JP2000063363A

JP2000063363A - 新規なトリアゾール誘導体

Info

Publication number: JP2000063363A
Application number: JP10228403A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Suzuki; 健師鈴木; Takahiko Tobe; 貴彦戸部; Takeshi Murakami; 猛村上; Atsuo Tawara; 敦生田原
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-08-12
Filing date: 1998-08-12
Publication date: 2000-02-29

Abstract

(57)【要約】【課題】高いＶ１受容体親和性を有しつつ、体内動態
が改善されたアルギニンバソプレッシンのＶ１作用阻害
薬を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）で示されるトリアゾール誘
導体又はその製薬学的に許容される塩。【化１】（ただし、式中のＡ環はベンゼン環等を、Ｒ¹は水素原
子、ハロゲン原子、または低級アルキル基等を、式−Ｘ
−Ｂで表される基はＲ¹が水素原子、または低級アルキ
ル基のときに存在してもよい置換基で、ビフェニルやヘ
テロ環で置換されたフェニル基などを、ＹはＮまたはＣ
Ｈを示し、Ｒ²は置換されていてもよい低級アルキル
基、置換されていてもよいアルコキシル基等を、Ｒ³は
低級アルキル基等を、Ｒ⁴は水素原子等を示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特にアルギ
ニンバソプレッシンのＶ１受容体に拮抗する新規なトリ
アゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及び
それらを有効成分とするアルギニンバソプレッシンのＶ
１受容体拮抗剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病性腎症は糖尿病の三大合併症の一
つであり、その発症進展に高血糖を中心とした代謝異常
が深く係わっている。現在では蛋白尿以前に微量アルブ
ミン尿による診断等により早期に診断が可能となり、初
期糖尿病性腎症の予防・治療へのニーズが高まってい
る。

【０００３】糖尿病患者や糖尿病モデル動物において、
血漿中のアルギニンバソプレッシン（以下、ＡＶＰと記
載する。）濃度の上昇がみられることから（Ｄｉａｂｅ
ｔｅｓ，３８（１９８９），５４−５７）、糖尿病にＡ
ＶＰが関与していることが示唆されている。ＡＶＰは視
床下部−下垂体系にて生合成・分泌される９個のアミノ
酸からなるペプチドであり、その受容体としてＶ１及び
Ｖ２受容体が知られているが、特にＶ１受容体が輸出細
動脈の収縮（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５６（１９
８９）Ｆ２７４−Ｆ２７８）、プロスタグランジンＥ
２類の合成に関与し（Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ
１１（１９９３）１２７−１３４）、糸球体の付加を
増大させ、更にＡＶＰによるメサンギウム細胞の増殖作
用に関与することが知られ、糖尿病性腎症の発症憎悪に
深く係わっていることが明らかにされている。又、Ｖ１
選択的拮抗剤であるＯＰＣ−２１２６８（ＥＰ３８２
１８５号公報実施例１４１の化合物）が実際にＮＩＤＤ
Ｍ患者のアルブミン尿を改善したとの臨床報告がある。
以上より、Ｖ１拮抗剤が初期糖尿病性腎症の有効な予防
・治療剤となりうることが期待される。

【０００４】又、最近バソプレッシンはＶ１受容体を介
して血管透過性亢進因子（ＶＰＦ）および／または血管
新生因子（ＶＥＧＦ）の産生を強力に促進することが明
らかになったことから、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎
症、動脈硬化症等の種々の疾患における血管病変の成立
過程への関与が指摘されている（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ
ｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ１２４３（１
９９５）１９５−２０２）。従って、Ｖ１拮抗剤は種々
の疾患における血管病の予防及び治療に有用である。

【０００５】一方、Ｖ２受容体拮抗剤は水利尿作用を有
することが知られており、浮腫を伴う腎疾患にはＶ１及
びＶ２両受容体に拮抗する化合物が好ましく、このよう
な化合物として、例えば、国際公開ＷＯ９５／０３３
０５及びＷＯ９５／０６０３５に記載されたベンズア
ゼピン誘導体が知られている。しかしながら、浮腫等を
伴わない疾患、例えば、口渇、多尿等の症状を有する初
期の糖尿病性腎症においては、選択的Ｖ１受容体拮抗剤
がより好ましい。

【０００６】又、ＡＶＰに非常に類似し、かつ視床下部
−下垂体系にて生合成・分泌される９個のアミノ酸から
なるペプチドとしてオキシトシンが知られており、ある
種のＡＶＰ拮抗剤が、このオキシトシン受容体にも拮抗
して子宮収縮、射乳作用等の作用阻害を引き起こすこと
が知られている。

【０００７】従って、初期の糖尿病性腎症あるいは種々
の疾患における血管病等の、浮腫を伴わないＶ１受容体
が関与する疾患に対しては、Ｖ２受容体及びオキシトシ
ン受容体に対して、Ｖ１受容体選択的で、かつ、より強
力な拮抗作用を有する化合物が良好な治療剤となること
が期待されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】以上のような背景のも
とに、本発明の発明者らは、選択的でかつ高いＶ１受容
体親和性を有する化合物のスクリーニングを進めてきた
結果、ある種の特定のトリアゾール誘導体が上記の条件
を満たすことを見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（Ｉ）で示されるトリアゾール誘導体又はその製薬学的
に許容される塩に関する。

