(クロロメチル)-4-メトキシ-ベンゼン(45.77mg、292.25umol)との混合物を室温で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を水(30mL)に加え、EtOAc(3×20ml)で抽出した。有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)によって精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブチル]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼンスルホンアミド94-8(96mg、収率78％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=654.0/ 656.0。
工程9：94-9
Figure 2023510835000335
メタノール(2mL)および水(0.5mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-N-[1-(メチルスルファニルメチル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド94-8(40mg、63.15umol)の溶液に炭酸水素ナトリウム(26.53mg、315.76umol)およびオキソン(58.23mg、94.73umol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で除去し、粗物質をEtOAc(20mL)に溶解した。有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(EtOAc:PE=1:1)によって精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-N-[1-(メチルスルホニルメチル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド94-9(40mg、収率95％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=686.0/687.9
工程10：94-10
Figure 2023510835000336
NMP(2mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-N-[1-(メチルスルホニルメチル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド94-9(42mg、63.12umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(20.59mg、126.24umol)と、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(7.18mg、50.50umol、7.96uL)と、ヨウ化銅(30.05mg、157.80umol)と、リン酸カリウム(40.20mg、189.36umol)との混合物をマイクロ波管中130℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、セライトのパッドでろ過した。水(10ml)をろ液に加え、これをEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-N-[1-(メチルスルホニルメチル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド94-10(27mg、収率57％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=769.0/771.0
工程11：94
Figure 2023510835000337
CH2Cl2(3mL)中の5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-N-[1-(メチルスルホニルメチル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド94-10(27mg、36.12umol)の混合物にTFA(1.48g、12.98mmol、1mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣にEtOAc(20mL)を加え、混合物をNaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC(Kromasil-C18 100×21.2mm 5um、MeCN-H2O(0.1％FA) 勾配：50～60％)によって精製して、5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-N-[1-(メチルスルホニルメチル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド94(5.2mg、収率23％)を黄色の固体として得た。
Figure 2023510835000338
実施例42：化合物95の合成
Figure 2023510835000339
工程1：95-1
Figure 2023510835000340
水(10mL)中のNa2SO3(230.79mg、2.24mmol)とNaHCO3(118.13mg、2.24mmol)との混合物に5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドE-2(0.5g、1.12mmol)を25℃で加えた。混合物を100℃で4時間撹拌した。次いで、硫酸ジメチル(211.85mg、1.68mmol)を加え、混合物を40℃で2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。EtOAc(50mL)を反応に加えた。混合物をブライン(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-(4-メトキシ-3-メチルスルホニル-フェノキシ)ベンゼン95-1(150mg、収率31％)を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+=425.0/426.9
工程2：95-2
Figure 2023510835000341
NMP(1mL)中の5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-(4-メトキシ-3-メチルスルホニル-フェノキシ)ベンゼン95-1(0.1g、234.68umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(76.54mg、469.36umol)と、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(26.71mg、187.75umol)と、ヨウ化銅(I)(111.74mg、586.7umol)と、リン酸カリウム(149.44mg、704.04umol)との混合物を130℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。EtOAc(20mL)を反応に加えた。固体をろ別し、ろ液を水(20mL)、ブライン(4×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=20:1)によって精製して、ジクロロ-4-(4-メトキシ-3-メチルスルホニル-フェノキシ)フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン95-2(30mg、収率25％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=508.1/510.1
工程3：95
Figure 2023510835000342
CH2Cl2(5mL)中の2-[3,5-ジクロロ-4-[(5-メトキシ-4-メチルスルホニル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン95-2(30mg、58.91umol)の混合物にBBr3(0.5mL)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。NaHCO3水溶液(20mL)によって反応をクエンチした。次いで、混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、分取HPLC(Xbridge 5u C18 150×19mm、MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：37～47％)によって精製して、2-[3,5-ジクロロ-4-[(5-ヒドロキシ-4-メチルスルホニル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン95(5mg、収率17％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000343
実施例43：化合物96の合成
Figure 2023510835000344
工程1：96-1
Figure 2023510835000345
CH2Cl2(3mL)中のチエタン-3-アミン塩酸塩(38.02mg、302.63umol)とTEA(45.93mg、453.95umol、63.27uL)との溶液に5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドF(80mg、151.32umol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=20:1)によって精製して、5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-N-(チエタン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド96-1(80mg、収率90％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=603.0/605.0。
工程2：96-2
Figure 2023510835000346
CH2Cl2(3mL)中の5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-メトキシ-N-(チエタン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド96-1(80mg、137.60umol)の混合物にBBr3(34.40mg、137.60umol、0.3mL)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、5-(2,6-ジクロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-ヒドロキシ-N-(チエタン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド96-2を残渣として得た。残渣はさらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS:[M+Na]+=589.0/590.9。
工程3：96
Figure 2023510835000347
THF(2mL)およびH2O(2mL)中の5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-N-(チエタン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド96-2(80mg、141.00umol)の混合物にオキソン(86.68mg、141.00umol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(Xbridge 5u C18 150×19mm、MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：36～40％)によって精製して、5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-N-(1-オキソチエタン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド96(18.4mg、収率22％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000348
実施例44：化合物97の合成
Figure 2023510835000349
工程1：97-1
Figure 2023510835000350
SOCl2(5mL)中の4-ブロモ-2,6-ジクロロ-安息香酸97-0(500mg、1.85mmol)の溶液にDMF(0.05mL)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮してSOCl2を除去する。残渣をCH2Cl2(5mL)に溶解し、アニソール(300.49mg、2.78mmol)を加えた。溶液を0℃まで冷却し、AlCl3(370.52mg、2.78mmol)をゆっくりと加えた。混合物を室温までゆっくりと温め、N2(g)下で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=20:1)およびLCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100:1)によって精製して、(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)-(4-メトキシフェニル)メタノン97-1(600mg、収率89％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=361.0
工程2：97-2
Figure 2023510835000351
THF(10mL)中の(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)-(4-メトキシフェニル)メタノン97-1(300mg、833.26umol)の溶液にLiBH4(2M、1.25mL)を加えた。混合物をN2(g)下にて50℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=20:1)は反応が完了したことを示した。CH3OH(10mL)を滴下した。次いで、混合物をNH4Cl水溶液(30mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)によって精製して、(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)-(4-メトキシフェニル)メタノール97-2(280mg、収率92％)を白色の固体として得た。
工程3：97-3
Figure 2023510835000352
CH2Cl2(10mL)中の(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)-(4-メトキシフェニル)メタノール97-2(540mg、1.49mmol)の溶液にTFA(1mL)およびEt3SiH(1mL)を加えた。混合物をN2(g)下にて室温で1.5時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=20:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]ベンゼン97-3(400mg、収率77％)を白色の固体として得た。
工程4：97-4
Figure 2023510835000353
CH2Cl2(35mL)中の5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]ベンゼン97-3(320mg、924.73umol)の溶液にClSO3H(2.5mL)を0℃で加えた。混合物をN2(g)下にて0℃で20分間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=10:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水(50mL)にゆっくりと注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣は粗5-[(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリド97-4(400mg、収率97％)であった。これは黄色の固体であり、さらなる精製はせずに次の工程に直接用いる。
工程5：97-5
Figure 2023510835000354
CH2Cl2(10mL)中の5-[(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリド97-4(400mg、899.78umol)の溶液をDMF(2mL)中の3-アミノシクロブタノール；塩酸塩7(222.39mg、1.80mmol)とTEA(455.24mg、4.50mmol)との混合物に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=7:3)によって精製して、5-[(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド97-5(400mg、収率89％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=493.9496.0
工程6：97-6
Figure 2023510835000355
NMP(2mL)中の5-[(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド97-5(100mg、201.93umol)と6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(65.86mg、403.87umol)との溶液に、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(20.11mg、141.35umol)、CuI(96.15mg、504.83umol)およびK3PO4(128.59mg、605.80umol)を加えた。混合物を封管中130℃で14時間撹拌した。LC-MSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物をEtOAc(50mL)および水(50mL)で希釈した。次いで、HCl(2M)を加えてpHを5～6に調整した。混合物をろ過し、ろ液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、ブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=20:1)によって精製して、5-[[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェニル]メチル]-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド97-6(70mg、収率60％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=576.9/579.1
工程7：97
Figure 2023510835000356
CH2Cl2(2mL)中の5-[[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェニル]メチル]-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド97-6(70mg、121.24umol)の溶液にBBr3(303.73mg、1.21mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で5分間撹拌した。LC-MSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)に注いだ。混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(Xbridge 5u C18 150×19mm、MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：35～95％、20ml/分)によって精製して、5-[[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェニル]メチル]-2-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド97(19.4mg、収率28％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000357
実施例45：化合物98の合成
Figure 2023510835000358
工程1：98-1
Figure 2023510835000359
DMF(10mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-メトキシ安息香酸C(500mg、1.28mmol)と、(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン塩酸塩(222.23mg、1.80mmol)と、HATU(727.43mg、1.91mmol)との混合物にN-エチルジイソプロピルアミン(659.35mg、5.10mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。EtOAc(50mL)を反応に加えた。次いで、混合物をブライン(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)によって精製して、(S)-5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-メトキシ-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド98-1(520mg、収率88％)を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+=460.0/462.0。
工程2：98-2
Figure 2023510835000360
CH2Cl2(10mL)中の(S)-5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-メトキシ-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド98-1(420mg、910.80umol)の溶液にBBr3(2mL)を-60℃で加えた。混合物を-60℃で1時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応を氷水に注いだ。次いで、混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)によって精製して、(S)-5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-ヒドロキシ-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド98-2(106mg、収率26％)を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+=445.9/448.0。
工程3：98-3
Figure 2023510835000361
