[go: up one dir, main page]

TWI383981B - 苯并呋喃基衍生物 - Google Patents

苯并呋喃基衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI383981B
TWI383981B TW099106974A TW99106974A TWI383981B TW I383981 B TWI383981 B TW I383981B TW 099106974 A TW099106974 A TW 099106974A TW 99106974 A TW99106974 A TW 99106974A TW I383981 B TWI383981 B TW I383981B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
methyl
mmol
pharmaceutically acceptable
ethyl
Prior art date
Application number
TW099106974A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201036961A (en
Inventor
Anthony Lai Ling
Jeffrey Allen Pfefferkorn
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42124287&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI383981(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of TW201036961A publication Critical patent/TW201036961A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI383981B publication Critical patent/TWI383981B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

苯并呋喃基衍生物
本發明係關於一種經取代之苯并呋喃基衍生物、及其醫藥組合物及其作為葡萄糖激酶活化劑之用途。
糖尿病由於其流行率及相關的健康風險而成為主要的公共健康問題。此疾病之特徵在於在製造及利用碳水化合物過程中的代謝缺陷，此導致無法維持適當的血糖水平。已知曉兩種主要類型的糖尿病。I型糖尿病，或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)係胰島素絕對缺乏的結果。II型糖尿病，或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)通常伴隨正常或甚至升高的胰島素水平而發生，且似乎係組織及細胞無法對胰島素做出適當反應之結果。有必要利用藥物對NIDDM進行主動控制，否則其會發展成IDDM。
當血糖增加時，其經由葡萄糖轉運體轉運至胰腺β細胞中。哺乳動物細胞內的葡萄糖激酶(GK)感覺到葡萄糖增加，並激活細胞糖酵解(即將葡萄糖轉化為葡萄糖-6-磷酸鹽)及之後的胰島素釋放。葡萄糖激酶主要發現於胰腺β-細胞及肝實質細胞中。由於葡萄糖自血液轉移至肌肉及脂肪組織中係依賴胰島素，因此糖尿病患者缺乏充分利用葡萄糖的能力，此導致非所欲的血糖累積(高血糖症)。慢性高血糖症導致胰島素分泌減少且促使胰島素抗性的提高。葡萄糖激酶在肝實質細胞中亦作為感測體，其誘導肝糖合成，由此防止葡萄糖釋放進入血液中。因此，GK製程對於維持整個身體內的葡萄糖平衡係十分重要的。
預期一種活化細胞GK之藥劑可促進自胰腺β細胞之葡萄糖依賴性分泌、矯正餐後高血糖症、增加肝糖利用率且潛在地抑制肝糖釋放。因此，GK活化劑可提供用於NIDDM及相關併發症，尤其係高血糖症、血脂異常、胰島素抗性症候群、高胰島素血症、高血壓及肥胖症之療法。
可使用五種主要類型之若干藥物(其等各藉由不同的機制發揮作用)來治療高血糖症及隨後之NIDDM(Moller,D.E.,「New drug targets for Type 2 diabetes and the metabolic syndrome」Nature 414;821-827,(2001))：(A)胰島素促分泌素，其包括磺醯脲(如格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)、格列苯脲(glyburide))及美格替耐(meglitinide)(如納格列定(nateglidine)及瑞格列定(repaglinide))，藉由作用於胰腺β細胞以增加胰島素分泌。雖然此療法可降低血糖水平，但其效力及耐受性有限，會導致體重增加且經常誘發低血糖。(B)雙胍(如二甲雙胍(metformin))被認為主要係藉由降低肝糖產生而發揮作用。雙胍經常導致胃腸紊亂及乳酸中毒，此進一步限制其使用。(C)α-葡萄糖苷酶之抑制劑(如醣祿)減少腸葡萄糖吸收。此等藥劑經常導致胃腸紊亂。(D)噻唑啶二酮(如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone))作用於肝臟、肌肉及脂肪組織中的特定受體(經過氧化物酶體增殖物活化之受體-γ)。其等調節脂類代謝，然後增強此等組織對胰島素作用的反應。頻繁使用此等藥物會導致體重增加且會誘發水腫及貧血。(E)胰島素係在更嚴重的病例中單獨或與上述藥劑組合使用。
理想地，針對NIDDM之有效的新穎療法應符合以下標準：(a)其不會引起明顯的副作用，包括誘發低血糖；(b)其不會導致體重增加；(c)其將藉由以獨立於胰島素作用之機制發揮作用而至少部份取代胰島素；(d)其如希望具有代謝安定性，以減少使用頻率；及(e)其可與耐受量之文中所列舉的任何種類藥物組合使用。
經取代之雜芳基(尤其係吡啶酮)已用於調節GK且可在治療NIDDM中發揮重要作用。舉例而言，美國專利公開案第2006/0058353號及PCT公開案第WO2007/043638、WO2007/043638、WO2007/117995號描述某些具有治療糖尿病效用之雜環衍生物。儘管正在進行研究，但仍然需要一種用於糖尿病(尤其係NIDDM)之更有效及安全的療法。
本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係作為葡萄糖激酶介體，特定言之葡萄糖激酶活化劑；因此可用於藉由該活化作用治療所介導之疾病(如與2型糖尿病相關的疾病、及糖尿病相關性及肥胖症相關性共病症)，
其中Y為N且Z為C，或Y為C且Z為N；R1 及R2 各獨立為甲基或乙基；且R3 為5-甲基吡嗪-2-基、5-甲氧基吡嗪-2-基、或1-甲基-1H-吡唑-3-基。
在一較佳實施例中，Y為N且Z為C。
在另一較佳實施例中，Y為C且Z為N。
式(1)之較佳化合物為其中R1 及R2 均為甲基，且R3 為5-甲基吡嗪-2-基之化合物；或其醫藥上可接受的鹽。
一較佳化合物為N,N-二甲基-5-(2-甲基-6-((5-甲基吡嗪-2-基)胺甲醯基-苯并呋喃-4-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺。
另一較佳化合物為N,N-二甲基-5-(2-甲基-6-((5-甲基吡嗪-2-基)胺甲醯基)-苯并呋喃-4-基氧基)嘧啶-2-甲醯胺。
本發明之另一態樣係一種醫藥組合物，其包含(1)本發明化合物；及(2)醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載劑。該組合物較佳包含治療上有效量之本發明化合物。該組合物亦可包含至少一種其他藥劑(文中所述)。較佳的藥劑包括抗肥胖劑及/或抗糖尿病劑(下文所述)。
本發明之又一態樣係一種治療哺乳動物之由葡萄糖激酶(特定言之該酶之活化)所介導的疾病、病症、或失調之方法，其包括對需要該治療之哺乳動物(較佳為人類)投與治療上有效量的本發明化合物，或其醫藥組合物之步驟。
由葡萄糖激酶活化劑所介導之疾病、失調、或病症包括：II型糖尿病、高血糖症、代謝症候群、葡萄糖耐受性不良、葡萄糖尿、白內障、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、肥胖症、血脂異常、高血壓、高胰島素血症、及胰島素抗性症候群。較佳的疾病、失調或病症包括II型糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性不良、肥胖症、及胰島素抗性症候群。以II型糖尿病、高血糖症及肥胖症更佳。以II型糖尿病最佳。
本發明又一態樣係一種降低哺乳動物(較佳為人類)之血糖水平之方法，其包括對需要該治療之哺乳動物投與治療上有效量的本發明化合物，或其醫藥組合物之步驟。
本發明化合物可與其他藥劑(特定言之，下文所述的抗肥胖及抗糖尿病劑)組合投與。該組合療法可呈以下方式投與：(a)單一醫藥組合物，其包含本發明化合物、至少一種文中描述的其他藥劑及醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載劑；或(b)兩種分開的醫藥組合物，其包括(i)包含本發明化合物及醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載劑之第一組合物，及(ii)包含至少一種文中所述之其他藥劑及醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載劑之第二組合物。可同時或依序及以任何順序投與該等醫藥組合物。
定義
如文中所使用，術語「烷基」係指通式為Cn H2n+1 之烴基。該烷基可係直鏈或分支鏈。舉例而言，術語「(C1 -C6 )烷基」係指含有1至6個碳原子之單價直鏈或分支鏈脂族基團(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基、及類似物)。類似地，烷氧基、醯基(烷醯基)、烷胺基、二烷胺基、烷磺醯基、及烷硫基之烷基部份(即烷基)具有上述相同定義。當指出「視需要經取代」時，該烷基或烷基部份可未經取代或經一或多種獨立地選自以下「經取代」之定義中所列舉之取代基之群的取代基(除在諸如全氯或全氟烷基之鹵取代基的情況下以外，通常為1至3種取代基)取代。「經鹵取代之烷基」係指經一或多個鹵原子取代之烷基(如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1,1-二氟乙基及類似物)。
術語「環烷基」係指完全氫化且可呈單環、雙環或螺旋環存在的非芳族環。除非另外指明，否則該碳環通常為3員至8員環。舉例而言，環烷基包括以下基團，如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、降冰片基、(雙環[2.2.1]庚基)、雙環[2.2.2]辛基、及類似物。
術語「雜環」係指完全氫化且可呈單環、雙環或螺旋環存在的非芳族環。除非另外指明，否則該雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧及/或氮的雜原子(較佳為1或2個雜原子)之3員至6員環。雜環包括以下基團，如：環氧基、氮雜環丙基、四氫呋喃基、吡咯啶基、N-甲基吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吡唑啶基、4H-哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫噻吩基、四氫噻吩基1,1-二氧化物、及類似物。
片語「治療上有效量」意指本發明組合物(i)治療或預防特定疾病、病症、或失調；(ii)減輕、改善、或消除特定疾病、病症、或失調之一或多種症狀；或(iii)預防或延遲文中所述之特定疾病、病症、或失調之一或多種症狀的發作之用量。
術語「動物」係指人類(男性或女性)、同伴動物(如狗、貓及馬)、食物來源的動物、動物園動物、海洋動物、鳥類及其他類似動物種類。「可食用動物」係指食物來源的動物，例如：奶牛、豬、羊及家禽。
片語「醫藥上可接受」表示物質或組合物必須與調配物包含之其他成份及/或經其處理之哺乳動物在化學及/或毒物學上相容。
術語「治療」包括預防性(即預防疾病)及緩解性治療。
除非另外指明，否則文中所使用的術語「調節」係指利用本發明化合物活化葡萄糖激酶之活化作用。
除非另外指明，否則文中所使用的術語「介導」係指藉由使葡萄糖激酶活化(藉由增強葡萄糖結合)、減輕葡萄糖激酶調節蛋白(肝臟中葡萄糖激酶活性之關鍵調節體)之抑制作用、及/或藉由提高葡萄糖激酶之催化速度(如改變V最大值 )以(i)治療或預防特定疾病、病症、或失調，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病症、或失調之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲文中所述之特定疾病、病症、或失調之一或多種症狀的發作。