【００１０】

【化３】

【００１１】（ただし、式中の記号は以下の意味を有す
る。Ａ環：ベンゼン環、またはチオフェン環を、Ｒ¹：水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、
または低級アルキル基を、式−Ｘ−Ｂで表される基：Ｒ
¹が水素原子、または低級アルキル基のときに存在して
もよい置換基で、下記の意味を有し、Ｘ：単結合、酸素原子、−ＮＨＣＯ−基、−ＮＨＣＯＮ
Ｈ−基、−ＮＨＣＳＮＨ−基、−または−（ＣＨ₂）_n−
Ｏ−基（ｎは１〜５の整数を示す）を示し、Ｂ環：低級アルキル基若しくはフェニル基で置換されて
いてもよいアリール基または、低級アルキル基で置換さ
れていてもよいヘテロ環基を示し、Ｙ：ＮまたはＣＨを
示し、Ｒ²：水素原子、置換されていてもよい低級アルキル
基、ハロゲン原子、水酸基、フェニル基、置換されてい
てもよいアルコキシル基、置換されていてもよい低級ア
ルキニル基、ままたは置換されていてもよいアミノ基を
示し、Ｒ³：水素原子、または低級アルキル基を示し、Ｒ⁴：低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシル基、
低級アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、アミノ基、
シアノ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、またはＲ
²と一緒になってシクロアルキル基を形成してもよい基
を示し、また、ｍは零または１〜３の整数を示す。）

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明に係るトリアゾール誘導体
について更に説明する。本発明に係るトリアゾール誘導
体の内でＡ環がベンゼン環である場合に於いて、Ｒ¹が
水素または低級アルキルのとき存在してもよい置換基−
Ｘ−Ｂとしては、Ｘが単結合で、Ｂ環が無置換のアリー
ル基、特にフェニル基であるもの、即ち、下式（II）

【００１３】

【化４】

【００１４】（ただし、式中にＡ環、Ｂ環、Ｒ¹および
Ｘはそれぞれ上記と同じ意味を表す。）で表されるトリ
アゾール環の第３位における置換基がビフェニル基、と
りわけ４−ビフェニル基である化合物が好ましい。

【００１５】更に、第３位の置換基がビフェニル基であ
る場合に於いて、トリアゾール環の第４位の置換基とし
ては、ＹがＣＨであるフェニル基が好ましく、中でも、
同置換基のＲ²が、置換されていてもよいアルコキシル
基であるものが好ましい。特に、アルコキシル基の炭素
数が２〜１０であって、かつ、その末端の炭素原子にヘ
テロ環が結合しているものが好ましい。係るヘテロ環と
しては、４−置換ピペリジノ基、置換ピペリジル基、４
−置換ピペラジニル基、置換ホモピペラジニル基、置換
アゼパニル基、モルホリノ基等が挙げられる。

【００１６】勿論、上記の説明は、本発明に係る化合物
の内の上記式（II）で表される置換基がビフェニル基で
ある場合を例に取り本発明に係る化合物について概説し
たものである。従って、この説明は、本発明に係る化合
物を総て網羅するものでもなく、好ましい化合物総てを
例挙するものでもない。

【００１７】なお、本明細書中、「低級」なる語は、炭
素数１〜６個の直鎖又は分岐状の炭化水素鎖を意味す
る。

【００１８】従って、「低級アルキル基」としては、具
体的には例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基等が挙げられる。

【００１９】「低級アルコキシル基」としては、具体的
には例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅ
ｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキ
シ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙
げられる。また、「アルコキシル基」としては、炭素数
１２までのアルコキシル基を含み、具体的には、例えば
上記の低級アルコキシル基に加えて、ヘプタノキシ基、
オクタノキシ基、ノナノキシ基、デカノキシ基、ウンデ
カノキシ基、ドデカノキシ基、或いはこれらと同じ炭素
数を有する分岐アルコキシル基を含む。

【００２０】「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨード原子が挙げられる。

【００２１】Ｂ環基としての「ヘテロ環基」には、含窒
素芳香族５乃至６員複素環基である、ピロリル基、ピロ
リニル基、イミダゾリル基、ピラゾニル基、ピラゾリル
基、ピロリジニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニ
ル基、ピペリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル
基、ピロリジニル基、テトラゾリル基、トリアゾリル
基、チアゾリル基、オキサゾリル基等が、更に、含窒素
飽和５乃至８員複素環基である、ピペリジノ基、ピペリ
ジル基、モルホリノ基、モルホリニル基、ピペラジニル
基、イミダゾリル基、ホモピペラジニル基等が含まれ
る。

【００２２】「低級アルキニル基」は、炭素数が２〜６
個のアルキニル基であり、具体的には、エチニル基、１
−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、
２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プ
ロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３
−ペンチニル基、４−ペンチニル基、３−メチル−１−
ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−メチル
−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、１，
１−ジメチル−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、
２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル
基、５−ヘキシニル基等を挙げることができる。「低級
アルキニル基」の置換基としては、水酸基や、ハロゲン
原子など以外に以下に詳述する「置換基を有していても
よいアルコキシル基」等が挙げられる。