DMF(5mL)中の(S)-5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-ヒドロキシ-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド98-2(106mg、237.08umol)と、炭酸カリウム(65.53mg、474.16umol)と、1-(クロロメチル)-4-メトキシ-ベンゼン(55.69mg、355.62umol)との混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。EtOAc(30mL)を反応に加えた。次いで、混合物をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)によって精製して、(S)-5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド98-3(110mg、収率82％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=587.9/590.1。
工程4：98-4
Figure 2023510835000362
NMP(2mL)中の(S)-5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド98-3(110mg、193.92umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(63.25mg、387.83umol)と、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(19.31mg、135.74umol)と、ヨウ化銅(I)(92.33mg、484.79umol)と、リン酸カリウム(123.49mg、581.75umol)との混合物を130℃で16時間撹拌した。LC-MSは反応に問題がなかったことを示した。EtOAc(10mL)を反応に加えた。固体をろ別し、ろ液をブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=30:1)によって精製して、(S)-5-(2,6-ジクロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド98-4(100mg、収率79％)を黄色の油として得た。LCMS:[M+Na]+=671.1/672.9。
工程5：98
Figure 2023510835000363
CH2Cl2(5mL)中の(S)-5-(2,6-ジクロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド98-4(100mg、153.98umol)とTFA(0.5mL)との混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。EtOAc(30mL)を反応に加えた。混合物をブライン(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた混合物を分取HPLC(Xbridge 5u C18 150×19mm、MeCN-H2O(0.1％TFA)、勾配：40～70％)によって精製して、(S)-5-(2,6-ジクロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-ヒドロキシ-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド98(10.4mg、収率13％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000364
実施例46：化合物99の合成
Figure 2023510835000365
工程1：99-1
Figure 2023510835000366
CH2Cl2(5mL)中の3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブタンアミン(270.59mg、1.34mmol)の混合物にDIEA(434.16mg、3.36mmol、585.12uL)および5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドE-2(500mg、1.12mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費され、生成物が見出されたことを示した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)によって精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブチル]-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド99-1(400mg、収率58％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=610.1/612.1
工程2：99-2
Figure 2023510835000367
DMF(4mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブチル]-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド99-1(400mg、654.19umol)の冷却混合物にNaH(23.55mg、981.28umol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。CH3I(185.66mg、1.31mmol)を上の混合物にゆっくりと加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)は出発物質が消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得、これを分取TLC(PE:EtOAc=3:1)によって精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブチル]-2-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド99-2(300mg、収率73％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=624.1/626.1
工程3：99-3
Figure 2023510835000368
NMP(2mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブチル]-2-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド99-2(200mg、319.76umol)の混合物に6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(104.29mg、639.52umol)、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(36.39mg、255.81umol、40.34uL)、K3PO4(203.37mg、959.27umol)およびCuI(152.24mg、799.39umol)を加えた。混合物を130℃で16時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費され、生成物が見出されたことを示した。反応混合物をEtOAc(10mL)に加え、混合物を0.2N HCl(10mL)で洗浄した。混合物をろ過し、ろ液をEtOAc(20mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC(CH2Cl2:CH3OH=10:1)によって精製して、5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド99-3(50mg、収率26％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=593.1/595.1
工程4：99
Figure 2023510835000369
CH2Cl2(2mL)中の5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド99-3(50mg、84.26umol)の混合物にBBr3(212.78mg、842.62umol)を-60℃でゆっくりと加えた。混合物を-60℃で1時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費され、生成物が見出されたことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(Daisogel-C18 250×50mm 10um、MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：35～55％)によって精製して、5-[2,6-ジクロロ-4-(3-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2-イル)フェノキシ]-2-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド99(8.9mg、収率20％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000370
実施例47：化合物100の合成
Figure 2023510835000371
工程1：100-1
Figure 2023510835000372
室温のH2O(20mL)中の亜硫酸ナトリウム(6.35g、50.39mmol、2.41mL)の溶液にジオキサン(20mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドE-2(3g、6.72mmol)の溶液を滴下し、混合物を30分間撹拌した。次いで、反応混合物がpH=14になるまで1M NaOH(6.72mmol)を滴下し、次いで、混合物を室温で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を0℃まで冷却し、反応混合物がpH=1になるまで濃H2SO4を加えた。混合物をEtOAc(3×50ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルフィン酸100-1(2.2g、収率79％)を得、これは精製せずに次の工程で用いた。LCMS:[M+Na]+=433.0
工程2：100-2
Figure 2023510835000373
DMF(3mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-ベンゼンスルフィン酸100-1(700mg、1.70mmol)と、3-ブロモシクロブタノン(1.27g、8.49mmol)と、DIPEA(658.63mg、5.10mmol、887.64uL)との溶液を100℃で16時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)によって精製して、3-[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-フェニル]スルホニルシクロブタノン100-2(660mg、収率80％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=501.0/502.8
工程3：100-3
Figure 2023510835000374
CH3OH(5mL)中の3-[5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-2-メトキシ-フェニル]スルホニルシクロブタノン100-2(660mg、1.37mmol)の溶液にNaBH4(266.48mg、7.01mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)によって精製して、(1s,3s)-3-((5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-メトキシフェニル)スルホニル)シクロブタン-1-オール100-3(400mg、収率60％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=480.9/482.9
工程4：100-4
Figure 2023510835000375
NMP(3mL)中の(1s,3s)-3-((5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-メトキシフェニル)スルホニル)シクロブタン-1-オール100-3(260mg、539.23umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(175.88mg、1.08mmol)と、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(61.36mg、431.38umol)と、CuI(256.74mg、1.35mmol)と、K3PO4(342.95mg、1.62mmol)との溶液を封管中130℃で16時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物をEtOAc(50mL)に加え、混合物を0.2N HCl(50mL)で洗浄した。混合物をろ過し、ろ液をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=20:1)によって精製して、2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)スルホニル)-4-メトキシフェノキシ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン100-4(95mg、収率31％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=564.0/566.0。
工程5：100
Figure 2023510835000376
CH2Cl2(3mL)中の2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)スルホニル)-4-メトキシフェノキシ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン100-4(95mg、168.34umol)の混合物にBBr3(168.34umol、1mL)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をブライン(50mL)および水(50mL)で逐次的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=20:1)によって精製して粗生成物を得た。粗生成物をC18カラム(MeCN:H2O=37％)によって精製して、2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)スルホニル)フェノキシ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン100(30.7mg、収率33％)を白色の固体として得た。NOEを通じてcis構造が確認された。
Figure 2023510835000377
実施例48：化合物101の合成
Figure 2023510835000378
工程1：101-1
Figure 2023510835000379
CH2Cl2(5mL)中のN-[1-(アミノメチル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル101-0(200mg、1.07mmol)とTEA(325.98mg、3.22mmol、449.01uL)との混合物にシクロプロパンカルボニルクロリド(134.70mg、1.29mmol、117.13uL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)および水(50mL)で逐次的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣N-[1-[(シクロプロパンカルボニルアミノ)メチル]シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル101-1(285mg)はさらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS:[M+Na]+=277.1
工程2：101-2
Figure 2023510835000380
CH2Cl2(5mL)中のN-[1-[(シクロプロパンカルボニルアミノ)メチル]シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル101-1(285mg、1.10mmol)の混合物にTFA(3.19g、27.96mmol、2.15mL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣N-[(1-アミノシクロプロピル)メチル]シクロプロパンカルボキサミド101-2(400mg)はさらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS:[M+H]+=155.2
工程3：101-3
Figure 2023510835000381
CH2Cl2(3mL)中のN-[[1-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]シクロプロピル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド101-2(219.82mg、878.51umol)とTEA(133.35mg、1.32mmol、183.67uL)との混合物に5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)ピリジン-4-スルホニルクロリドG(230mg、439.26umol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)および水(50mL)で逐次的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、N-[[1-[[5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-ピリジル]スルホニルアミノ]シクロプロピル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド101-3(130mg、収率46％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=639.8/641.9
工程4：101-4
Figure 2023510835000382
NMP(3mL)中のN-[[1-[[5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-ピリジル]スルホニルアミノ]シクロプロピル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド101-3(130mg、202.69umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(66.11mg、405.39umol)と、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(23.07mg、162.16umol、25.57uL)と、CuI(96.51mg、506.74umol)と、K3PO4(128.91mg、608.08umol)との混合物を130℃で15時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)および水(50mL)で逐次的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2:CH3OH=10:1)によって精製して、N-[[1-[[5-ベンジルオキシ-2-[2,6-ジクロロ-4-[3,5-ジオキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-4-ピリジル]スルホニルアミノ]シクロプロピル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド101-4(30mg、収率19％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=722.9/724.8
工程5：101
Figure 2023510835000383
CH2Cl2(3mL)中のN-[[1-[[5-ベンジルオキシ-2-[2,6-ジクロロ-4-[3,5-ジオキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-4-ピリジル]スルホニルアミノ]シクロプロピル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド101-4(30mg、40.46umol)の混合物にBCl3(25.73mg、219.92umol、0.5mL)を-60℃で加えた。混合物を-60℃で0.5時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)および水(50mL)で逐次的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(Xbridge 5u C18 150×19mm、MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：35～45％)によって精製して、N-[[1-[[2-[2,6-ジクロロ-4-[3,5-ジオキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-ヒドロキシ-4-ピリジル]スルホニルアミノ]シクロプロピル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド101(5.0mg、収率18％)を黄色の固体として得た。
Figure 2023510835000384
下の表17における式(I')または(I)の化合物は、化合物101の実施例48に従って作製した。
（表１７）
Figure 2023510835000385
Figure 2023510835000386
実施例49：化合物115の合成
Figure 2023510835000387
工程1：115-1
Figure 2023510835000388
CH2Cl2(10mL)中の1-アミノシクロプロパンカルボン酸メチル塩酸塩(162.59mg、1.07mmol)の溶液に、DIPEA(277.25mg、2.15mmol)および2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-ピリジン-4-スルホニルクロリドH(400mg、715.06umol)を0℃で加えた。混合物をN2(g)下にて室温で1時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、1-[[2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-4-ピリジル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボン酸メチル115-1(350mg、収率93％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=524.9
工程2：115-2
Figure 2023510835000389
