ES2283550T3 - Derivados de piperidina acilados como antagonistas del receptor de. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** estructural o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que r es 1 ó 2; s es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, amidino, alquiliminoilo(C1-4), alquilo(C1-10), (CH2)n-cicloalquilo(C3-7), (CH2)n-fenilo, (CH2)n-naftilo y (CH2)n-heteroarilo, siendo el heteroarilo seleccionado.
Description
Derivados de piperidina acilados como agonistas
del receptor de melanocortina-4.
La presente invención se refiere a derivados de
piperidina acilada, a su síntesis y a su uso como agonistas de los
receptores de melanocortina (MC-R). Más
concretamente, los compuestos de la presente invención son
agonistas selectivos del receptor de melanocortina 4
(MC-4R), siendo así útiles para el tratamiento de
trastornos sensibles a la activa-
ción del MC-4R, tales como la obesidad, la diabetes, la disfunción sexual masculina y la disfunción sexual femenina.
ción del MC-4R, tales como la obesidad, la diabetes, la disfunción sexual masculina y la disfunción sexual femenina.
Se sabe que los péptidos derivados de la
pro-opiomelanocortina (POMC) afectan a la ingestión
de los alimentos. Varias líneas de pruebas apoyan la idea de que
los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) de la familia de
los receptores de melanocortina (MC-R), varios de
los cuales son expresados en el cerebro, son las dianas de los
péptidos derivados de la POCM que participan en el control de la
ingestión de alimentos y el metabolismo. Todavía no se ha
identificado un único MC-R específico que pueda ser
diana para el control de la obesidad, aunque se han presentado
pruebas de que la señalización del MC-4R es
importante en la mediación del comportamiento alimentario (S. Q.
Giraudo et al., "Feeding effects of Hypothalamic injection
of melanocortin-4 receptor ligands", Brain
Research, 80: 302-306 (1998)).
Las pruebas de la participación de los
MC-R en la obesidad incluyen: i) el ratón Agouti
(A^{vy}) que expresa ectópicamente un antagonista del
MC-1R, MC-3R y -4R es obeso, lo que
indica que el bloqueo de la acción de estos tres
MC-R puede conducir a la hiperfagia y a trastornos
metabólicos; ii) ratones noqueados con MC-4R (D.
Huszar et al., Cell, 88: 131-141
(1997)) repiten el fenotipo del ratón Agouti, y estos ratones son
obesos; iii) el heptapéptido cíclico MT-II (un
agonista no selectivo de MC-1R, -3R,
4-R y 5-R) inyectado
intracerebroventricularmente (ICV) en roedores reduce la ingestión
de alimentos en varios modelos de alimentación animal (NPY,
ob/ob, Agouti, en ayuno), mientras que el
SHU-9119 inyectado ICV (antagonista de
MC-3R y -4R; agonista de MC-1R y
-5R) invierte este efecto, y puede inducir a la hiperfagia; iv) se
ha informado que el tratamiento intraperitoneal crónico de ratas
Zucker obesas con un derivado de
\alpha-NDP-MSH (HP228) activa los
MC-1R, -3R, -4R y -5R, y atenúa la ingestión de
alimentos y el aumento de peso corporal durante un período de 12
semanas (I. Corcos et al., "HP228 is a potent agonist of
melanocortin receptor-4 and significantly
attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats", Sumarios
de la Sociedad de Neurociencia, 23: 673 (1997)).
Hasta ahora, se han identificado cinco
MC-R distintos, y éstos son expresados en diferentes
tejidos. El MC-1R fue caracterizado inicialmente
por un aumento dominante de la mutaciones funcionales en el locus
Extensión, que afectaba al color del pelaje mediante el control de
la conversión de la faeomelanina en eumelanina a través del control
de la tirosinasa. El MC-1R se expresa principalmente
en melanocitos. El MC-2R se expresa en la glándula
suprarrenal y representa el receptor ACTH. El MC-3R
se expresa en el cerebro, el intestino y la placenta, y puede
participar en el control de la ingestión de alimentos y la
termogénesis. El MC-4R se expresa únicamente en el
cerebro, y se demostró que su desactivación produce obesidad (A.
Kask, et al., "Selective antagonist for the
melanocortin-4 receptor (HS014) increases food
intake in free-feeding rats", Biochem.
Biophys. Res. Commun., 245: 90-93 (1998)).
El MC-5R se expresa en muchos tejidos, incluyendo la
grasa blanca, la placenta y las glándulas exocrinas. También se
observa un nivel bajo de expresión en el cerebro. Ratones noqueados
con MC-5R revelan una reducción en la producción de
lípidos de las glándulas sebáceas (Chen et al., Cell,
91: 789-798 (1997)).
La disfunción eréctil denota una condición
médica de incapacidad para alcanzar una erección del pene suficiente
para realizar un acto sexual satisfactorio. El término
"impotencia" se emplea frecuentemente para describir esta
condición tan extendida. Aproximadamente 140 millones de hombres en
todo el mundo y, según los Institutos Nacionales del Estudio de la
Salud, aproximadamente 30 millones de hombres estadounidenses
padecen impotencia o disfunción eréctil. Se ha estimado que esta
última cifra podría aumentar hasta 47 millones de hombres hacia el
año 2000. La disfunción eréctil puede surgir por causas orgánicas o
psicogénicas, siendo aproximadamente el 20% de tales casos de un
origen puramente psicogénico. La disfunción eréctil aumenta del 40%
a la edad de los 40 años hasta un 67% a la edad de los 75 años,
ocurriendo más del 75% en hombres por encima de los 50 años. A
pesar de la frecuencia de esta condición, sólo un pequeño número de
pacientes ha recibido tratamiento, porque las alternativas de
tratamiento existentes, tales como las terapias con inyección, el
implante de androprótesis y las bombas de vacío, son igualmente
desagradables [a modo de consulta, véase "ABC of sexual health -
erectile dysfunction", Brit. Med. J. 318:
387-390 (1999)]. Sólo ha sido más recientemente
cuando se ha comenzado a disponer de modalidades de tratamientos
viables, en concreto, agentes oralmente activos, tales como el
citrato de Sildenafil, comercializado por Pfizer con la designación
comercial Viagra®. (Véase, "Emerging pharmacological therapies
for erectile dysfunction", Exp. Opin. Ther. Patents 9:
1689-1696 (1999)). El Sildenafil es un inhibidor
selectivo de la fosfodiesterasa de tipo V (PDE-V),
una isozima de la fosfodiesterasa específica de la GMP cíclica
[véase R. B. Moreland et al., "Sildenafil: A Novel
Inhibitor of Phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavernosum
Smooth Muscle Cells", Life Sci., 62:
309-318 (1998)]. Antes de la introducción de la
Viagra en el mercado, menos del 10% de los pacientes que padecían
disfunción eréctil recibía tratamiento. El Sildenafil también está
siendo evaluado en clase práctica para el tratamiento de la
disfunción sexual femenina.
La aprobación reglamentaria de la Viagra® para
el tratamiento oral de la disfunción eréctil ha dado un nuevo
ímpetu al descubrimiento de procedimientos todavía más eficaces para
el tratamiento de la disfunción eréctil. Hay varios inhibidores
selectivos de la PDE-V más sometidos a pruebas
clínicas. El UK-114542 es una copia del Sildenafil
de Pfizer con propiedades supuestamente mejoradas. Del Tadalafil o
el IC-351 (ICOS Corp.) se reivindica que tiene una
mayor selectividad por la PDE-V frente a la
PDE-VI que el Sildenafil. Otros inhibidores de la
PDE-V incluyen el Vardenafil de Bayer, el
M-54033 y M-54018 de Mochida
Pharmaceutical Co., y el E-4010 de Eisai Co.,
Ltd.
Se han descrito otros enfoques farmacológicos
para el tratamiento de la disfunción eréctil [véase, p. ej.,
"Latest Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile
Dysfunction", Drug News & Perspectives,
9:572-757 (1996); "Oral Pharmacotherapy in
Erectile Dysfunction", Current Opinion in Urology, 7:
349-353 (1997)]. Un producto en desarrollo clínico
por Zonagen es una formulación oral del antagonista del
adrenorreceptor alfa mesilato de fentolamina con la designación
comercial Vasomax®. Vasomax® también está siendo evaluado para el
tratamiento de la disfunción sexual femenina.
Los fármacos para tratar la disfunción eréctil
actúan bien periférica o centralmente. También se clasifican
conforme a si "inician" una respuesta sexual o si
"facilitan" una respuesta sexual ante una estimulación previa
[a modo de consulta, véase "A Therapeutic Taxonomy of Treatments
for Erectile Dysfunction: An Evolutionary Imperative", Int.
J. Impotence Res., 9: 115-121 (1997)]. Mientras
que el Sildenafil y la fentolamina actúan periféricamente y son
considerados "potenciadores" o "facilitadores" de la
respuesta sexual ante una estimulación erótica, el Sildenafil
parece ser eficaz en la disfunción eréctil leve tanto orgánica como
psicogénica. El Sildenafil tiene un comienzo de la acción de
30-60 minutos tras una dosis oral, durando su efecto
aproximadamente 4 horas, mientras que la fentolamina requiere
5-30 minutos para iniciarse, con una duración de 2
horas. Aunque el Sildenafil es eficaz en la mayoría de los
pacientes, el compuesto requiere un tiempo relativamente prolongado
para mostrar los efectos deseados. La fentolamina, más rápida en
actuar, parece ser menos eficaz y tener una duración más corta de
acción que el Sildenafil. El Sildenafil oral es eficaz en
aproximadamente el 70% de los hombres que lo toman, mientras que
una respuesta adecuada con la fentolamina sólo se observa en el
35-40% de los pacientes. Ambos compuestos requieren
una estimulación erótica para ser eficaces. Puesto que el Sildenafil
aumenta indirectamente el flujo sanguíneo en la circulación
sistémica mediante el aumento de los efectos del óxido nítrico de
relajación del músculo liso, está contraindicado en pacientes con
condiciones cardíacas inestables o enfermedad cardiovascular, en
concreto, en pacientes que toman nitratos, tales cono la
nitroglicerina, para tratar la angina. Otros efectos adversos
asociados con el uso clínico del Sildenafil incluyen dolor de
cabeza, enrojecimiento, dispepsia y "visión anormal", siendo
esta última el resultado de la inhibición de la isozima de
fosfodiesterasa de tipo VI (PDE-VI), una
fosfodiesterasa específica del la GMP cíclica que está concentrada
en la retina. La "visión anormal" se define como un matiz
"azulado" leve y transitorio en la visión, pero además un
aumento de la sensibilidad a la luz o una visión borrosa.
Se ha descubierto que los agonistas sintéticos
de los receptores de melanocortina (péptidos melanotrópicos)
inician erecciones en hombres con disfunción eréctil psicogénica
[Véase H. Wessells et al., "Synthetic Melanotropic Peptide
Initiates Erections in Men UIT psychogenic erectile dysfunction:
Double-Blind, Placebo Controlled Crossover
Study", J. Urol., 160: 389-393 (1998);
décimo quinto Simposio estadounidense sobre Péptidos,
14-19 de junio, 1997 (Nashville TN)]. La activación
de los receptores de melanocortina del cerebro parece causar una
estimulación normal de la excitación sexual. En el estudio anterior,
el análogo de la hormona estimulante de los
\alpha-melanocitos que actúa centralmente, el
melanotan II (MT-II), presentó un índice de
respuesta del 75%, similar a los resultados obtenidos con la
apomorfina, cuando fue inyectado intramuscular o subcutáneamente en
varones con disfunción eréctil psicogénica. El MT-II
es un heptapéptido cíclico sintético,
Ac-Nie-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH_{2},
que contiene la región de unión a los receptores de melanocortina
4-10 común a \alpha-MSH y
adrenocorticotropina, pero con un puente de lactama. Se trata de un
agonista no selectivo de MC-1R, -3R, -4R y -5R
(Dorr et al., Life Sciences, Vol. 58,
1777-1784, 1996). El MT-II (también
denominado PT-14) (Erectide®) está actualmente
siendo sometido a desarrollo clínico por Palatin Technologies, Inc.
y TheraTech, Inc. como una formulación para inyección subcutánea en
un lugar distinto del pene. Se considera un "iniciador" de la
respuesta sexual. El tiempo del comienzo de la erección con este
fármaco es relativamente breve (10-20 minutos) con
una duración de la acción de aproximadamente 2-5
horas. Las reacciones adversas observadas con el
MT-II incluyen nauseas, enrojecimiento, pérdida de
apetito, estiramientos y bostezos, y pueden ser el resultado de la
activación de MC-1R, MC-2R,
MC-3R y/o MC-5R. El
MT-II debe ser administrado parenteralmente, tal
como por vía subcutánea, intravenosa o intramuscular, pues no es
absorbido en la circulación sistémica cuando es administrado por
vía oral.
Las propiedades erectogénicas del
MT-II no se limitan aparentemente a los casos de
disfunción eréctil psicogénica en que los hombres con una variedad
de factores de riesgo orgánicos desarrollaron erecciones de pene
tras la inyección subcutánea del compuesto; además, el nivel de
deseo sexual fue significativamente superior tras la administración
de MT-II que tras la del placebo [véase H. Wesseils,
"Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating
Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with
Organic Erectile Dysfunction", Urology, 56:
641-646 (2000)].
En la Patente estadounidense nº: 5.576.290,
concedida a Competitive Technologies, se revelan composiciones de
péptidos melanotrópicos y procedimientos para el tratamiento de la
disfunción eréctil psicogénica. En la patente estadounidense nº:
6.051.555, se revelan procedimientos de estimulación de la respuesta
sexual en mujeres que usan péptidos melanotrópicos.
Los derivados de espiropiperidina y piperidina
han sido revelados en los documentos WO 99/64002 (16 de diciembre
de 1999); WO 00/74679 (14 de diciembre de 2000); WO 01/70708 (27 de
septiembre de 2001); WO 01/70337 (27 de septiembre de 2001); y WO
01/91752 (6 de diciembre de 2001) como agonistas de los receptores
de melanocortina y, en concreto, como agonistas selectivos del
receptor MC-4R, siendo así útiles para el
tratamiento de enfermedades y trastornos tales como la obesidad, la
diabetes y la disfunción sexual, incluyendo la disfunción eréctil y
la disfunción sexual femenina.
Debido a las deficiencias no resueltas de los
diversos agentes farmacológicos tratados anteriormente, existe una
necesidad constante en las técnicas médicas por composiciones y
procedimientos mejorados para tratar individuos que padecen
disfunción sexual psicogénica y/u orgánica. Tales procedimientos
deberían tener una aplicabilidad más extendida, una mayor
conveniencia y una facilidad de conformidad, una aparición más
rápida de la acción, una duración de la acción razonablemente
prolongada y unos efectos secundarios mínimos con menores
contraindicaciones en comparación con los agentes disponibles en la
actualidad.
Es, por tanto, un objeto de la presente
invención proporcionar derivados de piperidina acilada que sean
agonistas de los receptores de melanocortina, siendo así útiles en
el tratamiento de la obesidad, la diabetes, la disfunción sexual
masculina y la disfunción sexual femenina.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar derivados de piperidina acilada que sean agonistas
selectivos del receptor de la melanocortina 4
(MC-4R).
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan los
agonistas de los receptores de melanocortina de la presente
invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Estos y otros objetos se harán fácilmente
evidentes a partir de la descripción detallada que figura a
continuación.
La presente invención se refiere a nuevas
piperidinas N-aciladas 4-sustituidas de
fórmula estructural I:
Estos derivados de piperidina acilada son
eficaces como agonistas de los receptores de melanocortina, siendo
particularmente eficaces como agonistas selectivos del receptor de
melanocortina 4 (MC-4R). Son, por tanto, útiles en
el tratamiento y/o la prevención de trastornos sensibles a la
activación del MC-4R, tales como la obesidad, la
diabetes, así como la disfunción sexual masculina y femenina, en
concreto, la disfunción eréctil masculina.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la
presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para el tratamiento o la prevención de trastornos,
enfermedades o condiciones sensibles a la activación del receptor de
melanocortina 4 en un mamífero en necesidad de los mismos mediante
la administración de los compuestos y las composiciones
farmacéuticas de la presente invención.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para el tratamiento o la prevención de la obesidad,
la diabetes mellitus, la disfunción sexual masculina y la disfunción
sexual femenina mediante la administración de los compuestos y las
composiciones farmacéuticas de la presente invención.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para el tratamiento de la disfunción eréctil mediante
la administración de los compuestos y las composiciones
farmacéuticas de la presente invención.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para el tratamiento de la disfunción eréctil mediante
la administración de los compuestos de la presente invención en
combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente
conocido por ser útil para tratar la condición.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para tratar o prevenir la obesidad mediante la
administración de los compuestos de la presente invención en
combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente
conocido por ser útil para prevenir o tratar la condición.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para tratar o prevenir la diabetes mediante la
administración de los compuestos de la presente invención en
combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente
conocido por ser útil para evitar o tratar la condición.