【００２３】「置換されていてもよいアルコキシル基」
の置換基としては、上記のヘテロ環や、同ヘテロ環が更
にヘテロ環や低級アルキル基を含む置換基を有するもの
が挙げられる。更に、置換基を有してもよいフェニル基
が含まれる。上記のフェニル基の置換基としては４−低
級アルキルピペラジニルカルボニル等が挙げられる。こ
の様な「置換されていてもよいアルコキシル基」の具体
的な例としては、以下のようなものが挙げられる。フェ
ニルアルコキシ基、（４−アルキルピペラジン−１−イ
ルカルボニル）フェニルアルコキシ基、（４−ピペリジ
ノピペリジノカルボニル）フェニルアルコキシ基、（ピ
ペリジノカルボニル）フェニルアルコキシ基、（４−ア
ルキルピペラジン−１−イルカルボニル）アルコキシ
基、（４−ピペリジノピペリジノカルボニル）アルコキ
シ基、（ピペリジノカルボニル）アルコキシ基、（モル
ホリノカルボニル）アルコキシ基、（アルコキシカルボ
ニル）アルコキシ基、（ヒドロキシカルボニル）アルコ
キシ基、［（４−アルキルピペラジン−１−イル）アル
キルアミノカルボニル］アルコキシ基、［４−（ピリミ
ジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アルコキシ
基、［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ア
ルコキシ基、（４−アルキルピペラジン−１−イル）ア
ルコキシ基、（４−アルキルホモピペラジン−１−イ
ル）アルコキシ基、（４−ピペリジノピペリジノ）アル
コキシ基、［（ピペリジニル−１−イル）アルキルアミ
ノ］アルコキシ基、ピペリジノアルコキシ基、ピペリジ
ルアルコキシ基、モルホリノアルコキシ基、ピリジルア
ルコキシ基、イミダゾリルアルコキシ基、（２−アミノ
フェノキシ）アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、
等が挙げられる。

【００２４】「置換されていてもよいアミノ基」として
は、低級アルキル基、即ち、炭素数１〜６個の直鎖状又
は分岐状のアルキル基で置換されているアミノ基でもよ
い。また、他の置換基と共に窒素原子を含むヘテロ環を
形成していてもよく、この様なヘテロ環としては、Ｂ環
として例示した上記のようなヘテロ環が含まれる。ま
た、これらのヘテロ環は更に置換基を有していてもよ
く、そのような置換基を有するアミノ基としては、低級
アルキル基や、酢酸、プロピオン酸等の酸残基がヘテロ
環の４位の窒素原子に結合したものが含まれる。

【００２５】Ｒ²とオルト位に結合したＲ⁴とから形成さ
れるシクロアルキル基としては、具体的には、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。

【００２６】Ａ環がフェニル基の場合であって、同環と
式−Ｘ−Ｂより構成される置換基の具体的な例としては
以下のようなものが挙げられる。フェノキシフェニル
基、フェニルアルコキシフェニル基、（２−ビフェニ
ル）カルボニルアミノフェニル基、低級アルキル基で置
換されていてもよいビフェニル基、低級アルキル基で置
換されていてもよいフリルカルボニルアミノフェニル
基、ビフェニル基、ピペリジノフェニル基、（ピペリジ
ノアルコキシ）フェニル基、置換基を有しいてもよいピ
ロリジニルフェニル基、置換基を有しいてもよいイミダ
ゾリルフェニル基、置換基を有しいてもよいチアゾリル
フェニル基、モルホリノフェニル基、（モルホリノアル
コキシ）フェニル基、低級アルキル基で置換されていて
もよいフェニルウレイレンフェニル基、低級アルキル基
で置換されていてもよいフェニルチオウレイレンフェニ
ル基、フェノキシフェニル基、フェニルチオフェニル基
等が挙げられる。

【００２７】「アリール基」は、好ましくは炭素数６〜
１４のアリール基であり、具体的には、フェニル基、ビ
フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリ
ル基等が挙げられる。

【００２８】本発明化合物は、無機酸又は有機酸と塩を
形成することができる場合があり、それらの塩もＶ１作
用阻害作用を有する。好適な塩としては、例えば、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリ
ン酸等の鉱酸との塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュ
ウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、炭酸、グルタミン
酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との
塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等
の有機塩基との塩、リジン、オルニチン等の塩基性アミ
ノ酸との塩等を挙げることができる。又、低級アルキル
ハライド、低級アルキルトリフラート、低級アルキルト
シラート又はベンジルハライド等との反応で４級アンモ
ニウム塩を形成することもできるが、４級アンモニウム
塩としては、ヨウ化メチル又はベンジルクロリド等との
塩が好ましい。

【００２９】本発明化合物には、不斉炭素原子に基づく
光学異性体、二重結合やシクロヘキサン環に基づく幾何
異性体が存在する場合があり、２以上の不斉炭素原子を
有するときは、更に、ジアステレオ異性体が存在する。
本発明には、これらの各種異性体の単離されたもの及び
これら異性体の混合物が含まれる。又、本発明化合物に
は、水和物、各種溶媒和物、また互変異性体等が含まれ
る。さらに、本発明化合物には結晶多形を有する化合物
もあり、本発明化合物にはそれらの結晶形がすべて包含
される。