NMP(6mL)中の1-[[2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-4-ピリジル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボン酸メチル115-1(350mg、665.17umol)と6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(216.95mg、1.33mmol)との混合物に、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(66.23mg、465.62umol)、CuI(253.36mg、1.33mmol)およびK3PO4(423.58mg、2.00mmol)を加えた。混合物を130℃で16時間撹拌した。LC-MSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、NH4Cl水溶液(3×20mL)およびブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=10:1)によって精製して、1-[[2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-メトキシ-4-ピリジル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボン酸メチル115-2(100mg、収率24％)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+=608.0
工程3：115-3
Figure 2023510835000390
THF(0.5mL)中の1-[[2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-メトキシ-4-ピリジル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボン酸メチル115-2(50mg、82.19umol)の溶液にシクロブタンアミン(29.23mg、410.94umol)および3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン(34.32mg、246.57umol)を加えた。混合物をN2(g)下にて70℃で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣は粗N-シクロブチル-1-[[2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-メトキシ-4-ピリジル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボキサミド115-3(40mg、収率75％)であった。これは黄色の油であり、さらなる精製はせずに次の工程に直接用いる。LCMS:[M+H]+=647.0
工程4：115
Figure 2023510835000391
CH2Cl2(2.5mL)中のN-シクロブチル-1-[[2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-メトキシ-4-ピリジル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボキサミド115-3(30mg、46.34umol)の溶液にBBr3(1.06g、4.23mmol、0.4mL)を加えた。混合物を30℃で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(Xbridge 5u C18 150×19mm、MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：38～48％、20ml/分)によって精製して、N-シクロブチル-1-[[2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-ヒドロキシ-4-ピリジル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボキサミド115(7.2mg、収率24％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000392
下の表18における式(I')または(I)の化合物は、化合物115の実施例49に従って作製した。
（表１８）
Figure 2023510835000393
実施例50：化合物119の合成
Figure 2023510835000394
工程1：119-1
Figure 2023510835000395
CH2Cl2(5mL)中の2-アミノ酢酸メチル(248.85mg、2.79mmol)の混合物に、DIEA(433.19mg、3.35mmol)および2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-ピリジン-4-スルホニルクロリドH(500mg、1.12mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費され、生成物が見出されたことを示した。水を反応に加えた。混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、2-[[2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-4-ピリジル]-スルホニルアミノ]-酢酸メチル119-1(580mg、収率98％)を得、これはさらに精製をすることなく次の工程に用いた。LCMS:[M+H]+=498.9/500.9
工程2：119-2
Figure 2023510835000396
シクロブタンアミン(142.20mg、2.00mmol、170.71uL)中の2-[[2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-4-ピリジル]スルホニルアミノ]酢酸メチル119-1(200mg、399.88umol)の混合物に3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン(111.33mg、799.76umol)を加えた。混合物をスチール管中60℃で16時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費され、生成物が見出されたことを示した。水を反応に加えた。混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=10:1)によって精製して、2-[[2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-4-ピリジル]-スルホニルアミノ]-N-シクロブチル-アセトアミド119-2(150mg、収率69％)を薄白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=537.9/539.9
工程3：119-3
Figure 2023510835000397
NMP(2mL)中の2-[[2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-4-ピリジル]スルホニルアミノ]-N-シクロブチル-アセトアミド119-2(150mg、278.18umol)の混合物に、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(90.73mg、556.35umol)、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(31.65mg、222.54umol、35.09uL)、CuI(132.45mg、695.44umol)およびK3PO4(176.92mg、834.53umol)を加えた。混合物を130℃で16時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費され、生成物が見出されたことを示した。水を反応に加えた。混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取TLC(CH2Cl2:CH3OH=10:1)によって精製して、N-シクロブチル-2-[[2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]-フェノキシ]-5-メトキシ-4-ピリジル]-スルホニルアミノ]-アセトアミド119-3(40mg、収率23％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=621.0/623.0
工程4：119
Figure 2023510835000398
CH2Cl2(2mL)中のN-シクロブチル-2-[[2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-メトキシ-4-ピリジル]スルホニルアミノ]アセトアミド119-3(40mg、64.37umol)の混合物にBBr3(161.26mg、643.71umol)を0℃で加え、混合物をスチール管中35℃で16時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費され、生成物が見出されたことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)溶液に注ぎ、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(Kromasil-C18 100×21.2mm 5um、MeCN-H2O(0.1％TFA)、勾配：45～55％)によって精製して、N-シクロブチル-2-[[2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]-フェノキシ]-5-ヒドロキシ-4-ピリジル]-スルホニルアミノ]-アセトアミド119(2.2mg、収率5％)を薄白色の固体として得た。
Figure 2023510835000399
下の表19における式(I')または(I)の化合物は、化合物119の実施例50に従って作製した。
（表１９）
Figure 2023510835000400
実施例51：化合物122の合成
Figure 2023510835000401
工程1：122-1
Figure 2023510835000402
CH2Cl2(5mL)中の3,3-ジメチルシクロブタンアミン(44.32mg、446.91umol)とTEA(226mg、2.23mmol)との混合物に2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-5-メトキシ-ピリジン-4-スルホニルクロリドH(0.1g、223.46umol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-(3,3-ジメチルシクロブチル)-5-メトキシ-ピリジン-4-スルホンアミド122-1(100mg、収率88％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=509.0/511.0。
工程2：122-2
Figure 2023510835000403
NMP(4mL)中の2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-(3,3-ジメチルシクロブチル)-5-メトキシ-ピリジン-4-スルホンアミド122-1(0.1g、195.99umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(63.93mg、391.98umol)と、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(22.30mg、156.79umol)と、K3PO4(124.81mg、587.97umol)と、ヨウ化銅(93.32mg、489.98umol)との混合物を130℃で14時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-N-(3,3-ジメチルシクロブチル)-5-メトキシ-ピリジン-4-スルホンアミド122-2(30mg、収率26％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=592.0594.0.。
工程3：122
Figure 2023510835000404
CH2Cl2(3mL)中の2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-N-(3,3-ジメチルシクロブチル)-5-メトキシ-ピリジン-4-スルホンアミド122-2(30mg、50.64umol)の溶液にBBr3(1mL)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をC18クロマトグラフィー(MeCN:H2O=1:9～1:1)によって精製して、2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-ヒドロキシ-N-メチル-ピリジン-4-スルホンアミド122(3.0mg、収率10％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000405
下の表20における式(I')または(I)の化合物は、化合物122の実施例51に従って作製した。
（表２０）
Figure 2023510835000406
実施例52：化合物128の合成
Figure 2023510835000407
工程1：128-1
Figure 2023510835000408
H2O(20mL)中の亜硫酸ナトリウム(3.61g、28.65mmol、1.37mL)の溶液にジオキサン(10mL)中の5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)ピリジン-4-スルホニルクロリドG(2.0g、3.82mmol)の溶液を滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物がpH=14になるまで1N NaOH(3.82mmol)を滴下し、次いで、混合物を室温で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を0℃まで冷却し、反応混合物がpH=1になるまで濃H2SO4を加えた。混合物をEtOAc(3×50ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)ピリジン-4-スルフィン酸128-1(1.8g、収率96％)を得た。これは精製をせずに次の工程で用いた。LCMS:[M+H]+=487.9/489.9。
工程2：128-2
Figure 2023510835000409
DMF(5mL)中の5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)ピリジン-4-スルフィン酸128-1(700mg、1.43mmol)の溶液にTEA(188.24mg、1.86mmol、259.29uL)および1-クロロ-3-ヨード-プロパン(585.10mg、2.86mmol、307.95uL)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(50ml)で抽出し、ブライン(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-(3-クロロプロピルスルホニル)ピリジン128-2(520mg、収率64％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=564.1/566.1/567.9
工程3：128-3
Figure 2023510835000410
DMSO(5mL)中の5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-(3-クロロプロピルスルホニル)ピリジン128-2(520mg、919.23umol)とt-BuOK(205.91mg、1.84mmol)との溶液をN2下にて室温で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-シクロプロピルスルホニル-ピリジン128-3(250mg、収率51％)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+=527.9/529.9。
工程4：128-4
Figure 2023510835000411
NMP(3mL)中の5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-シクロプロピルスルホニル-ピリジン128-3(100mg、188.95umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(61.63mg、377.91umol)と、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(21.50mg、151.16umol)と、CuI(89.97mg、472.38umol)と、K3PO4(120.17mg、566.86umol)との混合物を封管中130℃で16時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物をEtOAc(50mL)に加え、混合物を0.2N HCl(50mL)で洗浄した。混合物をろ過し、ろ液をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=20:1)によって精製して、2-[4-[(5-ベンジルオキシ-4-シクロプロピルスルホニル-2-ピリジル)オキシ]-3,5-ジクロロ-フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン128-4(30mg、収率25％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=611.1
工程5：128
Figure 2023510835000412
CH2Cl2(3mL)中の2-[4-[(5-ベンジルオキシ-4-シクロプロピルスルホニル-2-ピリジル)オキシ]-3,5-ジクロロ-フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン128-4(30mg、49.07umol)の溶液にBCl3(CH2Cl2中1M)(0.5mL)を-60℃で加えた。混合物を-60℃で1時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(Xbridge 5u C18 150×19mm、MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：30～60％)によって精製して、2-[3,5-ジクロロ-4-[(4-シクロプロピルスルホニル-5-ヒドロキシ-2-ピリジル)オキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン128(5.5mg、収率21％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000413
下の表21における式(I')または(I)の化合物は、化合物128の実施例52に従って作製した。
（表２１）
Figure 2023510835000414
実施例53：化合物130の合成
Figure 2023510835000415
工程1：130-1
Figure 2023510835000416
CH2Cl2(5mL)中の(1r,3r)-3-アミノシクロブタン-1-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩(155.36mg、742.84umol)とDIPEA(192.01mg、1.49mmol)との溶液に5-ベンジルオキシ-2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]ピリジン-4-スルホニルクロリドI(300mg、495.23umol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=10:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-N-(3-シアノシクロブチル)-2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]ピリジン-4-スルホンアミド130-1(300mg、収率91％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=665.2
工程2：130
Figure 2023510835000417
CH2Cl2(5mL)中の5-ベンジルオキシ-N-(3-シアノシクロブチル)-2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]ピリジン-4-スルホンアミド130-1(300mg、450.82umol)の溶液にBCl3(CH2Cl2中1M、9.02mL)を-60℃で加え、混合物を-60℃で1時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=20:1)によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(CH2Cl2:CH3OH=10:1)で精製して、N-(3-シアノシクロブチル)-2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-ヒドロキシ-ピリジン-4-スルホンアミド130(64.2mg、収率24％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000418
下の表22における式(I')または(I)の化合物は、化合物130の実施例53に従って作製した。
（表２２）
Figure 2023510835000419
Figure 2023510835000420
Figure 2023510835000421
実施例54：化合物145の合成
Figure 2023510835000422
工程1：145-1
Figure 2023510835000423
メタノール(35mL)およびDMF(8mL)中の2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-4-ヨード-5-メトキシ-ピリジン72-9(1.4g、3.17mmol)の溶液にTEA(963.70mg、9.52mmol、1.33mL)およびシクロペンチル(ジフェニル)ホスファン-ジクロロメタン-ジクロロパラジウム-鉄(259.25mg、317.46umol)を加えた。混合物をCO(バルーン)下にて80℃で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1～10:1)によって精製して、2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-5-メトキシ-ピリジン-4-カルボン酸メチル145-1(480mg、収率40％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=373.0
工程2：145-2
Figure 2023510835000424
THF(5mL)、EtOH(10mL)およびH2O(5mL)中の2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-5-メトキシ-ピリジン-4-カルボン酸メチル145-1(430mg、1.15mmol)の溶液にFe(321.77mg、5.76mmol)およびNH4Cl(308.21mg、5.76mmol)を加えた。混合物をN2(g)下にて80℃で2時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣は粗2-(4-アミノ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-ピリジン-4-カルボン酸メチル145-2(380mg、収率96％)であった。これは黄色の油であり、さらなる精製はせずに次の工程に直接用いる。LCMS:[M+H]+=343.0
