CN115916214A

CN115916214A - 拟甲状腺素药

Info

Publication number: CN115916214A
Application number: CN202180050935.9A
Authority: CN
Inventors: 托马斯·凡格尔德恩; 布拉德利·贝克斯
Original assignee: Sutong Medical Co
Current assignee: Sutong Medical Co
Priority date: 2020-06-17
Filing date: 2021-06-17
Publication date: 2023-04-04
Also published as: US20230242492A1; WO2021257804A1; EP4167986A4; JP2023530709A; EP4167986A1

Abstract

本文公开了对于治疗疾病诸如神经变性病症和纤维化疾病具有效用的拟甲状腺素化合物。还提供了含有此类化合物的药物组合物，以及它们的制备方法。

Description

拟甲状腺素药

交叉引用

本申请要求于2020年6月17日提交的美国临时专利申请号63/040,446的权益，其全部内容通过引用并入本文。

背景技术

技术领域

本发明涉及拟甲状腺素化合物和含有所述拟甲状腺素化合物的产品，以及它们的使用和制备方法。

相关技术的描述

甲状腺激素(TH)是发育过程中少突胶质细胞分化和髓鞘形成的关键信号，并且还在多发性硬化(MS)的成年模型中刺激髓鞘再生(Calzà等人,Brain Res Revs 48:339-346,2005)。然而，由于在避免与慢性甲状腺功能亢进相关的心脏毒性和骨脱矿质的同时可以实现髓鞘再生的治疗窗口有限，因此TH不是一种可接受的长期疗法。一些甲状腺激素类似物可以通过利用甲状腺激素受体的分子和生理特征来激活甲状腺激素反应性基因，同时避免TH的相关缺点(Malm等人,Mini Rev Med Chem 7:79-86,2007)。这些受体以两种主要形式表达，这两种形式具有异源的组织分布和重叠但不同的靶基因组(Yen,Physiol Rev 81:1097-1142,2001)。TRα富含于心脏、大脑和骨骼中，而TRβ富含于肝脏中(O’Shea等人,NuclRecept Signal 4:e011,2006)。

还已经报道，TH可以抑制转化生长因子β(TGF-β)信号传导，从而减弱纤维化反应(Alonso-Merino等人,Proc Natl Acad Sci U S A.113(24):E3451-60,2016)。TGF-β是一种在组织稳态中具有多效作用的细胞因子，在诸如纤维化等病理过程中起关键作用(Massagué,Nat Rev Mol Cell Biol.13(10):616–630,2012)。通过抑制TGF-β信号传导，TR配体或激动剂可能具有阻断诸如特发性肺纤维化(IPF)或系统性硬化等纤维化疾病的进展的有益效果(Varga等人,Curr Opin Rheumatol.20(6):720–728,2008)。

开发选择性拟甲状腺素药具有挑战性是由于甲状腺激素受体亚型的高序列同源性；即，配体结合域腔的内表面上只有一个氨基酸残基在α1与β1形式之间变化。尽管存在这一挑战，但仍有几个小组报道了TRβ选择性激动剂。Scanlan等人确定了GC-1(苏比替罗(sobetirome))是第一个在体外(Chiellini等人,Chem Biol 5:299-306,1998；Yoshihara等人,J Med Chem 46:3152-3161,2003)和体内(Trost等人,Endocrinology 141:3057-3064,2000；Grover等人,Endocrinology 145:1656-1661,2004；Baxter等人,TrendsEndocrinol Metab 15:154-157,2004)显示出显著的TRβ选择性的有效类似物之一。如本文所用的，术语“苏比替罗”是指在临床上作为高胆固醇血症的潜在治疗剂而研究的合成二芳基甲烷衍生物(参见美国专利号5,883,294，其通过引用并入本文)。在文献和监管文件中发现的苏比替罗的其他名称包括QRX-431和GC-1。Metabasis在MB07811中采用了类似的核心和新型肝脏靶向前药策略(Erion等人,PNAS 104(39),15490-15495,2007)。Madrigal已经报道了MGL-3196的体内TRβ选择性活性(Taub等人,Atherosclerosis 230(2):373-380,2013)。KaroBio已经报道了伊罗替罗(eprotirome)(KB2115；Berkenstam等人,PNAS 105(2):663-668,2008)和KB-141(Ye等人,J Med Chem 46:1580-1588,2003)，这两者在体外均显示出改进的TRβ选择性。该小组的进一步研究突出了其他选择性化合物(Hangeland等人,BMCL 14:3549-3553,2004)。据报道，被鉴定为SKL-12846和SKL-13784的两种TRβ选择性激动剂在肝脏中积聚并降低啮齿动物的胆固醇水平(Takahashi等人,BMC 22(1):488-498,2014；Xenobiotica 2015,1-9)。Kissei也报道了选择性化合物(Shiohara等人,BMC 20(11),3622-3634,2012)。

虽然在该领域中已经取得了进展，但本领域仍然需要进一步的选择性拟甲状腺素化合物，以及含有它们的产品，以及与它们的使用和制备相关的方法。

发明内容

本文公开了化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，该化合物根据式I：

其中A、X¹、X²、Y¹、Y²和R²如下所定义。

在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。在一个实施方案中，该药物组合物用于治疗神经变性病症，包括分类为脱髓鞘疾病的神经变性病症，诸如X连锁肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。在另一实施方案中，该药物组合物用于治疗与TGF-β的活性增加相关的医学病况，诸如纤维化疾病。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的对象的神经变性病症的方法，所述方法包括施用具有式(I)的结构的化合物或药学上可接受的盐或包含所述化合物或药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，该神经变性病症可分类为脱髓鞘疾病，诸如X连锁肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。

在另一实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的对象的与TGF-β过表达相关的医学病况的方法，所述方法包括施用具有式(I)的结构的化合物或药学上可接受的盐或包含所述化合物或药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，与TGF-β过表达相关的医学病况是纤维化疾病。

具体实施方式

如上所提及，本发明涉及拟甲状腺素化合物，包含该拟甲状腺素化合物的产品，以及它们的使用和合成方法。

在一个实施方案中，提供了化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，该化合物具有式(I)的结构：

其中：

A为碳环或杂环，其中A任选地被一个或多个卤基、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)₂R'或-S(O)₂OR'取代；

X¹为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基，

X²为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；

Y¹为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Y²为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

R²为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，其中R²任选地被一个或多个卤基、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)₂R'或-S(O)₂OR'取代；以及

R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

其中当R²为异丙基且X¹和X²各自为甲基时，A不为噻唑烷二酮。

如本文所用的，“低级烷基”是指具有1至8个碳原子，在一些实施方案中具有1至6个碳原子，在一些实施方案中具有1至4个碳原子，并且在一些实施方案中具有1至3个碳原子的直链或支链烷基基团。直链低级烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基基团。支链低级烷基基团的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基基团。

如本文所用的，“低级烯基”是指具有2至8个碳原子，在一些实施方案中具有2至6个碳原子，在一些实施方案中具有2至4个碳原子，并且在一些实施方案中具有2至3个碳原子的直链或支链烯基基团。烯基基团是含有至少一个碳-碳双键的不饱和烃。低级烯基基团的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。

如本文所用的，“低级炔基”是指具有2至8个碳原子，在一些实施方案中具有2至6个碳原子，在一些实施方案中具有2至4个碳原子，并且在一些实施方案中具有2至3个碳原子的直链或支链炔基基团。炔基基团是含有至少一个碳-碳三键的不饱和烃。低级炔基基团的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。

“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

“羟基”是指-OH。

“氰基”是指-CN。

“低级卤代烷基”是指一个或多个氢原子被卤素代替的如本文所定义的低级烷基。低级卤代烷基基团的实例包括但不限于-CF₃、-CHF₂等。

“低级烷氧基”是指通过氧原子连接的如本文所定义的低级烷基(即-O-(低级烷基))。低级烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

“低级卤代烷氧基”是指通过氧原子连接的如本文所定义的低级卤代烷基(即-O-(低级卤代烷基))。低级卤代烷氧基基团的实例包括但不限于-OCF₃、-OCHF₂等。

“碳环基”、“碳环”或“碳环的”是指形成环结构的烷基基团，其可以是经取代的或未取代的，其中环是完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，其中如果存在不饱和，则环中π-电子的共轭可以产生芳香性。在一个实施方案中，碳环包括如本文所定义的环烷基。在另一个实施方案中，碳环包括如本文所定义的芳基。

“碳环烷基”是其中烷基基团的氢键或碳键被连接至如本文所定义的碳环基团的键所替代的如本文所定义的烷基基团。在一个实施方案中，碳环烷基包括环烷基烷基。在一个实施方案中，碳环烷基包括芳基烷基。碳环烷基基团的实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、苄基等。

“环烷基”是指形成环结构的烷基基团，其可以是经取代的或未取代的，其中环是完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，其中如果存在不饱和，则环中π电子的共轭不会产生芳香性。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个环成员，而在其他实施方案中，环碳原子数的范围为3至5个、3至6个或3至7个。环烷基基团进一步包括多环环烷基基团，诸如但不限于降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基(camphenyl)、异莰烯基(isocamphenyl)和蒈烯基(carenyl)基团，以及稠环，诸如但不限于十氢萘基等。

“环烷基烷基”是其中烷基基团的氢键或碳键被连接至如本文所定义的环烷基基团的键所替代的如本文所定义的烷基基团。

“芳基”基团是不包含杂原子的环状芳香烃。因此，芳基基团包括但不限于苯基、薁基(azulenyl)、庚搭烯基(heptalenyl)、联苯基、引达省基(indacenyl)、芴基(fluorenyl)、菲基(phenanthrenyl)、三亚苯基(triphenylenyl)、芘基(pyrenyl)、并四苯基(naphthacenyl)、

基(chrysenyl)、亚联苯基(biphenylenyl)、蒽基(anthracenyl)和萘基基团。在一些实施方案中，芳基基团在基团的环部分含有6-14个碳。术语“芳基”和“芳基基团”包括稠环，其中至少一个环是芳香族但未必所有环是芳香族，诸如稠合芳香族-脂族环系(例如茚满基、四氢萘基等)。在一个实施方案中，芳基是苯基或萘基，并且在另一实施方案中，芳基是苯基。

“芳基烷基”是其中烷基基团的氢键或碳键被连接至如本文所定义的芳基基团的键所替代的如本文所定义的烷基基团。

“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指含有3个或更多个环成员的芳香族和非芳香族环部分，其中一个或多个环成员是杂原子，诸如但不限于N、O、S或P。在一些实施方案中，杂环基包括3至20个环成员，而其他此类基团具有3至15个环成员。至少一个环含有杂原子，但不是多环体系中的每个环都需要包含杂原子。例如，二氧杂环戊烷基环和苯并二氧杂环戊烷基环系(亚甲基二氧基苯基环系)都是本文所指的范围内的杂环基基团。

杂环基基团还包括稠环种类，包括具有稠合芳香族和非芳香族基团的那些。杂环基基团还包括含有杂原子的多环环系，诸如但不限于奎宁环基，并且还包括具有键合于环成员中的一者的取代基的杂环基基团，该取代基包括但不限于烷基、卤基、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫基或烷氧基基团。如本文定义的杂环基基团可为杂芳基基团或包括至少一个环杂原子的部分或完全饱和的环状基团。杂环基基团包括但不限于吡咯烷基、呋喃基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基团。

“杂环烷基”是其中烷基基团的氢键或碳键被连接至如本文定义的杂环基团的键所替代的如本文所定义的烷基基团。在一个实施方案中，杂环烷基包括杂芳基烷基。

“杂芳基”是指含有5个或更多个环成员的芳香族环部分，其中一个或多个环成员是杂原子，诸如但不限于N、O和S。杂芳基基团包括但不限于诸如以下的基团：吡咯基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基(pyrazyl)、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基(thienyl)、三唑基、四唑基、三嗪基、噻唑基、噻吩基(thiophenyl)、噁唑基、异噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基团。术语“杂芳基”和“杂芳基基团”包括稠环化合物，诸如其中至少一个环是芳香族但未必所有环是芳香族，包括四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基和2,3-二氢吲哚基。

