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TW201404772A - 噁唑烷酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

噁唑烷酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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TW201404772A
TW201404772A TW102125033A TW102125033A TW201404772A TW 201404772 A TW201404772 A TW 201404772A TW 102125033 A TW102125033 A TW 102125033A TW 102125033 A TW102125033 A TW 102125033A TW 201404772 A TW201404772 A TW 201404772A
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cycloalkyl
trifluoromethyl
alkyl
aryl
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TW102125033A
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English (en)
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fang-long Yang
Qing Dong
Ling Zhang
guang-yuan Shen
chun-fei Wang
Yong-Cheng Ying
piao-yang Sun
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Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd
Jiangsu Hengrui Medicine Co
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Abstract

本發明涉及噁唑烷酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的新的噁唑烷酮類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑的用途和在製備治療動脈粥樣硬化等疾病的藥物中的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。□

Description

噁唑烷酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及一類新的噁唑烷酮衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑特別是作為膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑的用途和在製備治療和預防動脈粥樣硬化等疾病的藥物中的用途。
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病(coronary heart disease,CHD)，是由於冠狀動脈粥樣硬化、痙攣等因素造成的冠狀動脈狹窄甚至完全堵塞，引起心肌供血、供氧不足，導致心絞痛乃至心肌梗死等臨床症狀的疾病。據估計，全球每年約有1700多萬人死於CHD，隨著CHD患病人群平均年齡的增長以及由於肥胖症和糖尿病的發病率大幅上升，這個數字仍在不斷上升。雖然眾多製藥公司在冠心病藥物領域的研發競爭異常激烈，然而鮮有能接受時間考驗的藥物問世。目前全球有許多新的冠心病藥物正在進行臨床試驗。
長期研究認為，哺乳動物循環系統中的多種脂蛋白與動脈粥樣硬化、CHD發生風險有一種對應關係。流行病學和臨床試驗也已證實，血脂障礙是誘發CHD的最重要危險因素，而血 脂障礙中最關鍵的因素是低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)濃度升高及高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)濃度降低。對冠狀動脈疾病而言，低濃度的HDL-C是一個重要的影響因數，升高HDL-C的濃度要比降低LDL-C的濃度更能減少冠脈疾病的發生，因此近年來把升高HDL-C濃度作為減少CHD發生的重要途徑之一。
脂蛋白濃度的代謝控制是牽涉多種因素的複雜的和動態的過程。人體內一個重要的代謝調控蛋白是膽固醇酯轉運蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)，它是一個高度疏水的糖蛋白，包含476個胺基酸，非極性胺基酸占45%。CETP在肝、小腸、脾、脂肪組織及巨噬細胞中均有表達。游離膽固醇與HDL結合後，被卵磷脂膽固醇脂醯轉移酶(lecithin-cholesterol acyl transferase,LCAT)酯化成膽固醇酯，移入HDL核心，並可藉由CETP轉移給極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)、LDL，再被肝臟LDL及VLDL受體攝入肝細胞。在這一逆向膽固醇轉運中，CETP促進膽固醇酯從HDL轉運到含載脂蛋白B(apoB)的脂蛋白顆粒中，同時逆向轉運甘油三脂，因參與了血漿脂蛋白膽固醇濃度的調控和脂蛋白顆粒的重塑，CETP在脂蛋白代謝中的作用近年來倍受重視。在人體內，外周組織中多餘的膽固醇需要藉由HDL，運送回肝臟並進一步代謝，CETP在這一逆轉運過程中起作用。許多動物不具備CETP這種蛋白，包括一些體內HDL濃度較高並具備抗CHD能力動物，比如齧齒類動物。現在已有許多關於CETP活性的自然變異的流行病學研究正在進行中，包括已知的少數無效突變。這些研究清楚地表明血液HDL-C濃度和CETP活性 呈負相關關係，得出假設，藉由抑制CETP的脂質轉移活性，提高HDL-C濃度同時降低LDL，進而發揮在人體內的效用，成為治療CHD的一個靶點。
儘管一些他汀類藥物，如辛伐他汀(舒降之®)表現出顯著的治療進展，但在動脈粥樣硬化和隨後的動脈粥樣硬化性疾病事件的治療和預防中只實現了大約三分之一的危險降低。目前，這些他汀類和貝特類藥物對HDL-C濃度提高有限，鮮有藥物治療能夠達到治療需要。臨床顯示，煙酸能明顯提高HDL-C濃度，但由於一些副作用遇到了患者的依從性問題。因此，需要開發一個安全有效的藥物，藉由較好地升高HDL-C濃度，顯著改善血脂分佈，滿足現有的治療需求。CETP的抑制為降低動脈粥樣硬化發病率的比較有前途的新方法。當前尚無CETP抑制劑藥物上市，Pfizer公司CETP抑制劑托徹普(torcetrapib)III期臨床試驗因嚴重的不良反應被迫停止。有幾個製藥公司正在研究CETP抑制劑或者處於臨床試驗中，以尋找更安全、有效的CETP抑制劑。
目前公開了一系列的CETP抑制劑的專利申請，其中包括WO0140190、WO2005037796、WO2007005572或WO2007041494等。
儘管目前已公開了一系列的治療動脈粥樣硬化疾病CETP抑制劑，但仍需要開發新的具有更好的藥效的化合物，經過不斷努力，本發明設計具有通式(I)所示的結構的化合物，並發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果和作用。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物， 以及它們的互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式或可藥用的鹽，以及代謝產物或代謝前體或前藥。
其中：A為CH或氮原子；R或R1各自獨立地選自烷基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；R3選自取代或未取代的環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；當R3選自雜環基、芳基或雜芳基，其中該雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、硝基、側氧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-(CH2)pC(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6或-(CH2)pC(O)OR6的取代基所取代時，R2選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、 -C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；當R3為環烷基，其中該環烷基進一步被一個或多個-(CH2)pC(O)OR6的取代基所取代時，R2為烷基；R4選自氫原子、烷基、鹵代烷基或鹵素；R5選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥基或鹵素；R6選自氫原子、烷基、烯基、炔基、羥基、鹵素、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R7或R8各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；n或z各自獨立為1、2或3；p為0、1或2；且m為0、1或2。
在本發明的一個具體實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽： 其中：R，R1至R5、A、n、z的定義如通式(I)中所定義。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中：R3為雜環基，其中該雜環基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、羥烷基、-OR6、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)2R6、-C(O)R6或-C(O)OR6的取代基所取代，且R6選自氫原子或烷基。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R2選自氫原子、烷基、環烷基或-C(O)R6，其中該烷基或環烷基各自獨立地視需要進一步被-C(O)OR6所取代，且R6選自氫原子或烷基。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中：R3為環烷基，其中該環烷基進一步被一個或多個-(CH2)pC(O)OR6的取代基所取代；R6選自氫原子或烷基；p為0或1；且R2為烷基。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中A為CH。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R4為氫原子。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R5為烷基。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1為一個或多個獨立地選自烷基、氰基、鹵代烷基或鹵代烷氧基的取代基。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)或 通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1為三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R為一個或多個獨立地選自烷基、氰基、鹵代烷基或鹵代烷氧基的取代基。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R為三氟甲基或三氟甲氧基。
在本發明的較佳實施方案中，一種通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中所述的雜環基為飽和或部分不飽和的3員至20員，含一個或多個雜原子的單環或多環環狀烴取代基；其中該雜環基較佳為3員至12員的雜環基，更佳為3員至10員的雜環基，最佳5員至6員的單環雜環基；其中該雜原子較佳為1至4個選自氮或氧的雜原子，更佳為1至2個選自氮或氧的雜原子。
本發明的典型化合物包括，但不限於： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽。
本發明涉及一種通式(IA)所示的化合物： 可作為合成通式(I)所示的化合物的中間體，其中：A為CH或氮原子；R1為一個或多個獨立地選自烷基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代 基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；R3選自取代或未取代的環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；當R3選自雜環基、芳基或雜芳基，其中該雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、硝基、側氧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-(CH2)pC(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6或-(CH2)pC(O)OR6的取代基所取代時，R2選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；當R3為環烷基，其中該環烷基進一步被一個或多個-(CH2)pC(O)OR6的取代基所取代時，R2為烷基；R6選自氫原子、烷基、烯基、炔基、羥基、鹵素、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、 烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R7或R8各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；n為1、2或3；p為0、1或2；且m為0、1或2；X為離去基團，較佳為鹵素。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟： 通式(I-A)化合物和通式(I-B)化合物在溶劑中，鹼性條件下反應，得到通式(I)化合物；其中：X為離去基團，較佳為鹵素；其中R、R1至R5、A、n、z的定義如通式(I)中所定義。
進一步，本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物， 其含有治療有效劑量的本發明化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽和可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備膽固醇酯轉移蛋白抑制劑中的用途。該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑導致LDL-膽固醇的減少。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為調控CETP活性的藥物，較佳作為抑制CETP活性的藥物，其中該CETP活性的調控導致LDL-膽固醇的減少。
本發明的另一方面涉及一種調控CETP活性，較佳為抑制CETP活性的方法，該方法包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備治療或預防哺乳動物動脈粥樣硬化的藥物中的用途。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、 或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，在製備治療或預防哺乳動物血脂障礙的藥物中的用途。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，在製備降低哺乳動物血漿LDL-膽固醇濃度的藥物中的用途。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備提高哺乳動物血漿HDL-膽固醇濃度的藥物中的用途。
本發明的另一方面涉及一種治療或預防哺乳動物動脈粥樣硬化疾病的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明的另一方面涉及一種治療或預防哺乳動物血脂障礙疾病的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明的另一方面涉及一種降低哺乳動物血漿LDL-膽固醇濃度的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包 含其的醫藥組成物。