La presente invención se refiere a derivados de
piperina N-acilada 4-sustituida útiles como
agonistas de receptores de melanocortina, en concreto, como
agonistas selectivos del MC-4R. Los compuestos de la
presente invención se describen mediante la fórmula estructural
I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos;
en la
que
- r es
- 1 ó 2;
- s es
- 0, 1 ó 2;
- n es
- 0, 1 ó 2;
- p es
- 0, 1 ó 2;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} se selecciona del grupo constituido
por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- amidino,
- \quad
- alquiliminoilo(C_{1-4}),
- \quad
- alquilo(C_{1-10}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo(C_{3-7}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-naftilo y
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo, siendo el heteroarilo seleccionado del grupo constituido por:
- (1)
- piridinilo,
- (2)
- furilo,
- (3)
- tienilo,
- (4)
- pirrolilo,
- (5)
- oxazolilo
- (6)
- tiazolilo,
- (7)
- imidazolilo,
- (8)
- pirazolilo,
- (9)
- isoxazolilo,
- (10)
- isotiazolilo,
- (11)
- pirimidinilo,
- (12)
- pirazinilo,
- (13)
- piridazinilo,
- (14)
- quinolilo,
- (15)
- isoquinolilo,
- (16)
- bencimidazolilo,
- (17)
- benzofurilo,
- (18)
- benzotienilo,
- (19)
- indolilo,
- (20)
- benztiazolilo y
- (21)
- benzoxazolilo;
estando el fenilo, el naftilo y el
heteroarilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3}; y estando el alquilo y
el cicloalquilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3} y
oxo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona el grupo constituido
por
- \quad
- fenilo,
- \quad
- naftilo y
- \quad
- heteroarilo, siendo el heteroarilo seleccionado del grupo constituido por:
- (1)
- piridinilo,
- (2)
- furilo,
- (3)
- tienilo,
- (4)
- pirrolilo,
- (5)
- oxazolilo
- (6)
- tiazolilo,
- (7)
- imidazolilo,
- (8)
- pirazolilo,
- (9)
- isoxazolilo,
- (10)
- isotiazolilo,
- (11)
- pirimidinilo,
- (12)
- pirazinilo,
- (13)
- piridazinilo,
- (14)
- quinolilo,
- (15)
- isoquinolilo,
- (16)
- bencimidazolilo,
- (17)
- benzofurilo,
- (18)
- benzotienilo,
- (19)
- indolilo,
- (20)
- benztiazolilo y
- (21)
- benzoxazolilo;
estando el fenilo, el naftilo y el
heteroarilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de
R^{3};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{3} se selecciona independientemente
del grupo constituido por:
- \quad
- alquilo(C_{1-6}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-naftilo
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo(C_{3-7}),
- \quad
- halógeno,
- \quad
- OR^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}C\equivN,
- \quad
- (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{4},
- \quad
- NO_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}SO_{2}R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}S(O)pR^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}C(O)R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}CO_{2}R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}C(O)-heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}C(O)NR^{4}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}C(O)NR^{4}NR^{4}C(O)R^{4},
- \quad
- O(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- CF_{3},
- \quad
- CH_{2}CF_{3},
- \quad
- OCF_{3} y
- \quad
- OCH_{2}CF_{3};
siendo el heteroarilo como se
define anteriormente; estando el fenilo, el naftilo, el heteroarilo,
el cicloalquilo y el heterociclilo no sustituidos o sustituidos por
uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre
halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo(C_{1-4}),
trifluorometilo y alcoxilo(C_{1-4}); y
estando cualquier átomo de carbono de los metilenos (CH_{2}) de
R^{3} no sustituido o sustituido por uno a dos grupos
independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo y
alquilo(C_{1-4}); o tomando dos
sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH_{2}),
junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un
grupo
ciclopropilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{4} se selecciona independientemente
del grupo constituido por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo(C_{1-6}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-naftilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo(C_{3-7}) y
- \quad
- (CH_{2})_{n}-bicicloalquilo(C_{3-7})
estando el alquilo, el fenilo, el
heteroarilo, el heterociclilo y el cicloalquilo no sustituidos o
sustituidos por uno a tres grupos independientemente seleccionados
entre halógeno, alquilo(C_{1-4}), hidroxilo
y alcoxilo(C_{1-4}); o formando dos grupos
R^{4} junto con el átomo al que están unidos un sistema de anillos
mono- o bicíclicos de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y
N(alquilo(C_{1-4}));
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{5} se selecciona independientemente
del grupo constituido por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo(C_{1-8}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-naftilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo y
- \quad
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo(C_{3-7});
siendo el heteroarilo como se
define anteriormente; estando el fenilo, el naftilo, y el
heteroarilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3}; estando el alquilo y el
cicloalquilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3} y oxo; y estando
cualquier metileno (CH_{2}) de R^{5} no sustituido o sustituido
por uno a dos grupos independientemente seleccionados entre
halógeno, hidroxilo y alquilo(C_{1-4}); o
formando dos grupos R^{5} junto con el átomo al que están unidos
un sistema de anillos mono- o bicíclicos de 5 a 8 miembros que
contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre
O, S y
N(alquilo(C_{1-4}));
\vskip1.000000\baselineskip
X se selecciona del grupo constituido por
- \quad
- alquilo(C_{1-8}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}cicloalquilo(C_{3-8}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-naftilo
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}C\equivN,
- \quad
- (CH_{2})_{n}CON(R^{5}R^{5}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5},
- \quad
- (CH_{2})_{n}COR^{5},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{5}C(O)R^{5},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{5}CO_{2}R^{5},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{5}SO_{2}R^{5},
- \quad
- (CH_{2})_{n}S(O)_{p}R^{5},
- \quad
- (CH_{2})_{n}SO_{2}n(R^{5})(R^{5}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}OR^{5},
- \quad
- (CH_{2})_{n}OC(O)R^{5},
- \quad
- (CH_{2})_{n}OC(O)OR^{5},
- \quad
- (CH_{2})_{n}OC(O)N(R^{5})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}N(R^{5})(R^{5}) y
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{5}SO_{2}N(R^{5})(R^{5});
siendo el heteroarilo como se
define anteriormente; estando el fenilo, el naftilo y el heteroarilo
no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3}; estando el alquilo, el
cicloalquilo y el heterociclilo no sustituidos o sustituidos por
uno a tres grupos independientemente seleccionados de R^{3} y
oxo; y estando cualquier metileno (CH_{2}) de X no sustituido o
sustituido por uno a dos grupos independientemente seleccionados
entre halógeno, hidroxilo y
alquilo(C_{1-4});
e
\vskip1.000000\baselineskip
Y se selecciona del grupo constituido por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo(C_{1-8}),
- \quad
- alquenilo(C_{2-6}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}cicloalquilo(C_{3-8}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-naftilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo y
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo;
siendo el heteroarilo como se
define anteriormente; y estando el fenilo, el naftilo y el
heteroarilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3}; estando el alquilo, el
cicloalquilo y el heterociclilo opcionalmente sustituidos por uno a
tres grupos independientemente seleccionados de R^{3} y oxo; y
estando cualquier metileno (CH_{2}) de Y no sustituido o
sustituido por uno a dos grupos independientemente seleccionados
entre halógeno, hidroxilo y
alquilo(C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de los compuestos de fórmula
estructural I, R^{1} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo(C_{1-6}),
(CH_{2})_{0-1}(cicloalquilo(C_{3-6}))
y (CH_{2})_{0-1}-fenilo;
estando el fenilo no sustituido o sustituido por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3}; y estando el alquilo y
el cicloalquilo opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3} y oxo.
En una segunda realización de los compuestos de
fórmula estructural I, R^{2} es fenilo o tienilo opcionalmente
sustituido por uno a tres grupos independientemente seleccionados de
R^{3}. En una clase de esta realización, R^{2} es fenilo
opcionalmente sustituido por uno a tres grupos independientemente
seleccionados de R^{3}.
\newpage
En una tercera realización de los compuestos de
fórmula estructural I, X se selecciona del grupo constituido
por:
- \quad
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-naftilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo(C_{3-8}) y
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo;
siendo el heteroarilo como se
define anteriormente; y estando el fenilo, el naftilo y el
heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3}; estando el cicloalquilo
y el heterociclilo opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3} y oxo; y estando
cualquier grupo metileno (CH_{2}) de X no sustituido o sustituido
por uno a dos grupos independientemente seleccionados entre
halógeno, hidroxilo y alquilo(C_{1-4}). En
una clase de esta realización, X se selecciona del grupo
constituido por
(CH_{2})_{0-1}-fenilo, (CH_{2})_{0-1}-heteroarilo, (CH_{2})_{0-1}-heterociclilo; estando el fenilo y el heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos independientemente seleccionados de R^{3}; y estando el heterociclilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos independientemente seleccionados de R^{3} y oxo; y estando CH_{2} no sustituido o sustituido por uno a dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo y alquilo(C_{1-4}). En una subclase de esta clase, X es fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos independientemente seleccionados de R^{3}.
(CH_{2})_{0-1}-fenilo, (CH_{2})_{0-1}-heteroarilo, (CH_{2})_{0-1}-heterociclilo; estando el fenilo y el heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos independientemente seleccionados de R^{3}; y estando el heterociclilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos independientemente seleccionados de R^{3} y oxo; y estando CH_{2} no sustituido o sustituido por uno a dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo y alquilo(C_{1-4}). En una subclase de esta clase, X es fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos independientemente seleccionados de R^{3}.
En una cuarta realización de los compuestos de
fórmula I, Y es hidrógeno.
En una realización más de los compuestos de
fórmula estructural I, r es 1 ó 2, y s es 1.
En una realización más de los compuestos de la
presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula
estructural IIa o IIb de las configuraciones estereoquímicas
relativas indicadas que tienen la orientación trans de los
sustituyentes de R^{2} y piperidincarbonilo:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos;
en las
que
r es 1 ó 2;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1 ó 2;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es hidrógeno, amidino,
alquiliminoilo(C_{1-4}),
alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo(C_{5-6}),
(CH_{2})_{0-1}fenilo,
(CH_{2})_{0-1}hetero-
arilo; estando el fenilo y el heteroarilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos independientemente seleccionados de R^{3}; y estando el alquilo y el cicloalquilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos independientemente seleccionados de R^{3} y oxo;
arilo; estando el fenilo y el heteroarilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos independientemente seleccionados de R^{3}; y estando el alquilo y el cicloalquilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos independientemente seleccionados de R^{3} y oxo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es fenilo o tienilo opcionalmente
sustituido por uno a tres grupos independientemente seleccionados
de R^{3};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{3} se selecciona independientemente
del grupo constituido por:
- \quad
- alquilo(C_{1-6}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- OR^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}C\equivN,
- \quad
- (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}SO_{2}R^{4}
- \quad
- (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}S(O)_{p}R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}C(O)R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}CO_{2}R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}C(O)-heteroarilo
- \quad
- (CH_{2})_{n}C(O)NR^{4}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}C(O)NR^{4}NR^{4}C(O)R^{4},
- \quad
- O(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- CF_{3},
- \quad
- CH_{2}CF_{3},
- \quad
- OCF_{3} y
- \quad
- OCH_{2}CF_{3};
siendo el heteroarilo como se
define anteriormente; estando el fenilo, el naftilo, el heteroarilo,
el cicloalquilo y el heterociclilo no sustituidos o sustituidos por
uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de
halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo(C_{1-4}),
trifluorometilo y alcoxilo(C_{1-4}); y
estando cualquier grupo metileno (CH_{2}) de R^{3} no
sustituido o sustituido por uno a dos grupos independientemente
seleccionados entre halógeno, hidroxilo y
alquilo(C_{1-4}); o tomando dos
sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH_{2}),
junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un
grupo
ciclopropilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{4} se selecciona independientemente
del grupo constituido por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo(C_{1-8}),
- \quad
- fenilo,
- \quad
- heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}-heterociclilo y
- \quad
- cicloalquilo(C_{3-6});
estando el alquilo, el fenilo, el
heteroarilo, el heterociclilo y el cicloalquilo no sustituidos o
sustituidos por uno a tres grupos independientemente seleccionados
de halógeno, alquilo(C_{1-4}), hidroxilo y
alcoxilo(C_{1-4}); o formando dos grupos
R^{4} junto con el átomo al que están unidos un sistema de anillos
mono- o bicíclicos de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y
N(alquilo(C_{1-4}));
y
siendo X fenilo o heteroarilo, cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos
independientemente seleccionado de R^{3}.
En una realización más de los compuestos de la
presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula
estructural IIIa o IIIb de las configuraciones estereoquímicas
relativas indicadas que tienen la orientación trans de los
sustituyentes de fenilo y piperidincarbonilo:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos;
en las
que
r es 1 ó 2;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es hidrógeno,
alquilo(C_{1-4}) o
(CH_{2})_{0-1}fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{3} se selecciona independientemente
del grupo constituido por:
- \quad
- alquilo(C_{1-6}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- OR^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}C\equivN,
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}CO_{2}R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}NR^{4}SO_{2}R^{4}
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}SO_{2}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}S(O)_{p}R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}NR^{4}C(O)R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}NR^{4}CO_{2}R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}NR^{4}C(O)-heteroarilo
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}C(O)NR^{4}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}C(O)NR^{4}NR^{4}C(O)R^{4},
- \quad
- O(CH_{2})_{0-1}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- CF_{3},
- \quad
- CH_{2}CF_{3},
- \quad
- OCF_{3} y
- \quad
- OCH_{2}CF_{3};
estando el fenilo, el naftilo, el
heteroarilo, el cicloalquilo y el heterociclilo no sustituidos o
sustituidos por uno a dos sustituyentes independientemente
seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo,
alquilo(C_{1-4}), trifluorometilo y
alcoxilo(C_{1-4}); y estando cualquier
grupo metileno (CH_{2}) de R^{3} no sustituido o sustituido por
uno a dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno,
hidroxilo y alquilo(C_{1-4}); o tomando
dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno
(CH_{2}), junto con el átomo de carbono al que están unidos para
formar un grupo
ciclopropilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{4} se selecciona independientemente
del grupo constituido por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo(C_{1-8}),
- \quad
- fenilo,
- \quad
- heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}-heterociclilo y
- \quad
- cicloalquilo(C_{3-6});
estando el alquilo, el fenilo, el
heteroarilo, el heterociclilo y el cicloalquilo no sustituidos o
sustituidos por uno a tres grupos independientemente seleccionados
de halógeno, alquilo(C_{1-4}), hidroxilo y
alcoxilo(C_{1-4}); o formando dos grupos
R^{4} junto con el átomo al que están unidos un sistema de anillos
mono- o bicíclicos de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y
NCl(alquilo(C_{1-4}));
y
Los ejemplos de los compuestos de la presente
invención que son útiles como agonistas del receptor de
melanocortina 4 son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Otros ejemplos de la presente invención son los
compuestos seleccionados de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula estructural I son
eficaces como agonistas de los receptores de melanocortina y son
particularmente eficaces como agonistas selectivos del
MC-4R. Son, por tanto, útiles para el tratamiento
y/o la prevención de trastornos sensibles a la activación del
MC-4R, tales como la obesidad, la diabetes, así
como la disfunción sexual masculina y/o femenina, en concreto la
disfunción eréctil, y más concretamente, la disfunción eréctil
masculina.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula estructural I y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
A lo largo de la presente solicitud los
siguientes términos tienen los significados indicados:
Los grupos alquilo especificados anteriormente
pretenden incluir aquellos grupos alquilo de la longitud designada
en una configuración bien lineal o ramificada. Los ejemplos de tales
grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo e
isohexilo.
El término "halógeno" pretende incluir los
átomos de halógeno flúor, cloro, bromo y yodo.
El término
"alquiliminoilo(C_{1-4})" significa
(C_{1-3})C(=NH)-.
El término "arilo" incluye fenilo y
naftilo.
El término "heteroarilo" incluye anillos
aromáticos mono- y bicíclicos que contienen de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. "Heteroarilo de 5
ó 6 miembros" representa un anillo heteroaromático monocíclico;
los ejemplos de los mismos incluyen tiazol, oxazol, tiofeno, furano,
pirrol, imidazol, isoxazol, pirazol, triazol, tiadiazol, tetrazol,
oxadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina y similares.
Los anillos heteroaromáticos bicíclicos incluyen benzotiadiazol,
indol, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, bencisoxazol,
benzotiazol, quinolina, benzotriazol, benzoxazol, isoquinolina,
purina, furopiridina y tienopiridina.
El término "carbociclilo de 5 ó 6 miembros"
pretende incluir anillos no aromáticos que sólo contienen átomos de
carbono tales como ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "heterociclilo de 5 y 6
miembros" pretende incluir heterociclos no aromáticos que
contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de un heterociclilo de 5
ó 6 miembros incluyen piperidina, morfolina, tiamorfolina,
pirrolidina, imidazolidina, tetrahidrofurano, piperazina y
similares.
Ciertos de los términos anteriormente definidos
pueden darse más de una vez en la fórmula anterior y en tal caso,
cada término será definido independientemente del otro; así, por
ejemplo, NR^{4}R^{4} puede representar NH_{2}, NHCH_{3},
N(CH_{3}), CH_{2}CH_{3}.
Una realización del término "mamífero en
necesidad del mismo" es un "ser humano en necesidad del
mismo", siendo dicho ser humano bien varón o mujer.
El término "composición", como en
composición farmacéutica, pretende englobar un producto que
comprende el o los ingredientes activos y el o los ingredientes
inertes que constituyen el vehículo, así como cualquier producto
que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, la
complejación o la agregación de dos o más cualquiera de los
ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención engloban cualquier composición elaborada
mediante la mezcla de un compuesto de la presente invención y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La "disfunción eréctil" es un trastorno que
supone la incapacidad de un mamífero macho para alcanzar la
erección, la eyaculación o ambas cosas. Los síntomas de la
disfunción eréctil incluyen la incapacidad de lograr o mantener una
erección, la carencia de eyaculación, la eyaculación prematura o la
incapacidad de alcanzar un orgasmo. El aumento de la disfunción
eréctil suele estar asociado con la edad y, generalmente, está
causado por una enfermedad física o es un efecto secundario de un
tratamiento farmacológico.
"Agonista" de receptores de melanocortina
pretende significar una sustancia endógena o farmacológica, o un
compuesto que puede interactuar con un receptor de melanocortina e
iniciar una respuesta farmacológica característica del receptor de
melanocortina. "Antagonista" de receptores de melanocortina
pretende significar un fármaco o un compuesto que se opone a las
respuestas asociadas con los receptores de melanocortina normalmente
inducidas por otro agente bioactivo. Las propiedades
"agonísticas" de los compuestos de la presente invención fueron
medidas en el ensayo funcional descrito más adelante. El ensayo
funcional discrimina un agonista de receptores de melanocortina de
un antagonista de receptores de melanocortina.