術語「本發明化合物」(除非另外特別指明)係指式(I)化合物及該等化合物之任何醫藥上可接受的鹽、及所有立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、互變異構體、構象異構體、及同位素標記化合物。本發明化合物之水合物及溶劑化物係所考慮的本發明組合物，其中該化合物係分別與水或溶劑結合。
可藉由包含類似於化學技術中熟知之彼等方法之方法的合成途徑，特定言之根據文中含有的描述合成本發明化合物。初始材料通常可自商業來源(如Aldrich Chemicals (Milwaukee，WI))獲得，或易藉由熟悉此項技術者所熟知的方法製得(如藉由一般描述於以下文獻之方法製得：Louis F. Fieser及Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis, v.1-19,Wiley,New York(1967-1999 ed.)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie ,4,Aufl. ed.Springer-Verlag,Berlin，其包括增刊(亦可自Beilstein 線上資料庫獲得))。
為便於闡述之目的，下述反應方案提供合成本發明化合物及關鍵中間物之可能途徑。關於個別反應步驟的更詳細描述，參見以下實例部份。熟悉此項技術者應瞭解：可使用其他合成途徑合成本發明化合物。儘管特定初始材料及反應物係描述於以下方案且如下所論述，但可容易以其他初始材料及反應物代替，以提供多種衍生物及/或反應條件。另外，由下述方法製得的諸多化合物可利用熟悉此項技術者已知的常用化學物，根據本揭示內容經進一步改質。
在製備本發明化合物的過程中，保護中間物的遠端官能基(如一級或二級胺)係有必要。對該保護的需求將根據遠端官能基的性質及製備方法的條件而改變。適宜的胺基保護基(NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧羰基(BOC)、苄基氧羰基(CBz)及9-茀基亞甲氧羰基(Fmoc)。類似地，「羥基保護基」係指阻斷或保護羥基官能基之羥基的取代基。適宜的羥基保護基(O-Pg)包括(例如)烯丙基、乙醯基、矽烷基、苄基、對-甲氧基苄基、三苯甲基、及類似物。對於該保護的需求可易由熟悉此項技術者決定。關於保護基及其等用途之一般描述，參見T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis ,John Wiley及Sons,New York,1991。
方案1概述可用於提供具有式(I)之本發明化合物之一般步驟。
可利用習知的醛醇縮合反應條件，使琥珀酸二乙酯與5-甲基-2-糠醛縮合形成中間物(Ia)。舉例而言，可利用強鹼及熱(如含乙醇鈉的回流乙醇溶液)處理該兩種初始材料，然後進行酸化。可藉由在約室溫下以乙酸酐及乙酸鈉處理中間物(Ia)，然後加熱至回流來形成中間物(Ib)中的苯并呋喃環。然後去除乙酸酯基以提供羥基中間物(Ic)，接著經由游離羥基添加所需的吡嗪醯胺基或嘧啶醯胺基，以形成中間物(Id)。接著可藉由熟悉此項技術者已知的標準醯胺化反應條件，使中間物(Id)與所需的胺(R3 NH2 )反應形成式(I)化合物。以下實例更詳細描述上述反應條件。
可分離本發明化合物或直接使用，或在可能時呈其醫藥上可接受的鹽。術語「鹽」係指本發明化合物之無機及有機鹽。此等鹽可在化合物之最終分離及純化期間於原位製得，或藉由分開地使該化合物與適宜的有機或無機酸或鹼反應並分離由此所形成之鹽而製得。鹽之實例包括：氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、及月桂基磺酸鹽、及類似物。此等可包括基於鹼金屬及鹼土金屬(如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、及類似物)之陽離子，及非毒性銨、四級銨、及胺陽離子，其包括(但不限於)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺、及類似物。參見(例如)Berge等人，J. Pharm. Sci .,66,1-19(1977)。
本發明化合物可包含不對稱或掌性中心，且因此以不同的立體異構體形式存在。除非另外指明，否則希望本發明化合物之所有立體異構體形式及其混合物(包括外消旋混合物)構成本發明之一部份。另外，本發明包括所有幾何及位置異構體。舉例而言，若本發明化合物併入雙鍵或稠合環，則順式及反式形式、及混合物均涵蓋於本發明之範圍內。
可藉由熟悉此項技術者所熟知的方法(如層析法及/或分步結晶法)，根據其等的理化差異將非對映異構體混合物分離成其個別非對映異構體。可藉由以下步驟分離對映異構體：藉由與適宜的光學活性化合物(如掌性助劑，諸如掌性醇或馬紹耳酸(Mosher's acid)氯化物)反應將對映異構體混合物轉化為非對映異構體混合物；分離該等非對映異構體並將個別非對映異構體轉化(如水解)為相應的純對映異構體。本發明某些化合物亦可係阻轉異構體(如經取代之聯芳基)，且認為係本發明之一部份。亦可藉由掌性HPLC管柱分離對映異構體。或者，可藉由使用光學活性初始材料、藉由利用光學活性反應物、基質、觸媒或溶劑之不對稱合成、或藉由不對稱轉變將一種立體異構體轉化為另一立體異構體來合成特定的立體異構體。
本發明中間物及化合物亦可以不同的互變異構體形式存在，且所有該等形式係涵蓋於本發明之範圍內。術語「互變異構體」或「互變異構體形式」係指可經由低能量障壁互變之不同能量的結構異構體。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子轉移互變異構體)包括藉由質子遷移之互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構體之特定實例係咪唑基，其中質子可在兩個環氮原子之間遷移。價互變異構體包括藉由某些成鍵電子之重組進行互變。
本發明某些化合物可以可分離之不同的安定構象形式存在。由於圍繞不對稱單鍵之旋轉受限(例如由於立體阻礙或環應變)引起的扭轉不對稱可使不同的構象異構體分離。
本發明亦包括與彼等文中所述者相同，但一或多個原子係經原子量或質量數與自然中通常發現的原子量或質量數不同的原子置換之本發明同位素標記化合物。可併入本發明化合物之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘、及氯之同位素，例如分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、123 I、125 I及36 Cl。
本發明之某些同位素標記化合物(如以3 H及14 C標記的彼等物)可用於化合物及/或基質組織分佈分析中。就其製備的簡易性及可檢測性，以氚化(即3 H)及碳-14(即14 C)同位素最佳。此外，以較重同位素(如氘(即2 H))取代可提供某些由較佳代謝安定性所產生之治療優點(如活體內半衰期增加或劑量需求降低)，且因此可適用於某些情況。發射正子同位素(如15 O、13 N、11 C、及18 F)可用於正子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢測基質佔有率。一般可藉由與下文方案及/或實例中所揭示類似之以下步驟，藉由以經同位素標記之反應物代替未經同位素標記之反應物來製備本發明同位素標記化合物。
本發明某些化合物可以多於一種晶型(一般稱為「多晶型」)存在。多晶型可藉由在各種條件下之結晶製得，例如，利用不同溶劑或不同溶劑之混合物進行再結晶；在不同溫度下結晶；及/或在結晶期間自極快至極慢冷卻之各種方式的冷卻。亦可藉由加熱或熔融本發明化合物，然後逐漸或快速冷卻而獲得多晶型。可藉由固體探針NMR光譜法、IR光譜法、差示掃描量熱法、X-射線粉末繞射法或該等其他技術確定多晶型之存在。
本發明化合物適用於治療由葡萄糖激酶之活化所調節之疾病、病症及/或失調；因此，本發明另一實施例係包含治療上有效量之本發明化合物及醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑之醫藥組合物。本發明(包括文中所使用之組合物及方法)化合物亦可用於製造用於文中所述之治療應用之藥物。
典型調配物係藉由混合本發明化合物及載劑、稀釋劑或賦形劑而製得。適宜的載劑、稀釋劑及賦形劑為熟悉此項技術者所熟知，且包括諸如以下材料：碳水化合物、蠟、水溶性及/或水可膨潤聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水、及類似物。所使用的特定載劑、稀釋劑或賦形劑將取決於使用本發明化合物之方法及目的。溶劑通常係基於熟悉此項技術者認為可安全投與至哺乳動物之溶劑(GRAS)而選擇。一般而言，安全溶劑係可溶於或混溶於水之無毒水性溶劑(如水及其他無毒溶劑)。適宜的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300)等及其混合物。該等調配物亦可包含一或多種緩衝劑、安定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、蔽光劑、助滑劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香味劑、調味劑及其他使藥物(即本發明化合物或其醫藥組合物)具有良好表現或輔助製造醫藥製品(即藥劑)之已知添加劑。
可使用習知的溶解及混合步驟製備該等調配物。舉例而言，在一或多種上述賦形劑之存在下，將塊狀藥物(即本發明化合物或該化合物之安定形式(即與環糊精或其他已知錯合劑形成之錯合物))溶於適宜溶劑中。通常將本發明化合物調配成醫藥劑型，以易於控制藥物的劑量並為患者提供良好且易於操作的製品。
醫藥組合物亦包括式(I)化合物之溶劑化物及水合物。術語「溶劑化物」係指由式(I)所表示之化合物(包括其醫藥上可接受的鹽)與一或多個溶劑分子之分子錯合物。該等溶劑分子係常用於醫藥技術且已知對接受者無毒之彼等物，如：水、乙醇、乙二醇、及類似物。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水之錯合物。該等溶劑化物及/或水合物較佳係以結晶形式存在。在製備較為所需的溶劑化物過程中，可使用其他溶劑作為中間溶劑化物，如甲醇、甲基第三丁醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇、及類似物)。
根據所使用的投藥方法，可以各種方式封裝待施用之醫藥組合物(或調配物)。一般而言，用於分配之物件包括以適當形式之醫藥調配物沉積於其中的容器。適宜的容器為熟悉此項技術者所熟知，且包括諸如瓶(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬圓柱體、及類似物之材料。該容器亦可包括一防干擾之裝配件，以防止不明智地通向封裝物的內含物。此外，該容器上已塗有描述該容器內含物之標籤。該標籤亦可包括適當的警告。
本發明進一步提供一種治療動物之由葡萄糖激酶的活化所調節之疾病、病症及/或失調之方法，其包括對需要該治療之動物投與治療上有效量之本發明化合物或包含有效量之本發明化合物及醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載劑之醫藥組合物。該方法尤其適用於治療受益於葡萄糖激酶之活化的疾病、病症及/或失調，其包括：進食障礙(如劇食症、厭食症、貪食症、體重減輕或控制及肥胖症)，藉由轉基因小鼠骨骼肌中的葡萄糖激酶表現預防肥胖症及胰島素抵抗(Otaegui,P. J.等人，The FASEB Journal ,17;2097-2099,(2003))；及II型糖尿病、胰島素抵抗症候群、胰島素抵抗、及高血糖症(Poitout,V等人，「An integrated view of β-cell dysfunction in type-II diabetes」，Annul. Rew. Medicine,47;69-83,(1996))。
本發明之一態樣係關於肥胖症及肥胖症相關性病症(如超重、體重增加、或體重維持)之治療。
肥胖及超重一般係由體重指數(BMI)定義，其與總體脂肪相關並評估疾病的相對風險。BMI係由重量(以公斤計)除以高度(以平方米計)算得(kg/m2 )。超重通常係定義為25至29.9 kg/m2 之BMI，且肥胖通常係定義為30 kg/m2 之BMI。參見(例如)National Heart,Lung,and Blood Institute,Clinical Guidelines on the Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report,Washington,DC: U.S. Department of Health and Human Service,NIH publication no. 98-4083(1998)。