工程3：145-3
Figure 2023510835000425
CH3CN(50mL)中の2-(4-アミノ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-ピリジン-4-カルボン酸メチル145-2(380mg、1.11mmol)とCuBr(317.70mg、2.21mmol、67.45uL)との溶液にtBuONO(228.38mg、2.21mmol)を加えた。混合物をN2(g)下にて室温で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-ピリジン-4-カルボン酸メチル145-3(320mg、収率70％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=406.0
工程4：145-4
Figure 2023510835000426
THF(1mL)中の2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-ピリジン-4-カルボン酸メチル145-3(300mg、737.02umol)の溶液にシクロブタンアミン(104.83mg、1.47mmol)および3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン(307.78mg、2.21mmol)を加えた。混合物を封管中60℃で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によって精製して、2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-シクロブチル-5-メトキシ-ピリジン-4-カルボキサミド145-4(280mg、収率84％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=445.0
工程5：145-5
Figure 2023510835000427
NMP(2mL)中の2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-シクロブチル-5-メトキシ-ピリジン-4-カルボキサミド145-4(46.26mg、103.70umol)と6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(33.82mg、207.39umol)との溶液に、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(10.32mg、72.59umol)、CuI(49.37mg、259.24umol)、およびK3PO4(66.03mg、311.09umol)を加えた。混合物を130℃で16時間撹拌した。LC-MSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、NH4Cl水溶液(3×20mL)およびブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC(CH2Cl2:CH3OH=10:1)によって精製して、N-シクロブチル-2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-メトキシ-ピリジン-4-カルボキサミド145-5(40mg、収率73％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=528.0
工程6：145
Figure 2023510835000428
CH2Cl2(3mL)中のN-シクロブチル-2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-メトキシ-ピリジン-4-カルボキサミド145-5(40mg、75.72umol)の溶液にBBr3(189.69mg、757.16umol)を0℃で加え、混合物を10分間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(Kromasil 100-5 C18 5um 100×21.5mm、MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：50～100％、25ml/分)によって精製して、N-シクロブチル-2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-ヒドロキシ-ピリジン-4-カルボキサミド145(14.6mg、収率37％)を薄黄色の固体として得た。
Figure 2023510835000429
実施例55：化合物146の合成
Figure 2023510835000430
工程1：146-1
Figure 2023510835000431
水(20mL)およびEtOH(20mL)中の2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-4-ヨード-5-メトキシピリジン72-9(2.5g、5.67mmol)と、Fe(3.17g、56.69mmol)と、塩化アンモニウム(1.52g、28.34mmol)との混合物を80℃で2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(30mL)を加え、混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、3,5-ジクロロ-4-[(4-ヨード-5-メトキシ-2-ピリジル)オキシ]アニリン146-1(1.52g、収率58％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=410.9。
工程2：146-2
Figure 2023510835000432
MeCN(10mL)中のtert-ブチルニトリル(762.70mg、7.40mmol)とCuBr(795.74mg、5.55mmol)との混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、混合物に3,5-ジクロロ-4-[(4-ヨード-5-メトキシ-2-ピリジル)オキシ]アニリン146-1(1.52g、3.70mmol)を室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(30mL)を加え、混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:PE:EtOAc=5:1)によって精製して、2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-ヨード-5-メトキシ-ピリジン146-2(1g、収率45％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=473.9。
工程3：146-3
Figure 2023510835000433
NMP(5mL)中の2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-ヨード-5-メトキシ-ピリジン146-2(300mg、631.71umol)とナトリウムメチルメルカプチド(88.55mg、1.26mmol)との混合物をマイクロ波下100℃で1分間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3×13mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によって精製して、2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-4-メチルスルファニル-ピリジン146-3(150mg、収率54％、純度90％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=393.9。
工程4：146-4
Figure 2023510835000434
NMP(2mL)中の2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-4-メチルスルファニル-ピリジン146-3(50mg、126.55umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(41.28mg、253.10umol)と、CuI(60.25mg、316.38umol)と、リン酸カリウム(80.59mg、379.65umol)と、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(12.60mg、88.59umol)との混合物を130℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3×13mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、2-[3,5-ジクロロ-4-[(5-メトキシ-4-メチルスルファニル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン146-4(32mg、収率47％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=477.0。
工程5：146-5
Figure 2023510835000435
水(1mL)およびTHF(1mL)中の2-[3,5-ジクロロ-4-[(5-メトキシ-4-メチルスルファニル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン146-4(32mg、67.05umol)とオキソン(123.66mg、201.14umol)との混合物を25℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3×13mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、2-[3,5-ジクロロ-4-[(5-メトキシ-4-メチルスルホニル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン146-5(20mg、収率52％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=509.0。
工程6：146
Figure 2023510835000436
CH2Cl2(2mL)中の2-[3,5-ジクロロ-4-[(5-メトキシ-4-メチルスルホニル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン146-5(18mg、35.34umol)の溶液に三臭化ホウ素(88.55mg、353.45umol)を0℃で加えた。混合物を30℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(1mL)を加え、混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(Kromasil-C18 100×21.2mm 5um、MeCN-H2O(0.1％FA)勾配：40～50％)によって精製して、2-[3,5-ジクロロ-4-[(5-ヒドロキシ-4-メチルスルホニル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン146(2.5mg、収率14％)を黄色の固体として得た。
Figure 2023510835000437
実施例56：化合物147の合成
Figure 2023510835000438
工程1：147-1
Figure 2023510835000439
NMP(3mL)中の3,5-ジクロロ-4-[(4-ヨード-5-メトキシ-2-ピリジル)オキシ]アニリン146-1(250mg、608.24umol)とナトリウムメチルメルカプチド(85.26mg、1.22mmol)との混合物をマイクロ波下100℃で1分間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3×13mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、3,5-ジクロロ-4-[(5-メトキシ-4-メチルスルファニル-2-ピリジル)オキシ]アニリン147-1(120mg、収率54％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=331.0/333.0。
工程2：147-2
Figure 2023510835000440
水(1mL)中の3,5-ジクロロ-4-[(5-メトキシ-4-メチルスルファニル-2-ピリジル)オキシ]アニリン147-1(85mg、256.63umol)の溶液にHCl(1.50g、41.06mmol、1.87mL)および亜硝酸ナトリウム(26.56mg、384.94umol)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、水(1mL)中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(48.08mg、307.96umol)およびピリジン(1.62g、20.53mmol、1.66mL)を0℃で加えた。添加後、混合物を0℃で30分間撹拌した。LCMSは出発物質が消費されたことを示した。混合物をH2O(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、N-[(2Z)-2-シアノ-2-[[3,5-ジクロロ-4-[(5-メトキシ-4-メチルスルファニル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]ヒドラゾノ]アセチル]カルバミン酸エチル147-2(100mg、収率70％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=498.0/450.0。
工程3：147-3
Figure 2023510835000441
酢酸(3mL)中のN-[(2Z)-2-シアノ-2-[[3,5-ジクロロ-4-[(5-メトキシ-4-メチルスルファニル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]ヒドラゾノ]アセチル]カルバミン酸エチル147-2(100mg、200.67umol)と酢酸カリウム(59.08mg、602.00umol)との混合物を120℃で3時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3×13mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、2-[3,5-ジクロロ-4-[(5-メトキシ-4-メチルスルファニル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル147-3(40mg、収率40％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=452.0/454.0。
工程4：147-4
Figure 2023510835000442
THF(2mL)および水(2mL)中の2-[3,5-ジクロロ-4-[(5-メトキシ-4-メチルスルファニル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル147-3(90mg、199.00umol)とオキソン(367.01mg、596.99umol)との混合物を25℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。水(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3×13mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、2-[3,5-ジクロロ-4-[(5-メトキシ-4-メチルスルホニル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル147-4(40mg、収率39％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=484.3/486.3。
工程5：147
Figure 2023510835000443
CH2Cl2(5mL)中の2-[3,5-ジクロロ-4-[(5-メトキシ-4-メチルスルホニル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル147-4(20mg、41.30umol)の溶液に三臭化ホウ素(103.46mg、412.99umol)を0℃で加えた。混合物を30℃で16時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費されたことを示した。混合物を0℃まで冷却し、H2O(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(Kromasil-C18 100×21.2mm5um、MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：35～45％)によって精製して、2-[3,5-ジクロロ-4-[(5-ヒドロキシ-4-メチルスルホニル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル147(1.4mg、収率7％)を黄色の固体として得た。
Figure 2023510835000444
実施例57：化合物148の合成
Figure 2023510835000445
工程1：148-1
Figure 2023510835000446
CH2Cl2(3mL)中のチエタン-3-アミン塩酸塩(29.44mg、330.15umol)とTEA(83.52mg、825.38umol、115.04uL)との混合物に5-ベンジルオキシ-2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]ピリジン-4-スルホニルクロリドI(100mg、165.08umol)を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=20:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]-フェノキシ]-N-(チエタン-3-イル)-ピリジン-4-スルホンアミド148-1(30mg、収率27％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=658.0/660.0。
工程2：148-2
Figure 2023510835000447
THF(1mL)およびH2O(1mL)中の5-ベンジルオキシ-2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]-フェノキシ]-N-(チエタン-3-イル)-ピリジン-4-スルホンアミド148-1(50mg、75.93umol)の混合物にオキソン(140.04mg、227.80umol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費され、生成物が見出されたことを示した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC(CH2Cl2:CH3OH=10:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]-フェノキシ]-N-(1,1-ジオキソチエタン-3-イル)-ピリジン-4-スルホンアミド148-2(40mg、収率76％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=689.9/691.9。
工程3：148
Figure 2023510835000448
CH2Cl2(1mL)中の5-ベンジルオキシ-2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-N-(1,1-ジオキソチエタン-3-イル)ピリジン-4-スルホンアミド148-2(40mg、57.93umol)の溶液にBCl3(CH2Cl2中1M)(579.31umol)を-60℃でゆっくりと加えた。混合物を-60℃で1時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費され、生成物が見出されたことを示した。反応混合物をNaHCO3水溶液(20mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(Kromasil-C18 100×21.2mm 5um、MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：35～45％)によって精製して、2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]-フェノキシ]-N-(1,1-ジオキソチエタン-3-イル)-5-ヒドロキシ-ピリジン-4-スルホンアミド148(4.8mg、収率13％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000449
実施例58：化合物149の合成
Figure 2023510835000450
工程1：149-1
Figure 2023510835000451
CH3CN(15mL)中の4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンズアルデヒド149-0(1g、4.33mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(902.31mg、12.98mmol、540.31uL)との混合物を80℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(80mL*2)で抽出し、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をFCC(PE中のEtOAc、0～30％、v/v)によって精製して粗物質を得、これをDCM/PEでスラリー化し、ろ過した。ケーキを真空下で乾燥させて、4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンゾニトリル2(890mg、3.90mmol、収率90.17％)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=228.0/230.0
工程2：149-2
Figure 2023510835000452
4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンゾニトリル149-1(850mg、3.73mmol)と、(4-メトキシフェニル)メタンチオール(603.61mg、3.91mmol)と、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(963.45mg、7.45mmol、1.30mL)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(170.66mg、186.37umol)と、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(215.67mg、372.74umol)と、ジオキサン(10mL)との混合物を105℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をNaHCO3水溶液(100mL)とEtOAc(100mL)との混合物に注いだ。混合物をろ過した。ろ液をEtOAc(50mL*2)で抽出し、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をFCC(PE中のEtOAc、0～60％、v/v)によって精製して、2-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ベンゾニトリル4(650mg、2.16mmol、収率57.87％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=302.1