“杂芳基烷基”是其中烷基基团的氢键或碳键被连接至如本文所定义的杂芳基基团的键所替代的如本文所定义的烷基基团。

在一个实施方案中，提供了化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，该化合物具有式(II)的结构：

其中：

X¹为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基，

X²为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；

Y¹为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Y²为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

在一个实施方案中，提供了具有式(I)或式(II)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R²为低级烷基，其任选地被一个或多个卤基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)₂R'或-S(O)₂OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。在一个实施方案中，R²为未取代的低级烷基。在更具体的实施方案中，R²为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。在一个实施方案中，R²为异丙基。

在一个实施方案中，提供了化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，该化合物具有式(III)的结构：

其中：

X¹为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基，

X²为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；

Y¹为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Y²为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

其中当X¹和X²各自为甲基时，A不为噻唑烷二酮。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)或式(II)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R²为碳环烷基或杂环烷基。在一个实施方案中，提供了具有式(I)或式(II)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R²为芳烷基或杂芳烷基。

在一个实施方案中，提供了化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，该化合物具有式(IV)的结构：

其中：

R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

B为芳基或杂芳基；

X¹为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基，

X²为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；

Y¹为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Y²为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Q为-C(R³R⁴)-或-{C(R³R⁴)}₂-；

R³和R⁴每次出现时独立地为H、卤基、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-OR^a、-NR^aR^b、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或者R³和R⁴一起形成＝O或＝S；

每个R⁵独立地为卤基、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-OR^a、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-S(O)₂R^a或-S(O)₂OR^a；

n为0-5；以及

R^a和R^b各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

其中R³、R⁴、R⁵、R^a和R^b各自独立地任选地被一个或多个卤基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)₂R'或-S(O)₂OR'取代。

在一个实施方案中，提供了化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，该化合物具有式(V)的结构：

其中：

Q¹、Q²、Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为CH、CR⁵或N；

R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

X¹为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基，

X²为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；

Y¹为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Y²为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

R³和R⁴各自独立为H、卤基、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-OR^a、-NR^aR^b、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或R³和R⁴一起形成＝O或＝S；

n为0-5；以及

R^a和R^b各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

在一个实施方案中，提供了具有式(V)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Q¹、Q²、Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为CH或CR⁵。在一个实施方案中，提供了具有式(V)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Q¹、Q²、Q³、Q⁴或Q⁵中至少一个为N。在一个实施方案中，提供了具有式(V)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Q¹、Q²、Q³、Q⁴或Q⁵中至少两个为N。

在一个实施方案中，提供了化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，该化合物具有式(VI)的结构：

其中：

R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

X¹为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基，

X²为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；

Y¹为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Y²为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

n为0-5；以及

R^a和R^b各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

在一个实施方案中，提供了具有式(I)或式(II)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R²为碳环或杂环。在一个实施方案中，提供了具有式(I)或式(II)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R²为芳基或杂芳基。

在一个实施方案中，提供了化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，该化合物具有式(VII)的结构：

其中：

R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

B为芳基或杂芳基；

X¹为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基，

X²为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；

Y¹为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Y²为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

n为0-5；以及

R^a和R^b各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

其中R⁵、R^a和R^b各自独立地任选地被一个或多个卤基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)₂R'或-S(O)₂OR'取代。

在一个实施方案中，提供了具有式(VII)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中B为碳环。在一个实施方案中，提供了具有式(VII)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中B为芳基。在一个实施方案中，提供了具有式(VII)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中B为苯基。

在一个实施方案中，提供了化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，该化合物具有式(VIII)的结构：

其中：

R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

X¹为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基，

X²为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；

Y¹为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Y²为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

每个R⁵独立地为卤基、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-OR^a、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、

-S(O)₂R^a或-S(O)₂OR^a；

n为0-5；以及

R^a和R^b各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

其中R⁵、R^a和R^b各自独立地任选地被一个或多个卤基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)₂R'或-S(O)₂OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中A为任选地被一个或多个卤基、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)₂R'或-S(O)₂OR'取代的碳环，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中A为任选地被一个或多个卤基、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)₂R'或-S(O)₂OR'取代的芳基，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中A为任选地被一个或多个卤基、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)₂R'或-S(O)₂OR'取代的苯基，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。在一个实施方案中，A为任选地被一个或多个卤基取代的苯基。在一个实施方案中，A为任选地被一个或多个-CN取代的苯基。在一个实施方案中，A为任选地被一个或多个-OR'取代的苯基，其中每个R'独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。在一个实施方案中，A为任选地被一个或多个-OR'取代的苯基，其中每个R'独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基，并且至少一个R'为H。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中A为苯酚或经取代的苯酚。在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中A为：

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中A为任选地被一个或多个卤基、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)₂R'或-S(O)₂OR'取代的杂环，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中A为任选地被一个或多个卤基、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)₂R'或-S(O)₂OR'取代的杂芳基，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。在一个实施方案中，A为三嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基或噻二唑基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中A为：

以及

R⁶为H或-CN。

在一个实施方案中，提供了具有式(IV)、式(V)或式(VI)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R³为H。

在一个实施方案中，提供了具有式(IV)、式(V)或式(VI)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R³为碳环。在一个实施方案中，R³为环丙基或环丁基。

在一个实施方案中，提供了具有式(IV)、式(V)或式(VI)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R³为低级烷基。在一个实施方案中，R³为甲基、乙基或丙基。

在一个实施方案中，提供了具有式(IV)、式(V)或式(VI)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R³为-OR^a。在一个实施方案中，R^a为H。在一个实施方案中，R^a为低级烷基。在一个实施方案中，R^a为低级甲基。

在一个实施方案中，提供了具有式(IV)、式(V)或式(VI)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R⁴为H。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X¹为低级烷基。在一个实施方案中，X¹为甲基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X¹为卤基。在一个实施方案中，X¹为Cl或Br。在一个实施方案中，X¹为Cl。在一个实施方案中，X¹为Br。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X¹为低级卤代烷基。在一个实施方案中，X¹为-CH₂F、-CHF₂或-CF₃。在一个实施方案中，X¹为-CF₃。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X¹为低级烯基。在一个实施方案中，X¹为乙烯基或异丙烯基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X²为低级烷基。在一个实施方案中，X²为甲基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X²为卤基。在一个实施方案中，X²为Cl或Br。在一个实施方案中，X²为Cl，在一个实施方案中，X²为Br。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X²为低级卤代烷基。在一个实施方案中，X²为-CHF₂或-CF₃。在一个实施方案中，X²为-CF₃。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X²为低级烯基。在一个实施方案中，X²为乙烯基或异丙烯基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R⁵为低级烷基。在一个实施方案中，R⁵为被-OR'取代的低级烷基。在一个实施方案中，R'为H。在一个实施方案中，R'为低级烷基。在一个实施方案中，R'为甲基、乙基或丙基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R⁵为低级卤代烷基。在一个实施方案中，至少一个R⁵为-CH₂F、-CHF₂或-CF₃。在一个实施方案中，至少一个R⁵为-CF₃。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R⁵为-OR^a。在一个实施方案中，R^a为低级烷基。在一个实施方案中，R^a为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R^a为低级卤代烷基。在一个实施方案中，R^a为-CHF₂或-CF₃。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R⁵为-C(O)R^a。在一个实施方案中，R^a为低级烷基。在一个实施方案中，R^a为甲基、乙基或丙基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R⁵为-NR^aC(O)R^b。在一个实施方案中，R^a为H且R^b为低级烷基。在一个实施方案中，R^a为H且R^b为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R^a为H且R^b为甲基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R⁵为-C(O)OR^a。在一个实施方案中，R^a为低级烷基。在一个实施方案中，R^a为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R^a为甲基。在一个实施方案中，R^a为乙基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R⁵为-S(O)₂R^a。在一个实施方案中，R^a为低级烷基。在一个实施方案中，R^a为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R^a为甲基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R⁵为卤基。在一个实施方案中，至少一个R⁵为F。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R⁵为-CN。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y¹为卤素。在一个实施方案中，Y¹为F。在一个实施方案中，Y¹为Cl。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y¹为-CN。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y¹为低级烷基。在一个实施方案中，Y¹为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，Y¹为甲基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y¹为低级烷氧基。在一个实施方案中，Y¹为甲氧基或乙氧基。在一个实施方案中，Y¹为甲氧基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y¹为H。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y²为卤素。在一个实施方案中，Y²为F，在一个实施方案中，Y²为Cl。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y²为-CN。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y²为低级烷基。在一个实施方案中，Y²为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，Y²为甲基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y²为低级烷氧基。在一个实施方案中，Y²为甲氧基或乙氧基。在一个实施方案中，Y²为甲氧基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y²为H。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y¹为F且Y²为H。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y¹为Cl且Y²为H。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y¹为-CN且Y²为H。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y¹为低级烷基且Y²为H。在一个实施方案中，Y¹为甲基且Y²为H。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y¹为低级烷氧基且Y²为H。在一个实施方案中，Y¹为甲氧基且Y²为H。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y¹为H且Y²为F。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y¹为H且Y²为Cl。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y¹为H且Y²为-CN。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y¹为H且Y²为低级烷基。在一个实施方案中，Y¹为H且Y²为甲基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y¹为H且Y²为低级烷氧基。在一个实施方案中，Y¹为H且Y²为甲基。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y¹为F且Y²为F。

可应用的式(I)以及式(II)至(VIII)的代表性化合物包括以下表1中所列的化合物以及其药学上可接受的盐。为此，代表性化合物在本文中通过它们各自的“化合物编号”来标识，其有时缩写为“化合物No.”、“Cmpd.No.”或“No.”。

表1代表性化合物

“异构体”在本文中用来涵盖结构的所有手性、非对映异构或外消旋形式，除非特别指出特定的立体化学或异构形式。此类化合物可以是以任何富集度、在从描述中明显看出的任何或所有不对称原子处富集或拆分的光学异构体。可以合成外消旋混合物和非对映异构混合物以及单独的光学异构体，以便基本上不含其对映异构或非对映异构对应物，并且这些都在本发明的某些实施方案的范围内。由于手性中心的存在而产生的异构体包括一对被称为“对映异构体”的不可重叠的异构体。纯化合物的单一对映异构体是旋光性的(即，它们能够绕平面偏振光的平面旋转，并且被称为R或S)。

“分离的光学异构体”是指已经从相同式的相应光学异构体中基本纯化的化合物。例如，分离的异构体按重量计可以是至少约80％、至少80％或至少85％纯。在其他实施方案中，分离的异构体是按重量计至少90％纯或至少98％纯，或至少99％纯。

“基本上对映异构或非对映异构”纯是指一种对映异构体相对于另一种对映异构体或非对映异构体的对映异构或非对映异构富集水平至少为约80％，更具体地超过80％、85％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％。

术语“外消旋物”和“外消旋混合物”是指两种对映异构体的均等混合物。外消旋物被标记为“(±)”，因为它没有旋光性(即，由于其组成对映异构体彼此抵消，所以不会使平面偏振光沿任一方向旋转)。所有带有与叔碳或季碳相邻的星号(*)的化合物都是光学活性异构体，它们可以从各自的外消旋物中纯化出来和/或通过适当的手性合成来合成。

“互变异构体”是指两种或多种结构异构体中的每一种，其通过原子或基团在分子内的迁移而容易地在平衡中互变。互变异构体通常由从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子转移产生。本发明包括式(I)化合物的互变异构体。例如，异噁唑醇和羟基三嗪酮的互变异构体如下所示：