本發明之另一態樣係關於治療或延遲糖尿病或糖尿病相關性疾病之惡化或發作，該等疾病包括1型(胰島素依賴性糖尿病，亦稱為「IDDM」)及2型(非胰島素依賴性糖尿病，亦稱為「NIDDM」)糖尿病、葡萄糖耐受性不良、胰島素抵抗、高血糖症、及糖尿病併發症(如動脈粥樣硬化、冠心病、中風、末梢血管疾病、腎病、高血壓、神經病、及視網膜病)。
本發明之又一態樣係關於糖尿病或肥胖症相關性共病症(如代謝症候群)之治療。代謝症候群包括諸如血脂異常、高血壓、胰島素抵抗、糖尿病(如2型糖尿病)、體重增加、冠狀動脈疾病及心臟衰竭之疾病、病症或失調。關於代謝症候群的更詳細資訊，參見(例如)Zimmet,P.Z.等人，「The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth-Where Does the International Diabetes Federation Stand?,」Diabetes ＆ Endocrinology ,7(2),(2005)；及Alberti,K.G.等人，「The Metabolic Syndrome-A New Worldwide Definition,」Lancet ,366,1059-62(2005)。較佳地，與不含藥物之媒劑對照相比，投與本發明化合物在統計學上顯著(p<0.05)降低至少一種心血管疾病的風險因素，如降低血漿瘦素、C-反應蛋白(CRP)及/或膽固醇。投與本發明化合物亦可在統計學上顯著(p<0.05)降低葡萄糖血清水平。
在本發明之又一態樣中，經治療的病症為葡萄糖耐受性不良、高血糖症、糖尿病併發症(如糖性白內障、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病及糖尿病性心肌病)、神經性厭食症、貪食症、惡病質、高尿酸血症、高胰島素血症、高膽固醇血症、高脂質血症、血脂異常、混合性血脂異常、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪肝病、動脈粥樣硬化、動脈硬化、急性心臟衰竭、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血壓、中風、局部缺血、缺血性再灌注損傷、動脈瘤、再狹窄、血管狹窄、實體瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌及卵巢癌。
本發明亦係關於一種治療哺乳動物(包括人類)之上述病症之治療方法，其中將本發明式(I)化合物以設計成獲得治療效益之適宜投藥方案的一部份投與。適宜的投藥方案、每次投藥劑量及投與化合物的間隔將取決於所使用之本發明式(I)化合物、所使用之醫藥組合物之類型、所治療患者的特性及病症的嚴重度。
一般而言，本發明化合物之有效劑量係在0.01 mg/kg/天至30 mg/kg/天，較佳0.01 mg/kg/天至5 mg/kg/天之活性化合物之間(呈單一或分開的劑量)。然而，根據以下情況可能需要一般劑量範圍具有某些可變性：受治療患者的年齡及重量、預期的投藥途徑、所投與之特定化合物及類似因素。用於特定患者之劑量範圍及最佳劑量之決定係在獲益於本發明揭示內容之技術中一般技術者之能力範圍內。實施者應瞭解「kg」係指以公斤測得的患者重量。
本發明化合物或組合物可以單(如每日一次)或多劑量或經由恆量輸注形式投與。本發明化合物亦可以單或多劑量單獨或與醫藥上可接受的載劑、媒劑或稀釋劑組合投與。適宜的醫藥載劑、媒劑及稀釋劑包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液及各種有機溶劑。
可藉由各種習知的投藥途徑對需要治療的患者投與本發明化合物或組合物，其包括經口及非經腸(如靜脈內、皮下或髓內)。此外，可以栓劑經鼻內或利用「速效」調配物(即：使藥劑溶於口中而無需使用水)投與本發明醫藥組合物。
亦應注意：本發明化合物可呈持續釋放、控制釋放、及延遲釋放調配物形式使用，該等形式亦為熟悉此項技術者所熟知。
本發明化合物亦可與其他藥劑一起用於治療文中所述之疾病、病症及/或失調。因此，亦提供包括投與本發明化合物組合其他藥劑之治療方法。可與本發明化合物組合使用的適宜藥劑包括抗肥胖劑(包括食慾抑制劑)、抗糖尿病劑、抗高血糖劑、降脂劑、及抗高血壓劑。
適宜的抗糖尿病劑包括乙醯基-CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制劑、二醯基甘油O-醯基轉移酶1(DGAT-1)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、磺醯脲(如醋酸已脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、及甲苯磺丁脲)、美格替耐(meglitinide)、α-澱粉酶抑制劑(如澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)及AL-3688)、α-葡萄糖苷水解酶抑制劑(如醣祿)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(如脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)、及沙泊他汀(salbostatin))、PPARγ 激動劑(如巴格列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ 激動劑(如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、雙胍(如二甲雙胍)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動劑(如腸促胰島素類似物-3(exendin-3)及腸促胰島素類似物-4(exendin-4))、蛋白酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑(如托達斯喹明(trodusquemine)、西替歐醛(hyrtiosal)提取物、及由Zhang,S.等人，Drug Discovery Today ,12(9/10),373-381(2007)所揭示之化合物)、SIRT-1抑制劑(如白藜蘆醇(reservatrol))、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙西列汀(saxagliptin))、胰島素促分泌素、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基末端激酶(JNK)抑制劑、胰島素、胰島素模擬劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、及VPAC2受體激動劑。較佳的抗糖尿病劑為二甲雙胍及DPP-IV抑制劑(如西他列汀、維格列汀、阿格列汀及沙西列汀)。
適宜的抗肥胖劑包括11β-羥基類固醇脫氫酶-1(11β-HSD 1型)抑制劑、硬脂醯基-CoA去飽和酶-1(SCD-1)抑制劑、MCR-4激動劑、縮膽囊肽-A(CCK-A)激動劑、單胺再吸收抑制劑(如西布曲明(sibutramine))、擬交感神經劑、β3腎上腺素能激動劑、多巴胺激動劑(如溴隱亭(bromocriptine))、促黑素細胞激素類似物、5HT2c激動劑、黑色素凝集激素拮抗劑、瘦素(OB蛋白)、瘦素類似物、瘦素激動劑、甘丙胺素拮抗劑、脂酶抑制劑(如四氫尼泊斯他汀，即奧利司他(orlistat))、食慾抑制劑(如蛙皮素激動劑)、神經肽-Y拮抗劑(如NPY Y5拮抗劑)、PYY3-36 (包括其類似物)、甲狀腺擬態劑、去氫表雄固酮或其類似物、糖皮質激素激動劑或拮抗劑、食慾激素拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1激動劑、睫狀神經營養因子(如購自Regeneron Pharmceuticals,Inc.,Tarrytown,NY及Procter ＆ Gamble Company,Cincinnati,OH之AxokineTM )、人豚鼠相關蛋白(AGRP)抑制劑、格那啉(ghrelin)拮抗劑、組胺3拮抗劑或逆向激動劑、神經調節肽U激動劑、MTP/ApoB抑制劑(如內臟選擇性MTP抑制劑，例如德羅他派(dirlotapide))、類鴉片拮抗劑、食慾激素拮抗劑、及類似物。
適用於本發明組合態樣之較佳抗肥胖劑包括內臟選擇性MTP抑制劑(如德羅他派(dirlotapide)、米瑞他派(mitratapide)及英普他派(implitapide)、R56918(CAS號403987及CAS號913541-47-6)、CCKa激動劑(如PCT公開案第WO2005/116034號或美國公開案第2005-0267100 A1號中描述的N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-側氧基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮雜-苯并[e]薁-6-基]-N-異丙基-乙醯胺)、5HT2c激動劑(如氯卡色林(lorcaserin))、MCR4激動劑(如US 6,818,658中描述之化合物)、脂酶抑制劑(如西替利司他(cetilistat))、PYY3-36 (如文中所使用，「PYY3-36 」包括類似物，如聚乙二醇化PYY3-36 ，例如於美國公開案第2006/0178501號中描述之彼等物)、類鴉片拮抗劑(如納曲酮(naltrexone))、油醯基雌固酮(CAS號180003-17-2)、奧尼匹肽(obinepitide)(TM30338)、普蘭林肽(pramlintide)(Symlin)、替索弗星(tesofensine)(NS2330)、瘦素、利拉魯肽(liraglutide)、溴隱亭、奧利司他、艾塞那肽(exenatide)(Byetta)、AOD-9604(CAS號221231-10-3)及西布曲明。本發明化合物及組合治療較佳係結合鍛煉及合理的飲食投與。
所有上述美國專利及公開案係以引用的方式併入本文中。
藉由以下實例闡述本發明之實施例。然而，應瞭解本發明實施例並不限於此等實例之特定細節，因為根據本發明揭示內容，熟悉此項技術者將知曉或明瞭其其他變體。
實例
除非另外指明，否則初始材料通常係自以下商業來源獲得，例如：Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee，WI)、Lancaster Synthesis,Inc.(Windham，NH)、Acros Organics(Fairlawn，NJ)、Maybridge Chemical Company,Ltd.(Cornwall，英國)、Tyger Scientific(Princeton，NJ)及AstraZeneca Pharmaceuticals(英國，倫敦)。以下材料可購自相應的來源：5-甲基-2-糠醛-Sigma-Aldrich(Milwaukee，WI)；5-甲基-2-胺基吡嗪-Princeton Bimolecular Research,Inc(Monmouth Junction，NJ)；5-甲氧基吡嗪-2-胺-Anichem(Monmouth Junction，NJ)；5-氯吡嗪-2-甲酸-Ark Pharma,Inc(Libertyville，IL)；1-甲基-1H-吡唑-3-基胺-Matrix Scientific(Columbia，SC)；5-溴-嘧啶-2-甲酸-Ark Pharma,Inc(Libertyville，IL)。
一般實驗步驟
於室溫及400 MHz下，在Varian UnityTM 400(購自Varian Inc.,Palo Alto,CA)上記錄質子的NMR光譜。化學位移係以相對於作為內標的殘留溶劑之每百萬分之一(δ)表示。峰形係如下所表示：s，單峰；d，雙峰；dd，雙二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，寬單峰；2s，雙單峰。大氣壓化學電離質譜(APCI)係在一FisonsTM Platform II分光計上獲得(載氣：乙腈：購自英國，Manchester，Micromass Ltd)。化學電離質譜(CI)係在一Hewlett-PackardTM 5989儀器上獲得(氨電離，PBMS：購自Hewlett-Packard Company，Palo Alto，CA)。電噴霧電離質譜(ES)係在一WatersTM ZMD儀器上獲得(載氣：乙腈：購自Waters Corp.,Milford,MA)。高解析質譜(HRMS)係利用飛行時間法在一AgilentTM 型號6210上獲得。在描述含氯或含溴離子之強度之處，觀察到預期的強度比(對於含35 Cl/37 Cl之離子為約3：1，且對於含79 Br/81 Br之離子為約1：1)，且僅指出較低質量離子之強度。在某些情況下，僅指出代表性1 H NMR峰值。旋光度係在指示溫度下，利用鈉D線(λ=589 nm)於一PerkinElmerTM 241旋光儀(購自PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)上測得，並如下記錄：[α]D temp 、濃度(c=g/100 ml)、及溶劑。