"Afinidad de unión" pretende significar la
capacidad de un compuesto/fármaco para unirse a su diana biológica;
en el presente ejemplo, la capacidad de un compuesto de fórmula
estructural I de unirse a un receptor de melanocortina. Las
afinidades de unión de los compuestos de la presente invención
fueron medidas en el ensayo de unión descrito más adelante y son
expresadas como valores de CI_{50}.
La "eficacia" describe la intensidad
relativa con la que los agonistas varían en la respuesta que
producen, incluso cuando ocupan el mismo número de receptores y con
la misma afinidad. La eficacia es la propiedad que posibilita que
los fármacos produzcan repuestas. Las propiedades de los
compuestos/fármacos pueden clasificarse en dos grupos: aquéllas que
hacen que se asocien con los receptores (afinidad de unión) y
aquéllas que producen un estímulo (eficacia). El término
"eficacia" se usa para caracterizar el nivel de respuestas
máximas inducidas por los agonistas. No todos los agonistas de un
receptor son capaces de inducir niveles idénticos de respuestas
máximas. La respuesta máxima depende de la eficiencia de
acoplamiento del receptor, es decir, de la cascada de hechos que,
desde la unión del fármaco al receptor, conduce al efecto biológico
deseado.
Las actividades funcionales expresadas como
valores de CE_{50} y la "eficacia agonista" para los
compuestos de la presente invención a una concentración concreta
fueron medidos en el ensayo funcional descrito más adelante.
Los compuestos de fórmula estructural I
contienen uno o más centros asimétricos y pueden, de ese modo,
ocurrir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples,
mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. La presente
invención pretende comprender la totalidad de tales formas
isoméricas de los compuestos de fórmula estructural I.
Algunos de los compuestos descritos en la
presente memoria contienen enlaces dobles olefínicos, y a no ser
que se especifique lo contrario, pretenden incluir isómeros
geométricos tanto E como Z.
Algunos de los compuestos descritos en la
presente memoria pueden existir como tautómeros tales como
tautómeros ceto-enólicos. Los tautómeros
individuales así como las mezclas de los mismos están englobados en
los compuestos de fórmula estructural I.
Los compuestos de fórmula estructural I pueden
ser separados en sus diastereoisómeros individuales mediante, por
ejemplo, cristalización fraccional desde un disolvente adecuado, por
ejemplo, metanol o acetato de etilo, o una mezcla de los mismos, o
mediante cromatografía quiral usando una fase estacionaria
ópticamente activa. La estereoquímica absoluta puede ser
determinada mediante cristalografía por rayos X de los productos
cristalinos o productos intermedios cristalinos que son derivados,
en caso necesario, con un reactivo que contiene un centro
asimétrico de configuración absoluta conocida.
Alternativamente, se puede obtener cualquier
estereoisómero de un compuesto de fórmula general I, IIa, IIb, IIIa
y IIIb mediante síntesis estereoespecífica usando materiales
iniciales o reactivos ópticamente puros de configuración absoluta
conocida.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o
ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases
orgánicas o inorgánicas y ácidos orgánicos o inorgánicos. Las sales
derivadas de bases inorgánicas incluyen las sales de aluminio, de
amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de
magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de
cinc y similares. Las particularmente preferidas son las sales de
amonio, de calcio, de litio, de magnesio, de potasio y de sodio.
Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y
terciarias, de aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas
naturales, aminas cíclicas, de y resinas básicas de intercambio
iónico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N'-benciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etil-morfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas
de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina.
Cuando el compuesto de la presente invención es
básico, es posible preparar las sales a partir de ácidos no tóxicos
farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos orgánicos e
inorgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico,
benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fórmico,
fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico,
isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico,
malónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico,
p-toluenosulfónico, trifluoroacético. Los particularmente
preferidos son el ácido cítrico, fumárico, bromhídrico, clorhídrico,
maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Se entenderá que, como se usan en la presente
memoria, la referencias a los compuestos de fórmula I también
pretenden incluir las sales farmacéuticamente aceptables tales como
las sales clorhidrato.
Los compuestos de fórmula I son agonistas de los
receptores de melanocortina y, como tales, son útiles en el
tratamiento, el control o la prevención de enfermedades, trastornos
o condiciones sensibles a la activación de uno o más de los
receptores de melanocortina, incluyendo MC-1,
MC-2, MC-3, MC-4 o
MC-5. Tales enfermedades, trastornos o condiciones
incluyen obesidad (mediante la reducción del apetito, el aumento de
la tasa metabólica, la reducción de la ingestión de grasas o la
reducción de la apetencia de carbohidratos), diabetes mellitus
(mediante el aumento de la tolerancia a la glucosa, disminución de
la resistencia a la insulina), hipertensión, hiperlipidemia,
osteoartritis, cáncer, enfermedad de la vesícula biliar, apnea del
sueño, depresión, ansiedad, compulsión, neurosis,
insomnio/trastorno del sueño, abuso de sustancias, dolor, disfunción
sexual masculina y femenina (incluyendo la impotencia, la pérdida
de libido y la disfunción eréctil), fiebre, inflamación,
inmunomodulación, artritis reumatoide, curtido de la piel, acné y
otros trastornos de la piel, el aumento neuroprotector, y cognitivo
y de memoria, incluyendo el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer. Algunos compuestos englobados por la fórmula I muestran
un afinidad altamente selectiva por el receptor de la melanocortina
4 (MC-4R) en relación con el MC-1R,
MC-2R, MC-3R y
MC-5R, lo que les hace especialmente útiles en la
prevención y el tratamiento de la obesidad, así como la disfunción
sexual masculina y/o femenina, incluyendo la disfunción
eréctil.
La "disfunción sexual masculina" incluye la
impotencia, la pérdida de libido y la disfunción eréctil.
La "disfunción eréctil" es un trastorno que
supone la incapacidad de un mamífero macho de alcanzar la erección,
la eyaculación o ambas. Los síntomas de la disfunción eréctil
incluyen la incapacidad de lograr o mantener una erección, la falta
de eyaculación, la eyaculación prematura o la incapacidad de
alcanzar un orgasmo. El aumento de la disfunción eréctil y la
disfunción sexual pueden tener numerosas causas subyacentes, que
incluyen pero que no se limitan a (a) envejecimiento, (b) una
disfunción física subyacente, tal como traumatismo, cirugía y
enfermedad vascular periférica y (3) efectos secundarios resultantes
del tratamiento farmacológico, la depresión y otros trastornos
del
SNC.
SNC.
La "disfunción sexual femenina" puede ser
observada como el resultado de múltiples componentes que incluyen
la disfunción en el deseo, en la excitación sexual, en la
receptividad sexual y en el orgasmo relacionadas con alteraciones
de clítoris, la vagina, las glándulas periuretrales y otros puntos
desencadenantes de la función sexual. En concreto, la modificación
anatómica y funcional de tales puntos desencadenantes puede
disminuir el potencial orgásmico en pacientes que padecen cáncer de
mama y cáncer ginecológico. El tratamiento de la disfunción sexual
femenina con un agonista del receptor de la MC-4
puede resultar en un mayor flujo sanguíneo, una mejor lubricación,
una mayor sensibilidad, una facilidad para llegar al orgasmo, una
reducción del período refractario entre orgasmos, y mejoras en la
excitación y el deseo sexual. En un sentido más amplio, la
"disfunción sexual femenina" también incorpora el dolor
sexual, el parto prematuro y la dismenorrea.
Se puede emplear cualquiera de las vías de
administración adecuadas para proporcionar a un mamífero,
especialmente a un ser humano, una dosis eficaz de un compuesto de
la presente invención. Por ejemplo, se puede emplear la vía oral,
rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las
formas de dosificación incluyen comprimidos, trociscos,
dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, pomadas,
aerosoles y similares. Preferiblemente, los compuestos de fórmula I
son administrados oral o tópicamente.
La dosificación eficaz del ingrediente activo
empleado puede variar en función del compuesto empleado en
particular, del modo de administración, de la condición que esté
siendo tratada y de la gravedad de la condición que esté siendo
tratada. Tal dosificación puede ser fácilmente determinada por una
persona experta en la técnica.
Cuando se trata la obesidad, en combinación con
la diabetes y/o la hiperglicemia, o individualmente, generalmente,
se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la
presente invención son administrados a una dosificación diaria de
aproximadamente 0,001 miligramos a aproximadamente 100 miligramos
por kilogramo de peso corporal del animal, preferiblemente,
administrados en una única dosis o dosis divididas de dos a seis
veces al día, o en una forma de liberación sostenida. En el caso de
un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será
generalmente de aproximadamente 0,07 miligramos a aproximadamente
3.500 miligramos. Este régimen posológico puede ser ajustado para
proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Cuando se trata la diabetes mellitus y/o la
hiperglicemia, así como otras enfermedades o trastornos para los
que son útiles los compuestos de fórmula I, generalmente, se
obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la
presente invención son administrados a una dosificación diaria de
aproximadamente 0,001 miligramos a aproximadamente 100 miligramos
por kilogramos de peso corporal del animal, preferiblemente,
administrados en una dosis única o en dosis divididas de dos a seis
veces al día, o en una forma de liberación sostenida. En el caso de
un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será
generalmente de aproximadamente 0,07 miligramos a aproximadamente
350 miligramos. Este régimen posológico puede ser ajustado para
proporcionar la respuesta terapéutica
óptima.
óptima.
Para el tratamiento de la disfunción sexual, los
compuestos de la presente invención son administrados en un
intervalo posológico de 0,001 miligramos a aproximadamente 100
miligramos por kilogramo de peso corporal, preferiblemente, como
una única dosis oralmente o como un pulverizado nasal.
Los compuestos de fórmula I pueden ser usados en
combinación con otros fármacos que son usados en el tratamiento/la
prevención/la supresión o la mejoría de las enfermedades o las
condiciones para las que son útiles los compuestos de fórmula I.
Tales otros fármacos pueden ser administrados, por una vía y en una
cantidad comúnmente usadas para los mismos, a la vez o
consecutivamente con un compuesto de fórmula I. Cuando se usa un
compuesto de fórmula I a la vez que uno o más otros fármacos, se
prefiere una composición farmacéutica que contenga tales otros
fármacos además del compuesto de fórmula I. Por consiguiente, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen
aquéllas que también contienen uno o más otros ingredientes activos,
además de un compuesto de fórmula I.
Los ejemplos de otros ingredientes activos que
pueden ser combinados con un compuesto de fórmula I para el
tratamiento o la prevención de la obesidad y/o la diabetes, bien
administrados por separado o en las mismas composiciones
farmacéuticas, incluyen:
- (a)
- sintetizadores de insulina que incluyen (i) agonistas de los PPAR\gamma tales como las glitazonas (p. ej. troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, BRL49653) y los compuestos revelados en los documentos WO97/27857; 97/28115; 97/28137 y 97/27847; (ii) biguanidas tales como metformina y fenformina;
- (b)
- insulina o miméticos de la insulina;
- (c)
- sulfonilureas, tales como tolbutamida y glipizida;
- (d)
- inhibidores de la \alpha-glucosidasa (tales como acarbosa);
- (e)
- agentes reductores del colesterol tales como (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas), (ii) secuestrantes (colestiramina, colestipol y unos derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano entrecruzado), (ii) ácido nicotínico de alcohol nicotinílico o una sal del mismo, (iii) agonistas \alpha de receptores activadores-proliferadores tales como derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clorfibrato, fenofibrato y benzafibrato), (iv) inhibidores de la absorción del colesterol, por ejemplo, beta-sitosterol e inhibidores (de acil CoA: colesterol acil transferasa), por ejemplo, melinamida, (v) probucol, (vi) vitamina E y (vii) tiromiméticos;
- (f)
- agonistas de los PPAR\delta, tales como aquéllos descritos en el documento WO97/28149;
- (g)
- agentes serotonérgicos anti-obesidad, tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina y sibutramina;
- (h)
- agonistas de los \beta3-adrenorreceptores;
- (i)
- inhibidores de la lipasa pancreática, tales como orlistat;
- (j)
- agentes modificadores del comportamiento alimentario, tales como antagonistas del neuropéptido Y1 e Y5, tales como aquéllos revelados en los documentos WO 97/19682; WO 97/20820; WO 97/20821; WO 97/20822; WO 97/20823; WO 01/14376 y la patente estadounidense nº: 6.191.160; antagonistas de los receptores de la hormona concentradora de melanina (HCM), tales como aquéllos descritos en los documentos WO 01/21577 y WO 01/21169; y antagonistas del receptor de orexin-1;
- (k)
- agonistas de los PPAR\alpha tales como los descritos en el documento WO97/36579 por Glaxo;
- (l)
- antagonistas de los PPAR\gamma según lo descrito en el documento WO97/10813;
- (m)
- inhibidores de la reabsorción de serotonina tales como fluoxetina, paroxetina y sertralina;
- (n)
- secretores de la hormona del crecimiento tales como MK-0677;
- (o)
- ligandos del receptores de cannabinoides, tales como antagonistas o agonistas inversos del receptor del cannabinoide CB_{1}; y
- (p)
- inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B).
En "Patent focus on new
anti-obesity agents", Exp. Opin. Ther.
Patents, 10:819-831 (2000); "Novel
anti-obesity drugs", Exp. Opin. Invest.
Drugs, 9: 1317-1326 (2000); y "Recent advances
in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for
the treatment of obesity", Exp. Opin. Ther. Patents, 11:
1677-1692 (2001), se revelan ejemplos de agentes
anti-obesidad que pueden ser empleados en
combinación con un compuesto de fórmula I. El papel del
neuropéptido Y en la obesidad se revela en Exp. Opin. Invest.
Drugs, 9: 1327-1346 (2000). Los ligandos de
receptores de cannabinoides se tratan en Exp. Opin. Invest.
Drugs, 9: 1553-1571 (2000).
Los ejemplos de otros ingredientes activos que
pueden ser combinados con un compuesto de fórmula I para el
tratamiento o la prevención de la disfunción sexual masculina o
femenina, en concreto, la disfunción eréctil masculina, bien
administrados por separado o en las mismas composiciones
farmacéuticas, incluyen (a) inhibidores de la fosfodiesterasa
específica de la GMP cíclica de tipo V (PDE-V),
incluyendo el Sildenafil y (6R,
12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona
(IC-351); (b) antagonistas de receptores
alfa-adrenérgicos, incluyendo fentolamina y
yohimbina o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas; (c)
agonistas de receptores de dopamina, tales como apomorfina o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma; y (d) donantes de óxido
nítrico (NO).
Otro aspecto de la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las
composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un
compuesto de fórmula I como ingrediente activo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y también pueden contener un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros
ingredientes terapéuticos. El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o
ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases o
ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos.
Las composiciones incluyen composiciones
adecuadas para una administración oral, rectal, tópica, parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular
(oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal) o nasal, aunque la
vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y
la gravedad de las condiciones que estén siendo tratadas y de la
naturaleza del ingrediente activo. Pueden estar convenientemente
presentadas en una forma de dosificación unitaria y preparadas
mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica
de la Farmacia.
En el uso práctico, los compuestos de fórmula I
pueden ser combinados como el ingrediente activo en mezcla íntima
con un vehículo farmacéutico conforme a técnicas de composición
farmacéutica convencionales. El vehículo puede llevar una amplia
variedad de formas en función de la forma de la preparación deseada
para su administración, p. ej., oral o parenteral (incluyendo la
intravenosa). En la preparación de las composiciones para una forma
de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios
farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes
colorantes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales
tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o
vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina,
diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes
desintegrantes y similares, en el caso de preparaciones sólidas
orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos
duros y blandos, siendo las preparaciones orales sólidas preferidas
frente a las preparaciones líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y las cápsulas representan la forma de dosificación
unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean, obviamente,
vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos
pueden ser revestidos mediante técnicas acuosas o no acuosas
estándar. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al
menos un 0,1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de
compuesto activo en estas composiciones puede, por supuesto, ser
variado y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2
por ciento y aproximadamente el 60 por ciento del peso de la unidad.
La cantidad de compuesto activo en tales composiciones
terapéuticamente útiles es tal que se obtenga una dosificación
eficaz. Los compuestos activos también pueden ser administrados
intranasalmente como, por ejemplo, gotas líquidas o pulverizado.
Los comprimidos, las píldoras, las cápsulas y
similares también pueden contener un aglutinante tal como goma
tragacant, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales
como fosfato de dicalcio; un agente desintegrante tal como almidón
de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como
estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa,
lactosa o sacarina. Cuando la forma de dosificación unitaria es una
cápsula, ésta puede contener, además de los materiales del tipo
anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso.
Pueden estar presentes otros diversos materiales
como cubiertas o para modificar la forma física de la unidad de
dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar revestidos
de goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o un elixir puede contener,
además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante,
metil- y propilbarabenos como conservantes, un tinte y un
aromatizante tales como aroma de cereza o de naranja.
Los compuestos de fórmula I también pueden ser
administrados parenteralmente. Las soluciones o las suspensiones de
estos compuestos activos pueden ser preparadas en agua mezclada
adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa.
Las dispersiones también pueden ser preparadas en glicerol,
polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En
condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones
contienen un conservante para evitar el crecimiento de
microorganismos.
