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TW202233591A - 2-吡啶酮及其使用方法 - Google Patents

2-吡啶酮及其使用方法 Download PDF

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TW202233591A
TW202233591A TW110141385A TW110141385A TW202233591A TW 202233591 A TW202233591 A TW 202233591A TW 110141385 A TW110141385 A TW 110141385A TW 110141385 A TW110141385 A TW 110141385A TW 202233591 A TW202233591 A TW 202233591A
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TW
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oxy
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alkyl
halogen
dichloro
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TW110141385A
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大衛 克雷格 麥高文
皮耶爾 珍 瑪莉 伯納德 拉博森
科恩 梵蒂克
傑羅姆 德瓦爾
里歐尼德 畢戈曼
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美商艾利格斯醫療公司
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Abstract

本文揭示式I''之化合物：

Description

2-吡啶酮及其使用方法
本揭示案屬於醫藥化合物及製劑以及使用其治療疾病之方法的領域。詳言之，本揭示案屬於THR-β調節劑及其用途領域。
隨著全球肥胖症的增加，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）逐漸變成全世界慢性肝病及肝臟移植之主導原因[1,2]。咸信NAFLD影響30%的成人群體及70-80%的肥胖且患糖尿病之個體。NAFLD定義為由除飲酒以外之原因誘發的超過5%之過量肝臟脂肪積累。在不同比例之個體中，NAFLD進展至肝臟發炎（非酒精性脂肪變性肝炎，NASH）及纖維化，最終在易感個體中引起肝臟衰竭及肝細胞癌（HCC）[3]。
僅在美國，NASH係肝臟移植之第三大常見適應症，且有可能成為最常見的適應症[4]。NAFLD及NASH患者的最重要之醫療需求係有效阻止進展且可能逆轉纖維化之治療，而纖維化係肝病演變之主要預測指標[5,6]。
甲狀腺激素（TH）對於所有脊椎動物之正常發育、生長及代謝至關重要。其作用主要由三碘甲狀腺素（T3）介導，三碘甲狀腺素充當TH受體（TR或THR）β1、β2及α1之配體[7]。在無配體存在下，TR先以異二聚體或同二聚體形式結合於位於目標基因啟動子區中之TH反應元件（TRE）上，在此情況下，其與輔抑制物相互作用。在配體結合時，TR同二聚體解離，有利於與類視黃素-X受體（RXR）形成異二聚體，由此引起輔抑制物之釋放及輔活化物之募集。此新複合物吸引大量蛋白質，該等蛋白質與RNA聚合酶II一起參與目標基因的轉錄。
兩種不同的基因座，稱為THRA及THRB，負責編碼具有不同組織分佈及生物功能的多種互相關聯之TR同功型。具有最廣泛組織表現量的兩種主要同功型係TRα1及TRβ1[8]。TRα1先在胎兒發育期間表現且在成體組織中廣泛表現，而TRβ1隨後在發育中出現且在成體肝臟、腎臟及肺中呈現最高表現[9]。TRα1係心輸出量之關鍵調控因子，而TRβ1幫助控制肝臟代謝。重要的是，天然甲狀腺激素T3活化TRα1與TRβ1，無任何顯著選擇性。
儘管TRβ與TRα之配體結合域之間具有高度結構相似性，但擬甲狀腺素小分子試劑之設計可鑑別出具有不同程度TRβ選擇性的TR（或THR）促效劑。相對於心臟作用，諸如心率、心肥大及收縮性，由此等化合物中之一些化合物實現的TRβ選擇性引起有關降脂之治療指數的改善[10-12]。
避免心臟組織中TRα活化之另一策略係設計含膦酸酯之TR促效劑的前藥，其在肝臟中特異性轉化成活性促效劑，但在血液及包含心臟在內之肝外組織中穩定保持無活性前藥形式[13]。如此項技術中所知，TRα及TRβ促效劑亦用於除肝臟相關病症外之適應症。舉例而言，TRβ選擇性促效劑可用於治療X性聯腎上腺腦白質失養症[14, 15]。
在一態樣中，本文提供式I''之化合物：
Figure 02_image001
式I'' 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環，其中R 1及R 2不能同時為H；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image003
Figure 02_image005
R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係H、視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基或視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R 10係選自H、鹵素及視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 8及R 10連同其所連接之原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷基、鹵素及=O； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，當R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環時；或當R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代的4員單環時；則R 7係H或-NH 2。
在另一態樣中，本文提供式I'之化合物：
Figure 02_image007
式I' 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環，其中R 1及R 2不能同時為H；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image009
Figure 02_image011
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係H或視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，當R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環時；或當R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代的4員單環時；則R 7係H或-NH 2。
在一些實施例中，R 1獨立地選自H；鹵素；-NR aR b；-C(O)NR aR b；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。在一些實施例中，R 2獨立地選自H；鹵素；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。在一些實施例中，R 1獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環；且R 2獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環。在一些實施例中，R 1獨立地選自H；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環；且R 2獨立地選自H、鹵素、視情況經1至6個鹵素取代之C 1-C 6烷基、視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。在一些實施例中，R 1係-NR aR b或視情況經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係-NR aR b，或C 1-C 6烷基，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代。在一些實施例中，R 1係-NR aR b或視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係-C(O)NR aR b。在一些實施例中，R a及R b各自獨立地選自C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R a係H；且R b係視情況經1至3個鹵素取代之C 1-C 3烷基或視情況經1至5個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代。
在另一態樣中，本文提供式I之化合物：
Figure 02_image007
式I 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環，其中R 1及R 2不能同時為H；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 4-C 7單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image013
Figure 02_image015
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係H或視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，當R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起不形成C 5-C 7單環或多環時，則R 7係H或-NH 2。
在一些實施例中，R 8係氫。
在另一態樣中，本文提供式IA''之化合物：
Figure 02_image001
式IA'' 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image018
Figure 02_image020
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係視情況經1至5個鹵素或視情況經取代之C 3-C 5環烷基取代的C 1-C 3烷基，或視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R 10係選自H、鹵素及視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 8及R 10連同其所連接之原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷基、鹵素及=O； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，該化合物不為： 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈；或 2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈。
在另一態樣中，本文提供式IA之化合物：
Figure 02_image024
式IA 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image026
Figure 02_image028
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係視情況經1至5個鹵素或視情況經取代之C 3-C 5環烷基取代的C 1-C 3烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，該化合物不為： 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；或 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈。
在一些實施例中，該化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image031
（式IA.1），或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，R 8係H。在一些實施例中，R 8係視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 8係視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環。在一些實施例中，R 1獨立地選自H；鹵素；-NR aR b；-C(O)NR aR b；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。在一些實施例中，R 2獨立地選自H；鹵素；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。在一些實施例中，R 2係H。在一些實施例中，R 1獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環；且R 2獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環。在一些實施例中，R 1獨立地選自H；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環；且R 2獨立地選自H、鹵素、視情況經1至6個鹵素取代之C 1-C 6烷基、視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。在一些實施例中，R 1係-NR aR b，或C 1-C 6烷基，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代。在一些實施例中，R 1係-NR aR b或視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係鹵素。在一些實施例中，R 1係視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 1係-C(O)NR aR b。在一些實施例中，R a及R b各自獨立地選自C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R a係H；且R b係視情況經1至3個鹵素取代之C 1-C 3烷基或視情況經1至5個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R a係H；且R b係視情況經2個鹵素取代之4員至6員環。在一些實施例中，R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷基、鹵素及=O。在一些實施例中，R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代。在一些實施例中，R 1及R 2係H；R 5係
Figure 02_image033
；R 7係-NH 2；且R 8係視情況經1至5個鹵素取代之異丙基。在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或非芳族雙環。在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image033
；R 7係CH 3或-NH 2；且R 8係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，該化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image035
（式I.1），或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，R 1係CH 3；R 8係異丙基；R 5係
Figure 02_image033
或
Figure 02_image037
；且R 7係-NH 2。在一些實施例中，R 1及R 2各自視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之C 3-C 4環烷基、視情況經取代之雙環及鹵素；或R 1或R 2係H，但R 1及R 2不能同時為H。在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或非芳族雙環，其中R 1及R 2各自視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 3-C 4環烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基之取代基取代；雙環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基之取代基取代；及鹵素；或R 1或R 2係H，但R 1及R 2不能同時為H。在一些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係H。在一些實施例中，R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代。在一些實施例中，R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 4-C 7單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代。在一些實施例中，R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 6烷基之取代基取代。在一些實施例中，R 3及R 4各自獨立地選自鹵素；-CN；C 1-C 3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；C 1-C 2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C 2-C 3烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；以及環丙基。在一些實施例中，R 3及R 4各自獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3及R 4均為鹵素。在一些實施例中，R 3及R 4均為-Cl。在一些實施例中，R 3及R 4均為甲基。在一些實施例中，R 9係選自H；鹵素；-CN；C 1-C 3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 2烷氧基之取代基取代；及C 1-C 2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代。在一些實施例中，R 9係H。在一些實施例中，R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環。在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image039
。在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image041
。在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image043
。在一些實施例中，R 7係H。在一些實施例中，R 7係-NH 2。在一些實施例中，R 7係CH 3。在一些實施例中，R 7係-CN。在一些實施例中，Q係CH。在一些實施例中，X係CH 2。在一些實施例中，X係O。在一些實施例中，R 8係H。在一些實施例中，R 8係視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基。
在另一態樣中，本文提供選自由以下組成之群的化合物： 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-((4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)胺基)-2-側氧基乙酸； 2-((7-((7-環丙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基)-2-側氧基乙酸； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈； 6-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟環丁基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-(1-(雙環[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-氯-5-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,7-甲橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-側氧基-1,2,5,5a,6,6a-六氫環丙并[4,5]環戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-((3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸； N-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺； N-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2 H,4 H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(異丙基(甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-氟-5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-乙基-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-5-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-氯-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 5-(4-(6-胺基-3,5-二側氧基-4,5-二氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 5-(4-(6-胺基-3,5-二側氧基-4,5-二氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基胺甲醯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺； N-(3,5-二氯-4-((5-((3,3-二氟環丁基)胺甲醯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； (S)-6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； (R)-6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；及 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組成物，其包括本文所揭示之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要受試者之病症或疾病的方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物，或治療有效量的本文所揭示之醫藥組成物，其中該病症或疾病係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
在另一態樣中，本文提供本文所揭示化合物之用途，其係用於製造供治療選自以下之病症或疾病用之藥劑：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
在另一態樣中，本文提供用於治療選自以下之病症或疾病的本文所揭示之化合物：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
在另一態樣中，本文提供用於治療選自以下之病症或疾病的本文所揭示之組成物：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
在另一態樣中，本文提供一種治療患者之甲狀腺激素受體相關病症的方法，該方法包括以下步驟：鑑別需要治療該甲狀腺激素受體相關病症之患者，及向該患者投與或使該患者接觸本文所揭示之化合物或治療有效量的本文所揭示之醫藥組成物。在一些實施例中，甲狀腺激素受體相關病症係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
在另一態樣中，本文提供一種選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，其包括使本文所揭示之化合物接觸該甲狀腺激素受體。在一些實施例中，接觸係在活體外或離體進行。在一些實施例中，接觸係在活體內進行。
在另一態樣中，本文提供用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的本文所揭示之化合物。
在另一態樣中，本文提供用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的本文所揭示之組成物。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2020年11月6日申請之美國臨時專利申請案第63/110,812號及2021年6月2日申請之美國臨時專利申請案第63/195,962號的優先權，各案全部揭示內容特此以引用的方式併入本文中。 定義
下文將描述各種實施例。應注意，具體實施例並不意欲作為詳盡描述或對本文所討論之廣泛態樣的限制。結合特定實施例描述的一個態樣不必侷限於該實施例，且亦可用任何其他實施例來實踐。
如本文所使用，「約（about）」係一般熟習此項技術者所理解的且在一定程度上將取決於其所使用之情形而變化。若一般熟習此項技術者並不清楚該術語之使用，則根據使用該術語之情形，「約」將意謂具體術語之至多±10%。
除非本文另外指示或上下文明顯矛盾，否則在描述各要素之上下文中（尤其是在以下申請專利範圍之上下文中）使用術語「一個/種（a/an）」及「該」及類似指示應理解為涵蓋單數及複數。除非本文另外指示，否則本文中關於值之範圍的敍述僅意欲用作個別地提及在該範圍內之每一獨立值的簡寫方法，且每一獨立值併入本說明書中，如同在本文中個別地敍述一般。除非本文另外指示或另外上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法可按任何適合之順序執行。除非另外說明，否則使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言（例如「諸如」）僅意欲更好地說明實施例，而不對申請專利範圍之範圍造成限制。本說明書中的語言不應解釋為指示任何未主張的要素係必不可少的。
在化學取代基之定義中，R x及R y各自獨立地為氫、烷基、碳環、雜環、芳基或雜芳基，除氫外，該等基團均視情況經取代。
除非另外指示，否則縮寫「TR」及「THR」係指甲狀腺激素受體。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指對其所投與之患者無顯著刺激且不會消除化合物之生物活性及特性的化合物之鹽。醫藥鹽可藉由本文所揭示之化合物與酸或鹼反應來獲得。鹼形成鹽包含但不限於銨鹽（NH4 +）；鹼金屬鹽，諸如但不限於鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如但不限於鈣鹽或鎂鹽；有機鹼之鹽，該等有機鹼諸如但不限於二環己胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、參(羥基甲基)甲胺；以及與胺基酸之胺基的鹽，該等胺基酸諸如但不限於精胺酸及離胺酸。有用的基於酸之鹽包含但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及水楊酸鹽。
如本文所使用，「醫藥學上可接受之酯」係指對其所投與之患者無顯著刺激的化合物之酯。酯在體內代謝，產生母體化合物，例如所主張之化合物。因此，酯不會消除化合物之生物活性及特性。醫藥酯可藉由本文所揭示之化合物與醇反應來獲得。甲酯、乙酯及異丙酯係所製備之一些常見酯。其他適合酯係熟習此項技術者熟知的（參見例如Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 第5版, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 2014，其以全文引用的方式併入本文中）。
在本文所揭示之化合物具有至少一個對掌性中心之情況下，其可呈外消旋體或呈個別鏡像異構物之形式存在。應注意，所有此類異構物及其混合物均包含在本揭示案之範圍內。因此，在未指定R或S情況下示出對掌性中心表示，本揭示案之範圍包含R異構物、S異構物、該等異構物之外消旋混合物或一種異構物之豐度高於另一種異構物之豐度的混合物。
在用於製備本文所揭示之化合物之方法產生立體異構物混合物的情況下，此類異構物可藉由習知技術，諸如藉由製備型對掌性層析法分離。化合物可製備為外消旋形式，或個別鏡像異構物可藉由立體選擇性合成或藉由解析來製備。化合物可藉由標準技術解析成其組分鏡像異構物，諸如藉由與光學活性酸，諸如(-)-二對甲苯甲醯基-d-酒石酸及/或(+)-二對甲苯甲醯基-l-酒石酸形成鹽而形成非鏡像異構物對，隨後分步結晶及使游離鹼再生。化合物亦可藉由形成非鏡像異構酯或醯胺，隨後層析分離及移除對掌性助劑來解析。
除非另外指示，否則當取代基被認為「視情況經取代」時，意思指該取代基係可經一個或多個（例如1個至2個、或1個至3個、或1個至4個、或1個至5個、或1個至6個）個別且獨立地選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵基、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、係O-氰氧基、硫氰基、異硫氰基、硝基、矽基、三鹵甲烷磺醯基及胺基（例如-NR xR y），包含單取代及二取代之胺基，及其經保護之衍生物，但不限於此。可形成以上取代基之保護性衍生物的保護基係熟習此項技術者已知的且可見於諸如以上Wuts之類參考文獻中。
如本文所使用，「碳環」係環中所有原子均為碳原子之芳族或非芳族環結構。因此，環結構可為完全飽和、完全不飽和或部分飽和的。若環中之任一原子係除碳原子以外之任何原子，則該環為「雜環」。環內原子之實例包含硫、氧及氮。碳環或雜環可為多環的，例如稠環系統、螺環系統或橋聯環系統。此等多環包含例如金剛烷基、降冰片烷基（亦即，雙環[2.2.1]庚烷基）、降冰片烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基及其類似基團。額外非限制性實例包含雙環，諸如但不限於：
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
及
Figure 02_image073
。
如本文所使用，「芳基」係指具有完全非定域π電子系統之碳環（全碳環）。「芳基」可由兩個或更多個稠環（共用兩個相鄰碳原子之環）構成。當芳基係稠環系統時，則連接至分子其餘部分之環具有完全非定域π電子系統。稠環系統中之其他環可具有或可不具有完全非定域π電子系統。另外，其他環可含有或可不含有一個或多個雜原子（例如O、N或S）。芳基之實例包含但不限於苯基、萘基及薁基。額外非限制性實例包括：
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
及
Figure 02_image079
。
如本文所使用，「雜芳基」係指具有完全非定域π電子系統且環中含有一個或多個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的環。「雜芳基」可由兩個或更多個稠環（共用兩個相鄰碳原子之環）構成。當雜芳基係稠環系統時，則連接至分子其餘部分之環具有完全非定域π電子系統。稠環系統中之其他環可具有或可不具有完全非定域π電子系統。雜芳基環之實例包含但不限於呋喃、噻吩、呔
Figure 02_image022
酮、吡咯、
Figure 02_image053
唑、噻唑、咪唑、吡唑、異
Figure 02_image053
唑、異噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、嗒
Figure 02_image022
、嘧啶、吡
Figure 02_image022
及三
Figure 02_image022
。
在使用「雜」之處，其意欲意謂至少一個碳原子經選自氮、氧及硫之雜原子置換的指定基團，諸如烷基或芳基。
如本文所使用，「烷基」係指直鏈或分支鏈完全飽和（無雙鍵或參鍵）烴基。本發明所揭示之化合物的烷基可包括1至20個碳原子。本文中之烷基亦可為具有1至10個碳原子之中等大小。本文中之烷基亦可為具有1至5個碳原子或1至6個碳原子之低碳數烷基。烷基之實例包含但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、三級戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基及十二烷基。
本發明所揭示之化合物的烷基可經取代或未經取代。當經取代時，取代基可為一個或多個獨立地選自以下之基團：環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、經保護之羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、經保護之C-羧基、O-羧基、異氰酸基、硫氰基、異硫氰基、硝基、矽基、三鹵甲烷磺醯基、胺基（例如-NR xR y）及經保護之胺基。
如本文所使用，「烯基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一個或多個雙鍵之烷基。本發明所揭示之化合物的烯基可包括2至20個碳原子。本文中之烯基亦可為具有2至10個碳原子之中等大小。本文中之烯基亦可為具有2至5個碳原子或2至6個碳原子之低碳數烯基。本發明所揭示之化合物的烯基可未經取代或經取代。當經取代時，取代基可選自與以上關於烷基取代或關於視情況取代所揭示相同之基團。
如本文所使用，「炔基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一個或多個參鍵之烷基。本發明所揭示之化合物的炔基可包括2至20個碳原子。本文中之炔基亦可為具有2至10個碳原子之中等大小。本文中之炔基亦可為具有2至5個碳原子或2至6個碳原子之低碳數炔基。本發明所揭示之化合物的炔基可未經取代或經取代。當經取代時，取代基可選自與以上關於烷基取代或關於視情況取代所揭示相同之基團。
如本文所使用，「烷氧基」係指「-O-(烷基)」基團，其中「烷基」如上文所定義。
如本文所使用，「醯基」係指「R xC(=O)-」基團。
如本文所使用，「環烷基」係指完全飽和（無雙鍵）之烴環。在一些實施例中，環烷基係指不含雙鍵或含有一個或多個雙鍵，但該等雙鍵不會在環中形成完全非定域π電子系統的烴環。本發明所揭示之化合物的環烷基可在C 3至C 8範圍內。環烷基可未經取代或經取代。若經取代，則取代基可選自以上關於烷基取代所指示之取代基。「環烷基」可由兩個或更多個稠環（共用兩個相鄰碳原子之環）構成。當環烷基係稠環系統時，則連接至分子其餘部分之環係如上文所定義之環烷基。稠環系統中之其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環烷基。
如本文所使用，「環烯基」係指在環中含有一個或多個雙鍵之環烷基，但若存在超過一個雙鍵，則其不能在環中形成完全非定域π電子系統（否則該基團將為如本文所定義之「芳基」）。本發明所揭示之化合物的環烯基可未經取代或經取代。當經取代時，取代基可選自與以上關於烷基取代所揭示相同之基團。「環烯基」可由兩個或更多個稠環（共用兩個相鄰碳原子之環）構成。當環烯基係稠環系統時，則連接至分子其餘部分之環係如上文所定義之環烯基。稠環系統中之其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環烷基。
術語「伸烷基」係指作為雙基團且連接至兩個其他部分的如本文所定義之烷基。因此，亞甲基（-CH 2-）、伸乙基（-CH 2CH 2-）、伸丙基（-CH 2CH 2CH 2-）、伸異丙基（IUPAC：(甲基)伸乙基）（-CH 2-CH(CH 3)-）及伸異丁基（IUPAC：2-(甲基)伸丙基）（-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-）係伸烷基之實例，但不限於此。類似地，術語「伸環烷基」係指以類似方式結合至兩個其他部分的如此處所定義之環烷基。若烷基及環烷基含有不飽和碳，則使用術語「伸烯基」及「伸環烯基」。
如本文所使用，「雜環烷基」、「雜脂環」或「雜脂環基」係指環系統中具有一個或多個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的環。環亦可含有一個或多個雙鍵，只要該等雙鍵不會在環中形成完全非定域π電子系統即可。本文所定義之環可為由碳原子以及一至五個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子組成的穩定3員至18員環。本發明所揭示之化合物的雜環烷基可未經取代或經取代。當經取代時，取代基可為一個或多個獨立地選自由以下組成之群之基團：鹵素、羥基、經保護之羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、醯基、醯氧基、羧基、經保護之羧基、胺基、經保護之胺基、羧醯胺、經保護之羧醯胺、烷基磺醯胺基及三氟甲烷-磺醯胺基。「雜環烷基」可由兩個或更多個稠環（共用兩個相鄰碳原子之環）構成。當雜環烷基係稠環系統時，則連接至分子其餘部分之環係如上文所定義之雜環烷基。稠環系統中之其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環烷基。
如本文所使用，「芳烷基」係指經芳基取代之伸烷基。
如本文所使用，「(碳環)烷基」係指經碳環基取代之伸烷基。
如本文所使用，「(雜環)烷基」係指經雜環基取代之伸烷基。
如本文所使用，「(雜芳基)烷基」係指經雜芳基取代之伸烷基。
「O-羧基」係指「R xC(=O)O-」基團。
「C-羧基」係指「-C(=O)OR x」基團。
「乙醯基」係指CH 3C(=O)-基團。
「C-醯胺基」係指「-C(=O)NR xR y」基團。
「N-醯胺基」係指「R yC(=O)NR x-」基團。
術語「全鹵烷基」係指所有氫原子均經鹵素原子置換之烷基。
使用熟習此項技術者熟知之技術（參見例如以上Wuts），可將本文中之化合物上的任何未經取代或經單取代之胺基轉化成醯胺，可將任何羥基轉化成酯，且可將任何羧基轉化成醯胺或酯。
應理解，在具有一個或多個對掌性中心的本發明所揭示之化合物之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則每一中心可獨立地為R或S，或其混合物。另外，應理解，在具有產生可定義為E或Z之幾何異構物之一個或多個雙鍵的本發明所揭示之化合物之任何化合物中，每個雙鍵可獨立地為E或Z，或其混合物。
應理解，適用時，本文中關於化合物之揭示內容固有地包含關於其互變異構物之揭示內容。舉例而言，即使僅揭示以下兩種結構中之一種，關於以下之揭示內容：
Figure 02_image083
（其中R x係H） 亦包含關於以下之揭示內容：
Figure 02_image085
且反之亦然。
在本揭示案通篇，當示出或命名一種化合物時，應理解，亦涵蓋該化合物的同位素增濃之類似物。舉例而言，化合物可併入氘代替氫，或併入碳-13代替具有天然同位素分佈之碳。同位素增濃可在該化合物上之一個位置處，亦即，僅一個氫經氘置換；或在超過一個位置處。本揭示案亦涵蓋所有類似原子均經其不太常見之同位素置換的化合物，例如所有氫原子均經氘置換的全氘化之化合物。當獲得NMR譜時或當利用同位素效應管理化合物所進行之反應的動力學時，同位素增濃之化合物係有用的。
術語「醫藥組成物」係指一種或多種本文所揭示之化合物與諸如稀釋劑或載劑之類其他化學組分的混合物。醫藥組成物有助於將化合物投與生物體。此項技術中存在多種投與化合物之技術，包含但不限於經口、注射、氣霧劑、非經腸及表面投與。亦可藉由使化合物與無機酸或有機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸反應來獲得醫藥組成物。
術語「載劑」定義為有助於化合物併入細胞或組織中之化合物。舉例而言，二甲亞碸（DMSO）係一種常用載劑，因為其有助於將許多有機化合物吸收至生物體之細胞或組織中。
術語「稀釋劑」定義為在水中稀釋之化合物，其將溶解所關注化合物以及使化合物之生物活性形式穩定。溶解於緩衝溶液中之鹽在此項技術中用作稀釋劑。一種常用的緩衝溶液係磷酸鹽緩衝鹽水，因為其模擬人類血液之鹽條件。由於緩衝鹽可在低濃度下控制溶液之pH值，故經緩衝之稀釋劑很少改變化合物之生物活性。
在某些實施例中，同一物質可充當載劑、稀釋劑或賦形劑，或具有兩種作用中之任一種，或具有全部三種作用。因此，醫藥組成物中之單一添加劑可具有多種功能。
術語「醫藥學上可接受」定義為不會消除化合物之生物活性及特性的載劑或稀釋劑。 化合物
在一態樣中，本文提供式I''之化合物：
Figure 02_image001
式I'' 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環，其中R 1及R 2不能同時為H；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image088
Figure 02_image090
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係H、視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基或視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R 10係選自H、鹵素及視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 8及R 10連同其所連接之原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷基、鹵素及=O； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，當R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環時；或當R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代的4員單環時；則R 7係H或-NH 2。
在另一態樣中，本文提供式I'之化合物：
Figure 02_image007
式I' 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環，其中R 1及R 2不能同時為H；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image093
Figure 02_image095
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係H或視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，當R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環時；或當R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代的4員單環時；則R 7係H或-NH 2。
在一些實施例中，R 1獨立地選自H；鹵素；-NR aR b；-C(O)NR aR b；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
在一些實施例中，R 2獨立地選自H；鹵素；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