於低氮氣壓力下，在玻璃管柱或Flash 40 BiotageTM 管柱(ISC,Inc.,Shelton,CT)或BiotageTM SNAP匣KPsil或Redisep Rf矽石(來自TeledyneTM IscoTM )中，利用BakerTM 矽石凝膠(40 μm；J.T. Baker,Phillipsburg,NJ)或矽石凝膠50(EM SciencesTM ,Gibbstown,NJ)進行管柱層析。
初始材料及關鍵中間物之製備 中間物(E)-3-(乙氧羰基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)丁-3-烯酸(1-1a)之製備：
在室溫下，將乙醇鈉(0.93 L之21重量%乙醇溶液)一次性添加至5-甲基-2-糠醛(264 mL，2650 mmol)及琥珀酸二乙酯(840 mL，5050 mmol)之充分攪拌之乙醇溶液(1.820 L)中。然後回流下加熱該反應混合物13小時。冷卻至室溫後，真空濃縮該混合物(在此時合併所有批料)。將所得之殘留物分配於乙酸乙酯(1 L)與鹽酸(1 L之2 M水溶液)之間。分離之後，利用乙酸乙酯(2×1 L)萃取水層。接著利用碳酸氫鈉(2×1 L之飽和水溶液)萃取合併的有機提取物。合併此等水性提取物並利用鹽酸(2 M水溶液)調節至pH 2，然後利用乙酸乙酯(2×1 L)萃取。合併此等有機提取物並真空濃縮，以獲得所需之(E)-3-(乙氧基羰基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)丁-3-烯酸(1-1a ：34.34 g，5%)。利用氫氧化鈉(2 L之2 M水溶液)萃取最初的有機提取物。利用鹽酸(2 M水溶液)將此水性提取物調節至pH 2，然後利用乙酸乙酯(2×1 L)萃取。合併此等有機提取物並真空濃縮，以獲得呈紅色液體之其他所需物質(395.2 g，63%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300 MHz)δppm 7.48(s,1H)，6.57(d,1H)，6.09(d,1H)，4.24(q,2H)，3.87(s,2H)，2.32(s,3H)，1.31(t,3H)。
中間物4-乙醯氧基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-1b)之製備：
在室溫下，將乙酸鈉(193 g，2350 mmol)一次性添加至(E)-3-(乙氧基羰基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)丁-3-烯酸(1-1a ：326.6 g，1.371 mol)的充分攪拌之乙酸酐溶液(1.77 L，18.72 mol)中。然後回流下加熱該反應混合物2.5小時。冷卻至室溫後，真空濃縮該混合物(在此時合併所有批料)。將所得之殘留物懸浮於二氯甲烷(1.5 L)中並過濾，並利用二氯甲烷(3×500 mL)沖洗該等固體。接著，利用碳酸氫鈉(2×1 L之飽和水溶液)及鹽水(2 L)沖洗合併的過濾液及洗滌液，然後真空濃縮以獲得所需之4-乙醯氧基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-1b ：549.03 g，定量)。
1 H NMR(CDCl3 ，300 MHz)δppm 8.00-7.99(m,1H)，7.64(d,1H)，6.32-6.32(m,1H)，4.38(q,2H)，2.47(d,3H)，2.37(s,3H)，1.39(t,3H)。
中間物4-羥基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-1c)之製備：
在室溫下，將碳酸鉀(266 g，1.92 mol)一次性添加至4-乙醯氧基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-1b ：549.03 g，1.37 mol)之攪拌乙醇溶液(4.00 L)中。然後在60℃下加熱該反應混合物3小時。然後一次性添加碳酸鉀(100 g，0.720 mol)並在60℃下另加熱該反應混合物3小時。冷卻至室溫後，利用二氯甲烷(2 L)稀釋該混合物，並過濾懸浮液，且利用二氯甲烷(2×1 L)沖洗該等固體(在此時合併所有批料)。接著，利用檸檬酸(2.5 L之1 M水溶液)沖洗合併的過濾液及洗滌液，然後真空濃縮並藉由乾柱快速層析(依序為己烷及2：1己烷：乙酸乙酯)純化所得之殘留物。將所有包含所需產物之溶離份合併並真空濃縮。利用冷甲苯使所得之殘留物(其在靜置時固化)形成漿液並過濾。接著利用熱甲苯攪拌該等固體並以木炭脫色1小時，然後藉由矽藻土板過濾該熱混合物。將該過濾液冷卻並過濾分離所得之沉澱物，以獲得所需之4-羥基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-1c ：360 g，90%)的橙色粉末。
1 H NMR(CDCl3 ，300 MHz)δppm 7.73-7.73(m,1H)，7.45(d,1H)，6.51-6.50(m,1H)，5.85(s,1H)，4.39(q,2H)，2.48(d,3H)，1.40(t,3H)。LCMS(液體層析質譜分析)：m/z 221.06(純度為96.39%)。
初始材料5-氯-N,N-二甲基吡嗪-2-甲醯胺(SM-1)之製備：
依序以催化量之二甲基甲醯胺及(COCl)2 (0.85 ml，9.46 mmol)處理含5-氯吡嗪-2-甲酸(1.00 g，6.31 mmol)之二氯甲烷溶液(30 ml)。過夜攪拌所得之混合物。真空濃縮該反應物，並真空乾燥以獲得所需之5-氯吡嗪-2-羰基氯之固體(1.05 g，100%)。
攪拌下將5-氯吡嗪-2-羰基氯(2.13 g，12.05 mmol)及二甲胺HCl鹽(1.06 g，12.7 mmol)懸浮於二氯甲烷(50 ml)中。在0℃下，將含三乙胺(5.04 ml，36.2 mmol)之二氯甲烷溶液(25 ml)逐滴添加至該反應混合物中。使合併的溶液升溫至周溫並攪拌4小時。利用二氯甲烷稀釋該化合物，用1N HCl、水、鹽水沖洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由管柱層析(矽石凝膠，梯度為30至80%的乙酸乙酯之庚烷溶液)純化該粗產物，以獲得所需之5-氯-N,N-二甲基吡嗪-2-甲醯胺(SM-1 ：2.24 g，85%)。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 8.74(d,J=1.37 Hz,1H)8.53(d,J=1.37 Hz,1H)3.15(s,3H)3.12(s,3H)。
中間物4-(5-(二甲基胺甲醯基)吡嗪-2-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-1d)之製備：
將4-羥基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-1c ：6.07 g，27.6 mmol)、5-氯-N,N-二甲基吡嗪-2-甲醯胺(SM-1 ：5.06 g，27.3 mmol)、碳酸銫(9.78 g，30 mmol)裝入燒瓶中。將該等固體溶解於二甲基甲醯胺(60 mL)中。將該反應加熱至90℃，持續3小時。在將該反應冷卻至周溫後，真空移除二甲基甲醯胺。使粗反應混合物分配於乙酸乙酯(100 ml)與水(30 ml)之間。利用乙酸乙酯(50 mL)萃取水層。利用水、鹽水沖洗合併的有機層，在硫酸鈉上乾燥，並濃縮。藉由管柱層析(矽石凝膠，30至80%梯度的乙酸乙酯之庚烷溶液)純化該粗產物，以獲得所需之4-(5-(二甲基胺甲醯基)吡嗪-2-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-1d) 的淡褐色固體(8.3 g，95%)。
1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 8.48(d,J=1.17 Hz,1H) 8.41(d,J=0.98 Hz,1H) 8.04(t,J=1.07 Hz,1H) 7.71(d,J=1.17 Hz,1H) 6.16-6.21(m,1H) 4.38(q,J=7.22 Hz,2H) 3.17(s,3H) 3.14(s,3H) 2.45(d,J=1.17 Hz,3H) 1.38(t,J=7.12 Hz,3H)。MS(M+1)：370.1。
SM-2 5-溴-N,N-二甲基嘧啶-2-甲醯胺(SM-2)之製備：
在室溫下，將草醯氯(47.4 g，369 mmol)添加至含5-溴-嘧啶-2-甲酸(50 g，250 mmol)之二氯甲烷(821 ml)懸浮液中，然後添加1至2滴二甲基甲醯胺。在氮氣下攪拌該反應混合物2小時，LCMS顯示甲醇中存在甲酯及某些酸。將二甲基甲醯胺(0.2 ml)添加至該反應混合物中。該酸在30分鐘後溶解。LCMS顯示相應的甲酯，且未觀察到初始物質峰。移除溶劑並真空乾燥，以獲得粗5-溴-嘧啶-2-羰基氯(55 g，100%)。
將5-溴-嘧啶-2-羰基氯(55 g，250 mmol)溶解於四氫呋喃(828 ml)中，並在室溫下將二甲胺(2 M之四氫呋喃溶液)(373 ml，745 mmol)逐份添加至其中。在室溫及氮氣下攪拌該反應16小時，此後LCMS顯示反應完全。用乙酸乙酯(500 ml)稀釋該混合物，並用H2 O(500 ml)沖洗。利用CH2 Cl2 (5×500 ml)進一步萃取該水層，合併所有的有機層，並在硫酸鎂上乾燥。真空濃縮該過濾液，且然後懸浮於甲基-第三丁基醚(650 ml)中。然後加熱該溶液至回流。使該熱溶液冷卻過夜，以獲得粉色晶體。過濾該等晶體並用冷甲基-第三丁基醚(100 ml)沖洗。在一真空烘箱中於55℃下乾燥該固體12小時，以獲得標題化合物5-溴-N,N-二甲基嘧啶-2-甲醯胺(SM-2 ：44 g，77%)之粉色固體。
1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 2.94(s,3H) 3.13(s,3H) 8.85(s,2H) m/z(M+1)=232。
中間物4-(2-(二甲基胺甲醯基)嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-2a)之製備：
利用N2 氣體清洗Cs2 CO3 (62.1 g，191 mmol)、5-溴-N,N-二甲基嘧啶-2-甲醯胺(SM-2 ：24 g，104 mmol)及4-羥基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-1c ：20 g，91 mmol)、1,10-啡啉(1.64 g，9.07 mmol)及碘化銅(864 mg，4.54 mmol)於二甲基甲醯胺(200 ml)中之混合物，且然後利用機械攪拌器加熱至90℃，在此溫度下攪拌該非均勻反應混合物18小時。HPLC顯示反應接近完全。將該反應混合物冷卻至35℃並用乙酸乙酯(300 ml)稀釋。過濾該混合物以移除任何碳酸銫。接著將該過濾液分配於水(500 ml)與乙酸乙酯(500 ml)之間；然而，未觀察到分離。將濃HCL(20 ml)添加至該混合物中。當水相pH為約1時，相分離。分離有機層，並利用乙酸乙酯(2×500 ml)再次萃取水層。合併所有的有機層，並用水(200 ml)及鹽水(500 ml)反萃取。分離有機層並用活性炭(10 g)及硫酸鎂處理。攪拌該混合物10分鐘，且然後經矽藻土板過濾，以獲得粗製的黃色溶液。利用乙酸乙酯(100 mL)沖洗濾餅。真空濃縮該等有機物以獲得粗製固體，在高真空下乾燥此固體4天。利用甲醇(80 mL)研磨該乾粗製固體。利用一紅色液體將該等固體分散成微細淡橙色結晶粉末。過濾分離該等固體並用甲醇(20 mL)清洗。在一真空烘箱中於55℃下乾燥該固體12小時，以獲得4-(2-(二甲基胺甲醯基)嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-2a )之黃色固體(18.2 g，54%)。