本發明的另一方面涉及一種提高哺乳動物血漿HDL-膽固醇濃度的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為治療或預防哺乳動物動脈粥樣硬化疾病的藥物。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為治療或預防哺乳動物動脈血脂障礙的藥物。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為降低哺乳動物血漿LDL-膽固醇濃度的藥物。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為提高哺乳動物血漿HDL-膽固醇濃度的藥物。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和申請專利 範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至10個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基，最佳含有1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基 丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個碳原子，較佳包括3至12個碳原子，更佳環烷基環包含3至10個碳原子，最佳環烷基環包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含
“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實施例包含
“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實施例包含
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例 包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括3至12個環原子，其中1至4個是雜原子，更佳雜環烷基環包含3至10個環原子，最佳雜環烷基環包含5至6個環原子。單環雜環基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氫呋喃基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的 非限制性實施例包含
“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實施例包含
“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。7至10員。 根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實施例包含：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，非限制性實施例包含：
等。雜環基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“雜芳基”指包含1至4個雜原子，5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子包括氧、硫和氮。較佳為5至10員。雜芳基較佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含：
雜芳基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧 基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，較佳為C2-6烯基，更佳為C2-4烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8。
術語“炔基”指至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，較佳為C2-6炔基，更佳為C2-4炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較 佳為一個或多個以下基團，獨立地選自為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“鹵代烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基的定義如上所述。
“羥基”指-OH基團。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“側氧基”指=O。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(環烷基)，其中烷基的定義如上所述。
“三氟甲氧基”指甲氧基在甲基被三個氟取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜 環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為
最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
m和R6至R8的定義如通式(I)化合物中所述。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：
本發明通式(I)所述的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟：(一)：
鹵素、羧基取代的化合物(a)與胺基化合物(b)在鹼性條件下溶劑中反應得到胺基、羧基取代的化合物(c)，胺基、羧基取代的化合物(c)在甲醇中與氯化亞碸反應得到羧酸酯化合物(d)，羧酸酯化合物(d)在鹼性條件下溶劑中與鹵代化合物反應得到胺基化合物(e)，胺基化合物(e)在溶劑中與還原劑如氫化鋁鋰反應得到羥甲基化合物(i)；或者鹵素、甲醯基取代的化合物(f)在鹼性條件下溶劑中，與胺基化合物(g)反應得到胺基、甲醯基取代的化合物(h)，胺基、甲醯基取代的化合物(h)在溶劑中與還原劑如硼氫化鈉反應得到羥甲基化合物(i)。進而羥甲基化合物(i)在溶劑中與氯化亞碸反應得到化合物(j)，化合物(j)與噁唑酮類化合物(k)在鹼性條件下溶劑中反應，得到通式(I)化合物。其中X為離去基團，較佳為鹵素，更較佳為氯；A、n、z、R、R1至R5的定義如通式(I)中所述。
鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於六甲基二矽基胺基鈉、三乙胺、N,N-二異丙基乙 基胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀、四丁基溴化銨，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫。
還原劑包括但不限於氫化鋁鋰或硼氫化鈉。
所用溶劑包括但不限於：N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、醋酸、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環或水。
(二)：
碘代化合物(m)與噁唑酮類化合物(k)在鹼性條件下 溶劑中反應，得到化合物(n)。化合物(n)與胺基化合物(g)在鹼性條件下，於溶劑中經催化劑催化進行反應，得到通式(I)化合物。其中A、n、z、R、R1至R5的定義如通式(I)中所述。
鹼性條件的試劑包括有機堿和無機鹼類，所述的有機鹼類包括但不限於六甲基二矽基胺基鈉、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀，四丁基溴化銨，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫。
催化劑包括但不限於四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、1,1’-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀。
所用溶劑包括但不限於：N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、 醋酸、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環或水。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
本發明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層色譜矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島 GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm至0.2mm，薄層色譜分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm。
管柱色譜一般使用煙臺黃海矽膠200至300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法 (TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱色譜的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1 (4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基((S)-四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮
第一步 (S)-2-((四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
將2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸1a(560mg，2.70mmol，採用公知的方法“專利US2009306423”製備而得)溶解於20mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入(S)-3-胺基四氫呋喃對甲苯磺酸鹽(700mg，2.70mmol)和無水碳酸鉀(1.86g，13.50mmol)，100℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，滴加1M鹽酸至反應液pH為3至4，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(S)-2-((四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸1b粗品(743mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第二步 (S)-2-((四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將(S)-2-((四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸1b粗品(743mg，2.70mmol)溶解於15mL甲醇中，滴加氯化亞碸 (0.4mL，5.40mmol)，50℃攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(S)-2-((四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯1c粗品(818mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：290.2[M+1]
第三步 (S)-2-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將(S)-2-((四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯1c粗品(818mg，2.70mmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氫化鈉(432mg，10.80mmol)，攪拌反應1小時，再加入碘乙烷(4.20g，27mmol)，繼續反應12小時。加入10mL水淬滅反應，滴加1M鹽酸至反應液pH為5至6，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-2-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯1d(400mg，淡黃色油狀物)，產率：40.0%。
第四步 (S)-2-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基甲醇
將(S)-2-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯1d(331mg，1.20mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入氫化鋁鋰(46mg，2.40mmol)，攪拌反應1小時。向反應液中加入 10mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，過濾，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(S)-2-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基甲醇1e粗品(350mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：290.2[M+1]
第五步 (S)-N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-乙基四氫呋喃-3-胺
將(S)-2-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基甲醇1e粗品(350mg，1.20mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氯化亞碸(186mg，1.56mmol)，攪拌反應1小時。向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(S)-N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-乙基四氫呋喃-3-胺1f粗品(370mg，黃色油狀物)，直接用於下步反應。
第六步 (4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基((S)-四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮
將(S)-N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-乙基四氫呋喃-3-胺1f粗品(370mg，1.20mmol)溶解於8mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(340mg，1.10mmol，採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2011,54(13),4880-4895”製備而得)和無水碳酸鉀(456 mg，3.30mmol)，70℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基((S)-四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1(120mg，白色固體)，產率：17.2%。
MS m/z(ESI)：585.2[M+1]
實施例2 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸
第一步 反式-4-(乙基(2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)環己羧酸甲酯
將2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛1a(576mg，3mmol)和反式-4-(乙胺)環己羧酸甲酯(667mg，3.60mmol，採用“專利申請WO200971509”公開的方法製備而得)溶解於10mL甲苯中，加入無水碳酸鉀(622mg，4.50mmol)，150℃微波下反應2小時，100℃繼續攪拌反應12小時。過濾，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物反式-4-(乙基(2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)環己羧酸甲酯2a(390 mg，黃色油狀物)，產率：36.4%。
MS m/z(ESI)：358.3[M+1]
第二步 反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)苯基)胺基)環己羧酸甲酯
將反式-4-(乙基(2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)環己羧酸甲酯2a(390mg，1.09mmol)溶解於30mL乙醇中，加入硼氫化鈉(50mg，1.31mmol)，攪拌反應2小時。用10mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)苯基)胺基)環己甲酸甲酯2b粗品(420mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：360.3[M+1]
第三步 反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯
將反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)苯基)胺基)環己羧酸甲酯2b粗品(392mg，1mmol)溶解於25mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氯化亞碸(259mg，2mmol)，攪拌反應4小時。向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯2c粗品(460mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第四步 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯
