JP7646632B2 - 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月２３日に出願された米国仮出願第６２／８９１，０７８号、および２０２０年１月３０日に出願された米国仮出願第６２／９６７，９４３号の優先権を主張し、その各内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明の分野
本発明は、化合物、好ましくは、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲベータ）アゴニスト化合物、その組成物、およびその製造方法、および、ＴＨＲベータをアゴナイズする方法、およびＴＨＲベータが介在する障害を治療する方法、に関する。

甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症の患者をＴ３／Ｔ４内因性リガンドまたはこれらの内因性リガンドの初期類似体で治療することによって生じる有益な効果が、文献に記載されている（Richardson Hill Jr., S. et al. J. Clin. Invest. 1960, 39, 523-533）。これらの初期の研究、および同様の追随する研究では、甲状腺機能亢進症と甲状腺機能低下症の両方の副作用の発現する主要な器官として、心臓が示された（Klein, I. et al. Circulation, 2007, 1725-1735）。特に、頻脈、肥大症、心房性不整脈、および心房細動は、深刻な懸念事項である。さらに、骨ミネラル密度の低下につながる骨代謝の増加も注目されている。心臓と骨の両方の部位でのネガティブな効果は、ＴＨＲアルファアイソフォームのアゴニズムに関連しており、一方、肝臓でのＴＨＲアゴニズムの有益な効果は、主にＴＨＲベータアイソフォームに関連している（Sinha, R. A. et al. Nat. Rev. Endocrinology 2018, 14, 259-269）。

ＴＨＲベータに関連する疾患または障害には、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高トリグリセリド血症、および高コレステロール血症が含まれる。ＴＨＲベータアゴニストとなるものなどの甲状腺ホルモン類似体、好ましくは、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症の望ましくない影響を避け、甲状腺ホルモンの有益な効果を維持するもの、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の患者の治療のためのもの、が必要とされている。特に、ＴＨＲベータの選択的アゴニストである新しい甲状腺ホルモン類似体、好ましくは、ＴＨＲアルファのアゴニズムに関連する望ましくない影響を避け、甲状腺ホルモンの有益な効果を維持するもの、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高トリグリセリド血症、または高コレステロール血症の患者を治療するもの、を開発する必要がある。

一態様において、本明細書において、式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ^１、Ｚ^２、および、Ｚ^３は、本明細書に記載されたとおりである。］
で示される化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩、が提供される。

一態様において、本明細書において、本明細書で提供される化合物、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物、が提供される。

一態様において、本明細書において、有効量の本明細書で提供される化合物、または、有効量の本明細書で提供される医薬組成物のいずれかを、ＴＨＲベータと接触させることを含む、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲベータ）をアゴナイズする方法、が提供される。

一態様において、本明細書において、治療有効量の本明細書で提供される化合物、または、治療有効量の本明細書で提供される組成物を、患者に投与することを含む、患者において、ＴＨＲベータが介在する障害を治療する方法、が提供される。 いくつかの実施態様において、障害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。

定義
本明細書において、断りのない限り、下記の定義が適用されるものとする。さらに、本明細書で使用される用語または記号は、下記において定義されていない場合、当技術分野におけるその通常の意味を有するものとする。

「含む」とは、組成物および方法が、記載された要素を含むが、他のものを除外しないことを意味することを意図している。「本質的にからなる」とは、組成物および方法を定義するために使用される場合、その組み合わせにとって本質的に重要なものの他の要素を除外することを意味するものとする。例えば、本明細書で定義される要素から本質的になる組成物は、特許請求される発明の基本的かつ新規な特性に実質的に影響を及ぼさない他の要素を排除しないものである。「からなる」とは、例えば、他の成分の微量を超える量、および、記載された実質的な方法の工程を超えるものを除外することを意味するものとする。これらの移行部の用語のそれぞれによって定義される実施態様は、本発明の範囲内である。

化合物または組成物の「有効量」または用量は、本明細書の開示に基づいて所望の意図された結果をもたらす化合物または組成物の量を意味する。有効量は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法によって、例えば、これに限定されるものではないが、ＬＤ_５０（集団の５０％で致死となる量）、およびＥＤ_５０（集団の５０％で治療的に有効な用量）を求めることによって、決定することができる。

本明細書において、「賦形剤」との用語は、有効成分として本発明の化合物を含む錠剤などの薬物または医薬品の製造において使用され得る、不活性または非活性な物質を意味する。様々な物質が、賦形剤という用語に含まれ得、これに限定されるものではないが、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮／カプセル化助剤、クリームまたはローション、滑沢剤、非経口投与用の溶液、チュアブル錠の材料、甘味料または香料、懸濁剤／ゲル化剤、または湿式造粒剤、として使用される物質が挙げられる。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ；コーティング剤としては、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティング剤などが挙げられ；圧縮／カプセル化助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、ハニー（ｈｏｎｅｙ）ｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；場合により、アスパルテーム、セルロース、または微結晶性セルロースと組み合わせられる）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられ；崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ；クリームまたはローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ；滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ；チュアブル錠の材料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、場合により、アスパルテームまたはセルロースと組み合わせられる）などが挙げられ；懸濁剤／ゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ；甘味料としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ；湿式造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが挙げられる。

「患者」とは、哺乳動物を意味し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物が含まれる。患者としては、これに限定されるものではないが、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、およびヒトが挙げられる。いくつかの実施態様において、患者はヒトを意味する。

「薬学的に許容される」とは、安全で非毒性であることを意味し、好ましくは、インビボで、より好ましくは、ヒト投与で、安全で非毒性である。

「薬学的に許容される塩」とは、塩が薬学的に許容されるものであることを意味する。本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩として投与されてもよい。

「塩」とは、酸と塩基との間で形成されるイオン性の化合物を意味する。本明細書で提供される化合物が酸性官能基を含む場合、そのような塩としては、これに限定されるものではないが、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩が挙げられる。本明細書において、アンモニウム塩としては、プロトン化窒素塩基およびアルキル化窒素塩基を含む塩が挙げられる。薬学的に許容される塩において有用なカチオンとしては、これに限定されるものではないが、例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、ＮＨ_４、Ｃａ、Ｂａ、イミダゾリウム、および、天然に存在するアミノ酸に基づくアンモニウムカチオンが挙げられる。本明細書で利用される化合物が塩基性官能基を含む場合、そのような塩としては、これに限定されるものではないが、カルボン酸およびスルホン酸などの有機酸の塩、ならびにハロゲン化水素、硫酸、リン酸などの無機酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩において有用なアニオンとしては、これに限定されるものではないが、例えば、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、塩化物、硫酸塩、重硫酸塩、一塩基性リン酸塩、二塩基性リン酸塩、および三塩基性リン酸塩、メシレート、トシレートなどが挙げられる。

化合物または組成物の「治療有効量」または用量とは、患者において、症状の軽減または抑制、または生存の延長をもたらす、化合物または組成物の量を意味する。結果、化合物または組成物の複数の投与を必要とする場合がある。

患者における疾患の「治療」または「処置」とは、１）疾患の素因があるか、またはまだ疾患の症状を示さない患者において疾患が発生するのを防ぐこと；２）疾患を抑制するか、その発症を阻止すること；または、３）疾患の改善または退行を引き起こすこと、を意味する。本明細書において、「治療」または「処置」は、臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益なまたは望ましい結果には、これに限定されるものではないが、以下の１つまたは複数が含まれる：疾患または障害に起因する１つ以上の症状の減少、疾患または障害の程度の減少、疾患または障害の安定化（例えば、疾患または障害の悪化の予防または遅延）、疾患または障害の発生または再発の遅延、疾患または障害の進行の遅延または速度低下、疾患または障害の状態の改善、疾患または障害の寛解の提供（部分的または全体的）、疾患または障害を治療するために必要な１つ以上の他の薬物の用量の減少、疾患または障害を治療するために使用される別の薬物の効果の増強、疾患または障害の進行を遅らせること、生活の質を高めること、および／または、患者の生存を延長すること、である。また、「治療」には、疾患または障害の病理学的結果の軽減も包含される。本発明の方法は、治療のこれらの態様のいずれか１つ以上を企図している。

化合物の「同位体異性体」は、化合物の１つ以上の原子が、それらの同じ原子の同位体で置き換えられている化合物である。例えば、Ｈが、ＤまたはＴに置き換えられた場合、^１２Ｃが、^１１Ｃに置き換えられた場合、または、^１４Ｎが、^１５Ｎに置き換えられた場合がある。例えば、これに限定されるものではないが、Ｄに置き換えると、いくつかの例では、代謝率が低下し、半減期が長くなることがある。ＨをＴに置き換えると、結合の研究に役立つ可能性のある放射性リガンドを提供することができる。^１２Ｃを短寿命の同位体^１１Ｃに置き換えると、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンに有用なリガンドを提供することができる。^１４Ｎを^１５Ｎに置き換えると、^１５Ｎ－ＮＭＲスペクトロスコピーで検出／モニタリングできる化合物が提供される。例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_３を含む化合物の同位体異性体は、－ＣＨ_２ＣＨ_３の代わりに－ＣＤ_２ＣＤ_３を含む化合物である。

式において元素の特定の同位体が示されない限り、本開示は、例えば、化合物の重水素化誘導体（ここで、Ｈは、^２ＨすなわちＤとなり得る）などの、本明細書に開示される化合物のすべての同位体置換体を含む。同位体置換体は、構造内の任意またはすべての部位で、同位体置換を行うことができ、または、構造内の任意またはすべての部位で、天然存在比で原子を存在させることができる。

「立体異性体」または「複数の立体異性体」は、これに限定されるものではないが、１つ以上の立体中心のキラリティーなど、構成原子の立体形成性が異なる化合物、または、炭素－炭素または炭素－窒素の二重結合のシスまたはトランスの配置に関連する化合物、を意味する。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。

「互変異性体」とは、エノール－ケトおよびイミン－エナミンの互変異性体などの、プロトンの位置が異なる化合物の代替形態、または、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの、環－ＮＨ－部分および環＝ＮＨ－部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性形態、を意味する。

「アルキル」は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語には、例として、直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ_３－）、エチル（ＣＨ_３ＣＨ_２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソプロピル（（ＣＨ_３）_２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソブチル（（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ_３）（ＣＨ_３ＣＨ_２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（（ＣＨ_３）_３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、および、ネオペンチル（（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ_２－）が含まれる。Ｃ_ｘアルキルとは、ｘ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。

「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル（Ｐｈ））または縮合した多環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６～１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を意味し、結合部分が芳香族炭素原子にあるのであれば、縮合された環は、芳香族であってもよいし、そうでなくてもよい（例えば、２－ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イルなど）。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「シクロアルキル」は、単環、または縮合、架橋およびスピロ環系を含む多環式環を有する、３～１０個の炭素原子、好ましくは３～８個の炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子の、飽和または不飽和であるが非芳香族の環状アルキル基を意味する。Ｃ_ｘシクロアルキルとは、ｘ個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。適切なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが挙げられる。結合部分が、非芳香族、非ヘテロ環式環の飽和炭素環式環を介しているのであれば、１つ以上の環は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式環であり得る。

「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味し、好ましくは、フルオロ、またはクロロである。

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨで示される基を意味する。

「ヘテロアリール」は、環内に、１～１０個の炭素原子、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する、芳香族基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニル、またはフリル）、または縮合した多環（例えば、インドリジニル、またはベンゾチエニル）を有することができ、ここで、縮合環は、結合部分が芳香族ヘテロアリール基の原子を介するのであれば、芳香族であってもよいし、そうでなくてもよく、および／または、ヘテロ原子を含んでいてもいなくてもよい。一実施態様において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄の環原子は、場合により、酸化されて、Ｎ－オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分が提供されてもよい。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、チオフェニル、およびフラニルなどの５員または６員のヘテロアリールが挙げられる。他の好ましいヘテロアリールとしては、インドリル、キノリニル、キノロニル（quinolonyl）、イソキノリニル、およびイソキノロニル（isoquinolonyl）などの９員または１０員のヘテロアリールが含まれる。

「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１～１０個の環炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子、および、窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される、１～４個の環ヘテロ原子、好ましくは１～３個のヘテロ原子、より好ましくは１～２個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に飽和しているが芳香族ではない基、を意味する。Ｃ_ｘヘテロシクロアルキルは、環ヘテロ原子を含むｘ個の環原子を有する、ヘテロシクロアルキル基を意味する。ヘテロ環は、単環、または、縮合、架橋およびスピロ環系を含む、縮合した多環、を包含する。縮合環系において、結合部分が非芳香族環を介しているのであれば、１つ以上の環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。一実施態様において、ヘテロ環式基の窒素および／または硫黄原子は、場合により、酸化されて、Ｎ－オキシド、スルフィニル、スルホニル部分が提供されてもよい。

ヘテロシクリルおよびヘテロアリールとしては、これに限定されるものではないが、例えば、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル（pyrazyl）、ピリミジル、ピリダジル（pyridazyl）、インドリジル（indolizyl）、イソインドリル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、イソチアゾリル、フェナジニル（phenazinyl）、イソオキサゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル（imidazolinyl）、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、フタルイミジル（phthalimidyl）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チオフェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、モルホリニル、チオモルホリニル（これはチアモルホリニルとも称される）、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、および、テトラヒドロフラニルが挙げられる。

「オキソ」は、（＝Ｏ）または（Ｏ）で示される原子を意味する。

本明細書全体で使用される「任意の」または「場合により」という用語は、その後に説明される事象または状況が発生する可能性があるが発生する必要はないことを意味し、説明には、事象または状況が発生する場合と発生しない場合が含まれる。例えば、「窒素原子は、場合により、酸化されて、Ｎ－オキシド（Ｎ→Ｏ）部分が提供されてもよい」とは、窒素原子は、酸化され得るが、酸化される必要はないことを意味し、この説明は、窒素原子が酸化されていない状況、および、窒素原子が酸化されている状況を含む。

「場合により置換されていてよい」とは、特に断りのない限り、基が非置換であってもよく、または、その基の通常の価数を超えないのであれば、同一であるか異なっていてもよい置換基であって、その基のために挙げられた１つ以上（例えば、１、２、３、４または５個）の置換基によって置換されていてもよいことを意味する。一実施態様において、場合により置換されていてよい基は、１つの置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は、２つの置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は、３つの置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は、４つの置換基を有する。いくつかの実施態様において、場合により置換されていてよい基は、１～２、２～５、３～５、２～３、２～４、３～４、１～３、１～４、または１～５個の置換基を有する。

特に断りのない限り、本明細書で明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分を命名し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することによってなされるものである。例えば、置換基「アルコキシカルボニルアルキル」は、（アルコキシ）－Ｃ（Ｏ）－（アルキル）－で示される基を意味する。

上記で定義されたすべての置換された基において、それ自体にさらなる置換基を有する置換基を定義することによって作られるポリマー（例えば、それ自体が置換アリール基で置換された置換基として、置換アリール基を有する置換アリールなど）は、ここに含めることを意図していないことが理解される。そのような場合、そのような置換基の最大数は３つである。すなわち、上記の定義のそれぞれは、例えば、置換アリール基が、－置換アリール－（置換アリール）－置換アリールに限定されるという制限によって制約される。

上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、４つのフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図していないことが理解される。そのような許容されない置換パターンは、当業者によく知られている。

明確化のために別の実施態様の文脈で説明される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施態様において組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔化のために、単一の実施態様の文脈で説明される本発明の様々な特徴はまた、別のまたは任意の適切なサブコンビネーションで提供され得る。可変基によって表される化学基に関連する実施態様のすべての組み合わせは、本発明によって具体的に包含され、そのような組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離され、特性評価され、および生物学的活性について試験され得る化合物）である化合物を包含する範囲で、それぞれすべての組み合わせが個別に明示的に開示されているのと同じように、本明細書において開示される。さらに、そのような可変基を説明する実施態様にリストされた化学基のすべてのサブコンビネーションもまた、本発明によって具体的に包含され、化学基のそのようなサブコンビネーションのそれぞれすべてが本明細書で個別に明示的に開示されているのと同じように、本明細書において開示される。

化合物
一態様において、本明細書において、式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中、
Ａは、

であり；

は、５員のヘテロシクリル、または５～６員のヘテロアリールであり、ここで、そのそれぞれは、場合により、ＮおよびＯからなる群から選択される１～２個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、
ここで、上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各ヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たすのに必要な場合、１つのＲ^１基と結合し、および
ここで、上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各炭素原子は、炭素原子の原子価を満たすのに必要な場合、１つのＲ^２基と結合し、ただし、各炭素原子の原子価を満たすのに必要なＲ^２基は、１つだけであり；
Ｚ^１、Ｚ^２、および、Ｚ^３は、独立して、Ｎ、またはＣＨであり；
Ｙは、ＮまたはＣであり；
各Ｒ^１は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、
ここで、各Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、場合により、１～５個のＲ^３基で置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、ヒドロキシル、またはオキソであり、
ここで、各Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、または－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）基は、場合により、１～５個のＲ^３基で置換されていてもよく；
または、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、５～６員のヘテロアリールまたは５～７員のヘテロシクリルを形成し；
または、２つのＲ^２基は、一緒になって、５～６員のヘテロアリール、５～７員のヘテロシクリル、Ｃ_５－Ｃ_７シクロアルキル、またはＣ_６アリールを形成し；
各Ｒ^３は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、またはヒドロキシルである。］
で示される化合物、またはその互変異性体、Ｎ－オキシド、同位体異性体、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、が提供される。

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩、が提供される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施態様において、Ａは、

である。
いくつかの実施態様において、Ａは、

である。
いくつかの実施態様において、Ａは、

である。

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

（ＩＩ）
［式中、Ｂ、Ｙ、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３は、式（Ｉ）において定義されたとおりである。］
で示さる化合物である。

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：

（ＩＩＩ）
［式中、Ｂ、Ｙ、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３は、式（Ｉ）において定義されたとおりである。］
で示される化合物である。

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：

（ＩＶ）
［式中、Ｂ、Ｙ、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３は、式（Ｉ）において定義されたとおりである。］
で示される化合物である。

式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのいくつかの実施態様において、Ｚ^１は、ＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｚ^１は、Ｎである。

式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのいくつかの実施態様において、Ｚ^２は、ＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｚ^２は、Ｎである。

式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのいくつかの実施態様において、Ｚ^３は、ＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｚ^３は、Ｎである。

式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのいくつかの実施態様において、Ｚ^１は、ＣＨであり、および、Ｚ^２は、ＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｚ^１は、ＣＨであり、および、Ｚ^２は、Ｎである。いくつかの実施態様において、Ｚ^１は、Ｎであり、および、Ｚ^２は、ＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｚ^１は、Ｎであり、および、Ｚ^２は、Ｎである。いくつかの実施態様において、Ｚ^１は、ＣＨであり、および、Ｚ^３は、ＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｚ^１は、ＣＨであり、および、Ｚ^３は、Ｎである。いくつかの実施態様において、Ｚ^１は、Ｎであり、および、Ｚ^３は、ＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｚ^１は、Ｎであり、および、Ｚ^３は、Ｎである。いくつかの実施態様において、Ｚ^２は、ＣＨであり、および、Ｚ^３は、ＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｚ^２は、ＣＨであり、および、Ｚ^３は、Ｎである。いくつかの実施態様において、Ｚ^２は、Ｎであり、および、Ｚ^３は、ＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｚ^２は、Ｎであり、および、Ｚ^３は、Ｎである。いくつかの実施態様において、Ｚ^１は、ＣＨであり；Ｚ^２は、ＣＨであり；および、Ｚ^３は、ＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｚ^１は、ＣＨであり；Ｚ^２は、ＣＨであり；および、Ｚ^３は、Ｎである。いくつかの実施態様において、Ｚ^１は、ＣＨであり；Ｚ^２は、Ｎであり；および、Ｚ^３は、Ｎである。いくつかの実施態様において、Ｚ^１は、ＣＨであり；Ｚ^２は、Ｎであり；および、Ｚ^３は、ＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｚ^１は、Ｎであり；Ｚ^２は、ＣＨであり；および、Ｚ^３は、ＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｚ^１は、Ｎであり；Ｚ^２は、ＣＨであり；および、Ｚ^３は、Ｎである。いくつかの実施態様において、Ｚ^１は、Ｎであり；Ｚ^２は、Ｎであり；および、Ｚ^３は、ＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３のうちの１つが、Ｎである。いくつかの実施態様において、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３のうちの２つが、Ｎである。

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－１）～（Ｉ－３）、（ＩＩ－１）～（ＩＩ－３）、（ＩＩＩ－１）～（ＩＩＩ－３）、および、（ＩＶ－１）～（ＩＶ－３）：

［式中、Ａ、Ｂ、Ｙは、式（Ｉ）において定義されたとおりである。］
で示されるいずれかの化合物である。

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様において、化合物は、式（Ｉ－１）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（Ｉ－２）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（Ｉ－３）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩ－１）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩ－２）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩ－３）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩＩ－１）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩＩ－２）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩＩ－３）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＶ－１）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＶ－２）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＶ－３）で示されるものである。

式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのいくつかの実施態様において、

は、場合により、ＮおよびＯからなる群から選択される１～２個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５～６員のヘテロアリールであり、ここで、上記ヘテロアリールの各ヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たすのに必要な場合、１つのＲ^１基と結合し、および、ここで、上記ヘテロアリールの各炭素原子は、炭素原子の原子価を満たすのに必要な場合、１つのＲ^２基と結合し、ただし、各炭素原子の原子価を満たすのに必要なＲ^２基は、１つだけである。
いくつかの実施態様において、

は、追加の環ヘテロ原子を含まない、５～６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、

は、場合により、Ｎである１～２個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５～６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、

は、場合により、Ｎである１個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５～６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、

は、場合により、Ｏである１個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５～６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、

は、場合により、Ｎである２個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５～６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、

は、場合により、ＮおよびＯからなる群から選択される１～２個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、

は、場合により、Ｎである１～２個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、

は、場合により、Ｎである１個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、

は、場合により、Ｎである２個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、

は、場合により、Ｎである１～２個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５員のヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、

は、場合により、Ｎである１個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５員のヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、

は、場合により、Ｏである１個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５員のヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、

は、場合により、Ｎである２個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５員のヘテロアリールである。

式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのいくつかの実施態様において、

は、場合により、ＮおよびＯからなる群から選択される１～２個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５員のヘテロシクリルであり、ここで、上記ヘテロシクリルの各ヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たすのに必要な場合、１つのＲ^１基と結合し、および、ここで、上記ヘテロシクリルの各炭素原子は、炭素原子の原子価を満たすのに必要な場合、１つのＲ^２基と結合し、ただし、各炭素原子の原子価を満たすのに必要なＲ^２基は、１つだけである。
式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのいくつかの実施態様において、

は、追加の環ヘテロ原子を含まない、５員のヘテロシクリルである。
いくつかの実施態様において、

は、場合により、Ｎである１～２個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５員のヘテロシクリルである。
いくつかの実施態様において、

は、場合により、Ｎである１個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５員のヘテロシクリルである。
いくつかの実施態様において、

は、場合により、Ｏである１個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５員のヘテロシクリルである。
いくつかの実施態様において、

は、場合により、Ｎである２個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５員のヘテロシクリルである。

式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのいくつかの実施態様において、Ｙは、Ｎである。
いくつかの実施態様において、

は、

である。
いくつかの実施態様において、

は、

である。
いくつかの実施態様において、

は、

である。
いくつかの実施態様において、Ｙは、Ｃである。
いくつかの実施態様において、

は、

である。
いくつかの実施態様において、

は、

である。
いくつかの実施態様において、

は、

である。
いくつかの実施態様において、

は、

である。
いくつかの実施態様において、

は、

である。
いくつかの実施態様において、

は、

である。

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－４）～（Ｉ－９）、（ＩＩ－４）～（ＩＩ－９）、（ＩＩＩ－４）～（ＩＩＩ－９）、および、（ＩＶ－４）～（ＩＶ－９）：

［式中、Ａ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｒ^１、およびＲ^２は、式（Ｉ）において定義されたとおりである。］
で示されるいずれかの化合物である。

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様において、化合物は、式（Ｉ－４）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（Ｉ－５）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（Ｉ－６）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（Ｉ－７）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（Ｉ－８）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（Ｉ－９）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩ－４）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩ－５）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩ－６）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩ－７）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩ－８）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩ－９）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩＩ－４）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩＩ－５）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩＩ－６）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩＩ－７）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩＩ－８）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩＩ－９）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＶ－４）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＶ－５）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＶ－６）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＶ－７）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＶ－８）で示されるものである。いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＶ－９）で示されるものである。

式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのいくつかの実施態様において、各Ｒ^１は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、またはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルであり、ここで、各Ｃ_１－Ｃ_３アルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキル基は、場合により、１～３個のＲ^３基で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、各Ｒ^１は、独立して、Ｈ、－ＣＨ_３、または－ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施態様において、各Ｒ^１は、独立して、Ｈ、シクロプロピル、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｔ－ブチル、または－ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、場合により、１～５個のＲ^３基で置換されていてもよい、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、場合により、１～３個のＲ^３基で置換されていてもよい、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、－ＣＨ_３、または－ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｔ－ブチル、または－ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、－ＣＨ_３である。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、ｔ－ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、場合により、１～５個のＲ^３基で置換されていてもよい、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、場合により、１～３個のＲ^３基で置換されていてもよい、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、非置換のＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、シクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、１つのＲ^３基で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、１つのＲ^３基で置換されたシクロプロピルであり、ここで、Ｒ^３基は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、