Las formas farmacéuticas útiles para un uso
inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y
polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser fluida hasta un grado que facilite la
posibilidad de ser inyectada. Debe ser estable en condiciones de
fabricación y almacenamiento, y debe ser conservada frente a la
acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y
hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de
dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p. ej.,
glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas
adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Los compuestos de la fórmula estructural I de la
presente invención pueden ser preparados conforme a los
procedimientos de los siguientes esquemas y ejemplos, usando
materiales apropiados, y se ejemplifican más a fondo mediante los
siguientes ejemplos específicos. Además, utilizando los
procedimientos descritos en detalle en las publicaciones de
solicitudes internacionales vía PCT WO 99/64002 (16 de diciembre de
1999) y WO 00/74679 (14 de diciembre de 2000) en combinación con la
revelación contenida en la presente memoria, cualquier experto
habitual en la técnica puede preparar fácilmente compuestos
adicionales de la presente invención reivindicados en la presente
memoria. Los ejemplos ilustran además datos para la preparación de
los compuestos de la presente invención. Aquellos expertos en la
técnica pueden comprender fácilmente que es posible usar variaciones
conocidas de las condiciones y los procesos de los siguientes
procedimientos preparativos para preparar estos compuestos. Los
presentes compuestos son generalmente aislados en forma de sus sales
farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas descritas
anteriormente en la presente memoria. Las bases de amina libre
correspondientes a las sales aisladas pueden ser generadas por
neutralización con una base adecuada, tal como hidrogencarbonato de
sodio acuoso, carbonato de sodio, hidróxido de sodio e hidróxido de
potasio, y la extracción de la base libre de amina liberada en un
disolvente orgánico seguida por una evaporación. La base libre de
amina aislada de esta manera puede ser convertida además en otra
sal farmacéuticamente aceptable por disolución en un disolvente
orgánico seguida por la adición del ácido apropiado y la posterior
evaporación, precipitación o cristalización. Todas las temperaturas
están en grados Celsius a no ser que se indique otra cosa. Los
espectros de masa (EM) fueron medidos por espectroscopía de masas
de iones y electrospray.
La frase "condiciones estándar de reacción de
acoplamiento de péptidos" significa el acoplamiento de un ácido
carboxílico con una amina usando un agente de activación de ácidos
tal como EDC, DCC y POP en un disolvente inerte tal como
diclorometano en presencia de un catalizador tal como HOBT. El uso
de grupos protectores para las funcionalidades de amina y ácido
carboxílico con el fin de facilitar la reacción deseada y minimizar
las reacciones no deseadas está bien documentado. Las condiciones
necesarias para eliminar los grupos protectores se pueden encontrar
en libros de texto estándar tales como Greene, T. y Wuts P. G. M.,
"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley &
Sons, Inc. Nueva York, NY, 1991. CBZ y BOC son grupos protectores
comúnmente usados en la síntesis orgánica, y sus condiciones de
eliminación son conocidas por aquéllos expertos en la técnica. Por
ejemplo, el CBZ puede ser eliminado por hidrogenación catalítica en
presencia de un metal noble o su óxido, tal como paladio sobre
carbono activo, en un disolvente prótico, tal como metanol o etanol.
En los casos en los que la hidrogenación catalítica está
contraindicada debido a la presencia de otras funcionalidades
potencialmente activas, la eliminación de los grupos CBZ también
puede lograrse mediante el tratamiento con una solución de bromuro
de hidrógeno en ácido acético o mediante el tratamiento con una
mezcla de TFA y dimetilsulfuro. La eliminación de los grupos
protectores BOC es llevada a cabo con un ácido fuerte, tal como
ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o gas de cloruro de
hidrógeno, en un disolvente tal como cloruro de metileno, metanol o
acetato de etilo.
- BOC (boc)
- t-butilcarbonilo
- BOP
- hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxicris(dimetilamin)fosfonio
- Bu
- butilo
- Calc.
- calculado
- CBZ (Cbz)
- benciloxicarbonilo
- c-hex
- ciclohexilo
- c-pen
- ciclopentilo
- c-pro
- ciclopropilo
- DEAD
- azodicarboxilato de dietilo
- DIEA
- diisopropiletilamina
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- EDC
- HCl de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- eq.
- equivalente(s)
- ES-EM
- Espectroscopía de masa de iones y electrospray
- Et
- etilo
- EtOAc
- acetato de etilo
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
- HOAt
- 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
- HOBt
- hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
- CLAR
- cromatografía de líquidos de alta resolución
- LDA
- diisopropilamida de litio
- MC-_{x}R
- receptor de melanocortina (siendo x un número)
- Me
- metilo
- FM
- fórmula molecular
- EM
- Espectro de masas
- Ms
- metanosulfonilo
- OTf
- trifluorometanosulfonilo
- Ph
- fenilo
- Phe
- fenilalanina
- Pr
- propilo
- Prep.
- preparado
- PyBrop
- hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio
- t. a.
- temperatura ambiente
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- CCF
- cromatografía de capa fina
Los esquemas de reacción A-L
ilustran los procedimientos empleados en la síntesis de los
compuestos de la presente invención de fórmula estructural I. Todos
los sustituyentes se definen como anteriormente a no ser que se
indique otra cosa.
El esquema de reacción A ilustra una etapa clave
en la síntesis de los nuevos compuestos de fórmula estructural I de
la presente invención. Según lo mostrado en el esquema de reacción
A, la reacción de una piperidina 4-sustituida o
tetrahidropiridina 4-sustituida de tipo 1 con un
derivado de ácido carboxílico de fórmula 2 proporciona un compuesto
del título de fórmula estructural I. La reacción de acoplamiento de
enlaces tipo amida ilustrada en el esquema de reacción A es
realizada en un disolvente inerte apropiado tal como
dimetilformamida (DMF), cloruro de metileno o similares, y puede
ser realizada con una variedad de reactivos adecuados para las
reacciones de acoplamiento de amidas tales como hexafluorofosfato
de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HATU), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio
(PyBOP). Las condiciones preferidas para la reacción de
acoplamiento de enlaces tipo amida mostrada en el esquema de
reacción A son conocidas por aquéllos expertos en Síntesis Orgánica.
Tales modificaciones pueden incluir, pero no se limitan a, el uso
de reactivos básicos tales como trietilamina (TEA) o
N-metilmorfolina (NMM), o la adición de un aditivo tal como
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAt) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt).
Alternativamente, las piperidinas 4-sustituidas o
las tetrahidropiridinas 4-sustituidas de fórmula 1
pueden ser tratadas con un éster activo o un cloruro de ácido
derivado del ácido carboxílico 2 que también proporciona compuestos
de fórmula estructural I. El acoplamiento de enlaces tipo amida
mostrado en el esquema de reacción A es habitualmente realizado a
temperaturas de entre 0ºC y la temperatura ambiente, ocasionalmente,
a temperaturas elevadas, y la reacción de acoplamiento es
normalmente realizada durante períodos de 1 a 24 horas.
Cuando 1 es una tetrahidropiridina
4-sustituida, el producto de acoplamiento de amidas
puede ser reducido para formar el correspondiente derivado de
piperidina (I) por hidrogenación en un disolvente tal como etanol,
acetato de etilo, ácido acético o mezclas de los mismos usando un
catalizador de metal noble sobre carbono tal como óxido de platino
(TV), paladio sobre carbono o hidróxido de paladio.
Si se desea producir un compuesto de fórmula I
en la que R^{1} es un hidrógeno, se pueden usar los análogos
protegidos con N-BOC de fórmula estructural I en la síntesis
y desprotegerlos en condiciones ácidas, por ejemplo, usando ácido
trifluoroacético en un disolvente como cloruro de metileno o cloruro
de hidrógeno en un disolvente tal como acetato de etilo a
temperatura ambiente.
Cuando se desea preparar compuestos de fórmula
estructural I en la que R^{1} no es un hidrógeno, los compuestos
de fórmula general I (R^{1} = H) pueden ser de nuevo modificados
usando la metodología descrita más adelante en el esquema de
reacción M.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
A
Los esquemas de reacción B-I
ilustran procedimientos para la síntesis de los ácidos carboxílicos
de fórmula general 2 que son utilizados en la reacción de
acoplamiento de enlaces tipo amida mostrada en el esquema de
reacción A. Los esquemas de reacción J-L ilustran
otros procedimientos para la síntesis de piperidinas
4-sustituidas de fórmula general 1 que son usadas
en la misma etapa.
El esquema de reacción B ilustra un
procedimiento preferido para la síntesis de los compuestos de
fórmula general 2, en la que r es 2 y s es 1 tal que el heterociclo
resultante es un derivado de ácido
3-aril-4-piperidin-carboxílico
10. La síntesis de 10 comienza con un \beta-ceto
éster comercialmente disponible tal como 3. En general,
inicialmente, se realiza un intercambio de grupos protectores de un
grupo N-BOC por el grupo N-bencilo. De ese modo, se
somete un \beta-ceto éster de fórmula 3 a
desbencilación por hidrogenólisis usando un catalizador de paladio
sobre carbono en un sistema disolvente tal como
etanol-agua, 1:1, bajo una atmósfera de hidrógeno.
La piperidona resultante 4 es entonces desprotegida como su
carbamato de terc-butilo usando anhídrido de BOC en
presencia de una base y un disolvente adecuado. Por ejemplo, esto
puede realizarse en una mezcla bifásica de cloroformo y bicarbonato
de sodio acuoso según lo mostrado. Entonces se realiza la
incorporación del sustituyente de 3-arilo en dos
etapas. Primero, se convierte el grupo \beta-ceto
éster en el correspondiente triflato de vinilo 6, usando anhídrido
trifluoromentansulfónico y una base orgánica como
N,N-diisopropiletilamina en un disolvente aprótico tal como
cloruro de metileno. Entonces se somete el triflato de vinilo
resultante 6 a una reacción de entrecruzamiento catalizada por
paladio con un ácido aril-borónico (7), usando un
catalizador de paladio (II) tal como
[1,1'-bis(difenilfosfin)-ferrocen]dicloropaladio
(II). Las condiciones preferidas para esta reacción son el uso de
un sistema disolvente de
tolueno-etanol-carbonato de sodio
acuoso a una temperatura elevada, por ejemplo,
50-100ºC, durante un período de 2-24
horas. El derivado de tetrahidropiridina
aril-sustituido resultante 8 puede ser reducido a
una piperidina tal como 9 usando una variedad de técnicas conocidas,
y el procedimiento seleccionado determinará el resultado
estereoquímico del producto. Por ejemplo, la hidrogenación de 8 con
un catalizador de paladio sobre carbono en un disolvente tal como
etanol proporciona piperidinas
cis-3,4-disustituidas de fórmula general 9.
Alternativamente, la reducción con un metal disolvente, usando un
metal tal como magnesio en metanol, reduce el enlace doble de 8 y
produce una mezcla de piperidinas 3,4-disustituidas
tanto cis como trans de fórmula 9. La mezcla
resultante de diastereoisómeros cis y trans puede ser
separada cromatográficamente o puede ser posteriormente epimerizada
para proporcionar el isómero trans puro de 9 tratando la
mezcla con una base como metóxido de sodio en metanol. Finalmente,
la hidrólisis del éster de
3-aril-4-piperidin-carboxílico
9 bien cis o trans proporciona un ácido
3-aril-4-piperidin-carboxílico
cis o trans de fórmula general 10 correspondiente a
un ácido de fórmula general 2, en la que r es 2 y s es 1. Los
ácidos carboxílicos cis o trans de fórmula general 10
son producidos como racematos y cualquiera puede ser resuelto para
proporcionar compuestos enantioméricamente puros por procedimientos
conocidos en Síntesis Orgánica. Los procedimientos preferidos
incluyen la resolución por cristalización de las sales
diastereoisoméricas derivadas de los ácidos 10 y una base de amina
quiral o el uso de columnas quirales de cromatografía de líquidos
en fase estacionaria.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
B
El esquema de reacción C ilustra un
procedimiento preferido para la síntesis de los compuestos de
fórmula general 2 en la que r es 1 y s es 2, tal que el heterociclo
resultante es un derivado de ácido
4-aril-3-piperidin-carboxílico
17. La síntesis de 17 es similar a la mostrada en el esquema de
reacción B, y puede comenzar con cualquiera de los
\beta-ceto ésteres comercialmente disponibles 11 ó
12. La conversión de uno de estos materiales iniciales en la
piperidina N-BOC-protegida 13 se realiza
según lo mostrado y el \beta-ceto éster resultante
es sometido al protocolo de arilación de dos etapas previamente
descrito para proporcionar 15. La reducción del enlace doble de 15
usando condiciones apropiadas para obtener 17 bien cis o
trans es seguida por la hidrólisis del éster que proporciona
un ácido
4-aril-3-piperidin-carboxílico
bien cis o trans de fórmula general 17 que
corresponde a un ácido de fórmula general 2 en la que r es 1 y s es
2. Los ácidos carboxílicos cis o trans de fórmula
general 17 son producidos como racematos, y cualquiera puede ser
resuelto para proporcionar compuestos enantioméricamente puros
mediante procedimientos conocidos en Síntesis Orgánica. Los
procedimientos preferidos incluyen la resolución por cristalización
de sales diastereoisoméricas derivadas de los ácidos 17 y una base
de amina quiral, o mediante el uso de columnas quirales de
cromatografía de líquidos en fase estacionaria.
Esquema
C
Las síntesis de los ácidos carboxílicos
N-BOC protegidos de fórmula general 10 y 17 ilustrados en los
esquemas de reacción B y C son útiles para la preparación de los
compuestos del título de fórmula estructural I que llevan una
variedad de sustituyentes de R^{1} según lo indicado
anteriormente. Para las síntesis de ciertos compuestos del título
de fórmula estructural I, por ejemplo, cuando se desea que R^{1}
sea un grupo terc-butilo, es preferible incorporar ese
sustituyente de R^{1} en una etapa anterior de la síntesis. La
síntesis de un éster
1-sustituido-3-cetopiperidin-4-carboxílico
(21) se muestra en el esquema D. Se hace reaccionar una amina
primaria 8, que lleva un sustituyente de R^{1} deseado de tipo
grupo terc-butilo, con un 4-bromobutirato de
etilo a temperatura elevada en ausencia de disolvente para
proporcionar el 4-aminobutirato de etilo
N-sustituido 19. Entonces el aminoéster 19 es alquilado una
segunda vez con bromoacetato de etilo en un disolvente inerte de
alta ebullición tal como tolueno y en presencia de una base tal como
carbonato de potasio en polvo. Los aminodiésteres resultantes de
fórmula general 20 son entonces ciclados usando una reacción
intramolecular de Dieckmann para proporcionar piperidinas tales como
21. La reacción de Dieckmann se realiza usando una base fuerte tal
como terc-butóxido de potasio o similares, en un disolvente
aprótico tal como THF a temperaturas entre la temperatura ambiente
y el punto de ebullición del disolvente. El éster
1-sustituido-3-cetopiperidin-4-carboxílico
resultante 21 corresponde a un compuesto de fórmula general 5
mostrado en el esquema de reacción B, en el que el grupo BOC está
reemplazado por el sustituyente de R^{1} deseado. Los compuestos
de fórmula general 21 pueden entonces ser convertidos en los
compuestos de fórmula general 2 en la que el sustituyente de
R^{1} reemplaza al grupo BOC usando la secuencia de reacción
ilustrada en el esquema de reacción B.
Esquema
D
Cuando es deseable sintetizar un compuesto de
fórmula general 17 en el que el grupo BOC esté reemplazado por un
grupo sustituyente de R^{1}, es posible emplear una secuencia de
reacción similar a la ilustrada en el esquema de reacción C según
lo mostrado en el esquema de reacción E. Primero se somete una amina
18 que lleva el sustituyente de R^{1} deseado a una adición de
Michael con un exceso de acrilato de etilo en presencia de un
disolvente tal como THE o etanol. El diéster resultante 22 es
entonces convertido en un éster
1-sustituido-4-cetopiperidin-3-carboxílico
23 usando una reacción intramolecular de Dieckmann en condiciones
similares a aquéllas ilustradas en el esquema de reacción C. La
piperidina sustituida 23 corresponde a un compuesto de fórmula
general 13 mostrado en el esquema de reacción C, en el que el grupo
BOC está reemplazado por el sustituyente de R^{1} deseado. Los
compuestos de fórmula general 23 pueden ser entonces convertidos en
los compuestos de fórmula general 2, en la que el sustituyente de
R^{1} reemplaza al grupo BOC usando la metodología ilustrada en el
esquema de reacción C.
Esquema
E
El esquema de reacción F ilustra la estrategia
para la síntesis de los compuestos de fórmula general 2 cuando los
valores de r y s son seleccionados tal que el heterociclo resultante
sea un derivado de ácido
3-aril-4-pirrolidin-carboxílico
(29). El procedimiento preferido para la síntesis de los compuestos
de fórmula general 29 supone la realización de una reacción de
cicloadición 3+2 con iluro de azometina de un precursor de iluro de
azometina de fórmula general 25 y un éster cinnámico sustituido 24.
La reacción de cicloadición con azometina de 24 y 25 proporciona la
pirrolidina 3,4-sustituida 26, y la relación
estereoquímica de los sustituyentes del anillo de pirrolidina
recién formado está determinada por la estereoquímica del enlace
doble del éster de cinnamato 24. De ese modo, el éster trans
24 proporciona una pirrolidina 3,4-disustituida
trans de fórmula 26 según lo mostrado. El correspondiente
éster de cinnamato cis proporciona una pirrolidina
3,4-disustituida cis de fórmula 26. Los
ésteres
3-arilpirrolidin-4-carboxílicos
cis o trans de fórmula general 26 pueden ser resueltos
para proporcionar compuestos enantioméricamente puros usando un
procedimiento tal como una resolución por cristalización de las
sales diastereoisoméricas derivadas de 26 y un ácido carboxílico
quiral, o directamente mediante el uso de columnas quirales de
cromatografía de líquidos en fase estacionaria. El esquema de
reacción F ilustra el caso en el que un éster cinnámico
trans 24 es convertido en una pirrolidina
3,4-disustituida 26, proporcionando su posterior
resolución los ésteres de pirrolidina trans
enantioméricamente puros 27 y 28. Finalmente, los ésteres de
fórmula general 26 (o sus enantiómeros puros 27 y 28) son
hidrolizados a los clorhidratos de aminoácido correspondientes de
fórmula general 29 según lo mostrado abajo en el esquema de
reacción F.