1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 1.41(t,J=7.12 Hz,3H) 2.50(d,J=0.98 Hz,3H) 3.00(s,3H) 3.17(s,3H) 4.41(d,J=7.22 Hz,2H) 6.29(s,1H) 7.62(d,J=1.17 Hz,1H) 8.06(s,1H) 8.50(s,2H)。m/z(M+1)=370.5。
初始材料5-溴-N-乙基-N-甲基嘧啶-2-甲醯胺(SM-3)之製備：
在室溫下，將草醯氯(1.45 g，11.1 mmol)添加至含5-溴-嘧啶-2-甲酸(1.5 g，7.4 mmol)之二氯甲烷(50 ml)懸浮液中，然後添加1至2滴二甲基甲醯胺。在氮氣下攪拌該反應混合物2小時，LCMS顯示甲醇中存在甲酯及某些酸。將二甲基甲醯胺(0.2 ml)添加至該反應混合物中，且所有酸在30分鐘後溶解。LCMS顯示相應的甲酯，且未觀察到初始物質峰。移除溶劑並真空乾燥，以獲得粗製的5-溴-嘧啶-2-羰基氯(1.6 g)。
將5-溴-嘧啶-2-羰基氯(1600 mg，7.225 mmol)溶解於二氯甲烷(25 ml)中，並依序添加三乙胺(4.03 ml，28.9 mmol)及乙基-甲基胺(0.68 mL，7.92 mmol)。在室溫及氮氣下攪拌該反應16小時，此後LCMS顯示反應完全。用二氯甲烷(50 ml)稀釋該混合物，並依序用水(50 ml)、10%檸檬酸(50 ml)及鹽水(50 ml)沖洗。分離有機層並在MgSO4 上乾燥，過濾殘留物並真空移除溶劑，以獲得標題化合物5-溴-N-乙基-N-甲基嘧啶-2-甲醯胺(SM-3 )(1.4 g，79.4%)之褐色油。
1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 1.08-1.31(m,3H) 2.99(d,J=79.05 Hz,3H) 3.19(q,J=7.22 Hz,1H) 3.59(q,J=7.22 Hz,1H) 8.84(d,J=3.12 Hz,2H)。
中間物4-(2-(乙基(甲基)胺甲醯基)嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-5a)之製備：
將5-溴-N-乙基-N-甲基嘧啶-2-甲醯胺(SM-3 ：615 mg，2.5 mmol)、4-羥基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-1c ：378 mg，1.7 mmol)、Cs2 CO3 (1.15 g，3.5 mmol)、1,10-啡啉(30.3 mg，0.17 mmol)、碘化銅(16 mg，0.08 mmol)及二甲基甲醯胺(17 mL)裝入燒瓶中。利用N2 將該反應混合物除氣5分鐘，然後在N2 氣氛下加熱至90℃並持續16小時。利用乙酸乙酯(250 mL)稀釋該反應混合物，用水(3×100 mL)沖洗，乾燥(MgSO4 )並濃縮。藉由一biotage之50 g矽膠管柱(20%至100% EtOAc之Hep溶液)純化該粗物質，以獲得標題化合物4-(2-(乙基(甲基)胺甲醯基)嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-5a ：180 mg，28%)之黃色固體。
1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 1.07-1.26(m,3H) 1.34(t,J=7.12 Hz,3H) 2.42(d,J=0.98 Hz,3H) 2.97(d,J=65.77 Hz,3H) 3.14-3.66(m,2H) 4.33(q,J=7.22 Hz,2H) 6.14-6.32(m,1H)7.54(dd,J=3.32,1.17 Hz,1H) 7.92-8.04(m,1H) 8.43(d,J=4.10 Hz,2H)。MS(M+1)=384.3。
初始材料5-氯-N-乙基-N-甲基吡嗪-2-甲醯胺(SM-4)之製備：
藉由類似於製備SM-1 之描述的方法，利用5-氯吡嗪-2-甲酸(2 g，12.62 mmol)及乙基-甲基胺(0.846 g，13.9 mmol)製備標題化合物(SM-4 )，以獲得標題化合物5-氯-N-乙基-N-甲基吡嗪-2-甲醯胺(SM-4 ：2.05 g，81%)之澄清油。
1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 8.72(dd,J=7.41,1.37 Hz,1H)，8.53(d,J=1.56 Hz,1H)，3.60(q,J=7.22 Hz,1H)，3.42(q,J=7.02 Hz,1H)，3.09(d,J=10.73 Hz,3H)，1.17-1.31(m,3H)。
中間物4-(5-(乙基(甲基)胺甲醯基)吡嗪-2-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-7a)之製備：
將4-羥基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-1c ：2.25 g，10.22 mmol)、碳酸鉀(2.1 g，15.3 mmol)及5-氯-N-乙基-N-甲基吡嗪-2-甲醯胺(SM-4 ：2.04 g，10.2 mmol)混合於乙腈(30 ml)中。於100℃下加熱該混合物過夜，之後用乙酸乙酯(50 ml)稀釋該反應混合物並過濾。濃縮該有機層並藉由矽膠管柱層析(以20%至100%乙酸乙酯之庚烷溶液洗提)純化，以獲得呈膠質之4-(5-(乙基(甲基)胺甲醯基)吡嗪-2-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-7a ：3.9 g，99.5%)。
1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 8.45(dd,J=7.43,1.17 Hz,1H)，8.40(s,1H)，8.04(t,J=1.07 Hz,1H)，7.71(d,J=0.98 Hz,1H)，6.18(d,J=0.98 Hz,1H)，4.38(q,J=7.04 Hz,2H)，3.60(q,J=7.23 Hz,1H)，3.48(q,J=6.91 Hz,1H)，3.11(d,J=10.36 Hz,3H)，1.38(t,J=7.13 Hz,3H)，1.20-1.28(m,3H)。
實 例1 N,N-二甲基-5-(2-甲基-6-((5-甲基吡嗪-2-基)胺甲醯基-苯并呋喃-4-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺(1)之製備：
將5-甲基-2-胺基吡嗪(6.8 g，63 mmol)溶於70 mL二甲醚中並冷卻至0℃。逐滴添加二甲基氯化鋁(131 mmol，1 M己烷)。使所得混合物升溫至周溫並攪拌30分鐘。接著，經由套管將含4-(5-(二甲基胺甲醯基)吡嗪-2-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-1d ：10.1 g，27.3 mmol)之二甲醚溶液(70 mL)添加至活性胺溶液中。將合併的溶液加熱至回流過夜。於冰上冷卻該反應，並藉由逐滴加入水性Rochelle鹽(濃縮，100 mL)緩慢驟冷。攪拌該混合物20分鐘。分離該混合物。利用水性Rochelle鹽(30 mL)、1 N HCl(30 mL)、鹽水(30 mL)沖洗有機層，在硫酸鈉上乾燥，並真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠、梯度為50至100%乙酸乙酯之庚烷溶液)來純化該粗產物，以獲得所需之N,N-二甲基-5-(2-甲基-6-((5-甲基吡嗪-2-基)胺甲醯基-苯并呋喃-4-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺(1 ：8.5 g，72%)。
1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 9.57(d,J=1.37 Hz,1H)，8.49(d,J=1.37 Hz，1H)，8.45(d,J=1.37 Hz,1H)，8.42(s,1H)，8.14(dd,J=1.56,0.59 Hz,1H)，7.91-7.94(m,1H)，7.62(d,J=1.37 Hz,1H)，6.22(t,J=0.98 Hz,1H)，3.18(s,3H)，3.15(s,3H)，2.55(s,3H)，2.48(d,J=1.17 Hz,3H)，MS(M+1)：433.1。
實例2 N,N-二甲基-5-(2-甲基-6-((5-甲基吡嗪-2-基)胺甲醯基)-苯并呋喃-4-基氧基)嘧啶-2-甲醯胺(2)之製備：
在0℃下，將Me2 AlCl(1 M己烷溶液)(715 mL)添加至一備有頂置式攪拌器及冷凝器之三頸燒瓶中之含5-甲基-2-胺基吡嗪(38.9 g，356 mmol)之二甲醚溶液(315 mL)中。將該混合物升溫至室溫並攪拌1.5小時。在另一燒瓶中，將4-(2-(二甲基胺甲醯基)嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-2a ：52.6 g，142.5 mmol)溶解於二甲醚(210 mL)中。然後將此混合物添加至錯合胺中。膠質在刮擦燒瓶時沉澱並消散成固體。使所得之反應物回流3.5小時，且HPLC顯示反應完成93%。將在水中配製的5升Rochelle鹽及2升2-甲基四氫呋喃添加至該混合物中。然後將該反應混合物倒入該兩相系統中。利用頂置式攪拌器攪拌該混合物14小時，之後有黃色固體沉澱。過濾收集該固體。利用2-甲基四氫呋喃沖洗滯留的固體。在真空烘箱中過夜乾燥所得之固體，以獲得標題化合物N,N-二甲基-5-(2-甲基-6-((5-甲基吡嗪-2-基)胺甲醯基)-苯并呋喃-4-基氧基)嘧啶-2-甲醯胺(2)：(49.98 g，81%)。
1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)d ppm 2.49(d,J=1.17 Hz,3H)，2.55(s,3H)，2.98(s,3H)，3.14(s,3H)，6.28(t,J=0.98 Hz,1H)，7.52(d,J=1.37 Hz,1H)，7.88-7.92(m,1H)，8.14(d,J=0.78 Hz,1H)，8.37(s,1H)，8.50(s,2H)，9.54(d,J=1.56 Hz,1H)。
m/z(M+1)=433.4，m/z(M-1)=431.5。
實例3 5-(6-((5-甲氧基吡嗪-2-基)胺甲醯基)-2-甲基苯并呋喃-4-基氧基)-N,N-二甲基嘧啶-2-甲醯胺(3)之製備：
藉由類似於實例1中所述內容之方法，利用5-甲氧基吡嗪-2-胺及4-(2-(二甲基胺甲醯基)嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-2a )製備標題化合物(3 )。
1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 2.49(s,3H)，2.99(s,3H)，3.15(s,3H)，3.98(s,3H)，6.28(s,1H)，7.51(s,1H)，7.89(s,1H)，7.94(s,1H)，8.30(s,1H)，8.50(s,2H)，9.17(s,1H)。m/z=449.1(MH+)。
實例4 N,N-二甲基-5-(2-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺甲醯基)苯并呋喃-4-基氧基)嘧啶-2-甲醯胺(4)之製備：
藉由類似於實例1中所述內容之方法，利用1-甲基-1H-吡唑-3-胺及4-(2-(二甲基胺甲醯基)嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-2a )製備標題化合物(4 )。
1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 8.55(br. s.,2H)，8.08(s,1H)，7.41-7.42(m,1H)，7.03-7.05(m,1H)，6.34(s,1H)，3.92(s,3H)，3.19(s,3H)，3.09(s,3H)，2.50(s,3H)。m/z=421.1(MH+)。
實例5 N-乙基-N-甲基-5-(2-甲基-6-((5-甲基吡嗪-2-基)胺甲醯基)苯并呋喃-4-基氧基)嘧啶-2-甲醯胺(5)之製備：
藉由類似於實例1中所述內容之方法，利用4-(2-(乙基(甲基)胺甲醯基)嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-5a ：99 mg，0.26 mmol)、5-甲基-2-胺基吡嗪(84 mg，0.77 mmol)、二甲基氯化鋁(1.29 mmol，1 M己烷)及二甲醚(4.5 mL)製備標題化合物(5 )，以獲得N-乙基-N-甲基-5-(2-甲基-6-((5-甲基吡嗪-2-基)胺甲醯基)苯并呋喃-4-基氧基)嘧啶-2-甲醯胺(5 ：70 mg，61%)之灰白色固體。