將反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯2c粗品(412mg，1.09mmol)溶解於10mL N,N- 二甲基甲醯胺中，加入(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(313mg，1mmol)和無水碳酸鉀(415mg，3mmol)，70℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯2d(400mg，白色固體)，產率：61.1%。
MS m/z(ESI)：655.4[M+1]
第五步 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸
將反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯2d(400mg，0.61mmol)溶解於25mL甲醇和水(V/V=4：1)混合溶劑中，加入氫氧化鋰(51mg，1.22mmol)，攪拌反應72小時。滴加飽和檸檬酸溶液至反應液pH為3至4，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸2(15mg，白色固體)，產率：29.7%。
MS m/z(ESI)：641.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.90(s,1H),7.79(s,2H),7.62(s,1H),7.54(d,1H),7.26(d,1H),5.74(d,1H),4.80(d,1H),4.56(d,1H),3.98(t,1H),3.15(t,2H),2.72(t,1H),2.30-2.19(m,1H),2.14-2.09(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.88(t,1H),1.55-1.47(m,2H),1.44-1.36(m,2H),0.96-0.93(m,4H),0.69(d,3H)
實施例3 (4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基((R)-四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮
第一步 (R)-2-((四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
將2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸1a(416mg，2mmol)溶解於4mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入(R)-3-胺基四氫呋喃鹽酸鹽(247mg，2mmol)和無水碳酸鉀(1.38g，10mmol)，置於封管中，100℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，滴加1M鹽酸至反應液pH為3至4，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(R)-2-((四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸3a粗品(400mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：276.1[M+1]
第二步 (R)-2-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將(R)-2-((四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸3a粗品(400mg，1.45mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氫化鈉(290mg，7.26mmol)，攪拌反應1小時，再加入碘乙烷(2.84 g，18.20mmol)，繼續反應12小時。用20mL水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(R)-2-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯3b粗品(500mg，黃色粘稠物)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：332.2[M+1]
第三步 (R)-2-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醇
冰浴下，將(R)-2-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯3b粗品(500mg，1.45mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入氫化鋁鋰(114mg，2.90mmol)，升至室溫攪拌反應1小時。用0.3mL飽和氯化銨淬滅反應，過濾，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-2-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醇3c(150mg，無色油狀物)，產率：35.8%。
第四步 (R)-N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-乙基四氫呋喃-3-胺
將(R)-2-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醇3c(150mg，0.52mmol)溶解於2mL二氯甲烷中，加入氯化亞碸(93mg，0.78mmol)，攪拌反應1小時。向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(R)-N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-乙基四氫呋喃-3-胺3d粗品(190mg，淡黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第五步 (4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基((R)-四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮
將(R)-N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-乙基四氫呋喃-3-胺3d粗品(190mg，0.52mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮 1g(163mg，0.52mmol)和無水碳酸鉀(143mg，1.04mmol)，70℃攪拌反應48小時。冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基((R)-四氫呋喃-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮3(100mg，白色固體)，產率：32.9%。
MS m/z(ESI)：585.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(s,1H),7.80(s,2H),7.59(s,1H),7.56(d,1H),7.32(s,1H),5.77(d,1H),4.85(d,1H),4.51(d,1H),4.03-3.85(m,4H),3.76(dd,1H),3.63(dd,1H),3.10(dd,2H),2.06(m,1H),1.81(m,1H),0.92(t,3H),0.71(d,3H)
實施例4 (4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮
第一步 2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
將2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸1a(2.08g，10mmol)溶解於20mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入四氫-2H-吡喃-4-胺(1.52g，15mmol)和無水碳酸鉀(4.15g，30mmol)，置於封管中，90℃攪拌反應96小時。冷卻至室溫，倒入冰水中，滴加1M鹽酸至反應液pH為3至4，析出固體，過濾，得到標題產物2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸4a(2.38g，白色固體)，產率：82.4%。
MS m/z(ESI)：288.1[M+1]
第二步 2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸4a(1.45g，5mmol)溶解於25mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氫化鈉(600mg，15mmol)，攪拌反應10分鐘，再加入碘甲烷(2.13g， 15mmol)，繼續反應12小時。向反應液中加入100mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯4b粗品(2g，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：318.2[M+1]
第三步 (2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇
冰浴下，將2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯4b粗品(1.59g，5mmol)溶解於50mL四氫呋喃中，加入氫化鋁鋰(480mg，12.50mmol)，恢復至室溫攪拌反應2小時。向反應液中加入1mL水，過濾，濾液加入50mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇4c粗品(1.96g，淡黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：290.2[M+1]
第四步 N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺
將(2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇4c粗品(95mg，0.33mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氯化亞碸(79mg，0.66mmol)，攪拌反應1.5小時。向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減 壓濃縮，得到標題產物N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺4d粗品(150mg，淡黃色液體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第五步 (4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮
將N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺4d粗品(102mg，0.33mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(94mg，0.30mmol)和無水碳酸鉀(124mg，0.90mmol)，70℃攪拌反應3小時。冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮4(42mg，類白色固體)，產率：24.0%。
MS m/z(ESI)：643.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89(s,1H),7.78(s,2H),7.62(s,1H),7.54(d,1H),7.26(d,1H),5.72(d,1H),4.79(d,1H),4.50(d,1H),4.04-3.93(m,3H),3.42-3.29(m,2H),2.97-2.92(m,1H),2.70(s,3H),1.79-1.59(m,4H),0.70(d,3H)
實施例5 (4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮
第一步 (4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮
將(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(9.21g，29.40mmol)溶解於20mL N,N-二甲基甲醯胺中，冷卻到-10℃至-15℃，滴加六甲基二矽基胺基鈉(38.2mL，38.20mmol)，攪拌反應30分鐘。加入2-(氯甲基)-1-碘-4-(三氟甲基)苯5a(9.40g，29.40mmol，採用公知的方法“專利CN102372605”製備而得)，繼續攪拌30分鐘。升到室溫，攪拌反應36小時。向反應液中加入30mL水，滴加3M鹽酸至反應液pH為3至4，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮5b(13.24g，淺黃色液體)，產率：75.3%。
MS m/z(ESI)：598.1[M+1]
第二步 (4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮
將(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮5b(180mg，0.30mmol)溶解於2mL甲苯中，依次加入4-胺基四氫吡喃(101mg，1mmol)，碳酸銫(200mg，0.60mmol)，18-冠-6(36mg，0.06mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(13.70mg，0.015mmol)和4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(13.80mg，0.024mmol)。130℃微波下反應30分鐘。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮5(80mg，黃色固體)，產率：46.8%。
MS m/z(ESI)：571.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89(s,1H),7.73(s,2H),7.49-7.43(m,1H),7.24(d,1H),6.69(d,1H),5.65(d,1H),5.45-5.31(m,1H),4.72(d,1H),4.13(d,1H),4.08-3.97(m,3H),3.55(d,3H),2.04(s,2H),1.72-1.59(m,2H),0.80(d,3H)
實施例6 (4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((2-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮
第一步 2-氯-5-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛
將3-溴-2-氯-5-三氟甲基吡啶(2.6g,10mmol，韶遠(貨號SY012284))和N,N-二甲基甲醯胺(950mg,13mmol)溶解於50mL甲苯中，冷卻至-78℃，再滴加正丁基鋰，滴加完畢，-78℃下攪拌反應1.5小時，用1M HCl淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉 乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-氯-5-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛6a(2.30g，橙色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第二步 2-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)煙鹼醛
將粗品2-氯-5-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛6a(2.10g，10mmol)溶解於50mL甲苯中，加入N-乙基四氫-2H-吡喃-4-胺6b(1.68g，13mmol，採用“專利申請WO9907702”公開的方法製備而得)和無水碳酸鉀(4.15g，30mmol)，90℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，過濾，向反應液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)煙鹼醛6c(950mg，橙色油狀物)，產率：31.5%。
第三步 (2-(乙基(四氫-2H 吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