在一些實施例中，R 1獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環；且R 2獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環。在一些實施例中，R 1獨立地選自H；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環；且R 2獨立地選自H、鹵素、視情況經1至6個鹵素取代之C 1-C 6烷基、視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
在一些實施例中，R 1係-NR aR b或視情況經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 1係-NR aR b，或C 1-C 6烷基，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R 1係-C(O)NR aR b。
在一些實施例中，R a及R b各自獨立地選自C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，R a係H；且R b係視情況經1至3個鹵素取代之C 1-C 3烷基或視情況經1至5個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代。
在另一態樣中，本文提供式I之化合物：
Figure 02_image007
式I 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環，其中R 1及R 2不能同時為H；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 4-C 7單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image097
Figure 02_image099
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係H或視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，當R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起不形成C 5-C 7單環或多環時，則R 7係H或-NH 2。 在一些實施例中，R 8係氫。
在另一態樣中，本文提供式IA''之化合物：
Figure 02_image001
式IA'' 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image101
Figure 02_image103
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係視情況經1至5個鹵素或視情況經取代之C 3-C 5環烷基取代的C 1-C 3烷基，或視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R 10係選自H、鹵素及視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 8及R 10連同其所連接之原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷基、鹵素及=O； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，該化合物不為： 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈；或 2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈。
在另一態樣中，本文提供式IA之化合物：
Figure 02_image024
式IA 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image108
Figure 02_image110
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係視情況經1至5個鹵素或視情況經取代之C 3-C 5環烷基取代的C 1-C 3烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，該化合物不為： 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；或 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈。
在一些實施例中，該化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image031
（式IA.1），或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R 8係H。
在一些實施例中，R 8係視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 8係視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環。
在一些實施例中，R 1獨立地選自H；鹵素；-NR aR b；-C(O)NR aR b；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
在一些實施例中，R 2獨立地選自H；鹵素；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
在一些實施例中，R 2獨立地選自H；鹵素；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
在一些實施例中，R 2係H。
在一些實施例中，R 1獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環；且R 2獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環。
在一些實施例中，R 1獨立地選自H；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環；且R 2獨立地選自H；鹵素；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
在一些實施例中，R 1係-NR aR b或視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 1係鹵素。
在一些實施例中，R 1係視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 1係-C(O)NR aR b。
在一些實施例中，R a及R b各自獨立地選自C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，R a係H；且R b係視情況經1至3個鹵素取代之C 1-C 3烷基或視情況經1至5個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R a係H；且R b係視情況經2個鹵素取代之4員至6員環。
在一些實施例中，R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷基、鹵素及=O。在一些實施例中，R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成經=O取代之4員至6員環。
在一些實施例中，R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代。
在一些實施例中，R 1及R 2係H；R 5係
Figure 02_image033
；R 7係-NH 2；且R 8係視情況經1至5個鹵素取代之異丙基。
在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image033
；R 7係CH 3或-NH 2；且R 8係C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，該化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image035
（式I.1）；或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R 1係CH 3；R 8係異丙基；R 5係
Figure 02_image033
或
Figure 02_image037
；且R 7係-NH 2。
在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或非芳族雙環，其中R 1及R 2各自視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之C 3-C 4環烷基、視情況經取代之雙環及鹵素；或R 1或R 2係H，但R 1及R 2不能同時為H。在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或非芳族雙環，其中R 1及R 2各自視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 3-C 4環烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基之取代基取代；雙環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基之取代基取代；及鹵素；或R 1或R 2係H，但R 1及R 2不能同時為H。在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或非芳族雙環，其中R 1及R 2各自視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C 3-C 4環烷基及雙環，其中該C 3-C 4環烷基及該雙環視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代；或R 1或R 2係H，但R 1及R 2不能同時為H。在一些實施例中，該雙環係螺環系統。在一些實施例中，該雙環係稠環系統。在一些實施例中，該雙環係橋聯環系統。
在一些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 2係H。
在一些實施例中，R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代。在一些實施例中，R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 4-C 7單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 6烷基之取代基取代。在一些實施例中，該多環係螺環系統。在一些實施例中，該多環係稠環系統。在一些實施例中，該多環係橋聯環系統。
在一些實施例中，R 3及R 4各自獨立地選自鹵素；-CN；C 1-C 3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；C 1-C 2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C 2-C 3烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；以及環丙基。在一些實施例中，R 3及R 4各自獨立地選自Cl；-CN；C 1-C 3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；C 1-C 2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C 2-C 3烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；以及環丙基。在一些實施例中，R 3及R 4各自獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3及R 4均為鹵素。在一些實施例中，R 3及R 4均為Cl。在一些實施例中，R 3及R 4均為甲基。
在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image117
。在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image117
且R 6係H或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image117
且R 6係H。在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image117
且R 6係C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，R 6係H。在一些實施例中，R 6係C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image039
。在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image039
且R 7係H或-NH 2。在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image039
且R 7係H。在一些實施例中， R 5係
Figure 02_image039
且R 7係-NH 2。在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image039
且R 7係CH 3。在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image039
且R 7係-CN。
在一些實施例中，R 7係H或-NH 2。在一些實施例中，R 7係H。在一些實施例中，R 7係-NH 2。在一些實施例中，R 7係-CN。在一些實施例中，R 7係CH 3。
在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image122
。
在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image124
。
在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image126
。
在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image128
。
在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image130
。
在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image132
。
在一些實施例中，Q係CH、CD或CF。在一些實施例中，Q係CH。在一些實施例中，Q係CD。在一些實施例中，Q係CF。在一些實施例中，Q係N。
在一些實施例中，X係CH 2。在一些實施例中，X係O。
在一些實施例中，R 8係H。在一些實施例中，R 8係視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 8係C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，R 8及R 10連同其所連接之原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代。
在一些實施例中，R 9係選自H；鹵素；-CN；C 1-C 3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 2烷氧基之取代基取代；及C 1-C 2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代。在一些實施例中，R 9係氫或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 9係氫。
在一些實施例中，R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環。在一些實施例中，R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環。在一些實施例中，R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和雜環。在一些實施例中，R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成C 6-C 10芳基環。在一些實施例中，R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成5員或6員雜芳基環。
在一些實施例中，R 10係選自H、鹵素及視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，式I''、I'、I、IA''或IA之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image134
。
在一些實施例中，式I''、I'、I、IA''或IA之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image136
。
在一些實施例中，式I''、I'、I、IA''或IA之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image138
。
在一些實施例中，式I''、I'、I、IA''或IA之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image140
。
在一些實施例中，式I''、I'、I、IA''或IA之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image142
。
在一些實施例中，式I''或IA''之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image144
。
在一些實施例中，式I''或IA''之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image146
。
在一些實施例中，式I''或IA''之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image148
。
在一些實施例中，式I''或IA''之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image150
。
在一些實施例中，式I''或IA''之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image152
。
在一些實施例中，式I'、I或IA之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image134
。
在一些實施例中，式I'、I或IA之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image136
。
在一些實施例中，式I'、I或IA之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image138
。
在一些實施例中，式I'、I或IA之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image140
。
在一些實施例中，式I'、I或IA之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image142
。
在一些實施例中，式I''或IA''之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image158
； 其中各R 11獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素；且n係0、1、2或3。
在一些實施例中，式I''或IA''之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image160
。
在一些實施例中，式I''或IA''之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image162
。
在一些實施例中，式I''或IA''之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image164
。
在一些實施例中，式I''或IA''之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image166
。
在一些實施例中，式I''或IA''之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image168
。
在一些實施例中，式I''或IA''之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image170
。
在一些實施例中，式I''或IA''之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image172
。
在一些實施例中，式I''或IA''之化合物具有以下化學結構：
Figure 02_image174
。
在一些實施例中，各R 11獨立地選自-CH 3、-CH 2CH 3、-F、Cl及-Br。在一些實施例中，R 11係-CH 3。在一些實施例中，R 11係-F。
在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。在一些實施例中，n係3。
在另一態樣中，本文揭示選自由以下組成之群的化合物：
Figure 02_image176
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image179
6-胺基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image181
2-((4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)胺基)-2-側氧基乙酸；
Figure 02_image183
2-((7-((7-環丙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基)-2-側氧基乙酸；
Figure 02_image185
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image188
2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈；
Figure 02_image190
6-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image192
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image195
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟環丁基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image197
6-胺基-2-(4-((5-(1-(雙環[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image199
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image201
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image203
6-胺基-2-(4-氯-5-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image205
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image207
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image209
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image211
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image213
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,7-甲橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image215
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-側氧基-1,2,5,5a,6,6a-六氫環丙并[4,5]環戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image217
6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image219
6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image221
2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；及
Figure 02_image223
2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文揭示一種選自由以下組成之群的式I''或IA''之化合物：
Figure 02_image176
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image179
6-胺基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image181
2-((4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)胺基)-2-側氧基乙酸；
Figure 02_image183
2-((7-((7-環丙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基)-2-側氧基乙酸；
Figure 02_image185
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image188
2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈；
Figure 02_image190
6-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image192
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image195
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟環丁基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image197
6-胺基-2-(4-((5-(1-(雙環[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image199
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image201
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image203
6-胺基-2-(4-氯-5-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image205
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image207
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image209
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image211
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image213
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,7-甲橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image215
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-側氧基-1,2,5,5a,6,6a-六氫環丙并[4,5]環戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image217
6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image219
6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image221
2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；及
Figure 02_image223
2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image247
2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈；
Figure 02_image249
2-((3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
Figure 02_image251
N-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺；
Figure 02_image254
N-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺；及
Figure 02_image256
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2 H,4 H)-二酮；
Figure 02_image258
6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2 H,4 H)-二酮；
Figure 02_image260
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image262
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(異丙基(甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image264
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image266
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image268
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-氟-5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image270
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image272
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image274
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-乙基-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image276
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-5-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image278
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image280
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-氯-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image282
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image284
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image286
5-(4-(6-胺基-3,5-二側氧基-4,5-二氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
Figure 02_image288
5-(4-(6-胺基-3,5-二側氧基-4,5-二氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
Figure 02_image290
N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基胺甲醯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺；
Figure 02_image293
N-(3,5-二氯-4-((5-((3,3-二氟環丁基)胺甲醯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺； 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文揭示選自由以下組成之群的化合物：
Figure 02_image176
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image179
6-胺基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image181
2-((4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)胺基)-2-側氧基乙酸；
Figure 02_image183
2-((7-((7-環丙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基)-2-側氧基乙酸；
Figure 02_image185
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image188
2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈；
Figure 02_image190
6-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image192
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image195
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟環丁基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image197
6-胺基-2-(4-((5-(1-(雙環[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image199
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image201
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image203
6-胺基-2-(4-氯-5-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image205
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image207
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image209
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image211
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image213
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,7-甲橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image215
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-側氧基-1,2,5,5a,6,6a-六氫環丙并[4,5]環戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image217
6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image219
6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image221
2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；及
Figure 02_image223
2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image247
2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈；
Figure 02_image249
2-((3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
Figure 02_image251
N-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺；
Figure 02_image254
N-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺；及
Figure 02_image256
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2 H,4 H)-二酮；
Figure 02_image260
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image262
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(異丙基(甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image264
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image266
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image268
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-氟-5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image270
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image272
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image274
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-乙基-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image276
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-5-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image278
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image280
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-氯-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image282
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image284
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image286
5-(4-(6-胺基-3,5-二側氧基-4,5-二氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
Figure 02_image288
5-(4-(6-胺基-3,5-二側氧基-4,5-二氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
Figure 02_image290
N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基胺甲醯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺；
Figure 02_image293
N-(3,5-二氯-4-((5-((3,3-二氟環丁基)胺甲醯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺；
Figure 02_image333
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image335
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image338
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image341
2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈；
Figure 02_image344
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image347
(S)-6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；
Figure 02_image351
(R)-6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；及
Figure 02_image354
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。 合成化合物
本發明所揭示之化合物係使用以下方案中所示之一般合成程序合成。每一個別所示步驟之進行係在一般技術人員之技能範圍內，一般技術人員亦知道如何修改以下方案之合成程序以合成所有本文所揭示之化合物。個別化合物之合成程序將提供於以下實例部分中。
在方案1中，2-甲氧基吡啶（A1）可先在位置R 1中溴化，接著與烷基或乙烯基硼酸或三氟硼酸酯在鹼性條件下，在適當Pd催化劑存在下反應，得到式A2之化合物。視情況進行的雙鍵還原可經由標準催化氫化條件進行。溴化可用標準溴化劑，在適當溶劑（例如極性非質子性溶劑）中進行，得到式A4之化合物。隨後在文獻中所描述之條件下形成硼酸，形成式A5之硼酸化合物。式A5之化合物接著可使用所描述之方法（例如使用乙酸及過氧化氫）轉化成式A6之相應芳族醇。或者，式A4之芳基溴化物可使用文獻（例如Zhi-Qiang等人, Organic Letters 2020, doi.org/10.1021/acs.orglett.0c03069）中所描述之方法直接轉化成A6型芳族醇。
方案1.