【００３０】本発明に係る医薬の有効成分である化合物
は、一般式（Ｉ）に於いて、Ａ環と式−Ｘ−Ｂより構成
される置換基が無置換の４−ビフェニル基で、Ｒ³がメ
チル基で、Ｒ⁴が水素原子で、ＹがＣＨで、Ｒ²がメトキ
シ基のものを除き新規である。上記の式（Ｉ）に於いて
Ａ環と式−Ｘ−Ｂより構成される置換基が無置換の４−
ビフェニル基で、Ｒ³がメチル基で、Ｒ⁴が水素原子で、
ＹがＣＨで、Ｒ²がメトキシ基のものは、ラボテスト社
（ドイツ国フライベルグ市）により合成されたのもで、
このものは、ラボテスト社より請求により入手可能なも
のである。

【００３１】（製造法）以下本発明に係る化合物の製造
法について説明する。基本骨格である３、４−ジアリー
ル置換−５−置換−１，２，４−トリアゾール誘導体
（７）は、通常下記に示す２つの方法により製造するこ
とができる。先ず、第１の方法としては、下式化５に示
すように芳香族カルボン酸（１）を塩化チオニルなどで
活性化した芳香族カルボン酸クロリドとしてテトラヒド
ロフランやアセトニトリル等の不活性溶媒中で縮合する
か、或いは、芳香族カルボン酸エステルを１０等量のヒ
ドラジンとアルコール中で反応させることにより得た酸
ヒドラジド（４）、を無水酢酸などのアシル化剤とピリ
ジンなどの有機塩基の存在下で縮合させるか、または、
芳香族カルボン酸クロリド（２）を直接酸ヒドラジドと
反応させることによりジアシルヒドラアジン（５）を
得、かくして得たジアシルヒドラジン（５）を五酸化リ
ンなどの脱水剤の存在下で環化反応させ、１，３，４−
オキサゾール（６）を得、これをアニリン誘導体と無溶
媒で加熱、或いはトシル酸等の酸触媒の存在下でトルエ
ンなどの溶媒中で加熱還流することで目標とする１，
２，４−トリアゾール誘導体（７）を得ることができ
る。

【００３２】

【化５】

【００３３】なお、ジアシルヒドラジン（５）の製造方
法については、Ｅ．Ｋｌｉｎｓｂｅｒｇ，Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５８，８０，５７８
６−５７８９に記載されているので必要に応じ参照され
たい。また、加熱還流の際に使用する酸触媒としては、
トシル酸以外にメシル酸、カンファースルホン酸等が使
用でき、溶媒としては、トルエン以外にキシレン、モノ
またはジクロロベンゼン等が使用できる。

【００３４】第２の方法としては、下式化６に示したよ
うにアニリン誘導体（８）を無水酢酸などのアシル化剤
とテトラヒドロフラン等の有機溶媒中で縮合させてアニ
リド（９）を得、これをトルエンなどの有機溶媒中で五
硫化リンを用いてチオアミド化してチオアミド（１０）
を得、かくして得たチオアミド（１０）をヨウ化メチル
でＳ−メチルチオイミデート（１１）として、これを酸
ヒドラジド（４）とジメチルホルムアルデヒド（以下Ｄ
ＭＦと称することもある）中１２０℃で加熱反応させ、
１，２，４−トリアゾール誘導体（７）を得るか、或い
は化合物（８）をオルト酸エステルと加熱させてＯ−ア
ルキルイミデート（１２）とし、これを酸ヒドラジド
（４）と上記と同様に反応させて，１，２，４−トリア
ゾール誘導体（７）を得ることができる。酸ヒドラジド
（４）との反応は、溶媒としては、ＤＭＦ以外にジメチ
ルアセトアミド、ＤＭＳＯ、１−メチル−２−ピロリド
ン等が好適に使用される。

【００３５】

【化６】

【００３６】次に、Ｒ²等の側鎖の変換方法について説
明する。側鎖の変換方法としては、下式化６に示す方法
が挙げられる。即ち、ベンジルオキシ誘導体（７）を接
触還元にて、脱ベンジル化して、フェノール誘導体化合
物（１３）を得て、これにアルキルハライド、アルキル
スルホネートまたはアルコールとの光延反応で、アルキ
ル基を導入し、アルコキシフェニルトリアゾール誘導体
（１４）を得る。また、アルキレンジハライドとフェノ
ール誘導体化合物（１３）とを反応させて、ハロゲノア
ルコキシフェニルトリアゾール誘導体とし、これをアミ
ンとの置換反応に付すことによりアミノアルコキシフェ
ニルトリアゾール誘導体を得る。また、ヨウ素体（１
５）を、園頭反応（ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂，ＣｕＩ，
ＰＰｈ₃，アセチレン／Ｅｔ₃Ｎ−ピリジン）に付して、
アルキレン誘導体（１６）を得て、これを接触還元に付
すことで、アルキルフェニルトリアゾール誘導体（１
７）を得る。

【００３７】

【化７】

【００３８】なお、本発明化合物には前記のごとく、ラ
セミ体、光学活性体、ジアステレオマー等の異性体が単
独であるいは混合物として存在する場合がある。ラセミ
化合物は適当な原料化合物を用いることにより、あるい
は一般的なラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性酸
（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き光学分割す
る方法。）により立体化学的に純粋な異性体に導くこと
ができる。又、ジアステレオマーの混合物は常法、例え
ば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離でき
る。