工程3：149-3
Figure 2023510835000453
5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-フルオロ-ベンゼン(535.10mg、2.19mmol)と、2-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ベンゾニトリル149-2(551mg、1.83mmol)と、炭酸セシウム(1.19g、3.66mmol)と、DMAc(8mL)との混合物をN2下にて120℃で16時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費されたことを示した。混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(80mL*3)で抽出し、ブライン(40mL*2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をFCC(PE中のEtOAc、0～15％、v/v)によって精製して、2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ベンゾニトリル149-3(700mg、1.33mmol、収率72.89％)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+=524.0。
工程4：149-4
Figure 2023510835000454
2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-メトキシ-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ベンゾニトリル149-3(300mg、571.17umol)と、水(2mL)と、AcOH(8mL)との混合物にN-クロロスクシンイミド(381.35mg、2.86mmol、231.12uL)を20℃で加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(60mL*3)で抽出し、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をFCC(PE中のEtOAc、0～20％、v/v)によって精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-シアノ-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリド(260mg、粗物質)を白色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=491.9。
工程5：149-5
Figure 2023510835000455
DMF(5mL)中の3-アミノシクロブタノール塩酸塩(102.21mg、827.08umol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(356.32mg、2.76mmol、480.21uL)との混合物に5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-シアノ-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリド149-4(260mg、551.39umol)を20℃で加えた。混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液(100mL)に注ぎ、EtOAc(60mL*3)で抽出し、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をFCC(PE中のEtOAc、10％～90％、v/v)によって精製して、5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-シアノ-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(220mg、421.30umol、収率76.41％)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=521.0。
工程6：149-6
Figure 2023510835000456
NMP(3.5mL)中の5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4-シアノ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド149-5(170mg、325.55umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(106.18mg、651.10umol)と、(R,R)-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(23.15mg、162.77umol)と、CuI(155.00mg、813.87umol、27.58uL)と、炭酸カリウム(224.97mg、1.63mmol、98.24uL)との混合物を133℃で6時間撹拌した。混合物を0.2N HCl(50mL)とEtOAc(40mL)との混合物に注ぎ、ろ過した。ろ液をEtOAc(50mL*3)で抽出し、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。粗物質をFCC(DCM中のMeOH、0～8％、v/v)によって精製して、4-シアノ-5-(2,6-ジクロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド149-6(18mg、粗物質)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=604.1。
工程7：149
Figure 2023510835000457
4-シアノ-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド149-6(18mg、29.78umol)と三臭化ホウ素(DCM中1M、3mL)との混合物を20℃で3時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、放置して約10℃まで温めた。混合物をEtOAc(30mL*3)で抽出し、水(10mL)で洗浄し、濃縮した。残渣をFCC(EtOAc中のMeOH、0～15％、v/v)によって精製して粗生成物を得、これを分取HPLC(HCOOH/CH3CN/水)によって精製して、4-シアノ-5-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-2-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド149(3.6mg、6.10umol、収率20.48％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000458
実施例59：化合物150の合成
Figure 2023510835000459
工程1：150-1
Figure 2023510835000460
CH2Cl2(3mL)中の2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-5-メトキシ-ピリジン-4-スルホニルクロリド72-12(400mg、967.08umol)と、シクロブタンアミン(68.78mg、967.08umol)と、TEA(489.29mg、4.84mmol)との溶液を室温で16時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)で精製して、N-シクロブチル-2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-5-メトキシ-ピリジン-4-スルホンアミド150-1(300mg、収率69％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=448.0
工程2：150-2
Figure 2023510835000461
EtOH(5mL)および水(2mL)中のN-シクロブチル-2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-5-メトキシ-ピリジン-4-スルホンアミド150-1(0.3g、669.23umol)の溶液にNH4Cl(178.99mg、3.35mmol)およびFe(186.87mg、3.35mmol)を加えた。混合物をN2下で3時間還流させた。TLC:(EtOAc:PE=2:1 Rf=0.5)は反応が完了したことを示した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、2-(4-アミノ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-シクロブチル-5-メトキシ-ピリジン-4-スルホンアミド150-2(0.2g、収率72％)を粗物質として得た。
工程3：150-3
Figure 2023510835000462
HCl(水中で12N、2mL)およびAcOH(2mL)中の2-(4-アミノ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-N-シクロブチル-5-メトキシ-ピリジン-4-スルホンアミド150-2(0.2g、478.13umol)の溶液にH2O(0.2mL)中のNaNO2(42.89mg、624.57umol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、ピリジン(3.91g、49.46mmol)中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(82.12mg、525.95umol)を加えた。溶液を15℃まで温め、0.5時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過し、固体を真空中で乾燥させて、N-[(2Z)-2-シアノ-2-[[3,5-ジクロロ-4-[[4-(シクロブチルスルファモイル)-5-メトキシ-2-ピリジル]オキシ]フェニル]ヒドラゾノ]アセチル]カルバミン酸エチル150-3(50mg、収率18％)を粗物質として得た。これは赤色の固体であり、さらなる精製をせずに次の工程に直接用いる。LCMS:[M+H]+=585.1/587.1。
工程4：150-4
Figure 2023510835000463
HOAc(5mL)中のN-[(2Z)-2-シアノ-2-[[3,5-ジクロロ-4-[[4-(シクロブチルスルファモイル)-5-メトキシ-2-ピリジル]オキシ]フェニル]ヒドラゾノ]アセチル]カルバミン酸エチル150-3(50mg、85.41umol)の溶液にNaOAc(147.93mg、969.08umol)を加えた。混合物を120℃で1.5時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=20:1～10:1)によって精製して、N-シクロブチル-2-[2,6-ジクロロ-4-(6-シアノ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル)フェノキシ]-5-メトキシ-ピリジン-4-スルホンアミド150-4(30mg、収率65％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=539.1/541.1。
工程5：150
Figure 2023510835000464
CH2Cl2(3mL)中のN-シクロブチル-2-[2,6-ジクロロ-4-(6-シアノ-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル)フェノキシ]-5-メトキシ-ピリジン-4-スルホンアミド150-4(30mg、55.62umol)の溶液にBBr3(14.07mg、120.05umol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(Xbridge 5u C18 150×19mm、MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：47～57％)によって精製して、N-シクロプロピル-2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-ヒドロキシ-ピリジン-4-スルホンアミド150(4.9mg、収率17％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000465
実施例60：化合物151の合成
Figure 2023510835000466
工程1：151-1
Figure 2023510835000467
DMF(20mL)中の(4-メトキシフェニル)メタノール(1.01g、7.29mmol、907.70uL)の混合物にNaH(鉱油中60％)(204.17mg、8.51mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、5-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-ヨード-ピリジン151-0(2.0g、6.08mmol)を加え、混合物を80℃で0.5時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(50mL)で抽出し、ブライン(3×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-4-ヨード-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ピリジン151-1(1.88g、収率69％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+Na]+=470.1
工程2：151-2
Figure 2023510835000468
NMP(10mL)中の5-ベンジルオキシ-4-ヨード-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ピリジン151-1(1.2g、2.68mmol)とナトリウムエタンチオラート(1.13g、13.41mmol)との混合物を130℃で15時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(50mL)で抽出し、ブライン(3×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)によって精製して、4-エチルスルファニル-6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ピリジン-3-オール151-2(210mg、収率26％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=292.2
工程3：151-3
Figure 2023510835000469
DMF(3mL)中の4-エチルスルファニル-6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ピリジン-3-オール151-2(200mg、686.42umol)と、臭化ベンジル(129.14mg、755.07umol、89.68uL)と、K2CO3(189.45mg、1.37mmol)との混合物を80℃で3時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(50mL)で抽出し、ブライン(3×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-4-エチルスルファニル-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ピリジン151-3(210mg、収率80％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=382.1
工程4：151-4
Figure 2023510835000470
CH2Cl2(3mL)中の5-ベンジルオキシ-4-エチルスルファニル-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ピリジン151-3(210mg、550.48umol)の溶液にTFA(1.48g、12.98mmol、1mL)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。混合物を飽和NaHCO3(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣は精製することなく次の工程に用いた。LCMS:[M+H]+=262.2
工程5：151-5
Figure 2023510835000471
DMF(5mL)中の5-ベンジルオキシ-4-エチルスルファニル-ピリジン-2-オール151-4(180mg、688.76umol)と、5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-フルオロ-ベンゼン(201.58mg、826.51umol)と、Cs2CO3(449.07mg、1.38mmol)との混合物を120℃で3時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(50mL)で抽出し、ブライン(3×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-エチルスルファニル-ピリジン151-5(190mg、収率56％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=484.0/486.1/488.0
工程6：151-6
Figure 2023510835000472
NMP(10mL)中の5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-エチルスルファニル-ピリジン151-5(190mg、391.57umol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(127.72mg、783.15umol)と、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(44.56mg、313.26umol)と、CuI(186.44mg、978.94umol)と、K3PO4(249.04mg、1.17mmol、116.92uL)との混合物を封管中130℃で4時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物をEtOAc(50mL)に加え、得られた混合物に0.2N HCl(50mL)を加えた。混合物をろ過し、ろ液をEtOAc(50mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=20:1)によって精製して、2-[4-[(5-ベンジルオキシ-4-エチルスルファニル-2-ピリジル)オキシ]-3,5-ジクロロ-フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン151-6(70mg、収率31％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=567.0/569.0
工程7：151-7
Figure 2023510835000473
CH2Cl2(3mL)中の2-[4-[(5-ベンジルオキシ-4-エチルスルファニル-2-ピリジル)オキシ]-3,5-ジクロロ-フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン151-6(70mg、123.37umol)の溶液にm-CPBA(78.46mg、456.16umol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=20:1)によって精製して、2-[4-[(5-ベンジルオキシ-4-エチルスルホニル-2-ピリジル)オキシ]-3,5-ジクロロ-フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン151-7(40mg、収率54％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=599.0/600.9
工程8：151
Figure 2023510835000474
CH2Cl2(3mL)中の2-[4-[(5-ベンジルオキシ-4-エチルスルホニル-2-ピリジル)オキシ]-3,5-ジクロロ-フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン151-7(40mg、66.73umol)の溶液にBCl3(CH2Cl2中1M)(0.5mmol、0.5mL)を-60℃で加えた。混合物を-60℃で1時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(Xbridge 5u C18 150×19mm、MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：43～53％)によって精製して、2-[3,5-ジクロロ-4-[(4-エチルスルホニル-5-ヒドロキシ-2-ピリジル)オキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン151(4.8mg、収率14％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000475
実施例61：化合物152の合成
Figure 2023510835000476
工程1：152-1
Figure 2023510835000477
5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]ベンゼン97-3(1.27g、3.67mmol)と、6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(897.78mg、5.51mmol)と、(R,R)-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(261.01mg、1.84mmol)と、CuI(1.75g、9.18mmol、310.92uL)と、無水リン酸カリウム(1.56g、7.34mmol)と、NMP(13mL)との混合物を130℃で2時間撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液(300mL)に注ぎ、EtOAc(150mL*3)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をFCC(DCM中のMeOH、0～2％、v/v)によって精製して、2-[3,5-ジクロロ-4-[(4-メトキシフェニル)メチル]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン152-1(1.5g、粗物質)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+=428.0/430.0。
工程2：152-2
Figure 2023510835000478