Figure 02_image356
方案1a概述中間體A13及A14之合成。以式A10之吡啶為起始物質[關於經高度取代/稠環吡啶之產生，參見以下參考文獻：(a) J. Org. Chem., 第51卷, 第5期, 1986。(b) Organic Letters, 4(25), 4385-4386; 2002。(c) Tetrahedron, 62(10), 2240-2246; 2006。(d) Organometallics (2020), 39(11), 2091-2101]，N-氧化可使用典型氧化劑（例如 m-CPBA）進行，得到式A11之化合物。式A12之2-氯吡啶可在化合物A11與POCl 3反應之後得到。式A12之氯吡啶在所描述之條件（例如Advanced Synthesis & Catalysis, 355(5), 981-987; 2013及European Journal of Medicinal Chemistry, 64, 23-34; 2013）下水解，得到式A13之2-羥基吡啶（或2-吡啶酮）。此等產物之氧可經烷基化，得到式A14之化合物，或式A13之化合物可使用典型溴化劑（NBS，或於乙酸中之溴）溴化。
方案1a.
Figure 02_image358
方案2描述式B3之化合物之合成。式B1之化合物（X=鹵素）可與式B1a之酚化合物在銅或鈀介導之反應下偶合，得到B2型中間體。隨後脫除保護基（Pg），形成B3之化合物。此方案中之R 8可為保護基（Pg）。當R 8係H時，此方案中描述之化學反應亦有效。
方案2.
Figure 02_image360
如方案3中所述，式C1之芳族胺化合物可藉由以下步驟轉化成式C2之氮雜-尿嘧啶化合物：先產生相應重氮鹽，隨後與 N-(2-氰基乙醯基)-胺基甲酸酯反應且接著環化，形成式C2之化合物。隨後可使用所描述之條件將式C2之腈水解成式E3之羧酸化合物。式C4之化合物可由酸化合物C3經由醯基疊氮中間體且隨後庫爾提斯重排（Curtius rearrangement）得到。隨後使式C4之化合物脫保護（脫除保護基Pg）（例如若Pg係Boc，則使用HCl或TFA），產生式C5之化合物。此方案中之R 8可為保護基（Pg）。當R 8係H時，此方案中描述之化學反應亦有效。
方案3.
Figure 02_image362
方案4描述式D4之化合物之合成。式D1之化合物（例如X係Br或I）在轉移金屬化反應之後與通式D1a之醛加成，得到式D2之醇化合物，接著將該醇化合物還原，得到式D3之化合物。脫除式D3之化合物之Pg，形成式D4之化合物。此方案中之R 8可為保護基（Pg）。當R 8係H時，此方案中描述之化學反應亦有效。
方案4.
Figure 02_image364
方案5描述式E1之硼酸化合物與式E1a之溴化物化合物在典型鈴木-宮浦交叉偶合反應（Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction conditions）條件下偶合，得到式E2之化合物。此方案中之R 8可為保護基（Pg）。當R 8係H時，此方案中描述之化學反應亦有效。
方案5.
Figure 02_image366
方案6描繪由式F1之化合物與4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)甲基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷進行鈴木-宮浦型偶合反應來合成式F2之化合物。可能需要一個或多個適當保護基（Pg）。
方案6.
Figure 02_image368
如方案7中所描述，式G2之化合物可藉由式G1之硼酸化合物與式G1a之氮雜尿嘧啶化合物偶合獲得。苯甲氧基甲基縮醛接著可使用文獻（例如Tetrahedron Letters 2012, 53, 第3758-3762頁）中所描述之多種方法脫保護。當R 8係H時，此方案中描述之化學反應亦有效。
方案7.
Figure 02_image370
方案8中描述式H1之化合物（其中R8視情況存在，或為保護基（Pg））與式H1a之硝基芳族化合物在鹼性條件下於適合溶劑中，且可能在高溫下反應，得到式H2之化合物。接著，硝基可使用文獻中所描述之方法（例如Fe、NH 4Cl）還原，得到式H3之化合物。或者，式H10之烷氧基吡啶化合物（其中烷氧基係甲氧基）與式H1a之硝基芳族化合物在鹼性條件下於適合溶劑中，且可能在高溫下反應，得到式H11之化合物。接著，硝基可使用文獻中所描述之方法（例如Fe、NH 4Cl）還原，得到式H12之化合物。當R 8係H時，此方案中描述之化學反應亦有效。
方案8.
Figure 02_image372
式K1之化合物（方案9）可藉由使式H3之芳族胺與2-氯-2-側氧基乙酸乙酯在有機鹼存在下於適當有機溶劑中反應而形成。執行標準水解條件，得到式K2之化合物。式H3之化合物亦可與5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-羰醯氯在鹼存在下於非極性有機溶劑中反應，得到式K3之化合物。或者，式H3之化合物亦可與5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲酸在鹼及偶合劑存在下於極性非質子性溶劑中反應，得到式K3之化合物。式K4之化合物可藉由使式C4之化合物與5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醛在標準還原胺化條件下反應來製備。或者，式K4之化合物可藉由使式C1之化合物與3-(溴甲基)-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-5(4H)-酮（或例如3-(氯甲基)-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-5(4H)-酮）在鹼性條件下且在視情況加熱下反應來製備。當R 8係H時，此方案中描述之化學反應亦有效。
方案9.
Figure 02_image376
方案10描繪式M3之化合物之合成。芳基鹵化物化合物M1與丙炔酸甲酯在典型薗頭條件（Sonogoshira condition）下反應，得到式M2之化合物。形成式M3之雜環的環化反應係在文獻（例如J. Med. Chem. 2002, 45, 9, 1785-1798；J. Med. Chem. 2013, 56, 5, 1894-1907）中描述之條件下發生。或者，式M3之化合物可經由其他所描述之方法（例如J. Org. Chem. 2000, 65, 4, 1003-1007；J. Med. Chem. 1989, 32, 9, 2116-2128）產生。當R 8係H時，此方案中描述之化學反應亦有效。
方案10.
Figure 02_image378
方案11描述式M12之化合物之合成。芳基氰化物化合物M10可經由添加羥胺而轉化成式M11之化合物。式M12之化合物的進一步轉化係經由添加羰基二咪唑及鹼於適當溶劑中進行，通常在高溫下進行（參見例如Molecular Pharmaceutics, 16(4), 1489-1497; 2019）。式M10之化合物可由芳基鹵化物M1，經由若干所描述之方法，使用銅催化劑（稱為羅森蒙德-馮布勞恩反應（Rosenmund-von Braun reaction））或替代地使用Pd催化劑（參見例如J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 10999-11005）合成。式M10之芳基氰化物亦可由胺，使用桑德邁爾反應（Sandmeyer reaction）產生。當R 8係H時，此方案中描述之化學反應亦有效。
方案11.
Figure 02_image380
式K3之化合物的替代合成涉及苯胺H3與5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲酸乙酯在LiHMDS之一種或多種等效物存在下於有機溶劑（例如THF）中反應（參考：J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 11161−11172）。 方案12描述方案8之變化，其中式N1之化合物可在文獻中所描述之標準條件下烷基化，例如式N1之化合物可經由烷基鹵化物、鹼在極性溶劑中烷基化，得到式H2之化合物。或者，可將典型光延條件（Mitsunobu condition）結合C1-C3醇使用，亦得到產物H2。式H3之化合物可藉由在標準條件（例如Fe、NH 4Cl）下還原硝基得到。
方案12.
Figure 02_image383
方案13例示用於製備R 1係NR aR b之化合物的方法。式H10之硝基吡啶可藉由化學文獻中所描述之多種方法（例如鐵，在水性及醇性介質中）轉化成式H11之苯胺。苯胺可經保護以形成式H12之化合物，其中boc保護基係作為實例顯示。或者，化合物H11可藉由用例如烷基鹵化物使胺烷基化而轉化成式H13之化合物，或官能化可在還原性胺化條件下，或在文獻中所描述之多種其他條件下進行。式H12之化合物可視情況經官能化以產生式H14之化合物，此可使用所描述之形成式H13之化合物的方法，或化合物H12可自硼酸酯轉化成酚（如方案14中所示）開始，接著可添加R a及R b，進行至合成之後期階段。
方案13.
Figure 02_image385
在方案14中，市售的式H20之甲氧基菸鹼酸可使用文獻中所描述之條件（例如使用偶合劑，在極性非質子性溶劑中，在鹼存在下）與胺偶合，形成式H21之醯胺。或者，胺可與H20之相應羧酸氯化物反應，較佳地使用鹼在有機溶劑中反應，得到式H21之醯胺。在隨後的反應中，式H22之硼酸或酯（其中以硼酸酯為例）可使用文獻中所描述之多種方法，由芳基溴H21形成。式H22之硼酸酯（或硼酸）接著可藉由氧化方式，使用文獻中所描述之若干方法中的一種（例如H 2O 2於乙酸中）轉化成酚，得到式H23之酚化合物。式H23之化合物接著可按與方案8中所描述類似之方式，繼續進行至形成最終產物之後續步驟。
方案14.
Figure 02_image387
式H33之化合物可使用與WO2016037578中所描述之程序類似的程序製備。或者，該等化合物可如方案15中所描述形成。式H30之化合物與烯丙基溴在鹼性條件（例如LDA，在THF中，-78℃）下反應，形成式H31之化合物。在後續步驟中，可使用典型地關於此轉化所描述之條件（例如氫化三丁基錫，過氧化苯甲醯，在高溫下於甲苯中）進行自由基環化，得到式H32之中間體。式H33之化合物係使用典型溴化條件（例如NBS於乙腈中）形成。
方案15.
Figure 02_image389
方案16描述R 1係環烷基的式J4之中間體的合成。式J1之化合物在烷基鋰存在下可經歷鋰鹵素交換。所形成的芳基鋰物質接著可作為親核試劑與環狀或非環狀酮反應，得到式J2之化合物。J2之OH基團可視情況例如在TFA中之三乙基矽烷以及二氯甲烷中去除，得到化合物J3。使用典型地描述於文獻中之條件（例如NBS於乙腈中）使J3溴化，產生式J4之經溴化之化合物。
方案16.