Los aminoácidos de fórmula general 29 son
zwiteriónicos. Por lo tanto, en algunos casos, resulta difícil
conseguir una separación y una purificación eficaces de estos
compuestos a partir de reacciones o composiciones acuosas. En estos
casos, es preferible efectuar la hidrólisis usando un reactivo tal
como trimetilsilanolato de potasio en éter de dietilo. En estas
condiciones, se produce la sal de potasio del ácido carboxílico, lo
que proporciona un precipitado fácilmente aislado en éter. La sal
resultante es entonces convertida en el correspondiente clorhidrato
de aminoácido mediante el tratamiento con un exceso de cloruro de
hidrógeno en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo.
Alternativamente, se pueden convertir los ésteres tales como 26
directamente en clorhidratos de aminoácido 29 en condiciones de
hidrólisis ácida. La hidrólisis del éster 26 se consigue mediante
una reacción prolongada con ácido clorhídrico concentrado a una
temperatura elevada. Por ejemplo, esta reacción puede ser realizada
en ácido clorhídrico 8M a reflujo durante una noche. La mezcla de
reacción es entonces enfriada y evaporada al vacío para
proporcionar el clorhidrato de aminoácido 29. Los clorhidratos de
aminoácido de fórmula general 29 corresponden a un clorhidrato de
aminoácido de fórmula general 2 en la que tanto r como s son 1, y
pueden ser empleados directamente en la etapa de acoplamiento de
enlaces tipo amida ilustrada en el esquema de reacción A para
producir los compuestos de la presente invención de fórmula
estructural I.
Esquema
F
En el esquema de reacción G, se ilustra otro
procedimiento preferido para la síntesis de derivados de ácido
3-arilpirrolidin-4-carboxílicos
enantioméricamente puros. En este procedimiento sintético, primero
se deriva un ácido cinnámico sustituido de fórmula general 29 con
un auxiliar quiral tal como
(S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidinona
(30). La acilación del axiliar quiral 30 con ácidos cinnámicos de
fórmula 29 es realizada mediante la activación inicial del ácido
para proporcionar un anhídrido mixto. Normalmente, los ácidos de
fórmula general 29 se hacen reaccionar con un cloruro de ácido tal
como cloruro de pivaloilo en presencia de una base tal como
trietilamina y un disolvente aprótico adecuado tal como THF. El
anhídrido de cinnamilo-pivaloilo intermedio es
convertido en el producto 31 mediante la reacción con oxazolidinona
30 en presencia de cloruro de litio, una base de amina tal como
trietilamina y un disolvente tal como THF, siendo la reacción
llevada a cabo a temperaturas entre -20ºC y la temperatura ambiente
durante períodos de 1-24 horas. Alternativamente, la
oxazolidinona 30 puede ser desprotonada con una base fuerte tal
como n-butillitio en THF a temperaturas bajas tales como
-78ºC, y luego hecha reaccionar con un anhídrido mixto obtenido a
partir de ácido 29 y un cloruro de ácido del tipo del cloruro de
pivaloilo según lo indicado anteriormente. La oxazolidinona de
cinnamilo de fórmula general 31, que es producida por cualquiera de
estos procedimientos, se hace entonces reaccionar con un precursor
de iluro de azometina 25 de una manera similar a la descrita en el
esquema de reacción F, y los productos de la reacción son las
pirrolidinas sustituidas de fórmulas generales 33 y 34 según lo
mostrado. Los productos 33 y 34 son diastereoisómeros entre sí, y
pueden ser, por tanto, separados mediante procedimientos estándar
tales como recristalización o cromatografía de líquidos sobre un
soporte sólido tal como gel de sílice. Según lo tratado
anteriormente, si se emplea el isómero trans del ácido
cinnámico de fórmula general 29 en la primera etapa del esquema de
reacción G, entonces se produce el isómero trans de la
oxazolidinona de cinnamilo sustituida 31. Si se somete entonces tal
oxazolidinona de cinnamilo trans a una cicloadición de iluro
de azometina con un precursor de iluro de azometina de fórmula 25,
los productos son las pirrolidinas disustituidas trans
diastereoisoméricas relacionadas con 33 y 34.
Esquema
G
Las reacciones de cicloadición con iluro de
azometina mostradas en los esquemas de reacción F y G se realizan
generalmente con el precursor de iluro de azometina comercialmente
disponible
N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)-bencilamina
(25, R^{1} = -CH_{2}Ph). Cuando se elije que el sustituyente de
R^{1} de los compuestos del título de fórmula estructural I sea
un grupo distinto a bencilo, generalmente, es preferible eliminar el
grupo bencilo del compuesto de pirrolidina sustituida en ese
momento, y reemplazarlo por un grupo protector más fácilmente
eliminable tal como un grupo N-BOC. El esquema de reacción H
ilustra este procedimiento con una pirrolidina
3,4-disustituida generalizada de fórmula 32. El
procedimiento preferido para la eliminación del grupo
N-bencilo de los compuestos de fórmula general 32 dependerá
de la identidad de los sustituyentes de R^{3}. Si estos
sustituyentes no son afectados por condiciones de hidrogenación,
entonces se puede eliminar el grupo N-bencilo por
hidrogenólisis usando un catalizador de paladio sobre carbono en un
disolvente tal como etanol y en presencia de gas de hidrógeno o un
donante de hidrógenos tal como ácido fórmico. Ocasionalmente, puede
preferirse que uno de los sustituyentes de R^{3} sea un halógeno
u otro sustituyente definido anteriormente que sea reactivo en
condiciones de hidrogenación. En estos casos, se hace reaccionar el
compuesto de fórmula general 32 con cloroformiato de
1-cloroetilo en un disolvente inerte tal como
tolueno a temperaturas entre la temperatura ambiente y 110ºC
(Olafson, R.A. et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 2081).
Entonces se elimina el tolueno, y se calienta el residuo en metanol
durante un período de 15-60 minutos, siendo el
producto pirrolidina desbencilada de fórmula general 35. La
pirrolidina resultante 35 es entonces protegida como su carbamato de
terc-butilo (36) usando anhídrido de BOC en presencia de una
base y un disolvente adecuado. Por ejemplo, esto puede lograrse en
una mezcla bifásica de cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso
según lo mostrado en el esquema de reacción H.
A continuación, se hidroliza el auxiliar quiral
de oxazolidinona a partir de pirrolidinas de fórmula general 36
según lo mostrado abajo en el esquema de reacción H. La reacción de
hidrólisis se realiza usando hidroperóxido de litio generado in
situ a partir de hidróxido de litio y peróxido de hidrógeno
acuoso al 30%. La reacción es normalmente llevada a cabo en un
sistema disolvente tal como THF acuoso, y la reacción es efectuada a
temperaturas de entre 0ºC y la temperatura ambiente durante un
período de 1-6 horas. Los ácidos carboxílicos
resultantes de fórmula general 37 corresponden a ácidos
carboxílicos de fórmula general 2, en la que tanto r como s son 1.
Usando la metodología presentada en el esquema de reacción A, es
posible convertir entonces los compuestos de fórmula general 37 en
los compuestos de la presente invención de fórmula estructural
I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
H
\vskip1.000000\baselineskip
Según lo indicado anteriormente en la
explicación del esquema de reacción D, ocasionalmente, puede ser
preferible incorporar el sustituyente de R^{1} en la pirrolidina
sustituida de fórmula general 37 en una etapa anterior a la
síntesis, por ejemplo, cuando se desee que R^{1} sea un grupo
terc-butilo. En tales casos, es posible utilizar un
precursor de iluro de azometina (25) que lleve el sustituyente de
R^{1} deseado en las reacciones de cicloadición ilustradas en los
esquemas de reacción F y G. El esquema de reacción I ilustra la
preparación de los precursores de azometina de fórmula 25 partiendo
de aminas de fórmula general 18. La reacción de la amina de fórmula
18 con clorometiltrimetilsilano a una temperatura elevada y en
ausencia de disolvente proporciona la amina
N-trimetilsililmetil-sustituida de fórmula
general 38. La posterior reacción de 38 con formaldehído acuoso en
presencia de metanol y una base tal como carbonato de potasio
proporciona entonces el precursor de iluro generalizado 25, que
puede ser utilizado en las reacciones de cicloadición tratadas
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
Los esquemas de reacción J-L
ilustran procedimientos adicionales para la síntesis de las
piperidinas 4-sustituidas de fórmula general 1 que
son necesarias en la etapa de acoplamiento de enlaces tipo amida
ilustrada en el esquema de reacción A. Según lo mostrado en el
esquema de reacción J, el tratamiento del enoltriflato 39 (preparado
según lo descrito en: Rohr, M.; Chayer, S.; Garrido, F.; Mann, A.;
Taddei M.; Wermuth, C-G. Heterocycles
1996, 43, 2131-2138) con reactivo de
bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador
de paladio (II) adecuado tal como
[1,1'-bis(difenilfosfin)-ferrocen]dicloropaladio
(II) (Pd(dppf)Cl_{2}) y acetato de potasio en un
disolvente orgánico inerte polar tal como sulfóxido de metilo a
aproximadamente 80ºC en una atmósfera inerte durante un período de
6-24 horas proporcionó el dioxaborolano de vinilo
40. El borolano 40 puede hacerse reaccionar más con un haluro de
arilo tal como 41 en presencia de un catalizador de paladio tal como
tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0)
(Pd(Ph_{3})_{4}) y fosfato de paladio en un
disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida para
proporcionar el producto de
4-aril-tetrahidropiridina acoplada
42. El grupo protector de terc-butiloxicarbonilo puede ser
eliminado mediante cualquier procedimiento conocido tal como el
tratamiento con un ácido prótico tal como cloruro de hidrógeno en
un disolvente orgánico inerte tal como acetato de etilo o ácido
trifluoroacético en cloruro de metileno para proporcionar la amina
43. Alternativamente, a veces es deseable reducir el enlace doble
del producto intermedio sintético 42. Esto puede efectuarse mediante
el tratamiento con hidrógeno a presión atmosférica o elevada y un
catalizador de metal noble sobre carbono tal como paladio (0) u
óxido de platino (IV) en un disolvente orgánico inerte tal como
etanol, acetato de etilo, ácido acético o mezclas de los mismos
para proporcionar la 4-arilpiperidina 44. La
eliminación del grupo protector de tec-butiloxicarbonilo
según lo descrito anteriormente proporciona la amina 45. Ambos
productos intermedios de amina, 43 y 45, pueden ser usados como
parejas de acoplamiento en el esquema de reacción A.
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Esquema
J
\vskip1.000000\baselineskip
Según lo mostrado en el esquema de reacción K,
los grupos arilo que contienen sustituyentes con hidrógenos ácidos
(p. ej., 46 y 48) pueden ser modificados por alquilación bajo
protocolos conocidos. Por ejemplo, el tratamiento de los ésteres 46
ó 48 con una base fuerte tal como una diisopropilamida de litio a
temperatura baja en un disolvente orgánico inerte tal como
tetrahidrofurano puede formar un enolato intermedio que puede ser
hecho reaccionar en una segunda etapa con cualquier agente
alquilante (B-LG) tal como yodometano, yodoetano,
1,2-dibromoetano o similares para formar el
correspondiente producto alquilado. Además de los grupos éster, las
amidas relacionadas y las funcionalidades que promueven la formación
de un anión estable pueden ser alquiladas bajo protocolos
similares.
\newpage
Esquema
K
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos intermedios de éster tales como 47
y 49 pueden ser modificados además mediante la conversión de los
correspondientes ácidos carboxílicos, y acoplados con aminas para
formar amidas según lo descrito en el esquema de reacción L. La
conversión de los ésteres de metilo 47 y 49 en el ácido carboxílico
puede ser efectuada por dialquilación usando trimetilsilanolato de
potasio a temperatura ambiente en un disolvente orgánico inerte tal
como tetrahidrofurano durante un período de aproximadamente una a
aproximadamente 24 horas para proporcionar, tras una acidificación,
los correspondientes ácidos carboxílicos. En ciertos casos, se puede
usar una hidrólisis catalizada por bases conocida por aquéllos
expertos en la técnica para efectuar esta misma transformación.
Estos ácidos se pueden hacer de nuevo reaccionar para formar amidas
mediante el tratamiento con una amina primaria o secundaria bajo
una variedad de protocolos de acoplamiento de amidas tal como se
describe en el esquema A para proporcionar los productos intermedios
50 y 51.
\newpage
Esquema
L
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema de reacción M ilustra los
procedimientos generales para la elaboración de un sustituyente de
R^{1} tras el ensamblaje de un compuesto de fórmula estructural I
(en la que R^{1} = BOC) según lo descrito en el esquema de
reacción A. Primero se desprotege el compuesto protegido con
N-BOC de fórmula estructural I en condiciones ácidas, por
ejemplo, mediante el tratamiento con cloruro de hidrógeno en acetato
de etilo o usando ácido trifluoroacético en diclorometano. El
compuesto heterocíclico resultante de fórmula estructural I
(R^{1} = H) puede ser entonces sometido a una de las diversas
estrategias de alquilación conocidas en Química Orgánica. Por
ejemplo, se pueden utilizar los compuestos (I) (R^{1} = H) en una
reacción de aminación reductiva con un carbonilo adecuado que
contenga una pareja (52). La aminación reductiva se realiza mediante
la formación inicial de una imina entre la amina de fórmula I
(R^{1} = H) y bien un aldehído o una cetona de fórmula 52.
Entonces se trata la imina intermedia con un agente reductor capaz
de reducir enlaces dobles carbono-nitrógeno tal
como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, y
se produce un producto alquilado de fórmula estructural I.
Alternativamente, es posible alquilar directamente un compuesto
heterocíclico de fórmula estructural (I) (R^{1} = H) usando un
agente alquilante tal como 53 en un disolvente aprótico polar tal
como DMF. En esta reacción, el sustituyente Z del compuesto 53 es un
buen grupo saliente tal como un haluro, mesilato o triflato, y el
producto es el compuesto de fórmula estructural I que lleva el
sustituyente
de R^{1}.
de R^{1}.
\newpage
Esquema
M
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos son proporcionados con
el fin de ilustrar la invención y no pretenden ser interpretados de
ningún modo como restrictivos del alcance de la invención. El
producto intermedio 1-7 fue preparado según lo
descrito en el esquema N siguiendo el procedimiento general descrito
en el esquema F.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Esquema
N
Etapa
A
Se calentó una mezcla de terc-butilamina
(18,0 ml; 171 mmoles) y (clorometil)trimetilsilano (7,00 g;
57,1 mmoles) en un tubo de vidrio de pared gruesa a 200ºC durante
una noche. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertió la
mezcla de reacción en NaOH 1N y se extrajo tres veces con éter de
dietilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron los volátiles al
vacío. La destilación (presión atmosférica; \sim135ºC) del líquido
residual proporcionó el compuesto del título como un líquido
incoloro (7,67 g).
Etapa
B
Se añadió
N-terc-butil-N-(trimetilsililmetil)amina
(N-1) (8,47 g; 53,1 mmoles) en gotas, durante
aproximadamente 30 min, mediante un embudo de adición compensador de
presión a una solución agitada de formaldehído acuoso (5,98 ml de
una solución al 37% en peso en agua; 79,7 mmoles) a 0ºC
(enfriamiento con hielo). Tras 45 min, se añadió metanol (6,45 ml;
159,3 mmoles) y se saturó la solución resultante con carbonato de
potasio. Tras agitar vigorosamente durante aproximadamente 5 h, se
separó la fase acuosa. Se saturó la fase orgánica con carbonato de
potasio y se agitó durante una noche. Se vertió la mezcla de
reacción en agua y se extrajo tres veces con éter de dietilo. Se
lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron los volátiles al vacío. La destilación
(alto vacío; \sim70ºC) del líquido residual proporcionó el
compuesto del título como un líquido incoloro (3,50 g).
Etapa
C
Se añadió ácido trifluoroacético (116 \mul;
1,51 mmoles) a una solución del producto de la etapa B (3,07 g;
15,1 mmoles) y
(2E)-3-(2,4-difluorofenil)prop-2-enoato
de metilo (2,99 g; 15,1 mmoles) en cloruro de metileno (60 ml) a
temperatura ambiente. Tras 18 h, se vertió la mezcla de reacción en
bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo tres veces con
cloruro de metileno. Se lavaron los extractos orgánicos combinados
con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al
vacío. La purificación del residuo mediante una cromatografía de
líquidos de media presión en fase normal sobre gel de sílice
(elución en gradiente; metanol al 0-9% (que
contiene hidróxido de amonio al 10% v/v/cloruro de metileno como
eluyente) proporcionó el compuesto del título como un líquido
incoloro (3,50 g; 78%). El compuesto del título racémico fue
resuelto en sus componentes enantioméricos usando una cromatografía
de líquidos de alta presión quiral preparativa sobre fase CHIRALPAK
AD (isopropanol al 5%/heptanos como eluyente) para proporcionar por
orden de elución: enantiómero
(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-carboxilato
de metilo (1,37 g) como un aceite incoloro seguido por enantiómero
(3R,4S)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-carboxilato
de metilo (1,18 g) como un aceite incoloro.
Etapa
D
Se agitó a temperatura ambiente durante una
noche una mezcla del enantiómero
(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-carboxilato
de metilo de la etapa C (1,37 g; 4,61 mmoles) y trimetilsilanolato
de potasio (0,68 g; 5,30 mmoles) en éter de dietilo (23 ml). Se
añadió entonces una solución saturada de cloruro de hidrógeno en
acetato de etilo, se evaporaron los volátiles y se usó el sólido
residual sin mayor purificación en la preparación de los ejemplos
detallados a continuación.