である。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、

である。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、

である。いくつかの実施態様において、Ｒ^１が存在する場合、少なくとも１つのＲ^１は、

である。

式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのいくつかの実施態様において、各Ｒ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル）、ヒドロキシル、またはオキソであり、ここで、各Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、または－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル）基は、場合により、１～３個のＲ^３基で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、各Ｒ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、またはオキソであり、ここで、各Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル、または－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）基は、場合により、１～３個のＲ^３基で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、各Ｒ^２は、独立して、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、またはオキソである。いくつかの実施態様において、各Ｒ^２は、独立して、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、シクロプロピル、またはオキソである。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、場合により、１～５個のＲ^３基で置換されていてもよい、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、場合により、１～３個のＲ^３基で置換されていてもよい、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、－ＣＨ_３、または－ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、－ＣＨ_３である。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、場合により、１～５個のＲ^３基で置換されていてもよい、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、場合により、１～３個のＲ^３基で置換されていてもよい、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、非置換のＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、シクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、場合により、１～５個のＲ^３基で置換されていてもよい、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、非置換の－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、場合により、１～３個のＲ^３基で置換されていてもよい、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、非置換の－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、場合により、１～５個のＲ^３基で置換されていてもよい、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）である。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、非置換の－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）である。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、場合により、１～３個のＲ^３基で置換されていてもよい、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル）である。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、非置換の－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル）である。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、ヒドロキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^２が存在する場合、少なくとも１つのＲ^２は、オキソである。

式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのいくつかの実施態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、５～６員のヘテロアリール、または５～７員のヘテロシクリルを形成している。いくつかの実施態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、５～６員のヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアゾリル、またはフラニル、を形成している。いくつかの実施態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、５員のヘテロアリールを形成している。いくつかの実施態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、６員のヘテロアリールを形成している。いくつかの実施態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、５～７員のヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、オキサジナニル（oxazinanyl）、またはチオモルホリニル、を形成している。いくつかの実施態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、５～６員のヘテロシクリルを形成している。いくつかの実施態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、５員のヘテロシクリルを形成している。いくつかの実施態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、６員のヘテロシクリルを形成している。いくつかの実施態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、７員のヘテロシクリルを形成している。いくつかの実施態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、

を形成している。

式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションのいくつかの実施態様において、２つのＲ^２基は、一緒になって、５～６員のヘテロアリール、５～７員のヘテロシクリル、Ｃ_５－Ｃ_７シクロアルキル、またはＣ_６アリールを形成している。いくつかの実施態様において、２つのＲ^２基は、一緒になって、５～６員のヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアゾリル、またはフラニル、を形成している。いくつかの実施態様において、２つのＲ^２基は、一緒になって、５員のヘテロアリールを形成している。いくつかの実施態様において、２つのＲ^２基は、一緒になって、６員のヘテロアリールを形成している。いくつかの実施態様において、２つのＲ^２基は、一緒になって、５～７員のヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、またはチオモルホリニル、を形成している。いくつかの実施態様において、２つのＲ^２基は、一緒になって、５～６員のヘテロシクリルを形成している。いくつかの実施態様において、２つのＲ^２基は、一緒になって、５員のヘテロシクリルを形成している。いくつかの実施態様において、２つのＲ^２基は、一緒になって、６員のヘテロシクリルを形成している。いくつかの実施態様において、２つのＲ^２基は、一緒になって、７員のヘテロシクリルを形成している。いくつかの実施態様において、２つのＲ^２は、一緒になって、Ｃ_５－Ｃ_７シクロアルキルを形成している。いくつかの実施態様において、２つのＲ^２は、一緒になって、Ｃ_５－Ｃ_６シクロアルキルを形成している。いくつかの実施態様において、２つのＲ^２は、一緒になって、Ｃ_５シクロアルキルを形成している。いくつかの実施態様において、２つのＲ^２は、一緒になって、Ｃ_６シクロアルキルを形成している。いくつかの実施態様において、２つのＲ^２は、一緒になって、Ｃ_７シクロアルキルを形成している。いくつかの実施態様において、２つのＲ^２は、一緒になって、Ｃ_６アリール形成している。

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様において、各Ｒ^３は、存在する場合、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、またはヒドロキシルである。いくつかの実施態様において、各Ｒ^３は、存在する場合、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、またはヒドロキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、またはＦ、である。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、Ｃｌである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、Ｆである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、例えば、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、である。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、－ＣＨ_３である。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、１～３個のハロゲン原子を有する、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、１個のハロゲン原子を有する、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、２個のハロゲン原子を有する、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、３個のハロゲン原子を有する、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、－ＣＦ_３である。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、－ＣＨＦ_２である。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、－ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、－ＮＨ_２である。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、－ＣＮである。いくつかの実施態様において、Ｒ^３が存在する場合、少なくとも１つのＲ^３は、ヒドロキシルである。

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様において、

は、

である。
式（Ｉ）の化合物の他の実施態様において、

は、

である。

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはそのバリエーションが提供され、ここで、化合物は、以下の特徴のいずれか１つ以上を有する：
（Ｉ） Ａは、

である；
（ＩＩ） Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３の組み合わせは、
（ｉｖ） Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３が、それぞれ、ＣＨであるか、
（ｖ） Ｚ^１が、Ｎであり、および、Ｚ^２およびＺ^３が、それぞれ、ＣＨであるか、または、
（ｖｉ） Ｚ^２が、Ｎであり、および、Ｚ^１およびＺ^３が、それぞれ、ＣＨである；
（ＩＩＩ）

は、
（ｖｉｉ） 場合により、ＮおよびＯからなる群から選択される１～２個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５～６員のヘテロアリール、例えば、

であるか、あるいは、
（ｖｉｉｉ） 場合により、ＮおよびＯからなる群から選択される１～２個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５員のヘテロシクリル、例えば、

である；
（ＩＶ） 各Ｒ^１は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、またはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルであり、ここで、各Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、またはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキル基は、場合により、１～３個のＲ^３基で置換されていてもよい；
（Ｖ） 各Ｒ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、またはオキソであり、ここで、各Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル、または－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）基は、場合により、１～３個のＲ^３基で置換されていてもよい。

いくつかの実施態様において、（ＩＩ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ＩＶ）が適用される。いくつかの実施態様において、（Ｖ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｉ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｉｉ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｉｉｉ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｉｖ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｖ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｖｉ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｖｉｉ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｖｉｉｉ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｉ）および（ＩＩ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｉｉ）および（ＩＩ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｉｉｉ）および（ＩＩ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｖｉｉ）および（ＩＩ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｖｉｉｉ）および（ＩＩ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｉｖ）および（ｖｉｉ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｉｖ）および（ｖｉｉｉ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｖ）および（ｖｉｉ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｖ）および（ｖｉｉｉ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｖｉ）および（ｖｉｉ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｖｉ）および（ｖｉｉｉ）が適用される。いくつかの実施態様において、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｉｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）が適用される。いくつかの実施態様において、（ｉｉｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）が適用される。いくつかの実施態様において、（Ｉ）、（ｉｖ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）が適用される。いくつかの実施態様において、（Ｉ）、（ｖ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）が適用される。いくつかの実施態様において、（Ｉ）、（ｖｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）が適用される。いくつかの実施態様において、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ｖｉｉ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）が適用される。いくつかの実施態様において、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ｖｉｉｉ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）が適用される。

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲベータのアゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲアルファよりも選択的である、ＴＨＲベータのアゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲアルファよりも、ＴＨＲベータに対して、少なくとも２倍の選択性を有する。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲアルファよりも、ＴＨＲベータに対して、少なくとも５倍の選択性を有する。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲアルファよりも、ＴＨＲベータに対して、少なくとも１０倍の選択性を有する。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲアルファよりも、ＴＨＲベータに対して、少なくとも２０倍の選択性を有する。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲアルファよりも、ＴＨＲベータに対して、少なくとも５０倍の選択性を有する。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲアルファよりも、ＴＨＲベータに対して、少なくとも７５倍の選択性を有する。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲアルファよりも、ＴＨＲベータに対して、少なくとも１００倍の選択性を有する。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＲアルファよりも、ＴＨＲベータに対して、少なくとも、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００倍、の選択性を有する。そのような実施態様において、一態様では、選択性は、実施例Ｂ１に記載されるＴＲ－ＦＲＥＴアッセイなどの生化学的アッセイを介して、評価される。いくつかの実施態様において、別の態様では、選択性は、実施例Ｂ２に記載されるＲＸＲヘテロダイマーアッセイなどの生化学的アッセイを介して、評価される。

本明細書の記載において、部分のすべての説明、変形例、実施態様、または態様は、記載のそれぞれおよびすべての組み合わせが、個別かつ具体的に記載されているのと同じように、他の部分のすべての説明、変形例、実施態様、または態様と、組み合わせることができることが理解される。例えば、式（Ｉ）のＡに関して、本明細書で提供されるすべての説明、変形例、実施態様、または態様は、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｂ、およびＹの説明、変形例、実施態様、または態様のすべてと、組み合わせのすべてが個別かつ具体的に記載されている場合と同じように、組み合わせられ得る。また、式（Ｉ）のすべての説明、変形例、実施態様、または態様は、該当する場合、本明細書に記載される他の式に等しく適用され、すべての説明、変形例、実施態様、または態様が、すべての式について個別かつ具体的に記載されているのと同じように、等しく説明されることも理解される。例えば、式（Ｉ）のすべての説明、変形例、実施態様、または態様は、該当する場合、本明細書に詳述される式、例えば、式（Ｉ－１）～（Ｉ－９）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）～（ＩＩ－９）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－１）～（ＩＩＩ－９）、（ＩＶ）、（ＩＶ－１）～（ＩＶ－９）のいずれにも、等しく適用され、すべての説明、変形例、実施態様、または態様が、すべての式について、個別かつ具体的に記載されているのと同じように、等しく説明される、ことが理解される。

いくつかの実施態様において、表１の化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。表１を含む本開示に記載される特定の化合物は、特定の立体異性体として、および／または非立体化学形態で提示されるが、任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む、任意またはすべての立体化学形態、および任意の互変異性体、または、表１を含めた、任意の本開示の化合物の他の形態が、本明細書に記載されているものと理解される。

一実施態様において、本明細書において、以下の表１（表１－１～１－５）に表されたものから選択される化合物、またはその互変異性体、Ｎ－オキシド、同位体異性体、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、が提供される。

いくつかの実施態様において、本明細書において、表１にリストされたものから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書において、実施例１～５９から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、が提供される。

本発明はまた、本明細書において参照される化合物の、薬学的に許容される塩などの、すべての塩を含む。本発明はまた、任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む、任意またはすべての立体化学形態、ならびに任意の互変異性体、または、記載された化合物の、Ｎ－オキシド、溶媒和物、または同位体異性体などの、他の形態を含む。立体化学が、化学構造または名称で明示的に示されていない限り、構造または名称は、示された化合物のすべての可能な立体異性体を包含することを意図する。さらに、特定の立体化学的形態が示されている場合、他の立体化学的形態も、本発明に含まれることが理解される。化合物の結晶形または非結晶形など、化合物のすべての形態も、本発明に含まれる。本発明の化合物を含む組成物、例えば、その特定の立体化学的形態を含む実質的に純粋な化合物の組成物も、また意図される。また、任意の比率の本発明の化合物の混合物を含む組成物は、本発明に包含され、任意の比率の本発明の化合物の２つ以上の立体化学形態の混合物を含み、それにより、化合物の、ラセミ体、非ラセミ体、エナンチオリッチ体、およびスケールミック（scalemic）混合物が含まれる。

合成方法
スキーム１ａ：

スキーム１ａは、一般式（Ａ）の化合物の合成を示し、ここで、可変基Ｂ、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。式（Ａ－１）のアミン誘導体は、塩基の存在下、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライドと反応して、式（Ａ）の化合物を形成することができる。

スキーム１ｂ：

スキーム１ｂは、式（Ｂ）の化合物の一般的な合成を概説し、ここで、可変基Ｂ、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。式（Ａ－１）の化合物を、ジオキサボロラン ４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランで処理することにより、式（Ｂ－１）の化合物を得ることができ、これは、次いで、６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンとのスズキカップリングによって、一般式（Ｂ）の化合物を形成することができる。

スキーム１ｃ：

スキーム１ｃは、一般式（Ｃ）の化合物の合成を示し、ここで、可変基Ｂ、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。式（Ａ－１）の化合物を、エチル（２－シアノアセチル）カルバメートと反応させることにより、式（Ｃ－１）の中間体化合物が得られ、これを続いて塩基で処理して、式（Ｃ）の化合物を得ることができる。

スキーム２：

スキーム２は、一般式（Ａ－１）の化合物の合成を示し、ここで、可変基Ｂ、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、これは、スキーム１ａ～１ｃに概説されているような、本明細書に記載の合成方法で用いられる。臭化物誘導体（Ａ－１ａ）を、ジボロン酸（hypodiboric acid）と反応させて、ボロン酸誘導体（Ａ－１ｂ）を形成し、次いで、酸化して水酸化物（Ａ－１ｃ）を形成することができる。続いて、式（Ａ－１ｃ）の化合物を、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼンおよび塩基で処理することにより、ニトロ誘導体（Ａ－１ｄ）が得られ、次いで、これを還元して、式（Ａ－１）の化合物を形成することができる。

スキーム３：

スキーム３は、一般式（Ｄ）の化合物の合成を概説し、ここで、可変基Ｒ^１は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りであり、これは、環Ｂを含む縮合環系を導入するために、本明細書に記載の合成方法で用いられる。４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼンと、Ｒ^１－置換アミンとの反応により、式（Ｄ－１）の誘導体が得られ、これを還元して、式（Ｄ－２）のアミン誘導体を形成することができる。続いて、式（Ｄ－２）の化合物を、トリメトキシメタンと反応させることにより、式（Ｄ）の化合物が得られる。

スキーム４：

スキーム４は、一般式（Ｅ）の化合物の合成を概説し、ここで、可変基Ｒ^１は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りであり、これは、環Ｂを含む縮合環系を導入するために、本明細書に記載の合成方法で用いられる。アミン誘導体（Ｄ－２）と、カルボニル源との反応により、式（Ｅ）の化合物を得ることができる。

スキーム４ａ：

スキーム４ａは、一般式（Ｅ－１）のアルコキシ誘導体を製造するための手法を概説し、ここで、可変基Ｒ^１は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、Ｒは、アルキル基であり、これは、環Ｂを含む縮合環系を導入するために、本明細書に記載の合成方法で用いられる。アミン誘導体（Ｄ－２）と、カルボニル源としてのＣ（ＯＲ）_４との反応により、式（Ｅ－１）の化合物が得られる。いくつかの変形例では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施態様において、式（Ｅ－１）の化合物は、スキーム４に提供されるような、式（Ｅ）の化合物の製造における中間体である。いくつかの実施態様において、式（Ｅ－１）の化合物は、エーテル中のＣ－Ｏ結合を切断する剤（例えば、ＢＣｌ_３）と、さらに反応させることにより、スキーム４に提供されるような、式（Ｅ）の化合物を得ることができる。いくつかの実施態様において、式（Ｅ－１）の化合物は、スキーム２で提供されるような、式（Ａ－１ａ）の化合物であり、そして、スキーム２に概説されている一般的な手法に従って、反応することができ、ここで、中間体および生成物の化合物は、式（Ｅ－１）の化合物に存在する－ＯＲを保持する。

スキーム５：

スキーム５は、式（Ｆ）の化合物の一般的な合成を概説し、可変基Ｒ^２は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りであり、これは、環Ｂを含む縮合環系を導入するために、本明細書に記載の合成方法で用いられる。フルオロ誘導体（Ｆ－１）と、ヒドラジンとの反応により、式（Ｆ）の化合物を得ることができる。

本明細書で提供される特定の化合物の合成は、上記に概略的に示され、以下の実施例の欄において提供される。上記のスキームに記載された可変基は、式（Ｉ）の化合物または任意の変形例、実施態様、またはその態様について、定義されたものである。本明細書で提供される他の化合物の合成は、本明細書で提供される案内に基づいて、および、当業者に周知の合成方法に基づいて、当業者には明らかであろう。

化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、それは、エナンチオマーを分離または分解するための任意の適切な従来の手法を用いて、エナンチオマーの対応する混合物から、得ることができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体と、適切なキラル化合物との反応によって生成され得る。そして、ジアステレオマーは、任意の簡便な手段によって、例えば、結晶化によって、分離することができ、そして、所望のエナンチオマーが回収される。別の分離プロセスでは、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して、ラセミ体を分離することができる。あるいは、必要に応じて、説明されたプロセスの１つにおいて、適切なキラル中間体を使用することにより、特定のエナンチオマーを得ることができる。

クロマトグラフィー、再結晶、および他の従来の分離の手法はまた、化合物の特定の異性体を得ること、あるいは、そうでなくても反応の生成物を精製することが望まれる場合に、中間体または最終生成物で、用いられ得る。

本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物もまた、企図される。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含み、結晶化の過程で、しばしば、形成される。溶媒が水である場合、水和物が形成され、あるいは、溶媒がアルコールである場合、アルコラート（alcoholate）が形成される。

本明細書に開示される合成プロセスは、適切な試薬および出発物質を選択することによって、本発明の様々な化合物に得るように、改変することができることが、理解される。特定の活性なまたは不適合な基（例えば、アミンまたはカルボン酸）の保護が必要な場合、式は、例えば、ここで提供されるスキームの式は、そのような活性なまたは不適合な基が適切に保護された形態となった化合物を意図し、それを含むことも理解される。保護基とその使用の一般的な説明については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4^th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006、を参照されたい。

医薬組成物および製剤
本明細書に詳述される任意の化合物の医薬組成物は、本発明に含まれる。したがって、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物を含む。一態様において、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸で形成された塩などの酸付加塩である。本発明による医薬組成物は、経口、口内、非経口、経鼻、局所、または直腸投与に適した形態、または吸入による投与に適した形態をとることができる。

本明細書に詳述される化合物は、一態様において、精製された形態であり得、精製された形態の化合物を含む組成物は、本明細書に詳述される。実質的に純粋な化合物の組成物など、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。一変形例では、「実質的に純粋」は、不純物の含量が３５％以下の組成物を意図し、ここで、不純物は、組成物の主要部分を含む化合物またはその塩以外の化合物を意味する。例えば、表１の化合物から選択される実質的に純粋な化合物の組成物は、不純物の含量が３５％以下の組成物を意図し、ここで、不純物は、その化合物またはその塩以外の化合物を意味する。一変形例では、組成物の不純物の含量が２５％以下である、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。別の変形例では、組成物の不純物の含量が２０％以下である、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらに別の変形例では、組成物の不純物の含量が１０％以下である、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらなる変形例において、組成物の不純物の含量が５％以下である、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。別の変形例では、組成物の不純物の含量が３％以下である、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらに別の変形例では、組成物の不純物の含量が１％以下である、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらなる変形例において、組成物の不純物の含量が０．５％以下である、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。さらに他の変形例では、実質的に純粋な化合物の組成物は、組成物の不純物の含量が、１５％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下、さらにより好ましくは３％以下、およびよりさらに好ましくは、１％以下であり、この不純物は、異なる立体化学形態の化合物であり得る。例えば、これに限定されるものではないが、実質的に純粋な（Ｓ）化合物の組成物は、組成物におけるその化合物の（Ｒ）体の含量が、１５％以下、または１０％以下、または５％以下、または３％以下、または１％以下、であることを意味する。

一変形例では、本明細書の化合物は、ヒトなどの個体に投与するために製造された、合成化合物である。別の変形例では、実質的に純粋な形態の化合物を含む組成物が提供される。別の変形例では、本発明は、本明細書に詳述される化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物を包含する。別の変形例では、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物、および化合物の投与方法は、本明細書に詳述される任意の化合物またはその形態に適している。

化合物は、経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、頬または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内）、局所、または経皮送達形態を含む、任意の利用可能な送達経路のために、製剤化され得る。化合物は、送達形態を提供するために、適切な担体によって製剤化することができ、これに限定されるものではないが、錠剤、カプレット、カプセル（例えば、ハードゼラチンカプセルまたは弾性ソフトゼラチンカプセルなど）、カシェ（cachet）、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散液、坐剤、軟膏、湿布（パップ）、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル（例えば、経鼻スプレーまたは吸入剤）、ゲル、懸濁液（例えば、水性または非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン、または油中水型液体エマルジョン）、溶液、およびエリキシルなどが含まれる。

本明細書に記載の１つまたはいくつかの化合物は、有効成分としての化合物または複数の化合物を、上記のような薬学的に許容される担体と組み合わせることによる、医薬製剤などの製剤の製造において、使用され得る。系の治療形態（例えば、経皮パッチと経口錠剤との対比）に応じて、担体は様々な形態であり得る。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、調整剤、および浸透圧を調整するための塩、緩衝剤、コーティング剤、または抗酸化剤を含み得る。化合物を含む製剤は、また、価値のある治療特性を有する他の物質を含むことができる。医薬製剤は、公知の薬学的方法によって製造することができる。適切な製剤は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21^st ed.（2005)、を参照することができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載の化合物は、錠剤、コーティング錠、およびハードまたはソフトシェルのゲルカプセル、エマルジョン、または懸濁液などの、一般に許容される経口組成物の形態で、個体（例えば、ヒト）に投与され得る。そのような組成物の製造に使用できる担体の例は、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。ソフトシェルを有するゲルカプセルに許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオールなどである。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、調整剤、および浸透圧を調整するための塩、緩衝剤、コーティング剤、または抗酸化剤を含むことができる。

本明細書に記載の化合物のいずれも、説明された任意の剤形で錠剤に製剤化することができる。

本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物がまた、説明される。一変形例では、組成物は、化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。別の変形例では、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。

使用方法／治療
本明細書で提供されるいずれかの式の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物などの、本明細書に詳述される化合物および組成物は、本明細書で提供される投与方法および治療において、使用することができる。化合物および組成物はまた、インビトロ法において、例えば、スクリーニング目的および／または品質管理アッセイを実施するために、化合物または組成物を細胞に投与するインビトロ法などにおいて、使用することができる。

一態様において、本明細書において、有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、または、有効量の本明細書で提供される医薬組成物のいずれかを、ＴＨＲベータと接触させることを含む、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲベータ）をアゴナイズする方法、が提供される。

一態様において、本明細書において、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、または、治療有効量の本明細書で提供される組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者において、ＴＨＲベータが介在する障害を治療する方法、が提供される。

非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、およびそれらのそれぞれの症状および症候が含まれるがこれに限定されるものではない、ＴＨＲベータが介在する障害を治療する方法は、当業者によく知られており、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩または組成物によって、障害を治療することに適用され得る。

一態様において、本明細書において、有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩などのその塩、または有効量の本明細書で提供される医薬組成物のいずれかを、ＴＨＲベータと接触させることを含む、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲベータ）をアゴナイズする方法、が提供される。一態様において、本明細書において、有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、または有効量の本明細書で提供される医薬組成物のいずれかを、ＴＨＲベータと接触させることを含む、ＴＨＲアルファよりもＴＨＲベータを選択的にアゴナイズする方法、が提供される。そのような一態様において、この方法は、ＴＨＲアルファよりも、ＴＨＲベータに対して、少なくとも、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００倍、選択的にアゴナイズする。任意のそのような実施態様において、一態様では、選択性は、実施例Ｂ１に記載されるＴＲ－ＦＲＥＴアッセイなどの生化学的アッセイを介して評価される。任意のそのような実施態様おいて、別の態様では、選択性は、実施例Ｂ２に記載されるＲＸＲヘテロダイマーアッセイなどの生化学的アッセイを介して評価される。

一態様において、本明細書において、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、または治療有効量の本明細書で提供される組成物を、患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、ＴＨＲベータが介在する疾患または障害を治療する方法、が提供される。一態様において、疾患または障害は、肝臓の疾患または障害である。一態様において、本明細書において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、準最適（sub-optimal）のＴＨＲベータアゴニズムに関連する肝臓の疾患または障害を治療する方法であって、化合物が、ＴＨＲアルファよりもＴＨＲベータを選択的にアゴナイズする方法、が提供される。

一態様において、本明細書において、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、または治療有効量の本明細書で提供される組成物を、患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する方法、が提供される。一態様において、本明細書において、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、または治療有効量の本明細書で提供される組成物の有効量を、患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法、が提供される。一態様において、本明細書において、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、または治療有効量の本明細書で提供される組成物を、患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、メタボリックシンドロームを治療する方法、が提供される。一態様において、本明細書において、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、または治療有効量の本明細書で提供される組成物を、患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、脂質異常症を治療する方法、が提供される。一態様において、本明細書において、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、または治療有効量の本明細書で提供される組成物を、患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、高トリグリセリド血症を治療する方法、が提供される。一態様において、本明細書において、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、または治療有効量の本明細書で提供される組成物を、患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、高コレステロール血症を治療する方法、が提供される。

本明細書に記載の実施態様のいずれかにおいて、ＴＨＲベータアゴニズムに関連する疾患または障害を有する患者は、これに限定されるものではないが、根底に甲状腺機能低下障害を有する患者を含み得る。

別の態様では、疾患または障害を発症するリスクがある患者（例えば、ヒト）において、ＴＨＲベータが介在する疾患または障害の発症および／または進行を遅らせる方法、が提供される。発症の遅延は、個体が疾患または障害を発症しない場合の予防を含み得ることが理解される。一態様において、ＴＨＲベータが介在する疾患または障害を発症するリスクのある個体は、年齢、胴囲の増加、体格指数の上昇、または関連する併存疾患などの、疾患または障害を発症する１つ以上のリスクファクターを有する。

一態様において、本明細書において、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、または治療有効量の本明細書で提供される組成物を、患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患の発症および／または進行を遅らせる方法、が提供される。一態様において、本明細書において、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または治療上有効な量の本明細書で提供される組成物を、患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の発症および／または進行を遅らせる方法、が提供される。一態様において、本明細書において、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、または治療有効量の本明細書で提供される組成物を、患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、メタボリックシンドロームの発症および／または進行を遅らせる方法、が提供される。一態様において、本明細書において、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、または治療有効量の本明細書で提供される組成物を、患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、脂質異常症の発症および／または進行を遅らせる方法、が提供される。一態様において、本明細書において、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、または治療有効量の本明細書で提供される組成物を、患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、高トリグリセリド血症の発症および／または進行を遅らせる方法、が提供される。一態様において、本明細書において、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、または治療有効量の本明細書で提供される組成物を、患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、高コレステロール血症の発症および／または進行を遅らせる方法、が提供される。