1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 1.15-1.24(m,3H)，2.44(s,3H)，2.49(s,3H)，2.99(d,J=58.94 Hz,3H)，3.20-3.59(m,2H)，6.23(d,J=1.17 Hz,1H)，7.50(dd,J=2.93,1.17 Hz,1H)，7.89(d,J=1.17 Hz,1H)，8.01(s,1H)，8.46(d,J=4.10 Hz,2H)，9.22(d,J=3.71 Hz,1H)，9.48(s,1H)。MS(M+1)：447.3。
實例 6 N-乙基-N-甲基-5-(2-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺甲醯基)苯并呋喃-4-基氧基)嘧啶-2-甲醯胺(6)之製備：
藉由類似於實例1中所述內容之方法，利用4-(2-(乙基(甲基)胺甲醯基)嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-5a ：90 mg，0.24 mmol)、5-甲基-2-胺基吡嗪(84 mg，0.70 mmol)、二甲基氯化鋁(1.17 mmol，1 M己烷)及二甲醚(4.5 mL)製備標題化合物(6 )，以獲得標題化合物N-乙基-N-甲基-5-(2-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺甲醯基)苯并呋喃-4-基氧基)嘧啶-2-甲醯胺(6 ：49 mg，48%)。
1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 1.12-1.26(m,3H)，2.43(s,3H),2.99(d,J=63.04 Hz,3H)，3.20-3.60(m,2H),3.68(s,3H)，6.22(s,1H),6.78(d,J=1.56 Hz,1H)，7.18-7.30(m,1H)，7.47(d,J=2.93 Hz,1H)，7.82(s,1H)，8.43(d,J=4.10 Hz,2H)，9.18(s,1H)。MS(M+1)：435.3。
實例7 N-乙基-N-甲基-5-(2-甲基-6-((5-甲基吡嗪-2-基)胺甲醯基)苯并呋喃-4-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺(7)之製備：
藉由類似於實例1中所述內容之方法，利用4-(5-(乙基(甲基)胺甲醯基)吡嗪-2-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1-7a ：2.5 g，6.52 mmol)、5-甲基-2-胺基吡嗪(1.42 g，13 mmol)、二甲基氯化鋁(26.1 mmol，1 M己烷)及二甲醚(50 mL)製備標題化合物(7 )，以獲得N-乙基-N-甲基-5-(2-甲基-6-((5-甲基吡嗪-2-基)胺甲醯基)-苯并呋喃-4-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺(7 ：2.89 g，99%)之灰白色固體。
1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 9.56(d,J=1.37 Hz,1H)，8.37-8.52(m,2H)，8.13(d,J=0.78 Hz,1H)，7.93(t,J=1.07 Hz,1H)，7.61(s,1H)，6.10-6.27(m,1H)，3.60(q,J=7.17 Hz,1H)，3.40-3.53(m,1H)，3.12(d,J=12.70 Hz,3H)，2.55(s,3H)，2.47(s,3H)，1.22-1.28(m,3H)。MS(M+1)：447.3(M-1) 445.4。
藥理學測試
用於治療由葡萄糖激酶之活化所調節之疾病的本發明實際操作可藉由在下文所述之至少一個方案的活性來證明。以下縮寫詞係用於下列分析中且具有相應的定義。供應來源係示於圓括弧中。
HEPES-N-[2-羥乙基]哌嗪-N'-[2-乙磺酸](Sigma)
NADH-β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸，還原型(Sigma)
PEP-磷酸烯醇丙酮酸鹽(Sigma)
ATP-三磷酸腺苷(Sigma)
DTT-二硫蘇糖醇(Sigma)
PK/LDH=丙酮酸激酶/乳酸脫氫酶偶合酶(Sigma)
葡萄糖-(Calbiochem)
BSA-牛血清白蛋白Cohn片斷(Calbiochem)
β細胞葡萄糖激酶(Molecular Biology)
活體外分析
在全長葡萄糖激酶(β細胞重整異構體)的N-末端進行His-標記，並依序藉由Ni管柱及大小排阻層析法進行純化。利用Superdex75(Amersham Pharmacia，Carlsbad，CA)製備級樹脂填充320 mL管柱室。葡萄糖係自Calbiochem(San Diego，CA)獲得，且其他試劑係購自Sigma-Aldrich(St. Louis，MO)。
在室溫下，利用Spectramax PLUS分光光度計(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)在Corning 384孔板中進行所有分析。最終分析體積為40 μL。此分析中使用的緩衝條件為：50 mM HEPES、5 mM葡萄糖、2.5 mM ATP、3.5 mM MgCl2 、0.7 mM NADH、2 mM二硫蘇糖醇、1單位/mL之丙酮酸激酶/乳酸脫氫酶(PK/LDH)、0.2 mM磷酸烯醇丙酮酸鹽、及25 mM KCl。緩衝液pH為7.1。將含測試化合物之二甲亞碸溶液添加至該緩衝液中，並藉由一板式振盪器混合7.5分鐘。引入該分析中的二甲亞碸之最終濃度為0.25%。
在存在或不含化合物的情況下，將葡萄糖激酶添加至該緩衝液混合物中以引發反應。由於不含NADH，藉由在340 nm處的吸光值監測該反應。藉由0至300秒之線性時間期間的斜度測量初始反應速度。藉由以下等式計算最高活化率之百分比：
%最高活化率=(Va/Vo-1)×100；
其中Va及Vo係分別定義為存在及不含測試化合物時的初始反應速度。
為測定EC50 (最高有效濃度之一半)及%最高活化率，將化合物於二甲亞碸中連續稀釋3倍。以與化合物濃度成函數關係測定葡萄糖激酶活性。將數據代入以下等式中，以獲得EC50 及%最高活化率值：
Va/Vo=1+(%最高活化率/100)/(1+EC50 /化合物濃度)
β細胞葡萄糖激酶His-標記純化 生長及誘發條件：
在37℃下(2XYT中)使含有pBCGK(C或N His)載體之BL21(DE3)細胞(Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA)生長，直至OD600在0.6至1.0之間。藉由將異丙基硫半乳糖苷(最終濃度為0.1至0.2 mM)添加至該等細胞中來誘發表現，然後在23℃下培養該等細胞過夜。第二天，藉由在4℃及5000 rpm下離心15分鐘以收穫細胞。將該細胞團塊儲存於-80℃下，以用於之後的純化。
純化：
利用Ni-NTA(Quigan，Germantown，MD)管柱(15至50 mL)進行分離。製備兩種緩衝液：1)溶胞/鎳平衡及沖洗緩衝液及2)鎳洗提緩衝液。如下製備溶胞/平衡/沖洗緩衝液：pH為7.5之25 mM HEPES緩衝液、250 mM NaCl、20 mM咪唑、及14 mM β-巰基乙醇(最終濃度)。如下製備洗提緩衝液：pH為7.5之25 mM HEPES、250 mM NaCl、400 mM咪唑、及14 mM β-巰基乙醇(最終濃度)。使用前利用0.22 μm過濾器過濾每一緩衝液。將細胞團塊(1L培養物)再懸浮於300 mL之溶胞/平衡緩衝液中。接著，利用一Microfluidics型號110Y之微射流均質機(Microfluidics Corporation，Newton，MA)裂解(3次)該等細胞。在4℃下，利用一Beckman Coulter型號LE-80K之超速離心機(Beckman Coulter，Fullerton，CA)以40,000 rpm使該漿液離心45分鐘。將上清液轉移至一冷燒瓶中。保留20 μL體積以用於凝膠分析。使用一Pharmacia AKTA(GMI，Inc.，Ramsey，MN)純化系統進行分離。利用溶胞/平衡緩衝液清洗主要線路。利用200 mL之溶胞/平衡緩衝液，以5 mL/分鐘之流速使該Ni-NTA管柱平衡。將上清液以4 mL/分鐘載入該管柱上，並將流經物收集在一燒瓶中。利用溶胞/平衡緩衝液，以5 mL/分鐘之流速沖洗未結合的蛋白質直至紫外光達到基線。然後藉由320 mL以上咪唑梯度為20 mM至400 mM之咪唑洗提緩衝液自該管柱洗提蛋白質。接著利用80 mL之洗提緩衝液將該管柱中的其他所有蛋白質除去。洗提溶離份各為8 mL，總共得到50份樣品。藉由十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺(SDS-PAGE)分析該等溶離份，收集含有受關注蛋白質之溶離份且在氮氣下(60 psi)利用具有截留分子量(MWCO)為10,000之Millipore薄膜(Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)之超過濾器將其濃縮至10 mL。藉由大小排阻層析(SEC)，利用一Sedex 75蒸發光散射檢測器(320 mL)(Amersham Pharmacia，Uppsala，Sweden)進一步純化蛋白質。利用包含25 mM HEPES(pH 7.0)、50 mM NaCl、及5 mM二硫蘇糖醇之450 mL篩分緩衝液使SEC平衡。然後將濃縮的蛋白質載至SEC上，並利用400 mL篩分緩衝液以0.5 mL/分鐘洗提過夜。洗提溶離份各為5 mL。藉由SDS-PAGE分析該等溶離份並收集含有蛋白質的溶離份。利用Bradford分析/BSA標準物測定濃度。在-80℃下，以較小等份儲存純化的蛋白質。
EC50 (μM)及最高活化率(%)數據係概述於下表1中。

Claims (7)

  1. 一種下列化合物或其醫藥上可接受的鹽：N,N-二甲基-5-(2-甲基-6-((5-甲基吡嗪-2-基)-胺甲醯基)苯并呋喃-4-基氧基)嘧啶-2-甲醯胺。
  2. 一種具有以下結構之化合物：
  3. 一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽；及(ii)醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載劑。
  4. 如請求項3之組合物，其中該化合物或該其醫藥上可接受的鹽係以0.01 mg/kg/天至30 mg/kg/天之範圍存在。
  5. 如請求項4之組合物，其進一步包含其他抗糖尿病劑。
  6. 如請求項5之組合物，其中該抗糖尿病劑係選自由以下物質所組成之群：二甲雙胍(metformin)、醋酸已脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、特泌胰(diabinese)、格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃 他丁(trestatin)、醣祿、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)、沙泊他汀(salbostatin)、巴格列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、腸促胰島素類似物-3(exendin-3)、腸促胰島素類似物-4(exendin-4)、托達斯喹明(trodusquemine)、白藜蘆醇(reservatrol)、西替歐醛(hyrtiosal)提取物、西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙西列汀(saxagliptin)。
  7. 一種以如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽於製造用於治療或延遲動物之2型糖尿病之惡化或發作的藥物之用途。
TW099106974A 2009-03-11 2010-03-10 苯并呋喃基衍生物 TWI383981B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15909909P 2009-03-11 2009-03-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201036961A TW201036961A (en) 2010-10-16
TWI383981B true TWI383981B (zh) 2013-02-01