Esquema
1
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Etapa
A
Se calentó a reflujo durante aproximadamente 15
h una solución de ácido
(2-bromo-5-clorofenil)acético
(1-1) (15,0 g; 60,1 mmoles) y ácido sulfúrico
concentrado (0,150 ml de una solución 36N) en metanol (120 ml). Tras
enfriar hasta la temperatura ambiente, se concentró la mezcla de
reacción al vacío y se dividió el residuo entre cloruro de metileno
y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la capa orgánica y
se volvió a extraer dos veces la fase acuosa con cloruro de
metileno. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua,
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron los volátiles. El
líquido incoloro residual (15,9 g) fue usado sin mayor purificación
en la siguiente etapa C.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se desgasificó mediante tres ciclos de
vacío/acceso de nitrógeno y luego se calentó a 80ºC durante
aproximadamente 15 h una suspensión agitada vigorosamente del
4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato
de terc-butilo (1-3) (1,00 g; 3,02 mmoles;
preparado según lo descrito en Rohr, M.; Chayer, S.; Garrido, F.;
Mann, A.; Taddei, M.; Wermuth, C-G
Heterocycles 1996; 43,
2131-2138), bis(pinacolato)diboro
(0,844 g; 3,32 mmoles), acetato de potasio (0,889 g; 9,06 mmoles) y
[1,1'-bis(difenilfosfin)-ferrocen]dicloropaladio
(II) (0,123 g de un complejo 1:1 con cloruro de metileno, 0,151
mmoles) en sulfóxido de metilo (20 ml). Tras enfriar hasta la
temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de
celite® eluyendo copiosamente con acetato de etilo. Se vertió el
filtrado en agua/salmuera (1:1) y se separó la fase orgánica. Se
volvió a extraer tres veces la fase acuosa con acetato de etilo, y
se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del
residuo crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel
de sílice (elución en gradiente; acetato de etilo al 0%-25%/hexanos
como eluyente) produjo 1-4 como un sólido blanco
(0,660 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se desgasificó mediante tres ciclos de
vacío/acceso de nitrógeno y luego se calentó a 100ºC durante
aproximadamente 18 h una suspensión agitada vigorosamente del
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato
de terc-butilo (1-4) (1,40 g; 4,53 mmoles),
metil(2-bromo-5-clorofenil)acetato
(1-2) (1,31 g; 4,98 mmoles), fosfato de potasio
tribásico (2,85 g; 13,6 mmoles) y
tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,262 g; 0,227
mmoles) en N,N-dimetilformamida (22 ml). Tras enfriar hasta
la temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción en agua y
se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío. La purificación del residuo crudo mediante
cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (elución en
gradiente; acetato de etilo al 0%-25%/hexanos como eluyente) produjo
1-5 (0,967 g) como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Se añadió una solución saturada de cloruro de
hidrógeno en acetato de etilo (6 ml) a una solución de
4-[4-cloro-2-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato
de terc-butilo (1-5) (0,950 g; 2,60 mmoles)
en cloruro de metileno (6 ml) a 0ºC. Tras 1 h, se evaporaron los
volátiles al vacío, y se trituró el residuo crudo tres veces con
éter de dietilo seco para proporcionar 1-6 (0,690
g) como un sólido amarillo pálido floculente (m/z (ES) 266
(MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,36
ml; 7,80 mmoles) a una suspensión agitada de ácido
(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico
(1-7) (0,831 g; 2,60 mmoles), clorhidrato de
[5-cloro-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]acetato
de metilo (1-6) (0,690 g; 2,60 mmoles),
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(1,19 g; 3,12 mmoles) y
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(0,425 g; 3,12 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5,2 ml) a
temperatura ambiente. Tras aproximadamente 18 h, se vertió la mezcla
de reacción en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo
tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con agua, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron al vacío. La purificación del residuo crudo mediante
cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (elución en
gradiente; metanol al 0%-15% (que contiene hidróxido de amonio v/v
al 10%)/cloruro de metileno como eluyente) produjo
1-8 como un aceite amarillo pálido (m/z (ES)
531 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
Se hidrogenó a presión atmosférica durante
aproximadamente 15 h una mezcla de
[2-(1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-clorofenil]acetato
(1-8) (2,60 mmoles) y óxido de platino (IV) (0,300
g) en etanol/ácido acético glacial (1:1; 20 ml). Se filtró la
mezcla resultante a través de una columna corta de celite®, eluyendo
copiosamente con etanol. Se evaporó el filtrado y se dividió el
residuo entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso
saturado. Se separó la capa orgánica y se volvió a extraer la fase
acuosa dos veces con cloruro de metileno. Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con agua, salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del
residuo crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel
de sílice (elución en gradiente; metanol al 0%-15% (que contiene
hidróxido de amonio v/v al 10%)/cloruro de metileno como eluyente)
produjo 1-9 como una espuma incolora (m/z
(ES) 533 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
Se añadió trimetilsilanolato de potasio (0,900
g; 7,05 mmoles) a una solución agitada de
[2-(1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}piperidin-4-il)-5-clorofenil]acetato
de metilo (1-9) (1,25 g; 2,35 mmoles) en
tetrahidrofurano (24 ml) a temperatura ambiente. Tras
aproximadamente 15 h, se evaporaron los volátiles al vacío y se
trató el residuo crudo con una solución saturada de cloruro de
hidrógeno en acetato de etilo. Tras aproximadamente 5 min, se
concentró la mezcla de reacción bajo una presión reducida y se
trituró el residuo crudo dos veces con éter de dietilo seco para
proporcionar 1-10 como un sólido blanco amorfo
(m/z (ES) 519 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
H
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,166
ml; 0,953 mmoles) a una suspensión agitada de ácido
[2-(1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}piperidin-4-il)-5-clorofenil]acético
(1-10) (40,0 mg), metilami-
na\cdotHCl (42,9 mg; 0,635 mmoles), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (48,3 mg; 0,127 mmoles) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (17,3 mg; 0,127 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,65 ml) a temperatura ambiente. Tras aproximadamente 18 h, se vertió la mezcla de reacción en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del residuo crudo mediante cromatografía de líquidos de alta presión en fase inversa preparativa sobre una fase C18 YMC Pack Pro (elución en gradiente; acetonitrilo al 0%-100%/agua como eluyente, modificador de TFA al 0,1%) produjo 1-11 como un sólido beige (m/z (ES) 532 (MH+).
na\cdotHCl (42,9 mg; 0,635 mmoles), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (48,3 mg; 0,127 mmoles) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (17,3 mg; 0,127 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,65 ml) a temperatura ambiente. Tras aproximadamente 18 h, se vertió la mezcla de reacción en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del residuo crudo mediante cromatografía de líquidos de alta presión en fase inversa preparativa sobre una fase C18 YMC Pack Pro (elución en gradiente; acetonitrilo al 0%-100%/agua como eluyente, modificador de TFA al 0,1%) produjo 1-11 como un sólido beige (m/z (ES) 532 (MH+).
Siguiendo procedimientos similares al descrito
anteriormente en el Ejemplo 1, se prepararon los siguientes
compuestos:
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
Esquema
2
Ejemplo
62
Etapa
A
Se añadió una solución de n-butillitio
(1,67 ml de una solución 2,5M en hexanos; 4,17 mmoles) en gotas con
una jeringa a una solución agitada de diisopropilamina (0,61 ml;
4,36 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC. Tras
aproximadamente 10 min, se calentó la mezcla de reacción hasta 0ºC y
se dejó madurar durante otros 10 min. Tras un reenfriamiento hasta
-78ºC, se añadió una solución de
(2-bromo-5-clorofenil)acetato
de metilo (1-2) (1,00 g; 3,79 mmoles) en
tetrahidrofurano (10 ml) en gotas con una jeringa y se agitó la
mezcla amarilla resultante a -78ºC durante aproximadamente 30 min.
Se añadió yodometano (0,35 ml; 5,69 mmoles) y tras 1 h, se calentó
la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se detuvo con
cloruro de amonio acuoso saturado. Se vertió la mezcla resultante
en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron
los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron con
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del
residuo crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel
de sílice (elución en gradiente; acetato de etilo al
0-20%/hexanos como eluyente) proporcionó
2-1 como un aceite incoloro (1,00 g).
Etapa
B
Se desgasificó mediante tres ciclos de
vacío/acceso de nitrógeno y luego se calentó a 100ºC durante
aproximadamente 18 h una suspensión agitada vigorosamente de
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato
(1,01 g; 3,27 mmoles),
2-(2-bromo-5-clorofenil)propanoato
de metilo (2-1) (1,00 g; 3,60 mmoles), fosfato de
potasio tribásico (2,08 g; 9,81 mmoles) y
tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,189 g; 0,164
mmoles) en N,N-dimetilformamida (13 ml). Tras enfriar hasta
la temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción en agua y
se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío. La purificación del residuo crudo mediante
cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (elución en
gradiente; acetato de etilo al 0%-25%/hexanos como eluyente)
produjo 2-2 (0,73 g) como un aceite incoloro.
Etapa
C
Se añadió una solución saturada de cloruro de
hidrógeno en acetato de etilo (6 ml) a una solución de
4-[4-cloro-2-(2-metoxi-1-metil-2-oxoetil)fenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato
de terc-butilo (0,730 g; 1,92 mmoles) en cloruro de
metileno (6 ml) a 0ºC. Tras 1 h, se evaporaron los volátiles al
vacío, y se trituró el residuo crudo dos veces con éter de dietilo
seco para proporcionar 2-3 (0,605 g) (m/z
(ES) 280 (MH+).
Etapa
D
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,00
ml; 5,76 mmoles) a una suspensión agitada de ácido
(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico
(1-7) (0,614 g; 1,92 mmoles),
2-[5-cloro-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]propanoato
de metilo (2-3) (0,605 g; 1,92 mmoles),
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(0,876 g; 2,30 mmoles) y
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(0,314 g; 2,30 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3,8 ml) a
temperatura ambiente. Tras aproximadamente 18 h, se vertió la mezcla
de reacción en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo
tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con agua, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron al vacío. La purificación del residuo crudo mediante
cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (elución en
gradiente; metanol al 0%-15% (que contenía hidróxido de amonio v/v
al 10%)/cloruro de metileno como eluyente) produjo
2-4 como un aceite amarillo pálido (m/z (ES)
545 (MH+).
Etapa
E
Se hidrogenó a presión atmosférica durante
aproximadamente 15 h una mezcla de
[2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-clorofenil]propanoato
de metilo (2-4)
(1,92 mmoles) y óxido de platino (IV) (0,350 g) en etanol/ácido acético glacial (1:1,20 ml). Se filtró la mezcla resultante a través de una columna corta de celite®, eluyendo copiosamente con etanol. Se evaporó el filtrado y se dividió el residuo entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la capa orgánica y se volvió a extraer la fase acuosa dos veces con cloruro de metileno. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del residuo crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (elución en gradiente; metanol al 0%-15% (que contenía hidróxido de amonio v/v al 10%)/cloruro de metileno como eluyente) produjo 2-5 (0,95 g) como una espuma incolora (m/z (ES) 547 (MH+).
(1,92 mmoles) y óxido de platino (IV) (0,350 g) en etanol/ácido acético glacial (1:1,20 ml). Se filtró la mezcla resultante a través de una columna corta de celite®, eluyendo copiosamente con etanol. Se evaporó el filtrado y se dividió el residuo entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la capa orgánica y se volvió a extraer la fase acuosa dos veces con cloruro de metileno. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del residuo crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (elución en gradiente; metanol al 0%-15% (que contenía hidróxido de amonio v/v al 10%)/cloruro de metileno como eluyente) produjo 2-5 (0,95 g) como una espuma incolora (m/z (ES) 547 (MH+).
Etapa
F
Se añadió trimetilsilanolato de potasio (0,645
g; 5,03 mmoles) a una solución agitada de
2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}piperidin-4-il)-5-clorofenil]propanoato
de metilo (2-5) (1,10 g; 2,01 mmoles) en
tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente. Tras
aproximadamente 15 h, se evaporaron los volátiles al vacío y se
trató el residuo crudo con una solución saturada de cloruro de
hidrógeno en acetato de etilo. Tras aproximadamente 5 min, se
concentró la mezcla de reacción bajo una presión reducida y se
trituró el residuo crudo dos veces con éter de dietilo seco para
proporcionar 2-6 como un sólido blanco amorfo
(m/z (ES) 533 (MH+).
Etapa
G
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,162
ml; 0,931 mmoles) a una suspensión agitada de ácido
2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidropiperidin-4-il)-5-clorofenil]propanoico
(2-6) (50,0 mg), azetidina\cdotHCl (72,6 mg;
0,776 mmoles), hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(59,0 mg; 0,155 mmoles) y
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(21,1 mg; 0,155 mmoles) en N,N-dimetilformami-
da (0,8 ml) a temperatura ambiente. Tras aproximadamente 18 h, se vertió la mezcla de reacción en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del residuo crudo mediante cromatografía de líquidos de alta presión en fase inversa preparativa sobre una fase C18 YMC Pack Pro (elución en gradiente; acetonitrilo al 0%-100%/agua como eluyente, modificador de TFA al 0,1%) produjo 2-7 como la sal de trifluoroacetato (m/z (ES) 572 (MH+).
da (0,8 ml) a temperatura ambiente. Tras aproximadamente 18 h, se vertió la mezcla de reacción en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del residuo crudo mediante cromatografía de líquidos de alta presión en fase inversa preparativa sobre una fase C18 YMC Pack Pro (elución en gradiente; acetonitrilo al 0%-100%/agua como eluyente, modificador de TFA al 0,1%) produjo 2-7 como la sal de trifluoroacetato (m/z (ES) 572 (MH+).
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
anteriormente en el Ejemplo 62, se prepararon los siguientes
compuestos:
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
Esquema
3
\newpage
Ejemplo
104
Etapa
A
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,10
ml; 6,36 mmoles) a una solución agitada de ácido
2-bromo-5-clorobenzoico
(3-1) (0,500 g; 2,12 mmoles),
N,O-dimetilhidroxilamina\cdotHCl (0,310 g; 3,18 mmoles) y
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(1,21 g; 3,18 mmoles) en N,N-dimetilformamida (8,5 ml) a
temperatura ambiente. Tras 3 h, se vertió la mezcla de reacción en
agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con agua, salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del
residuo crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel
de sílice (elución en gradiente; acetato de etilo al 0%-25%/hexanos
como eluyente) produjo 3-2 (0,56 g) como un sólido
incoloro.
Etapa
B
Se añadió bromuro de metilmagnesio (4,26 ml de
una solución 1,4M en tetrahidrofurano/tolueno; 5,97 mmoles) en
gotas a una solución agitada de
2-bromo-5-cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida
(3-1) (0,554 g; 1,99 mmoles) en tetrahidrofurano
(20 ml) a aproximadamente 0ºC. Tras 1 h, se añadió ácido clorhídrico
1N (5 ml) y se agitó vigorosamente la mezcla bifásica resultante
durante aproximadamente 10 min. se vertió la mezcla de reacción en
agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con agua, salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del residuo
crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de
sílice (elución en gradiente; acetato de etilo al 0%-10%/hexanos
como eluyente) produjo 3-3 (0,44 g) como un aceite
incoloro.
Etapa
C
Se añadió trimetilborato (1,74 ml; 15,4 mmoles)
a una solución agitada de
(S)-(-)-alfa,alfa-difenil-2-pirrolidinmetanol
(3,24 g; 12,8 moles) en tetrahidrofurano (350 ml) a temperatura
ambiente. Tras 1,25 h, se añadió lentamente complejo de
borano-sulfuro de metilo (70,4 ml de una solución 2M
de tetrahidrofurano; 0,141 moles) y se observó una efervescencia
suave. Se enfrió la solución resultante hasta aproximadamente 0ºC y
se añadió entonces una solución de
1-(2-bromo-5-clorofenil)etanona
(3-3) (30,0 g; 0,128 mmoles) en tetrahidrofurano
(150 ml) uniformemente durante 1 h. Tras la adición, se dejó
calentar la mezcla resultante hasta la temperatura ambiente y se
dejó madurar durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción
bajo una presión reducida hasta aproximadamente un cuarto de su
volumen original, se vertió en ácido clorhídrico 1N y se extrajo
tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con agua, salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío. La purificación del residuo crudo mediante
cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de
etilo al 9%/hexanos como eluyente) produjo 3-4 como
un sólido incoloro (25,8 g; proporción enantiomérica S/R de
98:2).
Etapa
D
Se desgasificó mediante tres ciclos de
vacío/acceso de nitrógeno y luego se calentó a 100ºC durante
aproximadamente 18 h una mezcla agitada vigorosamente de
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato
de terc-butilo (1-4) (34,0 g; 0,110 mmoles),
(1R)-1-(2-bromo-5-clorofenil)etanol
(3-4) (25,8 g; 0,110 mmoles), fosfato de potasio
tribásico (70,0 g; 0,330 moles) y
tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (2,54 g; 2,20
ml) en N,N-dimetilformamida (440 ml). Tras enfriar hasta la
temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua
(\sim1:1) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron
los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del residuo
crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de
sílice (elución en gradiente; acetato de etilo al 25%/hexanos como
eluyente) produjo 3-5 (27,7 g) como un espuma
amarilla pálida.