DCM(100mL)中の2-[3,5-ジクロロ-4-[(4-メトキシフェニル)メチル]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン152-1(1.2g、2.80mmol)の溶液にクロロスルホン酸(21.00g、180.22mmol、12.00mL)を0℃で加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、DCM(20mL*2)で抽出し、水(20mL)で洗浄し、EtOAc(30mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して粗5-[[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリド152-2(1.5g)を黄色の油として得た。
工程3：152-3
Figure 2023510835000479
DMF(25mL)中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.48g、11.48mmol、2mL)とチエタン-3-アミン塩酸塩(381.59mg、3.04mmol)との混合物に5-[[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリド152-2(800mg、1.52mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物をNaHCO3水溶液(100mL)に注ぎ、EtOAc(60mL*3)で抽出し、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をFCC(DCM中のMeOH、0～10％、v/v)によって精製して、5-[[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-N-(チエタン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド152-3(562mg、粗物質)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=579.1/581.1。
工程4：152-4
Figure 2023510835000480
THF(8mL)および水(8mL)中の5-[[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェニル]メチル]-2-メトキシ-N-(チエタン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド152-3(562mg、969.93umol)とオキソン(2.39g、3.88mmol)との混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mL*2)で抽出し、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して粗5-[[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェニル]メチル]-N-(1,1-ジオキソチエタン-3-イル)-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド152-4(576mg)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=611.1/613.1。
工程5：152
Figure 2023510835000481
5-[[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェニル]メチル]-N-(1,1-ジオキソチエタン-3-イル)-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド152-4(576mg、942.07umol)と三臭化ホウ素(DCM中1M、30mL)との混合物を45℃で2時間撹拌した。LCMSは生成物が形成されたことを示した。混合物を濃縮し、DCM(20mL)で希釈し、-78℃のMeOH(5mL)でクエンチした。混合物を濃縮して残渣を得、これをFCC(ODSカラム、CH3CN/水中0.1％HCOOH)で精製して5-[[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェニル]メチル]-N-(1,1-ジオキソチエタン-3-イル)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド152(83mg、132.30umol、収率14.04％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000482
実施例62：化合物153の合成
Figure 2023510835000483
工程1：153-1
Figure 2023510835000484
DMF(5mL)中の5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-ピリジン-4-スルフィン酸128-1(300mg、613.29umol)の混合物にブロモシクロブタン(1.24g、9.20mmol)およびDIPEA(118.89mg、919.93umol、160.23uL)を加えた。混合物をスチール管中100℃で16時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費され、生成物が見出されたことを示した。反応混合物を水(5mL)で洗浄し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-シクロブチルスルホニル-ピリジン153-1(200mg、収率60％)を黄色の油として得た。LCMS:[M+H]+=542.0/544.0
工程2：153-2
Figure 2023510835000485
NMP(3mL)中の5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-シクロブチルスルホニル-ピリジン153-1(200mg、368.15umol)の混合物に6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(120.08mg、736.30umol)、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(41.89mg、294.52umol、46.44uL)、K3PO4(234.14mg、1.10mmol)およびCuI(175.29mg、920.37umol)を加えた。混合物を130℃で16時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費され、生成物が見出されたことを示した。反応混合物をEtOAc(10mL)に加え、混合物に0.2N HCl(10mL)を加えた。混合物をろ過し、ろ液をEtOAc(10mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=10:1)で精製して、2-[4-[(5-ベンジルオキシ-4-シクロブチルスルホニル-2-ピリジル)オキシ]-3,5-ジクロロ-フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン153-2(40mg、収率17％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=625.1/627.1
工程3：153
Figure 2023510835000486
CH2Cl2(2mL)中の2-[4-[(5-ベンジルオキシ-4-シクロブチルスルホニル-2-ピリジル)オキシ]-3,5-ジクロロ-フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン153-2(40mg、63.96umol)の混合物にBCl3(CH2Cl2中1M)(0.64mL、0.64mmol)を-60℃でゆっくりと加えた。混合物を-60℃で1時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費され、生成物が見出されたことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3(5mL)に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(Xbridge 5u C18 150×19mm、MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：36～46％)によって精製して、2-[3,5-ジクロロ-4-[(4-シクロブチルスルホニル-5-ヒドロキシ-2-ピリジル)-オキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン(6.0mg、収率17％)153を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000487
実施例63：化合物154の合成
Figure 2023510835000488
工程1：154-1
Figure 2023510835000489
DMF(20mL)中の5-ベンジルオキシ-4-ヨード-ピリジン-2-オールG-3(1g、3.06mmol)の溶液にNaH(183.40mg、4.59mmol、鉱油中60％)を0℃で加え、混合物を30分間撹拌した。次いで、1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロ-ベンゼン(834.52mg、3.97mmol)を加え、混合物をN2(g)下にて15℃で2時間撹拌した。LC-MS1は反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1～5:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-4-ヨード-ピリジン154-1(1.38g、収率87％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=517.0/519.0。
工程2：154-2
Figure 2023510835000490
メタノール(20mL)およびDMF(46mL)中の5-ベンジルオキシ-2-(2,6-ジクロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-4-ヨード-ピリジン154-1(1.38g、2.67mmol)の溶液にTEA(810.15mg、8.01mmol)およびシクロペンチル(ジフェニル)ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム鉄(217.94mg、266.87umol)を加えた。混合物をCO(バルーン)下にて80℃で16時間撹拌した。LC-MSは出発物質が消費されたことを示した。混合物を冷却し、H2O(40mL)で希釈した。次いで、NH4Cl(713.77mg、13.34mmol)およびFe(745.18mg、13.34mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製して、2-(4-アミノ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-ベンジルオキシ-ピリジン-4-カルボン酸メチル154-2(670mg、収率59％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=419.0/421.0。
工程3：154-3
Figure 2023510835000491
MeCN(20mL)中の2-(4-アミノ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-5-ベンジルオキシ-ピリジン-4-カルボン酸メチル154-2(670mg、1.60mmol)とCuBr(458.48mg、3.20mmol)との懸濁液にtBuONO(329.58mg、3.20mmol)を加えた。混合物をN2(g)下にて15℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=15:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)ピリジン-4-カルボン酸メチル154-3(400mg、収率51％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=482.4/484.0/486.0。
工程4：154-4
Figure 2023510835000492
THF(5mL)中の5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)ピリジン-4-カルボン酸メチル154-3(400mg、827.92umol)の溶液にLiBH4(THF中2M、827.92uL)を0℃で加えた。混合物をN2(g)下にて50℃で2時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。MeOH(10mL)を滴下した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣は粗[5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-ピリジル]メタノール154-4(370mg、収率98％)であった。これは黄色の固体であり、さらなる精製はせずに次の工程に直接用いる。LCMS:[M+H]+=454.0/456.0/458.0。
工程5：154-5
Figure 2023510835000493
CH2Cl2(10mL)中の[5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-ピリジル]メタノール154-4(370mg、812.96umol)とTEA(164.53mg、1.63mmol)との溶液に4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(232.48mg、1.22mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(9.93mg、81.30umol)を加えた。混合物をN2(g)下にて15℃で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣は粗4-メチルベンゼンスルホン酸[5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-ピリジル]メチル154-5(450mg、収率90％)であった。これは黄色の固体であり、さらなる精製はせずに次の工程に直接用いる。LCMS:[M+H]+=608.0/610.0/612.0。
工程6：154-6
Figure 2023510835000494
EtOH(15mL)中のナトリウムメタンチオラート(181.82mg、2.41mmol)の溶液にTHF(10mL)中の4-メチルベンゼンスルホン酸[5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-ピリジル]メチル154-5(490mg、804.18umol)を加えた。混合物を15℃で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-(メチルスルファニルメチル)ピリジン154-6(240mg、収率61％)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=484.0/486.0/488.0。
工程7：154-7
Figure 2023510835000495
NMP(2mL)中の5-ベンジルオキシ-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノキシ)-4-(メチルスルファニルメチル)ピリジン154-6(100mg、206.09umol)と6-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオンB(67.22mg、412.18umol)との溶液に、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(20.52mg、144.26umol)、CuI(98.13mg、515.23umol)およびK3PO4(131.24mg、618.27umol)を加えた。混合物を封管中130℃で16時間撹拌した。LC-MSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物をEtOAc(50mL)および水(50mL)で希釈した。次いで、2N HClを加えてpHを5～6に調節した。セライトを通して混合物をろ過した。ろ液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、ブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=20:1)によって精製して、2-[4-[[5-ベンジルオキシ-4-(メチルスルファニルメチル)-2-ピリジル]オキシ]-3,5-ジクロロ-フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン154-7(30mg、収率26％)を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=567.1/569.1。
工程8：154-8
Figure 2023510835000496
CH2Cl2(1mL)中の2-[4-[[5-ベンジルオキシ-4-(メチルスルファニルメチル)-2-ピリジル]オキシ]-3,5-ジクロロ-フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン154-7(30mg、52.87umol)の溶液に三塩化ホウ素(CH2Cl2中1M、528.74uL)を-60℃で加え、混合物を-60℃で1時間撹拌した。LC-MSは生成物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)に注いだ。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、ブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣は粗2-[3,5-ジクロロ-4-[[5-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニルメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン154-8(25mg、収率59％、純度60％)。これは黄色の油であり、さらなる精製はせずに次の工程に直接用いる。LCMS:[M+H]+=477.0/479.0。
工程9：154
Figure 2023510835000497
水(1mL)、CH3OH(1mL)およびTHF(3mL)中の2-[3,5-ジクロロ-4-[[5-ヒドロキシ-4-(メチルスルファニルメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン154-8(25mg、31.43umol、純度60％)の溶液にNaHCO3(13.20mg、157.14umol)およびオキソン(28.98mg、47.14umol)を加えた。混合物を15℃で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC(CH2Cl2:CH3OH=10:1)によって精製して粗生成物を得た。粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(C18球状40～60um 100A、MeCN-H2O(0.1％FA)、勾配：30～40％、20ml/分)で精製して、2-[3,5-ジクロロ-4-[[5-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニルメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン154(2.8mg、収率17％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000498
実施例64：化合物156の合成
Figure 2023510835000499
工程1：156-1
Figure 2023510835000500
塩化チオニル(42.31g、355.68mmol)中の4-ブロモ-2,6-ジクロロ-安息香酸156-0(4.8g、17.78mmol)の混合物を70℃で16時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣にメタノール(50mL)を室温で滴下した。添加後、反応混合物を室温で30分間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=2:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、4-ブロモ-2,6-ジクロロ-安息香酸メチル156-1(5.0g、収率99％)を白色の固体として得た。白色の固体は精製することなく次の工程に直接用いた。
工程2：156-2
Figure 2023510835000501
0℃のTHF(50mL)中の4-ブロモ-2,6-ジクロロ-安息香酸メチル156-1(5.0g、17.61mmol)の混合物にNaBH4(2.01g、52.83mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=2:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)メタノール156-2(4.2g、93％)を白色の固体として得た。白色の固体は精製することなく次の工程に直接用いた。
工程3：156-3
Figure 2023510835000502
ジクロロエタン(100mL)中の(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)メタノール156-2(9.3g、36.34mmol)と二酸化マンガン(63.18g、726.78mmol)との混合物を70℃で15時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=6:1)は反応が完了したことを示した。セライトを通して固体をろ過し、CH2Cl2(3×30mL)で洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、4-ブロモ-2,6-ジクロロ-ベンズアルデヒド156-3(6.0g、65％)を白色の固体として得た。
工程4：156-5
Figure 2023510835000503
0℃の無水THF(10mL)中のジイソプロピルアミン(1.26g、12.50mmol、1.76mL)の溶液にn-ブチルリチウム(2.5M、4.55mL)を滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで-78℃まで冷却した。無水THF(10mL)中の2-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン156-4(2.0g、11.36mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を15分間撹拌し、次いで無水THF(10mL)中のヨウ素(3.17g、12.50mmol)の溶液を-78℃で加えた。反応混合物をさらに10分間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。水(200mL)を-78℃の反応混合物に加え、次いでこれをEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100:1)によって精製して、2-ブロモ-5-フルオロ-4-ヨード-ピリジン156-5(3.18g、92％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=302.0/304.0。