Family

ID=42124287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099106974A TWI383981B (zh) 2009-03-11 2010-03-10 苯并呋喃基衍生物

Country Status (37)

Country Link
US (2) US8455496B2 (zh)
EP (2) EP2604604A1 (zh)
JP (1) JP5086480B2 (zh)
KR (1) KR101295937B1 (zh)
CN (1) CN102388038B (zh)
AP (1) AP3179A (zh)
AR (1) AR075729A1 (zh)
AU (1) AU2010222589B2 (zh)
BR (1) BRPI1013246B1 (zh)
CA (1) CA2754681C (zh)
CL (1) CL2011002185A1 (zh)
CO (1) CO6430427A2 (zh)
CR (1) CR20110467A (zh)
CU (1) CU24036B1 (zh)
DK (1) DK2406253T3 (zh)
DO (1) DOP2011000279A (zh)
EA (1) EA018894B1 (zh)
EC (1) ECSP11011306A (zh)
ES (1) ES2427279T3 (zh)
GE (1) GEP20156239B (zh)
HR (1) HRP20130661T1 (zh)
IL (1) IL214942A (zh)
MA (1) MA33119B1 (zh)
MY (1) MY151246A (zh)
NI (1) NI201100166A (zh)
NZ (1) NZ595024A (zh)
PE (1) PE20120668A1 (zh)
PL (1) PL2406253T3 (zh)
PT (1) PT2406253E (zh)
RS (1) RS52903B (zh)
SI (1) SI2406253T1 (zh)
TN (1) TN2011000454A1 (zh)
TW (1) TWI383981B (zh)
UA (1) UA99882C2 (zh)
UY (1) UY32480A (zh)
WO (1) WO2010103437A1 (zh)
ZA (1) ZA201106632B (zh)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012023664B1 (pt) 2010-03-19 2020-01-28 Pfizer Compostos derivados de 2,3-di-hidro-1hinden-1-il-2,7- diazaspiro [3,5] nonano e composiçãofarmacêutica compreendendo os mesmos
EP2632925B1 (en) 2010-10-29 2015-05-27 Pfizer Inc N1/N2-LACTAM ACETYL-CoA CARBOXYLASE INHIBITORS
PL2699576T3 (pl) 2011-04-22 2016-05-31 Pfizer Pochodne pirazolospiroketonu do zastosowania jako inhibitory karboksylazy acetylo-COA
CA2841757A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Etzer Darout Gpr 119 modulators
AU2012288493B2 (en) 2011-07-22 2015-08-06 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
JP6043355B2 (ja) 2011-08-31 2016-12-14 ファイザー・インク ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
PE20161219A1 (es) 2011-11-11 2016-11-17 Pfizer 2-tiopirimidinonas
CN104334557A (zh) 2012-04-06 2015-02-04 辉瑞公司 二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
EP2852597B1 (en) 2012-05-04 2016-06-08 Pfizer Inc Heterocyclic substituted hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of app, bace1 and bace 2.
JP2015529239A (ja) 2012-09-20 2015-10-05 ファイザー・インク アルキル置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
WO2014091352A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
EP2935282A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 Pfizer Inc. CARBOCYCLIC- AND HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
EP2956458B1 (en) 2013-02-13 2017-08-09 Pfizer Inc Heteroaryl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
CA2926568C (en) 2013-10-09 2017-09-05 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
AU2015233094B2 (en) 2014-03-17 2017-04-27 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders
PT3126330T (pt) 2014-04-04 2019-04-29 Pfizer Compostos bicíclicos de heteroarilo ou arilo fusionados e a sua utilização como inibidores de irak4
EP3129388A1 (en) 2014-04-10 2017-02-15 Pfizer Inc. 2-AMINO-6-METHYL-4,4a,5,6-TETRAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-8a(8H)-YL-1,3-THIAZOL-4-YL AMIDES
CN104387348A (zh) * 2014-10-27 2015-03-04 湖南华腾制药有限公司 一种苯并呋喃衍生物的制备方法
WO2016092413A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate ampk
WO2016103097A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
EA033298B1 (ru) 2015-03-03 2019-09-30 Саниона А/С Комбинированная лекарственная форма тезофензина и метопролола
BR112017022340A2 (pt) 2015-05-05 2018-07-10 Pfizer 2-tiopirimidinonas
US10308615B2 (en) 2015-05-29 2019-06-04 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as inhibitors of Vanin-1 enzyme
SG10201912333PA (en) 2015-06-17 2020-02-27 Pfizer Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
JP2018527337A (ja) 2015-08-13 2018-09-20 ファイザー・インク 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物
CN107949559B (zh) 2015-08-27 2020-12-11 辉瑞公司 作为irak4调节剂的双环稠合杂芳基或芳基化合物
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
JP2018531923A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク Ｎ−［２−（２−アミノ−６，６−二置換−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
EP3353174A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc N-[2-(3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-5,6-dihydro-2h-1,2,4-thiadiazin-5-yl)-1,3-thiazol-4-yl]amides useful as bace inhibitors
WO2017051303A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin derivatives and their use as bace inhibitors
LT3397631T (lt) 2015-12-29 2021-06-10 Pfizer Inc. Pakeisti 3-azabiciklo[3.1.0]heksanai kaip ketoheksokinazės inhibitoriai
KR20190026902A (ko) 2016-07-14 2019-03-13 화이자 인코포레이티드 바닌-1 효소의 억제제로서의 신규 피리미딘 카르복스아미드
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
US20210214312A1 (en) * 2018-05-31 2021-07-15 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pharmaceutical combination, composition and formulation containing glucokinase activator and a-glucosidase inhibitor, prepraration methods therefor and uses thereof
CR20210110A (es) 2018-08-31 2021-05-13 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas
WO2020051309A2 (en) * 2018-09-06 2020-03-12 Yale University Treatments against mosquito-borne viruses based on mosquito salivary gland proteins
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
CA3140972C (en) 2019-05-20 2024-06-18 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
JP7498199B2 (ja) 2019-06-28 2024-06-11 ファイザー・インク 種々の疾患を処置するために有用なｂｃｋｄｋ阻害剤としての５－（チオフェン－２－イル）－１ｈ－テトラゾール誘導体
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
MX2022009524A (es) 2020-02-07 2023-01-11 Gasherbrum Bio Inc Agonistas heterociclicos de glp-1.