Figure 02_image391
醫藥組成物
在 另一態樣中，本文揭示醫藥組成物，其包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：本文所描述之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本文揭示醫藥組成物，其包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：本文所描述之式I之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本文揭示醫藥組成物，其包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：本文所描述之式I'、I或IA之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本文揭示醫藥組成物，其包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：本文所描述之式I''、I'、I、IA''或IA之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文所揭示之醫藥組成物可包括醫藥學上可接受之載劑，諸如稀釋劑、崩解劑、甜味劑、助流劑或調味劑，且可調配成口服劑型，諸如錠劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、懸浮液、乳液或糖漿；或非經腸劑型，諸如供外用之液體、供外用之懸浮液、供外用之乳液、凝膠（軟膏或其類似物）、吸入劑、噴霧劑、注射液等。該等劑型可調配為各種形式，例如供單次投藥或供多次投藥之劑型。
本文所揭示之醫藥組成物可包含賦形劑，諸如乳糖、玉米澱粉或其類似物；助流劑，諸如硬脂酸鎂等；乳化劑；懸浮劑；穩定劑；及等張劑等。必要時，可添加甜味劑及/或調味劑。例示性賦形劑包含但不限於聚乙二醇（PEG）、氫化蓖麻油（HCO）、克列莫佛（cremophor）、碳水化合物、澱粉（例如玉米澱粉）、無機鹽、抗微生物劑、抗氧化劑、黏合劑/填充劑、界面活性劑、潤滑劑（例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂）、助流劑諸如滑石、崩解劑、稀釋劑、緩衝劑、酸、鹼、膜包衣、其組合及其類似物。
具體碳水化合物賦形劑包含例如：單醣，諸如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖及其類似物；雙醣，諸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖及其類似物；多醣，諸如棉子糖、松三糖、麥芽糊精、聚葡萄糖、澱粉及其類似物；以及醛醣醇，諸如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇（葡萄糖醇）、哌喃糖基山梨糖醇、肌醇及其類似物。
無機鹽或緩衝劑包含但不限於檸檬酸、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硝酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及其組合。
適用於本揭示案之抗氧化劑包含例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉及其組合。
額外的例示性賦形劑包含界面活性劑，諸如聚山梨醇酯，例如「Tween 20」及「Tween 80」；及普朗尼克（pluronic），諸如F68及F88（兩者均可購自BASF；Mount Olive, N.J.）；脫水山梨糖醇酯；脂質（例如磷脂，諸如卵磷脂以及其他磷脂醯膽鹼及磷脂醯乙醇胺）；脂肪酸及脂肪酸酯；類固醇，諸如膽固醇；及螯合劑，諸如EDTA；鋅及其他此類適合陽離子。
此外，本文所揭示之組成物可視情況包含一種或多種酸或鹼。可使用之酸的非限制性實例包含選自由以下組成之群之酸：鹽酸、乙酸、磷酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、過氯酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸及其組合。適合鹼之非限制性實例包含選自由以下組成之群之鹼：氫氧化鈉、乙酸鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、乙酸銨、乙酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、甲酸鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、反丁烯二酸鉀及其組合。
組成物中任何個別賦形劑之量將取決於賦形劑之作用、活性劑組分之劑量需求及組成物之特定需要而變化。然而，一般而言，組成物中存在的賦形劑之量將為約1重量%至約99重量%，較佳地為約5重量%至約98重量%，更佳地為約15重量%至約95重量%之賦形劑。一般而言，本揭示案之組成物中存在的賦形劑之量選自以下：至少約2重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%、或甚至95重量%。
本文所描述之醫藥組成物可自身投與人類患者，或以其與其他活性成分（如在組合療法中）或適合載劑或賦形劑混合之醫藥組成物形式投與人類患者。用於調配及投與本申請案之化合物的技術可見於「Remington's Pharmaceutical Sciences」, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 第18版, 1990。
適合投與途徑可例如包含經口、經皮、直腸、經黏膜或經腸投與；非經腸遞送，包含肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射；以及吸入、鞘內、直接室內、腹膜內、鼻內或眼內注射。
本文所揭示之醫藥組成物可藉由本身已知之方式，例如藉助於習知的混合、溶解、粒化、糖衣錠製備、研磨、乳化、囊封、包埋（entrapping）或製錠方法製造。接著，此等醫藥組成物可藉由習知方式，使用一種或多種已知的生理上可接受之載劑調配，該一種或多種載劑包括賦形劑及/或助劑，其有助於將活性化合物加工成可在醫藥學上使用之製劑。適合時且如此項技術中所理解，任何熟知技術、載劑及賦形劑均可使用；參見例如上述Remington's Pharmaceutical Sciences。
適用於本發明所揭示之調配物中的醫藥組成物包括含有效達成預期目的之量之活性成分的組成物。更具體言之，治療有效量意謂有效預防、緩解或改善疾病症狀或延長所治療受試者之存活期的化合物之量。在一些實施例中，治療有效量意謂有效緩解或改善疾病症狀或延長所治療受試者之存活期的化合物之量。
雖然 確切劑量可基於不同藥物確定，但在大多數情況下，可關於劑量進行一些歸納。成人患者之每日劑量方案可為例如以游離鹼或游離酸計算的介於0.001 mg與1000 mg之間的本文所揭示之醫藥組成物各活性成分或其醫藥學上可接受之鹽、較佳地介於0.01 mg與500 mg之間、例如1 mg至200 mg或各成分的口服劑量，該組成物每天或每週投與1至4次。或者，本文所揭示之組成物可藉由連續釋放，諸如持續、延遲或延長釋放，較佳地以每天至多500 mg各成分之劑量投與。因此，藉由經口投與各成分的總每日劑量典型地在0.1 mg至2000 mg範圍內。 治療方法
在 另一態樣中，本文揭示治療患者之甲狀腺激素受體相關病症之方法，該方法包括以下步驟、基本上由以下步驟組成或由以下步驟組成：鑑別需要治療甲狀腺激素受體相關病症之患者，及向該患者投與或使該患者接觸如本文所描述之化合物。
在 另一態樣中，本文揭示治療患者之甲狀腺激素受體相關病症之方法，該方法包括以下步驟、基本上由以下步驟組成或由以下步驟組成：鑑別需要治療甲狀腺激素受體相關病症之患者，及向該患者投與或使該患者接觸如本文所描述之式I之化合物。
在一些實施例中，醫護專業人員，諸如醫師、醫師助理、護理人員或其類似人員將個體鑑別為需要治療甲狀腺激素受體相關病症，及/或用本文所揭示之化合物治療之候選者。鑑別可基於醫學測試結果、對其他一線療法無反應、特定肝臟病症之具體性質或其類似因素。
在 一些實施例中，甲狀腺激素受體相關病症係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之病症或疾病的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物，其中該病症或疾病係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之NASH的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之肥胖症的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之高脂質血症的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之高膽固醇血症的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在 另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之糖尿病的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之肝臟脂肪變性的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量之醫藥組成物係與KHK抑制劑、FXR促效劑、SSAO抑制劑、FASN抑制劑或SCD1調節劑組合投與。在一些實施例中，該KHK抑制劑係PF-06835919；該FXR促效劑係TERN-101（LY2562175）、曲匹氟索（Tropifexor）、奧貝膽酸（obeticholic acid，OCA）或ASC42；該SSAO抑制劑係TERN-201；該FASN抑制劑係ASC40；且該SCD1調節劑係阿雷美羅（aramchol）。
在另一態樣中，本文揭示選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：使本文所描述之化合物接觸甲狀腺激素受體。在一些實施例中，接觸係在活體外或離體進行，而在其他實施例中，接觸係在活體內進行。
在另一態樣中，本文揭示選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：使本文所描述的式I之化合物接觸甲狀腺激素受體。在一些實施例中，接觸係在活體外或離體進行，而在其他實施例中，接觸係在活體內進行
在另一態樣中，本文揭示選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：使本文所描述之組成物接觸甲狀腺激素受體。在一些實施例中，接觸係在活體外或離體進行，而在其他實施例中，接觸係在活體內進行。
縮寫表
縮寫 含義
EtOAc或EA 乙酸乙酯
CyH 環己烷
DCM 二氯甲烷
ACN或MeCN 乙腈
AcOH 乙酸
MeCN 乙腈
EtOH 乙醇
rt 室溫
DPPA 疊氮磷酸二苯酯
實例
實例 1.化合物1
Figure 02_image185
（化合物1）
化合物1可經由以下指導製備。首先，5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-醇可根據方案1中概述之程序製備。接著，可遵循方案8合成3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯胺。最後，可根據方案3轉化成胺基氮雜尿嘧啶，得到化合物1。
或者，化合物1係按以下方式製備：
將三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀（11.81 g，79.78 mmol）、Pd(dppf)Cl 2（3.89 g，5.32 mmol）及K 2CO 3（36.75 g，265.92 mmol）添加至3-溴-2-甲氧基吡啶（10 g，53.18 mmol）於DME（100 mL）及H 2O（20 mL）中之混合物中。將反應混合物用N 2吹掃並在90℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且經MgSO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% EtOAc/CyH）純化，得到呈黃色油狀之2-甲氧基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶 2（7.80 g，89%）。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz): 2.05 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.18-5.21 (m, 2H), 6.97 (dd, J= 7.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 4.8 Hz, 2.0 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 9H 11NO [M+H] +: 150。
在氫氣球下，在室溫下將10% Pd/C（1.67 g）及2-甲氧基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶 2（7.8 g，52.28 mmol）於CH 3OH（120 mL）中之混合物攪拌2小時。接著，在矽藻土墊上過濾反應混合物。將濾液蒸發至乾，得到呈無色油狀之3-異丙基-2-甲氧基吡啶（4.50 g，58%）。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz): 1.15 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 3.10 (m, J= 6.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.93 (dd, J= 7.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 4.8 Hz, 2.0 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 9H 13NO [M+H] +: 152。
將NBS（6.89 g，38.69 mmol）添加至3-異丙基-2-甲氧基吡啶 3（4.5 g，29.76 mmol）於無水乙腈（90 mL）中之溶液中。使反應混合物在N 2下回流2小時，將其冷卻至室溫，接著蒸發至乾。將殘餘物溶解於AcOEt（50 mL）中並用水（50 mL）洗滌。用AcOEt（2×）萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，且經MgSO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% EtOAc/CyH）純化，得到呈無色油狀之5-溴-3-異丙基-2-甲氧基吡啶（5.35 g，78%）。 1H-NMR (DMSO- d 6, 300 MHz): 1.16 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 3.07 (m, J= 6.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 7.72 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.1 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 9H 12BrNO [M+H] +: 230/232
在N 2下，雙(新戊二醇合)二硼（23.56 g，104.3 mmol）、KOAc（10.24 g，104.3 mmol）及PdCl 2[P(o-Tol) 3] 2（2.73 g，3.48 mmol）添加至5-溴-3-異丙基-2-甲氧基吡啶（8 g，34.77 mmol）於無水DMSO（200 mL）中之溶液中。在90℃下，將反應混合物攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機相用水（3×）及鹽水（2×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至20% EtOAc/CyH）純化，得到呈白色固體狀之5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-3-異丙基-2-甲氧基吡啶（4.68 g，51%）。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz): 0.95 (s, 6H), 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 3.09 (m, J= 6.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.72 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 1.6 Hz, 1H) ppm。
將乙酸（26 mL）及H 2O 2（30%，46 mL）添加至5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-3-異丙基-2-甲氧基吡啶（4.7 g，17.86 mmol）於THF（100 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時。接著，將其用NaHCO 3飽和水溶液稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至20% CH 3OH/DCM）純化，得到呈黃色油狀之5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-醇（2.90 g，97%）。 1H-NMR (DMSO- d 6, 300 MHz): 1.13 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 3.03 (m, J= 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 7.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.12 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 9H 13NO 2[M+H] +: 168。
在N 2下，將1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（4.37 g，20.81 mmol）及K 2CO 3（11.98 g，86.72 mmol）添加至5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-醇（2.9 g，17.34 mmol）於無水DMF（130 mL）中之溶液中。接著，在80℃下將反應混合物攪拌1小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機相用水及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至20% EtOAc/CyH）純化，得到呈黃色固體狀之5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-異丙基-2-甲氧基吡啶（5.89 g，95%）。LC-MS: C 15H 14Cl 2N 2O 4[M+H] +: 357。
在N 2下，將鐵（1.63 g，29.19 mmol）添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-異丙基-2-甲氧基吡啶（2.085 g，5.84 mmol）及NH 4Cl（3.12 g，58.38 mmol）於EtOH（30 mL）及水（20 mL）中之溶液中。在85℃下，將反應混合物攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土墊過濾並用EtOH沖洗。濃縮濾液以移除EtOH並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液（2×）及鹽水（80 mL）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯胺（1.57 g，82%），其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H-NMR (DMSO- d 6, 300 MHz): 1.13 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 3.09 (m, J= 6.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.16 (d, J= 2.4  Hz, 1H), 7.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 15H 16Cl 2N 2O 2[M+H] +: 327
在N 2下，在0℃下將NaNO 2（0.53 g，7.70 mmol）於水（74 mL）中之溶液添加至3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯胺（1.2 g，3.67 mmol）於HCl（濃，32 mL）、乙酸（95 mL）及水（74 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。同時，在0℃下將 N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（0.86 g，5.50 mmol）於水（90 mL）及吡啶（32 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一反應混合物迅速添加至第二反應混合物中，並在0℃下將所得反應混合物攪拌2小時。將反應混合物在水（500 mL）中稀釋。將沈澱過濾，用水（3×）洗滌，溶解於EtOAc中且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.66 g，92%），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C 21H 21Cl 2N 5O 5[M+H] +: 494/495；[M-H] -: 492/494。
在N 2下，在120℃下將(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.66 g，3.36 mmol）及NaOAc（1.10 g，13.43 mmol）於乙酸（34 mL）中之混合物攪拌2小時。將反應混合物在水（200 mL）中稀釋，過濾並用水（3×）洗滌。將沈澱溶解於EtOAc中且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（1.67 g，定量），其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H-NMR (DMSO- d 6, 300 MHz): 1.16 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 3.09 (m, J= 6.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 7.32 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 13.25 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 19H 15Cl 2N 5O 4[M+H] +: 448/450；[M-H] -: 446/448。
在N 2下，將HBr（48%水溶液，2.1 mL，18.3 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（1.64 g，3.66 mmol）於無水1,4-二
Figure 02_image053
烷（61 mL）中之溶液中。在60℃下，將反應混合物攪拌3小時。將反應混合物在EtOAc中稀釋，用NaHCO 3飽和水溶液洗滌並用鹽水洗滌。將水相用EtOAc（2×）萃取。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法，使用DCM至含CH 3OH之DCM梯度進行純化，得到呈橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（化合物 2）（670 mg，42%），其中50 mg藉由製備型HPLC（2%至100%乙腈/2 g/L NH 4HCO 3水溶液）純化，得到呈淺黃色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（化合物 2）（36 mg，2%）。 1H-NMR (DMSO- d 6, 300 MHz): 1.13 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 2.99 (m, J= 6.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 11.12 (br s, 1H), 13.22 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 18H 13Cl 2N 5O 4[M+H] +: 434/436；[M-H] -: 432/434。
在N 2下，在120℃下將2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（1.22 g，2.81 mmol）於HCl（濃，22 mL）及乙酸（45 mL）中之溶液攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加水（200 mL）。將沈澱過濾，用水洗滌，溶解於EtOAc及THF之混合物中且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（1.18 g，93%），其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H-NMR (DMSO- d 6, 300 MHz): 1.12 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 2.99 (m, J= 6.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 18H 14Cl 2N 4O 6[M+H] +: 453/455；[M-H] -: 451/453。
在N 2下，將Et 3N（1.5 mL，10.4 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（1.7 mL，7.81 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（1.18 g，2.60 mmol）於三級丁醇 （38 mL）中之溶液中。在85℃下，將所得混合物攪拌2小時。用NH 4Cl（飽和水溶液，10 mL）淬滅反應混合物並在EtOAc中稀釋。將有機相用NH 4Cl（飽和水溶液，150 mL）及鹽水（2×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至5% CH 3OH/DCM）純化，得到呈黃色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（0.78 g，57%）。 1H-NMR (DMSO- d 6, 300 MHz): 1.12 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.45 (s, 9H), 2.99 (m, J= 6.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 9.11 (s, 1H), 11.20 (br s, 1H), 12.61 (s, 1H) ppm。LC-MS: C 22H 23Cl 2N 5O 6[M+H] +: 524/526；[M-H] -: 522/524。
在N 2下，在室溫下將(2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯於4N HCl之1,4-二
Figure 02_image053
烷溶液（7.3 mL，29.1 mmol）中之溶液攪拌21小時。將反應混合物蒸發至乾並將產物在矽膠上藉由急驟層析法（4%至10% CH 3OH/DCM）純化，得到呈淺黃色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2 H,4 H)-二酮（ 化合物 1）（310 mg，50%）。 1H-NMR (DMSO- d 6, 300 MHz): 1.12 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 2.99 (m, J= 6.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.59 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 11.19 (br s, 1H), 12.28 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 17H 15Cl 2N 5O 4[M+H] +: 424/426；[M-H] -: 422/424。
實例 3.化合物3
Figure 02_image400
在N 2下，在120℃下將2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（740 mg，1.63 mmol）於巰基乙酸（2.5 mL）中之溶液攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加水（30 mL）。藉由過濾分離沈澱，用水洗滌，溶解於CH 3OH中並蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% CH 3OH/DCM）純化，得到呈白色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2 H,4 H)-二酮（化合物 3）（507 mg，76%）。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz): 1.12 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 2.99 (m, J= 6.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 11.23 (br s, 1H), 12.49 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 17H 14Cl 2N 4O 4[M+H] +: 409/411；[M-H] -: 407/409。
實例 4.化合物4
Figure 02_image249
在N 2下，將HBr（48%水溶液，0.86 mL，7.64 mmol）添加至3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯胺（500 mg，1.53 mmol）於1,4-二
Figure 02_image053
烷（15 mL）中之溶液中並在65℃下將反應混合物攪拌3小時。停止加熱並在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。接著，在65℃下再繼續加熱2小時以實現完全轉化。將反應混合物用水稀釋並添加Na 2CO 3飽和水溶液及DCM。分離各層並用DCM（3×）萃取水層。將合併之有機相用Na 2CO 3飽和水溶液（2×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-3-異丙基吡啶-2(1 H)-酮（450 mg，94%），其不經任何進一步純化即使用。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz): 1.11 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 2.97 (m, J= 6.9 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 6.43 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.15 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 11.10 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 14H 14Cl 2N 2O 2[M+H] +: 313。
在N 2下，在0℃下將2-氯-2-側氧基乙酸乙酯（279.56 mg，0.23 mL，2.048 mmol）逐滴添加至3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯胺（670 mg，2.048 mmol）、DIPEA（291.11 mg，0.37 mL，2.25 mmol）及DMAP（25.016 mg，0.205 mmol）於無水DCM（20 mL）中之溶液中。使反應混合物升溫並在室溫下再攪拌2小時，接著用水稀釋並用DCM（3×）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至25% EtOAc/CyH）純化，得到呈黃色油狀之2-((3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯（870 mg，100%）。 1H-NMR (DMSO- d 6, 300 MHz): 1.14 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.32 (t, J= 4.2 Hz, 3H), 3.08 (m, J= 6.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.33 (q, J= 4.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 11.15 (s, 1H) ppm。LC-MS: C 19H 20Cl 2N 2O 5[M-H] -: 425。
在N 2下，將HBr（48%水溶液，0.66 mL，4.68 mmol）添加至2-((3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸酯（400 mg，0.94 mmol）於1,4-二
Figure 02_image053
烷（8 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌72小時，接著再添加HBr（48%水溶液，0.66 mL，4.68 mmol）並在室溫下繼續攪拌。再經過24小時的時段後，再添加HBr（48%水溶液，1.059 mL，9.36 mmol）。將反應混合物再攪拌24小時，接著藉由添加NaOH（6N）使其達到pH 12。將所得水溶液用EtOAc（3×）洗滌。接著，用濃鹽酸將水相酸化至pH 2並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機相用水（2×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物藉由製備型HPLC（2%至100% CH 3CN/2 g/L NH 4HCO 3水溶液）純化，得到呈白色固體狀之2-((3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸（化合物 4）（54 mg，15%）。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz): 1.11 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 2.98 (m, J= 6.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.22 (m, 1H), 8.08 (s, 2H), 10.60 (s, 1H), 11.20 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 16H 14Cl 2N 2O 5[M+H] +: 385。
實例 5.化合物5
Figure 02_image251
在N 2下，將DBU（12.74 g，12.5 mL，83.67 mmol）及CDI（13.5 g，83.26 mmol）添加至2-(羥基胺基)-2-亞胺基乙酸乙酯（10 g，75.69 mmol）於無水二
Figure 02_image053
烷（75 mL）中之溶液中。在80℃下，將反應混合物攪拌16小時。在冷卻至室溫後，用HCl（1N，水溶液）將反應混合物酸化至pH=3並用AcOEt（3×）萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將產物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至1% CH 3OH/DCM）純化，得到呈無色油狀之5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲酸乙酯（5.60 g，47%）。 1H-NMR (DMSO- d 6, 300 MHz): 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.97 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 13.3 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 5H 6N 2O 4[M+H] +: 159