工程5：156-6
Figure 2023510835000504
THF(60mL)およびNMP(30mL)中の2-ブロモ-5-フルオロ-4-ヨード-ピリジン156-5(4.0g、13.25mmol)と、フェニルメタノール(7.16g、66.25mmol、6.82mL)と、カリウムtert-ブトキシド(1.49g、13.25mmol)との混合物を60℃で6時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=10:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1～20:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-ヨード-ピリジン156-6(2.0g、粗物質)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=390.0/392.0。
工程6：156-7
Figure 2023510835000505
1,4-ジオキサン(150mL)中の5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-ヨード-ピリジン156-6(8.48g、21.74mmol)と、(4-メトキシフェニル)メタンチオール(1.68g、10.87mmol)と、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.62g、43.49mmol、7.57mL)と、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン；パラジウム(625.11mg、1.09mmol)と、(5-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-キサンテン-4-イル)-ジフェニル-ホスファン(1.26g、2.17mmol)との混合物を110℃で2時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-4-((4-メトキシベンジル)チオ)ピリジン156-7(1.34g、14％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=416.0/418.0。
工程7：156-8
Figure 2023510835000506
0℃のTHF(10mL)中の5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ピリジン156-7(500mg、1.20mmol)の溶液に塩化イソプロピルマグネシウム-塩化リチウムの複合体(THF中1.3M、923.82uL)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した。次いで、n-ブチルリチウム(2.4M、500.40uL)を反応混合物に加えた。反応混合物を30分間撹拌した。次いで、THF(3mL)中の4-ブロモ-2,6-ジクロロベンズアルデヒド(304.94mg、1.20mmol)を反応混合物に-10℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは反応がうまくいったことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1～EtOAc: MeOH=12:1)によって精製して、[5-ベンジルオキシ-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]-2-ピリジル]-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)メタノール156-8(162mg、22％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=590.0/592.0。
工程8：156-9
Figure 2023510835000507
室温のCH2Cl2(5mL)中の[5-ベンジルオキシ-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]-2-ピリジル]-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)メタノール156-8(167mg、282.41umol)の溶液にSOCl2(4mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、5-ベンジルオキシ-2-[(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)-クロロ-メチル]-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ピリジン156-9(167mg、粗物質)を黄色の固体として得た。これは精製することなく次の工程に直接用いた。LCMS:[M+H]+=608.0/610.0。
工程9：156-10
Figure 2023510835000508
室温のHOAc(5mL)中の5-ベンジルオキシ-2-[(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)-クロロ-メチル]-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ピリジン156-9(167mg、273.87umol)の溶液にZn(179.05mg、2.74mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-2-[(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]ピリジン156-10(79mg、工程8＆9を合わせて50％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=574.0/576.0。
工程10：156-11
Figure 2023510835000509
室温の水(3mL)およびHOAc(9mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンジル)-4-((4-メトキシベンジル)チオ)ピリジン156-10(230mg、399.76umol)の混合物にNCS(213.52mg、1.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、5-(ベンジルオキシ)-2-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンジル)ピリジン-4-スルホニルクロリド156-11(185mg、収率88％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=520.0/522.0。
工程11：156-12
Figure 2023510835000510
室温のDMF(5mL)中の3-アミノシクロブタノール塩酸塩156-11(65.74mg、531.98umol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(137.51mg、1.06mmol、185.32uL)との溶液に5-ベンジルオキシ-2-[(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]ピリジン-4-スルホニルクロリド156-11(185mg、354.65umol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-2-[(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-4-スルホンアミド156-12(157mg、77％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=571.0/573.0。
工程12：156-13
Figure 2023510835000511
NMP(3mL)中の5-ベンジルオキシ-2-[(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-4-スルホンアミド156-12(67mg、117.07umol)と、6-(ジフルオロメチル)-3H-1,2l2,4-トリアジン-3,5(4H)-ジオンB(37.95mg、234.14umol)と、ヨウ化第一銅(66.89mg、351.22umol)と、リン酸カリウム(124.25mg、585.36umol)と、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(19.98mg、140.49umol)との混合物を130℃で16時間撹拌した。LC-MSは反応がうまくいったことを示した。反応混合物を1N HCl(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製して、5-ベンジルオキシ-2-[[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェニル]メチル]-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-4-スルホンアミド156-13(48.0mg、62％)を薄黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=654.0/656.0。
工程13：156
Figure 2023510835000512
-60℃のCH2Cl2(4mL)中の5-ベンジルオキシ-2-[[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェニル]メチル]-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-4-スルホンアミド156-13(48mg、73.34umol)の混合物にBCl3(CH2Cl2中1M、1.47mL)を加えた。反応混合物を-60℃で1時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をC18クロマトグラフィー(MeCN:H2O=55％)によって精製して、2-(2,6-ジクロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-2(3H)-イル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-N-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-4-スルホンアミド156(15mg、36％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000513
実施例65：化合物161の合成
化合物161は、6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンおよび(1r,3r)-3-アミノシクロブタン-1-カルボニトリルをそれぞれ6-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンおよび(1r,3r)-3-アミノシクロブタン-1-オール塩酸塩と置き換えることによって、中間体Iおよび化合物130と同じ経路を用いて合成した。化合物161に関して、
Figure 2023510835000514
下の表23における式(I')または(I)の化合物は、化合物161の実施例65に従って作製した。
（表２３）
Figure 2023510835000515
実施例66：化合物166および167の合成
Figure 2023510835000516
工程1：166-1＆167-1
Figure 2023510835000517
メチルボロン酸(209.81mg、3.50mmol、22.79uL)と、2-[3,5-ジクロロ-4-[[5-(メトキシメトキシ)-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン166-0(215mg、350.50umol)(166-0は中間体I-1と類似の様式で合成した)と、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(49.64mg、70.10umol)と、炭酸セシウム(570.99mg、1.75mmol)と、ジオキサン(4mL)との混合物を100℃で16時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費されたことを示した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mL*3)で抽出し、ブライン(40mL*1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をFCC(PE中のEtOAc、0～50％、v/v)によって精製して、6-(ジフルオロメチル)-2-[4-[[5-(メトキシメトキシ)-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]-2-ピリジル]オキシ]-3,5-ジメチル-フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン166-1と2-[3-クロロ-4-[[5-(メトキシメトキシ)-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]-2-ピリジル]オキシ]-5-メチル-フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン167-1との混合物(180mg、粗物質)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=573.2(化合物166-1)、593.1(化合物167-1)。
工程2＆3：166-3＆167-3
Figure 2023510835000518
6-(ジフルオロメチル)-2-[4-[[5-(メトキシメトキシ)-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]-2-ピリジル]オキシ]-3,5-ジメチル-フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン166-1と2-[3-クロロ-4-[[5-(メトキシメトキシ)-4-[(4-メトキシフェニル)メチルスルファニル]-2-ピリジル]オキシ]-5-メチル-フェニル]-6-(ジフルオロメチル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン167-1との混合物(180mg、粗物質)をCH3CN(4mL)に溶解した。混合物を氷塩浴で冷却した。AcOH(0.05mL)およびH2O(0.2mL)を冷却しながら加えた。CH3CN(2mL)中の1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン(185.81mg、943.10umol、123.87uL)をゆっくりと加えた。氷塩浴で冷却しながら混合物を10分間撹拌した。TLC(DCM/EtOAc=5/1)は反応が完了したことを示した。混合物を飽和NaHCO3溶液(50mL)に注ぎ、DCM(40mL*2)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をDCM(4mL)に溶解し、3-アミノシクロブタノール塩酸塩(58.27mg、471.55umol)と、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(40.63mg、314.37umol、54.76uL)と、DMF(4mL)との混合物に0℃で滴下した。次いで混合物を25℃で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を飽和NaHCO3溶液(100mL)に注ぎ、ろ過した。ろ液をEtOAc(50mL*3)で抽出し、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、FCC(PE中のEtOAc、0～50％、v/v)によって精製して、2-[4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ]-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-4-スルホンアミド166-3と2-[2-クロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]-6-メチル-フェノキシ]-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-4-スルホンアミド167-3との混合物(100mg)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=570.2(化合物166-3)、590.2(化合物167-3)。
工程4：166＆167
Figure 2023510835000519
2-[4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ]-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-4-スルホンアミド166-3と2-[2-クロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]-6-メチル-フェノキシ]-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-4-スルホンアミド167-3との混合物(100mg、粗物質)にMeOH中のHCl(4M、3mL)を加えた。混合物を30℃で4時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(20mL*3)で洗浄し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム：XBridge@ Prep C18 5μm 19×150mm；A：0.1％HCO2H水、B：アセトニトリル；勾配：5～95％B；GT：25分；流速：17mL/分)によって精製して、2-[4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ]-5-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-4-スルホンアミド166(4mg、7.57umol、収率4.31％)を白色の固体として、および2-[2-クロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]-6-メチル-フェノキシ]-5-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-4-スルホンアミド167(24mg、43.96umol、収率25.04％)を白色の固体として得た。166に関して：
Figure 2023510835000520
167に関して：
Figure 2023510835000521
実施例67：化合物168の合成
Figure 2023510835000522
工程1：168-1
Figure 2023510835000523
DMF(3mL)中の3-アミノ-3-メチル-シクロブタノール(55.32mg、401.99umol、HCl塩)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(103.91mg、803.98umol、140.04uL)を加えた。混合物を0℃まで冷却した。次いで、2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-4-スルホニルクロリド168-0(中間体Iと同様の経路を用いて合成した)(150.00mg、267.99umol)を加え、混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)に注ぎ、EA(50mL*3)で抽出し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をFCC(PE中のEtOAc、0～80％、v/v)によって精製して、2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-N-(3-ヒドロキシ-1-メチル-シクロブチル)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-4-スルホンアミド168-1(160mg、256.25umol、収率95.62％)を無色のフィルムとして得た。LCMS:[M+H]+=624.1
工程2：168
Figure 2023510835000524
MeOH(4M、5mL)中の2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-N-(3-ヒドロキシ-1-メチル-シクロブチル)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-4-スルホンアミド168-1(160mg、256.25umol)と塩酸との混合物を30℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(15mL×3)で洗浄し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム：XBridge@ Prep C18 5μm 19×150mm；A：0.1％HCO2H水、B：アセトニトリル；勾配：5～95％B；GT：25分；流速：17mL/分)によって精製して、2-[2,6-ジクロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアジン-2-イル]フェノキシ]-5-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-1-メチル-シクロブチル)ピリジン-4-スルホンアミド168(76mg、130.28umol、収率50.84％)を白色の固体として得た。
Figure 2023510835000525
下の表24における式(I')または(I)の化合物は、化合物168の実施例67に従って作製した。
（表２４）
Figure 2023510835000526
実施例68：TR-FRET甲状腺受容体α/βコアクチベーターアッセイ
時間分解FRET(TR-FRET)アッセイを用いて本出願の代表的な化合物を試験した。
THR-βコアクチベーターペプチド動員アッセイ
THR-βコアクチベーターペプチド動員アッセイはInvitrogenのLanthaScreen(商標)TR-FRET甲状腺受容体ベータアッセイキット(カタログ番号PV4686)を用いることによって実施した。核内受容体へのアゴニストの結合はコアクチベーターペプチドのその後の結合を引き起こして、標識された核内受容体から近位コアクチベーターペプチドへの蛍光エネルギーの移動をもたらし、これはアゴニストと核内受容体との結合親和性を反映する。アッセイはメーカーの指示書に従って実施した。簡単に説明すると、試験化合物を含有する384ウェルアッセイプレートにTHRベータ-LBD(最終濃度は0.5nM)を加え、続いてフルオレセイン-SRC2-2コアクチベーターペプチドおよびテルビウム(Tb)標識抗GST抗体を加えた。THRベータ-LBD、フルオレセイン-SRC2-2コアクチベーターペプチドおよびテルビウム(Tb)標識抗GST抗体の最終濃度はそれぞれ0.5nM、0.1nMおよび2nMである。穏やかに混合し、室温で2時間インキュベーションした後、EnVision Multilabel Plate Readerにて520nmおよび495nmの波長でシグナルを読み取った。TR-FRET比は520nmでの発光シグナルを495nmでの発光シグナルで除算して計算し、次いでシグモイド用量反応曲線(4パラメーター、GraphPad(商標)Prism8)にプロットしてEC50値を決定した。