一態様において、本明細書において、治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその変形体、またはその薬学的に許容される塩、が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書において非アルコール性脂肪性肝疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその変形体、またはその薬学的に許容される塩、または、その化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書において、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその変形体、またはその薬学的に許容される塩、または、その化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、が提供される。いくつかの実施態様において、メタボリックシンドロームの治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその変形体、またはその薬学的に許容される塩、または、その化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、が提供される。いくつかの実施態様において、脂質異常症の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその変形体、またはその薬学的に許容される塩、または、その化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、が提供される。いくつかの実施態様において、高トリグリセリド血症の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその変形体、またはその薬学的に許容される塩、または、その化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、が提供される。いくつかの実施態様において、高コレステロール血症の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその変形体、またはその薬学的に許容される塩、または、その化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、が提供される。

別の実施態様において、本明細書において、非アルコール性脂肪性肝疾患の治療のための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその変形体、またはその薬学的に許容される塩、が提供される。別の実施態様において、本明細書において、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療のための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその変形体、またはその薬学的に許容される塩、が提供される。別の実施態様において、メタボリックシンドロームの治療のための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその変形体、またはその薬学的に許容される塩、が提供される。いくつかの実施態様において、医薬は、脂質異常症の治療のためのものである。いくつかの実施態様において、医薬は、高トリグリセリド血症の治療のためのものである。いくつかの実施態様において、医薬は、脂質異常症の治療のためのものである。いくつかの実施態様において、医薬は、高コレステロール血症の治療のためのものである。

いくつかの実施態様において、個体は哺乳動物である。いくつかの実施態様において、個体は、霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、または齧歯動物である。いくつかの実施態様において、個体は、霊長類である。いくつかの実施態様において、個体は、ヒトである。いくつかの実施態様において、ヒトは、約１８歳、２１歳、３０歳、５０歳、６０歳、６５歳、７０歳、７５歳、８０歳、または８５歳のいずれか、またはそのいずれか以上、である。いくつかの実施態様において、ヒトは、子供である。いくつかの実施態様において、ヒトは、約２１歳、１８歳、１５歳、１０歳、５歳、４歳、３歳、２歳、または１歳のいずれか、またはそのいずれか未満、である。

投与量と投与方法
個体（ヒトなど）に投与される、本明細書に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、または塩、の投与量は、特定の化合物またはその塩、投与方法、および、治療される特定の疾患または障害、例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、メタボリックシンドローム、高トリグリセリド血症、脂質異常症、または高コレステロール血症など、によって変化し得る。いくつかの実施態様において、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、または塩、の量は、治療上有効な量である。

本明細書で提供される化合物またはその塩は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口、および経皮を含む、様々な経路を介して個体に投与され得る。

化合物の有効量は、一態様において、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇの用量であり得る。本開示の化合物の有効量または用量は、例えば、投与または薬物送達の態様または経路、薬剤の薬物動態、治療する疾患の重症度と経過、被験者の健康状態、症状、および体重などの、所定の要因を考慮に入れて、モデリング、用量漸増、または臨床試験などの所定の方法によって確認することができる。用量は、例えば、１日あたり約０．７ｍｇ～７ｇ、または、１日あたり約７ｍｇ～３５０ｍｇ、または、１日あたり約３５０ｍｇ～１．７５ｇ、または、１日あたり約１．７５～７ｇの範囲である。

本明細書で提供される任意の方法は、一態様において、有効量の本明細書で提供される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、または塩、および、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を、個体に投与することを含み得る。

本明細書で提供される化合物または組成物は、有効な投与計画（レジメン）に従って、所望の時間や期間、例えば、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、または少なくとも約１２ヶ月またはそれ以上、個体に投与することができ、これは、いくつかの変形例において、個体の生涯にわたる場合がある。一変形例では、化合物は、毎日、または断続的なスケジュールで、投与される。化合物は、ある期間にわたって継続的に（例えば、少なくとも１日１回）、個体に投与することができる。投与頻度はまた、１日１回未満、例えば、１週間に約１回の投与であり得る。投与頻度は、１日１回より多くすることもでき、例えば、１日２回または３回であり得る。投与頻度はまた、「休薬期間」を含めて断続的であり得る（例えば、７日間の１日１回の投与とそれに続く７日間の非投与の１４日間が、例えば、約２ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月またはそれ以上で繰り返される）。任意の投与頻度は、本明細書に記載の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の任意の投与量で、使用することができる。

製品およびキット
本開示はさらに、本明細書に記載の化合物またはその塩、本明細書に記載の組成物、または、適切な包装に入れた本明細書に記載の１つ以上の単位用量、を含む製品を提供する。特定の実施態様において、製品は、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用するためのものである。適切な包装は、当技術分野で知られており、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、可撓性包装などが含まれる。製品は、さらに滅菌および／または密封することができる。

本開示はさらに、本明細書に記載の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物を含む組成物、を含む、本開示の方法を実施するためのキットを提供する。キットは、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を使用することができる。一変形例では、キットは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する。キットは、本明細書に記載の用途のいずれか１つ以上に使用でき、したがって、本明細書に記載の任意の疾患の治療のための、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療のための、説明書を含み得る。

キットは、一般に、適切な包装を含む。キットは、本明細書に記載の任意の化合物を含む１つ以上の容器を含み得る。各構成物（複数の構成物がある場合）は、別々の容器に包装することができ、あるいは、交差反応性および保存寿命が許すのであれば、いくつかの構成物は、１つの容器に組み合わせることができる。

キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数用量パッケージ）、またはサブユニット用量であり得る。例えば、十分な用量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、および／または、本明細書に詳述される疾患に有用な追加の薬学的に活性な化合物を含むキット、を提供することができ、長期間、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれ以上の間、個体の効果的な治療を提供することができる。キットには、複数の単位用量の化合物と使用説明書が含まれていてもよく、薬局（病院の薬局や調剤薬局など）での保管と使用に十分な量でパッケージ化されていてもよい。

キットは、場合により、説明書のセット、一般的な記載の説明書を含み得るが、説明書を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容され、本開示の方法の構成物の使用に関係する。キットに含まれる説明書には、通常、構成物および個体へのその投与に関する情報が含まれる。

本開示は、単なる例としてなされたものであり、部分の組み合わせおよび配置における多数の変更は、本開示の精神および範囲から逸脱することがない限り、当業者によってなされ得ることが理解される。

実施例において記載された化学反応は、本明細書に開示される多くの他の化合物を製造するために容易に適合化させることができ、本開示の化合物を製造するための代替の方法は、本開示の範囲内であるとみなされる。例えば、本開示による例示していない化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されたもの以外の当業者に知られている他の適切な試薬を利用することによって、または、反応条件、試薬、および出発物質の所定の変更を行うことによって、適切に実施することができる。あるいは、本明細書に開示されるかまたは当技術分野で知られている他の反応は、本開示の他の化合物を製造するために、適用可能であると認識されるであろう。

以下の略語は、本願に関連し得る。
略語
Ａｃ： アセチル
ＡＣＮ、またはＭｅＣＮ： アセトニトリル
ＢＡＳＴ： ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド
ＢＩＮＡＰ： ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＢＰＤ： ビスピナコラトジボロン
Ｂｏｃ： ターシャリーブチルオキシカルボニル
Ｂｕ： ブチル
ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２： クロロ［（ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＤＢＡ： ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＩＥＡ、またはＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ： ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ： ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ－ＤＭＡ： ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ： ジフェニルホスホリルアジド
ＤＳＣ： ジスクシンイミジルカーボネート
Ｅｔ： エチル
ＦＡ： ギ酸
ＭＢＴＥ： メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｍｅ： メチル
ＮＩＳ： Ｎ－ヨードスクシンイミド
Ｐｄ（ｄｂａ）_２： ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
Ｐｒ： プロピル
Ｐｙ、またはＰｙｒ： ピリジン
ｒｔ： 室温
ｓａｔ： 飽和
ＳＥＭＣｌ： ２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド
ＳＦＣ： 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ： トリエチルアミン
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
Ｔｏｌ： トルエン
ＸＰｈｏｓ： ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ： ２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル

合成例
スキームＡ
３，５－ジクロロ－４－（（３－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）アニリン（化合物１ｅ）の合成

５－ブロモ－３－エチル－１Ｈ－インダゾール（１ａ）の合成
１－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－１－オン（７７０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＮ_２Ｈ_４．Ｈ_２Ｏ（６．７２ｍＬ）の溶液を、１１５℃で、３２時間、密封管下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、氷と水の混合物に注いだ。沈殿を、濾過により収集し、水で完全に洗浄し、１ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺( C₉H₉BrN₂)，m/z 225.0, LCMS実測値 m/z 225.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.81 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.99 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

５－ブロモ－３－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（１ｂ）の合成
５－ブロモ－３－エチル－１Ｈ－インダゾール（１ａ）（６１０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）の溶液を、０℃で、ＳＥＭ－Ｃｌ（４５１．８３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、４７９．６５μＬ）、およびＤＩＥＡ（４２０．３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、５６６．４５μＬ）に、滴下して加えた。次いで、混合物を、２０℃で、４時間、撹拌した。ＴＬＣは、１ａが完全に消費されたことを示し、２つの新たなスポットが形成された。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、１ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺( C₁₅H₂₃BrN₂OSi)，m/z 355.1, LCMS実測値 m/z 355.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.81 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.57 - 3.64 (m, 2H), 3.11 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.87 - 0.95 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).

３－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール（１ｃ）の合成
５－ブロモ－３－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（１ｂ）（１９０ｍｇ、５３４．６９μｍｏｌ）、２－［（５－ブロモ－３－エチル－インダゾール－２－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２００ｍｇ、５６２．８３μｍｏｌ）、ＫＯＨ（３９．００ｍｇ、６９５．１０μｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４８．９６ｍｇ、５３．４７μｍｏｌ）、および、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（３４．０６ｍｇ、８０．２０μｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で、３．５時間、撹拌した。ＴＬＣは、１ｂが完全に消費されたことを示し、多くの新たなスポットが形成された。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。懸濁液を、セライトのパッドで濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：石油エーテル）により精製し、１ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺( C₁₅H₂₄N₂O₂Si)，m/z 293.2, LCMS実測値 m/z 293.2; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 - 7.61 (m, 1H), 6.93 - 7.00 (m, 1H), 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.96 (br s, 2H), 3.55 - 3.64 (m, 2H), 3.07 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 - 1.29 (m, 3H), 0.87 - 0.94 (m, 4H), -0.04 (s, 9H).

５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（１ｄ）の合成
３－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール（１ｃ）（１１５ｍｇ、３９３．２３μｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（９０．８３ｍｇ、４３２．５６μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８１．５２ｍｇ、５８９．８５μｍｏｌ）を加えた。混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、１ｃが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、１ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺( C₂₁H₂₅Cl₂N₃O₄Si)，m/z 482.1, LCMS実測値 m/z 482.2; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (s, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.59 - 3.64 (m, 2H), 3.53 - 3.58 (m, 1H), 3.02 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 - 1.31 (m, 4H), -0.03 (s, 9H)

３，５－ジクロロ－４－（（３－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）アニリン（１ｅ）の合成
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（１ｄ）（１００ｍｇ、２０７．２８μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、鉄粉末（５７．８８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびＮＨ_４Ｃｌ（５５．４４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣは、１ｄが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。懸濁液を、セライトのパッドで濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：石油エーテル）により精製し、１ｅを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺( C₂₁H₂₇Cl₂N₃O₂Si)，m/z 452.1, LCMS実測値 m/z 452.1

実施例１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（１ｇ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（３－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）アニリン（１ｅ）（２０ｍｇ、４４．２０μｍｏｌ）の、ＨＣｌ（０．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＮａＮＯ_２（３．９６ｍｇ、５７．４７μｍｏｌ）を加え、混合物を、０℃で、０．５時間、撹拌した。溶液を、０℃で、エチル（２－シアノアセチル）カルバメート（７．５９ｍｇ、４８．６２μｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＰｙ（０．５ｍＬ）の液に加え、次いで、反応混合物を、０℃で、さらに０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥し、１ｇを得た。

２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例１）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（１ｇ）（１８ｍｇ、３６．７９μｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＮａＯＡｃ（１５．０９ｍｇ、１８３．９３μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２０℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］）により精製し、実施例１を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺( C₁₉H₁₂Cl₂N₆O₃)，m/z 443.0, LCMS実測値 m/z 443.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.80 (s, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 3H).

実施例２
６－（３，５－ジクロロ－４－（（３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

５－（２，６－ジクロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－３－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（２ａ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（３－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）アニリン（１ｅ）（１０ｍｇ、２２．１０μｍｏｌ）、および、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１６．８４ｍｇ、６６．３１μｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）の混合物に、２０℃で、ｔ－ＢｕＯＮＯ（４．５６ｍｇ、４４．２０μｍｏｌ、５．２６μＬ）を加えた。次いで、混合物を、２０℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、２ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₁H₂₇Cl₂N₃O₂Si)，m/z 563.2, LCMS実測値 m/z 563.2.

６－（３，５－ジクロロ－４－（（３－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ），－ジオン（２ｂ）の合成
５－（２，６－ジクロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－３－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（２ａ）（１０ｍｇ、１７．７５μｍｏｌ）、および、６－ブロモ－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（３．４１ｍｇ、１７．７５μｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、Ｋ_３ＰＯ_４（７．５４ｍｇ、３５．５０μｍｏｌ）、および、ジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロ－パラジウム；鉄（１．１６ｍｇ、１．７７μｍｏｌ）を加え、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で、３時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、２ａが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。混合物を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、２ｂを得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.23 (s, 2H), 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.61 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.22 - 1.31 (m, 23H), 1.20 (s, 9H), -0.04 (s, 7H).

６－（３，５－ジクロロ－４－（（３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ），－ジオン（実施例２）の合成
６－（３，５－ジクロロ－４－（（３－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ），－ジオン（２ｂ）（２０ｍｇ、３６．４６μｍｏｌ）の、ＨＣｌ／ジオキサン（７ｍＬ）の溶液を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、２ｂが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＭｅＣＮ］により精製し、実施例２を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺( C₁₈H₁₃Cl₂N₅O₃)，m/z 418.0, LCMS実測値 m/z 418.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.23 (s, 2H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.95 (m, 2H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29 - 1.33 (m, 3H).

スキームＢ
３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）アニリン（化合物３ｆ）の合成

５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（３ａ）の合成
１－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－エタノン（３ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）のＮ_２Ｈ_４．Ｈ_２Ｏ（４１．２０ｇ、８０６．５５ｍｍｏｌ、４０．００ｍＬ、９８％純度）の混合物を、Ｎ_２下、１２０℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。残渣を、水（１５ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (br s, 1H), 2.57 (s, 3H).

５－ブロモ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（３ｂ）の合成
５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（３ａ）（１．７ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、０℃で、ＮａＨ（３８６．５９ｍｇ、９．６７ｍｍｏｌ、９９０．３３μＬ、６０％純度）を加え、次いで、ＳＥＭ－Ｃｌ（１．３４ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ）を、混合物中に加えた。混合物を、２０℃で、１６時間、撹拌した。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、３ｂを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 - 7.73 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.63 - 3.44 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 0.99 - 0.77 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).

（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ボロン酸（３ｃ）の合成
５－ブロモ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（３ｂ）（１．７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ジボロン酸（hypodiboric acid）（１．３４ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９３ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ）、および、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ビス（１－アダマンチル）－ブチルホスファン（３３．３０ｍｇ、４９．８１μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、５０℃で、１．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３ｂが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、３ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₄H₂₃BN₂O₃Si)，m/z 307.1, LCMS実測値 m/z 307.1.

３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール（３ｄ）の合成
（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ボロン酸（３ｃ）（１．５３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、重炭酸アンモニウム（３９４．９７ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、およびＨ_２Ｏ_２（１．１３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、３０％純度）を、加えた。混合物を、２０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３ｃが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。ＴＬＣは、原料が完全に消費されたことを示し、新たなスポットが形成された。残渣を、ＮａＨＳ_２Ｏ_３（２０ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、３ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₄H₂₂N₂O₂Si)，m/z 279.1, LCMS実測値 m/z 279.1.

５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（３ｅ）の合成
３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール（３ｄ）（１．０６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（８７９．４２ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、Ｋ_２ＣＯ_３（７８９．２６ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示し、２つのスポットが形成された。残渣を、水（１５ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、３ｅを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (s, 2H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.66 - 3.45 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.01 - 0.78 (m, 2H), -0.02 - -0.08 (m, 9H).

３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）アニリン（３ｆ）の合成
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（３ｅ）（２００ｍｇ、４２６．９８μｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に、ＮＨ_４Ｃｌ（１１４．２０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、および、Ｆｅ（１１９．２２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、３ｅが完全に消費されことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３ｆを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₂₅Cl₂N₃O₂Si)，m/z 438.0, LCMS実測値 m/z 438.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.65 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.79 (br s, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.57 (s, 2H), 0.99 - 0.79 (m, 2H), 0.03 -0.14 (m, 9H).

実施例３
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）アニリン（３ｇ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）アニリン（３ｆ）（５０ｍｇ、１１４．０５μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３ｆが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮し、３ｇを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₄H₁₁Cl₂N₃O)，m/z 308.0, LCMS実測値 m/z 308.0.

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（３ｈ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）アニリン（３ｇ）（３５ｍｇ、１１３．５８μｍｏｌ）の、ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＮａＮＯ_２（１０．１９ｍｇ、１４７．６５μｍｏｌ）を加え、混合物を、０℃で、０．５時間、撹拌し、次いで、混合物をすばやく濾過し、溶液を得た。溶液を、０℃で、エチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（１９．５１ｍｇ、１２４．９３μｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）およびＰｙｒ（１ｍＬ）の液に加え、次いで、反応混合物を、０℃で、さらに０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３ｇが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を濾過し、次いで、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ×３）で洗浄した。濾過ケーキを減圧下で乾燥し、３ｈを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₆Cl₂N₆O₄)，m/z 475.0, LCMS実測値 m/z 475.1.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例３）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）－カルバメート（３ｈ）（５０ｍｇ、１０５．２０μｍｏｌ）のＨＯＡｃ（３ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（４３．１５ｍｇ、５２６．００μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、３ｈが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＭｅＣＮ］により精製し、実施例３を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₈H₁₀Cl₂N₆O₃)，m/z 429.0, LCMS実測値 m/z 429.0. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.80 (s, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).

実施例４
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（４ａ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）アニリン（３ｆ）（３０ｍｇ、６８．４３μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＴＥＡ（２０．７７ｍｇ、２０５．２８μｍｏｌ）、および、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（３０．４９ｍｇ、２０５．２８μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２５℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、３ｆが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。残渣を、水（５ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、４ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₃H₂₅Cl₂N₅O₅Si)，m/z 550.1, LCMS実測値 m/z 550.1.

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例４）の合成
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（４ａ）（２０ｍｇ、３６．３３μｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、４ａが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。残渣を、ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例４を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₁₁Cl₂N₅O₄)，m/z 420.0, LCMS実測値 m/z 420.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.97 (s, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 3H).

実施例５
６－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

５－（２，６－ジクロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（５ａ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）アニリン（３ｆ）（５０ｍｇ、１１４．０５μｍｏｌ）、および、ＢＰＤ（８６．８８ｍｇ、３４２．１４μｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）の混合物に、４ＡのＭＳ（１００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、８．７７ｅｑ）を加え、および、Ｎ_２下、０℃で、ｔ－ＢｕＯＮＯ（２３．５２ｍｇ、２２８．０９μｍｏｌ、２７．１３μＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を、２０℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、３ｆが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、５ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₆H₃₅BCl₂N₂O₄Si)，m/z 549.2, LCMS実測値 m/z 549.2.

６－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（５ｂ）の合成
５－（２，６－ジクロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（５ａ）（４０ｍｇ、７２．８１μｍｏｌ）、および、６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１５．３８ｍｇ、８０．０９μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、Ｋ_３ＰＯ_４（３０．９１ｍｇ、１４５．６２μｍｏｌ、２ｅｑ）のＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）、および、ジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム（４．７５ｍｇ、７．２８μｍｏｌ）の混合物を、加えた。混合物を、９０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５ａが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、水（５ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、５ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₃H₂₅Cl₂N₅O₄Si)，m/z 534.1, LCMS実測値 m/z 534.1.

６－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（実施例５）の合成
６－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（５ｂ）（２０ｍｇ、３７．４２μｍｏｌ）を、Ｎ_２下、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（１．５ｍＬ）に混合した。混合物を、２５℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５ｂが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。残渣を、ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例５を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₁₁Cl₂N₅O₃)，m/z 404.0, LCMS実測値 m/z 404.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.22 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 3H).

スキームＣ
３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）アニリン（化合物６ｅ）の合成

５－ブロモ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（６ａ）の合成
５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（８４．８８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、６０％純度）を加えた。混合物を、０℃で、０．５時間、撹拌した。次いで、０℃で、ＳＥＭ－Ｃｌ（２８３．０５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、３００．４８μＬ）を、加えた。混合物を、２０℃で、１．５時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、６ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₃H₂₀BrN₃OSi)，m/z 342.0, MS実測値 m/z 342.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.56 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.68 (m, 2H), 2.56 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 0.87 - 0.99 (m, 2H), -0.05 (d, J = 3.0 Hz, 9H).

（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ボロン酸（６ｂ）の合成
５－ブロモ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（６ａ）（３４０ｍｇ、９９３．２６μｍｏｌ）、ジボロン酸（hypodiboric acid）（２６７．１４ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ＤＩＥＡ（３８５．１１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、５１９．０１μＬ）、および、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ_２（６．６４ｍｇ、９．９３μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、５０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、６ａが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、６ｂを得て、精製することなくそのまま次の工程に使用した。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₃H₂₂BN₃O₃Si)，m/z 308.1, MS実測値 m/z 308.1.

３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オール（６ｃ）の合成
（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ボロン酸（６ｂ）（３００ｍｇ、９７６．４７μｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２ｍＬ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ_２（２２１．４３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１８７．６５μＬ、３０％純度）、および、ＮＨ_４ＨＣＯ_３（７７．２０ｍｇ、９７６．４７μｍｏｌ、８０．４１μＬ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を、加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、６ｂが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、６ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₃H₂₁N₃O₂Si)，m/z 280.1, MS実測値 m/z 280.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.26 - 8.33 (m, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.57 - 3.66 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 0.85 - 1.03 (m, 2H), -0.10 - -0.04 (m, 9H).

５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（６ｄ）の合成
３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オール（６ｃ）（１７５ｍｇ、６２６．３２μｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１２９．８４ｍｇ、９３９．４８μｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１４４．６７ｍｇ、６８８．９５μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、６ｃが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、６ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₉H₂₂Cl₂N₄O₄Si)，m/z 469.0, MS実測値 m/z 469.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.59 - 3.73 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 0.84 - 1.04 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).

３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）アニリン（６ｅ）の合成
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（６ｄ）（１８０ｍｇ、３８３．４７μｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（１０７．０８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（１０２．５６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）の溶液を、加えた。混合物を、８０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、６ｄが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。懸濁液を、セライトゲルのパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾燥し、残渣を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、６ｅを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₉H₂₄Cl₂N₄O₂Si)，m/z 439.1, MS実測値 m/z 439.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 3.82 (br s, 2H), 3.60 - 3.67 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 0.84 - 0.99 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).

実施例６
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（６ｆ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）アニリン（６ｅ）（５０ｍｇ、１１３．７９μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（３４．５４ｍｇ、３４１．３７μｍｏｌ）、および、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（２５．３５ｍｇ、１７０．６８μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２０℃で、０．５時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、６ｅが消費されたことを示し、所望の質量が検出された。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＊０．２％ＨＯＡｃ）により精製し、６ｆを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₂H₂₄Cl₂N₆O₅Si)，m/z 551.1, LCMS実測値 m/z 551.1.

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例６）の合成
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（６ｆ）（５８ｍｇ、１０５．１８μｍｏｌ）の混合物の、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合液を、Ｎ_２雰囲気下、２０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、６ｆが消費されたことを示し、所望の質量が検出された。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応混合物を、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＭｅＣＮ］）、および、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＭｅＣＮ］）により精製し、実施例６を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₆H₁₀Cl₂N₆O₄)，m/z 421.0, LCMS実測値 m/z 421.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 8.00 (s, 2H) 7.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 2.46 (s, 3H).

実施例７
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（７ａ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）アニリン（６ｅ）（３０ｍｇ、９７．０４μｍｏｌ）の、ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＮＯ_２（８．７０ｍｇ、１２６．１５μｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で、０．５時間、撹拌した。次いで、溶液を、０℃で、エチル（２－シアノアセチル）カルバメート（１６．６７ｍｇ、１０６．７４μｍｏｌ）のＰｙｒ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を、０℃で、さらに０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、６ｅが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキを、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、７ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₉H₁₅Cl₂N₇O₄)，m/z 476.0, LCMS実測値 m/z 476.1.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例７）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（７ａ）（４０ｍｇ、８３．９９μｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（３４．４５ｍｇ、４１９．９３μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２０℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、７ａが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＭｅＣＮ］）により精製し、実施例７を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₉Cl₂N₇O₃)，m/z 430.0, MS実測値 m/z 429.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.29 (s, 2H) 8.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 7.83 (s, 2H) 7.58 (br d, J = 2.6 Hz, 1H) 2.42 (s, 3H).

スキームＤ
３，５－ジクロロ－４－（（３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）アニリン（化合物８ｄ）の合成

５－ブロモ－３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（８ａ）の合成
５－ブロモ－３－メトキシ－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（１０５．６９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、６０％純度）を、０℃で、５分かけて少しずつ、加えた。添加の後、混合物を、０℃で、０．５時間、撹拌し、次いで、ＳＥＭ－Ｃｌ（５５０．７０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、５８４．６１μＬ）を、０℃で、滴下して加えた。得られた混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示し、１つの主要な新たなスポットが検出された。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、８ａを得た。

３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール（８ｂ）の合成
５－ブロモ－３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（８ａ）（２５０ｍｇ、６９９．６６μｍｏｌ）、ＫＯＨ（５１．０４ｍｇ、９０９．５６μｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ_）３（６４．０７ｍｇ、６９．９７μｍｏｌ）、および、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（４４．５７ｍｇ、１０４．９５μｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣは、８ａが完全に消費されたことを示し、多くの新たなスポットが形成された。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。懸濁液を、セライトのパッドで濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、酢酸エチル１５ｍＬおよびＨ_２Ｏ５ｍＬで、２回、抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：石油エーテル）により精製し、８ｂを得た。
MS mass計算値：[M-1]^- (C₁₄H₂₂N₂O₃Si)，m/z 293.0, LCMS実測値 m/z 293.0.