以及

“水合物”是与水分子组合存在的化合物。该组合可包括化学计量量的水，诸如一水合物或二水合物，或者可包括随机量的水。当该术语在本文中使用时，“水合物”是指固体形式；即，对于在水溶液中的化合物，尽管它可被水合，但并非本文使用的该术语所指的水合物。

“溶剂化物”类似于水合物，不同之处在于存在水以外的溶剂。例如，甲醇或乙醇可形成“醇化物”，该醇化物也可以是化学计量的或非化学计量的。当该术语在本文中使用时，“溶剂化物”是指固体形式；即，对于在溶剂溶液中的化合物，尽管它可被溶剂化，但并非本文使用的该术语所指的溶剂化物。

“同位素”是指具有相同数目的质子但是具有不同数目的中子的原子，并且式(I)化合物的同位素包括其中一个或多个原子被该原子的同位素所替代的任何这样的化合物。例如，碳12——最常见的碳形式——具有六个质子和六个中子，而碳13具有六个质子和七个中子，并且碳14具有六个质子和八个中子。氢有两种稳定的同位素：氘(一个质子和一个中子)和氚(一个质子和两个中子)。氟具有许多同位素，而氟19的半衰期最长。因此，具有式(I)结构的化合物的同位素包括但不限于这样的式(I)化合物，其中一个或多个碳12原子被碳-13和/或碳-14原子代替，其中一个或多个氢原子被氘和/或氚代替，并且/或者其中一个或多个氟原子被氟-19代替。

“盐”通常是指与抗衡离子组合的离子形式的有机化合物，如羧酸或胺。例如，在其阴离子形式的酸与阳离子之间形成的盐被称为“酸加成盐”。相反，在阳离子形式的碱与阴离子之间形成的盐被称为“碱加成盐”。

术语“药学上可接受的”是指已经被批准用于人类施用并且通常是无毒的药剂。例如，术语“药学上可接受的盐”是指无毒的无机酸加成盐或有机酸加成盐和/或碱加成盐(参见，例如，Lit等人,Salt Selection for Basic Drugs,Int.J.Pharm.,33,201-217,1986)(其通过引用并入本文)。

本发明的化合物的药学上可接受的碱加成盐包括例如金属盐，包括碱金属盐、碱土金属盐和过渡金属盐，诸如钙盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺制得的有机盐，该碱性胺诸如N,N'二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基还原葡糖胺)、缓血酸胺(三-羟基甲基甲胺)和普鲁卡因(procaine)。

药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或由有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、杂环、羧酸和磺酸类别的有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、马尿酸、丙二酸、草酸、扑酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。

虽然药学上不可接受的盐通常并不用作药物，但这类盐可以用作例如在具有式I结构的化合物的合成中的中间体，例如在其通过重结晶的纯化中使用。

在某些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。例如，活性化合物通常将与载体混合，或被载体稀释，或包封在可以是安瓿、胶囊、小药囊、纸或其他容器形式的载体内。当载体与活性化合物混合时，或当载体充当稀释剂时，它可以是充当活性化合物的媒介物、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。活性化合物可以吸附在颗粒状固体载体上，例如包含在小药囊中。合适的载体的一些实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可包括单独的或与蜡混合的本领域已知的任何持续释放材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

如本文所用的，术语“药物组合物”是指含有一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，并与药学上可接受的载体一起配制的组合物，其还可以包含其他添加剂，经政府监管机构批准制造或出售，作为治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分。例如，可以将药物组合物配制成例如以单位剂型(例如，片剂、胶囊、囊片、胶囊锭或糖浆)用于口服施用；用于局部施用(例如，作为乳膏、凝胶、洗剂或软膏)；用于静脉内施用(例如，作为无颗粒栓子的无菌溶液并在适合静脉内使用的溶剂系统中)；或本文所述的其他任何制剂。用于选择和制备适合制剂的常规程序和成分在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Gennaro编,Lippencott Williams&Wilkins(2005)中以及在2013年出版的The United StatesPharmacopeia:The National Formulary(USP 36NF31)中描述。

如本文所用的，术语“药学上可接受的载体”是指除了所公开的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐以外的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的载体)，并且在患者中具有无毒和非炎性的性质。赋形剂可包括，例如：抗黏剂、抗氧化剂、黏合剂、包衣剂、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣剂、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、助悬剂或分散剂、甜味剂或水合水。示例性的赋形剂包括但不限于：丁羟甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱价)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联的聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟基乙酸淀粉钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。

制剂可以与不与活性化合物有害地反应的助剂混合。此类添加剂可包括润湿剂、乳化剂和助悬剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂和/或着色物质、防腐剂、甜味剂或调味剂。如果需要，组合物还可以经过灭菌。

施用途径可为将本发明的活性化合物有效运输至适当或所需作用部位的任何途径，诸如口服、经鼻、经肺、经颊、真皮下、真皮内、经皮或肠胃外，包括静脉内、皮下和/或肌肉内。在一个实施方案中，施用途径是口服。

可一天一次或一天超过一次，诸如每日两次或三次施用剂型。或者，如果处方医师认为是可取的，或根据药物的处方信息是可取的，那么可以小于每日的频率，诸如每隔一天，或每周施用剂型。给药方案包括例如剂量滴定达到为待治疗的适应症所必需或对于待治疗的适应症有用的程度，由此使得患者的身体适应于治疗，使与治疗相关的非所要副作用最小化或得到避免，并且/或者使本发明的化合物的治疗作用最大化。其他剂型包括缓释或控释形式。适合的剂量方案和/或剂型包括例如在最新版的Physicians'Desk Reference中阐述的那些，该参考文献通过引用并入本文。

在另一实施方案中，提供了制备本文所述的化合物的组合物的方法，该方法包括将本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制。在一些实施方案中，药学上可接受的载体或稀释剂适于口服施用。在一些此类实施方案中，该方法可还包括将组合物配制成片剂或胶囊的步骤。在其他实施方案中，药学上可接受的载体或稀释剂适于肠胃外施用。在一些此类实施方案中，该方法还包括将组合物冻干以形成冻干制备物的步骤。

在另一实施方案中，提供了一种治疗患有神经变性疾病的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，神经变性疾病是脱髓鞘疾病。在另一实施方案中，脱髓鞘疾病是慢性脱髓鞘疾病。在又一实施方案中，脱髓鞘疾病是以下疾病或与以下疾病相关：X连锁遗传病症、脑白质营养不良、痴呆、tau蛋白病或缺血性中风。在另一实施方案中，脱髓鞘疾病是以下疾病或与以下疾病相关：成人雷夫叙姆病(adult Refsum disease)、亚历山大病(Alexander disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、巴洛同心圆性硬化(Balo concentricsclerosis)、卡纳万病(Canavan disease)、脑桥中央髓鞘溶解症(CPM)、脑性瘫痪、脑腱黄瘤病(cerebrotendineous xanthomatosis)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、德维克氏综合征(Devic'ssyndrome)、弥漫性脱髓鞘硬化、脑脊髓炎、特发性炎症性脱髓鞘疾病(IIDD)、婴儿雷夫叙姆病(infantile Refsum disease)、克拉伯病(Krabbe disease)、利伯遗传性视神经病(Leber hereditary optic neuropathy)、马尔堡多发性硬化症(Marburg multiple sclerosis)、马恰法瓦-毕那米病(Marchiafava-Bignami disease)、异染性脑白质营养不良、多灶性运动神经病、副蛋白血症性脱髓鞘性多发性神经病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、腓肌萎缩、进行性多灶性脑白质病、横贯性脊髓炎、热带痉挛性轻截瘫、范德卡纳普病(van der Knaap disease)或齐薇格综合征(Zellweger syndrome)。在一个实施方案中，脱髓鞘疾病是以下疾病或与以下疾病相关：多发性硬化症、MCT8缺乏症、X连锁肾上腺脑白质营养不良(ALD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆或腔隙性中风。

如本文所用的，术语“神经变性疾病”是指以神经系统的进行性恶化为特征的任何类型的疾病。

如本文所用的，术语“脱髓鞘疾病”是指神经系统的任何疾病或医学病况，其中髓鞘受损或丢失，或者其中髓鞘的生长或发育受损。脱髓鞘抑制受影响神经中信号的传导，导致感觉、运动、认知或其他涉及神经的功能受损。脱髓鞘疾病有许多不同的原因，可以是遗传性的或获得性的。在一些情况下，脱髓鞘疾病是由传染原、自身免疫应答、毒性剂或创伤性损伤引起的。在其他情况下，脱髓鞘疾病的原因是未知的(“特发性”)或由多种因素的组合发展而来。

如本文所用的，术语“脑白质营养不良”是指影响髓鞘生长或发育的一组疾病。

如本文所用的，术语“脑白质病”是指影响大脑白质的一组疾病中的任何一种；可以特指几种疾病，例如，包括“白质消失的脑白质病”和“中毒性脑白质病”。脑白质病是类似于脑白质营养不良的疾病。

如本文所用的，术语“tau蛋白病”是指tau蛋白相关病症或病况，例如阿尔茨海默氏病(AD)、进行性核上麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、皮克氏病(Pick's Disease，PiD)、嗜银颗粒病(Argyrophilic grain disease，AGD)、与17号染色体相关的额颞痴呆和帕金森综合征(FTDP-17)、帕金森氏病、中风、创伤性脑损伤、轻度认知损害等。

如本文所用的，术语“多发性硬化”和“MS”是指缓慢进展的中枢神经系统疾病，其特征在于脑和脊髓中弥散的脱髓鞘斑块，导致多种不同的神经系统症状和体征，通常有缓解和恶化。MS的病因尚不清楚，但怀疑与免疫异常有关。增加的家族发病率表明遗传易感性，而女性略微比男性更容易受到影响。MS的症状包括虚弱、缺乏协调性、感觉异常、言语障碍和视觉障碍，最常见的是复视。更具体的体征和症状取决于病变的位置以及炎性和硬化过程的严重程度和破坏性。复发缓解型多发性硬化(RRMS)是MS的临床病程，其特征在于明确定义的急性发作，具有完全或部分恢复，在发作之间没有疾病进展。继发进行性多发性硬化(SPMS)是MS的临床病程，其最初是复发-缓解，然后以不同的速度进展，可能偶尔有复发和轻微缓解。原发进行性多发性硬化(PPMS)最初以进行性形式出现。临床上孤立的综合征是第一次神经系统发作，这是由中枢神经系统一个或多个部位处的炎症/脱髓鞘引起的。进行性复发性多发性硬化(PRMS)是MS的罕见形式(～5％)，其特征在于疾病状态从发病开始稳步恶化，具有急性复发但没有缓解。

在又一实施方案中，提供了一种治疗患有X连锁遗传病症的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，X连锁遗传病症是MCT8缺乏症或X连锁肾上腺脑白质营养不良(ALD)。

在另一实施方案中，提供了一种治疗患有脑白质营养不良的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，脑白质营养不良是肾上腺脑白质营养不良(ALD)、肾上腺脊髓神经病(AMN)、脑型肾上腺脑白质营养不良(cALD)、异染性脑白质营养不良(MLD)、卡纳万氏病或克拉伯病(球形细胞脑白质营养不良)。如本文所用的，术语“肾上腺脊髓神经病”或“AMN”是指X连锁肾上腺脑白质营养不良的成人变异形式，特征在于ABCD1基因突变，ABCD1基因突变导致过氧化物酶体功能受损，伴有极长链脂肪酸(VLCFA)的积累和脱髓鞘。

在一个实施方案中，提供了一种治疗患有tau蛋白病的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，tau蛋白病是阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、原发性年龄相关性tau蛋白病(PART)、皮克氏病或与17号染色体连锁的额颞痴呆和帕金森综合征(FTDP-17)。