【００３９】

【発明の効果】本発明化合物は、ＡＶＰのＶ２受容体及
びオキシトシン受容体に対し、ＡＶＰのＶ１受容体に選
択的に拮抗し、例えば、血管拡張作用、血圧降下作用、
心機能亢進作用、心筋細胞肥大抑制作用、血管平滑筋増
殖／肥大抑制作用、メサンギウム細胞増殖／肥大抑制作
用、メサンギウム細胞収縮抑制作用、血小板凝集抑制作
用、血管透過性亢進因子（ＶＰＦ）／血管新生因子（Ｖ
ＥＧＥ）産生抑制作用、エンドセリン産生抑制作用、肝
糖新生抑制作用等を有する。

【００４０】又、本発明化合物のＡＶＰに対する作用は
Ｖ１受容体選択的であるため、Ｖ２受容体拮抗に基づく
水利尿作用、あるいはオキシトシン受容体拮抗に基づく
子宮収縮等の作用を伴うことなく、ＡＶＰのＶ１受容体
が関与する諸疾患の処置に用いることができ、例えば、
血管拡張剤、降圧剤、抗心不全剤、抗腎不全剤、血小板
凝集抑制剤等として有用であり、高血圧、心不全、腎疾
患、脳血管障害、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜
症、各種虚血性疾患、循環不全、動脈硬化、胃潰瘍、悪
心、嘔吐、失神、悪性腫瘍、癌、腎機能障害等の予防お
よび治療に有効である。特に、初期の糖尿病性腎症の予
防及び治療に有用である。又、本発明化合物は、経口吸
収性に優れ、しかも、生体内で代謝を受けにくく持続性
が良好である。

【００４１】以下に本発明化合物の有する薬理作用につ
いて実験例により説明する。

【００４２】無麻酔ラットにおけるＶ１拮抗作用（経口
投与）実験開始２〜３日前に予め左頸動脈に血圧測定用カニュ
ーレを、左頸静脈にＡＶＰ投与用カニューレを挿入して
おいたＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重３００〜３２０
ｇ）を用いてＶ１拮抗作用を検討した。血圧は動脈カニ
ューレより圧力トランスデューサーを介して無麻酔下で
測定した。被験化合物を０．５％メチルセルロース溶液
に懸濁し、１、１０、および１００ｍｇ／ｋｇの用量で
経口投与した。

【００４３】被験化合物投与前のＡＶＰ３０ｍＵ／ｋｇ
静脈内投与による拡張期血圧の上昇を１００％とし、被
験化合物投与３０分後から８時間後まで、定期的にＡＶ
Ｐ３０ｍＵ／ｋｇ静脈内投与による昇圧を測定し、被験
化合物による昇圧の抑制率を求め被験化合物のＶ１拮抗
作用とした。この結果、本発明化合物は、強力かつ持続
的なＶ１拮抗作用を示した。

【００４４】一般式（Ｉ）で示される化合物や製薬学的
に許容されるその塩または水和物等の１種又は２種以上
を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられ
ている製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用い
て、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、
液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口
的又は非経口的に投与される。

【００４５】本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は
適用される患者の症状、年令、性別、体重等を考慮して
個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１日当
たり経口で０．１〜５００ｍｇであり、これを１回ある
いは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動
するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合も
ある。

【００４６】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性
物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合さ
れる。

【００４７】組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤
以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊
剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸または
アスパラギン酸のような可溶化乃至は溶解補助剤を含有
していてもよい。錠剤または丸剤は必要によりショ糖、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性若し
くは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。経口投与
のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶
液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一
般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチ
ルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外
に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。

【００４８】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性又は非水性の、溶液剤、懸濁剤、及び乳濁剤を包
含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例え
ば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソル
ベート８０（商品名）の様な界面活性剤等がある。この
ような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳
化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶
化乃至溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸）のような添加剤を含んでもよい。これらは例えば
バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、
又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固
体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用
溶媒に溶解して使用することもできる。

【００４９】

【実施例】以下、実施例を掲記し、本発明を更に詳細に
説明する。なお、本発明が実施例の化合物のみに限定さ
れないことはいうまでもない。さらに、本発明で使用さ
れる原料が新規な場合は参考例として説明する。

【００５０】（実施例１）４−（２−メトキシフェニル）−３−（４’―ビフェニ
ル）−１，２，４−トリアゾール（化合物番号２２) ３−（４’―ビフェニル）−１，３，４−オキサジアゾ
ール（５３８ｍｇ）とｏ-アニシジン（６ｍｌ）を無溶
媒で１５０℃で１２時間加熱した。反応混合物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、表題化合
物を茶色固形物として95mg(12%)得た。得られた化合物
のＮＭＲデータは以下の通りである。 3.63(3H,s),7.11(1H,t,J=7.5Hz),7.25(1H,d,J=8.4Hz),
7.35-7.57(7H,m),7.67-7.69(4H,m),8.72(1H,s)

【００５１】（参考例１）Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニル）アセトアミド無水酢酸(20ml)を２−アミノフェノール(10.91g)の酢酸
エチル(100ml)溶液に室温下加え、３０分攪拌した。反
応液を濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、結晶を瀘取し
た。この結晶、ベンジルブロミド(18.8g)、および炭酸
カリウム(30.0g)のアセトニトリル(300ml)混合液を７０
℃で終夜攪拌した。反応液を瀘過後、残渣に酢酸エチル
を加え、これを水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製して、表題化合物を白色固形物として22.64g(94%)得
た。このものの物性は以下の通りである。 FAB-MS m/z:242(M⁺＋H).¹H-NMR(CDCl₃) δ:2.15(3H,
s),5.12(2H,s),6.92-7.05(3H,m),7.35-7.48(5H,m),7.76
(1H,br s),8.30-8.40(1H,m).