５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（８ｃ）の合成
３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール（８ｂ）（３０ｍｇ、１０１．９０μｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（２３．５４ｍｇ、１１２．０８μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２１．１２ｍｇ、１５２．８４μｍｏｌ）を加えた。混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、８ｃが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、８ｃを得た。

３，５－ジクロロ－４－（（３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）アニリン（８ｄ）の合成
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（８ｃ）（２０ｍｇ、４１．２９μｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、鉄粉末（１１．５３ｍｇ、２０６．４４μｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（１１．０４ｍｇ、２０６．４４μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣは、８ｄが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。懸濁液を、セライトのパッドで濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、窒素ガスのブローで乾燥し、８ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₂₅Cl₂N₃O₃Si)，m/z 454.1, LCMS実測値 m/z 454.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.73 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.59 (m, 2H), 1.25 - 1.28 (m, 4H), 0.87 - 0.93 (m, 2H), -0.06 - -0.03 (m, 9H).

実施例８
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（８ｅ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）アニリン（８ｄ）（７ｍｇ、１５．４０μｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（４．６８ｍｇ、４６．２１μｍｏｌ、６．４３μＬ）、および、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（３．４３ｍｇ、２３．１１μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２５℃で、０．５時間、撹拌した。ＴＬＣは、８ｄが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。混合物を、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、８ｅを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺( C₂₃H₂₅Cl₂N₅O₆Si)，m/z 566.1, LCMS実測値 m/z 566.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.97 (s, 2H), 7.50 (br d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.19 (br dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.28 - 4.40 (m, 7H), 4.02 (s, 4H), 3.88 (s, 1H), 3.52 - 3.67 (m, 11H), 3.42 - 3.50 (m, 10H), 1.76 - 1.87 (m, 12H), 1.62 - 1.76 (m, 12H), 0.77 - 0.90 (m, 3H), -0.08 (s, 9H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例８）の合成
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（８ｅ）（５ｍｇ、８．８３μｍｏｌ）の、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液を、２５℃で、２４時間、撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、８ｅが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、真空下で濃縮し、残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＭｅＣＮ］）により精製し、実施例８を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₁₁Cl₂N₅O₅)，m/z 435.9, LCMS実測値 m/z 435.9; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.96 (s, 2H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).

実施例９
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（９ａ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）アニリン（８ｄ）（２０ｍｇ、４４．０１μｍｏｌ）、および、エチル（２－シアノアセチル）カルバメート（７．５６ｍｇ、４８．４１μｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（２．５ｍＬ）の混合物に、０℃で、ｔ－ＢｕＯＮＯ（９．０８ｍｇ、８８．０２μｍｏｌ、１０．４７μＬ）を、加えた。次いで、混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、８ｄが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を濾過した。パッドケーキを、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で希釈し、減圧下で濃縮し、９ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₆H₃₀Cl₂N₆O₆Si)，m/z 621.1, LCMS実測値 m/z 621.2.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（９ｂ）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（９ａ）（２５ｍｇ、４０．２２μｍｏｌ）の、ＤＭＡ（３ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（７．８９ｍｇ、８０．４４μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１５℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、９ａが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＭｅＣＮ］により精製し、９ｂを得た。
¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.80 (s, 2H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.08 (s, 9H).

２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例９）の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（９ｂ）（４ｍｇ、６．９５μｍｏｌ）の、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液を、２５℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、９ｂが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＭｅＣＮ］）により精製し、実施例９を得た。
MS mass計算値：[M+1] ⁺ (C₁₈H₁₀Cl₂N₆O₄)，m/z 445.0, LCMS実測値 m/z 444.9; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.79 (s, 2H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0, 2.45 Hz, 1H), 6.72 - 6.74 (m, 1H), 4.01 (s, 3H).

実施例１０
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（１０ａ）の合成
６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６２０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２１４．２８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２６９．００ｍｇ、２９３．７６μｍｏｌ）、および、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（１８７．１１ｍｇ、４４０．６４μｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で、３．５時間、撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示し、多くの新たなスポットが形成された。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で、２回、抽出した。合わせた有機相を、塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ）により精製し、１０ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺( C₈H₈N₂O)，m/z 149.1, LCMS実測値 m/z 149.2; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H).

６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０ｂ）の合成
１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（１０ａ）（２００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（３１１．８１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２７９．８５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、１０ａが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（酢酸エチル：ＭｅＯＨ）により精製し、１０ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₄H₉Cl₂N₃O₃)，m/z 338.0, LCMS実測値 m/z 338.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.31 (s, 1H).

３，５－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（１０ｃ）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０ｂ）（１８０ｍｇ、５３２．３２μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（１４８．６５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（１４２．３７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣは、１０ｂが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。懸濁液を、セライトのパッドで濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１０ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₄H₁₁Cl₂N₃O)，m/z 308.0, LCMS実測値 m/z 308.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.74 (m, 3H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.61 - 5.66 (m, 2H), 3.74 (s, 3H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例１０）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（１０ｃ）（５０ｍｇ、１６２．２５μｍｏｌ）、および、ＮａＨ（６．４９ｍｇ、１６２．２５μｍｏｌ、６０％純度）の、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）の溶液を、２０℃で、１０分、撹拌し、次いで、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（３６．１４ｍｇ、２４３．３８μｍｏｌ）を、混合物に加えた。混合物を、２０℃で、０．５時間、撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：ＭｅＯＨ）は、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＭｅＣＮ）により精製し、実施例１０を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₁₁Cl₂N₅O₄)，m/z 420.0, LCMS実測値 m/z 420.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.10 - 8.14 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.51 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.73 - 3.75 (m, 3H).

実施例１１
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成

２－クロロ－Ｎ－メチル－５－ニトロピリジン－４－アミン（１１ａ）の合成
２，４－ジクロロ－５－ニトロピリジンのＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、メチルアミン；ヒドロクロライド（６２９．７４ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（１．３４ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を、０℃で、少しずつ、加えた。次いで、混合物を、０℃で、０．５時間、および２０℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。そして、１つの新たなスポットが形成された。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、１１ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.03 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.07 (dt, J = 3.4, 1.6 Hz, 3H).

２－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－メチル－５－ニトロピリジン－４－アミン（１１ｂ）の合成
２－クロロ－Ｎ－メチル－５－ニトロピリジン－４－アミン（１１ａ）（５８０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、および、４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール（６０５．４６ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、２０℃で、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７１ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）、および、ＣｕＩ（３５３．３２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、加えた。次いで、混合物を、９０℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）で、ｐＨ＝４～５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、真空下で乾燥した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、１１ｂを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.94 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.07 (d, J = 5.2 Hz, 3H).

６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－Ｎ４－メチルピリジン－３，４－ジアミン（１１ｃ）の合成
２－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－メチル－５－ニトロピリジン－４－アミン（１１ｂ）（４４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）の溶液に、鉄粉末（３７３．３１ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（３５７．５３ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、８０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、１１ｂが完全に消費されたことを示した。懸濁液を、セライトのパッドで濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１１ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₂H₁₂Cl₂N₄O)，m/z 299.0, LCMS実測値 m/z 299.1.

３，５－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ）アニリン（１１ｄ）の合成
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－Ｎ４－メチルピリジン－３，４－ジアミン（１１ｃ）（１５０ｍｇ、５０１．４１μｍｏｌ）の、ＣＨ（ＯＥｔ）_３（５ｍＬ）およびＨＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）の溶液を、１００℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣは、１１ｃが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。混合物を、真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：メタノール）により精製し、１１ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺( C₁₃H₁₀Cl₂N₄O)，m/z 309.0, LCMS実測値 m/z 309.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例１１）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ）アニリン（１１ｄ）（２０ｍｇ、６４．６９μｍｏｌ）、および、ＮａＨ（２．５９ｍｇ、６４．６９μｍｏｌ、６０％純度）の、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）の溶液を、２０℃で、１０分、撹拌し、次いで、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（１４．４１ｍｇ、９７．０４μｍｏｌ）を、混合物に加えた。混合物を、２０℃で、０．５時間、撹拌した。ＴＬＣは、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＭｅＣＮ］）により精製し、実施例１１を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺( C₁₆H₁₀Cl₂N₆O₄)，m/z 421.0, LCMS実測値 m/z 421.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.19 (s, 1H), 8.43 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).

実施例１２
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成

５－ブロモ－Ｎ－エチル－２－ニトロアニリン（１２ａ）の合成
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、および、エタナミン（１．６５ｇ、３６．５３ｍｍｏｌ、２．３９ｍＬ、ＨＣｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．８７ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を、６０℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＋２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１２ａを得た。

５－ブロモ－Ｎ１－エチルベンゼン－１，２－ジアミン（１２ｂ）の合成
５－ブロモ－Ｎ－エチル－２－ニトロアニリン（１２ａ）（２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物に、ＮＨ_４Ｃｌ（１．７５ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ）、および鉄粉末（１．８２ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、１２ｂを得た。

６－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２ｃ）の合成
５－ブロモ－Ｎ１－エチルベンゼン－１，２－ジアミン（１２ｂ）（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（２ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣは、１２ｃが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、１２ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₉H₉BrN₂)，m/z 224.9, LCMS実測値 m/z 224.9; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ,1.43 - 1.68 (m, 3H).

（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ボロン酸（１２ｄ）の合成
６－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２ｃ）（６９０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ジボロン酸（hypodiboric acid）（８２４．４７ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．１９ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ）、および、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２（２０．５０ｍｇ、３０．６６μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、５０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、１２ｃが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮し、１２ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₉H₁₁BN₂O₂)，m/z 191.0, LCMS実測値 m/z 191.1.

１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（１２ｅ）の合成
（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ボロン酸（１２ｄ）（５８０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（６ｍＬ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ_２（６９２．２０ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、５８６．６１μＬ、３０％純度）、ＮＨ_４ＨＣＯ_３（２４１．３２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、２５１．３７μＬ）のＨ_２Ｏ（３ｍＬ）の溶液を、加えた。混合物を、２０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、１２ｄが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１２ｅを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₉H₁₀N₂O)，m/z 163.0, LCMS実測値 m/z 163.1.

６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２ｆ）の合成
１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（１２ｅ）（５０ｍｇ、３０８．２８μｍｏｌ）、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（７１．２１ｍｇ、３３９．１１μｍｏｌ）、および、Ｋ_２ＣＯ_３（６３．９１ｍｇ、４６２．４３μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、１２ｅが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、１２ｆを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₅H₁₁Cl₂N₃O₃)，m/z 352.0, LCMS実測値 m/z 352.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.86 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

３，５－ジクロロ－４－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（１２ｇ）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２ｆ）（９４ｍｇ、２６６．９２μｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、鉄粉末（７４．５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（７１．３９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）の溶液を、加えた。混合物を、８０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、１２ｆが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。懸濁液を、セライトゲルのパッドを通して濾過し、パッドを、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、濃縮乾燥し、残渣を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１２ｇを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₅H₁₃Cl₂N₃O)，m/z 322.0, LCMS実測値 m/z 322.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.85 (m, 2H), 1.48 - 1.58 (m, 3H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例１２）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（１２ｇ）（６０ｍｇ、１８６．２３μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（５６．５３ｍｇ、５５８．６８μｍｏｌ、７７．７６μＬ）、および、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（４１．４８ｍｇ、２７９．３４μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を、加えた。混合物を、２０℃で、０．５時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、１２ｇが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応混合物を、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＭｅＣＮ］）により精製し、実施例１２を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₈H₁₃Cl₂N₅O₄)，m/z 434.0, LCMS実測値 m/z 434.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.29 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.45 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

実施例１３
２－（３，５－ジクロロ－４－（キノリン－６－イルオキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）キノリン（１３ａ）の合成
キノリン－６－オール（１００ｍｇ、６８８．９０μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１９０．４２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（１４４．６６ｍｇ、６８８．９０μｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１３ａを得た。生成物をそのまま次の工程で使用した。

３，５－ジクロロ－４－（キノリン－６－イルオキシ）アニリン（１３ｂ）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）キノリン（１３ａ）（１８０ｍｇ、５３７．０９μｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（１４３．６５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、および、鉄粉末（１４９．９７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、加えた。次いで、混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１３ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₅H₁₀Cl₂N₂O)，m/z 305.0, LCMS実測値 m/z 304.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (br s, 1H), 8.26 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.56 (m, 2H), 7.04 (br s, 1H), 6.76 (s, 2H), 5.72 (br s, 2H).

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（キノリン－６－イルオキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（１３ｃ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（キノリン－６－イルオキシ）アニリン（１３ｂ）（３０ｍｇ、９８．３１μｍｏｌ）の、ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物に、０℃で、ＮａＮＯ_２（１３．５７ｍｇ、１９６．６２μｍｏｌ）を、加えた。次いで、混合物を、０℃で、２０分、撹拌した。次いで、混合物を、０℃で、エチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（１６．８８ｍｇ、１０８．１４μｍｏｌ）のＰｙｒ（１ｍＬ）の溶液に加えた。次いで、混合物を、０℃で、さらに２０分、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１３ｃを得た。生成物をそのまま次の工程で使用した。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₁H₁₅Cl₂N₅O₄)，m/z 472.0, LCMS実測値 m/z 471.9.

２－（３，５－ジクロロ－４－（キノリン－６－イルオキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例１３）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（キノリン－６－イルオキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（１３ｃ）（４０ｍｇ、８４．７０μｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（２７．７９ｍｇ、３３８．７８μｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を、１２０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、所望のＭＳが、主要なピーク中に見られた。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＭｅＣＮ］）により精製し、実施例１３を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₉H₉Cl₂N₅O₃)，m/z 426.0, LCMS実測値 m/z 426.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.32 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H),7.87 (s, 2H), 7.63 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H, 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H).

実施例１４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メチルキノリン（１４ａ）の合成
２－メチルキノリン－６－オール（５５ｍｇ、３４５．５１μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９５．５１ｍｇ、６９１．０２μｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（７２．５５ｍｇ、３４５．５１μｍｏｌ）を、加えた。次いで、混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。混合物を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を濾過し、固体を収集した。固体を、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥し、１４ａを得た。生成物をそのまま次の工程で使用した。

３，５－ジクロロ－４－（（２－メチルキノリン－６－イル）オキシ）アニリン（１４ｂ）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メチルキノリン（１４ａ）（１００ｍｇ、２８６．４０μｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（７６．６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、および、鉄粉末（７９．９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、９０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体を収集した。固体を、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥し、１４ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₆H₁₂Cl₂N₂O)，m/z 319.0, LCMS実測値 m/z 318.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.33 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (br s, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.68 (br s, 2H), 2.59 (s, 3H).

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（１４ｃ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（２－メチルキノリン－６－イル）オキシ）アニリン（１４ｂ）（５０ｍｇ、１５６．６５μｍｏｌ）の、ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物に、０℃で、ＮａＮＯ_２（２１．６２ｍｇ、３１３．３０μｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で、２０分、撹拌した。次いで、混合物を、０℃で、エチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（２６．９０ｍｇ、１７２．３１μｍｏｌ）のＰｙｒ（１ｍＬ）の溶液に、加えた。次いで、混合物を、０℃で、さらに２０分、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、濾過し、固体を収集した。固体を、真空下で乾燥し、１４ｃを得た。残渣を次の工程にそのまま使用した。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₂H₁₇Cl₂N₅O₄)，m/z 486.1, LCMS実測値 m/z 486.1.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例１４）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（１４ｃ）（３５ｍｇ、７１．９７μｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（２３．６２ｍｇ、２８７．８８μｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を、１２０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＭｅＣＮ］）により精製し、実施例１４を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₁Cl₂N₅O₃)，m/z 440.0, LCMS実測値 m/z 440.0; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).

実施例１５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－メチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４－メチルキノリン（１５ａ）の合成
４－メチルキノリン－６－オール（４０ｍｇ、２５１．２８μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、Ｋ_２ＣＯ_３（５２．０９ｍｇ、３７６．９２μｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（５８．０４ｍｇ、２７６．４１μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。残渣を、水（５ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１５ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₆H₁₀Cl₂N₂O₃)，m/z 349.0, LCMS実測値 m/z 349.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.73 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 3.4, 20.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H).

３，５－ジクロロ－４－（（４－メチルキノリン－６－イル）オキシ）アニリン（１５ｂ）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４－メチルキノリン（１５ａ）（７０ｍｇ、２００．４８μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＮＨ_４Ｃｌ（５３．６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）液、および、Ｆｅ（５５．９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、１５ｂが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１５ｂを得た。
MS mass mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₆H₁₂Cl₂N₂O)，m/z 319.0, LCMS実測値 m/z 319.0;

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－メチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（１５ｃ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（４－メチルキノリン－６－イル）オキシ）アニリン（１５ｂ）（３０ｍｇ、９３．９９μｍｏｌ）の、ＨＣｌ（０．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、０℃で、ＮａＮＯ_２（８．４３ｍｇ、１２２．１９μｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で、０．５時間、撹拌し、次いで、得られた混合物を、Ｎ_２下、０℃で、エチル（２－シアノアセチル）カルバメート（１６．１４ｍｇ、１０３．３９μｍｏｌ）のＰｙ（０．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に加え、混合物を、０℃で、さらに０．５時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、１５ｂが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳの１つの主要なピークが検出された。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥し、１５ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₂H₁₇Cl₂N₅O₄)，m/z 486.1, LCMS実測値 m/z 486.1.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－メチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例１５）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－メチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（１５ｃ）（４５．７１ｍｇ、９３．９９μｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＮａＯＡｃ（３８．５５ｍｇ、４６９．９７μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２０℃で、２．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、１５ｃが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＭｅＣＮ］）により精製し、実施例１５を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₁C_l2N₅O₃)，m/z 440.0, LCMS実測値 m/z 439.9. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.32 - 7.43 (m, 3H), 2.55 (s, 3H).

実施例１６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

２－アミノ－５－ブロモベンズアルデヒド（１６ａ）の合成
（２－アミノ－５－ブロモフェニル）メタノール（２００ｍｇ、９８９．８６μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＭｎＯ_２（５１６．３３ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を、２０℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、１６ａを得た。

６－ブロモ－３－メチルキノリン（１６ｂ）の合成
２－アミノ－５－ブロモベンズアルデヒド（１６ａ）（５０ｍｇ、２４９．９６μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、５５℃で、Ｐｙｒ（４３．５０ｍｇ、５４９．９１μｍｏｌ、４４．３９μＬ）を、滴下して加え、０．５時間、撹拌し、次いで、プロパナール（２１．７８ｍｇ、３７４．９４μｍｏｌ、２７．２９μＬ）を、混合物に加えた。混合物を、９０℃に加熱し、１６時間、撹拌した。ＴＬＣは、１６ａが完全に消費されたことを示し、多くの新たなスポットが形成された。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されたことを示した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、１６ｂを得た。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.96 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).

（３－メチルキノリン－６－イル）ボロン酸（１６ｃ）の合成
６－ブロモ－３－メチルキノリン（１６ｂ）（２５ｍｇ、１１２．５７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ジボロン酸（hypodiboric acid）（３０．２８ｍｇ、３３７．７１μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４３．６５ｍｇ、３３７．７１μｍｏｌ、５８．８２μＬ）、および、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン（７５２．６９μｇ、１．１３μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、５０℃で、１．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、１６ｂが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を、セライトのパッドで濾過し、パッドケーキを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、１６ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₀H₁₀BNO₂)，m/z 188.0, LCMS実測値 m/z 188.1.

３－メチルキノリン－６－オール（１６ｄ）の合成
（３－メチルキノリン－６－イル）ボロン酸（１６ｃ）（２０ｍｇ、１０６．９５μｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、アンモニア；炭酸（８．４５ｍｇ、１０６．９５μｍｏｌ、８．８１μＬ）およびＨ_２Ｏ_２（２４．２５ｍｇ、２１３．９０μｍｏｌ、２０．５５μＬ、３０％純度）を、加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、１６ｃが完全に消費されたことを示し、多くの新たなスポットが形成された。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。混合物を、ＮａＨＳＯ_３（１０ｍＬ）に注ぎ、１０分、撹拌した。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：石油エーテル）により精製し、１６ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₀H₉NO)，m/z 160.0, LCMS実測値 m/z 160.1.

６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチルキノリン（１６ｅ）の合成
３－メチルキノリン－６－オール（１６ｄ）（１０ｍｇ、６２．８２μｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１４．５１ｍｇ、６９．１０μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．０２ｍｇ、９４．２３μｍｏｌ）を加えた。混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、１６ｄが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、１６ｅを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₆H₁₀Cl₂N₂O₃)，m/z 349.0, LCMS実測値 m/z 349.0.

３，５－ジクロロ－４－（（３－メチルキノリン－６－イル）オキシ）アニリン（１６ｆ）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチルキノリン（１６ｅ）（１０ｍｇ、２８．６４μｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（８．００ｍｇ、１４３．２０μｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（７．６６ｍｇ、１４３．２０μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、８０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、１６ｅが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。懸濁液を、セライトのパッドで濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＨ（５ｍｌ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１６ｆを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺( C₁₆H₁₂Cl₂N₂O)，m/z 319.0, LCMS実測値 m/z 319.1; ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.63 - 8.86 (m, 1H), 8.11 (br d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.92 (m, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 6.86 - 6.89 (m, 1H), 6.72 - 6.75 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（１６ｇ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（３－メチルキノリン－６－イル）オキシ）アニリン（１６ｆ）（５ｍｇ、１５．６６μｍｏｌ）の、ＨＣｌ（０．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＮａＮＯ_２（１．４１ｍｇ、２０．３６μｍｏｌ）を加え、混合物を、０℃で、０．５時間、撹拌した。次いで、混合物を、０℃で、エチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（２．６９ｍｇ、１７．２３μｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＰｙｒ（０．５ｍＬ）の液に加えた。次いで、反応混合物を、０℃で、さらに０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、１６ｆが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を濾過し、次いで、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ×３）で洗浄した。濾過ケーキを、減圧下で濃縮し、１６ｇを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺( C₂₂H₁₇Cl₂N₅O₄)，m/z 486.0, LCMS実測値 m/z 486.1.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例１６）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（１６ｇ）（５ｍｇ、１０．２８μｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（４．２２ｍｇ、５１．４１μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、１２０℃で、２．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、１６ｇが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＭｅＣＮ］）により精製し、実施例１６を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₆H₁₂Cl₂N₂O)，m/z 440.0, LCMS実測値 m/z 439.9; ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 - 8.04 (m, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).

実施例１７
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ボロン酸（１７ａ）の合成
５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（１５０ｍｇ、７１０．７０μｍｏｌ）、ジボロン酸（hypodiboric acid）（１９１．１４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２７５．５５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、３７１．３７μＬ）、および、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２（４．７５ｍｇ、７．１１μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、５０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、１７ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₈H₉BN₂O₂)，m/z 177.0, LCMS実測値 m/z 177.1.

２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－オール（１７ｂ）の合成
（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ボロン酸（１７ａ）（１２０ｍｇ、６８１．９０μｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２ｍＬ）の溶液に、ＮＨ_４ＨＣＯ_３（５３．９１ｍｇ、６８１．９０μｍｏｌ、５６．１５μＬ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の溶液、および、Ｈ_２Ｏ_２（１５４．６３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１３１．０４μＬ、３０％純度）を、加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、１７ａが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、１７ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₈H₈N₂O)，m/z 149.0, LCMS実測値 m/z 149.1; ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.90 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H).

５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（１７ｃ）の合成
２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－オール（１７ｂ）（５０ｍｇ、３３７．４７μｍｏｌ）、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（７７．９５ｍｇ、３７１．２２μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６９．９６ｍｇ、５０６．２０μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、１７ｃが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物に、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾過ケーキを、５ｍＬのＨ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥し、１７ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₄H₉Cl₂N₃O₃)，m/z 338.0, LCMS実測値 m/z 338.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (s, 2H) 7.75 (s, 1H) 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H) 7.16 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 4.20 (s, 3H).

３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）アニリン（１７ｄ）の合成
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（１７ｃ）（１００ｍｇ、２９５．７３μｍｏｌ）、Ｆｅ（８２．５８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（７９．０９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、１７ｃが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣を、５ｍＬのＨ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥し、１７ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₄H₁₁Cl₂N₃O)，m/z 308.0, LCMS実測値 m/z 308.0.

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（１７ｅ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）アニリン（１７ｄ）（４０ｍｇ、１２９．８０μｍｏｌ）の、ＨＣｌ（０．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＮａＮＯ_２（１１．６４ｍｇ、１６８．７４μｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で、１０分、撹拌した。次いで、混合物を、０℃で、エチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（２２．２９ｍｇ、１４２．７８μｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＰｙｒ（０．５ｍＬ）の溶液に、加えた。反応混合物を、０℃で、さらに１０分、撹拌した。ＬＣＭＳは、１７ｄが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを、１０ｍＬのＨ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥し、１７ｅを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₆Cl₂N₆O₄)，m/z 475.0, MS実測値 m/z 475.1.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例１７）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（１７ｅ）（６０ｍｇ、１２６．２４μｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（５１．７８ｍｇ、６３１．２０μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、１７ｅが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＭｅＣＮ］）により精製し、実施例１７を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₈H₁₀Cl₂N₆O₃)，m/z 429.0, LCMS実測値 m/z 429.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H).

実施例１８
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（１８ａ）の合成
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、および、メチルアミン（２．４７ｇ、３６．５３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．８７ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ、７．９２ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を、６０℃で、１２時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＋２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１８ａを得た。

５－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１８ｂ）の合成
５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（１８ａ）（１．８ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（２．０８ｇ、３８．９５ｍｍｏｌ）、および、鉄粉末（２．１８ｇ、３８．９５ｍｍｏｌ）を、加えた。次いで、混合物を、８０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、１８ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₇H₉BrN₂)，m/z 201.0, LCMS実測値 m/z 201.0.