在又一实施方案中，提供了一种治疗患有缺血性中风的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，缺血性中风是腔隙性中风(也被称为“腔隙性梗死”)。在另一实施方案中，本发明的方法用于治疗罹患腔隙性中风综合征(LACS)的对象。

在另一实施方案中，提供了一种治疗患有成人雷夫叙姆病、婴儿雷夫叙姆病、亚历山大病、阿尔茨海默氏病、巴洛同心圆性硬化、卡纳万病、脑桥中央髓鞘溶解症(CPM)、脑性瘫痪、脑腱黄瘤病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、德维克氏综合征、弥漫性脱髓鞘硬化、脑脊髓炎、特发性炎症性脱髓鞘疾病(IIDD)、克拉伯病、利伯遗传性视神经病、脑白质营养不良、马尔堡多发性硬化症、马恰法瓦-毕那米病、异染性脑白质营养不良(MLD)、多灶性运动神经病(MMN)、多发性硬化症(MS)、副蛋白血症性脱髓鞘性多发性神经病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(PMD)、进行性多灶性脑白质病(PML)、热带痉挛性轻截瘫(TSP)、X连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD、ALO或X连锁ALO)或齐薇格综合征的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。

在一个实施方案中，脱髓鞘疾病是多发性硬化症。在另一实施方案中，脱髓鞘疾病是X连锁肾上腺脑白质营养不良(ALD)。

在另一实施方案中，提供了一种治疗患有肌萎缩性侧索硬化(ALS)疾病的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，ALS是散发性或家族性ALS，或具有超氧化物歧化酶-1突变的ALS。

在一个实施方案中，提供了一种治疗患有与TGF-β的活性增加相关的医学病况的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，与TGF-β的活性增加相关的医学病况是纤维化疾病。在另一实施方案中，纤维化疾病是以下疾病或与以下疾病相关：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、特发性肺纤维化(IPF)、全身性硬皮病或奥尔波特综合征(Alport syndrome)。如本文所用的，术语“奥尔波特综合征”是指一种由a3a4a5(IV)胶原网络基因中的突变引起的遗传性病症，该突变导致在发育早期肾小球基底膜(GBM)的结构缺陷，随后导致滤过屏障的破坏、肾纤维化和肾衰竭的显现。

如本文所用的，术语“纤维化疾病”是指易于通过施用具有抗纤维化活性的化合物进行治疗的病况、疾病或病症。纤维化疾病包括但不限于肺纤维化，包括特发性肺纤维化(IPF)和已知病因的肺纤维化、肝纤维化和肾纤维化。其他示例性纤维化疾病包括肌肉骨骼纤维化、心肌纤维化、术后黏连、硬皮病、青光眼和皮肤损伤如瘢痕疙瘩。

在另一实施方案中，提供了一种治疗患有NASH、NAFLD、伴高脂质血症的NAFLD、酒精性肝病/酒精性脂肪性肝炎、与病毒性感染(HBV、HCV)相关的肝纤维化、与胆汁郁积疾病(原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎)相关的纤维化、(家族性)高胆固醇血症、血脂异常、遗传脂质病症、肝硬化、酒精诱发的纤维化、血色素沉着病、糖原贮积病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、自身免疫肝炎、威尔森氏病(Wilson’s disease)、克里格勒-纳贾尔综合征(Crigler-Najjar Syndrome)、溶酶体酸性脂酶缺乏症、囊性纤维化中的肝病的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。

在另一实施方案中，提供了一种治疗患有奥尔波特综合征、糖尿病性肾病、FSGS、与IgA肾病相关的纤维化、慢性肾病(CKD)、AKI后、HIV相关CKD、化学疗法诱发的CKD、与肾毒性剂相关的CKD、肾源性全身性纤维化、肾小管间质性纤维化、肾小球硬化症或多囊性肾病(PKD)的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。

在另一实施方案中，提供了一种治疗患有IPF、ILD、肺纤维化、与自身免疫疾病如类风湿性关节炎、硬皮病或舍格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)相关的肺纤维化、哮喘相关的肺纤维化、COPD、石棉或二氧化硅诱发的PF、硅肺病、呼吸性细支气管炎、特发性间质性肺炎(IIP)、特发性非特异性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎-间质性肺病、脱屑性间质性肺炎、急性间质性肺炎、罕见IIP：特发性淋巴样间质性肺炎、特发性胸膜实质纤维弹性组织增生、不可分类的特发性间质性肺炎、过敏性肺炎、辐射诱发的肺损伤、进行性大块纤维化–肺尘埃沉着病、支气管扩张、棉屑沉着病、慢性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺动脉高压(PAH)或囊性纤维化的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。

在另一实施方案中，提供了一种治疗患有硬皮病/全身性硬化症、移植物抗宿主疾病、肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、肾源性全身性纤维化、迟发性皮肤卟啉病、限制性皮肤病、迪皮特朗氏挛缩(Dupuytren’scontracture)、真皮纤维化、肾源性全身性纤维化/肾源性纤维化皮肤病、混合性结缔组织疾病、硬化性黏液水肿、嗜酸性筋膜炎、由暴露于化学品或物理因素引起的纤维化、GvHD诱发的纤维化、成人硬化病、脂性硬皮病或早老症样病症(早老症、肢端早老症、沃纳氏综合征(Werner’s syndrome))的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。

在另一实施方案中，提供了一种治疗患有心房纤维化、心内膜心肌纤维化、心脏纤维化、动脉粥样硬化、再发狭窄或关节纤维化的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。

在另一实施方案中，提供了一种治疗患有纵隔纤维化、骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后骨髓纤维化的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。

在另一实施方案中，提供了一种治疗患有克罗恩氏病(Crohn’sdisease)、腹膜后纤维化、肠纤维化、炎症性肠病中的纤维化、溃疡性结肠炎、归因于囊性纤维化的GI纤维化或归因于胰腺炎的胰腺纤维化的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。

在另一实施方案中，提供了一种治疗患有子宫内膜纤维化、子宫纤维瘤或佩伦涅氏病(Peyronie’s disease)的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。

在另一实施方案中，提供了一种治疗患有黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、视网膜纤维血管性疾病或玻璃体视网膜病变的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。

在另一实施方案中，提供了一种治疗患有与创伤相关的瘢痕形成(手术并发症、化学治疗药物诱发的纤维化、辐射诱发的纤维化)的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。

如本文所用的，术语“施用”是指提供如本文所述的化合物、化合物的前药或包含该化合物或前药的药物组合物。化合物或组合物可以由另一个人向对象施用，或者可以由对象自行施用。施用途径的非限制性实例是口服、肠胃外(例如静脉内)或局部。

如本文所用的，术语“治疗”是指改善疾病或病理状况的体征或症状的干预。如本文所用的，关于疾病、病理状况或症状的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”也指治疗的任何可观察到的有益效果。例如，有益效果可以通过以下方面得到证实：在易感对象中疾病的临床症状的延迟发作、疾病的一些或全部临床症状的严重程度降低、疾病的较慢进展、疾病的复发次数的减少、对象整体健康或幸福的改善，或本领域公知的特定于特定疾病的其他参数。预防性治疗是施用于不表现出疾病体征或仅表现出早期体征的对象的治疗，其目的是降低发生病理学的风险。治疗性治疗是在疾病的体征和症状发展后施用于对象的治疗。

如本文所用的，术语“对象”是指动物(例如，哺乳动物，诸如人)。根据本文所述方法治疗的对象可以是已被诊断出涉及脱髓鞘、髓鞘形成不足或髓鞘发育不全的神经变性疾病的对象，例如被诊断出患有多发性硬化或脑性瘫痪的对象，或处于发生该病况的风险中的对象。可以通过本领域已知的任何方法或技术来进行诊断。本领域技术人员将会理解，将要根据本公开治疗的对象可能已经接受了标准测试，或者可能未经检查就由于存在与疾病或病况相关的一种或多种风险因素而被确定为处于危险中的对象。

如本文所用的，术语“有效量”是指足以在用指定药剂治疗的对象中达到所需效果的该药剂的量。理想地，药剂的有效量是足以抑制或治疗疾病而不会在对象中引起实质性毒性的量。药剂的有效量将取决于所治疗的对象、患病的严重程度以及药物组合物的施用方式。根据本公开内容，本领域技术人员将会理解确定足以在对象中达到所需效果的公开的化合物的有效量的方法。

如本文所用的，术语“慢性”是指随时间持续存在或频繁复发的医学病症或病况。

具有式(I)和式(II)至(VIII)结构的化合物在适用时，可以使用以下方案1-5中所述的合成技术合成。

为此，本文所述的反应、过程和合成方法不限于在以下实验部分中描述的具体条件，而是旨在作为对本领域的适当技术人员的指导。例如，反应可以在任何合适的溶剂或其他试剂中进行，以进行必要的转化。通常，合适的溶剂是质子或非质子溶剂，其在反应进行的温度(即，可以从冷冻到沸腾温度的范围内的温度，或如果反应在密封器皿中操作，那么是更高的温度)下基本上不与反应物、中间体或产物反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应，可以使用用于反应后的特定后处理的合适溶剂。

方案1

本发明的化合物(A＝芳基或杂芳基)可以根据方案1中描述的方法制备。根据方案1，中间体如含有活性离去基团的i(X＝Br或I或OTf等)可以与芳基-硼酸酯或杂芳基-硼酸酯如ii在标准Suzuki偶联条件下偶联，以产生本发明的化合物。

方案2

对于A是芳基的具体情况，本发明的化合物可以根据方案2的方法制备。根据方案2，中间体如i(X＝Br或I或OTf等)可以与经取代的苯酚-硼酸如iii偶联，使用钯催化剂如Pd(dppf)Cl₂或Pd(PPh₃)₂等，用碱如NaHCO₃或K₂CO₃等，在溶剂如THF或1,4-二噁烷和水或醇等中，任选地加热，以产生羟基苯基衍生物iv。

方案3

本发明的化合物还可以从中间体如i通过杂环部分的逐步组装来制备，如方案3中所示。根据方案3，中间体如i可以通过使用钯催化剂与丙烯酸酯如v偶联而转化成肉桂酸酯如vi。vi的烯属部分的氧化提供β酮酯如vii。vii与肼viii或羟胺的缩合产生相应的羟基吡唑(ix，X＝NR³⁰³)或羟基异噁唑(ix，X＝O)。或者，7可以与脲(x，X＝O)或脒(x，X＝NR³⁰⁴)缩合以生成羟基嘧啶xi。

方案4

当A是N-连接的杂环时，本发明的化合物可以根据方案4的方法制备。根据方案4，苯胺如xii可以与双官能酰化剂xiii反应，以直接提供杂环A。或者，苯胺xii可首先与羰基等效物如xiv或与氧化剂反应以产生中间体如xv，然后使其与双官能酰化剂如xiii缩合以提供杂环A。

方案5

当A是1,2,4-三嗪时，本发明的化合物可以根据方案5的方法制备。根据方案5，首先使用亚硝化试剂如亚硝酸钠等，在溶剂如水或乙醇等中，将苯胺如xii进行N-硝化。中间体重氮盐化合物xvi与双官能酰化剂xvii如N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯等在溶剂体系中反应，该溶剂体系包括水或醇等和碱如吡啶或三乙胺等，如果需要则加热，以产生1,2,4-三嗪产物如xviii。

实施例

通过以下实施例进一步阐述本发明。以下实施例是非限制性的，仅代表本发明的各个方面。本文所公开的结构内的实心楔形和虚线楔形示出了相对立体化学，仅在具体说明或描绘时才描述绝对立体化学。

一般性方法

在实验部分中未描述其合成的所有试剂或者是可商购获得的，或者是已知化合物，或者可以由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。