THR-αコアクチベーターペプチド動員アッセイ
THR-αコアクチベーターペプチド動員アッセイは、最終濃度が0.25nMのTHRアルファ-LBDを用いたことを除いて上記と同じ方法に従って、InvitrogenのLanthaScreen(商標)TR-FRET甲状腺受容体アルファアッセイキット(カタログ番号PV4687)を用いて実施した。
下の表に示されるように、試験化合物は、THRα/β動員アッセイからのEC50およびEmax値を有する、甲状腺ホルモン受容体アゴニストである。
（表２５）分類基準
Figure 2023510835000527
（表２６）TR-FRETアッセイにおける化合物の活性
Figure 2023510835000528
Figure 2023510835000529
Figure 2023510835000530
Figure 2023510835000531
実施例69：PTU誘発性甲状腺機能低下症SDラットモデルにおけるMGL3196、化合物23、42、72＆126の薬力学研究
甲状腺ホルモン(TH)はほぼすべての器官の成長、代謝、生理機能に影響を与える。生物学的活性は核内ホルモン受容体(甲状腺ホルモン受容体、THR)の活性化から生じ、これはさらに多数の標的遺伝子の発現を調節する。したがって、肝臓および心臓における標的遺伝子の発現は組織選択的なTHR活性化を判断するために用いることができる。PTU誘発性甲状腺機能低下症SDラットを単回用量のTHRアゴニストで処理し、肝臓(DIO1)および心臓組織(α-MHC)における選択THR応答性遺伝子のmRNAレベルを24時間後に測定した(図1)。ED50およびEmaxは下の表27に示す。
（表２７）代表的な化合物のED50およびEmax
Figure 2023510835000532
*推定Emax
雄SDラット(約180g)を標準的な飼育条件下で1ケージあたり3匹収容し、5～7日間の順応期間中は通常の食餌を与えた。処理を開始する前にラットの体重を記録し、ビヒクル群、化合物処理群を含むいくつかの群(1群あたりn=4～6)に動物を無作為に分け、腹腔内投与(i.p.)によるT3を除いてすべての化合物を強制経口投与によって投与し、陽性対照としてのT3およびMGL3196、4つの代表的かつ活性な化合物(化合物23、化合物42、化合物72、化合物126)をこの甲状腺機能低下症SDラットモデルの同じバッチまたは異なるバッチならびに1つのi.p.群：T3群(i.p.、0.12mg/kg)で試験した。すべてのPTU群については18日間飲料水を介してPTUを0.05％の最終濃度(0.05g/100ml水)で投与した。17日目のほぼ午後3時にラットの体重を記録し、次いで、示された投与量の化合物を腹腔内注射または強制経口投与を介して投与した。化合物投与の24時間後に、ラットをCO2吸入によって安楽死させ、遺伝子発現分析のために肝臓および心臓を採取した。各組織からRNAを抽出し、iScript cDNA合成試薬(Biorad、#1708891)によるファーストストランドcDNAに用いた。表28に列挙したプライマーを用いてラットGAPDH、α-MHCおよびDIO1遺伝子についてRT-PCRを実施する。
（表２８）選択したTHR感受性遺伝子のためのプライマー
Figure 2023510835000533
均等物
当業者であれば、通常の実験を行うのみで、本明細書において具体的に記載した具体的な態様に対する多数の均等物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような均等物は添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。

Claims (69)

  1. 式(I')もしくは(I)：
    Figure 2023510835000534
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
    式中
    ROがHまたは(C1～C4)アルキルであり；
    X1、X2、およびX3がそれぞれ独立してCRXまたはNであり、ここで、X1、X2、およびX3のうちの多くとも1つがNであり；
    各RXが独立してH、(C1～C4)アルキル、CN、F、Cl、または(C3～C8)シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは1つまたは複数のR8で置換されていてもよく、ここで、X1、X2、およびX3のうちの1つがNでありかつLがCH2である場合、RXは(C3～C8)シクロアルキルではなく；
    LがCH2、NH、N((C1～C4)アルキル)、S(O)2、またはOであり；
    R1がCH2F、CHF2、CF3、Cl、NH2、もしくはCNであり、またはR1は、X1、X2、およびX3のうちの1つがNである場合、H、(C1～C4)アルキル、CH2F、CHF2、CF3、Cl、NH2、もしくはCNであり；
    R2およびR3がそれぞれ独立してH、F、Cl、またはCH3であり；
    R4が(CH2)0～3S(O)2R4'、S(O)2NR4'R4''、C(O)NR4'R4''、(C1～C4)アルキル、または(C3～C6)シクロアルキルであり、ここで、X1、X2、およびX3のうちの1つがNでありかつLがCH2である場合、R4は(C3～C6)シクロアルキルではなく、ここで、R1がCNである場合、R4は(C1～C4)アルキルではなく；
    R4'およびR4''がそれぞれ独立して、H、(C1～C4)アルキル、(C3～C15)シクロアルキル、または、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む3～10員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよく、ここで、R4がS(O)2R4'である場合、R4'はHではなく；あるいは
    R4'およびR4''が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
    N、OおよびSより選択される1～3個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、3～10員ヘテロ環
    を形成し；
    各R5が独立してF、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、オキソ、CN、(C3～C6)シクロアルキル、1個の3～6員環とN、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、NR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'であり、ここで、各シクロアルキルまたはヘテロシクリルはF、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、CN、NR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'で置換されていてもよく；あるいは
    yが0である場合、2つのR5は、それらが結合する1個または複数個の原子と一緒になって、
    F、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、CN、NR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'で置換されていてもよい、3～6員環
    を形成してもよく；
    各R6およびR6'が独立してH、(C1～C8)アルキル、または(C3～C10)シクロアルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは1つまたは複数のR8で置換されていてもよく；あるいは
    R6およびR6'が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
    N、O、およびSより選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ1つまたは複数のR8で置換されていてもよい、3～6員ヘテロ環
    を形成し；
    各R7が独立してH、(C1～C8)アルキル、または(C3～C10)シクロアルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは1つまたは複数のR8で置換されていてもよく、ここで、R5がS(O)2R7またはNR6S(O)2R7である場合、R7はHではなく；
    各R8が独立してハロゲン、NO2、NH2、CN、NH((C1～C4)アルキル)、N((C1～C4)アルキル)2、OH、オキソ、(C1～C4)アルキル、または(C1～C4)アルコキシであり、ここで、RX、R6、またはR6'がアルキルである場合、R8はオキソではなく；かつ
    yが0、1、2、3、または4である、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  2. X1がNであり、かつX2およびX3がそれぞれCRXである、請求項1記載の化合物。
  3. X2がNであり、かつX1およびX3がそれぞれCRXである、請求項1記載の化合物。
  4. X3がNであり、かつX1およびX2がそれぞれCRXである、請求項1記載の化合物。
  5. X1、X2、およびX3がそれぞれCRXである、請求項1記載の化合物。
  6. 各RXがHである、請求項1～5のいずれか一項記載の化合物。
  7. 少なくとも1つのRXが(C1～C4)アルキル、CN、F、Cl、または(C3～C8)シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは1つまたは複数のR8で置換されていてもよい、請求項1～5のいずれか一項記載の化合物。
  8. 少なくとも1つのRXが、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい(C1～C4)アルキルである、請求項1～5および7のいずれか一項記載の化合物。
  9. 少なくとも1つのRXがCNである、請求項1～5および7のいずれか一項記載の化合物。
  10. 少なくとも1つのRXがFまたはClである、請求項1～5および7のいずれか一項記載の化合物。
  11. 少なくとも1つのRXが、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい(C3～C8)シクロアルキルである、請求項1～5および7のいずれか一項記載の化合物。
  12. LがS(O)2またはOである、請求項1～11のいずれか一項記載の化合物。
  13. LがS(O)2である、請求項1～12のいずれか一項記載の化合物。
  14. LがOである、請求項1～12のいずれか一項記載の化合物。
  15. LがCH2、NH、またはN((C1～C4)アルキル))である、請求項1～11のいずれか一項記載の化合物。
  16. R1がCH2F、CHF2、CF3、Cl、またはNH2である、請求項1～15のいずれか一項記載の化合物。
  17. R1がCH2F、CF3、またはClである、請求項1～16のいずれか一項記載の化合物。
  18. R1がCHF2またはCF3である、請求項1～17のいずれか一項記載の化合物。
  19. R1がCNである、請求項1～15のいずれか一項記載の化合物。
  20. X1、X2、およびX3のうちの1つがNである場合、R1がHまたは(C1～C4)アルキルである、請求項1～17のいずれか一項記載の化合物。
  21. R2およびR3がそれぞれHである、請求項1～20のいずれか一項記載の化合物。
  22. R2およびR3の一方がHであり、かつ他方がF、Cl、またはCH3である、請求項1～20のいずれか一項記載の化合物。
  23. R2およびR3がそれぞれ独立してF、Cl、またはCH3である、請求項1～20のいずれか一項記載の化合物。
  24. R2およびR3がそれぞれ独立してFまたはClである、請求項1～20および23のいずれか一項記載の化合物。
  25. R2およびR3がそれぞれClである、請求項1～20、23、および24のいずれか一項記載の化合物。
  26. R4が(CH2)0～3S(O)2R4'、S(O)2NR4'R4''、またはC(O)NR4'R4''である、請求項1～25のいずれか一項記載の化合物。
  27. R4がS(O)2NR4'R4''またはC(O)NR4'R4''である、請求項1～26のいずれか一項記載の化合物。
  28. R4がS(O)2NR4'R4''である、請求項1～27のいずれか一項記載の化合物。
  29. R4が(C1～C4)アルキルである、請求項1～25のいずれか一項記載の化合物。
  30. R4が(C3～C6)シクロアルキルである、請求項1～25のいずれか一項記載の化合物。
  31. R4'およびR4''がそれぞれHである、請求項1～28のいずれか一項記載の化合物。
  32. R4'およびR4''がそれぞれ独立して、(C1～C4)アルキル、(C3～C15)シクロアルキル、または、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む3～10員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、請求項1～28のいずれか一項記載の化合物。
  33. R4'およびR4''の一方がHであり、かつ他方が、(C1～C4)アルキル、(C3～C15)シクロアルキル、または、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む3～10員ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、請求項1～28のいずれか一項記載の化合物。
  34. R4'およびR4''の一方がHであり、かつ他方が、1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい(C1～C4)アルキルである、請求項1～28および33のいずれか一項記載の化合物。
  35. R4'およびR4''の一方がHであり、かつ他方が、
    1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、単環式または多環式のスピロ、縮合、または架橋(C3～C15)シクロアルキル
    である、請求項1～28および33のいずれか一項記載の化合物。
  36. R4'およびR4''の一方がHであり、かつ他方が、
    1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む3～10員の単環式または多環式のスピロ、縮合、または架橋ヘテロシクリル
    である、請求項1～28および33のいずれか一項記載の化合物。
  37. R4'およびR4''が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
    1つまたは複数の(CH2)yR5で置換されていてもよい、N、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子を含む3～10員の単環式または多環式のスピロ、縮合、または架橋ヘテロシクリル
    を形成する、請求項1～28のいずれか一項記載の化合物。
  38. 少なくとも1つのR5がF、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、オキソ、またはCNである、請求項1～37のいずれか一項記載の化合物。
  39. 少なくとも1つのR5が、
    F、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、CN、NR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'で置換されていてもよい、(C3～C6)シクロアルキル
    である、請求項1～37のいずれか一項記載の化合物。
  40. 少なくとも1つのR5が、
    F、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、CN、NR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'で置換されていてもよい、1個の3～6員環とN、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル
    である、請求項1～37のいずれか一項記載の化合物。
  41. 少なくとも1つのR5がNR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'である、請求項1～37のいずれか一項記載の化合物。
  42. 2つのR5が、それらが結合する1個または複数個の原子と一緒になって、
    F、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、CN、NR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'で置換されていてもよい、3～6員環
    を形成する、請求項1～37のいずれか一項記載の化合物。
  43. 2つのR5が、それらが結合する1個または複数個の原子と一緒になって、
    F、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、CN、NR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'で置換されていてもよい、(C3～C6)シクロアルキル
    を形成する、請求項1～37および42のいずれか一項記載の化合物。
  44. 2つのR5が、それらが結合する1個または複数個の原子と一緒になって、
    F、Cl、OH、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、CN、NR6R6'、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6'、S(O)2R7、またはS(O)2NR6R6'で置換されていてもよい、1個の3～6員環とN、OおよびSより選択される1～3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル
    を形成する、請求項1～37および42のいずれか一項記載の化合物。
  45. R6およびR6'がそれぞれHである、請求項1～44のいずれか一項記載の化合物。
  46. R6およびR6'の一方がHであり、かつ他方が直鎖もしくは分岐(C1～C8)アルキルまたは単環式もしくは多環式のスピロ、縮合、もしくは架橋(C3～C10)シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは1つまたは複数のR8で置換されていてもよい、請求項1～44のいずれか一項記載の化合物。
  47. R6およびR6'がそれぞれ独立して直鎖もしくは分岐(C1～C8)アルキルまたは単環式もしくは多環式のスピロ、縮合、もしくは架橋(C3～C10)シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは1つまたは複数のR8で置換されていてもよい、請求項1～44のいずれか一項記載の化合物。
  48. R6およびR6'が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、1つまたは複数のR8で置換されていてもよい3～6員ヘテロ環式環を形成する、請求項1～44のいずれか一項記載の化合物。
  49. 各R7がそれぞれHである、請求項1～48のいずれか一項記載の化合物。
  50. 少なくとも1つのR7が直鎖もしくは分岐(C1～C8)アルキルまたは単環式もしくは多環式のスピロ、縮合、もしくは架橋(C3～C10)シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは1つまたは複数のR8で置換されていてもよい、請求項1～48のいずれか一項記載の化合物。
  51. 各R8が独立してハロゲン NO2、NH2、CN、NH((C1～C4)アルキル)、N((C1～C4)アルキル)2、OH、オキソ、(C1～C4)アルキル、または(C1～C4)アルコキシである、請求項1～50のいずれか一項記載の化合物。
  52. 少なくとも1つのR8がハロゲンである、請求項1～50のいずれか一項記載の化合物。
  53. 少なくとも1つのR8がNH2、CN、NH((C1～C4)アルキル)、またはN((C1～C4)アルキル)2である、請求項1～50のいずれか一項記載の化合物。
  54. 少なくとも1つのR8がOH、オキソ、または(C1～C4)アルコキシである、請求項1～50のいずれか一項記載の化合物。
  55. 少なくとも1つのR8が(C1～C4)アルキルまたは(C1～C4)アルコキシである、請求項1～50のいずれか一項記載の化合物。
  56. yが0、1、または2である、請求項1～55のいずれか一項記載の化合物。
  57. yが1、2、3、または4である、請求項1～55のいずれか一項記載の化合物。
  58. 表1および表1dより選択される、請求項1～57のいずれか一項記載の化合物。
  59. 前記化合物中の1個または複数個の水素原子が、1個または複数個の重水素原子で置き換えられている、請求項1～58のいずれか一項記載の化合物。
  60. R1中の1個または複数個の水素原子が、1個または複数個の重水素原子で置き換えられている、請求項1～59のいずれか一項記載の化合物。
  61. R4中の1個または複数個の水素原子が、1個または複数個の重水素原子で置き換えられている、請求項1～59のいずれか一項記載の化合物。
  62. R4'またはR4''中の1個または複数個の水素原子が、1個または複数個の重水素原子で置き換えられている、請求項1～61のいずれか一項記載の化合物。
  63. 請求項1～62のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、薬学的組成物。
  64. 甲状腺ホルモン受容体を調節する方法であって、その必要がある対象に、治療有効量の請求項1～62のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する工程を含む、方法。
  65. 甲状腺ホルモンによって制御される疾患または障害を治療する方法であって、その必要がある対象に、治療有効量の請求項1～62のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する工程を含む、方法。
  66. 甲状腺ホルモンによって制御される疾患もしくは障害を治療するかまたは甲状腺ホルモン受容体を調節することにおける使用のための、請求項1～62のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  67. 甲状腺ホルモンによって制御される疾患もしくは障害を治療するかまたは甲状腺ホルモン受容体を調節することにおける、請求項1～62のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用。
  68. 甲状腺ホルモンによって制御される疾患もしくは障害を治療するかまたは甲状腺ホルモン受容体を調節するための医薬の製造における使用のための、請求項1～62のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  69. 甲状腺ホルモンによって制御される疾患もしくは障害を治療するかまたは甲状腺ホルモン受容体を調節するための医薬の製造における、請求項1～62のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用。
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