６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｃ）の合成
５－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１８ｂ）（１．２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（１．８１ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ）、および、ＤＳＣ（１．６８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を、２０℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、固体を収集した。固体を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×５）で抽出し、真空下で乾燥し、１８ｃを得た。

５－ブロモ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｄ）の合成
６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｃ）（１．１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物に、２０℃で、ＮａＨ（２１３．１４ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、６０％純度）を加えた。次いで、混合物を、２０℃で、１０分、撹拌した。次いで、ＳＥＭ－Ｃｌ（８８８．４６ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を、混合物に滴下して加えた。次いで、混合物を、２０℃で、１０分、撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。混合物を、Ｈ_２Ｏ（４５ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、１８ｄを得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.27 (s, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H) ,7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.55 - 3.64 (m, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 0.95 - 0.97 (m, 1 H), 0.88 - 0.94 (m, 2 H), -0.05 - 0.00 (m, 8 H).

（３－メチル－２－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ボロン酸（１８ｅ）の合成
５－ブロモ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｄ）（２００ｍｇ、５５９．７３μｍｏｌ）、および、ジボロン酸（hypodiboric acid）（１５０．５４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＤＩＥＡ（２１７．０２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２９２．４８μＬ）、および、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２（３．７４ｍｇ、５．６０μｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で、１．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、１８ｄが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、１８ｅを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₄H₂₃BN₂O₄Si)，m/z 323.2, LCMS実測値 m/z 323.1

５－ヒドロキシ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｆ）の合成
（３－メチル－２－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ボロン酸（１８ｅ）（１３０ｍｇ、４０３．４３μｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＮＨ_４ＨＣＯ_３（３１．８９ｍｇ、４０３．４３μｍｏｌ、３３．２２μＬ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）液、および、Ｈ_２Ｏ_２（９１．４８ｍｇ、８０６．８５μｍｏｌ、７７．５３μＬ、３０％純度）を加えた。混合物を、２５℃で、２時間、撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＳＯ_３（１０ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１８ｆを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₄H₂₂N₂O₃Si)，m/z 295.1, LCMS実測値 m/z 295.2; ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.68 - 6.50 (m, 2H), 5.31 - 5.27 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 3H), 2.99 - 2.96 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.02 - 0.82 (m, 3H), -0.02 - -0.05 (m, 9H).

５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｇ）の合成
５－ヒドロキシ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｆ）（１３０ｍｇ、４４１．５５μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、Ｋ_２ＣＯ_３（９１．５４ｍｇ、６６２．３２μｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（１０１．９９ｍｇ、４８５．７０μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、１８ｆが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示し、多くの新たなスポットが形成された。残渣を、水（５ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、１８ｇを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺( C₂₀H₂₃Cl₂N₃O₅Si)，m/z 484.1, LCMS実測値 m/z 484.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 - 6.58 (m, 1H), 6.48 - 6.39 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.57 (s, 2H), 1.02 - 0.82 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).

５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｈ）の合成
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｇ）（１００ｍｇ、２０６．４４μｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、Ｆｅ（５７．６４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（５５．２１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の液を、加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示し、所望のＭＳの１つの主要なピークが検出された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１８ｈを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺( C₂₀H₂₅Cl₂N₃O₃Si)，m/z 454.1, LCMS実測値 m/z 454.1; ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 6.54 - 6.50 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.71 - 3.50 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.02 - 0.82 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－２－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１８ｉ）の合成
５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１８ｈ）（２０ｍｇ、４４．０１μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＴＥＡ（１３．３６ｍｇ、１３２．０４μｍｏｌ、１８．３８μＬ）、および、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（６．５４ｍｇ、４４．０１μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２０℃で、２０分、撹拌した。ＬＣＭＳは、１８ｈが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳの１つの主要なピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＭｅＣＮ］）により精製し、１８ｉを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₃H₂₅Cl₂N₅O₆Si)，m/z 566.1, LCMS実測値 m/z 566.2;¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 1H), 5.33 - 5.28 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.39 - 3.38 (m, 3H), 0.96 - 0.82 (m, 2H), -0.01 - -0.07 (m, 9H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例１８）の合成
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－２－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１８ｉ）（８．５ｍｇ、１５．０１μｍｏｌ）の、ジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物を、６５℃で、６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、１８ｉが消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］）により精製し、実施例１８を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺( C₁₇H₁₁Cl₂N₅O₅)，m/z 436.0, LCMS実測値 m/z 435.9; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 8.02 - 7.94 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.35 (s, 3H).

実施例１９
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（１９ａ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（１０ｃ）（２０ｍｇ、６４．９μｍｏｌ）のＨＣｌ（０．５ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、０℃で、ＮａＮＯ_２（５．８２ｍｇ、８４．４μｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の液を加えた。混合物を、０～５℃で、３０分、撹拌し、次いで、混合物を、Ｎ_２下、０℃で、エチル（２－シアノアセチル）カルバメート（２０．３ｍｇ、１３０μｍｏｌ）の、Ｐｙｒ（０．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、加えた。得られた混合物を、０～５℃で、さらに３０分、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥し、１９ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₆Cl₂N₆O₄)，m/z 475.1, LCMS実測値 m/z 475.1.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例１９）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（１９ａ）（２０ｍｇ、４２．１μｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＮａＯＡｃ（１７．３ｍｇ、２１０μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２０℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、１９ａが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；２０％－６０％、１０ｍｉｎ）により精製し、実施例１９を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₈H₁₀Cl₂N₆O₃)，m/z 429.0, LCMS実測値 m/z 429.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.09 - 8.16 (m, 1H), 7.76 - 7.88 (m, 2H), 7.58 - 7.67 (m, 1H), 6.86 - 7.07 (m, 2H), 3.77 - 3.84 (m, 3H).

実施例２０
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－ニトロアニリン（２０ａ）の合成
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、および、プロパン－２－アミン（１．０７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＤＩＥＡ（２．９４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、３．９６ｍＬ）を加えた。混合物を、５０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２０ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 - 7.11 (m, 1H), 6.68 - 6.76 (m, 1H), 3.74 - 3.87 (m, 1H), 1.32 - 1.36 (m, 6H).

５－ブロモ－Ｎ１－イソプロピルベンゼン－１，２－ジアミン（２０ｂ）の合成
５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－ニトロアニリン（２０ａ）（１．３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＮＨ_４Ｃｌ（１．３４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３ｍＬ）の溶液、および、Ｆｅ（１．４０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣは、２０ａが完全に消費されたことを示した。反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２０ｂを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.68 - 6.85 (m, 2H), 6.48 - 6.68 (m, 1H), 3.49 - 3.63 (m, 1H), 2.99 - 3.41 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).

６－ブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２０ｃ）の合成
５－ブロモ－Ｎ１－イソプロピルベンゼン－１，２－ジアミン（２０ｂ）（１．１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、およびＨＣ（ＯＭｅ）_３（１２ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下、１００℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）は、２０ｂが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、減圧下で濃縮し、２０ｃを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.97 (s, 1H), 7.64 - 7.71 (m, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 4.54 - 4.63 (m, 1H), 1.57 - 1.65 (d, 6H).

イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ボロン酸（２０ｄ）の合成
６－ブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２０ｃ）（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ジボロン酸（hypodiboric acid）（１．１２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．６２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、２．１９ｍＬ）、および、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２（２８．０ｍｇ、４１．８μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、５０℃で、０．５時間、撹拌した。ＴＬＣは、２０ｃが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮し、２０ｄを得た。

イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（２０ｅ）の合成
イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ボロン酸（２０ｄ）（８５３ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＮＨ_４ＨＣＯ_３（３３０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、３４４μＬ）のＨ_２Ｏ（３ｍＬ）の液、および、Ｈ_２Ｏ_２（９４８ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ、８０３μＬ、３０％純度）を、加えた。混合物を、２５℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２０ｄが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。残渣を、ＮａＨＳＯ_３（２０ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２０ｅを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₀H₁₂N₂O)，m/z 177.1, LCMS実測値 m/z 177.1.

６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２０ｆ）の合成
１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（２０ｅ）（６４０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（８３９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、Ｋ_２ＣＯ_３（７５３ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２５℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、２０ｅが完全に消費されたことを示し、多くの新たなスポットが形成された。反応混合物を、水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、２０ｆを得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.45 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 8H), 4.62 - 4.72 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２０ｇ）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２０ｆ）（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＮＨ_４Ｃｌ（３６５ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の溶液、および、Ｆｅ（３８１ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣは、２０ｆが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を水で洗浄し、２０ｇを得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.94 (m, 2H), 6.69 - 6.82 (m, 2H), 4.51 - 4.67 (m, 1H), 4.60 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例２０）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２０ｇ）（５０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＴＥＡ（４５．２ｍｇ、４４６μｍｏｌ、６２．１μＬ）、および、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（２２．１ｍｇ、１４９μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２５℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２０ｇが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。残渣を、ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、水（２ｍＬ×２）および酢酸エチル（２ｍＬ×４）で洗浄し、実施例２０を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₉H₁₅Cl₂N₅O₄)，m/z 448.1, LCMS実測値 m/z 448.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 - 8.36 (m, 1H), 7.61 - 7.80 (m, 2H), 7.51 - 7.60 (m, 1H), 7.00 - 7.13 (m, 1H), 6.61 - 6.73 (m, 1H), 4.57 - 4.70 (m, 1H), 3.33 (br s, 94H), 1.39 - 1.54 (m, 6H).

実施例２１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（２１ａ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２０ｇ）（１００ｍｇ、２９７μｍｏｌ）の、ＨＣｌ（１ｍＬ）の混合物に、ＮａＮＯ_２（２６．７ｍｇ、３８７μｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の液を加え、そして、得られた混合物を、０～５℃で、０．５時間、撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｎ_２下、エチル（２－シアノアセチル）カルバメート（９２．９ｍｇ、５９５μｍｏｌ）の、Ｐｙ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の混合物に加えた。最終の混合物を、０～５℃で、さらに０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２０ｇが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥し、２１ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₂H₂₀Cl₂N₆O₄)，m/z 503.1, LCMS実測値 m/z 503.1.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例２１）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（２１ａ）（１００ｍｇ、１９９μｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（４ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＮａＯＡｃ（８１．５ｍｇ、９９３μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２０℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２１ａが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳの１つの主要なピークが検出された。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］により精製し、実施例２１を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₄Cl₂N₆O₃)，m/z 457.1, LCMS実測値 m/z 456.9; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 - 7.00 (m, 1H), 4.63 - 4.72 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.59 - 2.67 (m, 1H), 1.90 - 2.01 (m, 1H), 1.63 - 1.65 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 5H).

実施例２２
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

５－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－２－ニトロアニリン（２２ａ）の合成
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、および、シクロプロパンアミン（２．０８ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ、２．５２ｍＬ）の、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＤＩＥＡ（５．８７ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ、７．９２ｍＬ）を加えた。混合物を、５０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２２ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.72 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 7H), 3.01 (br s, 2H), 2.27 - 2.36 (m, 1H), 0.57 - 0.70 (m, 2H), 0.28 - 0.38 (m, 2H).

５－ブロモ－Ｎ１－シクロプロピルベンゼン－１，２－ジアミン（２２ｂ）の合成
５－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－２－ニトロアニリン（２２ａ）（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（１．０９ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（１．０４ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、８０℃で、５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２２ａが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２２ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₉H₁₁BrN₂)，m/z 227.0, LCMS実測値 m/z 227.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 6.64 - 7.36 (m, 1H), 5.85 - 6.51 (m, 2H), 2.40 - 2.87 (m, 2H), 1.28 - 2.21 (m, 1H), 0.34 - 0.85 (m, 2H), -0.33 - 0.28 (m, 1H).

６－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２２ｃ）の合成
５－ブロモ－Ｎ１－シクロプロピルベンゼン－１，２－ジアミン（２２ｂ）（８００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の、ＨＣ（ＯＭｅ）_３（５ｍＬ）の溶液を、１００℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２２ｂが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、２２ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₀H₉BrN₂)，m/z 237.0, LCMS実測値 m/z 237.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 - 7.76 (m, 1H), 7.29 - 7.60 (m, 5H), 1.16 - 1.33 (m, 4H), 1.04 - 1.14 (m, 4H).

（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ボロン酸（２２ｄ）の合成
６－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２２ｃ）（４２０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ジボロン酸（hypodiboric acid）（４７６．４３ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６８６．８２ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ、９２５．６３μＬ）、および、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン（１１．８４ｍｇ、１７．７１μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、５０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２２ｃが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、２２ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₀H₁₁BN₂O₂)，m/z 203.1, LCMS実測値 m/z 203.2.

１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（２２ｅ）の合成
（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ボロン酸（２２ｄ）（３５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、炭酸アンモニウム（１３６．９７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１４２．６７μＬ）、および、Ｈ_２Ｏ_２（３９２．８２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、３３２．９０μＬ、３０％純度）を、加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２２ｄが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。残渣を、ＮａＨＳＯ_３（３０ｍＬ）に注ぎ、１０分、撹拌した。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２２ｅを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₀H₁₀N₂O)，m/z 175.1, LCMS実測値 m/z 175.2; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.93 - 8.01 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 - 7.03 (m, 2H), 6.76 - 6.83 (m, 2H), 3.95 - 4.08 (m, 1H), 1.99 - 2.04 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.11 - 1.17 (m, 2H).

１－シクロプロピル－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２２ｆ）の合成
１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（２２ｅ）（３００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（３９７．８０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３５７．０３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、２０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは、２２ｅが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、２２ｆを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₆H₁₁Cl₂N₃O₃)，m/z 364.0, LCMS実測値 m/z 364.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.46 - 8.48 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.03 - 4.07 (m, 1H), 3.42 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.20 - 1.26 (m, 1H), 1.10 - 1.16 (m, 2H), 0.99 - 1.08 (m, 3H).

３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２２ｇ）の合成
１－シクロプロピル－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２２ｆ）（４１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（３１４．３８ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（３０１．１０ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２２ｆが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、２２ｇを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₆H₁₃Cl₂N₃O)，m/z 334.0, LCMS実測値 m/z 334.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.80 (m, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 1.07 - 1.14 (m, 2H), 0.95 - 1.03 (m, 2H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例２２）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２２ｇ）（２５ｍｇ、７４．８１μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（２２．７１ｍｇ、２２４．４２μｍｏｌ、３１．２４μＬ）、および、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（１６．６６ｍｇ、１１２．２１μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２５℃で、０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２２ｇが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、２５℃で、１０分、撹拌した。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＭｅＣＮ）］により精製し、実施例２２を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₆H₁₃Cl₂N₃O)，m/z 446.0, LCMS実測値 m/z 445.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.97 (br s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 0.99 - 1.06 (m, 2H), 0.93 - 0.98 (m, 2H).

実施例２３
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（２３ａ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２２ｇ）（３０ｍｇ、８９．７７μｍｏｌ）、および、エチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（１５．４２ｍｇ、９８．７４μｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（２．５ｍＬ）の混合物に、０℃で、ｔ－ＢｕＯＮＯ（１８．５１ｍｇ、１７９．５３μｍｏｌ、２１．３５μＬ）を加えた。次いで、混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２２ｇが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、２３ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₂H₁₈Cl₂N₆O₄)，m/z 501.0, LCMS実測値 m/z 501.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.42 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 - 7.86 (m, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.59 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 4H), 4.05 (br s, 4H), 1.19 - 1.38 (m, 36H), 0.89 (br d, J = 9.6 Hz, 4H).

２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例２３）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（２３ａ）（４０ｍｇ、７９．７９μｍｏｌ）の、ＤＭＡ（３ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１５．６６ｍｇ、１５９．５８μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１５℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２３ａが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、撹拌しながら、１０分で、Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）に滴下して加えた。混合物を濾過し、濾過ケーキを、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－４５％，８分）により精製し、実施例２３を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₂Cl₂N₆O₃)，m/z 455.0, LCMS実測値 m/z 454.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.17 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.50 (m, 1H), 1.00 - 1.06 (m, 2H), 0.95 - 1.00 (m, 2H).

実施例２４
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２－シクロプロピルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

２－クロロ－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロ－フェノキシ）キノリン（２４ａ）の合成
２－クロロキノリン－６－オール（４００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（５６１．２１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、および、Ｋ_２ＣＯ_３（４６１．７１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により精製し、２４ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.38 (s, 2H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H).

２－シクロプロピル－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）キノリン（２４ｂ）の合成
２－クロロ－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロ－フェノキシ）キノリン（２４ａ）（２００ｍｇ、５４１．１５μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９２．９７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２２４．３７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６２．５３ｍｇ、５４．１１μｍｏｌ）の、ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により精製し、２４ｂを得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₁₈H₁₂Cl₂N₂O₃)，m/z, 375.0, LCMS実測値 m/z 375.0.

３，５－ジクロロ－４－（（２－シクロプロピルキノリン－６－イル）オキシ）アニリン（２４ｃ）の合成
２－シクロプロピル－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロ－フェノキシ）キノリン（２４ｂ）（２００ｍｇ、５３３．０４μｍｏｌ）、Ｆｅ（１４８．８４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（１４２．５７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で、３時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製し、２４ｃを得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₁₈H₁₄Cl₂N₂O)，m/z, 345.0, LCMS実測値 m/z 345.0. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 1.04 - 1.12 (m, 4H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２－シクロプロピルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例２４）の合成
３，５－ジクロロ－４－［（２－シクロプロピル－６－キノリル）オキシ］アニリン（２４ｃ）（２０ｍｇ、５７．９３μｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（１１．７２ｍｇ、１１５．８７μｍｏｌ、１６．１３μＬ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（１７．２１ｍｇ、１１５．８７μｍｏｌ）を加えた。混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で、０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例２４を得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₂₁H₁₄Cl₂N₄O₄)，m/z, 457.0, LCMS実測値 m/z 457.0. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.50 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.28 (m, 1H), 1.08 - 1.16 (m, 4H).

実施例２５
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４－メチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４－メチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例２５）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（４－メチルキノリン－６－イル）オキシ）アニリン（１５ｂ）（２５ｍｇ、７８．３μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、ＴＥＡ（１５．９ｍｇ、１５７μｍｏｌ、２１．８μＬ）、および、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（１１．６ｍｇ、７８．３μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、１５ｂが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。残渣を、ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）に注いだ。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、ＤＣＭ（２ｍＬ×１）および酢酸エチル（２ｍＬ×３）で洗浄し、実施例２５を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₉H₁₂Cl₂N₄O₄)，m/z 431.0, LCMS実測値 m/z 430.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.16 - 11.29 (m, 1H), 8.57 - 8.74 (m, 1H), 8.07 - 8.20 (m, 2H), 7.98 - 8.09 (m, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 6.18 - 6.23 (m, 1H), 5.74 - 5.77 (m, 1H), 3.35 (br s, 1H), 2.55 - 2.72 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.54 (s, 3H).

実施例２６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－シクロプロピルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－シクロプロピルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（２６ｂ）の合成
３，５－ジクロロ－４－［（２－シクロプロピル－６－キノリル）オキシ］アニリン（２４ｃ）（４０ｍｇ、１１５．８７μｍｏｌ）、および、エチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（９０．４６ｍｇ、５７９．３４μｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）の溶液に、０℃で、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３．９０ｍｇ、２３１．７３μｍｏｌ、２７．５６μＬ）を滴下して加え、得られた混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を、減圧下で濃縮し、２６ｂを得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₂₄H₁₉Cl₂N₅O₄)，m/z, 512.1, LCMS実測値 m/z 512.1.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－シクロプロピルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例２６）の合成
エチルＮ－［（２Ｅ）－２－シアノ－２－［［３，５－ジクロロ－４－［（２－シクロプロピル－６－キノリル）オキシ］フェニル］ヒドラゾノ］アセチル］カルバメート（２６ｂ）（６０ｍｇ、１１７．１１μｍｏｌ）、および、ＫＯＡｃ（２２．９９ｍｇ、２３４．２２μｍｏｌ）の、ＤＭＡ（４ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１１５℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件：カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例２６を得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₂₂H₁₃Cl₂N₅O₃)，m/z, 466.0, LCMS実測値 m/z 466.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.50 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.30 (m, 1H), 1.04 - 1.17 (m, 4H).

実施例２７
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－シクロプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

６－ブロモ－１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７ａ）の合成
５－ブロモ－Ｎ１－シクロプロピルベンゼン－１，２－ジアミン（２２ｂ）（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、テトラメトキシメタン（１．２０ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２２ｂが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＡｃＯＨを除去した。残渣を、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し_、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、２７ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₁H₁₁BrN₂O)，m/z 267.0, LCMS実測値 m/z 267.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.34 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.08 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.09 - 1.20 (m, 2H), 0.94 - 1.02 (m, 2H).

１－シクロプロピル－２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７ｂ）の合成
６－ブロモ－１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７ａ）（１００ｍｇ、３７４．３６μｍｏｌ）、および、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１１４．０８ｍｇ、４４９．２３μｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、２０℃で、Ｎ_２下、ＫＯＡｃ（１８３．７０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２６．２８ｍｇ、３７．４４μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、９０℃で、４時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２７ａが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２７ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₂₃BN₂O₃)，m/z 315.2, LCMS実測値 m/z 315.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.57 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.11 (td, J = 7.0, 3.55 Hz, 1H), 1.32 - 1.41 (m, 13H).

１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（２７ｃ）の合成
１－シクロプロピル－２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７ｂ）（１１０ｍｇ、３５０．１１μｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、炭酸アンモニウム（２７．６８ｍｇ、３５０．１１μｍｏｌ、２８．８３μＬ）およびＨ_２Ｏ_２（７９．３８ｍｇ、７００．２２μｍｏｌ、６７．２７μＬ、３０％純度）を、加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２７ｂが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。残渣を、ＮａＨＳＯ_３（３０ｍＬ）に注ぎ、１０分、撹拌した。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２７ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₁H₁₂N₂O₂)，m/z 205.1, LCMS実測値 m/z 205.1.

１－シクロプロピル－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７ｄ）の合成
１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（２７ｃ）（７０ｍｇ、３４２．７６μｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（７９．１７ｍｇ、３７７．０４μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７１．０６ｍｇ、５１４．１４μｍｏｌ）を加えた。混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、２０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは、２７ｃが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、２７ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₁₃Cl₂N₃O₄)，m/z 394.0, LCMS実測値 m/z 394.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.45 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.01 - 3.10 (m, 1H), 1.04 - 1.14 (m, 2H), 0.90 - 0.97 (m, 2H).

３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２７ｅ）の合成
１－シクロプロピル－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７ｄ）（１２０ｍｇ、３０４．４１μｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（８５．０１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（８１．４１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２７ｄが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、２７ｅを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₁₅Cl₂N₃O₂)，m/z 364.1, LCMS実測値 m/z 364.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.53 - 7.70 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.81 (m, 3H), 6.64 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.97 - 3.05 (m, 3H), 2.86 (s, 2H), 1.07 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.91 (br s, 2H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－シクロプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例２７）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２７ｅ）（５０ｍｇ、１３７．２８μｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（４１．６７ｍｇ、４１１．８３μｍｏｌ、５７．３２μＬ）、および、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（３０．５８ｍｇ、２０５．９２μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２５℃で、０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２７ｅが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＭｅＣＮ］）により精製し、実施例２７を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₁₅Cl₂N₃O₂)，m/z 462.0, LCMS実測値 m/z 461.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.82 (br s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 6.91 - 7.26 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 2.81 (br s, 1H), 0.97 (br d, J = 5.4 Hz, 2H), 0.81 (br s, 2H).

実施例２８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（２８ａ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２７ｅ）（１８０ｍｇ、４９４．２０μｍｏｌ）、および、エチル（２－シアノアセチル）カルバメート（８４．８８ｍｇ、５４３．６２μｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）の混合物に、０℃で、ｔ－ＢｕＯＮＯ（１０１．９２ｍｇ、９８８．４０μｍｏｌ、１１７．５６μＬ）を加えた。次いで、混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２７ｅが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、真空下で濃縮し、２８ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₃H₂₀Cl₂N₆O₅)，m/z 531.1, LCMS実測値 m/z 531.1.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例２８）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（２８ａ）（２６０ｍｇ、４８９．３２μｍｏｌ）の、ＤＭＡ（３ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（９６．０４ｍｇ、９７８．６４μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１５℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２８ａが完全に消費され、所望のＭＳが検出された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（（ＦＡ）、カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例２８を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₁H₁₄Cl₂N₆O₄)，m/z 485.0, LCMS実測値 m/z 484.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.82 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.10 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.01 - 1.07 (m, 2H), 0.85 - 0.90 (m, 2H).

実施例２９
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（２９ａ）の合成
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（２５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．９４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、３．９６ｍＬ）、および、メタンアミン（１．２３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を、加えた。混合物を、５０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）で分液した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２９ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl) δ 11.25 - 11.44 (m, 1H), 8.04 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 - 8.08 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.71 (m, 1H), 3.07 - 3.13 (m, 1H), 3.01 - 3.05 (m, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 1 H).

５－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（２９ｂ）の合成
５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（２９ａ）（１．０５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（１．２２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、および、Ｆｅ（１．２７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣは、２９ａが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を濾過し、次いで、濾液を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２９ｂを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.66 - 6.72 (m, 1H), 6.63 - 6.66 (m, 1H), 6.46 - 6.51 (m, 1H), 2.99 - 3.35 (m, 2H), 2.71 - 2.82 (m, 3H).

６－ブロモ－２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９ｃ）の合成
５－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（２９ｂ）（４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）の溶液に、テトラメトキシメタン（２．１７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２９ｂが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳの１つの主要なピークが検出された。反応混合物を、０℃で、ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、２９ｃを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 4.10 - 4.15 (m, 3H), 3.43 - 3.49 (m, 3 H).

２－メトキシ－１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９ｄ）の合成
６－ブロモ－２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９ｃ）（３３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、および、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．０４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（９６．１ｍｇ、１３６．９μｍｏｌ）、および、ＫＯＡｃ（１．３４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、１２０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２９ｃが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳの１つの主要なピークが検出された。反応混合物を濾過し、濾液を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２９ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₅H₂₁BN₂O₃)，m/z 289.2, LCMS実測値 m/z 289.2; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 - 7.61 (m, 2H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 4.12 - 4.16 (m, 3H), 3.48 - 3.52 (m, 3H), 1.17 - 1.23 (m, 12H).