根据本发明的方法产生的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，并且纯化相同的化合物可能有数种方式。在一些情况下，纯化可能不是必需的。在一些情况下，化合物可以通过结晶纯化。在一些情况下，可以使用合适的溶剂搅拌出杂质。

在一些情况下，化合物可通过色谱法，特别是快速柱色谱法纯化，使用特制或预装填硅胶柱筒和洗脱剂，诸如各种梯度的溶剂，诸如庚烷、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、乙醇等。在一些情况下，化合物可使用如所描述的方法，通过制备型HPLC(正相或反相)来纯化。使用各种梯度的乙腈/TFA水溶液，或等效HPLC系统诸如甲醇/乙酸铵水溶液进行通过反相HPLC来进行的制备型HPLC纯化。

本文所述的纯化方法可以提供盐形式的具有足够碱性或酸性官能度的本发明化合物，例如在足够碱性的本发明化合物的情况下，为三氟乙酸盐或甲酸盐，或者在足够酸性的本发明化合物的情况下，为铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化成其游离碱或游离酸形式，或在后续生物学试验中用作盐。应当理解，所分离并且如本文所述的本发明化合物的特定形式不一定是所述化合物可以应用于生物学试验以量化特定生物学活性的唯一形式。

所有起始物料和试剂都可商购获得，并且按原样使用。除非另外陈述，否则在约室温下，使用所陈述的溶剂，利用在400MHz下运行的Bruker仪器进行¹H核磁共振(NMR)波谱法。在所有情况下，NMR数据都与提出的结构一致。特征性化学位移(δ)使用用于指定主峰的常规缩写以百万分率给出：例如s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双双重峰；dt，双三重峰；m，多重峰；br，宽峰。

化学名称使用PerkinElmer Informatics,Inc.的ChemDraw命名软件(17.0.0.206版)来产生。在一些情况下，使用可商购获得的试剂的普遍接受的名称和普遍接受的首字母缩略词来代替由命名软件产生的名称。

中间体A1

N,N-二苄基-3,5-二氯苯胺(中间体A1)的合成

在0℃下向3,5-二氯苯胺(20.0g，123mmol)在DMF(100mL)中的溶液中分批添加氢化钠粉末(8.5g，370mmol)以控制气体析出。将混合物在室温下搅拌1h。逐滴添加苄基溴(63.3g，370mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。在搅拌下将混合物缓慢倒入水(1000mL)中，然后用EtOAc(300mL*3)萃取。将合并的有机层用水(500mL*2)和盐水(300mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝100:1)纯化，以提供呈黄色固体的中间体A1(40.0g，94.7％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.8

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ7.37-7.32(m,4H),7.28-7.23(m,6H),6.67(t,J＝1.6Hz,1H),6.62(d,J＝1.6Hz,2H),4.74(s,4H)。

中间体A2

2,6-二氯-4-(二苄基氨基)苯甲醛(中间体A2)的合成

在0℃下将磷酰氯(56.8g，368mmol)逐滴添加到DMF(200mL)中，将混合物加热至室温并搅拌1h。添加中间体A1(42g，12mmol)在DMF(50mL)中的溶液。将混合物加热至80℃持续5h。将反应混合物倒入冰水(1L)中，并用NaHCO₃水溶液将pH调节至pH～7。将混合物用EtOAc(200mL*3)萃取。将合并的有机层用水(200mL)和盐水(300mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，以提供呈黄色固体的中间体A2(38.5g，84.7％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.6

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ10.13(s,1H),7.40-7.36(m,4H),7.31–7.25(m,6H),6.80(s,2H),4.88(s,4H)。

中间体A3

(2,6-二氯-4-(二苄基氨基)苯基)甲醇(中间体A3)的合成

在5℃下，向中间体A2(20g，54mmol)在THF(100mL)中的溶液中分批添加NaBH₄(2.7g，70mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。添加水(300mL)并将所得混合物用EtOAc(200mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，以提供呈黄色固体的中间体A3(20g，99％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.7

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ7.39–7.31(m,4H),7.28–7.20(m,6H),6.66(s,2H),4.84(t,J＝5.2Hz,1H),4.75(s,4H),4.49(d,J＝5.2Hz,2H)。

中间体A4

N,N-二苄基-3,5-二氯-4-(氯甲基)苯胺(中间体A4)的合成

在0℃下，向中间体A3(2.4g，6.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加SOCl₂(1.6g，13mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。真空浓缩混合物，并且粗中间体A4不经进一步纯化直接使用。

TLC：石油醚/EtOAc＝10/1(v/v)，Rf＝0.5

中间体A5

N,N-二苄基-3-溴-5-氯苯胺(中间体A5)的合成

将3-溴-5-氯苯胺(10.2g，49.4mmol)和苄基溴(16.9g，98.8mmol)在DMF(100mL)中的溶液冷却至0℃。分批添加NaH(5.93g的60％油分散体，148mmol)以控制气体析出。将反应混合物在室温下搅拌过夜。小心地添加水(500mL)；将所得混合物用EtOAc(200mL*2)萃取。将合并的有机相用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将残余物用EtOAc/己烷：1/10(50mL)洗涤；将所得固体过滤并干燥，以提供呈浅棕色固体的中间体A5(18.0g，94.2％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝2/1(v/v)，Rf＝0.6

中间体A6

2-溴-6-氯-4-(二苄基氨基)苯甲醛(中间体A6)的合成

向中间体A5(10.0g，25.9mmol)在DMF(80mL)中的溶液中，逐滴添加POCl₃(11.9g，77.6mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并倒入NaHCO₃(水溶液)(400mL)中；将所得混合物用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(400mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩；将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝30/1至5/1)纯化，以提供呈浅棕色固体的中间体A6(5.0g，47％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝2/1(v/v)，Rf＝0.15

中间体A7

(2-溴-6-氯-4-(二苄基氨基)苯基)甲醇(中间体A7)的合成

将中间体A6(5.5g，13mmol)在THF(50mL)中的溶液冷却至0℃，分批添加NaBH₄(0.75g，20mmol)。将反应在室温下搅拌1h，然后用水(60mL)淬灭并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1至3/1)纯化，以提供呈黄色固体的中间体A7(2.5g，45％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝1/1(v/v)，Rf＝0.10

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ7.35(t,J＝7.4Hz,4H),7.31–7.21(m,6H),6.82(d,J＝2.5Hz,1H),6.69(d,J＝2.6Hz,1H),4.81(t,J＝5.1Hz,1H),4.74(s,4H),4.52(d,J＝5.1Hz,2H)。

中间体A8

N,N-二苄基-3-溴-5-氯-4-(氯甲基)苯胺(中间体A8)的合成

向中间体A7(2.0g，4.8mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加催化量的DMF和SOCl₂(1.14g，9.60mmol)。将反应在室温下搅拌30min。真空浓缩反应混合物，以提供呈黄色固体的中间体A8(2.0g，96％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝1/1(v/v)，Rf＝0.85

中间体A9

N-(3,5-二氯-4-甲基苯基)乙酰胺(中间体A9)的合成

向3,5-二氯-对甲苯胺(15.0g，85.2mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加乙酰氯(8.0g，102mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用盐水(50mL*2)洗涤，并用Na₂SO₄干燥。将粗产物真空浓缩，以提供呈黄色固体的中间体A9(17.0g，91.5％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.16。

LCMS:RT＝1.959min,[M-1]＝216.0。

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ10.16(s,1H),7.66(s,2H),2.33(s,3H),2.04(s,3H)。

中间体A10

N-(3,5-二氯-2-氟-4-甲基苯基)乙酰胺(中间体A10)的合成

向中间体A9(7.0g，32mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中添加选择性氟试剂(Selectfluor)(11.4g，32.1mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。用EtOAc(20mL)稀释反应混合物；将所得混合物用盐水(10mL*2)洗涤并用Na₂SO₄干燥。将粗产物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝100/1至10/1)纯化，以提供呈黄色固体的中间体A10(1.5g，20％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.40

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ10.01(s,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),2.38(s,3H),2.10(s,3H)

中间体A11

N-(4-(溴甲基)-3,5-二氯-2-氟苯基)乙酰胺(中间体A11)的合成

将中间体A10(800mg，3.39mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(844mg，4.74mmol)和过氧化苯甲酰(246mg，1.02mmol)在CCl₄(20mL)中的溶液在50℃下搅拌15min，然后在100℃下搅拌过夜。将粗产物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝30/1至10/1)纯化，以提供呈黄色固体的中间体A11(880mg，82.4％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.44。

LCMS:RT＝2.135min,[M+1]＝313.9。

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ10.19(s,1H),8.21(d,J＝6.8Hz,1H),4.76(d,J＝0.8Hz,2H),2.13(s,3H)。

中间体A12

5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氯苯(中间体A12)的合成

在室温下，向4-溴-2,6-二氯甲苯(9.8g，41mmol)在CCl₄(100mL)中的溶液中添加过氧化苯甲酰(495mg，2.04mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(7.3g，41mmol)。将混合物在80℃下搅拌2h。将混合物过滤，并将滤液用DCM(50mL)稀释。添加水(100mL)并将所得混合物用DCM(50mL*2)萃取。将有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，以提供呈浅黄色固体的中间体A12(12g，92％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.45。

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ7.87(s,2H),4.74(s,2H)。

中间体B1

4-碘-2-异丙基苯酚(中间体B1)的合成

向2-异丙基苯酚(840g，6.17mol，1.0当量)在甲醇(10L)中的溶液中添加NaI(925g，6.17mol，1.0当量)和NaOH(247g，6.17mol，1.0当量)。将混合物冷却至-10℃并在4h内逐滴添加次氯酸钠(9.6L，6.2mol，15％于水中)。将混合物通过在搅拌下缓慢添加10％Na₂S₂O₃水溶液(5L)淬灭；将混合物用浓盐酸酸化。将混合物用EtOAc(5L*2)萃取。将合并的有机相用盐水(5L)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝100/1至20/1)纯化，以提供呈微红色油状物的中间体B1(800g，49％收率)。

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ10.08(s,1H),7.85(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),3.64(m,1H),1.64(d,J＝6.9Hz,6H)。

中间体B2

4-碘-2-异丙基-1-(甲氧基甲氧基)苯(中间体B2)的合成

向中间体B1(283g，1.08mol，1.0当量)在DMF(3.28L)中的溶液中添加MOM-Cl(258g，3.24mol，3.0当量)和Cs₂CO₃(1.05kg，3.24mol，3.0当量)。在N₂气氛下，将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用水(10L)稀释并用EtOAc(5L*2)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝100/1至30/1)纯化，以提供呈微红色油状物的中间体B2(250g，76％收率)。

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ7.45(d,J＝8.0Hz,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(s,2H),3.37(s,3H),3.26-3.18(m,1H),1.14(d,J＝8.0Hz,6H)。

中间体B3

3-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚(中间体B3)的合成

在室温下向2-溴-3-氟苯酚(38.0g，200mmol)、异丙烯基-2-硼(频哪醇酯)(50.4g，300mmol)和Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂(16g，20mmol)在1,4-二噁烷(300mL)和水(30mL)中的混合物中添加K₂CO₃(55.3g，400mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)淬灭并用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/100至1/20)纯化，以提供呈白色固体的中间体B3(23g，76％收率)。

TLC：EtOAc/石油醚＝1/10(v/v)，Rf＝0.55

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.72(s,1H),7.06(td,J＝8.4,6.8Hz,1H),6.66(td,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.59(m,1.0Hz,1H),5.28(m,1H),4.89(m,1H),1.98(s,3H)。

中间体B4

3-氟-2-异丙基苯酚(中间体B4)的合成

向中间体B3(23.0g，151mmol)在MeOH(300mL)中的溶液中添加Pd/C(10％)(6.0g)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，过滤，并真空浓缩，以提供呈黄色油状物的中间体B4(21g，90％收率)。