將2-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)煙鹼醛6c(1.10g，3.64mmol)溶於50mL乙醇中，加入硼氫化鈉(0.17g，4.37mmol)，攪拌反應12小時。用50mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(50mL×1)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(2-(乙基(四氫-2H 吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇6d粗品(1.15g，淡黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：305.5[M+1]
第四步 3-(氯甲基)-N-乙基-N-(四氫-2H 吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將(2-(乙基(四氫-2H 吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇6d粗品(110mg，0.36mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氯化亞碸(86mg，0.72mmol)，攪拌反應1小時。向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物3-(氯甲基)-N-乙基-N-(四氫-2H 吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺6e粗品(130mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：333.4[M+1]
第五步 (4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮
將3-(氯甲基)-N-乙基-N-(四氫-2H 吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺6e(116mg，0.36mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(94mg，0.30mmol)和無水碳酸鉀(124mg，0.90mmol)，70℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基) 吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮6(117mg，白色固體)，產率：65.0%。
MS m/z(ESI)：600.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.56(s,1H),7.91(s,1H),7.85(s,1H), 7.77(s,2H),5.74(d,1H),4.80(d,1H),4.40(d,1H),4.05-3.94(m, 3H),3.52-3.26(m,5H),1.96-1.87(m,1H),1.85-1.76(m,2H),1.64(d, 1H),0.96(t,3H),0.66(d,3H)
實施例7 (4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-(環丙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮
第一步 2-(環丙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)煙鹼醛
將2-氯-5-(三氟甲基)煙鹼醛6a(650mg，3.11mmol)溶解於5mL甲苯中，加入N-環丙基四氫-2H-吡喃-4-胺7a(570mg，4.04mmol，採用“專利申請WO2009072649”公開的方法製備而得)和無水碳酸鉀(640mg，4.67mmol)，150℃微波下反應3小時。過濾，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(環丙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)煙鹼醛7b(400mg，黃色油狀物)，產率：40.8%。
MS m/z(ESI)：315.4[M+1]
第二步 (2-(環丙基(四氫-2H 吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
將2-(環丙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)煙鹼醛7b(400mg，1.27mmol)溶於20mL乙醇中，加入硼氫化鈉(58mg，1.53mmol)，攪拌反應12小時。用20mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(2-(環丙基(四氫-2H 吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇7c粗品(440mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：317.4[M+1]
第三步 3-(氯甲基)-N-環丙基-N-(四氫-2H 吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將(2-(環丙基(四氫-2H 吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇7c粗品(114mg，0.36mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氯化亞碸(86mg，0.72mmol)，攪拌反應1小時。向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物3-(氯甲基)-N-環丙基-N-(四氫-2H 吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺7d粗品(130mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：331.5[M+1]
第四步 (4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-(環丙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮
將3-(氯甲基)-N-環丙基-N-(四氫-2H 吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺7d粗品(121mg，0.36mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(94mg，0.30mmol)和無水碳酸鉀(124mg，0.90mmol)，70℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-(環丙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮7(55mg，淡黃色固體)，產率：30.1%。
MS m/z(ESI)：612.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.55(s,1H),7.91(s,1H),7.80(s,1H),7.77(s,2H),5.73(d,1H),4.83(d,1H),4.31(d,1H),4.02(t,2H),3.92-3.89(m,1H),3.48-3.40(m,3H),2.86-2.83(m,1H),2.12-1.98(m,2H),1.90(d,1H),1.79(d,1H),0.80-0.77(m,2H),0.66(d,3H),0.44-0.41(m,1H),0.22-0.21(m,1H)
實施例8 (4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-((2-(丙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噁唑-2-酮
第一步 2-(丙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)煙鹼醛
將2-氯-5-(三氟甲基)煙鹼醛6a(650mg，3.11mmol)溶解於5mL甲苯中，加入N-丙基四氫-2H-吡喃-4-胺8a(580mg，4.04mmol，採用“專利申請WO9907702”公開的方法製備而得)和無水碳酸鉀(640mg，4.67mmol)，150℃微波下反應3小時。過濾，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過 濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(丙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)煙鹼醛8b(424mg，黃色油狀物)，產率：43.1%。
MS m/z(ESI)：317.5[M+1]
第二步 (2-(丙基(四氫-2H 吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
將2-(丙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)煙鹼醛8b(424mg，1.34mmol)溶於20mL乙醇中，加入硼氫化鈉(61mg，1.61mmol)，攪拌反應12小時。加入30mL水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(2-(丙基(四氫-2H 吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇8c粗品(410mg，黃色粘性油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：377.4[M+1]
第三步 3-(氯甲基)-N-丙基-N-(四氫-2H 吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將(2-(丙基(四氫-2H 吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇8c粗品(115mg，0.36mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氯化亞碸(86mg，0.72mmol)，攪拌反應1小時。向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物3-(氯甲基)-N-丙基-N-(四氫-2H 吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺8d粗品(130mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第四步 (4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-(丙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮
將3-(氯甲基)-N-丙基-N-(四氫-2H 吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺8d粗品(121mg，0.36mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(94mg，0.30mmol)和無水碳酸鉀(124mg，0.90mmol)，70℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-(丙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮8(115mg，類白色固體)，產率：62.5%。
MS m/z(ESI)：614.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.52(s,1H),7.91(s,1H),7.81(s,1H),7.77(s,2H),5.75(d,1H),4.76(d,1H),4.35(d,1H),4.07-3.91(m,3H),3.50-3.30(m,3H),3.25-3.19(m,1H),3.12-3.05(m,1H),1.99-1.81(m,2H),1.76(d,1H),1.60(d,1H),1.39-1.29(m,2H),0.83(t,3H),0.64(d,3H)
實施例9 N-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醯胺
第一步 (2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇
冰浴下，將2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸4a(1.45g，5mmol)溶解於30mL四氫呋喃中，加入氫化鋁鋰(190mg，5mmol)，升至室溫攪拌反應12小時。加入0.4mL水淬滅反應，過濾，濾液用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘 物，得到標題產物(2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇9a(1g，淡黃色固體)，產率：73.0%。
第二步 2-(N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醯胺基)-5-(三氟甲基)乙酸苄酯
將(2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇9a(350mg，1.27mmol)溶解於5mL乙醯氯中，50℃攪拌反應12小時。冰浴下，緩慢用20mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醯胺基)-5-(三氟甲基)乙酸苄酯9b粗品(456mg，無色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第三步 N-(2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸銨
將2-(N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醯胺基)-5-(三氟甲基)乙酸苄酯9b粗品(456mg，1.27mmol)溶解於8.8mL甲醇和水(V/V=10：1)混合溶劑中，加入無水碳酸鉀(500mg，3.80mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸銨9c(190mg，白色固體)，產率：47.5%。
MS m/z(ESI)：318.4[M+1]
第四步 N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸銨
將N-(2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸銨9c(63mg，0.20mmol)溶解於1mL二氯甲烷中，加入氯化亞碸(26mg，0.22mmol)，攪拌反應1小時。向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸銨9d粗品(67mg，淡黃色固體)，直接用於下步反應。
第五步 N-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醯胺
冰浴下，將(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(62mg，0.20mmol)溶解於1mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入六甲基二矽基胺基鈉(0.24mL，0.24mmol)，攪拌反應20分鐘。再加入N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸銨9d(67mg，0.20mmol)，恢復至室溫攪拌反應3小時。向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-噁唑烷酮-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醯胺9(40mg，白色固體)，產率：32.8%。
MS m/z(ESI)：613.2[M+1]
實施例10 4-((3-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(乙基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
第一步 4-(乙基(3-甲醯基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將2-氯-5-(三氟甲基)煙鹼醛6a(1.05g，5mmol)溶解 於10mL甲苯中，加入4-(乙胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯10a(1.48g，6.50mmol，採用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2008,18(1),336-343”製備而得)和無水碳酸鉀(1.04g，7.5mmol)，150℃微波下反應3小時。過濾，向反應液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-(乙基(3-甲醯基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯10b(370mg，黃色油狀物)，產率：18.4%。