將LiHMDS（1M於THF中，1.62 mL，1.62 mmol）添加至5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲酸乙酯（128.24 mg，0.81 mmol）及5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-3-異丙基吡啶-2(1 H)-酮（254 mg，0.81 mmol）於無水甲苯（3.85 mL）中之溶液中並在N 2下，在室溫下將反應混合物攪拌24小時。將反應混合物用CH 3OH稀釋並蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法，使用CH 3OH/含NH 4OH之DCM梯度進行純化，得到呈白色固體狀之 N-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺 （化合物 5）（79 mg，23%）。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz): 1.12 (d, J= 7.1 Hz, 6H), 2.98 (m, J= 7.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.22 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 11.04 - 11.34 (m, 2H), 13.39 (bs, 1H) ppm。LC-MS: C 17H 14Cl 2N 4O 5[M+H] +: 425。
實例 6.化合物6
Figure 02_image254
在N 2下，將DIPEA（10.47 g，13.4 mL，81.008 mmol）及1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（8.505 g，40.504 mmol）添加至5-羥基-1,2-二氫吡啶-2-酮 1（4.5 g，40.504 mmol）於無水DMF（225 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌16小時。接著，將反應混合物用水（150 mL）稀釋。將所得沈澱過濾，用水洗滌並與甲苯共蒸發，得到呈米色固體狀之5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1 H)-酮（10.42 g，85%），其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 6.45 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 9.6 Hz, 3.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 2H), 11.26 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 11H 6Cl 2N 2O 4[M+H] +: 301
在N 2下，將K 2CO 3（2.066 g，14.95 mmol）添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1 H)-酮（3 g，9.96 mmol）於無水二
Figure 02_image053
烷（60 mL）中之溶液中。在室溫下攪拌10分鐘後，添加2-碘丙烷（2.54 g，1.49 mL，14.95 mmol）並在120℃下將反應混合物攪拌16小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（40%至50% EtOAc/CyH）純化，得到呈黃色固體狀之5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-異丙基吡啶-2(1H)-酮（1.91 g，56%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 1.25 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 4.94-5.08 (m, 1H), 6.41 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 9.9 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 14H 12Cl 2N 2O 4[M+H] +: 343
在N 2下，將Fe（1.55 g，27.83 mmol）添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-異丙基吡啶-2(1 H)-酮（1.91 g，5.57 mmol）及NH 4Cl（2.98 g，55.66 mmol）於EtOH（38 mL）及水（21 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌16小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土墊過濾並將濾液用AcOEt稀釋。收集有機相，用鹽水（2×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% MeOH/DCM）純化，得到呈黃色固體狀之5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-1-異丙基吡啶-2(1 H)-酮（860 mg，49%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 1.24 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 4.94-5.08 (m, 1H), 5.65 (br s, 2H), 6.37 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.13 (dd, J= 9.9 Hz, 3.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 3.3 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 14H 14Cl 2N 2O 2[M+H] +: 313
在N 2下，將LiHMDS（1M於THF中，2.75 mL，2.75 mmol）添加至5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲酸乙酯（108.55 mg，0.69 mmol）及5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-1-異丙基吡啶-2(1 H)-酮（215 mg，0.69 mmol）於無水THF（3 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌30分鐘。接著，將反應混合物用MeOH稀釋並將混合物蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% MeOH/DCM）純化。在EtOH中研磨所得固體並與MeCN共蒸發，得到呈白色固體狀之 N-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺 （化合物 6）（155 mg，53%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.24 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 4.96 - 5.03 (m, 1H), 6.36 - 6.38 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 9.9 Hz, 3.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 11.39 (br, 1H) ppm。LC-MS: C 17H 14Cl 2N 4O 5[M+H] +: 425。
實例 7.化合物7
Figure 02_image406
在N 2下，在0℃下將NaNO 2（0.74 g，10.73 mmol）於水（106 mL）中之溶液逐滴添加至5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-1-異丙基吡啶-2(1 H)-酮（1.6 g，5.109 mmol）於37% HCl（44.3 mL，539.95 mmol）、乙酸（138 mL）及水（106 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。同時，在0℃下，將 N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.2 g，7.66 mmol）於水（127 mL）及吡啶（42 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一反應混合物迅速添加至第二反應混合物中。在0℃下，將所得反應混合物攪拌2小時。再添加於吡啶（42 mL）及水（127 mL）中之N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸酯（1.2 g，7.66 mmol）並在0℃下繼續攪拌1小時。將反應混合物再用水（250 mL）稀釋。將沈澱過濾，用水洗滌並真空乾燥，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（2.04 g，83%）。LC-MS: C 20H 19Cl 2N 5O 5[M+H] +: 480。
程序 1
在N 2下，將乙酸鈉（1.093 g，0.013 mol）添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.6 g，0.0033 mol）於乙酸（29 mL）中之溶液中。在120℃下，將反應混合物攪拌2小時。接著，將反應混合物冷卻至0℃，添加水（150 mL）並將混合物攪拌30分鐘。將所得沈澱過濾並在矽膠上藉由急驟層析法（0至5% MeOH/DCM）純化。獲得兩份含有產物之溶析部分。第一份藉由製備型HPLC（2%至100% MeCN/2 g/L NH 4HCO 3水溶液）再純化，得到呈白色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈( 7)（46 mg，3%）。第二份溶析部分在矽膠上藉由急驟層析法（50%至70% AcOEt/CyH）再純化，得到呈粉色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（化合物 7）（488 mg，34%）。
程序 2
在N 2下，將乙酸鈉（2.79 g，0.034 mol）添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯 5（2.04 g，0.0042 mol）於乙酸（37 mL）中之溶液中。在120℃下，將反應混合物攪拌2小時。接著，將反應混合物冷卻至0℃，添加水（150 mL）並將混合物攪拌30分鐘。將所得沈澱過濾，得到呈粉色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（化合物 7）（1.24 g，67%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.26 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 4.96 - 5.06 (m, 1H), 6.37 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.53 (br, 2H), 7.20 (dd, J= 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 18H 13Cl 2N 5O 4[M+H] +: 434。
實例 8.化合物8
Figure 02_image256
在N 2下，在120℃下將2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（1.62 g，3.73 mmol）、37% HCl（2.76 mL，33.58 mmol）及AcOH（5.56 mL，97 mmol）之混合物攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加水。將所得沈澱過濾，用水洗滌並與甲苯共蒸發，得到2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（957 mg，57%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 18H 14Cl 2N 4O 6[M+H] +: 453。
在N 2下，將三乙胺（854.68 mg，1.17 mL，8.45 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（1743.29 mg，1.37 mL，6.33 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（957 mg，2.11 mmol）於三級丁醇 （31 mL）中之溶液中。在85℃下，將所得混合物攪拌16小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液淬滅並用EtOAc（2×）萃取。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至5% MeOH/DCM）純化，得到呈黃色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯 7（660 mg，60%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 1.26 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.45 (s, 9H), 4.94-5.08 (m, 1H), 6.37 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 9.9 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 9.08 (s, 1H), 12.61 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 22H 23Cl 2N 5O 6[M+H] +: 524
在N 2下，將TFA（1.73 mL，23.27 mmol）添加至(2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（610 mg，1.16 mmol）於無水DCM（14.7 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌16小時，且接著蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% [MeOH/NH 4OH 9:1]/DCM）純化。在EtOH中研磨所得固體，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2 H,4 H)-二酮（化合物 8）（131 mg，27%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.24 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 6.39 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.53 (br s, 2H), 7.20 (dd, J= 10.0 Hz, 3.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 12.28 (br, 1H) ppm。LC-MS: C 17H 15Cl 2N 5O 4[M+H] +: 424。
實例 9.化合物9
Figure 02_image258
在N 2下，將Cs 2CO 3（7.01 g，21.53 mmol）添加至5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-醇（1.8 g，10.77 mmol）及2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯（1.82 g，10.77 mmol）於無水DMF（31 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌4小時。添加Cs 2CO 3（7.01 g，21.53 mmol）並在室溫下繼續攪拌16小時。接著，將反應混合物用水稀釋並用EA（3×）萃取。將合併之有機層用水（2×）及鹽水（3×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至20% EA/CyH）純化並用戊烷研磨，得到呈白色固體狀之5-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-3-異丙基-2-甲氧基吡啶（1.70 g，50%）。LCMS: C 17H 20N 2O 4[M+H] +: 317
在N 2下，將Fe（1.5 g，26.87 mmol）添加至5-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-3-異丙基-2-甲氧基吡啶（1.7 g，5.37 mmol）及NH 4Cl（2.87 g，53.74 mmol）於EtOH（37 mL）及水（20.6 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌16小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土墊過濾，用EtOH沖洗。濃縮濾液以移除EtOH並用EA（3×）萃取。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯胺（1.54 g，100%），其不經進一步純化即使用。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 1.11 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.93 (s, 6H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 7.06 (d, J= 2.4  Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H) ppm。
在N 2下，在0℃下將NaNO 2（1.26 g，18.33 mmol）於水（181 mL）中之溶液逐滴添加至4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯胺（2.5 g，8.73 mmol）於37% HCl（75.8 mL，922.64 mmol）、乙酸（230 mL）及水（180 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。同時，在0℃下將 N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（2.04 g，13.09 mmol）於水（217 mL）及吡啶（72 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一反應混合物迅速添加至第二反應混合物中。接著，在室溫下使所得反應混合物升溫，保持16小時。將反應混合物用水（1L）稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈黃色固體狀之(2-氰基-2-(2-(4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.5 g）。
將1N NaOH添加至濾液中，直至達到約pH 6。由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，又得到呈紅色固體狀之(2-氰基-2-(2-(4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.7 g）。兩份固體不經進一步純化即使用。 1H-NMR (DMSO- d 6, 300 MHz): 1.13 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.62 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.10 (s, 6H), 3.02-3.11 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 7.11 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 10.50 (s, 1H), 12.02 (br s, 1H) ppm。
將乙酸鈉（3.91 g，0.048 mol）添加至(2-氰基-2-(2-(4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（2.7 g，0.006 mol）於乙酸（50 mL）中之溶液中。在N 2下，在120℃下反應混合物攪拌2小時。接著，將反應混合物冷卻至0℃並用水（300 mL）稀釋。在0℃下，將混合物攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並將其溶解於EA中。將此溶液經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈粉色固體狀之2-(4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（2.26 g，93%），其不經進一步純化即使用。 1H-NMR (DMSO- d 6, 300 MHz): 1.14 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 2.13 (s, 6H), 3.03-3.12 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 7.19 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.34 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 13.00 (br s, 1H) ppm。LCMS: C 21H 21N 5O 4[M+H] +: 408
在N 2下，將48%於水中之HBr（5.59 g，3.75 mL，33.13 mmol）添加至2-(4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（2.7 g，6.63 mmol）於1,4-二
Figure 02_image053
烷（100 mL）中之溶液中。在60℃下，將反應混合物攪拌4小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EA（300 mL）稀釋並用NaHCO 3飽和水溶液（150 mL）及鹽水洗滌。將水相用EA（2×）再萃取。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈紅色固體狀之2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（1.76 g，68%），其不經進一步純化即使用。LCMS: C 20H 19N 5O 4[M+H] +: 394
在N 2下，在120℃下將2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（1.76 g，4.47 mmol）於濃鹽酸（3.31 mL，40.26 mmol）及AcOH（6.67 mL，116.32 mmol）中之溶液攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加水（150 mL）。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈米色固體狀之2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（1.61 g，87%），其不經進一步純化即使用。 1H-NMR (DMSO- d 6, 300 MHz): 1.13 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 2.15 (s, 6H), 2.95-3.04 (m, 1H), 6.30 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 12.5 (br s, 1H) ppm。LCMS: C 20H 20N 4O 6[M+H] +: 413
在N 2下，將三乙胺（1.35 mL，9.7 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（1.57 mL，7.27 mmol）添加至2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（1 g，2.42 mmol）於三級丁醇 （37 mL）中之溶液中。在85℃下，將反應混合物攪拌18小時。將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液（50 mL）淬滅並用EA（150 mL）稀釋。將有機相用NaHCO 3飽和水溶液（2×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至5% MeOH/DCM）純化，得到呈橙色固體狀之(2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（0.41 g，35%）。 1H-NMR (DMSO- d 6, 300 MHz): 1.13 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H), 2.14 (s, 6H), 2.95-3.04 (m, 1H), 6.28 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 11.01 (br s, 1H), 12.45 (br s, 1H) ppm。LCMS: C 24H 29N 5O 6[M+H] +: 484
在N 2下，在室溫下將(2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（550 mg，1.14 mmol）於HCl（4N於二
Figure 02_image053
烷中，5.69 mL，22.75 mmol）中之溶液攪拌2小時。將反應混合物蒸發至乾並在矽膠上藉由急驟層析法（10%至50% [MeOH/NH 4OH (9:1)]/DCM）純化。在EtOH（4×）中研磨所得固體，得到呈米色固體狀之6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2 H,4 H)-二酮（化合物 9）（260 mg，60%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.12 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 2.11 (s, 6H), 2.95-3.02 (m, 1H), 6.23 (br s, 1H), 6.33 (s, 2H), 7.22 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 11.05 (br s, 1H), 12.11 (s, 1H) ppm。LCMS: C 19H 21N 5O 4[M+H] +: 384。
實例 10.化合物10
Figure 02_image414
在N 2下，在0℃下將NaNO 2（232 mg，3.36 mmol）於水（6 mL）中之溶液添加至5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-3-異丙基吡啶-2(1 H)-酮（526 mg，1.68 mmol）於MeOH（23 mL）、水（6 mL）、乙酸（3 mL）及濃鹽酸（8 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。接著，添加四羥基二硼（1204 mg，13.44 mmol）並在60℃下將反應混合物攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並再用水（100 mL）稀釋。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈黃色固體狀之(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)硼酸（426 mg，74%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 14H 14BCl 2NO 4[M+H] +: 342。
在N 2下，將Na 2CO 3（2M水溶液，2.50 mL，4.98 mmol）添加至(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)硼酸（426 mg，1.25 mmol）、6-溴-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5-二酮（307.93 mg，1.49 mmol）及Pd(dppf)Cl 2（91.1 mg，0.12 mmol）於1,4-二
Figure 02_image053
烷（9 mL）中之溶液中。在100℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱。用EA（2×）萃取濾液。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將所得殘餘物與藉由沈澱獲得的固體合併且藉由製備型HPLC（15%至100% MeCN/水[0.2% v/v NH 3]）純化，得到呈白色固體狀之6-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2 H,4 H)-二酮( 10)（33 mg，6%）。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz): 1.12 (d, J= 8.0 Hz, 6H), 2.95 - 3.02 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 6.60 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H) ppm.  LC-MS: C 18H 16Cl 2N 4O 4[M+H] +: 423。
以下化合物可使用與以上實例中所描述之方法類似的方法或一般方案中所描述之方法合成。
實例 11.化合物11
Figure 02_image260
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮
標題化合物可遵循用於形成6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2 H,4 H)-二酮之程序，但可在第一步驟中使用(1-環丙基乙烯基)硼酸（或相應硼酸酯）製備。
實例 12.化合物12
Figure 02_image262
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(異丙基(甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮
標題化合物可遵循關於化合物13所描述之程序，但在還原烷基化步驟中改用丙酮來製備。或者，烷基化可用相應烷基鹵化物進行。
實例 13.化合物13
Figure 02_image264
在N 2下，將三乙胺（4 eq.，12 mL，86.19 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（3 eq.，17.79 g，13.93 mL，64.65 mmol）添加至5-溴-2-甲氧基吡啶-3-甲酸（1 eq.，5 g，21.55 mmol）於三級丁醇（312 mL）中之溶液中。在85℃下，將反應混合物攪拌3天。在冷卻至室溫後，將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液淬滅並用EA萃取。將有機層用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至20% EA/CyH）純化，得到呈無色油狀之(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯（6.05 g，93%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 1.46 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 7.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 11H 15BrN 2O 3[M+H] +: 303/305。
在N 2下，將雙(新戊二醇合)二硼（5.86 g，25.93 mmol）、乙酸鉀（7.83 g，79.79 mmol）及Pd(dppf)Cl 2（1.46 g，1.99 mmol）添加至(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯（6.05 g，19.95 mmol）於無水DMSO（73 mL）中之溶液中。在80℃下，將反應混合物攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EA稀釋並在矽藻土墊上過濾。將濾液用NaHCO 3飽和水溶液稀釋並分離各層。將水層用EA再萃取。將合併之有機層用水（2×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（10至20% EA/CyH）純化，得到呈白色固體狀之(5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯 3（4.60 g，69%）。LC-MS: C 16H 25BN 2O 5[M(硼酸)+H] +: 269。
在N 2下，將四水合過硼酸鈉（2.44 g，15.83 mmol）於H 2O（46 mL）中之溶液添加至(5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯 3（1 eq.，2.66 g，7.91 mmol）於THF（92 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌3小時。接著，用固體NaCl使反應混合物飽和並用EA（2×）萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（10%至20% EA/CyH）純化，得到呈無色油狀之(5-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯（1.90 g，100%）。LCMS: C 11H 16N 2O 4[M+H] +: 241。
在N 2下，將DIPEA（6.54 mL，39.54 mmol）添加至(5-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯（1.9 g，7.91 mmol）及1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（1 eq.，1.66 g，7.91 mmol）於無水DMF（35 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋並用EA（3×）萃取。將合併之有機層用鹽水（5×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% EA/CyH）純化，得到呈白色固體狀之(5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯（2.07 g，61%）。LC-MS: C 17H 17Cl 2N 3O 6[M+H] +: 430。
在N 2下，在室溫下將(5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯（1 eq.，2.63 g，6.11 mmol）於4N HCl之二
Figure 02_image053
烷溶液（48 mL）中之溶液攪拌5小時。將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液淬滅並用EA（2×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至30% EA/CyH）純化，得到呈黃色固體狀之5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-胺（1.40 g，69%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 3.82 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.52 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H) ppm。LC-MS: C 12H 9Cl 2N 3O 4[M+H] +: 330。
在N 2下，在0℃下將TFAA（0.67 mL，4.82 mmol）添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-胺（1 eq.，796 mg，2.41 mmol）於無水DCM（18 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用水稀釋並用DCM（3×）萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並蒸發至乾，得到呈黃色油狀之N-(5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺 7（659 mg，64%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 3.89 (s, 3H), 7.67 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 11.04 (s, 1H) ppm。LC-MS: C 14H 8Cl 2F 3N 3O 5[M+H] +: 426。