Etapa
E
Se añadió una solución de azodicarboxilato de
dietilo (49,6 ml; 0,315 moles) en gotas a una mezcla agitada de
4-{4-cloro-2-[(1R)-1-hidroxietil]fenil}-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato
de terc-butilo (3-5) (26,7 g; 78,9 mmoles),
Zn(N_{3})_{2}\cdot_{2}Py (preparada según el
procedimiento descrito por Viaud, M-C; Rollin, P.
en Synthesis, 1990: 130-131) (48,5 g;
0,158 moles), trifenilfosfina (82,7 g; 0,315 moles) e imidazol
(21,5 g; 0,315 moles) en diclorometano a aproximadamente 10ºC. Tras
la adición, se dejó calentar la mezcla resultante hasta la
temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante 3 d. Se
filtró la mezcla de reacción a través de una columna corta de gel de
sílice eluída con un volumen apropiado de diclorometano para
eliminar el exceso de sales y los subproductos polares. Se concentró
el filtrado al vacío y se purificó el residuo crudo mediante
cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (elución en
gradiente; acetato de etilo al 12,5%/hexanos como eluyente) produjo
3-6 (23,9 g) como un aceite viscoso amarillo
pálido.
Etapa
F
Se hidrogenó a presión atmosférica durante
aproximadamente 15 h una mezcla de
[4-[4-cloro-2-[(1S)-1-(azido)etil]fenil]-3,6-dihidropiridin-1-carboxilato
(3-6) (22,9 g; 63,1 mmoles) y óxido de platino (IV)
(1,08 g; 4,73 mmoles) en etanol/ácido acético glacial (1:1,200 ml).
Se desgasificó la mezcla resultante mediante tres ciclos de
vacío/acceso de hidrógeno para eliminar el nitrógeno liberado, y se
continuó entonces con la hidrogenación durante otras 24 h. Se filtró
la mezcla resultante a través de una columna corta de celite®,
eluyendo copiosamente con etanol. Se evaporó el filtrado y se
dividió el residuo entre cloruro de metileno e hidróxido de sodio
1N. Se separó la capa orgánica y se volvió a extraer la fase acuosa
dos veces con cloruro de metileno. Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con agua, salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para proporcionar el
crudo (pureza del \sim70%) 3-7 como una espuma
incolora.
Etapa
G
Se añadió cloruro de acetilo (1,71 ml; 24,0
mmoles) a una solución de
4-{2-[(1S)-1-aminoetil]-4-clorofenil}piperi-
dina-1-carboxilato de terc-butilo (3-7) crudo (5,42 g de material con una pureza de \sim70%; 11,2 mmoles) y trietilamina (6,69 ml; 48,0 mmoles) en diclorometano a aproximadamente 0ºC. Tras 2 h, se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del residuo crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (elución en gradiente; acetato de etilo del 35 al 50%/hexanos como eluyente) proporcionó 4-{2-[(1S)-1-(acetilamin)etil]-4-clorofenil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3-8) como una espuma amarilla pálida (4,1 g). Si se desea, se podrían eliminar las trazas del enantiómero R menor usando cromatografía de líquidos a alta presión quiral preparativa sobre una fase CHIRALPAK AD (etanol al 7,5%/heptanos como eluyente) para proporcionar por orden de elución: el enantiómero R como un sólido incoloro seguido por el enantiómero S como un sólido incoloro.
dina-1-carboxilato de terc-butilo (3-7) crudo (5,42 g de material con una pureza de \sim70%; 11,2 mmoles) y trietilamina (6,69 ml; 48,0 mmoles) en diclorometano a aproximadamente 0ºC. Tras 2 h, se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del residuo crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (elución en gradiente; acetato de etilo del 35 al 50%/hexanos como eluyente) proporcionó 4-{2-[(1S)-1-(acetilamin)etil]-4-clorofenil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3-8) como una espuma amarilla pálida (4,1 g). Si se desea, se podrían eliminar las trazas del enantiómero R menor usando cromatografía de líquidos a alta presión quiral preparativa sobre una fase CHIRALPAK AD (etanol al 7,5%/heptanos como eluyente) para proporcionar por orden de elución: el enantiómero R como un sólido incoloro seguido por el enantiómero S como un sólido incoloro.
Etapa
H
Se añadió una solución saturada de cloruro de
hidrógeno en acetato de etilo (15 ml) a una solución agitada de
4-{2-[(1S)-1-(acetilamin)etil]-4-clorofenil}piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (3-8) (3,66 g; 9,61 mmoles)
en cloruro de metileno (15 ml) a 0ºC. Tras 3 h, se evaporaron los
volátiles al vacío y se trituró el residuo crudo dos veces con éter
de dietilo seco para proporcionar 3-9 (3,05 g) como
un sólido incoloro.
Etapa
I
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (5,86
ml; 33,6 mmoles) a una suspensión agitada de clorhidrato de ácido
(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico
(3-9) (3,07 g; 9,61 mmoles), clorhidrato de
N-[(1S)-1-(5-cloro-2-piperidin-4-ilfenil)etil]acetamida
(3,05 g; 9,61 mmoles) y hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(4,38 g; 11,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a
temperatura ambiente. Tras aproximadamente 18 h, se vertió la mezcla
de reacción en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo.
Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. La
purificación del residuo crudo mediante cromatografía por desorción
súbita sobre gel de sílice (elución en gradiente; metanol al
0-9% (que contenía hidróxido de amonio v/v al
10%)/cloruro de metileno como eluyente) produjo 3-10
(5,2 g) como una espuma (m/z (ES) 546 (MH+).
Espectro de masas de alta resolución: calculado
para C_{30}H_{39}ClF_{2}N_{3}O_{2}.
(MH+): m/z 546,2699; encontrado:
m/z 546,2693.
La sal de clorhidrato de 3-10
fue preparada como sigue: se añadió una solución saturada de cloruro
de hidrógeno en acetato de etilo (20 ml) a una solución agitada de
3-10 (5,20 g; 9,52 mmoles) en cloruro de metileno
(20 ml) a 0ºC. Tras 10 min, se evaporaron los volátiles al vacío, y
se trituró el residuo crudo dos veces con éter de dietilo seco para
proporcionar HCl de 3-10 (5,55 g) como un sólido
incoloro.
Siguiendo procedimientos similares al descrito
anteriormente para el Ejemplo 1, se prepararon los siguientes
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
Ejemplos
181-184
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
anteriormente para el Ejemplo 1, pero usando el correspondiente
producto intermedio de ácido
1-(t-butil)-3-(2,4-difluorofenil)-piperidin-4-carboxílico
para la reacción de acoplamiento de péptidos con un producto
intermedio de 4-fenil-piperidina
apropiadamente sustituida, se prepararon los siguientes
compuestos:
Ejemplo
185
Este ejemplo fue preparado siguiendo un
procedimiento similar al descrito anteriormente para el Ejemplo 1,
pero usando ácido
(3R,4S)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico
para la reacción de acoplamiento de péptidos; espectro de masas:
m/z 518 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
186
Siguiendo procedimientos similares al descrito
anteriormente para el Ejemplo 1, también se preparó el siguiente
compuesto:
El ensayo de unión a membranas fue usado para
identificar los inhibidores competitivos de la unión de
^{125}I-NDP-alfa-MSH
a MCR humanos clonados expresados en células L de ratón o de ovario
de hámster chino (CHO).
Las líneas celulares que expresaban receptores
de melanocortina fueron cultivadas en T-180. Los
matraces contenían medio selectivo de la composición: 1 l de Medio
de Eagles modificado por Dulbecco (DMEM) con 4,5 g de
L-glucosa; Hepes 25 mM, sin piruvato de sodio,
(Gibco/BR1); 100 ml de suero bovino fetal desactivado por calor al
10% (Sigma); 10 ml de 10.000 unidades/ml de penicilina y 10.000
\mug/ml de estreptomicina (Gibco/BR1); 10 ml de
L-glutamina 200 mM (Gibco/BR1); 1 mg/ml de
geneticina (G418) (Gibco/BR1). Las células fueron cultivadas a 37ºC
con CO_{2} y un control de la humedad hasta que se obtuvo la
densidad celular y el número de células deseados.
Se vertió el medio y se añadieron 10 ml/monocapa
de medios de disociación libres de enzimas (Specialty Media Inc.).
Se incubaron las células a 37ºC durante 10 min o hasta que las
células se mudaron al golpear el matraz contra la mano.
Las células fueron cosechadas en tubos de
centrifugación de 200 ml y centrifugadas a 1.000 rpm, 4ºC, durante
10 min. Se descargó el sobrenadante y se volvieron a suspender las
células en 5 ml/monocapa de tampón de preparación de membranas que
tenía la composición: Tris 10 mM, pH 7,2-7,4; 4
\mug/ml de Leupeptina (Sigma); 10 \muM de Fosforamidon
(Boehringer Mannheim); 40 \mug/ml de Bacitracina (Sigma); 5
\mug/ml de Aprotinina (Sigma); Pefabloc 10 mM (Boehringer
Mannheim). Las células fueron homogeneizadas con un Dounce a motor
(Talboy posición 40), usando 10 golpes, y el homogeneizado fue
centrifugado a 6.000 rpm, 4ºC, durante 15 min.
Se volvieron a suspender las pellas en 0,2
ml/monocapa de tampón prep. de membranas, se colocaron alícuotas en
tubos (500-1000 \mul/tubo) y se congelaron
rápidamente en nitrógeno líquido para luego almacenarlos a
-80ºC.
Se añadieron los compuestos de análisis o
NDP-\alpha-MSH sin marcar a 100
\mul de tampón de unión a membranas hasta una concentración final
de 1 \muM. El tampón de unión a membranas tenía la composición:
Tris 50 mM, pH 7,2-7,4; CaCl_{2} 2 mM; MgCl_{2}
1 mM; KCl 5 mM; BS AL 0,2%; 4 \mug/ml de Leupeptina (Sigma); 10
\muM de Fosforamidon (Boehringer Mannheim); 40 \mug/ml de
Bacitracina (Sigma); 5 \mug/ml de Aprotinina (Sigma); y Pefabloc
10 mM (Boehringer Mannheim). Se añadieron cien \mul de tampón de
unión a membranas que contenía 10-40 \mug de
proteína membranosa, seguidos por
^{125}I-NDP-\alpha-MSH
100 \muM hasta una concentración final de 100 pM. Se sometió la
mezcla resultante brevemente a un movimiento en vórtice y se incubó
durante 90-120 min a temperatura ambiente mientras
se agitaba.
Se filtró la mezcla con un aparato de 196
filtros Microplate de Packard usando un filtro GF-C
de 96 pozos Unifilter de Packard con polietileneimina al 0,1%
(Sigma). Se lavó el filtro (5 veces con un total de 10 ml por pozo)
con un lavado del filtro a temperatura ambiente que tenía la
composición: Tris-HCl 50 mM; pH 7,2 y NaCl 20 mM.
Se secó el filtro y se cerró la parte inferior herméticamente, y se
añadieron 50 \mul de Microscint-20 de Packard a
cada pozo. Se cerró herméticamente la parte superior y se cuantificó
la radioactividad en un contador de centelleo de microplacas
Packard Topcount.
Los ensayos basados en células funcionales
fueron desarrollados para discriminar los agonistas de receptores
de melanocortina de los antagonistas.
Se disociaron células (por ejemplo, células L o
CHO u otras células eucariotas) que expresaban un receptor de
melanocortina humana (véase, p. ej., Yang-YK;
Olimann-MM; Wilson-BD;
Dickinson-C; Yamada-T;
Barsh-GS; Gantz-I;
Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11(3):
274-80) de matraces con cultivo tisular enjuagando
con solución salina tamponada de fosfato libre de Ca y Mg
(14190-136, Life Technologies, Gaithersburg, MD) y
se separaron siguiendo con una incubación de 5 min a 37ºC con
tampón de disociación libre de enzimas
(S-014-B, Specialty Media,
Lavellette, NJ). Se recogieron las células mediante centrifugación
y se volvieron a suspender en solución salina equilibrada de Earle
(14015-069, Life Technologies, Gaithersburg, MD) con
adiciones de HEPES 10 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM, glutamina 1 mM y
1 mg/ml de albúmina de suero bovino. Las células fueron contadas y
diluidas hasta 1-5 x 10^{6}/ml. Se añadió el
inhibidor de fosfodiesterasa
3-isobutil-1-metilxantina
a las células hasta 0,6 mM.
Se diluyeron los compuestos de análisis en
dimetilsulfóxido (DMSO) (10^{-5} a 10^{-10} M) y se añadió un
0,1 volumen de solución de compuestos a 0,9 volúmenes de suspensión
celular, siendo la concentración final del DMSO del 1%. Tras una
incubación a temperatura ambiente durante 45 min, se lisaron las
células mediante incubación a 100ºC durante 5 min para eliminar el
AMPc acumulado.
Se midió el AMPc en un alícuota del lisado
celular con un ensayo de detección de AMPc de Amersham (Arlington
Heights, IL) (RPA556). Se comparó la cantidad de producción de AMPc
que resultó de un compuesto desconocido con la cantidad de AMPc
producida como respuesta a alfa-MSH, que fue
definido como un agonista 100%. CE_{50} se define como la
concentración de compuesto que da como resultado una estimulación
máxima media, si se compara con su propio nivel máximo de
estimulación.
Se definió la actividad antagonista como la
capacidad de un compuesto para bloquear la producción de AMPc como
respuesta a alfa-MSH. Se prepararon una solución de
compuestos de análisis y una suspensión de células que contenían
receptores, y se mezclaron según lo descrito anteriormente; se
incubó la mezcla durante 15 min, y se añadió una dosis CE50
(aproximadamente, alfa-MSH 10 nM) a las células. Se
finalizó el ensayo a los 45 min y se cuantificó el AMPc según lo
anterior. Se determinó el porcentaje de inhibición comparando la
cantidad de AMPc producida en presencia de la producida en ausencia
del compuesto de análisis.
- 1)
- Ingestión nocturna de alimentos. Se inyecto a ratas Sprague Dawley intracerebroventricularmente un compuesto de análisis en 400 nl de propilenglicol al 50%/fluido cerebroespinal artificial una hora antes del comienzo del ciclo de oscuridad (12 horas). La ingestión de alimentos se determina usando un sistema informatizado en el que cada alimento para rata se coloca en una balanza monitorizada por ordenador. Se mide la ingestión acumulativa de alimentos durante las 16 h posteriores a la administración del compuesto.
- 2)
- Ingestión de alimentos en ratones obesos inducidos por dieta. Se dosificó intraperitonealmente compuesto de análisis a ratones C57/B16J macho mantenidos a una dieta elevada en grasas (60% de calorías grasas) durante 6,5 meses desde las 4 semanas de vida. Se midieron la ingestión de alimentos y el peso corporal durante un período de ocho días. Se determinaron parámetros bioquímicos relacionados con la obesidad, incluyendo los niveles de leptina, insulina, triglicéridos, ácidos grasos libres, colesterol y glucosa en suero.
Se usan ratas Sprague Dawley derivadas de
Caesarian (CD) macho sexualmente maduras (de más de 60 días de vida)
con el ligamento suspensorio extirpado quirúrgicamente para evitar
la retracción del pene en el prepucio durante las evaluaciones ex
cópula. Los animales reciben alimento y agua ad lib y se
mantienen en un ciclo normal de luz/oscuridad. Los estudios son
realizados durante el ciclo de luz.
- 1)
- Acondicionamiento para la inmovilización en decúbito supino para los análisis de reflejos ex cópula. Este acondicionamiento lleva \sim 4 días. El día 1, se colocan los animales en un recinto a oscuras y se dejan durante 15-30 minutos. El día 2, los animales son inmovilizados en una posición de decúbito supino en el recinto durante 15-30 minutos. El día 3, los animales son inmovilizados en posición de decúbito supino con el prepucio retraído durante 15-30 minutos. El día 4, los animales son encerrados en posición de decúbito supino con el prepucio retraído hasta que se observan respuestas del pene. Algunos animales necesitan más días de acondicionamiento antes de estar completamente aclimatadas a los procedimientos; los animales que no responden son retirados de la posterior evaluación. Tras cualquier tratamiento o evaluación, los animales reciben un tratamiento para garantizar el refuerzo positivo.
- 2)
- Análisis de reflejos ex cópula. Se sujetan suavemente las ratas en una posición de decúbito supino con el torso anterior colocado dentro de un cilindro de un tamaño adecuado que permita el cepillado normal de la cabeza y las patas. Para una rata de 400-500 gramos, el diámetro del cilindro es de aproximadamente 8 cm. Se sujetan el torso inferior y las extremidades traseras con un material no adhesivo (vetrap.). Se ata el animal con otra pieza de vetrap, con un agujero a través del cual pasen las glándulas del pene, para mantener el prepucio en posición retraída. Se observarán las respuestas del pene, lo que comúnmente se denomina análisis de los reflejos genitales ex copula. Lo común es que se produzca espontáneamente una serie de erecciones del pene a unos cuantos minutos de la retracción del prepucio. Los tipos de respuestas eréctiles reflexogénicas normales incluyen el alargamiento, la congestión, la copa y el flip. El alargamiento se clasifica como una extensión del cuerpo peneano. La congestión es una dilatación de las glándulas del pene. La copa se define como una erección intensa en la que el margen distal de las glándulas del pene se abre momentáneamente formando una copa. El flip es una dorsiflexión del cuerpo peneano.
Se realizan evaluaciones de referencia y/o
vehículo para determinar cómo y si un animal responde. Algunos
animales tardan mucho en responder por primera vez, mientras que
otros no responden en absoluto. Durante esta evaluación de
referencia, se registran la latencia hasta la primera respuesta, y
el número y el tipo de respuestas. El intervalo temporal de
análisis es de 15 minutos tras la primera respuesta.
Tras un mínimo de 1 día entre las evaluaciones,
estos mismos animales reciben el compuesto de análisis a 20 mg/kg,
y son evaluados en cuanto a los reflejos peneales. Todas las
evaluaciones son grabadas por vídeo y puntuadas después. Los datos
son recogidos y analizados usando pruebas de t de Student de dos
colas pareadas para las evaluaciones de referencia y/o vehículo
comparadas con a las evaluaciones tratadas con fármaco para
animales individuales. Se utilizan grupos de un mínimo de 4 animales
para reducir la variabilidad.