MS m/z(ESI)：402.3[M+1]
第二步 4-(乙基(3-羥甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(乙基(3-甲醯基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯10b(370mg，0.92mmol)溶於20mL乙醇中，加入硼氫化鈉(42mg，1.11mmol)，攪拌反應12小時。用20mL水液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-(乙基(3-羥甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯10c粗品(374mg，黃色粘性油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：404.3[M+1]
第三步 4-(乙基(3-氯甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三 丁酯
將-4-(乙基(3-羥甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯10c粗品(145mg，0.36mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氯化亞碸(43mg，0.36mmol)，攪拌反應2小時。向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-(乙基(3-氯甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯10d粗品(160mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第四步 4-((3-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(乙基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(乙基(3-氯甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯10d粗品(152mg，0.36mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(94mg，0.30mmol)和無水碳酸鉀(124mg，0.90mmol)，70℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-((3-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(乙基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯10(60mg，類白色固體)，產率：28.6%。
MS m/z(ESI)：699.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.55(s,1H),7.91(s,1H),7.84(s,1H),7.77(s,2H),5.74(d,1H),4.78(d,1H),4.38(d,1H),4.25-4.05(m,2H),4.00-3.85(m,1H),3.57-3.39(m,1H),3.28-3.12(m,2H),2.82-2.52(m,2H),1.86-1.69(m,2H),1.69-1.57(m,2H),1.45(s,9H),0.95(t,3H),0.74-0.56(m,3H)
實施例11 3-((3-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙酸乙酯
第一步 3-((3-甲醯基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙酸乙酯
將2-氯-5-(三氟甲基)煙鹼醛6a(420mg，2mmol)溶解於8mL甲苯中，加入3-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙酸乙酯11a(600mg，3mmol，採用“專利申請WO2009067547”公開的方法製備而得)和無水碳酸鉀(553mg，4mmol)，置於封管中，100℃攪拌反應48小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物3-((3-甲醯基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙酸乙酯11b(160mg， 黃色油狀物)，產率：21.4%。
MS m/z(ESI)：375.1[M+1]
第二步 3-((3-羥甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙酸乙酯
將3-((3-甲醯基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙酸乙酯11b(160mg，0.43mmol)溶於6mL乙醇中，加入硼氫化鈉(20mg，0.51mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物3-((3-羥甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙酸乙酯11c粗品(140mg，淡黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：377.2[M+1]
第三步 3-((3-氯甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙酸乙酯
將3-((3-羥甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙酸乙酯11c粗品(140mg，0.37mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入氯化亞碸(57.5mg，0.48mmol)，攪拌反應1.5小時。向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物3-((3-氯甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙酸乙酯11d粗品(146mg， 黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第四步 3-((3-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙酸乙酯
冰浴下，將(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(116mg，0.37mmol)溶解於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入六甲基二矽基胺基鈉(0.45mL，0.45mmol)，攪拌反應30分鐘。再加入3-((3-氯甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙酸乙酯11d粗品(146mg，0.37mmol)，恢復至室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-((3-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙酸乙酯11(25mg，白色固體)，產率：10.0%。
MS m/z(ESI)：672.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60-8.50(m,1H),8.03-7.89(m,1H),7.82(s,3H),5.91-5.72(m,1H),4.83-4.66(m,1H),4.42-4.24(m,1H),4.07(s,4H),3.96-3.75(m,1H),3.65-3.51(m,1H),3.48-3.26(m,2H),3.15-2.96(m,1H),2.46-2.26(m,2H),2.16-1.82(m,2H),1.79-1.47(m,2H),1.26(m,4H),0.69(s,3H)
實施例12 (4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((2-(乙基(哌啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮
將4-((3-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷酮-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(乙基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯10(47mg，67μmol)溶解於20mL乙酸乙酯中，加入1M鹽酸乙酸乙酯溶液3mL，攪拌反應6小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((2-(乙基(哌啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮12(40mg，淡黃色固體)，產率：93.7%。
MS m/z(ESI)：599.3[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.56(s,1H),8.04-7.97(m,4H),5.99(d,1H),4.70(d,1H),4.51(d,1H),4.36-4.21(m,1H),3.78-3.56(m,1H),3.56-3.39(m,4H),3.18-3.03(m,2H),2.19-2.02(m,4H), 1.39-1.26(m,2H),1.02(t,3H),0.67(m,3H)
實施例13 (4S,5R)-3-((2-((1-乙醯哌啶-4-基)(乙基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮
將(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((2-(乙基(哌啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮12(13mg，20μmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(10mg，99μmol)和乙醯氯(5mg，59μmol)，攪拌反應2小時。反應液用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，得到標題產物(4S,5R)-3-((2-((1-乙醯哌啶-4-基)(乙基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮13(10mg，淡黃色固體)，產率：79.4%。
MS m/z(ESI)：641.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.54(s,1H),7.91(s,1H),7.81(s,1H),7.77(s,2H),5.75(d,1H),4.73(d,1H),4.32(d,1H),4.01-3.59(m,1H),3.60-3.33(m,1H),3.15-3.08(m,4H),2.61-2.43(m,1H),2.06(d,3H),1.88-1.72(m,5H),1.42(t,3H),0.65(t,3H)
實施例14 (4S,5R)-3-((2-((1-乙醯哌啶-4-基)(乙基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮
將(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((2-(乙基(哌啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮12(13mg，21μmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(11mg，104μmol)和氯甲酸甲酯(6mg，62μmol)，攪拌反應2小時。反應液用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，得到標題產物(4S,5R)-3-((2-((1-乙醯哌啶-4-基)(乙基)胺基)-5-(三氟甲 基)吡啶-3-基)甲基)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮14(11mg，淡黃色固體)，產率：80.3%。
MS m/z(ESI)：657.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.55(s,1H),7.90(s,1H),7.84(s,1H),7.77(s,2H),5.74(d,1H),4.77(d,1H),4.39(d,1H),4.36-3.99(m,1H),3.98-3.82(m,1H),3.69(s,3H),3.59-3.33(m,1H),3.32-3.18(m,2H),2.88-2.65(m,2H),1.89-1.56(m,5H),0.94(t,3H),0.65(d,3H)
實施例15 3-((3-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙酸
將3-((3-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃 -4-基)胺基)丙酸乙酯11(13mg，0.02mmol)溶解於1mL甲醇中，加入2M氫氧化鋰溶液0.1mL，攪拌反應2小時。滴加2M鹽酸是反應液pH為3至4，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-((3-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)丙酸15(10mg，白色固體)，產率：80.2%。
實施例16 (4S,5R)-3-(2-((1-(2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)(乙基)胺基)-5-(三氟甲基)苄基-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑烷酮-2-酮
第一步 2-((1-(第三丁氧碳基)哌啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
將2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸1a(1g，5mmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.50g，7.50mmol，採用公知的方法文獻“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2011_21_983-988”製備而得)和無水碳酸鉀(2g，15mmol)，置於封管中，100℃攪拌反應12小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-((1-(第三丁氧碳基)哌啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸16a粗品(1.94g，褐色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第二步 4-((2-(乙酯基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將2-((1-(第三丁氧碳基)哌啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸16a粗品(1.94g，5mmol)溶解於50mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氫化鈉(2g，50mmol)，攪拌反應5小時，再加入碘乙烷(8mL，100mmol)，繼續反應12小時。冷卻至0℃，向反應液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-((2-(乙酯基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯16b粗品(2.20g，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第三步 4-(乙基(2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-((2-(乙酯基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯16b粗品(2g，4.50mmol)溶解於40mL四氫呋喃中，分批加入氫化鋁鋰(342mg，9mmol)，攪拌反應2小時。用100mL水銨淬滅反應，過濾，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-(乙基(2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯16c(300mg，無色油狀物)，產率：16.6%。
MS m/z(ESI)：403.2[M+1]