在N 2下，在70℃下將N-(5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺 7（1 eq.，659 mg，1.55 mmol）、NH 4Cl（10 eq.，827 mg，15.46 mmol）及Fe（5 eq.，432 mg，7.73 mmol）於EtOH（10 mL）及水（5 mL）中之混合物攪拌15分鐘。在冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土墊過濾並將濾液用EA（3×）萃取。將合併之有機相用鹽水（2×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈白色固體狀之N-(5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺（603 mg，98%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 3.88 (s, 3H), 5.70 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.47 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 10.90 (s, 1H) ppm。LC-MS: C 14H 10Cl 2F 3N 3O 3[M+H] +: 396。
在N 2下，在0℃下將NaNO 2（2.1 eq.，331 mg，4.80 mmol）於水（19 mL）中之溶液緩慢添加至N-(5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺（1 eq.，906 mg，2.29 mmol）於37% HCl（7.9 mL）、AcOH（23 mL）及水（19 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。同時，在0℃下，將N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.5 eq.，536 mg，3.43 mmol）於水（23 mL）及吡啶（7.9 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一反應混合物迅速添加至第二反應混合物中。在0℃下，將所得反應混合物攪拌30分鐘。將反應混合物再用水稀釋。藉由過濾收集沈澱，用水（3×）洗滌，溶解於EA中且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.25 g，97%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 20H 15Cl 2F 3N 6O 6[M+H] +: 563。
在N 2下，在120℃下將(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（1 eq.，1.25 g，2.23 mmol）及NaOAc（4 eq.，0.73 g，8.91 mmol）於AcOH（22 mL）中之混合物攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水（3×）洗滌，溶解於EA中且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈橙色油狀之N-(5-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二側氧基-4,5-二氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-2(3H)-基)苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺 10（1.14 g，99%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 3.90 (s, 3H), 7.62 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.89 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 10.909 (s, 1H), 13.24 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 18H 9Cl 2F 3N 6O 5[M+H] +: 517。
在N 2下，在60℃下將N-(5-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二側氧基-4,5-二氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-2(3H)-基)苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺（1.14 g，2.21 mmol）於7N氨之MeOH溶液（45 mL）中之溶液攪拌1小時。接著，將反應混合物蒸發至乾，得到呈紅色固體狀之2-(4-((5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（874 mg，94%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 3.82 (s, 3H), 5.19 (br s, 2H), 6.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 16H 10Cl 2N 6O 4[M+H] +: 421。
在N 2下，將三聚甲醛（6 eq.，374 mg，12.45 mmol）及三乙醯氧基硼氫化鈉（5 eq.，2.20 g，10.38 mmol）添加至2-(4-((5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈 11（1 eq.，874 mg，2.08 mmol）於無水DCM（23 mL）中之溶液中。在40℃下，將反應混合物攪拌5小時，此時，再添加三乙醯氧基硼氫化鈉（3 eq.，1.32 g，6.23 mmol）及三聚甲醛（4 eq.，249 mg，8.3 mmol）並在40℃下繼續攪拌16小時以實現完全轉化。將反應混合物用EA稀釋，用NaHCO 3飽和水溶液（2×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（932 mg，100%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 2.76 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 6.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 18H 14Cl 2N 6O 4[M+H] +: 449。
在N 2下，在120℃下將2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（732 mg，1.63 mmol）於37% HCl（2.8 mL）及AcOH（7.3 mL）中之溶液攪拌1小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EA（2×）洗滌。使用1N NaOH水溶液使水相達到pH 8並用n-BuOH（6×）萃取。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈褐色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（553 mg，75%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 17H 13Cl 2N 5O 6[M+H] +: 454。
在N 2下，將三乙胺（4 eq.，0.68 mL，4.87 mmol）及DPPA（3 eq.，0.79 mL，3.65 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（1 eq.，553 mg，1.22 mmol）於三級丁醇（18 mL）中之溶液中。在85℃下，將所得混合物攪拌18小時，此時，再添加三乙胺（4 eq.，0.68 mL，4.87 mmol）及DPPA（0.79 mL，3.65 mmol）以及THF（8.3 mL）並在85℃下繼續攪拌3天。在冷卻至室溫後，將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液淬滅並用EA萃取。將有機層用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% MeOH/DCM）純化，得到呈無色油狀之(2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（203 mg，32%）。LC-MS: C 21H 22Cl 2N 6O 6[M-H] -: 523。
在N 2下，在室溫下將(2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（203 mg，0.39 mmol）於4N HCl之二
Figure 02_image053
烷溶液（5.8 mL）中之溶液攪拌16小時。將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液淬滅並用EA（3×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物藉由製備型HPLC（5%至100% MeCN/0.2 wt% NH 3水溶液）純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮( 13)（14 mg，11%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 2.83 (s, 6H), 6.06 (br s, 1H), 6.43 (br s, 2H), 6.51 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 11.03 (s, 1H), 12.25 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 16H 14Cl 2N 6O 4[M+H] +: 425。
實例 14.化合物14
Figure 02_image266
在N 2下，將48%於水中之HBr（2.02 mL，17.83 mmol）添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-異丙基-2-甲氧基吡啶（910 mg，2.55 mmol）於二
Figure 02_image053
烷（25 mL）中之溶液中。在60℃下，將反應混合物攪拌16小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用Na 2CO 3飽和水溶液淬滅，直至達到pH 7，並用EA（3×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-異丙基吡啶-2(1H)-酮（862 mg，99%），其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 1.11 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 2.94-3.03 (m, 1H), 6.80 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H), 11.32 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 14H 12Cl 2N 2O 4[M+H] +: 343。
在N 2下，將K 2CO 3（2 eq.，694 mg，5.02 mmol）及MeI（6 eq.，0.94 mL，15.07 mmol）添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-異丙基吡啶-2(1H)-酮（862 mg，2.51 mmol）於無水二
Figure 02_image053
烷（9 mL）中之溶液中並在80℃下，將反應混合物加熱7小時。停止加熱並在室溫下，將反應混合物攪拌隔夜。接著，過濾反應混合物並將濾液蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（20% EA/CyH）純化，得到呈黃色固體狀之5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-異丙基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮（0.78 g，87%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 1.13 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 7.20 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 15H 14Cl 2N 2O 4[M-H] -: 357。
在N 2下，將鐵（0.67 g，12.08 mmol）添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-異丙基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮（0.86 g，2.42 mmol）及氯化銨（1.29 g，24.16 mmol）於EtOH（16.6 mL）及水（9.2 mL）中之溶液中，並將反應混合物在70℃下加熱4小時且在80℃下加熱3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土墊過濾並真空濃縮濾液以移除EtOH。將殘餘物用EA（3×）萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-3-異丙基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮（560 mg，71%），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C 15H 16Cl 2N 2O 2[M+H] +: 327。
在N 2下，在0℃下將NaNO 2（248 mg，3.59 mmol）於水（35 mL）中之溶液逐滴添加至5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-3-異丙基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮（560 mg，1.71 mmol）於37% HCl（105.7 eq.，14.8 mL，180.88 mmol）、乙酸（46 mL）及水（35 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。同時，在0℃下，將N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（401 mg，2.57 mmol）於水（42 mL）及吡啶（14 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一反應混合物迅速添加至第二反應混合物中。在0℃下，將所得反應混合物攪拌1小時。接著，將反應混合物再用水稀釋。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（846 mg，100%），其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS: C 21H 21Cl 2N 5O 5[M+H] +: 494。
在N 2下，將乙酸鈉（1.12 g，0.014 mol）添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸酯（846 mg，0.0017 mol）於乙酸（15 mL）中之溶液中。在120℃下，將反應混合物攪拌2小時。接著，在0℃下將反應混合物冷卻，用水稀釋，攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈粉色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（706 mg，92%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 19H 15Cl 2N 5O 4[M+H] +: 448。
在N 2下，在120℃下將2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（706 mg，1.57 mmol）於37% HCl（9 eq.，1.16 mL，14.17 mmol）及AcOH（2.35 mL，40.95 mmol）中之溶液攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（571 mg，78%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 19H 16Cl 2N 4O 6[M+H] +: 467。
在N 2下，將三乙胺（0.68 mL，4.89 mmol）及DPPA（0.79 mL，3.67 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（1 eq.，571 mg，1.22 mmol）於tBuOH（18 mL）中之溶液中。在85℃下，將反應混合物攪拌16小時，此時，再添加三乙胺（4 eq.，0.68 mL，4.89 mmol）及DPPA（3 eq.，0.79 mL，3.67 mmol）並在85℃下繼續攪拌5小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋並用EA（2×）萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% [MeOH/NH 4OH (9:1)]）純化。在EtOH中研磨所得固體，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮( 14)（35 mg，7%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.11 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 2.99-3.07 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 6.47 (s, 2H), 7.10 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 12.29 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 18H 17Cl 2N 5O 4[M+H] +: 438。
實例 15.化合物15
Figure 02_image424
在N 2下，在-78℃下經5分鐘將LDA（2M於THF中，9.9 mL，19.8 mmol）添加至3-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶（2 g，9.9 mmol）於無水THF（66 mL）中之溶液中。在-78℃下，將反應混合物攪拌1.5小時。接著，經5分鐘添加烯丙基溴（3 eq.，2.58 mL，29.7 mmol）於無水THF（9.2 mL）中之溶液並在-78℃下，將反應混合物攪拌1.5小時。將反應混合物用NH 4Cl飽和水溶液水解並用EA萃取。將有機相用NH 4Cl飽和水溶液（2×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（40% DCM/CyH）純化，得到呈無色油狀之3-溴-4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶（1.8 g，75%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 2.29-2.36 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.97-5.07 (m, 2H), 5.78-5.91 (m, 1H), 6.97 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 5.1 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 10H 12BrNO [M+H] +: 242/244
在N 2下，在-78℃下將1.6M於己烷中之 n-BuLi（1.2 eq.，37.11 mL，59.38 mmol）添加至3-溴-4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶（1 eq.，11.98 g，49.48 mmol）於無水THF（400 mL）中之溶液中。在-78℃下，將反應混合物攪拌1小時。接著，在-78℃下將I 2（1.5 eq.，18.84 g，74.22 mmol）於無水THF（200 mL）中之溶液添加至反應混合物中。使反應混合物升溫至室溫並攪拌1.5小時。將反應混合物用10 wt% Na 2S 2O 3水溶液水解並用EA萃取。將有機相用10 wt% Na 2S 2O 3水溶液及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至6% EA/CyH）純化，得到呈黃色油狀之3-碘-4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶（12.56 g，88%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 2.26-2.34 (m, 2H), 2.76-2.81 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.97-5.07 (m, 2H), 5.79-5.93 (m, 1H), 6.91 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 5.1 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 10H 12INO [M+H] +: 290。
在N 2下，在-78℃下將3-碘-4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶（12.56 g，43.44 mmol）於無水MeCN（125 mL）中之溶液添加至InCl 3（0.96 g，4.34 mmol）及NaBH 4（2 eq.，3.29 g，86.89 mmol）於無水MeCN（125 mL）中之混合物中。接著，在室溫下將反應混合物攪拌20小時。將反應混合物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅並用EA（4×）萃取。將合併之有機相用NH 4Cl飽和水溶液（3×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈灰色油狀之1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]吡啶（7.09 g，100%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 10H 13NO [M+H] +: 164。
在室溫下，將NBS（11.6 g，65.16 mmol）及1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]吡啶（7.09 g，43.44 mmol）於無水MeCN（145 mL）中之溶液攪拌16小時，此時，再添加NBS（11.6 g，65.16 mmol）並在室溫下繼續攪拌3小時。將反應混合物用EA稀釋，用NaHCO 3飽和水溶液（2×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（2%至6% EA/CyH）純化，得到呈黃色油狀之4-溴-1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]吡啶 5（5.42 g，52%）。LC-MS: C 10H 12BrNO [M+H] +: 242/244。
在85℃下，將4-溴-1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]吡啶（1 eq.，5.42 g，22.39 mmol）、雙(新戊二醇合)二硼（15.17 g，67.16 mmol）、KOAc（3 eq.，6.59 g，67.16 mmol）及PdCl 2[P(o-Tol) 3] 2（1.76 g，2.24 mmol）於無水DMSO（105 mL）中之混合物攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EA稀釋，用NH 4Cl飽和水溶液及鹽水（2×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% EA/CyH）純化，得到呈黃色油狀之4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]吡啶（817 mg，13%）。LC-MS: C 15H 22BNO 3[M(硼酸)+H] +: 208。
在N 2下，將30% H 2O 2（7.58 mL，74.23 mmol）及HOAc（25 eq.，4.25 mL，74.23 mmol）添加至4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]吡啶（817 mg，2.97 mmol）於THF（16 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液淬滅並用EA萃取。將有機層用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水（2×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色油狀之1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]吡啶-4-醇 7（532 mg，100%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 10H 13NO 2[M+H] +: 180。
在N 2下，將DIPEA（2 eq.，0.98 mL，5.94 mmol）添加至1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]吡啶-4-醇（1 eq.，532 mg，2.97 mmol）及1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（1 eq.，623.5 mg，2.97 mmol）於無水DMF（29 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌24小時。將反應混合物用EA稀釋，用NH 4Cl飽和水溶液（2×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（2%至5% EA/CyH）純化，得到呈無色油狀之4-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]吡啶（659 mg，60%）。LC-MS: C 16H 14Cl 2N 2O 4[M+H] +: 369。
在N 2下，在80℃下攪拌4-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]吡啶（659 mg，1.78 mmol）、NH 4Cl（10 eq.，955 mg，17.85 mmol）及Fe（5 eq.，498 mg，8.92 mmol）於EtOH（12 mL）及水（6 mL）中之混合物。在冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土過濾。將濾液用EA稀釋，用鹽水（2×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色油狀之3,5-二氯-4-((1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯胺（232 mg，38%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 16H 16Cl 2N 2O 2[M+H] +: 339。
在N 2下，在0℃下將NaNO 2（99 mg，1.44 mmol）於水（5.6 mL）中之溶液添加至3,5-二氯-4-((1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯胺（232 mg，0.68 mmol）於37% HCl（2.4 mL）、AcOH（6.8 mL）及水（5.6 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。同時，在0℃下，將N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.5 eq.，160 mg，1.03 mmol）於水（6.8 mL）及吡啶（2.3 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一反應混合物迅速添加至第二反應混合物中。在0℃下，將所得反應混合物攪拌1小時。將反應混合物再用水稀釋。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，溶解於EA中且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（346 mg，100%），將其以原樣用於下一步驟中。LCMS: C 22H 21Cl 2N 5O 5[M+H] +: 506。
在N 2下，在120℃下將(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（346 mg，0.68 mmol）及NaOAc（224 mg，2.74 mmol）於AcOH（7 mL）中之混合物攪拌1小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，溶解於EA中且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（299 mg，95%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 20H 15Cl 2N 5O 4[M+H] +: 460。
在N 2下，將48%於水中之HBr（5 eq.，0.028 mL，0.25 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（1 eq.，22.7 mg，0.049 mmol）於無水1,4-二
Figure 02_image053
烷（0.82 mL）中之溶液中。在60℃下，將反應混合物攪拌6小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EA稀釋，用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水（2×）洗滌。將水相用EA（3×）再萃取。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並蒸發至乾。將粗混合物藉由製備型HPLC（20至100% MeCN/0.2 wt% NH 3水溶液，26分鐘）純化，得到呈白色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈( 34)（2.1 mg，10%）。LC-MS: C 19H 13Cl 2N 5O 4[M+H] +: 446。
在N 2下，在120℃下將2-(3,5-二氯-4-((1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（315 mg，0.68 mmol）於37% HCl（1.2 mL）及AcOH（3 mL）中之溶液攪拌2.5小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，溶解於EA/MeOH（2:1）中且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（236 mg，74%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 19H 14Cl 2N 4O 6[M+H] +: 465。
在N 2下，將三乙胺（0.27 mL，1.93 mmol）及DPPA（0.31 mL，1.45 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（225 mg，0.48 mmol）於三級丁醇（7 mL）中之溶液中。在85℃下，將反應混合物攪拌24小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液淬滅並用EA（2×）萃取。將合併之有機相用NaHCO 3飽和水溶液（2×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% MeOH/DCM）純化，得到呈橙色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（48 mg，19%）。LC-MS: C 23H 23Cl 2N 5O 6[M+H] +: 536。
在N 2下，在室溫下將(2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯 13（1 eq.，45 mg，0.085 mmol）於4N HCl之二
Figure 02_image053
烷溶液（0.85 mL）中之溶液攪拌3.5小時。將反應混合物蒸發至乾並將粗混合物藉由製備型HPLC（20%至100% MeCN/0.2 wt%甲酸水溶液，26分鐘）純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮( 15)（10.8 mg，29%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.20 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.60-1.69 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.78-3.02 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 7.90 (s, 2H), 11.00 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 18H 15Cl 2N 5O 4[M+H] +: 436。
實例 17.化合物17
Figure 02_image268
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-氟-5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮
標題化合物可遵循與之合成中所描述之方法類似的程序，但可使用3-溴-4-氟-2-甲氧基吡啶作為起始物質合成。或者，氟原子可在稍後階段，例如經由桑德邁爾反應添加。
實例 18.化合物18
Figure 02_image270
在N 2下，將Pd(dppf)Cl 2（3.62 g，4.95 mmol）、三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀（11.0 g，74.24 mmol）及K 2CO 3（34.2 g，247.46 mmol）添加至3-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶（10 g，49.49 mmol）於DME（300 mL）及H 2O（60 mL）中之溶液中。在90℃下，將反應混合物攪拌22小時，此時，再將三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀（2.75 g，18.56 mmol）、K 2CO 3（8.55 g，61.87 mmol）及Pd(dppf)Cl 2（0.905 g，1.24 mmol）添加至反應混合物中。在90℃下繼續加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EA稀釋且經矽藻土墊過濾。用水稀釋濾液並分離各層。將水層用EA（3×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（0至5% EA/CyH）純化，得到呈黃色液體狀之2-甲氧基-4-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶（7.4 g，92%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.91 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.75-4.77 (m, 1H), 5.24-5.27 (m, 1H), 6.84 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 5.2 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 10H 13NO [M+H] +: 164。