２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（２９ｅ）の合成
２－メトキシ－１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９ｄ）（２４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）の溶液に、ＮＨ_４ＨＣＯ_３（９２．１１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、９５．９μＬ）の、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ_２（２６４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、２２４μＬ、３０％純度）の溶液を、加えた。混合物を、２０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２９ｄが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳの１つの主要なピークが検出された。反応混合物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２９ｅを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₉H₁₀N₂O₂)，m/z 179.1, LCMS実測値 m/z 179.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.24 - 7.33 (m, 1H), 6.55 - 6.66 (m, 2H), 4.08 - 4.11 (m, 3H), 3.38 - 3.49 (m, 3H), 1.94 - 2.05 (m, 3H), 1.76 - 1.91 (m, 3H).

６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９ｆ）の合成
２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（２９ｅ）（２４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２７９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（３１１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２９ｅが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳの１つの主要なピークが検出された。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、２９ｆを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₅H₁₁Cl₂N₃O₄)，m/z 368.0, LCMS実測値 m/z 368.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.20 - 8.44 (m, 2H), 7.40 - 7.53 (m, 1H), 6.55 - 6.74 (m, 2H), 4.13 - 4.29 (m, 3H), 3.45 - 3.63 (m, 3H).

３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２９ｇ）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９ｆ）（１６０ｍｇ、４３５μｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（１２１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（１１６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）の液を、加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、２９ｆが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳの１つの主要なピークが検出された。反応混合物を、濾過し、次いで、濾液を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２９ｇを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 - 7.36 (m, 1H), 6.63 - 6.65 (m, 2H), 6.55 - 6.62 (m, 2H), 4.07 - 4.12 (m, 3H), 3.60 - 3.75 (m, 2H), 3.35 - 3.46 (m, 3H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例２９）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２９ｇ）（１０ｍｇ、２９．６μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１５．０ｍｇ、１４８μｍｏｌ、２０．６μＬ）、および、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（８．７８ｍｇ、５９．２μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２０℃で、２０分、撹拌した。ＬＣＭＳは、２９ｇが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳの１つの主要なピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件：カラム：カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例２９を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₈H₁₃Cl₂N₅O₅)，m/z 450.0, LCMS実測値 m/z 449.9; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.74 - 7.85 (m, 2H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 6.59 - 6.60 (m, 1H), 6.55 - 6.58 (m, 1H), 4.03 - 4.06 (m, 3H), 3.33 - 3.37 (m, 3H).

実施例３０
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

６－ブロモ－１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０ａ）の合成
５－ブロモ－Ｎ１－イソプロピルベンゼン－１，２－ジアミン（２０ｂ）（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、テトラメトキシメタン（１．９０ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、２０ｂが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。反応混合物を、０℃で、ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、３０ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₁H₁₃BrN₂O)，m/z 269.0, LCMS実測値 m/z 269.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 - 7.53 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.52 - 4.71 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 1.50 - 1.60 (m, 6H).

１－イソプロピル－２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０ｂ）の合成
６－ブロモ－１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０ａ）（３２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、および、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（９０５．７８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８３．４５ｍｇ、１１８．９０μｍｏｌ）、および、ＫＯＡｃ（１．１７ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、１２０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、３０ａが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。反応混合物を濾過し、次いで、３０ｍＬのＨ_２Ｏを、濾液に加えた。水層を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３０ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₂₅BN₂O₃)，m/z 317.2, LCMS実測値 m/z 317.1.

１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（３０ｃ）の合成
１－イソプロピル－２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０ｂ）（３７５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、ＮＨ_４ＨＣＯ_３（９３．７６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、９７．６７μＬ）の、ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ_２（２６８．８９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、２２７．８８μＬ、３０％純度）の液を、加えた。混合物を、２０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３０ｂが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。反応混合物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３０ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₁H₁₄N₂O₂)，m/z 207.1, LCMS実測値 m/z 207.1.

６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０ｄ）の合成
１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（３０ｃ）（２４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２４５．２６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（２７３．２８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３０ｃが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、３０ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₁₅Cl₂N₃O₄)，m/z 396.0, LCMS実測値 m/z 396.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 - 8.38 (m, 2H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 6.86 - 6.89 (m, 1H), 6.52 - 6.56 (m, 1H), 4.51 - 4.60 (m, 1H), 4.16 - 4.19 (m, 3H), 1.50 - 1.55 (m, 6H).

３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（３０ｅ）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０ｄ）（１５０ｍｇ、３７８．５７μｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（１０５．７１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（１０１．２５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）の液を、加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣは、３０ｄが完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３０ｅを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 - 7.41 (m, 1H), 6.83 - 6.86 (m, 1H), 6.70 - 6.73 (m, 1H), 6.57 - 6.62 (m, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 4.14 - 4.18 (m, 2H), 3.74 - 3.77 (m, 1H), 1.49 - 1.54 (m, 6H), 1.24 - 1.29 (m, 2H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例３０）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（３０ｅ）（３０ｍｇ、８１．９１μｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（２４．８７ｍｇ、２４５．７３μｍｏｌ、３４．２０μＬ）、および、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（１８．２５ｍｇ、１２２．８７μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２５℃で、０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３０ｅが完全に消費されたことを示し、微量の所望のＭＳが検出された。混合物を、さらに２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（（ＦＡ）、カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、実施例３０を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺( C₁₉H₁₅Cl₂N₅O₅)，m/z 464.0, LCMS実測値 m/z 464.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.96 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (dq, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 6H).

実施例３１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（３１ａ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（３０ｅ）（３５ｍｇ、９５．５７μｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、０℃で、エチル（２－シアノアセチル）カルバメート（１６．８６ｍｇ、１０７．９９μｍｏｌ）を、加えた。次に、ＨＣｌ（１Ｍ、２３．８９μＬ）を、２～４℃で、滴下して加え、次いで、混合物を、０℃で、１０分、撹拌した。ＮａＮＯ_２（８．５７ｍｇ、１２４．２４μｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．０５ｍＬ）の溶液を、０℃で、反応混合物に、滴下して加えた。次いで、混合物を、０℃で、６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３０ｅが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３１ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₃H₂₂Cl₂N₆O₅)，m/z 533.1, LCMS実測値 m/z 533.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.03 - 11.06 (m, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.02 - 7.03 (m, 1H), 6.56 - 6.60 (m, 1H), 4.23 - 4.26 (m, 2H), 4.18 - 4.20 (m, 2H), 4.15 - 4.17 (m, 2H), 1.45 - 1.51 (m, 6 H).

２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例３１）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（３１ａ）（２０ｍｇ、３７．５０μｍｏｌ）の、ＤＭＡ（１ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（７．３６ｍｇ、７５．００μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１０℃で、６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３１ａが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例３１を得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₂₀H₁₄Cl₂N₆O₄)，m/z 473.0, MS実測値 m/z 473.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.76 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.84 (m, 1H), 2.52 - 2.57 (m, 3H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 6 H).

実施例３２
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例３２）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（３０ｅ）（３０ｍｇ、８１．９１μｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（２４．８７ｍｇ、２４５．７３μｍｏｌ、３４．２０μＬ）、および、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（１８．２５ｍｇ、１２２．８７μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２５℃で、０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３０ｅが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（（ＦＡ）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例３２を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₇Cl₂N₅O₅)，m/z 478.1, LCMS実測値 m/z 477.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.49 (br s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.62, 1.65 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

実施例３３
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例３３）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（２７ｅ）（２０ｍｇ、５４．９１μｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（１６．６７ｍｇ、１６４．７３μｍｏｌ、２２．９３μＬ）、および、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（１２．２３ｍｇ、８２．３７μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２５℃で、０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、２７ｅが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分、撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例３３を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₅Cl₂N₅O₅)，m/z 476.0, LCMS実測値 m/z 475.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.59 (br s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.08 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.00 - 1.10 (m, 2H), 0.82 - 0.90 (m, 2H).

実施例３４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－シクロプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－シクロプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例３４）の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例２８）（１０ｍｇ、２０．６１μｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、ＢＣｌ_３（１Ｍ、４１．２１μＬ）を加えた。混合物を、４０℃で、３２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、実施例２８が完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、２５℃で、１０分、撹拌した。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（（ＦＡ）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例３４を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₂Cl₂N₆O₄)，m/z 471.0, LCMS実測値 m/z 470.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.69 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 6.82 - 6.87 (m, 2H), 6.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 2.83 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 0.95 - 1.01 (m, 2H), 0.80 - 0.86 (m, 2H).

実施例３５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－エチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

４－エチル－６－メトキシキノリン（３５ａ）の合成
４－クロロ－６－メトキシキノリン（６００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ジクロロマンガン（１２．５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、加えた。ＥｔＭｇＢｒ（２Ｍ、２．３２ｍＬ）、を、０℃で、混合物に、滴下して加えた。混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、３５ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₂H₁₃NO)，m/z 188.1, MS実測値 m/z 188.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.69 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.03 - 3.11 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).

４－エチルキノリン－６－オール（３５ｂ）の合成
４－エチル－６－メトキシキノリン（３５ａ）（５３７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２ＳＯ_４（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）の溶液を、１００℃で、２４時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、３５ａが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。混合物を、水酸化アンモニウムで、ｐＨ９に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥し、３５ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₁H₁₁NO)，m/z 174.1, MS実測値 m/z 174.2; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 9.0, 2.57 Hz, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 1H), 2.98 - 3.11 (m, 2H), 1.34 - 1.45 (m, 3 H).

６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４－エチルキノリン（３５ｃ）の合成
４－エチルキノリン－６－オール（３５ｂ）（４２３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（５１２．８２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、および、Ｋ_２ＣＯ_３（６７５．０３ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、３５ｃが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、３５ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₁₂Cl₂N₂O3)，m/z 363.0, MS実測値 m/z 363.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 3H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 - 1.44 (m, 3 H).

３，５－ジクロロ－４－（（４－エチルキノリン－６－イル）オキシ）アニリン（３５ｄ）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４－エチルキノリン（３５ｃ）（７８０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（５９９．６７ｍｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（５７４．３９ｍｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を、加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣは、３５ｃが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、３５ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₁₄Cl₂N₂O)，m/z 333.0, MS実測値 m/z 333.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.31 (m, 3H), 6.75 (s, 2H), 3.83 (br s, 2H), 2.95 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.24 - 1.42 (m, 3 H).

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－エチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（３５ｅ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（４－エチルキノリン－６－イル）オキシ）アニリン（３５ｄ）（２０ｍｇ、６０．０２μｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、０℃で、エチル（２－シアノアセチル）カルバメート（１４．０６ｍｇ、９０．０３μｍｏｌ）、および、ＨＣｌ（１Ｍ、１５０．０５μＬ）を、加えた。次いで、ＮａＮＯ_２（５．３８ｍｇ、７８．０３μｍｏｌ）を、混合物に加えた。混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３５ｄが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３５ｅを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₃H₁₉Cl₂N₅O₄)，m/z 500.0, MS実測値 m/z 500.1.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－エチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例３５）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－エチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（３５ｅ）（３０ｍｇ、５９．９６μｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１１．７７ｍｇ、１１９．９２μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、１１５℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３５ｅが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークを検出した。反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒ_ｆ＝０．４５）により精製し、実施例３５を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₁H₁₃Cl₂N₅O₃)，m/z 454.0, MS実測値 m/z 454.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.53 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 2.98 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).

実施例３６
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４－エチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４－エチルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例３６）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（４－エチルキノリン－６－イル）オキシ）アニリン（３５ｄ）（３０ｍｇ、９０．０３μｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（２７．３３ｍｇ、２７０．１０μｍｏｌ、３７．５９μＬ）、および、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（２０．０６ｍｇ、１３５．０５μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２０℃で、０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３５ｄが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。混合物を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－７０％，１０分）により精製し、実施例３６を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₄Cl₂N₄O₄)，m/z 445.0, MS実測値 m/z 445.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.34 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 - 8.10 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.81 - 3.05 (m, 3H), 1.23 (t, J = 7.46 Hz, 3 H).

実施例３７
Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

５－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ニトロアニリン（３７ａ）の合成
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３５ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ、３．１７ｍＬ）、および、２－メチルプロパン－２－アミン（９９７．３４ｍｇ、１３．６４ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ）を、加えた。混合物を、５０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＣＨ_３ＣＮを除去した。残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３７ａを得た。粗製の生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.36 - 8.50 (m, 1H), 7.95 - 8.07 (m, 1H), 7.25 - 7.27 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 1.4, 9.2 Hz, 1H), 1.48 - 1.59 (m, 9H).

５－ブロモ－Ｎ１－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（３７ｂ）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ニトロアニリン（３７ａ）（１．２４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（１．２７ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ（１．２１ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）の溶液を、混合物に滴下して加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣは、３７ａが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。残渣を、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、３７ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₀H₁₅BrN₂)，m/z 243.04, LCMS実測値 m/z 243.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.98 - 7.05 (m, 1H), 6.82 - 6.88 (m, 1H), 6.56 - 6.64 (m, 1H), 3.34 - 3.60 (m, 2H), 2.78 - 3.19 (m, 1H), 1.31 - 1.35 (m, 9H).

６－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３７ｃ）の合成
５－ブロモ－Ｎ１－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（３７ｂ）（１００ｍｇ、４１１．２８μｍｏｌ）のＣＨ（ＯＭｅ）_３（３ｍＬ）の溶液を、１００℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、真空下で濃縮し、３７ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₁H₁₃BrN₂)，m/z 253.03, LCMS実測値 m/z 253.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.21 - 8.28 (m, 1H), 7.96 - 7.99 (m, 1H), 7.54 - 7.60 (m, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 1.73 - 1.80 (m, 9H).

１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３７ｄ）の合成
６－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３７ｃ）（９６ｍｇ、３７９．２４μｍｏｌ）、および、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２８８．９１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、Ｎ_２下、２０℃で、ＫＯＡｃ（３７２．１９ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２６．６２ｍｇ、３７．９２μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、９０℃で、４時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、３７ｃが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、３７ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₂₅BN₂O₂)，m/z 301.2, LCMS実測値 m/z 301.2; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.25 - 8.35 (m, 1H), 8.11 - 8.19 (m, 1H), 7.65 - 7.67 (m, 2H), 1.79 - 1.81 (m, 9H), 1.37 - 1.39 (m, 1H), 1.19 (s, 9H).

１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（３７ｅ）の合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３７ｄ）（８０ｍｇ、２６６．４９μｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、炭酸アンモニウム（２１．０７ｍｇ、２６６．４９μｍｏｌ、２１．９４μＬ）、および、Ｈ_２Ｏ_２（６０．４２ｍｇ、５３２．９７μｍｏｌ、５１．２０μＬ、３０％純度）を、加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３７ｄが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。残渣を、ＮａＨＳＯ_３（３０ｍＬ）に注ぎ、１０分、撹拌した。水相を、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、３７ｅを得た。粗製の生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₁H₁₄N₂O)，m/z 191.11, LCMS実測値 m/z 191.2; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6, 2.20 Hz, 1H), 1.74 (s, 9H).

１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３７ｆ）の合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（３７ｅ）（５０ｍｇ、２６２．８２μｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（６０．７１ｍｇ、２８９．１１μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、Ｎ_２下、２０℃で、Ｋ_２ＣＯ_３（５４．４９ｍｇ、３９４．２４μｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、３７ｅが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、３７ｆを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₁₅Cl₂N₃O₃)，m/z 380.05, LCMS実測値 m/z 380.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.48 (m, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.20 - 8.25 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.84 (m, 1H), 1.73 (s, 9H).

４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロアニリン（３７ｇ）の合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３７ｆ）（５４ｍｇ、１４２．０２μｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、２５℃で、Ｆｅ（３９．６６ｍｇ、７１０．１１μｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（３７．９８ｍｇ、７１０．１１μｍｏｌ）を、加えた。次いで、混合物を、８０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、３７ｆが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３７ｇを得た。固体を、さらに精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₁₇Cl₂N₃O)，m/z 350.07, LCMS実測値 m/z 350.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.12 - 8.23 (m, 1H), 6.74 - 6.81 (m, 1H), 7.51 - 7.68 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 1.63 - 1.74 (m, 9H).

Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例３７）の合成
４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロアニリン（３７ｇ）（２０ｍｇ、５７．１０μｍｏｌ）、および、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（２５．４４ｍｇ、１７１．３１μｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）の溶液に、２５℃で、ＴＥＡ（１７．３３ｍｇ、１７１．３１μｍｏｌ、２３．８４μＬ）を、加えた。次いで、混合物を、２５℃で、３０分、撹拌した。ＬＣＭＳは、３７ｇが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）でクエンチし、２５℃で、５分、撹拌した。次いで、混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（（ＦＡ）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例３７を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₇Cl₂N₅O₄)，m/z 462.0, LCMS実測値 m/z 462.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 - 8.15 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8, 2.45 Hz, 1H), 1.64 (s, 9H).

実施例３８
２－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－（２－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）ヒドラゾノ）－２－シアノアセチル）カルバメート（３８ａ）の合成
４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロアニリン（３７ｇ）（２０ｍｇ、５７．１０μｍｏｌ）、および、エチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（９．８１ｍｇ、６２．８１μｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）の混合物に、０℃で、ｔ－ＢｕＯＮＯ（１７．６７ｍｇ、１７１．３１μｍｏｌ、２０．３８μＬ）を、加えた。次いで、混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３７ｇが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチし、２５℃で、５分、撹拌した。次いで、混合物を、真空下で濃縮し、３８ａを得た。固体を、さらに精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₃H₂₂Cl₂N₆O₄)，m/z 517.1, LCMS実測値 m/z 517.1.

２－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例３８）の合成
（Ｅ）－エチル（２－（２－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）ヒドラゾノ）－２－シアノアセチル）カルバメート（３８ａ）（２８ｍｇ、５４．１２μｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１０．６２ｍｇ、１０８．２４μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１５℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、３８ａが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。次いで、混合物を、真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（（ＦＡ）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例３８を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₁H₁₆Cl₂N₆O₃)，m/z 471.0, LCMS実測値 m/z 470.9; ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.19 - 8.31 (m, 1H), 7.78 - 7.91 (m, 2H), 7.56 - 7.68 (m, 1H), 7.27 - 7.40 (m, 1H), 6.61 - 6.76 (m, 1H), 1.59 - 1.71 (m, 9H).

実施例３９
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

３－（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）プロパン－１－オール（３９ａ）の合成
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロ－ベンゼン（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、窒素下、２５℃で、３－アミノプロパン－１－オール（１．０２ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）を、加えた。混合物を、窒素下、２５℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３９ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₉H₁₁BrN₂O₃)，m/z 275.0, LCMS実測値 m/z 275.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.49 (m, 2H), 2.00 (quin, J = 6.2 Hz, 2H).

３－（（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ）プロパン－１－オール（３９ｂ）の合成
３－（５－ブロモ－２－ニトロ－アニリノ）プロパン－１－オール（３９ａ）（９００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４（４．５６ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（８ｍＬ）の液を、加えた。混合物を、２５℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３９ａが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３９ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₉H₁₃BrN₂O)，m/z 245.0, LCMS実測値 m/z 245.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 6.53 - 6.70 (m, 3H), 3.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.88 (quin, J = 6.6 Hz, 2H).

６－ブロモ－１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－チオン（３９ｃ）の合成
３－（２－アミノ－５－ブロモ－アニリノ）プロパン－１－オール（３９ｂ）（６４０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ_２下、２５℃で、ジ（イミダゾール－１－イル）メタンチオン（６０４．９１ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２５℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは、３９ｂが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）およびＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、３９ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₀H₁₁BrN₂OS)，m/z 287.0, LCMS実測値 m/z 287.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 20H), 4.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.95 - 2.05 (m, 2H).

３－（６－ブロモ－２－（メチルチオ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロパン－１－オール（３９ｄ）の合成
５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－チオン（３９ｃ）（２００ｍｇ、６９６．４４μｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）の溶液に、２５℃で、ＭｅＩ（１１８．６２ｍｇ、８３５．７３μｍｏｌ、５２．０３μＬ）を、加えた。混合物を、２５℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３９ｃが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、３９ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₁H₁₃BrN₂OS)，m/z 301.0, LCMS実測値 m/z 301.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 39H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.99 (quin, J = 6.6 Hz, 2H).

７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン（３９ｅ）の合成
３－（６－ブロモ－２－メチルスルファニル－ベンズイミダゾール－１－イル）プロパン－１－オール（３９ｄ）（１９３ｍｇ、６４０．７７μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を、脱気し、Ｏ_２で３回パージした。ＮａＨ（５１．２６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、６０％純度）を、０℃で、加えた。混合物を、Ｏ_２下、０～２５℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは、３９ｄが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、３９ｅを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₀H₉BrN₂O)，m/z 253.0, LCMS実測値 m/z 252.9; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.50 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 4.55 - 4.61 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34 (quin, J = 5.6 Hz, 2H).

７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン（３９ｆ）の合成
７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン（３９ｅ）（１００ｍｇ、３９５．１１μｍｏｌ）、および、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３０１．００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（６ｍＬ）の溶液に、Ｎ_２下、２０℃で、ＫＯＡｃ（３８７．７６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２７．７３ｍｇ、３９．５１μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、９０℃で、４時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３９ｅが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、３９ｆを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₆H₂₁BN₂O₃)，m/z 301.2, LCMS実測値 m/z 301.1.

３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン－７－オール（３９ｇ）の合成
７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン（３９ｆ）（５０ｍｇ、１６６．５８μｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、炭酸アンモニウム（１３．１７ｍｇ、１６６．５８μｍｏｌ、１３．７２μＬ）、および、Ｈ_２Ｏ_２（３７．７７ｍｇ、３３３．１６μｍｏｌ、３２．０１μＬ、３０％純度）を、加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３９ｆが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。残渣を、ＮａＨＳＯ_３（２０ｍＬ）に注ぎ、１０分、撹拌した。水相を、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３９ｇを得た。生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₀H₁₀N₂O₂)，m/z 191.2, LCMS実測値 m/z 191.2.

７－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン（３９ｈ）の合成
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン－７－オール（３９ｇ）（３０ｍｇ、１５７．７３μｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（３６．４３ｍｇ、１７３．５０μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３２．７０ｍｇ、２３６．６０μｍｏｌ）を加えた。混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、２０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３９ｇが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、３９ｈを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₆H₁₁Cl₂N₃O₄)，m/z 380.0, LCMS実測値 m/z 380.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.44 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 3H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.26 - 2.35 (m, 2H).

３，５－ジクロロ－４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン－７－イル）オキシ）アニリン（３９ｉ）の合成
７－（２，６－ジクロロ－４－ニトロ－フェノキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－［１，３］オキサジノ［３，２－ａ］ベンゾイミダゾール（３９ｈ）（５５ｍｇ、１４４．６７μｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（４０．４０ｍｇ、７２３．３４μｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（３８．６９ｍｇ、７２３．３４μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、３９ｈが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３９ｉを得た。生成物を、さらに精製することなく、そのまま次の工程で使用した。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₆H₁₃Cl₂N₃O₂)，m/z 350.0, LCMS実測値 m/z 350.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.28 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.67 - 6.71 (m, 2H), 4.51 - 4.57 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.31 (dt, J = 11.0, 5.8 Hz, 2H), 1.96 - 2.07 (m, 1H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例３９）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン－７－イル）オキシ）アニリン（３９ｉ）（１５ｍｇ、４２．８３μｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（１３．００ｍｇ、１２８．５０μｍｏｌ、１７．８９μＬ）、および、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（９．５４ｍｇ、６４．２５μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２５℃で、０．５時間、撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、２５℃で、１０分、撹拌した。次いで、混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（（ＦＡ）、カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例３９を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₉H₁₃Cl₂N₅O₅)，m/z 462.0, LCMS実測値 m/z 461.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.28 (br s, 1H), 8.02 - 8.12 (m, 2H), 7.27 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.60 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.49 (br d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.01 - 4.08 (m, 2H), 2.21 (br d, J = 4.8 Hz, 2H).

実施例４０
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン－７－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン－７－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（４０ａ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン－７－イル）オキシ）アニリン（３９ｉ）（１５ｍｇ、４２．８３μｍｏｌ）、および、エチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（７．３６ｍｇ、４７．１２μｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）の混合物に、０℃で、ｔ－ＢｕＯＮＯ（８．８３ｍｇ、８５．６７μｍｏｌ、１０．１９μＬ）を加えた。次いで、混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、５分、撹拌した。次いで、混合物を、真空下で濃縮し、４０ａを得た。生成物を、さらに精製することなく、そのまま次の工程で使用した。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₂H₁₈Cl₂N₆O₅)，m/z 517.1, LCMS実測値 m/z 517.1.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン－７－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例４０）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン－７－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（４０ａ）（２０ｍｇ、３８．６６μｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（７．５９ｍｇ、７７．３２μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１５℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（（ＦＡ）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例４０を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₂Cl₂N₆O₄)，m/z 471.0, LCMS実測値 m/z 470.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.6, 2.52 Hz, 1H), 4.46 - 4.52 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.17 - 2.24 (m, 2H).

実施例４１
Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

６－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４１ａ）の合成
５－ブロモ－Ｎ１－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（３７ｂ）（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）の溶液に、Ｃ（ＯＣＨ_３）_４（２．２４ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。反応混合物を、２０℃で、ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、４１ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₂H₁₅BrN₂O)，m/z 283.0, LCMS実測値 m/z 283.0.

１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４１ｂ）の合成
６－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４１ａ）（７００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）、ＢＰＤ（１．８８ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１７３．５１ｍｇ、２４７．２１μｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１１０℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ジオキサンを除去した。残渣を、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、４１ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₈H₂₇BN₂O₃)，m/z 331.2, LCMS実測値 m/z 331.2; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (s, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.79 - 1.83 (m, 9H), 1.36 (s, 12H).