【００５２】（参考例２）Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニル）―Ｓ―メチルアセ
トチオイミデートＮ−（２−ベンジルオキシフェニル）アセトアミド(22.
55g)、五硫化リン(23.0g)のトルエン(300ml)混合液を７
０℃で２時間攪拌した。反応液の上澄み分を分離後濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製して、Ｎ−（２―ベンジルオキシフェニル）チオアセ
トアミドを茶色液体として11.51g得た。これとヨウ化メ
チル(20.0g)、炭酸カリウム(30.0g)のアセトニトリル(3
00ml)混合液を５０℃で３時間攪拌した。反応液を瀘過
後、残渣に酢酸エチルを加え、これを水、飽和食塩水で
洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製して、表題化合物を赤色液体と
して16.23g(64%)得た。このものの物性は以下の通りで
ある。 FAB-MS m/z: 272(M⁺＋H). ¹H-NMR(CDCl₃) δ:1.97(3H,
s),2.46(3H,s),4.99(2H,s),6.65(1H,d,J=10Hz),6.90-7.
08(3H,m),7.28-7.49(5H,m).

【００５３】（参考例３）ビフェニル−４−カルボン酸ヒドラジドビフェニル−４−カルボン酸エチル(2.26g)、ヒドラジ
ン・１水和物（5.0g）のエタノール(100ml)混合液を封
管容器中１７０度で終夜撹拌した。反応液を濃縮後酢酸
エチルを加え結晶を濾取し、表題化合物を白色固形物と
して1.59g(75%)得た。このものの物性は以下の通りであ
る。 FAB-MS m/z:213(M⁺＋H). ¹H-NMR(CDCl₃) δ:4.52(2H,b
r s),7.30-7.60(3H,m),7.60-7.90(4H,m),7.90-8.00(2H,
m),9.83(1H,br s).

【００５４】（実施例２）４−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−（４’―ビ
フェニル）−５−メチル−１，２，４−トリアゾール
(化合物番号３９) Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニル）−Ｓ−メチルアセ
トチオイミデート(300mg)、４−ビフェニルカルボン酸
ヒドラジド(212mg)のジメチルホルムアミド(DMF,3ml)溶
液を１２０℃で２時間攪拌した。反応液を瀘過後、残渣
に酢酸エチルを加え、これを水、飽和食塩水で洗浄し、
乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製して、ヘキサン―酢酸エチルで結晶化し
表題化合物を白色固形物として275mg(66%)得た。このも
ののＮＭＲデータは以下の通りである。 2.31(3H,s),4.95(1H,d,J=13Hz),5.06(1H,d,J=13Hz),6.9
5-7.15(4H,m),7.20-7.60(14H,m)/CDCl₃

【００５５】（実施例３）２−［３−（４’−ビフェニル）−５−メチル−１，
２，４−トリアゾール−４−イル］フェノール(化合物
番号４３) ４−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−（４’−ビ
フェニル）−５−メチル−１，２，４−トリアゾール
(2.78g)、１０％パラジウム−炭素(0.50ｇ)のＤＭＦ(50
ml)混合液を室温下、終夜攪拌した。反応液を熱時瀘過
後、濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、結晶を瀘取し
て、表題化合物を灰色固形物として(2.05g)得た。この
もののＮＭＲデータは以下の通りである。 2.17(3H,s),6.95(1H,t,J=8Hz),7.07(1H,t,J=8Hz),7.30-
7.53(7H,m),7.60-7.65(4H,m),10.33(1H,s)/DMSO-d₆

【００５６】（参考例４）４−［２−（６−ブロモヘキシルオキシ）フェニル］−
３− （４’−ビフェニル）−５−メチル−１，２，４
−トリアゾール２−［３−（４'−ビフェニル）−５−メチル−１，
２，４−トリアゾール−４−イル］フェノール(1.04
g)、１，６−ジブロモヘキサン(3.90g)、炭酸カリウム
(3.0g)のアセトニトリル(50ml)混合液を５０℃で３０分
攪拌した。反応液を瀘過後、残渣に酢酸エチルを加え、
これを水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、
表題化合物をアモルファスとして1.22g(77%)得た。こ
のものの物性は以下の通りである。 FAB-MS m/z: 492 (M⁺＋H). ¹H-NMR(CDCl₃)δ：１．１５
−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．６５（２Ｈ，
ｍ），１．６８−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．２９（３
Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７
５−３．９９（２Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．１５−７．６０（１３Ｈ，ｍ）．