En todos los estudios, se inducen controles de
referencia positivos para garantizar la validez del estudio. Los
animales pueden ser dosificados por un número de vías de
administración en función de la naturaleza del estudio que se va a
realizar. Las vías de administración incluyen la vía intravenosa
(IV), intraperitoneal (IP), subcutánea (SC) y ventricular
intracerebral (ICV).
Los ensayos con roedores relativos a la
receptividad sexual femenina incluyen el modelo de comportamiento
de lordosis y las observaciones directas de la actividad copulativa.
También hay un modelo de reflejos uretrogenitales en ratas
transectadas anestesiadas espinalmente para medir el orgasmo tanto
en ratas macho como hembra. Éstos y otros modelos animales
establecidos de disfunción sexual femenina se encuentran descritos
en McKenna KE et al., "A Model for the Study of Sexual
Function in Anesthetized Male and Female Rats", Am. J.
Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30):
R1276-R1285, 1991; McKenna KE et al.,
"Modulation by Peripheral Serotonin of The Threshold for Sexual
Reflexes in Female Rats", Pharm. Bioch. Behav., 40:
151-156, 1991; y Takahashi LK et al.,
"Dual Estradiol Action in the Diencephalon and the Regulation of
Sociosexual Behavior in Female Golden Hamsters", Brain
Res., 359: 194-207, 1985.
Se analizaron los compuestos representativos de
la presente invención, y se descubrió que se unen al receptor de
melanocortina 4. Se descubrió que estos compuestos tenían en general
valores de CI_{50} menores de 2 \muM. Los compuestos
representativos de la presente invención también fueron analizados
en el ensayo funcional, y se descubrió que, en general, activan el
receptor de melanocortina 4 con valores CE_{50} menores de 1
\muM.
Como una realización específica de una
composición oral de una composición de la presente invención, se
formulan 5 mg del Ejemplo 168 con suficiente lactosa finamente
dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para
llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.
Como otra realización específica de una
composición oral de un compuesto de la presente invención, se
formulan 2,5 mg del Ejemplo 104 con suficiente lactosa finamente
dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para
llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.
Como otra realización específica de una
composición oral de un compuesto de la presente invención, se
formulan 10 mg del Ejemplo 88 con suficiente lactosa finamente
dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para
llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula estructural
I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
en la
que
- r es
- 1 ó 2;
- s es
- 0, 1 ó 2;
- n es
- 0, 1 ó 2;
- p es
- 0, 1 ó 2;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} se selecciona del grupo constituido
por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- amidino,
- \quad
- alquiliminoilo(C_{1-4}),
- \quad
- alquilo(C_{1-10}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo(C_{3-7}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-naftilo y
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo, siendo el heteroarilo seleccionado del grupo constituido por:
- (1)
- piridinilo,
- (2)
- furilo,
- (3)
- tienilo,
- (4)
- pirrolilo,
- (5)
- oxazolilo
- (6)
- tiazolilo,
- (7)
- imidazolilo,
- (8)
- pirazolilo,
- (9)
- isoxazolilo,
- (10)
- isotiazolilo,
- (11)
- pirimidinilo,
- (12)
- pirazinilo,
- (13)
- piridazinilo,
- (14)
- quinolilo,
- (15)
- isoquinolilo,
- (16)
- bencimidazolilo,
- (17)
- benzofurilo,
- (18)
- benzotienilo,
- (19)
- indolilo,
- (20)
- benztiazolilo y
- (21)
- benzoxazolilo;
estando el fenilo, el naftilo y el
heteroarilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3}; y estando el alquilo y
el cicloalquilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3} y
oxo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona el grupo constituido
por:
- \quad
- fenilo,
- \quad
- naftilo y
- \quad
- heteroarilo, siendo el heteroarilo seleccionado del grupo constituido por:
- (1)
- piridinilo,
- (2)
- furilo,
- (3)
- tienilo,
- (4)
- pirrolilo,
- (5)
- oxazolilo
- (6)
- tiazolilo,
- (7)
- imidazolilo,
- (8)
- pirazolilo,
- (9)
- isoxazolilo,
- (10)
- isotiazolilo,
- (11)
- pirimidinilo,
- (12)
- pirazinilo,
- (13)
- piridazinilo,
- (14)
- quinolilo,
- (15)
- isoquinolilo,
- (16)
- bencimidazolilo,
- (17)
- benzofurilo,
- (18)
- benzotienilo,
- (19)
- indolilo,
- (20)
- benztiazolilo y
- (21)
- benzoxazolilo;
estando el fenilo, el naftilo y el
heteroarilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de
R^{3};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{3} se selecciona independientemente
del grupo constituido por:
- \quad
- alquilo(C_{1-6}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-naftilo
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo(C_{3-7}),
- \quad
- halógeno,
- \quad
- OR^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}C\equivN,
- \quad
- (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{4},
- \quad
- NO_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}SO_{2}R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}S(O)pR^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}C(O)R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}CO_{2}R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}C(O)-heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}C(O)NR^{4}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}C(O)NR^{4}NR^{4}C(O)R^{4},
- \quad
- O(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- CF_{3},
- \quad
- CH_{2}CF_{3},
- \quad
- OCF_{3} y
- \quad
- OCH_{2}CF_{3};
siendo el heteroarilo como se
define anteriormente; estando el fenilo, el naftilo, el heteroarilo,
el cicloalquilo y el heterociclilo no sustituidos o sustituidos por
uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre
halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo(C_{1-4}),
trifluorometilo y alcoxilo(C_{1-4}); y
cualquier átomo de carbono de los metilenos (CH_{2}) de R^{3}
está no sustituido o sustituido por uno a dos grupos
independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo y
alquilo(C_{1-4}); o tomando dos
sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH_{2}),
junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un
grupo
ciclopropilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{4} se selecciona independientemente
del grupo constituido por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo(C_{1-6}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-naftilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo(C_{3-7}) y
- \quad
- (CH_{2})_{n}-bicicloalquilo(C_{3-7})
estando el alquilo, el fenilo, el
heteroarilo, el heterociclilo y el cicloalquilo no sustituidos o
sustituidos por uno a tres grupos independientemente seleccionados
entre halógeno, alquilo(C_{1-4}), hidroxilo
y alcoxilo(C_{1-4}); o formando dos grupos
R^{4} junto con el átomo al que están unidos un sistema de anillos
mono- o bicíclicos de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y
N(alquilo(C_{1-4}));
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{5} se selecciona independientemente
del grupo constituido por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo(C_{1-8}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-naftilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo y
- \quad
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo(C_{3-7});
siendo el heteroarilo como se
define anteriormente; estando el fenilo, el naftilo, y el
heteroarilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3}; estando el alquilo y el
cicloalquilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3} y oxo; y estando
cualquier metileno (CH_{2}) de R^{5} no sustituido o sustituido
por uno a dos grupos independientemente seleccionados entre
halógeno, hidroxilo y alquilo(C_{1-4}); o
formando dos grupos R^{5} junto con el átomo al que están unidos
un sistema de anillos mono- o bicíclicos de 4 a 8 miembros que
contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre
O, S y N(alquilo(C_{1-4}));
y
\vskip1.000000\baselineskip
X se selecciona del grupo constituido por:
- \quad
- alquilo(C_{1-8}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}cicloalquilo(C_{3-8}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-naftilo
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}C\equivN,
- \quad
- (CH_{2})_{n}CON(R^{5}R^{5}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5},
- \quad
- (CH_{2})_{n}COR^{5},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{5}C(O)R^{5},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{5}CO_{2}R^{5}
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{5}SO_{2}R^{5}
- \quad
- (CH_{2})_{n}S(O)_{p}R^{5},
- \quad
- (CH_{2})_{n}SO_{2}n(R^{5})(R^{5}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}OR^{5},
- \quad
- (CH_{2})_{n}OC(O)R^{5},
- \quad
- (CH_{2})_{n}OC(O)OR^{5},
- \quad
- (CH_{2})_{n}OC(O)N(R^{5})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}N(R^{5})(R^{5}) y
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{5}SO_{2}N(R^{5})(R^{5});
siendo el heteroarilo como se
define anteriormente; estando el fenilo, el naftilo y el heteroarilo
no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3}; estando el alquilo, el
cicloalquilo y el heterociclilo no sustituidos o sustituidos por
uno a tres grupos independientemente seleccionados de R^{3} y
oxo; y estando cualquier metileno (CH_{2}) de X no sustituido o
sustituido por uno a dos grupos independientemente seleccionados
entre halógeno, hidroxilo y
alquilo(C_{1-4});
2. El compuesto de la reivindicación 1,
en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo(C_{1-6}),
(CH_{2})_{0-1}(cicloalquilo(C_{3-6}))
y (CH_{2})_{0-1}-fenilo;
estando el fenilo no sustituido o sustituido por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3}; y estando el alquilo y
el cicloalquilo opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3} y oxo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 ó
2, en el que R^{2} es fenilo o tienilo opcionalmente sustituido
por uno a tres grupos independientemente seleccionados de
R^{3}.
4. El compuesto de la reivindicación 3,
en el que R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres
grupos independientemente seleccionados de R^{3}.
5. El compuesto de cualquier
reivindicación anterior, en el que X se selecciona del grupo
constituido por:
- \quad
- CH_{2})_{n}-fenilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-naftilo
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo(C_{3-8}) y
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo;
estando el fenilo, el naftilo y el
heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos
independientemente seleccionados de R^{3}; estando el
cicloalquilo y el heterociclilo opcionalmente sustituidos por uno a
tres grupos independientemente seleccionados de R^{3} y oxo; y
estando cualquier grupo metileno (CH_{2}) de X no sustituido o
sustituido por uno a dos grupos independientemente seleccionados
entre halógeno, hidroxilo y
alquilo(C_{1-4}).
6. El compuesto de la reivindicación 5,
en el que X se selecciona del grupo constituido por:
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}-fenilo,
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}-heteroarilo y
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}-heterociclilo;
estando el fenilo y el heteroarilo
opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos independientemente
seleccionados de R^{3}; y estando el heterociclilo opcionalmente
sustituido por uno a tres grupos independientemente seleccionados
de R^{3} y oxo; y estando CH_{2} no sustituido o sustituido por
uno a dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno,
hidroxilo y
alquilo(C_{1-4}).
\global\parskip0.980000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 6,
en el que X es fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres
grupos independientemente seleccionados de R^{3}.
8. El compuesto de cualquier
reivindicación anterior en el que r es 1 ó 2, y s es 1.
9. El compuesto de la reivindicación 1
de fórmula estructural IIa o IIb de la configuración estereoquímica
relativa trans indicada:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
en las
que
r es 1 ó 2;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1 ó 2;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es hidrógeno, amidino,
alquiliminoilo(C_{1-4}),
alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo(C_{5-6}),
(CH_{2})_{0-1}fenilo,
(CH_{2})_{0-1}hetero-
arilo; estando el fenilo y el heteroarilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos independientemente seleccionados de R^{3}; y estando el alquilo y el cicloalquilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos independientemente seleccionados de R^{3} y oxo;
arilo; estando el fenilo y el heteroarilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos independientemente seleccionados de R^{3}; y estando el alquilo y el cicloalquilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres grupos independientemente seleccionados de R^{3} y oxo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es fenilo o tienilo opcionalmente
sustituido por uno a tres grupos independientemente seleccionados
de R^{3};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{3} se selecciona independientemente
del grupo constituido por:
- \quad
- alquilo(C_{1-6}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- OR^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}C\equivN,
- \quad
- (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}SO_{2}R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}S(O)_{p}R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}C(O)R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}CO_{2}R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{n}NR^{4}C(O)-heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}C(O)NR^{4}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{n}C(O)NR^{4}NR^{4}C(O)R^{4},
- \quad
- O(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- CF_{3},
- \quad
- CH_{2}CF_{3},
- \quad
- OCF_{3} y
- \quad
- OCH_{2}CF_{3};
estando el fenilo, el naftilo, el
heteroarilo, el cicloalquilo y el heterociclilo no sustituidos o
sustituidos por uno a tres sustituyentes independientemente
seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo,
alquilo(C_{1-4} ), trifluorometilo y
alcoxilo(C_{1-4}); y estando cualquier
átomo de carbono del metileno (CH_{2}) de R^{3} no sustituido o
sustituido por uno a dos grupos independientemente seleccionados
entre halógeno, hidroxilo y
alquilo(C_{1-4}); o tomando dos
sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH_{2}),
junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un
grupo
ciclopropilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{4} se selecciona independientemente
del grupo constituido por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo(C_{1-8}),
- \quad
- fenilo,
- \quad
- heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}-heterociclilo y
- \quad
- cicloalquilo(C_{3-6});
estando el alquilo, el fenilo, el
heteroarilo, el heterociclilo y el cicloalquilo no sustituidos o
sustituidos por uno a tres grupos independientemente seleccionados
de halógeno, alquilo(C_{1-4}), hidroxilo y
alcoxilo(C_{1-4}); o formando dos grupos
R^{4} junto con el átomo al que están unidos un sistema de anillos
mono- o bicíclicos de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y
N(alquilo(C_{1-4}));
y
siendo X fenilo o heteroarilo, cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos
independientemente seleccionado de R^{3}.
10. El compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula estructural IIIa o IIIb de la configuración estereoquímica
relativa trans indicada:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
\global\parskip1.000000\baselineskip
en las
que
r es 1 ó 2;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es hidrógeno,
alquilo(C_{1-4}) o
(CH_{2})_{0-1}fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{3} se selecciona independientemente
del grupo constituido por:
- \quad
- alquilo(C_{1-6}),
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- OR^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}C\equivN,
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}CO_{2}R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}NR^{4}SO_{2}R^{4}
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}SO_{2}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}S(O)_{p}R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}NR^{4}C(O)R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}NR^{4}CO_{2}R^{4},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}NR^{4}C(O)-heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}C(O)NR^{4}N(R^{4})_{2},
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}C(O)NR^{4}NR^{4}C(O)R^{4},
- \quad
- O(CH_{2})_{0-1}C(O)N(R^{4})_{2},
- \quad
- CF_{3},
- \quad
- CH_{2}CF_{3},
- \quad
- OCF_{3} y
- \quad
- OCH_{2}CF_{3};
estando el fenilo, el naftilo, el
heteroarilo, el cicloalquilo y el heterociclilo no sustituidos o
sustituidos por uno a dos sustituyentes independientemente
seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo,
alquilo(C_{1-4}), trifluorometilo y
alcoxilo(C_{1-4}); y estando cualquier
grupo metileno (CH_{2}) de R^{3} no sustituido o sustituido por
uno a dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno,
hidroxilo y alquilo(C_{1-4}); o tomando
dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno
(CH_{2}), junto con el átomo de carbono al que están unidos para
formar un grupo
ciclopropilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{4} se selecciona independientemente
del grupo constituido por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo(C_{1-8}),
- \quad
- fenilo,
- \quad
- heteroarilo,
- \quad
- (CH_{2})_{0-1}-heterociclilo y
- \quad
- cicloalquilo(C_{3-6});
estando el alquilo, el fenilo, el
heteroarilo, el heterociclilo y el cicloalquilo no sustituidos o
sustituidos por uno a tres grupos independientemente seleccionados
de halógeno, alquilo(C_{1-4}), hidroxilo y
alcoxilo(C_{1-4}); o formando dos grupos
R^{4} junto con el átomo al que están unidos un sistema de anillos
mono- o bicíclicos de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y
NC(alquilo(C_{1-4})).
11. El compuesto de la reivindicación 10
seleccionado del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 11
que es seleccionado del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\newpage
13. El compuesto de la reivindicación 12
que es:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 12
que es:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 12
que es:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
16. Una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de cualquier reivindicación anterior, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
17. Una combinación de un compuesto según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo ingrediente
activo seleccionado del grupo constituido por un sintetizador de
insulina, un mimético de insulina, una sulfonilurea, un inhibidor de
\alpha-glucosidasa, un inhibidor de
HMG-CoA reductasa, un agente serotonérgico
anti-obesidad, un agonista del
\beta3-adrenorreceptor, un antagonista del
neuropéptido Y1 o Y5, un inhibidor de la lipasa pancreática, un
antagonista del receptor de hormona concentradora de melanina y un
antagonista o agonista inverso del receptor de cannabinoide CB_{1}
para una administración simultánea, separada o secuencial.
18. Una combinación de un compuesto según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo ingrediente
activo seleccionado del grupo constituido por un inhibidor de
fosfodiesterasa selectiva de la GMP cíclica de tipo V, un
antagonista del receptor \alpha_{2}-adrenérgico
y un agente dopaminérgico para una administración simultánea,
separada o secuencial.
19. Un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo
de un ser humano o un animal mediante terapia.
20. El uso de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento o la prevención de obesidad,
diabetes mellitus, hipertensión, hiperlipidemia, osteoartritis,
cáncer, enfermedad de la vesícula biliar, apnea del sueño,
depresión, ansiedad, compulsión, neurosis, insomnio/trastorno del
sueño, abuso de sustancias, dolor, disfunción sexual masculina y
femenina, incluyendo la impotencia, la pérdida de libido y la
disfunción eréctil, fiebre, inflamación, inmunomodulación, artritis
reumatoide, curtido de la piel, acné y otros trastornos de la piel,
aumento neuroprotector, y cognitivo y de memoria incluyendo el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
21. El uso de una combinación de la
reivindicación 18 para la fabricación de un medicamento destinado
al tratamiento de la disfunción eréctil.
22. El uso de una combinación de la
reivindicación 17 para la fabricación de un medicamento destinado
al tratamiento de la diabetes o la obesidad.
23. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 en el que la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo es la sal de clorhidrato.
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