１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（４１ｃ）の合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４１ｂ）（４４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に、２０℃で、ＮＨ_４ＨＣＯ_３（１０５．３４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１０９．７３μＬ）のＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の溶液を、加えた。次いで、Ｈ_２Ｏ_２（３０２．１０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２５６．０２μＬ、３０％純度）を、２０℃で、滴下して加えた。得られた混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、４１ｂが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。混合物を、飽和ＮａＨＳＯ_３溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、１０分、撹拌した。水相を、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、４１ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₂H₁₆N₂O₂)，m/z 221.1, LCMS実測値 m/z 221.1.

１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４１ｄ）の合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（４１ｃ）（３４０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（３５６．５５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３２０．０１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、４１ｃが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、４１ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₈H₁₇Cl₂N₃O₄)，m/z 410.0, LCMS実測値 m/z 410.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (s, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.75 (s, 9H).

４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロアニリン（４１ｅ）の合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４１ｄ）（２００ｍｇ、４８７．５１μｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（１３６．１２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ（１３０．３９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（４ｍＬ）の溶液を、混合物に滴下して加えた。混合物を、８０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、４１ｄが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。残渣を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、４１ｅを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₈H₁₉Cl₂N₃O₂)，m/z 380.1, LCMS実測値 m/z 380.0.

Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例４１）の合成
４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロアニリン（４１ｅ）（３０ｍｇ、７８．８９μｍｏｌ）、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（５８．５８ｍｇ、３９４．４６μｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（３９．９２ｍｇ、３９４．４６μｍｏｌ、５４．９０μＬ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージした。次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例４１を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₁H₁₉Cl₂N₅O₅)，m/z 492.10, LCMS実測値 m/z 492.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.87 - 10.95 (m, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.66 (s, 9H).

実施例４２
Ｎ－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

Ｎ－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例４２）の合成
Ｎ－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例４１）（１５ｍｇ、３０．４７μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を、２０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例４２を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₇Cl₂N₅O₅)，m/z 478.1, LCMS実測値 m/z 478.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.03 - 12.06 (m, 1H), 8.25 - 8.36 (m, 3H), 8.09 - 8.14 (m, 1H), 8.02 - 8.07 (m, 3H), 7.94 - 7.99 (m, 2H), 7.85 (m, 1H).

実施例４３
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

５－ブロモ－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－ニトロアニリン（４３ａ）の合成
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロ－ベンゼン（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、１－メチルシクロプロパンアミン（９７８．０３ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、および、ＤＩＰＥＡ（２．３５ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ、３．１７ｍＬ）の、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、５０℃で、３時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルで（２０ｍＬ）希釈し、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、４３ａを得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₁₀H₁₁Br₂N₂O₂)，m/z, 271.0, LCMS実測値 m/z 271.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.0, 2.08 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.90 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 0.82 - 0.87 (m, 2H).

５－ブロモ－Ｎ１－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン（４３ｂ）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－ニトロ－アニリン（４３ａ）（１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（１．０３ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（１．０３ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（９８６．５２ｍｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）を、加え、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、４３ｂを得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 - 6.62 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.74 - 0.77 (m, 2H), 0.65 - 0.69 (m, 2H).

６－ブロモ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４３ｃ）の合成
４－ブロモ－Ｎ２－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン（４３ｂ）（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の、ＨＣ（ＯＭｅ）_３（１０ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、減圧下で濃縮し、４３ｃを得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₁₂H₁₃BrN₂)，m/z, 251.0, LCMS実測値 m/z 251.0.

１－（１－メチルシクロプロピル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４３ｄ）の合成
６－ブロモ－１－（１－メチルシクロプロピル）ベンゾイミダゾール（４３ｃ）（２６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３９４．３７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３０４．８４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７２．６７ｍｇ、１０３．５４μｍｏｌ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で、１６時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、４３ｄを得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₁₇H₂₃BN₂O₂)，m/z, 299.1, LCMS実測値 m/z 299.1.

１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（４３ｅ）の合成
１－（１－メチルシクロプロピル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイミダゾール（４３ｄ）（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４ＨＣＯ_３（７９．５４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｈ_２Ｏ_２（２２８．１４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１９３．３４μＬ、３０％純度）を加えた。混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を、０℃で、Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、４３ｅを得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₁₁H₁₂N₂O)，m/z, 189.1, LCMS実測値 m/z 189.1.

６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４３ｆ）の合成
１－（１－メチルシクロプロピル）ベンズイミダゾール－５－オール（４３ｅ）（２４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（２９４．５３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、および、Ｋ_２ＣＯ_３（３５２．４４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、４３ｆを得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₁₇H₁₃Cl₂N₃O₃)，m/z, 378.0, LCMS実測値 m/z 378.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.35 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.17 - 1.22 (m, 2H), 1.01 - 1.05 (m, 2H).

３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（４３ｇ）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロ－フェノキシ）－１－（１－メチルシクロプロピル）ベンゾイミダゾール（４３ｆ）（１５０ｍｇ、３９６．６１μｍｏｌ）、Ｆｅ（１１０．７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（１０６．０７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示し、１つの主要な新たなスポットが形成された。反応混合物を、濾過し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、４３ｇを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 7.95 (br s, 1H), 7.67 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.16 - 1.22 (m, 2H), 0.98 - 1.04 (m, 2H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例４３）の合成
３，５－ジクロロ－４－［３－（１－メチルシクロプロピル）ベンズイミダゾール－５－イル］オキシ－アニリン（４３ｇ）（１０ｍｇ、２８．７２μｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（８．７２ｍｇ、８６．１５μｍｏｌ、１１．９９μＬ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（８．５３ｍｇ、５７．４３μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で、０．１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例４３を得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₂₀H₁₅Cl₂N₅O₄)，m/z, 460.1, LCMS実測値 m/z 460.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 8.27 (br s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.04 (br s, 1H), 6.86 (br dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.30 (dt, J = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.19 (s, 2H), 1.06 (s, 2H).

実施例４４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（４４ａ）の合成
３，５－ジクロロ－４－［３－（１－メチルシクロプロピル）ベンズイミダゾール－５－イル］オキシ－アニリン（４３ｇ）（３０ｍｇ、８６．１５μｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、０℃で、エチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（１５．４７ｍｇ、９９．０７μｍｏｌ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、１．７９μＬ）を、加えた。１０分後、ＮａＮＯ_２（７．７３ｍｇ、１１２．００μｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の溶液を加え、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、０℃で、５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、４４ａを得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₂₃H₂₀Cl₂N₆O₄)，m/z, 515.1, LCMS実測値 m/z 515.1.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例４４）の合成
エチルＮ－［（２Ｅ）－２－シアノ－２－［［３，５－ジクロロ－４－［３－（１－メチルシクロプロピル）ベンズイミダゾール－５－イル］オキシ－フェニル］ヒドラゾノ］アセチル］カルバメート（４４ａ）（３６ｍｇ、６９．８６μｍｏｌ）、および、ＫＯＡｃ（１３．７１ｍｇ、１３９．７１μｍｏｌ）の、ＤＭＡ（３ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１１５℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例４４を得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₂₁H₁₄Cl₂N₆O₃)，m/z, 469.1, LCMS実測値 m/z 469.1. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 8.21 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.61 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (br d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (br dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.17 - 1.23 (m, 2H), 1.07 (br t, J = 6.0 Hz, 2H).

実施例４５
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

６－ブロモ－２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４５ａ）の合成
５－ブロモ－Ｎ１－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン（４３ｂ）（２００ｍｇ、８２９．４４μｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、テトラメトキシメタン（２２５．８５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で、１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは、４３ｂが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＡｃＯＨを除去した。残渣を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、４５ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₂H₁₃BrN₂O)，m/z 281.0, LCMS実測値 m/z 281.0; ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.01 - 1.19 (m, 4H), 1.45 - 1.50 (m, 3H), 4.15 - 4.19 (m, 3H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.53 - 7.58 (m, 1H).

２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４５ｂ）の合成
６－ブロモ－２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４５ａ）（２１０ｍｇ、７４６．９４μｍｏｌ）、および、ＢＰＤ（５６９．０３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ_２下、２０℃で、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５２．４３ｍｇ、７４．６９μｍｏｌ）、および、ＫＯＡｃ（７３３．０６ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、９０℃で、４時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、４５ａが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、４５ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₈H₂₅BN₂O₃)，m/z 329.2, LCMS実測値 m/z 329.1; ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.05 - 1.11 (m, 2H), 1.17 - 1.22 (m, 13H), 1.23 - 1.26 (m, 2H), 1.35 - 1.40 (m, 14H), 1.48 - 1.52 (m, 4H), 4.19 (s, 3H), 4.76 - 4.94 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.80 - 7.82 (m, 1H).

２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（４５ｃ）の合成
２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４５ｂ）（２０５ｍｇ、６２４．５９μｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２下、炭酸アンモニウム（４９．３８ｍｇ、６２４．５９μｍｏｌ、５１．４３μＬ）、および、Ｈ_２Ｏ_２（１４１．６２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１２０．０１μＬ、３０％純度）を、加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、４５ｂが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。残渣を、ＮａＨＳＯ_３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、１０分、撹拌した。水相を、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、４５ｃを得た。粗製の生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₂H₁₄N₂O₂)，m/z 219.1, LCMS実測値 m/z 219.0; ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.6, 2.32 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.11 - 1.17 (m, 3H), 0.98 - 1.04 (m, 2H).

６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４５ｄ）の合成
２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（４５ｃ）（１７０ｍｇ、７７８．９２μｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（１７９．９２ｍｇ、８５６．８１μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、Ｎ_２下、２０℃で、Ｋ_２ＣＯ_３（１６１．４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、４５ｃが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、４５ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₈H₁₅Cl₂N₃O₄)，m/z 408.0, LCMS実測値 m/z 408.0; ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.44 - 8.46 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.18 (m, 2H), 2.98 - 3.00 (m, 1H), 2.85 - 2.87 (m, 1H), 1.44 - 1.47 (m, 2H), 1.19 - 1.21 (m, 3H).

３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（４５ｅ）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４５ｄ）（１７０ｍｇ、４１６．４３μｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、２５℃で、Ｆｅ（１１６．２９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（１１１．３７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、加えた。次いで、混合物を、８０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、４５ｄが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、４５ｅを得た。固体を、さらに精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₈H₁₇Cl₂N₃O₂)，m/z 378.1, LCMS実測値 m/z 378.1; ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.26 - 7.30 (m, 1H), 6.74 - 6.81 (m, 2H), 4.06 - 4.17 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.05 - 1.13 (m, 2H), 0.93 - 1.00 (m, 2H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例４５）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（４５ｅ）（４０ｍｇ、１０５．７５μｍｏｌ）、および、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（４７．１１ｍｇ、３１７．２５μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に、２５℃で、ＴＥＡ（３２．１０ｍｇ、３１７．２５μｍｏｌ、４４．１６μＬ）を、加えた。次いで、混合物を、２５℃で、０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、４５ｅが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）でクエンチし、２５℃で、５分、撹拌した。次いで、混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（（ＦＡ）、カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製した。得られた溶液を、ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、実施例４５を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₁H₁₇Cl₂N₅O₅)，m/z 490.1, LCMS実測値 m/z 489.9; ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ10.45 - 10.55 (m, 1H), 8.11 - 8.23 (m, 2H), 7.23 - 7.34 (m, 1H), 6.82 - 6.96 (m, 1H), 6.45 - 6.55 (m, 1H), 4.05 - 4.11 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 0.94 - 1.09 (m, 4H).

実施例４６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（４６ａ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（４５ｅ）（１０ｍｇ、２６．４４μｍｏｌ）、および、エチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（１２．３８ｍｇ、７９．３１μｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）の混合物に、０℃で、ｔ－ＢｕＯＮＯ（８．１８ｍｇ、７９．３１μｍｏｌ、９．４３μＬ）を加えた。次いで、混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、４５ｅが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、４６ａを得た。固体を、さらに精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₄H₂₂Cl₂N₆O₅)，m/z 545.1, LCMS実測値 m/z 545.1.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例４６）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（４６ａ）（１４ｍｇ、２５．６７μｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（５．０４ｍｇ、５１．３４μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１５℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、４６ａが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（（ＦＡ）、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製した。得られた溶液を、ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、実施例４６を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₂H₁₆Cl₂N₆O₄)，m/z 499.1, LCMS実測値 m/z 498.9; ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80 - 7.86 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.99 (m, 1H), 6.46 - 6.53 (m, 1H), 4.05 - 4.13 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.03 - 1.08 (m, 2H), 0.98 - 1.02 (m, 2H).

実施例４７
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例４７）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（４５ｅ）（３０ｍｇ、７９．３１μｍｏｌ）、および、５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（３５．３３ｍｇ、２３７．９４μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、２５℃で、ＴＥＡ（２４．０８ｍｇ、２３７．９４μｍｏｌ、３３．１２μＬ）を加えた。次いで、混合物を、２５℃で、０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、４５ｅが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチし、２５℃で、５分、撹拌した。次いで、混合物を、真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（（ＦＡ）、カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例４７を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₅Cl₂N₅O₅)，m/z 476.0, LCMS実測値 m/z 475.9; ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.24 - 11.34 (m, 1H), 10.59 - 10.68 (m, 1H), 8.05 (s, 2H), 6.78 - 6.85 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 8.50, 2.51 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.88 - 0.98 (m, 4H).

実施例４８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例４８）の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メトキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例４６）（２８ｍｇ、５６．０８μｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＢＣｌ_３／ＤＣＭ（１Ｍ、１１２．１６μｌ、１１２．１６μｍｏｌ）を加えた。混合物を、４０℃で、３２時間、撹拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、実施例４６が消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）によりクエンチし、次いで、混合物を真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例４８を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₁H₁₄Cl₂N₆O₄)，m/z 485.0, LCMS実測値 m/z 485.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.65 - 10.69 (m, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 2H), 6.82 - 6.89 (m, 2H), 6.23 - 6.29 (m, 1H), 1.34 - 1.39 (m, 3H), 0.95 - 1.01 (m, 2H), 0.89 - 0.95 (m, 2H).

実施例４９
２－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－（２－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）ヒドラゾノ）－２－シアノアセチル）カルバメート（４９ａ）の合成
４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロアニリン（４１ｅ）（５０ｍｇ、１３１．４９μｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）の溶液に、エチル（２－シアノアセチル）カルバメート（１０２．６５ｍｇ、６５７．４３μｍｏｌ）を、加えた。次いで、ＨＣｌ（１Ｍ、３２．８７μＬ）を、２～４℃で、混合物に、滴下して加えた。混合物を、０℃で、１０分、撹拌した。ＮａＮＯ_２（１１．７９ｍｇ、１７０．９３μｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）の溶液を、０℃で、反応混合物に、滴下して加えた。混合物の中の固体が、完全に消費された。次いで、混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、４１ｅが完全に消費されたことを示した。反応混合物を、水（５ｍＬ）に加え、濾過した。濾過ケーキを、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮し、４９ａを得た。粗製の生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₂₄H₂₄Cl₂N₆O₅)，m/z 547.1, LCMS実測値 m/z 547.1.

２－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例４９）の合成
（Ｅ）－エチル（２－（２－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）ヒドラゾノ）－２－シアノアセチル）カルバメート（４９ａ）（５０ｍｇ、９１．３４μｍｏｌ）の、ＤＭＡ（５ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１７．９３ｍｇ、１８２．６９μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１５℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、４９ａが完全に消費されたことを示した。反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例４９を得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₂₂H₁₈Cl₂N₆O₄)，m/z 501.1, LCMS実測値 m/z 501.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.81 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.33 (s, 72H), 1.66 - 1.70 (m, 9H).

実施例５０
２－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

２－（４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例５０）の合成
２－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例４９）（１０ｍｇ、１９．９５μｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）の混合物に、ＢＣｌ_３（４．６７ｍｇ、３９．８９μｍｏｌ、５．１９μＬ）を加え、次いで、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、４０℃で、２４時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を、２０℃で、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例５０を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₁H₁₆Cl₂N₆O₄)，m/z 487.1, LCMS実測値 m/z 487.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.77 (s, 2H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz,1H), 1.73 - 1.77 (m, 9H).

実施例５１
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４－シクロプロピルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

４－クロロキノリン－６－オール（５１ａ）の合成
４－クロロ－６－メトキシキノリン（１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２ＳＯ_４（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）の溶液を、１２０℃で、１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。混合物を、水酸化アンモニウムで、ｐＨ＝９に調整した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキを、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥し、５１ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.65 Hz, 1 H).

４－シクロプロピルキノリン－６－オール（５１ｂ）の合成
４－クロロキノリン－６－オール（５１ａ）（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、Ｎ_２下、シクロプロピルボロン酸（１１４．７８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（４７２．７５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（７２．５８ｍｇ、１１１．３６μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、８０℃で、１２時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、５１ａが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、５１ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₂H₁₁NO)，m/z 186.1, MS実測値 m/z 186.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.58 (br s, 1H), 8.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, 2.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.32 (m, 1H), 1.05 - 1.15 (m, 2H), 0.77 - 0.89 (m, 2 H).

４－シクロプロピル－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）キノリン（５１ｃ）の合成
４－シクロプロピルキノリン－６－オール（５１ｂ）（８０ｍｇ、４３１．９２μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（９９．７７ｍｇ、４７５．１１μｍｏｌ）、および、Ｋ_２ＣＯ_３（１１９．３９ｍｇ、８６３．８３μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、５１ｂが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、５１ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₈H₁₂Cl₂N₂O₃)，m/z 375.0, MS実測値 m/z 375.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.74 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.22 (m, 1H), 0.98 - 1.14 (m, 2H), 0.72 - 0.92 (m, 2 H).

３，５－ジクロロ－４－（（４－シクロプロピルキノリン－６－イル）オキシ）アニリン（５１ｄ）の合成
４－シクロプロピル－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）キノリン（５１ｃ）（１２６ｍｇ、３３５．８２μｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（９３．７８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（８９．８１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）の溶液を、加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣは、５１ｃが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。残った混合物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、５１ｄを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₈H₁₄Cl₂N₂O)，m/z 345.0, LCMS実測値 m/z 345.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.89 - 6.98 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 2.08 - 2.20 (m, 1H), 0.95 - 1.09 (m, 2H), 0.68 - 0.79 (m, 2 H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４－シクロプロピルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例５１）の合成
４－シクロプロピル－６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）キノリン（５１ｄ）（２０ｍｇ、５７．９３μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ_２下、ＴＥＡ（１７．５９ｍｇ、１７３．８０μｍｏｌ、２４．１９μＬ）、および、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（１２．９１ｍｇ、８６．９０μｍｏｌ）のＴＨＦの溶液を、加えた。混合物を、２０℃で、０．５時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、５１ｄが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（０．１ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体が形成されるまで溶媒を除去した。残った混合物を濾過し、濾過ケーキを、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥し、実施例５１を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₁H₁₄Cl₂N₄O₄)，m/z 457.0 MS実測値 m/z 457.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.43 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.19 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.81 (br s, 1H), 7.63 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 1.24 (br s, 2H), 1.00 (br s, 2 H).

実施例５２
２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－シクロプロピルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－シクロプロピルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（５２ａ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（４－シクロプロピルキノリン－６－イル）オキシ）アニリン（５１ｄ）（２０ｍｇ、５７．９３μｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、０℃で、エチル（２－シアノアセチル）カルバメート（１３．５７ｍｇ、８６．９０μｍｏｌ）およびＨＣｌ（１Ｍ、１４．４８μＬ）を、加えた。混合物を、０℃で、１０分、撹拌した。次いで、ＮａＮＯ_２（１９．９９ｍｇ、２８９．６７μｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５１ｄが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。反応混合物に、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。混合物を濾過した。濾過ケーキを、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥し、５２ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₄H₁₉Cl₂N₅O₄)，m/z 512.0, LCMS実測値 m/z 512.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.32 (m, 2H), 2.27 - 2.35 (m, 1H), 1.28 - 1.41 (m, 3H), 1.12 - 1.23 (m, 2H), 0.87 - 0.93 (m, 2 H).

２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－シクロプロピルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例５２）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－シクロプロピルキノリン－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（５２ａ）（３０ｍｇ、５８．５５μｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１１．４９ｍｇ、１１７．１１μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１５℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５２ａが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つのピークが検出された。反応混合物を濾過した。混合物を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例５２を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₂H₁₃Cl₂N₅O₃)，m/z 466.0, LCMS実測値 m/z 466.3; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.34 - 2.39 (m, 1H), 1.02 - 1.15 (m, 2H), 0.76 - 0.84 (m, 2 H).

実施例５３
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメート（５３ａ）の合成
１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（２．１１ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（１．３９ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、１．９１ｍＬ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）の溶液に、ＤＰＰＡ（４．１５ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ、３．２６ｍＬ）を、２５℃で、滴下して加えた。添加の後、得られた混合物を、１００℃で、１８時間、撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、５％クエン酸（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）、および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、５３ａを得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.81 (br s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.13 - 1.20 (m, 2H), 0.99 (br s, 2H).

１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン（５３ｂ）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバメート（５３ａ）（３ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（１Ｍ、６６．６１ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で、２時間、撹拌した。ＴＬＣは、５３ａが完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、２０℃で、１０分、乾燥酢酸エチル（１０ｍＬ）で粉末化し、濾過し、５３ｂを得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 9.58 (br s, 2H), 1.38 - 1.45 (m, 2H), 1.27 - 1.33 (m, 2H).

５－メトキシ－２－ニトロ－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アニリン（５３ｃ）の合成
１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン（５３ｂ）（９２６．３７ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２－ヨード－４－メトキシ－１－ニトロベンゼン（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３２．１８ｍｇ、１４３．３５μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１７８．５２ｍｇ、２８６．７１μｍｏｌ）、および、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．８０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の、トルエン（１５ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で、８時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、所望のＭＳの１つの主要なピークが検出されたことを示した。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、５３ｃを得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₁₁H₁₁F₃N₂O₃)，m/z, 277.1, LCMS実測値 m/z 277.1; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.56 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 2.5, 9.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.49 - 1.55 (m, 2H), 1.20 (br s, 2H).

（Ｅ）－６，６’－（ジアゼン－１，２－ジイル）ビス（３－メトキシ－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アニリン）（５３ｄ）の合成
５－メトキシ－２－ニトロ－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アニリン（５３ｃ）（３２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（３２８．５８ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（３１４．６９ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、５３ｃが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾燥し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水１０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、５３ｄを得た。混合物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₂₂H₂₂F₆N₄O₂)，m/z 489.2, LCMS実測値 m/z 489.1.

５－メトキシ－Ｎ１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン（５３ｅ）の合成
（Ｅ）－６，６’－（ジアゼン－１，２－ジイル）ビス（３－メトキシ－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アニリン）（５３ｄ）（１９３ｍｇ、３９５．１５μｍｏｌ）、および、Ｆｅ（１１０．３４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の、ＨＣＯＯＨ（０．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳの１つの主要なピークを示した。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を、濃縮乾燥し、５３ｅを得た。残渣を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₁₁H₁₃F₃N₂O)，m/z 247.1, LCMS実測値 m/z 247.1.

６－メトキシ－１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５３ｆ）の合成
５－メトキシ－Ｎ１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン（５３ｅ）（２１５ｍｇ、８７３．１７μｍｏｌ）の、ＨＣＯＯＨ（３ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、７０℃で、４時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳの１つの主要なピークを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：石油エーテル）により精製し、５３ｆを得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₁₂H₁₁F₃N₂O)，m/z 257.1, LCMS実測値 m/z 257.1; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.99 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.70 - 1.76 (m, 2H), 1.44 - 1.51 (m, 2H).

１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（５３ｇ）の合成
６－メトキシ－１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５３ｆ）（２０ｍｇ、７８．０６μｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＢＢｒ_３（１Ｍ、２３４．１７μＬ）を加えた。混合物を、２０℃で、４時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５３ｆが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳの１つの主要なピークを示した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：石油エーテル）により精製し、５３ｇを得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₁₁H₉F₃N₂O)，m/z 243.1, LCMS実測値 m/z 243.1.

６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５３ｈ）の合成
１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（５３ｇ）（２６ｍｇ、１０７．３５μｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（２３．６７ｍｇ、１１２．７２μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２２．２６ｍｇ、１６１．０３μｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、５３ｇが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル）により精製し、５３ｈを得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₁₇H₁₀Cl₂F₃N₃O₃)，m/z 432.0, LCMS実測値 m/z 432.0; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.35 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.75 (m, 2H), 1.43 - 1.50 (m, 2H).

３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（５３ｉ）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５３ｈ）（４０ｍｇ、９２．５５μｍｏｌ）、Ｆｅ（２５．８５ｍｇ、４６２．７７μｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（２４．７５ｍｇ、４６２．７７μｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（０．６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で、３０分、撹拌した。ＴＬＣは、５３ｈが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル）により精製し、５３ｉを得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₁₇H₁₂Cl₂F₃N₃O)，m/z 402.0, LCMS実測値 m/z 402.0.

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例５３）の合成
５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（７．２０ｍｇ、４８．４８μｍｏｌ）（１．５Ｍ、ＴＨＦ中、前工程を収率１００％と仮定）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、２０℃で、１０分かけて、ＴＥＡ（１６．３５ｍｇ、１６１．６１μｍｏｌ、２２．４９μＬ）、および、３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（５３ｉ）（１３ｍｇ、３２．３２μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を、滴下して加えた。添加の後、混合物を、この温度で、３０分、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル：ＡｃＯＨ＝１：１：０．０５）は、５３ｉが完全に消費されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳの１つの主要なピークが検出されたことを示した。混合物を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例５３を得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₂₀H₁₂Cl₂F₃N₅O₄)，m/z 514.0, LCMS実測値 m/z 513.9; ¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.69 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.64 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.76 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.72 (br s, 2H), 1.59 (br s, 2H).