第四步 4-(乙基(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(乙基(2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯16c粗品(300mg，0.75mmol)溶解於7mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氯化亞碸(54mg，0.75mmol)，攪拌反應4小時。向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-(乙基(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯16d粗品(313mg，淡黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第五步 4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(乙基(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯16d(313mg，0.75mmol)溶解於6mL N,N-二甲基 甲醯胺中，加入(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(235mg，0.75mmol)和無水碳酸鉀(310mg，2.25mmol)，75℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯16e(190mg，白色固體)，產率：36.3%。
MS m/z(ESI)：698.4[M+1]
第六步 (4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基(哌啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苄基)-4-甲基噁唑-2-酮
將4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯16e(100mg，0.14mmol)溶解於3mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(0.11mL，1.40mmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取(30mL)，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(25mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基(哌啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苄基)-4-甲基噁唑-2-酮16f粗品(83mg，黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第七步 4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3- 基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)哌啶-1-乙腈
將(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基(哌啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苄基)-4-甲基噁唑-2-酮16f粗品(73mg，0.12mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，碳酸氫鈉(42mg，0.50mmol)用4mL水稀釋後加入反應液，再加入溴化氰(14mg，0.13mmol)，攪拌反應12小時。用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)哌啶-1-乙腈16g(60mg，白色固體)，產率：80.0%。
MS m/z(ESI)：623.2[M+1]
第八步 (4S,5R)-3-(2-((1-(2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)(乙基)胺基)-5-(三氟甲基)苄基-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
將4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)哌啶-1-乙腈16g(62mg，0.10mmol)溶解於1mL甲苯中，加入疊氮化鈉(7.8mg，0.12mmol)和三乙胺鹽酸鹽(17mg，0.12mmol)，100℃攪拌反應3小時。冷卻至室溫，向反應液中加入5mL水，滴加1M鹽酸至反應液pH為6至7，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(4S,5R)-3-(2-((1-(2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)(乙基)胺 基)-5-(三氟甲基)苄基-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮16(30mg，白色固體)，產率：45.4%。
MS m/z(ESI)：666.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00-7.88(m,1H),7.87-7.75(m,2H),7.63-7.57(m,1H),7.56-7.48(m,1H),7.29-7.22(m,1H),5.88-5.72(m,1H),4.85-4.71(m,1H),4.57-4.44(m,1H),4.11-3.97(m,1H),3.93-3.78(m,2H),3.13-2.95(m,3H),2.86-2.58(m,3H),1.82-1.67(m,2H),1.66-1.50(m,1H),10.91-0.78(m,3H),0.73-0.59(m,3H)
實施例17 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)環己甲酸
第一步 反式-4-((2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)環己羧酸甲酯
將2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛1a(460mg，2.40mmol)和反式-4-(甲胺)環己甲酸甲酯(600mg，3.50mmol，採用“專利EP1582521”公開的方法製備而得)混合後，加入無水碳酸鉀(500mg，3.60mmol)，130℃下反應2小時。冷卻至室溫，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-((2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)環己羧酸甲酯17a粗品(824mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：344.2[M+1]
第二步 反式-4-((2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)環己羧酸甲酯
將反式-4-((2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)環己羧酸甲酯17a粗品(800mg，2.33mmol)溶於20mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1：1)混合溶劑中，加入硼氫化鈉(97mg，2.50mmol)，攪拌反應1.5小時。向反應液中加入30mL水，減壓濃縮去除大部分溶劑，再用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-((2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)環己羧酸甲酯17b粗品(800mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：346.2[M+1]
第三步 反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)環己羧酸甲酯
將反式-4-((2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)環己羧酸甲酯17b(800mg，2.33mmol)溶解於15mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氯化亞碸(0.25mL，3.50mmol)，攪拌反應4小時。向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)環己羧酸甲酯17c粗品(847mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第四步 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)環己羧酸甲酯
冰浴下，將(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(720mg，2.33mmol)溶解於15mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氫化鈉(111mg，2.80mmol)，攪拌反應1小時，加入3mL反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)環己甲酸甲酯17c粗品(847mg，2.33mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液，加畢，升至室溫，攪拌反應30分鐘。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)環己羧酸甲酯17d(320mg，白色固體)，產率：21.5%。
第五步 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)環己羧酸
將反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)環己羧酸甲酯17d(320mg，0.50mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V/V=5：1)混合溶劑中，加入氫氧化鋰(42mg，1mmol)，攪拌反應12小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為3至4，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)胺基)環己羧酸17(100mg，白色固體)，產率：31.9%。
MS m/z(ESI)：627.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.93(s,1H),7.81(s,2H),7.64(s,1H),7.61-7.51(m,1H),7.29(s,1H),5.76(d,1H),4.91-4.78(m,1H),4.65-4.43(m,1H),4.08-3.88(m,1H),2.76(s,4H),2.35-2.23(m,1H),2.21-2.05(m,2H),2.05-1.93(m,1H),1.93-1.76(m,1H),1.51(d,4H),0.91-0.96(m,1H),0.72(d,3H)
實施例18 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸
第一步 反式-4-(乙基(2-甲醯基-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)環己羧酸甲酯
將2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲醛(2.08g，10mmol，採用公知的方法“專利US2006128691”製備而得)和反式-4-(乙胺)環己羧酸甲酯(2.22g，12mmol，採用“專利申請WO200971509”公開的方法製備而得)混合後，加入無水碳酸鉀(2.07g，15mmol)，130℃下反應4小時。冷卻至室溫，過濾，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物反式-4-(乙基(2-甲醯基-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)環己羧酸甲酯18a(820mg，黃色油狀物)，產率：22.0%。
MS m/z(ESI)：374.5[M+1]
第二步 反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)環己羧酸甲酯
將反式-4-(乙基(2-甲醯基-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)環己羧酸甲酯18a(820mg，2.20mmol)溶於50mL甲醇中，加入硼氫化鈉(100mg，2.64mmol)，攪拌反應2小時。用20mL水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)環己羧酸甲酯18b粗品(814mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：434.5[M+1]
第三步 反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯
將反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)環己羧酸甲酯18b粗品(230mg，0.61mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氯化亞碸(87mg，0.74mmol)，攪拌反應2小時。向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯18c粗品(240mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：390.3[M+1]
第四步 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯
將(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(192mg，0.61mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氫化鈉(29mg，0.74mmol)，攪拌反應1小時，加入3mL反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯18c粗品(240mg，0.61mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液，攪拌反應0.5小時。向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯18d粗品(490mg，黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：671.4[M+1]
第五步 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸
將反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己甲酸甲酯18d粗品(411mg，0.61mmol)溶解於9mL四氫呋喃和水(V/V=2：1)混合溶劑中，加入氫氧化鋰(129mg，3.07mmol)，攪拌反應12小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為3至4，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以 展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸18(160mg，淡黃色固體)，產率：39.8%。
MS m/z(ESI)：657.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.90(s,1H),7.82(s,2H),7.20(d,2H),7.16-7.13(m,1H),5.74(d,1H),4.88-4.70(m,1H),4.69-4.50(m,1H),4.15-3.95(m,1H),3.24-3.01(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.23-1.89(m,4H),1.55-1.34(m,4H),0.95(m,4H),0.72(d,3H)
實施例19 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-苯甲腈)(乙基)胺基)環己羧酸
第一步 反式-4-((4-氰基-2-甲醯苯基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯
將4-氟-3-甲醯苯甲腈(400mg，2.70mmol，畢得，貨號B5661)和反式-4-(乙胺)環己甲酸甲酯(500mg，2.70mmol，採用“專利申請WO200971509”公開的方法製備而得)混合後，加入無水碳酸鉀(560mg，4.05mmol)，90℃下反應12小時。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯溶解，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物反式-4-((4-氰基-2-甲醯苯基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯19a(550mg，黃色固體)，產率：64.8%。