TLC：EtOAc/石油醚＝1/50(v/v)，R_f＝0.25

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.69(s,1H),7.00–6.93(m,1H),6.65–6.60(m,1H),6.52(ddd,J＝10.8,8.0,1.2Hz,1H),3.40(m,1H),1.25(dd,J＝7.2,1.2Hz,6H)。

中间体B5

2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体 B5)的合成

将(3-溴苯基)-二氟甲基醚(3.0g，13mmol)、双(频哪醇合)二硼(6.8g，27mmol)、Pd(dppf)Cl₂(984mg，1.35mmol)和KOAc(4.0g，40mmol)在无水1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在85℃下搅拌过夜。所得中间体B5的溶液不经进一步纯化直接使用。

TLC：EtOAc/石油醚＝1/2(v/v)，Rf＝0.2

中间体B6

3’-(二氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-2-醇(中间体B6)的合成

将中间体B5(3.5g，13mmol)、2-溴苯酚(1.5g，8.67mmol)、Pd(dppf)Cl₂(634mg，0.87mmol)和K₂CO₃(3.6g，26mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(3mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝20/1至5/1，v/v)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体B6(700mg，34％收率)。

TLC：EtOAc/石油醚＝1/5(v/v)，Rf＝0.54

LCMS:RT＝2.551min；[M-1]＝235.0

中间体B7

2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)苯酚(中间体B7)的合成

在-30℃下向2-溴苯酚(4.18g，24.2mmol)在THF(40mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M于己烷中)(29.0mmol，11.6mL)。0.5h后，逐滴添加4-氟苯甲醛(3.0g，24.2mmol)在THF(10mL)中的溶液。将混合物搅拌1h，然后用饱和NH₄Cl水溶液(50mL)淬灭，用1N HCl酸化至pH～6-7并用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝20/1至5/1)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体B7(2.5g，46％收率)。

TLC：EtOAc/石油醚＝1/5(v/v)，Rf＝0.36

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.43(s,1H),7.36(td,J＝5.6,2.4Hz,3H),7.14–6.97(m,3H),6.82–6.70(m,2H),5.96(d,J＝4.2Hz,1H),5.72(d,J＝4.3Hz,1H)。

中间体B8

2-(4-氟苄基)苯酚(中间体B8)的合成

在室温下，向中间体B7(2.47g，11.3mmol)在DCM(25mL)中的溶液中添加Et₃SiH(5.26g，45.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后逐滴添加TFA(38.7g，340mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，用DCM(20mL)稀释并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝50/1至10/1)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体B8(1.9g，81％收率)。

TLC：EtOAc/石油醚＝1/5(v/v)，R_f＝0.64

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.39(s,1H),7.25–7.20(m,2H),7.10–6.98(m,4H),6.81–6.78(m,1H),6.71(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),3.84(s,2H)。

中间体C1

(2,6-二氯-4-(二苄基氨基)苯基)(3-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯基)甲醇(中间体C1)的合成

将中间体B2(1.1g，3.5mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至-20℃；逐滴添加iPr-MgCl(2.7mL的在THF中的2M溶液，5.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物冷却至-78℃并逐滴添加中间体A2(1.0g，2.70mmol)在THF(4mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌2h。添加NH₄Cl水溶液(30mL)以淬灭反应，并将混合物用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，以提供棕色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝30:1)纯化，以提供呈无色油状物的中间体C1(700mg，47％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.5

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ7.38–7.32(m,4H),7.26(t,J＝6.6Hz,7H),6.92–6.81(m,2H),6.65(s,2H),6.25(d,J＝4.4Hz,1H),5.74(t,J＝5.6Hz,1H),5.15(s,2H),4.74(s,4H),3.37(s,3H),3.25-3.19(m,1H),1.12(t,J＝6.4Hz,6H)。

中间体C2

(4-氨基-2,6-二氯苯基)(3-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯基)甲醇(中间体C2)的合成

向中间体C1(2.1g，3.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg)。将混合物真空脱气并用H₂吹扫三次。将混合物在H₂气体(1个大气压)下在室温下搅拌2h。将混合物过滤并真空浓缩，以提供呈灰色固体的中间体C2(1.4g，97％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.3

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ7.23(s,1H),6.90(d,J＝1.2Hz,2H),6.57(s,2H),6.23(s,1H),5.17(s,2H),3.27–3.22(m,1H),1.13(t,J＝6.8Hz,6H)。

中间体C3

4-(4-氨基-2,6-二氯苄基)-2-异丙基苯酚(中间体C3)的合成

在0℃下，向中间体C2(1.0g，2.70mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加Et₃SiH(14mmol，1.6g)；将TFA(81mmol，9.2g)逐滴添加到所得溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩以除去溶剂。添加水(20mL)并将所得混合物用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，以提供黄色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝20:1)纯化，以提供呈黄色固体的中间体C3(200mg，24％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.4

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.02(s,1H),6.95(s,1H),6.72–6.57(m,4H),5.53(s,2H),3.92(s,2H),3.16-3.09(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。

中间体C4

4-(2,6-二氯-4-(二苄基氨基)苄基)-3-氟-2-异丙基苯酚(中间体C4)的合成

在室温下，向中间体B4(7.6g，20mmol)在DCE(40mL)中的溶液中添加中间体A4(6.0g，39mmol)和ZnCl₂(39mL的在THF中的1.0M溶液，39mmol)。将混合物在75℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，添加水(50mL)，并将所得混合物用DCM(50mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩；将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝30/1至5/1)纯化，以提供呈黄色固体的中间体C4(4.5g，46％)。

TLC：石油醚/EtOAc＝1/1(v/v)，Rf＝0.3

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.47(s,1H),7.36(s,4H),7.25(s,6H),6.73(s,2H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(t,J＝8.6Hz,1H),4.74(s,4H),3.89(s,2H),3.40–3.34(m,1H),1.24(s,7H)。

中间体C5

4-(4-氨基-2,6-二氯苄基)-3-氟-2-异丙基苯酚(中间体C5)的合成

在室温下，向中间体C4(4.5g，8.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加Pd/C(1.0g)。将混合物在35℃和1个大气压的H₂压力下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，过滤并真空浓缩，以提供呈黄色固体的中间体C5(2.3g，79％)。

TLC：石油醚/EtOAc＝1/1(v/v)，Rf＝0.3

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.46(s,1H),6.65(s,2H),6.48(s,1H),6.29(s,1H),5.61(s,2H),3.90(s,2H),3.38(d,J＝7.1Hz,1H),1.26(s,7H)

中间体C6

5-(2,6-二氯-4-(二苄基氨基)苄基)-3’-(二氟甲氧基)-[1,1’-联苯基]-2-醇(中间体C6)的合成

将中间体A4(827mg，2.12mol)、中间体B6(1.0g，4.2mol)和ZnCl₂(5.3mL的1.0M在THF中的溶液，5.3mmol)在DCE(20mL)中的溶液在85℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5/1，v/v)纯化，以提供呈无色油状物的中间体C6(1.0g，80％收率)。

TLC：EtOAc/石油醚＝1/5(v/v)，Rf＝0.39

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.50(s,1H),7.46–7.39(m,1H),7.37–7.31(m,5H),7.25(ddd,J＝7.7,6.1,1.9Hz,8H),7.12–7.04(m,2H),6.92(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),6.71(s,2H),4.72(s,4H),3.99(s,2H)

中间体C7

5-(4-氨基-2,6-二氯苄基)-3’-(二氟甲氧基)-[1,1’-联苯基]-2-醇(中间体C7) 的合成

将中间体C6(1.1g，1.9mmol)和Pd/C(200mg)在THF(20mL)中的混合物真空脱气并用H₂气体净化三次，并将混合物在1atm H₂气体下在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，然后真空浓缩，以提供呈棕色固体的中间体C7(750mg，98％收率)。

TLC：EtOAc/石油醚＝1/1(v/v)，Rf＝0.44

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.49(s,1H),7.46–7.40(m,1H),7.34–7.28(m,2H),7.24(d,J＝0.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.0,2.6Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.64(s,2H),3.99(s,2H)。

中间体C8

4-(2,6-二氯-4-(二苄基氨基)苄基)-2-(4-氟苄基)苯酚(中间体C8)的合成

将中间体A4(966mg，2.47mmol)、中间体B8(1.0g，5.0mmol)和ZnCl₂(842mg，6.18mmol)在DCE(10mL)中的溶液在85℃下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝50/1，v/v)纯化，以提供呈无色油状物的中间体C8(1.0g，73％收率)。

TLC：EtOAc/石油醚＝1/10(v/v)，Rf＝0.4

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.21(s,1H),7.38–7.32(m,4H),7.28–7.22(m,6H),7.19–7.14(m,2H),7.06–6.99(m,2H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.72(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.69–6.64(m,3H),4.72(s,4H),3.87(s,2H),3.76(s,2H)。

中间体C9

4-(4-氨基-2,6-二氯苄基)-2-(4-氟苄基)苯酚(中间体C9)的合成

将中间体C8(1.0g，1.8mmol)和Pd/C(109mg)在THF(20mL)中的混合物在H₂气体覆盖下在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并真空浓缩，以提供呈棕色固体的中间体C9(670mg，99％收率)。

TLC：EtOAc/石油醚＝1/3(v/v)，Rf＝0.35

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.19(s,1H),7.22–7.16(m,2H),7.09–7.01(m,2H),6.85(d,J＝2.2Hz,1H),6.72(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.67(d,J＝8.2Hz,1H),6.61(s,2H),5.53(s,2H),3.88(s,2H),3.78(s,2H)。

中间体C10

4-(2-溴-6-氯-4-(二苄基氨基)苄基)-2-异丙基苯酚(中间体C10)的合成

向中间体A8(2.0g，4.60mmol)和2-异丙基苯酚(1.8g，14mmol)在DCE(30mL)中的溶液中添加ZnCl₂(1M于THF中，11.5mL)。将反应在75℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温，添加水(50mL)，并将所得混合物用DCM(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩；将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝30/1至5/1)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体C10(1.8g，73％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝1/1(v/v)，Rf＝0.15

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.01(d,J＝1.2Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,4H),7.29–7.19(m,6H),6.97–6.86(m,2H),6.75(t,J＝1.9Hz,1H),6.68–6.58(m,2H),4.72(s,4H),3.96(s,2H),3.18–3.05(m,1H),1.09(dd,J＝7.0,1.3Hz,6H)。

中间体C11

4-(2-氯-4-(二苄基氨基)-6-(丙-1-烯-2-基)苄基)-2-异丙基苯酚(中间体C11) 的合成

向中间体C10(1.3g，2.4mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加异丙烯基三氟硼酸钾(0.54g，3.7mmol)、Pd(dppf)Cl₂(180mg，0.24mmol)和K₂CO₃(1.01g，7.2mmol)。将反应在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，添加水(50mL)，并将所得混合物用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝20/1至5/1)纯化，以提供呈黄色固体的中间体C11(0.40g，33％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝1/1(v/v)，Rf＝0.3

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ8.95(s,1H),7.37–7.30(m,4H),7.29–7.20(m,6H),6.74(d,J＝2.1Hz,1H),6.63(d,J＝2.7Hz,1H),6.60–6.52(m,2H),6.41(d,J＝2.8Hz,1H),5.02(s,1H),4.69(s,4H),4.60(s,1H),3.81(s,2H),3.10(p,J＝6.9Hz,1H),1.06(d,J＝6.9Hz,6H)。

中间体C12

4-(4-氨基-2-氯-6-异丙基苄基)-2-异丙基苯酚(中间体C12)的合成

向中间体C11(496mg，1.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg)。将反应混合物在1atm的氢气下搅拌过夜。将混合物过滤并真空浓缩；将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1至3/1)纯化，以提供呈黄色固体的中间体C12(150mg，47％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝1/1(v/v)，Rf＝0.1