在氫氣球下，在50℃下將10% Pd/C（4.82 g）及2-甲氧基-4-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶（7.4 g，45.34 mmol）於MeOH（100 mL）中之混合物攪拌16小時。接著，將反應混合物經矽藻土墊過濾。將濾液蒸發至乾，得到呈黃色油狀之3-異丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶（6.45 g，86%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.22 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.17-3.28 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.75 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 5.2 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 10H 15NO [M+H] +: 166。
在N 2下，在室溫下將NBS（5.87 g，32.98 mmol）及3-異丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶（5.45 g，32.98 mmol）於無水MeCN（110 mL）中之溶液攪拌20小時。將反應混合物蒸發至乾並將殘餘物溶解於EA中。將有機相用水及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由層析法（0至3% EA/CyH）純化，得到呈黃色油狀之5-溴-3-異丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶（7.2 g，89%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.23 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 2.39 (s, 3H), 3.27-3.38 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 8.11 (s, 1H) ppm。LC-MS: C 10H 14BrNO [M+H] +: 244/246。
在N 2下，將雙(新戊二醇合)二硼（19.99 g，88.48 mmol）、KOAc（8.68 g，88.48 mmol）及PdCl 2[P(o-Tol) 3] 2（1.88 g，2.39 mmol）添加至5-溴-3-異丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶（7.2 g，29.49 mmol）於無水DMSO（96 mL）中之溶液中。在90℃下，將反應混合物攪拌1小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EA稀釋且經矽藻土墊過濾。用鹽水洗滌濾液且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至5% EA/CyH）純化，得到呈淺黃色固體狀之5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-3-異丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶（5.24 g，64%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 0.96 (s, 6H), 1.22 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 8.12 (s, 1H) ppm。
在N 2下，將30% H 2O 2（19.3 mL，189 mmol）及乙酸（10.8 mL，189 mmol）添加至5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-3-異丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶（5.24 g，18.905 mmol）於THF（100 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。接著，將反應混合物用Na 2CO 3飽和水溶液及EA稀釋。將有機相用Na 2CO 3飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色油狀之5-異丙基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-醇（3.43 g，100%），其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS: C 10H 15NO 2[M+H] +: 182。
將DIPEA（15.5 mL，93.8 mmol）添加至5-異丙基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-醇（3.4 g，18.76 mmol）及1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（5.91 g，28.14 mmol）於無水DMF（100 mL）中之溶液中。在N 2下，在室溫下將反應混合物攪拌2小時，此時，再添加DIPEA（3.10 mL，18.76 mmol）並在室溫下繼續攪拌2小時以實現完全轉化。將反應混合物用水及EA稀釋。將有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至10% EA/CyH）純化，得到呈黃色固體狀之5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-異丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶（5.07 g，73%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 1.27 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 2.39 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 8.49 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 16H 16Cl 2N 2O 4[M+H] +: 371。
在N 2下，將鐵（7.63 g，136.58 mmol）添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-異丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶（5.07 g，13.66 mmol）及NH 4Cl（14.61 g，273.16 mmol）於EtOH（60 mL）及水（60 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌4小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土墊過濾。濃縮濾液以移除EtOH並用EA（3×）萃取。將合併之有機相用水及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黑色油狀之3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氧基)苯胺（3.59 g，77%），其不經純化即用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.26 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.99 (s, 1H) ppm。LC-MS: C 16H 18Cl 2N 2O 2[M+H] +: 341。
在N 2下，在0℃下將37% HCl（115 mL）添加至3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氧基)苯胺（4.6 g，13.48 mmol）於乙酸（350 mL）及水（250 mL）中之溶液中。接著，添加NaNO 2（1.95 g，28.309 mmol）於水（250 mL）中之溶液並在0℃下將反應混合物攪拌1小時。接著，添加 N-氰基乙醯基胺基甲酸酯（3.16 g，20.22 mmol）於吡啶（115 mL）及水（200 mL）中之溶液。在0℃下，將反應混合物攪拌2小時。使反應混合物升溫至室溫並再用水稀釋。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並與甲苯共蒸發，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（6.85 g，100%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 22H 23Cl 2N 5O 5[M+H] +: 508。
在N 2下，將NaOAc（8.85 g，107.84 mmol）添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（6.85 g，13.48 mmol）於乙酸（130 mL）中之混合物中。在120℃下，將反應混合物攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水（100 mL）稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈紅色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（6.23 g，100%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.28 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 13.23 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 20H 17Cl 2N 5O 4[M+H] +: 462。
在N 2下，將HBr（48%水溶液，7.63 mL）添加至2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（6.23 g，13.48 mmol）於1,4-二
Figure 02_image053
烷（130 mL）中之溶液中。在60℃下，將反應混合物攪拌24小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水（50 mL）及Na 2CO 3飽和水溶液（100 mL）稀釋並用EA萃取。分離各層並用EA（3×）再萃取水層。將合併之有機相用Na 2CO 3飽和水溶液（2×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（5.0 g，83%），將其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.28 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 2.31 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 10.90 (br s, 1H), 13.25 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 19H 15Cl 2N 5O 4[M+H] +: 448。
將KOH（6.26 g，111.54 mmol）於水（45 mL）中之溶液添加至2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（5 g，11.15 mmol）於EtOH（45 mL）中之溶液中。在60℃下，將反應混合物攪拌40分鐘。在冷卻至室溫後，將反應混合物再用水稀釋並用Et 2O（3×）洗滌。接著，用6N HCl將水溶液酸化至pH 1。藉由過濾收集所得沈澱並真空乾燥，得到呈橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（5.2 g，100%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 19H 16Cl 2N 4O 6[M+H] +: 467。
在N 2下，將三乙胺（2.25 g，3.09 mL，22.25 mmol）及DPPA（4.59 g，3.6 mL，16.69 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（2.6 g，5.56 mmol）於tBuOH（40 mL）中之溶液中。在85℃下，將反應混合物攪拌4小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液淬滅並用EA萃取。分離各層並用EA（3×）再萃取水層。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由層析法（0至10% MeOH/DCM）純化，得到呈橙色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（770 mg，26%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 23H 25Cl 2N 5O 6[M+H] +: 538。
在N 2下，在室溫下將(2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（730 mg，1.36 mmol）於4N HCl之二
Figure 02_image053
烷溶液（6.78 mL，27.12 mmol）中之溶液攪拌4小時。接著，將反應混合物蒸發至乾並將粗混合物在矽膠上藉由層析法（0至10% [MeOH/NH 4OH (9:1)]/DCM）且藉由製備型HPLC（25至100% MeCN/水[0.2% v/v HCO 2H]）純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2 H,4 H)-二酮( 18)（68 mg，11%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.28 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.19-3.27 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 7.92 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 10.90 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 18H 17Cl 2N 5O 4[M+H] +: 438。
實例 19.化合物19
Figure 02_image434
在N 2下，將DIPEA（32.5 mL，196.67 mmol）添加至6-氟-5-甲基吡啶-3-醇（5 g，39.33 mmol）及1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（8.26 g，39.33 mmol）於無水DMF（175 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用水稀釋並用EA（4×）萃取。將合併之有機層用鹽水（5×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（DCM）純化，得到呈白色固體狀之5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-氟-3-甲基吡啶（7.95 g，64%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 2.22 (s, 3H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.56 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 12H 7Cl 2FN 2O 3[M+H] +: 317。
在N 2下，在120℃下將5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-氟-3-甲基吡啶（7.95 g，25.07 mmol）於AcOH（74 mL）及水（37 mL）中之混合物攪拌5天。在冷卻至室溫後，將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋，直至達到pH 7。藉由過濾收集所得沈澱，得到呈黃色固體狀之5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮（7.9 g，100%），將其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 1.99 (s, 3H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 8.48 (s, 2H), 11.60 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 12H 8Cl 2N 2O 4[M+H] +: 315。
在N 2下，將K 2CO 3（5.70 g，41.27 mmol）添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮（8.67 g，27.51 mmol）於無水二
Figure 02_image053
烷（165 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌10分鐘。添加2-碘丙烷（7.01 g，4.13 mL，41.27 mmol）並在120℃下，將反應混合物攪拌20小時。在冷卻至室溫後，過濾反應混合物並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由層析法（0至40% EA/CyH）純化，得到呈黃色固體狀之5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-異丙基-3-甲基吡啶-2(1 H)-酮（7.10 g，72%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 1.23 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 2.00 (s, 3H), 5.01-5.10 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 8.50 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 15H 14Cl 2N 2O 4[M+H] +: 357。
在N 2下，將Fe（5.89 g，105.55 mmol）添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-異丙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮（7.54 g，21.109 mmol）及NH 4Cl（11.29 g，211.092 mmol）於EtOH（20 mL）及水（20 mL）中之溶液中。在90℃下，將反應混合物攪拌4小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土墊過濾並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由層析法（0%至5% MeOH/DCM）純化，得到呈淺褐色固體狀之5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-1-異丙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮（4.81 g，70%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 1.21 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 1.99 (s, 3H), 4.99-5.09 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 7.01-7.08 (m, 2H) ppm。LC-MS: C 15H 16Cl 2N 2O 2[M+H] +: 327。
在N 2下，在0℃下將NaNO 2（0.89 g，12.84 mmol）於水（50 mL）中之溶液緩慢添加至5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-1-異丙基-3-甲基吡啶-2(1 H)-酮（2 g，6.11 mmol）於37% HCl（21 mL）、AcOH（61 mL）及水（50 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。同時，在0℃下，將N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.43 g，9.17 mmol）於水（61 mL）及吡啶（21 mL）中之混合物攪拌15分鐘。
將第一種溶液迅速添加至第二反應混合物中。在0℃下，將所得反應混合物攪拌2小時。將反應混合物再用水稀釋並藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，溶解於EA中且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.97 g，65%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 21H 21Cl 2N 5O 5[M+H] +: 494。
在N 2下，在120℃下將(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.97 g，3.99 mmol）及NaOAc（1.31 g，15.94 mmol）於AcOH（40 mL）中之溶液攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，溶解於EA中且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（1.79 g，100%），將其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 1.25 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 2.00 (s, 3H), 4.99-5.10 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.77 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 19H 15Cl 2N 5O 4[M+H] +: 448。
在N 2下，在120℃下將2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（1.79 g，3.99 mmol）於濃鹽酸（2.95 mL，35.94 mmol）及AcOH（5.95 mL，103.82 mmol）中之溶液攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，溶解於EA中且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈綠色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（1.87 g，100%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 19H 16Cl 2N 4O 6[M+H] +: 467。
在N 2下，將三乙胺（2.14 mL，15.409 mmol）及DPPA（3.18 g，2.49 mL，11.56 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（1.8 g，3.85 mmol）於三級丁醇（56 mL）中之溶液中。在85℃下，將所得混合物攪拌22小時，此時，再將三乙胺（2.14 mL，15.409 mmol）及DPPA（3.18 g，2.49 mL，11.56 mmol）添加至反應混合物中並在85℃下繼續攪拌2小時以實現完全轉化。在冷卻至室溫後，將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋並用EA萃取。將有機相用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至5% MeOH/DCM）純化，得到呈黃色油狀之(2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（2.07 g，100%）。LC-MS: C 23H 25Cl 2N 5O 6[M+H] +: 538。
在N 2下，在室溫下將(2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（2.07 g，3.85 mmol）於HCl（4N於二
Figure 02_image053
烷中，38.5 mL）中之溶液攪拌5小時。將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋並用EA萃取。分離各層並用EA萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至6% MeOH/DCM）純化。在EtOH中研磨所得固體並在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2 H,4 H)-二酮( 19)（939 mg，56%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.24 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 1.99 (s, 3H), 4.98-5.05 (m, 1H), 6.54 (s, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 12.28 (s, 1H) ppm。LC-MS: C 18H 17Cl 2N 5O 4[M+H] +: 438。
實例 20.化合物20
Figure 02_image274
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-乙基-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮
標題化合物可遵循製備6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮之程序且以5-乙基-6-氟吡啶-3-醇為起始物質製備。
實例 21.化合物21
Figure 02_image439
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-5-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮
標題化合物可遵循製備6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮之程序且以5-(正丙基)-6-氟吡啶-3-醇為起始物質製備。
實例 22.化合物22
Figure 02_image441
在N 2下，將雙(新戊二醇合)二硼（36.26 g，160.5 mmol）、KOAc（15.75 g，160.5 mmol）、二乙酸鈀（1.20 g，5.35 mmol）及三環己基膦（4.50 g，16.05 mmol）添加至5-氯-2,3-二氟吡啶（8 g，53.51 mmol）於無水二
Figure 02_image053
烷（320 mL）中之溶液中。在90℃下，將反應混合物攪拌18小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EA稀釋，在矽藻土墊上過濾並蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至20% EA/CyH）純化，得到呈粉色固體狀之5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-2,3-二氟吡啶（10.8 g，89%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 0.96 (s, 6H), 3.78 (s, 4H), 7.99-8.06 (m, 1H), 8.22 (s, 1H) ppm。
在N 2下，將30% H 2O 2（121 mL，1189 mmol）及AcOH（68 mL，1189 mmol）添加至5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-2,3-二氟吡啶（10.8 g，47.57 mmol）於THF（117 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌2天，接著用水稀釋並用EA（3×）萃取。將合併之有機層用Na 2S 2O 3飽和水溶液、NaHCO 3飽和水溶液（2×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至20% EA/CyH）純化，得到呈白色固體狀之5,6-二氟吡啶-3-醇（6.24 g，100%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 7.34-7.43 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 10.45 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 5H 3F 2NO [M+H] +: 131。
在N 2下，將DIPEA（15.7 mL，95.21 mmol）添加至5,6-二氟吡啶-3-醇（6.24 g，47.60 mmol）及1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（10 g，47.60 mmol）於無水DMF（300 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時。接著，將反應混合物用水稀釋並用EA（3×）萃取。將合併之有機層用水（3×）及鹽水（2×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由層析法（0%至5% EA/CyH）純化，得到呈黃色固體狀之5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2,3-二氟吡啶（14.55 g，95%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 7.87-7.90 (m, 1H), 8.01-8.06 (m, 1H), 8.58 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 11H 4Cl 2F 2N 2O 3[M+H] +: 321。
在N 2下，在130℃下將5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2,3-二氟吡啶（14.5 g，45.16 mmol）於AcOH（139 mL）及H 2O（69 mL）中之混合物攪拌5天。在冷卻至室溫後，將反應混合物再用水稀釋。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並真空乾燥。在CyH/EA（95:5）中研磨所得固體並藉由過濾收集，得到呈米色固體狀之5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-氟吡啶-2(1 H)-酮（8.79 g，61%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 7.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 10.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 12.07 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 11H 5Cl 2FN 2O 4[M+H] +: 319。
在N 2下，將K 2CO 3（3.25 g，23.51 mmol）添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-氟吡啶-2(1 H)-酮（5 g，15.67 mmol）於無水二
Figure 02_image053
烷（94 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌10分鐘。接著，添加2-碘丙烷（2.35 mL，23.51 mmol）並在120℃下將反應混合物攪拌5小時，此時，再添加2-碘丙烷（1.18 mL，11.75 mmol）及K 2CO 3（1.62 g，11.75 mmol）並在120℃下繼續攪拌24小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物在矽藻土墊上過濾並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至30% EA/CyH）純化，得到呈黃色固體狀之5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-氟-1-異丙基吡啶-2(1 H)-酮（5.09 g，90%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.26 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 5.02-5.12 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.56 (dd, J= 10.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 14H 11Cl 2FN 2O 4[M+H] +: 361。
在N 2下，將Fe（3.49 g，62.58 mmol）添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-氟-1-異丙基吡啶-2(1 H)-酮（4.52 g，12.52 mmol）及NH 4Cl（6.69 g，125.2 mmol）於EtOH（86 mL）及水（48 mL）中之溶液中。在80℃下，將反應混合物攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物在矽藻土墊上過濾。濃縮濾液以移除EtOH並用EA（3×）萃取。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈米色固體狀之5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-3-氟-1-異丙基吡啶-2(1H)-酮（3.52 g，85%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.24 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 5.00-5.10 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.69 (s, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.28 (dd, J= 10.4 Hz, 3.2 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 14H 13Cl 2FN 2O 2[M+H] +: 331。
在N 2下，在0℃下將NaNO 2（1.54 g，22.32 mmol）於水（221 mL）中之溶液添加至5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-3-氟-1-異丙基吡啶-2(1 H)-酮（3.52 g，10.63 mmol）於37% HCl（92 mL）、AcOH（287 mL）及水（220 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。同時，在0℃下，將N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（2.49 g，15.94 mmol）於水（265 mL）及吡啶（88 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將此反應混合物迅速添加至第一反應混合物中。在0℃下，將所得反應混合物攪拌1小時。接著，再用水稀釋反應混合物。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（5.3 g，100%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 20H 18Cl 2FN 5O 5[M+H] +: 498。
在N 2下，將乙酸鈉（6.98 g，85.09 mmol）添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（5.3 g，10.64 mmol）於乙酸（103 mL）中之溶液中。在120℃下，將反應混合物攪拌1小時。接著，將反應混合物冷卻至0℃，用水稀釋並攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈紅色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（2.97 g，62%），將其以原樣用於下一步驟中。 LC-MS: C 18H 12Cl 2FN 5O 4[M+H] +: 452。