MS m/z(ESI)：315.2[M+1]
第二步 反式-4-((4-氰基-2-(羥甲基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯
將反式-4-((4-氰基-2-甲醯苯基)(乙基)胺基)環己甲酸甲酯19a(550mg，1.74mmol)溶於20mL甲醇中，加入硼氫化鈉(72mg，1.91mmol)，攪拌反應1小時。用20mL水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-((4-氰基-2-(羥甲基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯19b粗品(550mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第三步 反式-4-((2-(氯甲基)-4-苯腈基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯
將反式-4-((4-氰基-2-(羥甲基)苯基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯19b粗品(550mg，1.74mmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氯化亞碸(310mg，2.60mmol)，攪拌反應2小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-((2-(氯甲基)-4-苯腈基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯19c粗品(580mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第四步 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-苯腈基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯
將(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(532mg，1.70mmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氫化鈉(82mg，2mmol)，攪拌反應1小時，加入反式-4-((2-(氯甲基)-4-苯腈基)(乙基)胺基)環己甲酸甲酯19c粗品(580mg，1.70 mmol)，攪拌反應0.5小時。向反應液中加入20mL水，固體析出，過濾，用20mL甲醇和水(V/V=1：1)混合溶劑沖洗濾餅、乾燥，得到標題產物反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-苯腈基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯19d(650mg，白色固體)，產率：65.0%。
MS m/z(ESI)：612.2[M+1]
第五步 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-苯甲腈)(乙基)胺基)環己羧酸
將反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-苯腈基)(乙基)胺基)環己羧酸甲酯19d(150mg，0.25mmol)溶解於3mL四氫呋喃和水(V/V=2：1)混合溶劑中，加入氫氧化鋰(51mg，1.23mmol)，攪拌反應12小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為3至4，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-苯甲腈)(乙基)胺基)環己羧酸19(85mg，白色固體)，產率：58.2%。
MS m/z(ESI)：598.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.90(s,1H),7.78(s,2H),7.68(s,1H),7.57(d,1H),7.23(d,1H),5.79(d,1H),4.80(d,1H),4.46(d,1H),4.02-3.93(m,1H),3.29-3.08(m,2H),2.79-2.68(m,1H),2.28-2.20(m,1H),2.15-2.08(m,1H),2.08-1.96(m,2H),1.87-1.79(m,1H), 1.63-1.45(m,2H),1.45-1.34(m,2H),1.00-0.83(m,4H),0.68(d,3H)
實施例20 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸
第一步 反式-4-(乙胺)環己乙酸乙酯
將反式-4-(胺基)環己乙酸乙酯鹽酸鹽(1.1g，5mmol，韶遠，貨號SY008639)溶解於20mL乙醇中，加入40%乙醛溶液(660mg，6mmol)和鈀/碳(200mg，1mmol)，氫氣置換三次，攪拌反應12小時。過濾，濾液濃縮後，滴加氨水至PH為7至8，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-(乙胺)環己乙酸乙酯20a粗品(1.0g，淡黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第二步 反式-4-(乙基(2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)環己乙酸乙酯
將2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛1a(600mg，3.12mmol，採用“專利US2006128691”公開的方法製備而得)和反式-4-(乙胺)環己乙酸乙酯20a粗品(1.0g，4.68mmol)混合後，加入無水碳酸鉀(650mg，4.68mmol)，130℃下反應2小時。冷卻至室溫，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-(乙基(2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)環己乙酸乙酯20b粗品(1.20g，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：386.2[M+1]
第三步 反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)苯基)胺基)環己乙酸乙酯
將反式-4-(乙基(2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)環己乙酸乙酯20b粗品(1.20g，3.11mmol)溶於30mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1：1)混合溶劑中，加入硼氫化鈉(210mg，5.60mmol)，攪拌反應2小時。向反應液中加入20mL水淬滅反應，減壓濃縮去除大部分溶劑，再用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)苯基)胺基)環己乙酸乙酯20c粗品(1.20g，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第四步 反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸乙酯
將反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)苯基)胺基)環己乙酸乙酯20c粗品(1.20g，3.11mmol)溶解於15mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氯化亞碸(558mg，4.65mmol)，攪拌反應2小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸乙酯20d粗品(630mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第五步 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸乙酯
冰浴下，將(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(485mg，1.55mmol)溶解於15mL N,N-二甲基甲醯胺 中，加入氫化鈉(74mg，1.86mmol)，攪拌反應1小時，加入反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸乙酯20d粗品(630mg，1.55mmol)，攪拌反應0.5小時。向反應液中加入20mL水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸乙酯20e粗品(600mg，淡黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：683.3[M+1]
第六步 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸
將反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸乙酯20e粗品(300mg，0.29mmol)溶解於4mL四氫呋喃和甲醇(V/V=3：1)混合溶劑中，加入氫氧化鈉(24mg，0.60mmol)，攪拌反應12小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為3至4，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸20(80mg，淡黃色固體)，產率：41.9%。
MS m/z(ESI)：[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.98-7.90(m,1H),7.87-7.76(m,2H),7.70-7.62(m,1H),7.62-7.53(m,1H),7.30-7.26(m,1H),5.84-5.72(m,1H),4.88-4.74(m,1H),4.68-4.52(m,1H),4.09-3.90(m,1H),3.27-3.07(m,2H),2.78-2.60(m,1H),2.27-2.21(m,2H),2.01-1.70(m,4H),1.68-1.40(m,4H),0.92(m,5H),0.76-0.64(m,3H)
實施例21 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸
第一步 反式-4-(乙基(2-甲醯基-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)環己乙酸乙酯
將2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲醛21a(416mg，2mmol)和反式-4-(乙胺)環己乙酸乙酯20a粗品(426mg，2mmol)混合後，加入無水碳酸鉀(276mg，2mmol)，130℃下密封反應12小時。冷卻至室溫，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(5mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-(乙基(2-甲醯基-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)環己乙酸乙酯21b粗品(890mg，黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第二步 反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)環己乙酸乙酯
將反式-4-(乙基(2-甲醯基-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)環己乙酸乙酯21b粗品(800mg，2mmol)溶於10mL甲醇中，加入硼氫化鈉(90mg，2.40mmol)，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL水淬滅反應，減壓濃縮去除大部分溶劑，再用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)環己乙酸乙酯21c(70mg，黃色油狀物)，產率8.9%。
第三步 反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸乙酯
將反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)環己乙酸乙酯21c(70mg，0.17mmol)溶解於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氯化亞碸(31mg，0.26mmol)，攪拌反應2小時。向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，依次用水(20mL×3)和飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸乙酯21d粗品(72mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第四步 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸乙酯
將(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(53mg，0.17mmol)溶解於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入 60%的氫化鈉(8mg，0.20mmol)，攪拌反應1小時，加入1mL反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸乙酯21d粗品(71mg，0.17mmol)的DMF溶液，攪拌反應2小時。向反應液中加入10mL水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，依次用水(20mL×3)和飽和氯化鈉溶液(10mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸乙酯21e粗品(120mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：699.2[M+1]
第五步 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸
將反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸乙酯21e粗品(80mg，0.11mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入2M氫氧化鋰一水合物(0.6mL，1.10mmol)的水溶液，30℃攪拌反應12小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為3至4，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)胺基)環己乙酸21(40mg，黃色固體)，產率：54.8%。
MS m/z(ESI)：671.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ δ 7.89(s,1H),7.78(s,2H),7.19(d,2H),7.11(s,1H),5.74(d,1H),4.69(d,1H),4.54(d,1H),4.01-3.94(m,1H),3.11-3.05(m,2H),2.60-2.54(m,1H),2.21(d,2H),1.92-1.78(m,4H),1.48-1.42(m,1H),1.31-1.25(m,3H),0.91-0.71(m,4H),0.70(d,3H)
實施例22 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-甲苯基)(乙基)胺基)環己乙酸
第一步 反式-4-((4-溴-2-甲醯基苯基)(乙基)胺基)環己乙酸乙酯
將2-氟-5-溴-苯甲醛22a(500mg，2.46mmol)和反式-4-(乙胺)環己乙酸甲酯(524mg，2.46mmol，採用“專利WO200971509”公開的方法製備而得)混合後，加入無水碳酸鉀(339mg，2.46mmol)，120℃下密封反應12小時。冷卻至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(5mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物反式-4-((4-溴-2-甲醯基苯基)(乙基)胺基)環己乙酸乙酯22b(400mg，黃色油狀物)，產率41%。
MS m/z(ESI)：396.1[M+1]
第二步 反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-甲苯基)胺基)環己乙酸甲酯
將反式-4-((4-溴-2-甲醯基苯基)(乙基)胺基)環己乙酸乙酯22b(400mg，1mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入三甲基環三硼氧烷(332mg，2.65mmol)、四三苯基膦鈀(115mg，0.10mmol)和碳酸鉀(366mg，2.65mmol)，90℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，向反應液中加入10mL水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-甲苯基)胺基)環己乙酸甲酯22c(700mg，黃色油狀物)，產率60.6%。