実施例５４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（５４ａ）の合成
エチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（３４．９４ｍｇ、２２３．７７μｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（５３ｉ）（１８ｍｇ、４４．７５μｍｏｌ）を、加えた。次いで、ＨＣｌ（１Ｍ、１１．１９μＬ）を、２～４℃で、滴下して加え、混合物を、０℃で、１０分、撹拌した。ＮａＮＯ_２（４．０１ｍｇ、５８．１８μｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を、０℃で、反応混合物に、滴下して加えた。混合物の中の固体が、完全に消費された。次いで、混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５３ｉが完全に消費されたことを示した。反応混合物に、水（５ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾過ケーキを、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮し、５４ａを得た。粗製の生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₃H₁₇Cl₂F₃N₆O₄)，m/z 569.1, LCMS実測値 m/z 569.0.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例５４）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（５４ａ）（２０ｍｇ、３５．１３μｍｏｌ）の、ＤＭＡ（３ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１０．３４ｍｇ、１０５．３９μｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１５℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５４ａが完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例５４を得た。
MS mass計算値：[M+H]⁺ (C₂₁H₁₁Cl₂F₃N₆O₃)，m/z 523.0, LCMS実測値 m/z 523.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.66 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.78 (m, 2H), 1.58 (br s, 2H).

実施例５５
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

（１－（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）シクロプロピル）メタノール（５５ａ）の合成
（１－アミノシクロプロピル）メタノール（３５９．５２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の、ＡＣＮ（５ｍＬ）の溶液に、４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（３２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（９３９．９７ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）を、加えた。混合物を、５０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが形成された。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、５５ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₀H₁₁BrN₂O₃)，m/z 287.0, LCMS実測値 m/z 287.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.03 - 1.10 (m, 2H), 0.95 - 1.00 (m, 1 H).

１－（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）シクロプロパンカルボアルデヒド（５５ｂ）の合成
（１－（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）シクロプロピル）メタノール（５５ａ）（８８０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、デス・マーチン－ペルヨージナン（１．４３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、５５ａが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、５５ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₀H₉BrN₂O₃)，m/z 285.0, LCMS実測値 m/z 285.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.26 (s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.86 (m, 2H), 1.43 - 1.58 (m, 2 H).

５－ブロモ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－ニトロアニリン（５５ｃ）の合成
１－（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）シクロプロパンカルボアルデヒド（５５ｂ）（９７０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、ＢＡＳＴ（１．５１ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ）を加えた。混合物を、Ｎ_２下、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、５５ｂが残存し、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、５５ｃを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₀H₉BrF₂N₂O₂)，m/z 307.0, LCMS実測値 m/z 307.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.56 - 6.08 (m, 1H), 1.31 - 1.43 (m, 2H), 1.06 - 1.13 (m, 2 H).

５－ブロモ－Ｎ１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン（５５ｄ）の合成
５－ブロモ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－ニトロアニリン（５５ｃ）（１８０ｍｇ、５８６．１５μｍｏｌ）、Ｆｅ（１６３．６８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（１５６．７６ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で、０．５時間、撹拌した。ＴＬＣは、５５ｃが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、５５ｄを得た。

６－ブロモ－１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５５ｅ）の合成
５－ブロモ－Ｎ１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン（５５ｄ）（６０ｍｇ、２１６．５２μｍｏｌ）の、ＨＣＯＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、１１０℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５５ｄが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、５５ｅを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₁H₉BrF₂N₂)，m/z 287.0, LCMS実測値 m/z 286.9; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.97 (s, 1H), 7.66 - 7.71 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 5.61 - 6.05 (m, 1H), 1.54 - 1.62 (m, 2H), 1.38 - 1.44 (m, 2 H).

１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５５ｆ）の合成
６－ブロモ－１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５５ｅ）（３０ｍｇ、１０４．４９μｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、Ｎ_２下、ＢＰＤ（７９．６０ｍｇ、３１３．４８μｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５１．２８ｍｇ、５２２．４６μｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７．３３ｍｇ、１０．４５μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、１２０℃で、４時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、５５ｅが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：石油エーテル）により精製し、５５ｆを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₂₁BF₂N₂O₂)，m/z 335.2, LCMS実測値 m/z 335.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 - 7.72 (m, 2H), 5.77 - 6.12 (m, 1H), 1.57 - 1.63 (m, 2H), 1.48 - 1.54 (m, 2H), 1.38 (s, 12 H).

１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（５５ｇ）の合成
１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５５ｆ）（４０ｍｇ、１１９．７０μｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１ｍＬ）の溶液に、ＮＨ_４ＨＣＯ_３（９．４６ｍｇ、１１９．７０μｍｏｌ、９．８６μＬ）の、Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ_２（４０．７２ｍｇ、３５９．１０μｍｏｌ、３４．５０μＬ、３０％純度）の溶液を、加えた。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、５５ｆが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を、０℃で、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、５５ｇを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₁H₁₀F₂N₂O)，m/z 225.1, LCMS実測値 m/z 225.0.

６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５５ｈ）の合成
１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（５５ｇ）（４０ｍｇ、１７８．４１μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、Ｎ_２下、Ｋ_２ＣＯ_３（３６．９９ｍｇ、２６７．６１μｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（３７．４６ｍｇ、１７８．４１μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、８０℃で、２時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５５ｇが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、５５ｈを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₁₁Cl₂F₂N₃O₃)，m/z 414.0, LCMS実測値 m/z 414.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.47 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.67 - 6.03 (m, 1H), 1.47 - 1.57 (m, 2H), 1.38 - 1.47 (m, 2 H).

３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（５５ｉ）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５５ｈ）（３０ｍｇ、７２．４３μｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（２０．２３ｍｇ、３６２．１５μｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（１９．３７ｍｇ、３６２．１５μｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）の溶液を、加えた。混合物を、８０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、５５ｈが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５５ｉを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₇H₁₃Cl₂F₂N₃O)，m/z 384.0, LCMS実測値 m/z 384.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.67 - 6.01 (m, 1H), 1.50 (s, 2H), 1.35 - 1.45 (m, 2 H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例５５）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（５５ｉ）（２０．０６ｍｇ、１３５．０５μｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（１８．２２ｍｇ、１８０．０７μｍｏｌ、２５．０６μＬ）、および、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（３４．５９ｍｇ、９０．０３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を、加えた。混合物を、２０℃で、０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５５ｉが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。混合物を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例５５を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₃Cl₂F₂N₅O₄)，m/z 496.0, LCMS実測値 m/z 496.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.83 - 6.20 (m, 1H), 1.43 - 1.51 (m, 2H), 1.35 - 1.43 (m, 2 H).

実施例５６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（５６ａ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（５５ｉ）（１０ｍｇ、２６．０３μｍｏｌ）、および、エチル（２－シアノアセチル）カルバメート（８．１３ｍｇ、５２．０６μｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ（１Ｍ、２６．０３μＬ）、および、ＮａＮＯ_２（１．８０ｍｇ、２６．０３μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５５ｉが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）を、反応混合物に加えた。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキを、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥し、５６ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₃H₁₈Cl₂F₂N₆O₄)，m/z 551.1 LCMS実測値 m/z 551.1.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例５６）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（５６ａ）（１５ｍｇ、２７．２１μｍｏｌ）の、ＤＭＡ（１ｍＬ）の溶液に、Ｎ_２下、ＫＯＡｃ（１３．３５ｍｇ、１３６．０３μｍｏｌ）を、加えた。混合物を、１１５℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５６ａが完全に消費されたことを示し、所望の質量の１つの主要なピークが検出された。反応混合物を濾過した。濾液を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例５６を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₁H₁₂Cl₂F₂N₆O₃)，m/z 505.0, LCMS実測値 m/z 505.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.21 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.45 Hz, 1H), 5.70 - 6.02 (m, 1H), 1.48 - 1.57 (m, 2H), 1.42 (br s, 2 H).

実施例５７
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

６－ブロモ－１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５７ａ）の合成
５－ブロモ－Ｎ１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン－１，２－ジアミン（５５ｄ）（１２２ｍｇ、４４０．２６μｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、テトラメトキシメタン（２３９．７７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で、１２時間、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、５５ｄが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＡｃＯＨを除去した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、５７ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₂H₁₁BrF₂N₂O)，m/z 317.0, LCMS実測値 m/z 317.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.02 - 5.71 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 3H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.32 (br s, 2H).

１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５７ｂ）の合成
６－ブロモ－１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５７ａ）（１０３ｍｇ、３２４．７９μｍｏｌ）、ＢＰＤ（２４７．４３ｍｇ、９７４．３７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２２．８０ｍｇ、３２．４８μｍｏｌ）、および、ＡｃＯＫ（１５９．３７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５７ａが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、塩水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、５７ｂを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₈H₂₃BF₂N₂O₃)，m/z 365.2, LCMS実測値 m/z 365.2; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09-5.80 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 1.37 (s, 12H), 1.35 (br s, 2H).

１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（５７ｃ）の合成
１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５７ｂ）（９９．５ｍｇ、２７３．２１μｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２ｍＬ）の溶液に、２０℃で、ＮＨ_４ＨＣＯ_３（２１．６０ｍｇ、２７３．２１μｍｏｌ、２２．５０μＬ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を、加えた。次いで、Ｈ_２Ｏ_２（６１．９４ｍｇ、５４６．４１μｍｏｌ、５２．５０μＬ、３０％純度）を、２０℃で、反応混合物に、滴下して加えた。得られた混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、５７ｂが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。混合物を、飽和ＮａＨＳＯ_３（３ｍＬ）溶液に注ぎ、１０分、撹拌した。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、塩水１０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、５７ｃを得た。粗製の生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。

６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５７ｄ）の合成
１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オール（５７ｃ）（６８．００ｍｇ、２６７．４８μｍｏｌ）、および、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（５８．９７ｍｇ、２８０．８５μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５５．４５ｍｇ、４０１．２１μｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で、１時間、撹拌した。ＴＬＣは、５７ｃが完全に消費されたことを示し、所望のスポットが検出された。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル）により精製し、５７ｄを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.02 - 5.71 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.35 - 1.28 (m, 2H).

３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（５７ｅ）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５７ｄ）（５５ｍｇ、１２３．８１μｍｏｌ）、Ｆｅ（３４．５７ｍｇ、６１９．０７μｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（３３．１１ｍｇ、６１９．０７μｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で、０．５時間、撹拌した。ＴＬＣは、５７ｄが完全に消費されたことを示し、１つの新たなスポットが形成された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドケーキを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾燥し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、５７ｅを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.05 - 6.02 (m, 1H), 5.91 - 5.88 (m, 1H), 5.77 - 5.74 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.29 (br s, 2H).

Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ－［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例５７）の合成
５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロライド（１０．７６ｍｇ、７２．４２μｍｏｌ）（１．５Ｍ、ＴＨＦ中、前工程を収率１００％と仮定）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、２０℃で、１０分かけて、ＴＥＡ（２４．４３ｍｇ、２４１．４１μｍｏｌ、３３．６０μＬ）、および、３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（５７ｅ）（２０ｍｇ、４８．２８μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を、滴下して加えた。添加の後、混合物を、この温度で、３０分、撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、５７ｅが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水１０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣにより確認し、次いで、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例５７を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₃Cl₂F₂N₅O₅)，m/z 512.3, LCMS実測値 m/z 512.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.96 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 1H), 6.03 - 5.72 (m, 1H), 1.45 (br s, 2H), 1.30 (br s, 2H).

実施例５８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（５８ａ）の合成
３，５－ジクロロ－４－（（１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）アニリン（５７ｅ）（１０ｍｇ、２４．１４μｍｏｌ）、および、エチル（２－シアノアセチル）カルバメート（１８．８５ｍｇ、１２０．７１μｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ（１Ｍ、６．０４μＬ）を、滴下して加えた。添加の後、混合物を、この温度で、１０分撹拌し、次いで、ＮａＮＯ_２（２．１７ｍｇ、３１．３８μｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）液を、０℃で、滴下して加えた。得られた混合物を、０℃で、０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５７ｅが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、５８ａを得た。粗製の生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₃H₁₈Cl₂F₂N₆O₅)，m/z 567.1, LCMS実測値 m/z 567.0.

２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例５８）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（５８ａ）（２１．４７ｍｇ、３７．８４μｍｏｌ）、および、ＡｃＯＫ（７．４３ｍｇ、７５．６９μｍｏｌ）の、ＤＭＡ（１ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１１５℃で、６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５８ａが完全に消費されたことを示し、所望の生成物が検出された。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、実施例５８を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₁H₁₂Cl₂F₂N₆O₄)，m/z 521.0, LCMS実測値 m/z 521.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.78 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.00-5.72 (m, 1H), 4.85 (s, 86H), 3.34 - 3.28 (m, 27H), 1.44 (br s, 2H), 1.28 (br s, 2H).

実施例５９
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－エチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル

３，５－ジクロロ－４－（４－ニトロフェノキシ）アニリン（５９ａ）の合成
１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（１００ｍｇ、７０８．７２μｍｏｌ、７５．１９μＬ）、４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール（１３８．７８ｍｇ、７７９．５９μｍｏｌ）、および、Ｋ_２ＣＯ_３（１４６．９２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、５９ａを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₂H₈Cl₂N₂O₃)，m/z 299.0, LCMS実測値 m/z 298.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 2.50 (br d, J = 1.5 Hz, 17H).

（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ニトロフェノキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（５９ｂ）の合成
エチル（２－シアノアセチル）カルバメート（５７４．２１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、０℃で、１０分で、３，５－ジクロロ－４－（４－ニトロフェノキシ）アニリン（５９ａ）（１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、および、ＨＣｌ（１２Ｍ、６９．６５μＬ）を、加えた。ＮａＮＯ_２（２９９．８９ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液を、混合物に加え、次いで、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、０℃で、６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５９ａが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５９ｂを得た。混合物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₈H₁₃Cl₂N₅O₆)，m/z 466.0, LCMS実測値 m/z 466.0.

２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ニトロフェノキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（５９ｃ）の合成
（Ｅ）－エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ニトロフェノキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（５９ｂ）（１．６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（３．３７ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２０℃で、１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５９ｂが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を濃縮し、残渣を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、５９ｃを得た。
MS mass計算値：[M-1]^- (C₁₆H₇Cl₂N₅O₅)，m/z 418.0, LCMS実測値 m/z 417.9; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.29 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.08 (d, J = 9.4 Hz, 2H).

２－（４－（４－アミノフェノキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（５９ｄ）の合成
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ニトロフェノキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（５９ｃ）（４００ｍｇ、９５２．０１μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（２６５．８３ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ_４Ｃｌ（２５４．６２ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の液を、加えた。混合物を、８０℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５９ｃが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドを、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、合わせた濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、５９ｄを得た。残渣を、精製することなくそのまま次の工程に使用した。
MS mass計算値：[M-1]^- (C₁₆H₉Cl₂N₅O₃)，m/z 388.0, LCMS実測値 m/z 387.9.

２－（４－（４－アミノ－３－ヨードフェノキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（５９ｅ）の合成
２－（４－（４－アミノフェノキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（５９ｄ）（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）の溶液に、ＮＩＳ（２３０．６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５９ｄの一部が残存し、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＡｃＯＨを除去した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製し、５９ｅを得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₁₆H₈Cl₂IN₅O₃)，m/z 515.9, LCMS実測値 m/z 515.9; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.76 (s, 2H), 7.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 1H), 6.68 - 6.74 (m, 1H).

２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－エチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例５９）の合成
２－（４－（４－アミノ－３－ヨードフェノキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（５９ｅ）（４０ｍｇ、７７．５１μｍｏｌ）、ブタナール（５．５９ｍｇ、７７．５１μｍｏｌ、６．８４μＬ）、および、ＫＯＡｃ（１５．２１ｍｇ、１５５．０２μｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＡ（２．５ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２で、２０分で脱気し、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（２．２３ｍｇ、３．８８μｍｏｌ）、および、ＸＰｈｏｓ（３．６９ｍｇ、７．７５μｍｏｌ）を、反応物に加え、得られた反応混合物を、１２０℃で、３時間、撹拌した。ＬＣＭＳは、５９ｅが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳが検出された。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＤＭＡを除去した。残渣を、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％－９０％、８分）により精製し、２０ｍｇの粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］）により再度精製し、実施例５９を得た。
MS mass計算値：[M+1]⁺ (C₂₀H₁₃Cl₂N₅O₃)，m/z 442.0, LCMS実測値 m/z 442.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.74 - 7.83 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

生物学的実施例：生物学的スクリーニング
実施例Ｂ１：甲状腺ホルモン受容体アゴニストスクリーニングのための時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）アッセイ
アゴニスト化合物のスクリーニングのために、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ^ＴＭＴＲ－ＦＲＥＴ甲状腺受容体アルファコアクチベーターアッセイキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）およびＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ^ＴＭＴＲ－ＦＲＥＴ甲状腺受容体ベータコアクチベーターアッセイキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用した。ＤＭＳＯ中の化合物を、ＥＣＨＯ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｉｎｃ．）を使用して、１０ポイントの３倍の段階によって希釈して、３８４プレートに２つ入れた（最終最高濃度、５マイクロＭ）。バッファーＣ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を各ウェルに加え、その後、４倍混合物の、フルオレセイン－ＳＣＲ２－２コアクチベーター（最終濃度２００ｎＭ）、テルビウム標識抗ＧＳＴ抗体（最終濃度２ｎＭ）、および、ＴＲアルファ－ＬＢＤ（最終濃度０．４ｎＭ）またはＴＲベータ－ＬＢＤ（最終濃度１．０ｎＭ）、を加えた。暗所において室温で２時間インキュベートした後、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定し、３４０ｎｍで励起させ、４９５ｎｍおよび５２０ｎｍで二つの発光を読み取り、１００マイクロ秒の遅延時間で、２００マイクロ秒の時間の積分を行った。５２０と４９５での発光シグナルの比率を用いて、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、ＥＣ_５０を計算した。化合物スクリーニングのすべてのバッチで、Ｔ３（Ｌ－３，３’，５－トリヨードチロニンナトリウム塩、＞９５％）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を参照化合物として使用した。測定されたＴ３のＥＣ_５０は、アッセイキットの製造者（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から提供された参照値の３倍以内であった。高パーセント効果（ＨＰＥ）対照としてＴ３を使用するとともに、ゼロパーセント効果（ＺＰＥ）対照として０．５％ＤＭＳＯを使用して、スクリーニングのすべてのバッチで測定されたＺ’ファクターは、０．５～０．８の範囲であった。化合物のＴＨＲ－β選択性の値は、Ｔ３選択性正規化データから導出される。本明細書に開示の特定の化合物について、ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを用いて得られたデータを、表２に示す。

実施例Ｂ２：甲状腺ホルモン受容体アゴニストスクリーニングのためのＴＨＲ／ＲＸＲヘテロダイマーアッセイ
試験化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液として調製した。ストック溶液（４５μＬ）を、３８４ウェルアッセイプレートに移し、ＴＥＣＡＮ（ＥＶＯ２００）リキッドハンドラーを使用して、１５μＬの化合物溶液を３０μＬのＤＭＳＯに移すことにより、３倍の１０ポイント希釈を行った。化合物溶液（２００ｎＬ、段階希釈）およびポジティブコントロールのトリヨードチロニン（Ｔ３）（１００ｎＬ）を、ＥＣＨＯ５５０を用いて、アッセイプレートに移した。次に、Ｈ６－ＴＨＲ－α（１５０．６４μＭ、１０μＬ）、またはＨ６－ＴＨＲ－β（３２．５７μＭ、１０μＬ）を含む結合バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１ｍＭのＤＴＴ、０．０５％ＮＰ４０、０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）の液を、レチノイドＸ受容体アルファ（ＲｘＲα）（１４６．７６μＭ、１０μＬ）を含む結合バッファーの液と混合し、Ｔ３または化合物の溶液を含む３８４ウェルアッセイプレートに移した。３７℃で３０分間インキュベートした後、ビオチン－ＧＲＩＰ１ペプチド（３２６２．１μＭ、１０μＬ）を含む結合バッファーおよび５％ＤＭＳＯを、３８４ウェルアッセイプレートに加え、３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、および０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）中に、ユーロピウム結合抗ヘキサ（Ｈｉｓ）抗体（０．６２５μＭ）およびＡＰＣ結合ストレプトアビジン（１．１８μＭ）を含む溶液（１０μＬ）を、３８４ウェルアッセイプレートに加え、２５℃で６０分間インキュベートした。アッセイプレートを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用い、ＴＨＲ－β／ＲＸＲ－αおよびＴＨＲ－α／ＲＸＲ－αの両方の活性のポジティブコントロールとしてＴ３を使用して、読み取った。ＤＭＳＯをネガティブコントロールとして使用した。ＴＨＲ－β／ＲＸＲ－αおよびＴＨＲ－α／ＲＸＲ－αアッセイの化合物活性は、各アッセイの実施でＴ３活性に正規化された。ＴＨＲ－β選択性は、正規化されたＴＨＲ－β／ＲＸＲ－α化合物活性を、正規化されたＴＨＲ－α／ＲＸＲ－α化合物活性で割ることによって、計算した。本明細書に開示の特定の化合物について、ＲＸＲヘテロダイマーアッセイを行ったデータを、表３に示す。

本明細書で述べられた特許、特許出願、および科学論文を含むすべての刊行物は、特許、特許出願、または科学論文を含む個々の各刊行物が、個別かつ具体的に示されて参照により組み込まれるのと同程度に、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

上記の発明は、理解を明確にする目的で説明および例としていくらか詳細に説明されているが、特定の主要でない変更および修正が、上記の教示に照らして実施されることは当業者に明らかである。したがって、説明および例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

Claims (33)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （Ｉ）
   ［式中、
   Ａは、
   

   

   であり；
   

   

   は、５員のヘテロシクリル、または５～６員のヘテロアリールであり、ここで、そのそれぞれは、場合により、ＮおよびＯからなる群から選択される１～２個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、
   ここで、上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各ヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たすのに必要な場合、１つのＲ^１基と結合し、および、
   ここで、上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各炭素原子は、炭素原子の原子価を満たすのに必要な場合、１つのＲ^２基と結合し、ただし、各炭素原子の原子価を満たすのに必要なＲ^２基は、１つだけであり；
   Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３は、独立して、Ｎ、またはＣＨであり；
   Ｙは、ＮまたはＣであり；
   各Ｒ^１は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、
   ここで、各Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、場合により、１～５個のＲ^３基で置換されていてもよく；
   各Ｒ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、ヒドロキシル、またはオキソであり、
   ここで、各Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、または－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）基は、場合により、１～５個のＲ^３基で置換されていてもよく；
   または、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、５～６員のヘテロアリールまたは５～７員のヘテロシクリルを形成し；
   または、２つのＲ^２基は、一緒になって、５～６員のヘテロアリール、５～７員のヘテロシクリル、Ｃ_５－Ｃ_７シクロアルキル、またはＣ_６アリールを形成し；および、
   各Ｒ^３は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、またはヒドロキシルである。］
   で示される化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
2. Ａが、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
3. Ａが、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
4. 下記：
   

   

   が、場合により、ＮおよびＯからなる群から選択される１～２個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５～６員のヘテロアリールであり、
   ここで、上記ヘテロアリールの各ヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たすのに必要な場合、１つのＲ^１基と結合し、および、
   ここで、上記ヘテロアリールの各炭素原子は、炭素原子の原子価を満たすのに必要な場合、１つのＲ^２基と結合し、ただし、各炭素原子の原子価を満たすのに必要なＲ^２基は、１つだけである、
   請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
5. Ｙが、Ｃである、請求項４に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
6. 下記：
   

   

   が、
   

   

   である、請求項５に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
7. Ｙが、Ｎである、請求項６に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
8. 下記：
   

   

   が、
   

   

   である、請求項７に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
9. 下記：
   

   

   が、場合により、ＮおよびＯからなる群から選択される１～２個の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい、５員のヘテロシクリルであり、
   ここで、上記ヘテロシクリルの各ヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たすのに必要な場合、１つのＲ^１基と結合し、および
   ここで、上記ヘテロシクリルの各炭素原子は、炭素原子の原子価を満たすのに必要な場合、１つのＲ^２基と結合し、ただし、各炭素原子の原子価を満たすのに必要なＲ^２基は、１つだけである、
   請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
10. 下記：
    

    

    が、
    

    

    である、請求項９に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
11. Ｚ^１が、ＣＨである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
12. Ｚ^１が、Ｎである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
13. Ｚ^２が、ＣＨである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
14. Ｚ^２が、Ｎである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
15. Ｚ^３が、ＣＨである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
16. Ｚ^３が、Ｎである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
17. Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３が、それぞれ、ＣＨである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
18. Ｚ^１が、Ｎであり；および、
    Ｚ^２およびＺ^３が、それぞれ、ＣＨである、
    請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
19. Ｚ^２が、Ｎであり；および、
    Ｚ^１およびＺ^３が、それぞれ、ＣＨである、
    請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
20. 各Ｒ^１が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、またはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルであり、
    ここで、各Ｃ_１－Ｃ_３アルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキル基が、場合により、１～３個のＲ^３基で置換されていてもよい、
    請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
21. 各Ｒ^１が、独立して、Ｈ、シクロプロピル、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｔ－ブチル、－ＣＨ_２ＣＨ_３、
    

    

    である、請求項２０に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
22. 各Ｒ^２が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル）、ヒドロキシル、またはオキソであり、
    ここで、各Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、または－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル）基が、場合により、１～３個のＲ^３基で置換されていてもよい、
    請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
23. 各Ｒ^２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、シクロプロピル、またはオキソである、請求項２２に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
24. Ｒ^１およびＲ^２が、一緒になって、５～６員のヘテロアリール、または５～７員のヘテロシクリルを形成している、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
25. Ｒ^１およびＲ^２が、一緒になって、
    

    

    を形成している、請求項２４に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
26. ２つのＲ^２基が、一緒になって、５～６員のヘテロアリール、５～７員のヘテロシクリル、Ｃ_５－Ｃ_７シクロアルキル、またはＣ_６アリールを形成している、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
27. 各Ｒ^３が、存在する場合、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、またはヒドロキシルである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
28. 各Ｒ^３が、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、またはヒドロキシルである、請求項２７に記載の化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
29. 下記の表：
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    に記載の化合物から選択される化合物、またはその互変異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
30. 請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物またはその互変異性体またはそれらの薬学的に許容される塩、および、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、を含む、医薬組成物。
31. 甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲベータ）をアゴナイズするための、請求項３０に記載の医薬組成物。
32. 治療を必要とする患者において、ＴＨＲベータが介在する障害を治療するための、請求項３０に記載の医薬組成物。
33. 障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項３２に記載の医薬組成物。