【００５７】（実施例４）４−｛２−［６−メチルピペラジン−１−イル］フェニ
ル｝−３−（４’−ビフェニル）−５−メチル−１，
２，４−トリアゾール（化合物番号５４) ４−（２−（６−ブロモヘキシルオキシ）フェニル）−
３−（４’−ビフェニル）−５−メチル−１，２，４−
トリアゾール(0.60g)、１−メチルピペラジン(200mg)、
炭酸カリウム(2.0g)のアセトニトリル(20ml)混合液を７
０℃で２時間攪拌した。反応液を瀘過後、残渣にクロロ
ホルムーメタノール(10:1)を加え、これを水、飽和食塩
水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製して、ヘキサン―酢酸エチ
ルで結晶化し表題化合物を白色固形物として420mg(69%)
得た。このもののＮＭＲデータは以下の通りである。 1.18-1.23(4H,m),1.35-1.44(2H,m),1.51-1.60(2H,m),2.
22-2.30(4H,m),2.27(3H,s),2.29(3H,s),2.42(6H,brs),
3.80-3.87 1H, m),3.91-3.98(1H,m),7.02-7.07(2H,m),
7.17(1H,dd,J=1.7Hz,7.7Hz),7.31-7.56(10H,m)／ CDCl₃

【００５８】（実施例５）４−{２−［４−（４−ピペリジル）ブトキシ］フェニ
ル}−３−（４’−ビフェニル）−５−メチル−１，
２，４−トリアゾール（化合物番号７２）２−［３−（４’−ビフェニル）−５−メチル−１，
２，４−トリアゾール−４−イル］フェノール(440m
g)、４−［４−（１−トリチル）ピペリジル］ブチル
トルエンスルホネート（890mg）、炭酸カリウム（2.0
g）のアセトニトリル（10ml）混合液を８０℃で３時間
撹拌した。反応液を濾過後、濾液を濃縮して残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合
物のＮ−トリチル体1.01g(quant.)を得た。このうち500
mgを塩酸−エタノール−酢酸エチル中で脱保護して表題
化合物を220mg(67%)得た。このもののＮＭＲデータは以
下の通りである。 0.90-1.75(11H,m),2.30(3H,s),2.55-2.85(2H,m),3.00-
3.25(2H,m),3.80-4.05(2H,m),7.10-7.80(13H,m),8.81(1
H,br),9.05(1H,br)/DMSO-d₆

【００５９】（実施例６）４−{２−［３−（３−ピリジル）プロピル］フェニル}
−３−（４’−ビフェニル）−５−メチル−１，２，４
−トリアゾール（化合物番号８５）２−［３−（４’−ビフェニル）−５−メチル−１，
２，４−トリアゾール−４−イル］フェノール(220m
g)、３−（３−ピリジル）プロパノール(140mg)、トリ
フェニルホスフィン(310mg)のＴＨＦ(5ml)溶液に、氷冷
下アゾジカルボン酸ジエチル（210mg）を加え、２０分
撹拌した。反応液を濃縮後残渣を残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製して、ヘキサン―酢酸エ
チルで結晶化し表題化合物を白色固形物として156mg(52
%)得た。このもののＮＭＲデータは以下の通りである。 1.75-1.95(2H,m),2.32(3H,s),2.30-2.60(2H m),3.75-4.
00(2H, m),6.95-7.60(15H,m),8.30(1H,s),8.39(1H,d,J=
5Hz)/CDCl₃

【００６０】（実施例７）４−（２−{２−［４−（４−メチルピペラジン−１−
イル）カルボニルフェニル］エチニル}フェニル）−３
−（４’−ビフェニル）−５−メチル−１，２，４−ト
リアゾール（化合物番号４１）４−（２−ヨウ化フェニル）−３−（４’−ビフェニ
ル）−５−メチル−１，２，４−トリアゾール(1.30
g)、トリエチルアミン（10ml）、ピリジン(4ml)、ヨウ
化銅(56mg)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム(104mg)およびトリフェニルホスフィン(780m
g)の混合液を７０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過後、
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製して、ヘキサン―酢酸エチルで結晶化し表題化合
物をベージュ粉末として1.22g(68%)得た。このもののＮ
ＭＲデータは以下の通りである。 2.25-2.47(4H,m),2.33(3H,s),2.38(3H,s),3.42(2H,br
s),3.79(2H,brs),7.30-7.58(17H,m)／ＤＭＳＯ

【００６１】（実施例８）４−（２−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−
イル）カルボニルフェニル］エチル}フェニル）−３−
（４’−ビフェニル）−５−メチル−１，２，４−トリ
アゾール（化合物番号４１）４−（２−{２−［４−（４−メチルピペラジン−１−
イル）カルボニルフェニル］エチニル}フェニル）−３
−（４’−ビフェニル）−５−メチル−１，２，４−ト
リアゾール（1.09g）をメタノール（30ml）中、１０％
パラジウム−炭素(700mg)を触媒として３日間接触還元
に付した。反応液を濾過後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製して、ヘキサン―酢酸エチル
で結晶化し表題化合物を白色粉末として1750mg(67%)得
た。このもののＮＭＲデータは以下の通りである。 2.20-2.65(8H,m),2.23(3H,s),2.30(3H、s),3.41(2H,br
s),3.75(2H,brs),6.93(2H,d,J=7.8Hz),7.17-7.56(15H,
m)／DMSO