中间体C13

N-(3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)乙酰胺(中间体C13)的合成

在室温下，向中间体A11(800mg，2.54mmol)在DCE(5mL)中的溶液中添加2-异丙基苯酚(692mg，5.08mmol)和ZnCl₂(865mg，6.35mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌过夜。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，用盐水(20mL*2)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，以提供呈黄色固体的中间体C13(180mg，19％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.24。

LCMS:RT＝1.672min,[M-1]＝367.9。

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.11(s,1H),8.11(d,J＝6.8Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),6.68(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),4.09(s,2H),3.13(m,1H),2.12(s,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。

中间体C14

4-(4-氨基-2,6-二氯-3-氟苄基)-2-异丙基苯酚(中间体C14)的合成

向中间体C13(180mg，0.49mmol)在水(1mL)和THF(3mL)中的溶液中添加NaOH(194mg，4.86mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释，用2NHCl酸化至pH～6-8，并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩；将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈黄色固体的中间体C14(66mg，41％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.48。

LCMS:RT＝1.864min,[M+1]＝328.0。

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.06(s,1H),6.95(d,J＝1.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(s,2H),3.12(p,J＝6.8Hz,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。

中间体C15

4-(4-溴-2,6-二氯苄基)-3-氟-2-异丙基苯酚(中间体C15)的合成

将中间体A12(500mg，1.57mmol)、中间体B4(725mg，4.71mmol)和Zn(OTf)₂(2.8g，7.85mmol)的混合物在160℃下微波处理，同时搅拌2h。将反应混合物用DCM(5mL)稀释，用盐水(5mL*2)洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩，并通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/10)纯化，以提供呈棕色油状物的中间体C15(120mg，19％收率)。TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.21

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.56(s,1H),7.83(s,2H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(t,J＝8.8Hz,1H),4.07(s,2H),3.38(d,J＝7.2Hz,1H),1.25(d,J＝7.2Hz,6H)。

中间体C16

4-(4-溴-2,6-二氯苄基)-2-异丙基苯酚(中间体C16)的合成

在室温下，向中间体A12(1.5g，4.7mmol)在氯苯(10mL)中的溶液中添加2-异丙基苯酚(1.92g，14.1mmol)和Zn(OTf)₂(5.13g，14.1mmol)。将反应混合物在150℃下微波处理，同时搅拌1h。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝100/1至20/1)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体C16(0.40g，23％)。

TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.15

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.14(s,1H),7.80(s,2H),6.99(d,J＝1.9Hz,1H),6.70–6.61(m,2H),4.10(s,2H),3.14(p,J＝6.9Hz,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,6H)。

中间体C17

2-(4-(4-溴-2,6-二氯苄基)-2-异丙基苯氧基)四氢-2H-吡喃(中间体C17)的合成

向中间体C16(1.2g，3.2mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(324mg，3.85mmol)和PPTS(151mg，3.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(30mL)，并将所得混合物用EtOAc(15mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1至30/1)纯化，以提供中间体C17(1.2g，82％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝10/1(v/v)，Rf＝0.75

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ7.81(s,2H),7.07(d,J＝2.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.40(s,1H),4.14(s,2H),3.71(s,1H),3.51(s,1H),3.21(d,J＝20.7Hz,1H),1.77(d,J＝15.7Hz,3H),1.59(dd,J＝37.3,10.5Hz,4H),1.15(dd,J＝6.9,5.2Hz,6H)。

中间体C18

(E)-3-(3,5-二氯-4-(3-异丙基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)苯基)丙烯酸甲酯(中间体C18)的合成

向中间体C17(200mg，0.43mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加丙烯酸甲酯(74mg，0.86mmol)、Pd(OAc)₂(10mg，43μmol)和K₂CO₃(120mg，0.86mmol)。将反应混合物加热至100℃过夜。将混合物冷却至室温，添加水(30mL)，并将所得混合物用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩；将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝100/1至10/1)纯化，以提供呈淡黄色油状物的中间体C18(100mg，49％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝1/1(v/v)，Rf＝0.25

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ7.93(s,2H),7.62(d,J＝16.0Hz,1H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.86–6.77(m,2H),5.39(s,1H),4.18(s,2H),3.73(s,4H),3.51(d,J＝6.8Hz,1H),3.26–3.16(m,1H),1.76(d,J＝19.6Hz,3H),1.68–1.44(m,3H),1.14(dd,J＝6.8,5.3Hz,6H)。

中间体C19

3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯(中间体C19)的合成

向中间体C18(100mg，0.21mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中添加FeCl₂(3.0mg，21μmol)和聚甲基氢硅氧烷(140mg，0.63mmol)。将反应在80℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，并将残余物用制备型TLC(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，以提供呈淡黄色油状物的中间体C19(30mg，36％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝2/1(v/v)，Rf＝0.15

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.16(s,1H),8.01(s,2H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),6.74–6.60(m,2H),4.29(s,2H),4.20(s,2H),3.65(s,3H),3.13(p,J＝6.9Hz,1H),1.10(d,J＝6.9Hz,6H)。

中间体D1

2,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(中间体D1) 的合成

向3-溴-2,6-二氟苯酚(300mg，1.44mmol)、双(频哪醇合)二硼(401mg，1.58mmol)和Pd(dppf)Cl₂(52mg，72μmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物中添加乙酸钾(423mg，4.31mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌3h。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，以提供粗产物中间体D1(300mg，82％收率)，其不经进一步纯化即使用。

TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.90。

实施例1

2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1,2, 4-三嗪-6-腈(化合物1)的合成

将中间体C3(5.0g，16.1mmol)在乙腈(20mL)/水(100mL)和浓HCl水溶液(110mL)中的溶液冷却至0℃；逐滴添加NaNO₂(1.3g，19.3mmol)在水(10mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1h。将该混合物逐滴添加到N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(2.8，17.7mmol)在水(100mL)和吡啶(125mL)中的溶液中，在0℃下搅拌。1h后，将反应混合物用EtOAc(100mL*2)萃取；将合并的有机相用盐水(50mL*2)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将所得粗产物(7.6g黄色油状物)溶解在HOAc(50mL)中；添加NaOAc(6.5，79.6mmol)，并将混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温；添加水(100mL)，并将混合物用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL*2)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩；将残余物通过反相制备型HPLC纯化，以提供呈黄色固体的化合物1(1.5mg，21.2％收率)。

TLC：DCM/MeOH＝1/1(v/v)，Rf＝0.1

LCMS:RT＝4.31min,[M-1]＝447.0

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.59(d,J＝1.4Hz,2H),7.67(s,4H),6.51(d,J＝8.3Hz,2H),6.33(t,J＝8.6Hz,2H),4.15(s,4H),3.39(d,J＝7.2Hz,3H),2.07(s,1H),1.26(d,J＝7.0Hz,12H)

实施例2

2-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢- 1,2,4-三嗪-6-腈(化合物2)的合成

将中间体C5(270mg，0.82mmol)在水(10mL)和浓HCl水溶液(10mL)中的溶液冷却至0℃，并逐滴添加NaNO₂(68mg，0.98mmol)在水(1mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌30min。将该混合物逐滴添加到N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(140mg，0.86mmol)在水(10mL)和吡啶(15mL)中的溶液中，并在0℃下搅拌。1h后，将混合物用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物溶解在HOAc(8mL)中并添加NaOAc(337mg，4.11mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，添加水(30mL)，并将混合物用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩；将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供化合物2(6.0mg，1.6％收率)。

TLC：DCM/MeOH＝1/1(v/v)，Rf＝0.1

LCMS:RT＝4.31min,[M-1]＝447.0

实施例3

2-(3,5-二氯-4-((3’-(二氟甲氧基)-6-羟基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)苯基)- 5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物3)的合成

将中间体C7(400mg，0.97mmol)在浓HCl水溶液(7mL)和水(7mL)中的溶液冷却至0℃，并逐滴添加NaNO₂(81mg，1.17mmol)在水(1mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌30min。将该混合物逐滴添加到N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(167mg，1.07mmol)在水(7mL)和吡啶(10mL)中的溶液中，在0℃下搅拌。1h后，将混合物用EtOAc(50mL*2)萃取；将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将该物质(500mg，0.87mmol)和NaOAc(355mg，4.33mmol)在HOAc(5mL)中的混合物在100℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温；添加水(30mL)，并将混合物用EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机相用水(20mL*3)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩，并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化两次，以提供呈黄色固体的化合物3(20mg，4.4％收率)。

TLC：MeOH/DCM＝1/5(v/v)，Rf＝0.32

LCMS:RT＝1.787min,[M-1]＝528.8

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ13.19(s,1H),9.61(s,1H),7.67(s,2H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.31(t,J＝2.0Hz,1H),7.24(t,J＝74.2Hz,1H),7.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.10(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),6.95(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),4.25(s,2H)。

实施例4

2-(3,5-二氯-4-(3-(4-氟苄基)-4-羟基苄基)苯基)-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢- 1,2,4-三嗪-6-腈(化合物4)的合成

将中间体C9(490mg，1.30mmol)在浓HCl水溶液(15mL)和水(15mL)中的溶液冷却至0℃；逐滴添加NaNO₂(108mg，1.56mmol)在水(1mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌30min，然后逐滴添加到N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(224mg，1.43mmol)在水(15mL)和吡啶(15mL)中的溶液中，在0℃下搅拌。1h后，将混合物用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将该中间体(600mg，1.10mmol)和NaOAc(453mg，5.52mmol)在HOAc(10mL)中的混合物在100℃下搅拌2h。添加水(30mL)，并将混合物用EtOAc(25mL*2)萃取。将合并的有机层用水(40mL*3)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化两次，以提供呈黄色固体的化合物4(16mg，2.7％收率)。

TLC：MeOH/DCM＝1/5(v/v)，Rf＝0.32

LCMS:RT＝3.626min,[M-1]＝494.9

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ13.21(s,1H),9.32(s,1H),7.63(s,2H),7.19(dd,J＝8.4,5.8Hz,2H),7.09–7.02(m,2H),6.90(d,J＝2.2Hz,1H),6.77(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.2Hz,1H),4.13(s,2H),3.80(s,2H)。

实施例5

2-(3-氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)-5-异丙基苯基)-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢- 1,2,4-三嗪-6-腈(化合物5)的合成

将中间体C12(200mg，0.63mmol)在水(5mL)和浓HCl(5mL)中的溶液冷却至0℃；逐滴添加NaNO₂(52mg，0.75mmol)在水(1mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌30min，然后在0℃下逐滴添加到N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(98mg，0.63mmol)在水(5mL)和吡啶(5mL)中的混合物中。1h后，将混合物用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将该物质溶于HOAc(5mL)；添加NaOAc(258mg，3.15mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，添加水(30mL)，并将所得混合物用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩；将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供化合物5(35mg，12％收率)。

TLC：DCM/MeOH＝1/1(v/v)，Rf＝0.1

LCMS:RT＝2.62min,[M-1]＝437.0

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ13.04(s,1H),9.10(s,1H),7.45(dd,J＝20.6,2.2Hz,2H),6.88(d,J＝2.1Hz,1H),6.72–6.52(m,2H),4.25–4.04(m,2H),3.18(dq,J＝28.4,6.8Hz,2H),1.08(dd,J＝9.6,6.7Hz,12H)。

实施例6

2-(3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢- 1,2,4-三嗪-6-腈(化合物6)的合成