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
HRP20241177T1 (hr) 2020-06-09 2024-11-22 Pfizer Inc. Spiro-spojevi kao antagonisti melanokortinskog receptora 4 i njihova upotreba
US20250066337A1 (en) 2021-08-26 2025-02-27 Pfizer Inc. Amorphous Form of (S)-2-(5-((3-Ethoxypyridin-2-YL)Oxy)Pyridin-3-YL)-N-(Tetrahydrofuran-3-YL)Pyrimidine-5-Carboxamide
CA3240990A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Pfizer Inc. 3-phenyl-1-benzothiophene-2-carboxylic acid derivatives as branched-chain alpha keto acid dehydrogenase kinase inhibitors for the treatment of diabetes, kidney diseases, nash and heart failure
US20250129048A1 (en) 2021-12-06 2025-04-24 Pfizer Inc. Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
JP2025509281A (ja) 2022-03-09 2025-04-11 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環式ｇｌｐ－１アゴニスト
EP4508047A1 (en) 2022-04-14 2025-02-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
IL319486A (en) 2022-10-07 2025-05-01 Pfizer HSD17B13 Inhibitors and/or Retarders
EP4605076A1 (en) 2022-10-18 2025-08-27 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
WO2024118524A1 (en) 2022-11-28 2024-06-06 Cerevel Therapeutics, Llc Azaindole compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2024125602A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Gasherbrum Bio, Inc. Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity
EP4634169A1 (en) 2022-12-16 2025-10-22 Pfizer Inc. 3-fluoro-4-hydroxybenzmide-containing inhibitors and/or degraders and uses thereof
KR20250172881A (ko) 2023-04-14 2025-12-09 화이자 인코포레이티드 글루코스-의존성 인슐린 분비 촉진 폴리펩티드 수용체 길항제 및 이의 용도
WO2025099566A1 (en) 2023-11-08 2025-05-15 Pfizer Inc. A crystalline form of 6-fluoro-3-(2,4,5-trifluoro-3-methoxyphenyl)-1-benzothiophene-2-carboxylic acid
TW202539633A (zh) 2024-02-01 2025-10-16 美商輝瑞股份有限公司 葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體拮抗劑及其用途
WO2025224599A1 (en) 2024-04-22 2025-10-30 Pfizer Inc. Pyrrolidine-based glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
WO2026013531A1 (en) 2024-07-10 2026-01-15 Pfizer Inc. Spiro[2.5]octane compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007122482A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Pfizer Products Inc. Fused phenyl amido heterocyclic compounds for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5795984A (en) * 1980-12-05 1982-06-15 Tanabe Seiyaku Co Ltd Pyridinecarboxamide derivative and its preparation
US5399564A (en) 1991-09-03 1995-03-21 Dowelanco N-(4-pyridyl or 4-quinolinyl) arylacetamide and 4-(aralkoxy or aralkylamino) pyridine pesticides
CA2116863A1 (en) 1992-07-03 1994-01-20 Sumio Yokota Condensed heterocyclic derivatives and herbicides
AU702346B2 (en) * 1994-07-22 1999-02-18 Altana Pharma Ag Dihydrobenzofuranes
DE4434637A1 (de) 1994-09-28 1996-04-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
RU2128655C1 (ru) * 1994-10-13 1999-04-10 Пфайзер Инк. Бензопирановые и бензоконденсированные соединения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования
CA2202056A1 (en) * 1994-10-13 1996-04-25 Mark A. Dombroski Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4' (ltb4) antagonists
DE19603576A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Bayer Ag Acylierte 4-Amino und 4-Hydrazinopyrimidine
PL329912A1 (en) * 1996-05-20 1999-04-26 Darwin Discovery Ltd Benzofurane carboxyamides and their therapeutic applications
AU4454597A (en) * 1996-08-19 1998-03-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel benzofuran-4-carboxamides
CN1290266A (zh) * 1998-02-09 2001-04-04 达尔文发现有限公司 苯并呋喃－4－甲酰胺和其治疗用途
BR0007663A (pt) * 1999-01-22 2002-05-07 Elan Pharm Inc Derivados de acila para uso no tratamento de doenças relacionadas com o vla-4
SE9901573D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
WO2002020463A2 (en) 2000-09-05 2002-03-14 Tularik Inc. Fxr modulators
EP1343763A1 (en) 2000-11-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyrodone derivatives as ap2 inhibitors
EP1341774B1 (en) 2000-12-06 2006-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused heteroaromatic glucokinase activators
EP1354882A1 (en) 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
ES2283550T3 (es) 2001-02-28 2007-11-01 MERCK &amp; CO., INC. Derivados de piperidina acilados como antagonistas del receptor de.
WO2002100833A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Rho KINASE INHIBITORS
SE0102300D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
JP4623962B2 (ja) 2001-10-22 2011-02-02 ザ・リサーチ・ファウンデーション・オブ・ステイト・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク タンパク質キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤、それらを設計する方法、ならびにそれらを使用する方法
EP1490064B1 (en) 2002-02-14 2009-11-18 Pharmacia Corporation Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
CN100357283C (zh) * 2002-04-02 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类甲硫氨酰氨肽酶抑制剂
MXPA04010780A (es) 2002-05-03 2005-03-07 Warner Lambert Co Antagonistas de bombesina.
MXPA04012214A (es) 2002-06-13 2005-02-25 Du Pont Insecticidas de pirazolcarboxamida.
JP4302967B2 (ja) * 2002-11-18 2009-07-29 パイオニア株式会社 楽曲検索方法、楽曲検索装置及び楽曲検索プログラム
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1433778A1 (en) 2002-12-23 2004-06-30 Jerini AG Use of nitriles as rotamase inhibitors
EP1594863A1 (en) 2003-02-11 2005-11-16 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds
JP4400563B2 (ja) * 2003-02-13 2010-01-20 萬有製薬株式会社 新規２−ピリジンカルボキサミド誘導体
CN100378094C (zh) * 2003-02-13 2008-04-02 万有制药株式会社 2-吡啶甲酰胺衍生物
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
JP4432901B2 (ja) * 2003-02-26 2010-03-17 萬有製薬株式会社 ヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体
CA2532248A1 (en) * 2003-07-15 2005-02-03 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
ATE487475T1 (de) * 2003-08-01 2010-11-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterocyclische verbindungen als nützliche malonyl-coa decarboxylase-hemmer
NL1026826C2 (nl) 2003-08-13 2007-01-04 Pharmacia Corp Gesubstitueerde pyridinonen.
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
SE0303480D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Biovitrum Ab Benzofuranes
AU2005229416B2 (en) 2004-04-02 2009-03-26 Novartis Ag Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful the treatment of type 2 diabetes
UA84208C2 (en) 2004-05-25 2008-09-25 Пфайзер Продактс Инк. Tetraazabenzo(e)azulene derivatives and analogs thereof
JP4719745B2 (ja) 2004-07-29 2011-07-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カリウムチャンネル阻害剤
EP1786783A1 (en) 2004-09-01 2007-05-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
SE0403006D0 (sv) * 2004-12-09 2004-12-09 Biovitrum Ab New compounds
RU2396264C2 (ru) * 2004-12-21 2010-08-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные хромана и их применение в качестве лигандов 5-нт рецептора
JP4167218B2 (ja) 2004-12-22 2008-10-15 株式会社メタル建材 薄板用タッピンねじ
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
TW200700392A (en) 2005-03-16 2007-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2006232620A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Astrazeneca Ab Substituted heterocycles and their use as CHK1, PDK1 and PAK inhibitors
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
US20090281142A1 (en) 2005-08-31 2009-11-12 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivative
JP2009013065A (ja) * 2005-10-14 2009-01-22 Astellas Pharma Inc 縮合へテロ環化合物
JP2009515949A (ja) 2005-11-15 2009-04-16 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規な２−アミノピリミジノン誘導体およびそれらの使用
JP5302012B2 (ja) * 2006-03-08 2013-10-02 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
WO2007117995A2 (en) 2006-03-30 2007-10-18 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7842713B2 (en) * 2006-04-20 2010-11-30 Pfizer Inc Fused phenyl amido heterocyclic compounds
JP5419706B2 (ja) 2006-12-20 2014-02-19 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼアクチベーター
JP2010138073A (ja) 2007-03-30 2010-06-24 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ピコリン酸アミド化合物
WO2008149382A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Advinus Therapeutics Private Limited Pyrrole-2-carboxamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
CA2748587A1 (en) * 2009-01-20 2010-07-29 Pfizer Inc. Substituted pyrazinone amides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007122482A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Pfizer Products Inc. Fused phenyl amido heterocyclic compounds for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases

Also Published As

Publication number Publication date
AP2011005882A0 (en) 2011-10-31
ZA201106632B (en) 2012-05-30
NI201100166A (es) 2012-01-23
KR101295937B1 (ko) 2013-08-14
BRPI1013246B1 (pt) 2019-10-01
SI2406253T1 (sl) 2013-09-30
US8735396B2 (en) 2014-05-27
NZ595024A (en) 2013-01-25
CU20110168A7 (es) 2012-02-15
DOP2011000279A (es) 2011-10-15
US8455496B2 (en) 2013-06-04
EA201190158A1 (ru) 2012-04-30
AU2010222589B2 (en) 2012-08-16
IL214942A (en) 2015-10-29
DK2406253T3 (da) 2013-08-12
EP2406253A1 (en) 2012-01-18
AU2010222589A1 (en) 2011-09-22
CL2011002185A1 (es) 2012-02-03
US20130252973A1 (en) 2013-09-26
HRP20130661T1 (en) 2013-08-31
CA2754681C (en) 2014-01-07
CN102388038B (zh) 2014-04-23
MA33119B1 (fr) 2012-03-01
EP2604604A1 (en) 2013-06-19
CO6430427A2 (es) 2012-04-30
PT2406253E (pt) 2013-09-11
CN102388038A (zh) 2012-03-21
CR20110467A (es) 2011-10-07
WO2010103437A1 (en) 2010-09-16
ECSP11011306A (es) 2011-10-31
PL2406253T3 (pl) 2013-10-31
RS52903B (sr) 2014-02-28
CA2754681A1 (en) 2010-09-16
EP2406253B1 (en) 2013-07-03
CU24036B1 (es) 2014-10-30
IL214942A0 (en) 2011-11-30
US20100234285A1 (en) 2010-09-16
EA018894B1 (ru) 2013-11-29
GEP20156239B (en) 2015-01-26
JP2012520286A (ja) 2012-09-06
AR075729A1 (es) 2011-04-20
MY151246A (en) 2014-04-30
HK1164281A1 (zh) 2012-09-21
PE20120668A1 (es) 2012-06-01
KR20110123288A (ko) 2011-11-14
ES2427279T3 (es) 2013-10-29
UY32480A (es) 2010-10-29
TW201036961A (en) 2010-10-16
JP5086480B2 (ja) 2012-11-28
TN2011000454A1 (fr) 2013-03-27
AP3179A (en) 2015-03-31
BRPI1013246A2 (pt) 2016-04-05
UA99882C2 (uk) 2012-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI383981B (zh) 苯并呋喃基衍生物
TWI490202B (zh) 昇糖素受體調節劑
US20110319379A1 (en) Substituted Indazole Amides And Their Use As Glucokinase Activators
US8933104B2 (en) Glucagon receptor modulators
EP2801573A1 (en) Hydantoine derivatives as CD38 inhibitors
JP2012515760A (ja) 置換ピラジノンアミド
TW201040174A (en) 4-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one derivatives
HK1164281B (zh) 用作葡糖激酶活化剂的苯并呋喃基衍生物
JP2013518031A (ja) 置換インダゾールアミドおよびグルコキナーゼ活性化因子としてのその使用