MS m/z(ESI)：332.1[M+1]
第三步 反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-甲苯基)胺基)環己乙酸甲酯
將反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-甲苯基)胺基)環己乙酸甲酯22c(200mg，0.60mmol)溶於10mL甲醇中，加入硼氫化鈉(27mg，0.72mmol)，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL丙酮淬滅反應，減壓濃縮去除大部分溶劑，加入20mL乙酸乙酯，有機相依次用水(10mL)和飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-甲苯基)胺基)環己乙酸甲酯22d(200mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：334.1[M+1]
第四步 反式-4-((2-(氯甲基)-4-甲苯基)(乙基)胺基)環己乙酸甲酯
將反式-4-(乙基(2-(羥甲基)-4-甲苯基)胺基)環己乙酸甲酯22d(700mg，0.60mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氯化亞碸(107mg，0.90mmol)，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，依次用水(30mL×3)和飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-((2-(氯甲基)-4-甲苯基)(乙基)胺基)環己乙酸甲酯21e粗品(210mg，無色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第五步 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑 烷-3-基)甲基)-4-甲苯基)(乙基)胺基)環己乙酸甲酯
將(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(188mg，0.60mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入60%的氫化鈉(29mg，0.72mmol)，攪拌反應1小時，加入2mL反式-4-((2-(氯甲基)-4-甲苯基)(乙基)胺基)環己乙酸甲酯21e粗品(210mg，0.60mmol)的DMF溶液，攪拌反應2小時。向反應液中加入20mL水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合併有機相，依次用水(30mL×3)和用飽和氯化鈉溶液(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-甲苯基)(乙基)胺基)環己乙酸甲酯21f(300mg，黃色油狀物)，產率79.6%。
第六步 反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-甲苯基)(乙基)胺基)環己乙酸
將反式-4-((2-(((4S,5R)-5-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-甲苯基)(乙基)胺基)環己乙酸甲酯21f(300mg，0.47mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入2M氫氧化鋰一水合物(2.4mL，4.70mmol)的水溶液，30℃攪拌反應12小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為3至4，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物反式-4-((2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-甲苯基)(乙基)胺 基)環己乙酸22(100mg，白色固體)，產率：35.5%。
MS m/z(ESI)：601.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.87(s,1H),7.77(s,2H),7.16(s,1H),7.07(s,2H),5.76(d,1H),4.68(d,1H),4.53(d,1H),4.01-3.94(m,1H),3.10-2.99(m,2H),2.59-2.54(m,1H),2.34(s,3H),2.21(d,2H),1.92-1.78(m,4H),1.48-1.42(m,1H),1.31-1.25(m,3H),0.91-0.71(m,4H),0.70(d,3H)
測試例： 生物學評價 測試例1 螢光法檢測CETP抑制劑的生物活性
首先製備螢光基質。將BODIPY®FLC12標記的膽固醇(Molecular Probes，D-3822)，膽固醇油酸(Sigma C-9253)，甘油三油酸脂(Sigma T-7140)，POPC(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,Avanti Polar Lipids 850457)按摩爾百分比15：33：8：44混合。以氮氣吹乾原先溶劑後，溶入二噁烷(dioxane，Allied Signal 087-1)中。最後用注射器將混合的二噁烷溶液緩緩加入37℃的40kHz超音波中水浴的緩衝液(7.4 pH Tris，NaCl，EDTA)中。基質製成後在4℃保存(8個月保存期)。
接著製備血漿。抽取新鮮人類血液，2000轉/分鐘離心10分鐘，取上清分裝後低溫冰箱保存，使用前37℃水浴解凍，血漿澄清方可使用，有絮狀沉澱需離心去除。
實驗前，需要將本發明化合物用二甲亞碸稀釋成需要的濃度梯度(如8個濃度梯度：1000nM、333.33nM、111.11nM、 37.03nM、12.34nM、4.11nM、1.37nM和0.46nM)，然後將96μl人類血漿，1μl各梯度化合物混合，37℃孵育10分鐘。再各加入3μl螢光基質，總共100μl的反應體系充分混合後螢光檢測：激發光544nm，放射光595nm。37℃密封孵育16小時後，再次螢光檢測。兩次螢光信號的差值反映了體系內CETP的活性，從而可以計算出IC 50值。
結論：本發明化合物對CETP具有明顯的抑制活性。
藥物代謝動力學評價 測試例2、本發明化合物的藥物代謝動力學測試 1、摘要
以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例2化合物和實施例18化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明的化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
2、試驗方案 2.1 試驗藥品
實施例2化合物和實施例18化合物。
2.2 試驗動物
健康成年SD大鼠8隻，雌雄各半，平均分成2組，每組4隻，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。
2.3 藥物配製
稱取適量樣品，加入0.5% CMC-Na，超音波製成0.5mg/ml混懸液。
2.4 給藥
SD大鼠8隻，雌雄各半，平均分成2組，禁食一夜後分別灌胃給藥，劑量為5.0mg/kg，給藥體積10ml/kg。
3、操作
大鼠灌胃給藥實施例2化合物和實施例18化合物，於給藥前及給藥後0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時採血0.1ml，置於肝素化試管中，3500rpm離心5min分離血漿，於20℃保存。給藥後2小時進食。
用LC/MS/MS法測定不同化合物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量。方法的線性範圍均為1.00至2000ng/ml；血漿樣品經甲醇沉澱蛋白處理後進行分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下：
結論：本發明化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

Claims (26)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽： 其中：A為CH或氮原子；R或R1各自獨立地選自烷基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；R3選自取代或未取代的環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；當R3選自雜環基、芳基或雜芳基，其中該雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、硝基、側氧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、 雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-(CH2)pC(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6或-(CH2)pC(O)OR6的取代基所取代時，R2選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；當R3為環烷基，其中該環烷基進一步被一個或多個-(CH2)pC(O)OR6的取代基所取代時，R2為烷基；R4選自氫原子、烷基、鹵代烷基或鹵素；R5選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥基或鹵素；R6選自氫原子、烷基、烯基、炔基、羥基、鹵素、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R7或R8各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環烷 基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；n或z各自獨立為1、2或3；p為0、1或2；且m為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽： 其中：R、R1至R5、A、n、z的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中：R3為雜環基，該雜環基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、羥烷基、-OR6、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)2R6、-C(O)R6或-C(O)OR6的取代基所取代，且R6選自氫原子或烷基。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的通式(I)所示的 化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R2選自氫原子、烷基、環烷基或-C(O)R6，其中該烷基或環烷基各自獨立地視需要進一步被-C(O)OR6所取代；且R6選自氫原子或烷基。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中：R3為環烷基，其中該環烷基進一步被一個或多個-(CH2)pC(O)OR6的取代基所取代；R6選自氫原子或烷基；p為0或1；且R2為烷基。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中A為CH。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R4為氫原子。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R5為烷基。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非 對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1為一個或多個獨立地選自烷基、氰基、鹵代烷基或鹵代烷氧基的取代基。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R為一個或多個獨立地選自烷基、氰基、鹵代烷基或鹵代烷氧基的取代基。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該化合物為：
  12. 一種通式(I-A)所示的化合物： 其中：A為CH或氮原子；R1為一個或多個獨立地選自烷基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自 鹵素、氰基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；R3選自取代或未取代的環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；當R3選自雜環基、芳基或雜芳基，其中該雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、硝基、側氧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-(CH2)pC(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6或-(CH2)pC(O)OR6的取代基所取代時，R2選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；當R3為環烷基，其中該環烷基進一步被一個或多個-(CH2)pC(O)OR6的取代基所取代時，R2為烷基；R6選自氫原子、烷基、烯基、炔基、羥基、鹵素、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵代烷基、 羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R7或R8各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；n為1、2或3；p為0、1或2；且m為0、1或2；X為鹵素。
  13. 一種製備申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟： 通式(I-A)化合物和通式(I-B)化合物在溶劑中，鹼性條件下反應，得到通式(I)化合物；其中：X為離去基團；其中R，R1至R5、A、n、z的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的方法，其中X為鹵素。
  15. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的申請專利範圍第1至11項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  16. 一種申請專利範圍第1至11項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的用途，其係用在製備膽固醇酯轉移蛋白抑制劑。
  17. 一種申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備膽固醇酯轉移蛋白抑制劑。
  18. 如申請專利範圍第16或17項所述的用途，其中該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑導致LDL-膽固醇的減少。
  19. 一種申請專利範圍第1至11項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的用途，其係用在製備治療或預防哺乳動物動脈粥樣硬化的藥物。
  20. 一種申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備治療或預防哺乳動物動脈粥樣硬化的藥物。
  21. 一種申請專利範圍第1至11項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的用途，其係用在製備治療或預防哺乳動物血脂障礙的藥物。
  22. 一種申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物的用途，其係用 在製備治療或預防哺乳動物血脂障礙的藥物。
  23. 一種申請專利範圍第1至11項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的用途，其係用在製備降低哺乳動物血漿LDL-膽固醇濃度的藥物。
  24. 一種申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備降低哺乳動物血漿LDL-膽固醇濃度的藥物。
  25. 一種申請專利範圍第1至11項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的用途，其係用在製備提高哺乳動物血漿HDL-膽固醇濃度的藥物。
  26. 一種申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備提高哺乳動物血漿HDL-膽固醇濃度的藥物。
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