将中间体C14(360mg，1.10mmol)在浓HCl(7mL)和水(7mL)中的溶液冷却至0℃；逐滴添加NaNO₂(91mg，1.3mmol)在水(1mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌30min，然后添加到冷却的N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(188mg，1.21mmol)在水(7mL)和吡啶(10mL)中的溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1h，然后用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物与NaOAc(355mg，4.33mmol)在AcOH(5mL)中合并，并在100℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温；添加水(30mL)，并将混合物用EtOAc(25mL)萃取。将有机层用水(20mL*3)洗涤、然后用盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并通过制备型HPLC纯化，以提供呈黄色固体的化合物6(20mg，7.4％收率)。

TLC：MeOH/DCM＝1/5(v/v)，Rf＝0.36

LCMS:RT＝1.749min,[M-1]＝447.0

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ13.27(s,1H),9.18(s,1H),7.74(d,J＝6.6Hz,1H),7.05(d,J＝2.1Hz,1H),6.73–6.65(m,2H),4.21(s,2H),3.14(p,J＝6.9Hz,1H),1.12(d,J＝6.9Hz,6H)。

实施例7

3’,5’-二氯-3,5-二氟-4’-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)-[1,1’-联苯基]-4-醇 (化合物7)的合成

在室温下向中间体C15(25mg，64μmol)和3,5-二氟-4-羟基苯基硼酸(17mg，96μmol)在1,4-二噁烷/水(10/1mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(5.0mg，6.4μmol)和NaHCO₃(16mg，0.19mmol)。将反应混合物用氮气吹扫并在80℃下加热过夜。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，用盐水(10mL*2)洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，以提供呈黄色固体的化合物7(7.0mg，25％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.31。

LCMS:RT＝3.538min,[M-1]＝439.1。

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ10.53(s,1H),9.55(s,1H),7.86(s,2H),7.58(dd,J＝8.4,1.6Hz,2H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(t,J＝8.8Hz,1H),4.12(s,2H),3.41(d,J＝7.2Hz,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例8

3’,5’-二氯-2,4-二氟-4’-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)-[1,1’-联苯基]-3-醇 (化合物8)的合成

在室温下，向中间体D1(60mg，0.15mmol)和中间体C15(59mg，0.23μmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(11mg，15.30μmol)和NaHCO₃水溶液(2M，0.23mL)。在氮气气氛下将反应加热至80℃过夜。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用盐水(10mL*2)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈棕色固体的化合物8(25mg，37％收率)。

TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.23。

LCMS:RT＝3.486min,[M-1]＝439.0。

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ10.44(s,1H),9.57(d,J＝1.2Hz,1H),7.65(d,J＝1.2Hz,2H),7.15-7.12(m,1H),7.08–7.00(m,1H),6.51(d,J＝6.8Hz,1H),6.36(t,J＝8.4Hz,1H),4.14(s,2H),3.40-3.37(m,1H),1.27(d,J＝7.2Hz,6H)。

实施例9

5-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)异噁唑-3-醇(化合物9)的合成

向盐酸羟胺(26mg，0.375mmol)和NaOH(30mg，0.75mmol)在MeOH/H₂O(5/2mL)中的溶液中添加中间体C19(100mg，0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。添加水(20mL)，用1NHCl将溶液的pH调节至pH～3-4，用EtOAc(10mL*2)萃取所得混合物。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩；将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈浅棕色固体的化合物9(10mg，10％收率)。

TLC：DCM/MeOH＝15/1(v/v)，Rf＝0.15

LCMS:RT＝4.18min,[M-1]＝376.0)

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.15(s,1H),7.86(s,2H),7.01(s,1H),6.68(q,J＝8.3Hz,2H),5.80(s,1H),4.17(s,2H),3.14(s,1H),1.10(d,J＝6.9Hz,6H)。

实施例10

2-(3,5-二氯-4-((3’-(二氟甲氧基)-6-羟基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)苯基)- 5-羟基-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮(化合物10)的合成

将化合物E1(120mg，226μmol)在1,4-二噁烷(2mL)和HCl(12M，2mL)中的混合物在60℃下搅拌8h。将混合物用H₂O(10mL)淬灭并用EtOAc(5mL*2)萃取。将合并的有机层用水(15mL*2)、盐水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩至干，以提供呈黄色固体的产物化合物2(100mg，80.5％收率)。

向化合物E2(120mg，218μmol)在甲苯(3mL)中的混合物中添加巯基乙酸(40mg，436μmol)。将混合物在110℃下搅拌48h。将混合物用H₂O(10mL)淬灭并用EtOAc(10mL)萃取。将有机层用水(25mL*2)、盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩至干，并通过制备型HPLC纯化，以提供呈黄色固体的化合物10(15mg，13.4％收率)。

LCMS:RT＝1.66min,[M-1]＝503.9

实施例11

甲状腺激素报告基因测定

使用TR报告基因测定测试化合物的甲状腺激素受体活性。用于测定中的报告细胞表达TR受体杂合体(TRα或TRβ)，其中天然N末端DNA结合域(DBD)已被酵母Gal4 DBD的N末端DNA结合域替换。报告基因萤火虫荧光素酶功能性地连接于Gal4上游激活序列(UAS)。两种细胞系均源于人胚肾(HEK293)。

步骤1：在含有10％炭吸附FBS的细胞恢复培养基中制备报告细胞的悬浮液，并且分配至测定板中。在细胞培养物温育器(37℃/5％CO₂/85％湿度)中将板预温育6小时。

步骤2：在DMSO中稀释测试化合物母液和三碘甲腺原氨酸以产生相对于每个最终处理浓度处于“1,000×浓度”下的溶液。随后将这些中间储备液直接稀释至含有10％炭吸附FBS的化合物筛选培养基中以产生“2×浓度”处理培养基(含有0.2％、0.4％或0.8％DMSO)。

步骤3：在预温育时期结束时，从测定板丢弃培养物培养基，并且所有孔都接收100μl的化合物筛选培养基。将100μl的每种先前制备的“2×浓度”处理培养基分配至一式两份的测定孔中，由此实现所需最终处理浓度。在所有测定孔中，DMSO的最终浓度是0.1％、0.2％或0.4％。在细胞培养物温育器(37℃/5％CO₂/85％湿度)中将测定板温育24小时。

步骤4：在24h测定终点时，丢弃处理培养基，并且添加100μL/孔的荧光素酶检测试剂。从每个测定孔定量相对光度计单位(RLU)。使用参考激动剂三碘甲腺原氨酸(T3)验证TRα和TRβ测定的性能。

这些测定的结果呈现于以下表2中，其中数据报告为针对TRα和TRβ受体所测定的EC₅₀值，并且选择性指数(SI)计算为EC₅₀(TRα)/EC₅₀(TRβ)。为此，EC₅₀和SI值如下表示：

效力：+EC₅₀>1,000nM

++100nM<EC₅₀≤1,000nM

+++10nM<EC₅₀≤100nM

++++EC₅₀≤10nM

ND未测出

选择性：+T3-SI≤3X

++3X<T3-SI≤30X

+++T3-SI>30X

ND未测出

表2

活性数据

化合物编号	TRα	TRβ	T3-SI
				T3	++++	+++	+
1	++	+++	+++
				2	+++	+++	++
3	+	++	+++
				4	+	++	++
5	+++	++++	++
				6	++	++	++
7	+	++	++
				8	+	+	ND
9	++	+++	++
				10	++++	++++	++

如由以上实验所指示，当相较于天然激动剂T3时，本发明的化合物显示改善的TRβ选择性。当相较于T3时，一些本发明的化合物还显示改善的效力。

上述各种实施方案可以组合以提供进一步的实施方案。在本说明书中引用的和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、国外专利、国外专利申请和非专利出版物均通过引用全文并入本文。如果需要，可以修改实施方案的各方面，以采用各种专利、申请和出版物的概念来提供另外的实施方案。

根据以上详细描述，可以对实施方案进行这些和其他改变。通常，在所附权利要求中，所使用的术语不应被解释为将权利要求限制为说明书和权利要求中公开的具体实施方案，而应被解释为包括所有可能的实施方案以及这些权利要求所授权的等同项的全部范围。因此，权利要求不受本公开内容的限制。

Claims

1.一种化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，所述化合物具有式(I)的结构：

其中：

X¹为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基，

X²为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；

Y¹为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Y²为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，所述化合物具有式(II)的结构：

其中：

X¹为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基，

X²为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；

Y¹为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Y²为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R²为低级烷基，其任选地被一个或多个卤基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)₂R'或-S(O)₂OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为未取代的低级烷基。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为甲基、乙基、丙基或丁基。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，所述化合物具有式(III)的结构：

其中：

X¹为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基，

X²为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；

Y¹为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Y²为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

其中当X¹和X²各自为甲基时，A不为噻唑烷二酮。

7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R²为芳烷基或杂芳烷基并具有式(IV)的结构：

其中：

R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

B为芳基或杂芳基；

X¹为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基，

X²为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；

Y¹为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Y²为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Q为-C(R³R⁴)-或-{C(R³R⁴)}₂-；

n为0-5；以及

R^a和R^b各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，所述化合物具有式(V)的结构：

其中：

Q¹、Q²、Q³、Q⁴和Q⁵各自独立地为CH、CR⁵或N；

R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

X¹为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基，

X²为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；

Y¹为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Y²为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

n为0-5；以及

R^a和R^b各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

9.根据权利要求1、7或8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，所述化合物具有式(VI)的结构：

其中：

R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

X¹为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基，

X²为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；

Y¹为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Y²为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

n为0-5；以及

R^a和R^b各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，所述化合物具有式(VII)的结构：

其中：

R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

B为芳基或杂芳基；

X¹为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基，

X²为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；

Y¹为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Y²为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

n为0-5；以及

R^a和R^b各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

11.根据权利要求1、2或10所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，所述化合物具有式(VIII)的结构：

其中：

R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

X¹为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基，

X²为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；

Y¹为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Y²为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

n为0-5；以及

R^a和R^b各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；

12.权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中A为任选地被一个或多个卤基、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)₂R'或-S(O)₂OR'取代的苯基，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中A为任选地被一个或多个卤基和一个或多个-OR'取代的苯基，其中每个R'独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中A为：

15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中A为任选地被一个或多个卤基、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代的杂环，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。

16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中A为三嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基或噻二唑基。

17.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：

A为

以及

R⁶为H或-CN。

18.根据权利要求7-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R3为H。

19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R4为H。

20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X1为低级烷基。

21.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X1为卤基。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X2为低级烷基。

23.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X2为卤素。

24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为卤素。

25.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为H。

26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y2为卤素。

27.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y2为H。

28.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其具有表1中所列任一化合物的结构。

29.一种药物组合物，其包含权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐以及药学上可接受的赋形剂。

30.一种治疗患有神经变性疾病的对象的方法，其包括向有需要的所述对象施用药学上有效量的权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药用盐或组合物。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述神经变性疾病是脱髓鞘疾病。

32.根据权利要求30所述的方法，其中所述神经变性疾病是多发性硬化症、MCT8缺乏症、X连锁肾上腺脑白质营养不良(ALD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆或腔隙性中风。

33.根据权利要求30所述的方法，其中所述神经变性疾病是成人雷夫叙姆病、亚历山大病、阿尔茨海默氏病、巴洛同心圆性硬化、卡纳万病、脑桥中央髓鞘溶解症、脑性瘫痪、脑腱黄瘤病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、德维克氏综合征、弥漫性脱髓鞘硬化、特发性炎症性脱髓鞘疾病、婴儿雷夫叙姆病、克拉伯病、利伯遗传性视神经病、马尔堡多发性硬化症、马恰法瓦-毕那米病、异染性脑白质营养不良、多灶性运动神经病、副蛋白血症性脱髓鞘性多发性神经病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、腓肌萎缩、进行性多灶性脑白质病、横贯性脊髓炎、热带痉挛性轻截瘫、范德卡纳普病、X连锁肾上腺脑白质营养不良或齐薇格综合征。