【００６２】又、上記実施例に於いて得られた化合物を
含め本発明に係る新規なトリアゾール化合物の代表的な
化合物の構造式をその物性と共に下記の表１〜１６に示
す。また、実施例で記載した化合物以外の化合物の内、
物性を無定形結晶と表示したものを中心にそのＮＭＲデ
ータも表１７〜２３に合あせて示す。なお、実施例に記
載にした以外の化合物も、前記製造法及び実施例に記載
の方法とほぼ同様にして、又はそれらに当業者に自明の
若干の変法を適用して、容易に製造することができる。

【００６３】

【表１】

【００６４】

【表２】

【００６５】

【表３】

【００６６】

【表４】

【００６７】

【表５】

【００６８】

【表６】

【００６９】

【表７】

【００７０】

【表８】

【００７１】

【表９】

【００７２】

【表１０】

【００７３】

【表１１】

【００７４】

【表１２】

【００７５】

【表１３】

【００７６】

【表１４】

【００７７】

【表１５】

【００７８】

【表１６】

【００７９】

【表１７】

【００８０】

【表１８】

【００８１】

【表１９】

【００８２】

【表２０】

【００８３】

【表２１】

【００８４】

【表２２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 31/55 ＡＣＢ 31/55 ＡＣＢＣ０７Ｄ 401/12 ２４９Ｃ０７Ｄ 401/12 ２４９ 403/10 ２０７ 403/10 ２０７２３３２３３ 403/12 ２３９ 403/12 ２３９ 405/12 ２４９ 405/12 ２４９ 409/04 ２４９ 409/04 ２４９ 417/10 ２４９ 417/10 ２４９ (72)発明者村上猛茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株式会社内 (72)発明者田原敦生茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB06 BB07 BB08 BB09 CC41 CC62 CC75 CC92 DD10 DD12 DD25 DD29 DD41 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC60 BC73 BC82 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA39 ZA42 ZA45 ZA51 ZA54 ZA68 ZA71 ZA81 ZB26 ZC35 ZC41 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるトリアゾー
ル誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有するこ
とを特徴とする医薬。【化１】（ただし、式中の記号は以下の意味を有する。Ａ環：ベンゼン環、またはチオフェン環を、Ｒ¹：水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、
または低級アルキル基を、式−Ｘ−Ｂで表される基：Ｒ
¹が水素原子、または低級アルキル基のときに存在して
もよい置換基で、下記の意味を有し、Ｘ：単結合、酸素原子、−ＮＨＣＯ−基、−ＮＨＣＯＮ
Ｈ−基、−ＮＨＣＳＮＨ−基、または−（ＣＨ₂）_n―Ｏ
−基（ｎは１〜５の整数を示す）を示し、Ｂ環：低級アルキル基若しくはフェニル基で置換されて
いてもよいアリール基または、低級アルキル基で置換さ
れていてもよいヘテロ環基を示し、Ｙ：ＮまたはＣＨを示し、Ｒ²：置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン
原子、水酸基、フェニル基、置換されていてもよいアル
コキシル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、
または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ³：水素原子、または低級アルキル基を示し、Ｒ⁴：低級アルキル基、低級アルコキシル基、低級アル
キルスルホニル基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ
基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、またはＲ²と一緒になってシクロアルキル基を形成して
もよい基を示し、また、ｍは零または１〜３の整数を示す。）
【請求項２】請求項１に記載のトリアゾール誘導体又
はその製薬学的に許容される塩を含有することを特徴と
するアルギニンバソプレッシンのＶ１受容体拮抗剤。
【請求項３】請求項１に記載のトリアゾール誘導体又
はその製薬学的に許容される塩を含有することを特徴と
する糖尿病性腎症の治療剤。
【請求項４】下記一般式（Ｉ）で示されるトリアゾー
ル誘導体又はその塩。【化２】（ただし、式中の記号は以下の意味を有する。Ａ環：ベンゼン環、またはチオフェン環を、Ｒ¹：水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、
または低級アルキル基を、式−Ｘ−Ｂで表される基：Ｒ
¹が水素原子、または低級アルキル基のときに存在して
もよい置換基で、下記の意味を有し、Ｘ：単結合、酸素原子、−ＮＨＣＯ−基、−ＮＨＣＯＮ
Ｈ−基、−ＮＨＣＳＮＨ−基、または−（ＣＨ₂）_n−Ｏ
−基（ｎは１〜５の整数を示す）を示し、Ｂ環：低級アルキル基若しくはフェニル基で置換されて
いてもよいアリール基または、低級アルキル基で置換さ
れていてもよいヘテロ環基を示し、Ｙ：ＮまたはＣＨを示し、Ｒ²：水素原子、置換されていてもよい低級アルキル
基、ハロゲン原子、水酸基、フェニル基、置換されてい
てもよいアルコキシル基（但し、式−Ｘ−Ｂで表される
基が無置換の４−ビフェニル基で、ＹがＣＨで、Ｒ³が
メチル基のときは、Ｒ²はメトキシ以外の基を示
す。）、置換されていてもよい低級アルキニル基、また
は置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ³：水素原子、または低級アルキル基を示し、Ｒ⁴：低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシル基、
低級アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、アミノ基、
シアノ基、トリハロゲノメチル基、ニトロ基、またはＲ
²と一緒になってシクロアルキル基を形成してもよい基
を示し、また、ｍは零または１〜３の整数を示す。）