在N 2下，在120℃下將2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（2.97 g，6.57 mmol）於37% HCl（5.4 mL）及AcOH（11.3 mL）中之混合物攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（2.3 g，74%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 5.01-5.11 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.49 (dd, J= 10.4 Hz, 2.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 12.70 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 18H 13Cl 2FN 4O 6[M+H] +: 471。
在N 2下，將三乙胺（3.54 mL，25.47 mmol）及DPPA（5.26 g，4.12 mL，19.1 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（3 g，6.37 mmol）於三級丁醇 （98 mL）中之溶液中。在85℃下，將反應混合物攪拌16小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋並用EA（3×）萃取。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至6% MeOH/DCM）純化，得到呈黃色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（1.06 g，31%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.27 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.45 (s, 9H), 5.01-5.11 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.46 (dd, J= 10.4 Hz, 2.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 12.62 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 22H 22Cl 2FN 5O 6[M+H] +: 542。
在N 2下，將4N HCl之二
Figure 02_image053
烷溶液（9.2 mL，36.9 mmol）添加至(2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（1 g，1.84 mmol）於無水DCM（16 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時且接著蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（0至4% MeOH/DCM）純化。在MeCN中研磨所得固體並在高真空下，在45℃下乾燥，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2 H,4 H)-二酮( 22)（539 mg）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.27 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 5.01-5.11 (m, 1H), 6.55 (s, 2H), 7.32 (dd, J= 2.9 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 10.4 Hz, 2.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 12.29 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 17H 14Cl 2FN 5O 4[M+H] +: 442。
實例 23.化合物23
Figure 02_image280
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-氯-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮
標題化合物係根據製備6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮之程序，以5-氯-6-氟吡啶-3-醇為起始物質製備，得到白色固體。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.28 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 5.00-5.09 (m, 1H), 6.55 (s, 2H), 7.55 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 12.29 (s, 1H) ppm。LC-MS: C 17H 14Cl 3N 5O 4[M+H] +: 458。
實例 24.化合物24
Figure 02_image282
在N 2下，在-78℃下將3-溴-2-甲氧基吡啶（5 g，26.59 mmol）於無水THF（125 mL）中之溶液逐滴添加至1.6M n-BuLi（19.9 mL，31.91 mmol）中。在-78℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。接著，逐滴添加環丁酮（2.42 g，2.60 mL，34.57 mmol）於無水THF（20 mL）中之溶液並在-78℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至室溫，用NH 4Cl飽和水溶液水解並用EA（2×）萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由層析法（0至30% EA/CyH）純化，得到呈無色油狀之1-(2-甲氧基吡啶-3-基)環丁-1-醇（4.53 g，95%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 1.52-1.67 (m, 1H), 1.87-2.04 (m, 1H), 2.09-2.24 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.16 (s, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.64 (dd, J= 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 10H 13NO 2[M+H] +: 180。
在N 2下，將三乙基矽烷（19.4 mL，120 mmol）及TFA（44.6 mL，600 mmol）添加至1-(2-甲氧基吡啶-3-基)環丁-1-醇（4.3 g，23.99 mmol）於無水DCM（129 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌2天。將反應混合物用NaHCO 3（飽和）飽和水溶液淬滅並分離各層。將水層用DCM（3×）再萃取。將合併之有機層用鹽水（2×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由層析法（0至20% EA/CyH）純化，得到呈無色油狀之3-環丁基-2-甲氧基吡啶（3.33 g，85%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 1.73-1.83 (m, 1H), 1.91-2.10 (m, 3H), 2.18-2.32 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.56 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 4.8 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 10H 13NO [M+H] +: 164。
在N 2下，將NBS（2.04 g，11.46 mmol）添加至3-環丁基-2-甲氧基吡啶（1.87 g，11.46 mmol）於MeCN（68 mL）中之溶液中。在45℃下，將反應混合物攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用Na 2S 2O 3飽和水溶液稀釋並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至50% EA/CyH）純化，得到呈無色油狀之5-溴-3-環丁基-2-甲氧基吡啶（1.19 g，43%）。 1H-NMR (CDCl 3, 300 MHz): 1.75-1.86 (m, 1H), 1.96-2.09 (m, 3H), 2.22-2.33 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.99 (s, 1H) ppm。LC-MS: C 10H 12BrNO [M+H] +: 242/244。
在N 2下，將雙(新戊二醇合)二硼（4.67 g，20.69 mmol）、乙酸鉀（2.03 g，20.69 mmol）及PdCl 2[P(o-Tol) 3] 2（0.54 g，0.69 mmol）添加至5-溴-3-環丁基-2-甲氧基吡啶（1.67 g，6.9 mmol）於無水DMSO（25 mL）中之溶液中。在80℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EA稀釋，在矽藻土墊上過濾並用NaHCO 3飽和水溶液洗滌。將水層用EA（3×）再萃取。將合併之有機層用水（2×）及鹽水（3×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至10% EA/CyH）純化，得到呈黃色油狀之3-環丁基-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-2-甲氧基吡啶（1.63 g，86%）。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz): 1.00 (s, 6H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 3H), 2.24-2.31 (m, 2H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 7.75 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 1.6 Hz, 1H) ppm。
在N 2下，將四水合過硼酸鈉（1.79 g，11.63 mmol）於H 2O（34 mL）中之溶液添加至3-環丁基-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-2-甲氧基吡啶（1.6 g，5.81 mmol）於THF（68 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。藉由Na 2S 2O 3飽和水溶液淬滅反應混合物並用EA（2×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至20% EA/CyH）純化，得到呈無色油狀之5-環丁基-6-甲氧基吡啶-3-醇（0.79 g，76%）。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz): 1.75-1.86 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 3H), 2.24-2.31 (m, 2H), 3.51-3.60 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.21 (br s, 1H), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.8 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 10H 13NO 2[M+H] +: 180。
在N 2下，將DIPEA（1.97 mL，11.94 mmol）添加至5-環丁基-6-甲氧基吡啶-3-醇（1.07 g，5.97 mmol）及1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（1.25 g，5.97 mmol）於無水DMF（50 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時。接著，將反應混合物用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈米色固體狀之3-環丁基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶（2.0 g，91%）。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz): 1.75-1.86 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 3H), 2.24-2.31 (m, 2H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.40 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 16H 14Cl 2N 2O 4[M+H] +: 369。
在N 2下，將Fe（1.51 g，27.08 mmol）添加至3-環丁基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶（2 g，5.42 mmol）及NH 4Cl（2.9 g，54.17 mmol）於EtOH（29 mL）及水（14.5 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EA稀釋並在矽藻土墊上過濾。將濾液蒸發至乾並將殘餘物溶解於EA中且用鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯胺（1.53 g，83%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.72-1.79 (m, 1H), 1.93-2.04 (m, 3H), 2.19-2.27 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.66 (br s, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.39 (d, J= 2.8 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 16H 16Cl 2N 2O 2[M+H] +: 339。
在N 2下，在0℃下將NaNO 2（97.8 mg，1.42 mmol）於水（13 mL）中之溶液添加至3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯胺（229 mg，0.68 mmol）於37% HCl（5.9 mL）、乙酸（18 mL）及水（13 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。同時，在0℃下，將N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（158 mg，1.013 mmol）於水（17 mL）及吡啶（5.9 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一反應混合物迅速添加至第二反應混合物中。在0℃下，將所得反應混合物攪拌1小時。接著，藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈紅色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（281 mg，82%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 3H), 2.19-2.27 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 7.20 (dd, J= 2.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 10.89 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 22H 21Cl 2N 5O 5[M+H] +: 506。
在N 2下，將乙酸鈉（364 mg，4.44 mmol）添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（281 mg，0.55 mmol）於乙酸（5 mL）中之溶液中。在120℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。接著，在0℃下冷卻反應混合物，用水稀釋並攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並溶解於DCM中。將有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈紅色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（255 mg，100%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.73-1.80 (m, 1H), 1.89-2.07 (m, 3H), 2.19-2.29 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 7.29 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 13.26 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 20H 15Cl 2N 5O 4[M+H] +: 460。
在N 2下，在120℃下將2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（253.15 mg，0.55 mmol）於濃鹽酸（0.45 mL）及AcOH（3 mL）中之溶液攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈米色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（204 mg，80%），將其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.72-1.80 (m, 1H), 1.89-2.05 (m, 3H), 2.14-2.24 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 1H), 6.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 12.68 (br s, 1H) ppm.  LC-MS: C 19H 14Cl 2N 4O 6[M+H] +: 465。
在N 2下，將三乙胺（0.24 mL，1.75 mmol）及DPPA（362 mg，0.28 mL，1.32 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（204 mg，0.44 mmol）於tBuOH（2 mL）中之溶液中。在85℃下，將反應混合物攪拌1小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋並用EA（2×）萃取。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（1至10% MeOH/DCM）純化，得到呈橙色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（91 mg，39%）。LC-MS: C 23H 23Cl 2N 5O 6[M+H] +: 536。
在N 2下，將4N HCl之二
Figure 02_image053
烷溶液（0.85 mL）添加至(2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（91 mg，0.17 mmol）於無水DCM（3.9 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌24小時，此時，再添加4N HCl之二
Figure 02_image053
烷溶液（0.85 mL）並在室溫下繼續攪拌3天以實現完全轉化。將反應混合物蒸發至乾並將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（1%至10% MeOH/DCM）純化。在MeCN中研磨所得固體並在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2 H,4 H)-二酮( 24)（37 mg，50%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.69-1.80 (m, 1H), 1.87-2.05 (m, 3H), 2.14-2.24 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.61 (br s, 1H), 7.24 (dd, J= 3.3 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 11.17 (br s, 1H), 12.28 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 18H 15Cl 2N 5O 4[M+H] +: 436。
實例 25.化合物25
Figure 02_image284
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮
標題化合物可根據製備6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮之程序，但在第一步驟中可使用環戊酮製備。
實例 26.化合物26
Figure 02_image286
5-(4-(6-胺基-3,5-二側氧基-4,5-二氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
標題化合物可遵循用於製備5-(4-(6-胺基-3,5-二側氧基-4,5-二氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺之程序，以5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺為起始物質合成。
實例 27.化合物27
Figure 02_image288
5-(4-(6-胺基-3,5-二側氧基-4,5-二氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺係根據所描述的合成 N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基胺甲醯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺之程序，但在第一步驟偶合反應中使用3,3-二氟環丁-1-胺來合成。LCMS: C 19H 14Cl 2F 2N 6O 5[M+H] +: 515。
實例 28.化合物28
Figure 02_image290
在N 2下，將5-溴-2-甲氧基吡啶-3-甲酸（1 g，4.31 mmol）、HATU（1.97 g，5.17 mmol）及DIPEA（2.14 mL，12.93 mmol）添加至甲胺鹽酸鹽（0.29 g，4.31 mmol）於無水DCM（40 mL）中之懸浮液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。接著，將反應混合物用Na 2CO 3飽和水溶液稀釋並用DCM（3×）萃取。將合併之有機相用水及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至60% EA/CyH）純化，得到呈白色固體狀之5-溴-2-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺（996 mg，94%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 2.80 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 8.20 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 8H 9BrN 2O 2[M+H] +: 245/247。
在N 2下，在85℃下將5-溴-2-甲氧基- N-甲基菸鹼醯胺（996 mg，4.064 mmol）、雙(新戊二醇合)二硼（2.75 g，12.19 mmol）、KOAc（1.20 g，12.19 mmol）及PdCl 2[P(o-Tol) 3] 2（319 mg，0.406 mmol）於無水DMSO（20 mL）中之混合物攪拌1小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EA稀釋，用鹽水（2×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至80% EA/CyH）純化，得到呈白色固體狀之5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-2-甲氧基- N-甲基菸鹼醯胺（1.13 g，100%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 0.96 (s, 6H), 2.81 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 3.77 (s, 4H), 3.99 (s, 3H), 8.20 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.48 (s, 1H) ppm。
在N 2下，將H 2O 2（30%水溶液，10.38 mL，101.57 mmol）及HOAc（6 mL）添加至5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-2-甲氧基- N-甲基菸鹼醯胺（1.13 g，4.063 mmol）於THF（25 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌5小時，接著用NaHCO 3飽和水溶液（150 mL）稀釋並用EA（3×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且經MgSO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到5-羥基-2-甲氧基- N-甲基菸鹼醯胺（740 mg，100%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 2.81 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.66 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.22 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 8H 10N 2O 3[M+H] +: 183。
在N 2下，將DIPEA（3.36 mL，20.31 mmol）添加至5-羥基-2-甲氧基- N-甲基菸鹼醯胺（740 mg，4.062 mmol）及1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（853 mg，4.062 mmol）於無水DMF（40 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌2小時，接著用水（200 mL）稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈米色固體狀之5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基- N-甲基菸鹼醯胺（1.04 g，69%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 2.78 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.63 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.55 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 14H 11Cl 2N 3O 5[M+H] +: 372。
在N 2下，將Fe（0.80 g，14.38 mmol）添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基- N-甲基菸鹼醯胺（1.07 g，2.88 mmol）及NH 4Cl（1.54 g，28.75 mmol）於EtOH（20 mL）及水（12 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌20小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EA稀釋且經矽藻土墊過濾。將有機層用鹽水（2×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈米色固體狀之5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺（666 mg，68%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 2.78 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.70 (s, 2H), 6.72 (s, 2H), 7.49 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.27 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 14H 13Cl 2N 3O 3[M+H] +: 342。
在N 2下，將48%於水中之HBr（0.77 mL，6.809 mmol）添加至5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺（466 mg，1.36 mmol）於1,4-二
Figure 02_image053
烷（20 mL）中之溶液中。在60℃下，將反應混合物攪拌2小時，接著蒸發至乾，得到呈米色固體狀之5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺（446 mg，100%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 13H 11Cl 2N 3O 3[M+H] +: 328。
在N 2下，在室溫下將1M LiHMDS之THF溶液（13.6 mL，13.59 mmol）添加至5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲酸乙酯（2145 mg，1.36 mmol）及5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺（446 mg，1.36 mmol）於無水THF（7 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌6小時，此時，再添加1M LiHMDS之THF溶液（13.6 mL，13.59 mmol）並在室溫下繼續攪拌16小時。接著，將反應混合物用MeOH稀釋並蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至10% [MeOH/NH 4OH (9:1)]/DCM）且藉由製備型HPLC（10至100% MeCN/水[0.2% v/v HCO 2H]）純化，得到呈白色固體狀之 N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基胺甲醯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺( 28)（164 mg，27%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 2.81 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 7.51 (br s, 1H), 7.96 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 9.67 (br s, 1H), 11.02 (br s, 1H), 12.59 (br s, 1H), 12.74 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 16H 11Cl 2N 5O 6[M+H] +: 440。
實例 29.化合物29
Figure 02_image293
N-(3,5-二氯-4-((5-((3,3-二氟環丁基)胺甲醯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺
標題化合物可遵循與所描述的N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基胺甲醯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺之程序類似的程序製備。
實例 30.化合物30
Figure 02_image333
在N 2下，將Cs 2CO 3（36.5 g，112.07 mmol）及環丁基溴（21.45 g，15 mL，158.88 mmol）添加至5-溴-1,2-二氫吡啶-2-酮（15 g，86.21 mmol）於DME（220 mL）中之溶液中。在80℃下，將反應混合物攪拌4天。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EA稀釋，用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至5% MeOH/DCM）純化，得到呈黃色油狀之5-溴-1-環丁基吡啶-2(1 H)-酮（2.45 g，12%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.69-1.77 (m, 2H), 2.25-2.32 (m, 4H), 4.91-5.00 (m, 1H), 6.32 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 9.9 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.8 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 9H 10BrNO [M+H] +: 228/230。
在N 2下，將雙(新戊二醇合)二硼（7.28 g，32.22 mmol）、KOAc（3.16 g，32.22 mmol）及PdCl 2[P(o-Tol) 3] 2（0.84 g，1.074 mmol）添加至5-溴-1-環丁基吡啶-2(1H)-酮（2.45 g，10.74 mmol）於無水DMSO（60 mL）中之溶液中。在85℃下，將反應混合物攪拌1小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EA稀釋，用鹽水（2×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（0至40% EA/CyH）純化，得到呈黃色固體狀之1-環丁基-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)吡啶-2(1H)-酮（2.49 g，89%）。LC-MS: C 14H 20BNO 3[M(硼酸)+H] +: 194。
在N 2下，將30% H 2O 2（24.3 mL，238.39 mmol）及HOAc（13.7 mL，238.39 mmol）添加至1-環丁基-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)吡啶-2(1 H)-酮（2.49 g，9.54 mmol）於THF（55 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。接著，將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋並用15%於EA中之iPrOH（3×）萃取。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液（2×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到1-環丁基-5-羥基吡啶-2(1 H)-酮（1.58 g，100%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 9H 11NO 2[M+H] +: 166。
在N 2下，將DIPEA（15.8 mL，95.4 mmol）添加至1-環丁基-5-羥基吡啶-2(1H)-酮（1.58 g，9.54 mmol）及1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（2.00 g，9.54 mmol）於無水DMF（55 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。接著，將反應混合物用水稀釋並用EA（3×）萃取。將合併之有機相用水及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（0至3% MeOH/DCM）純化，得到呈黃色固體狀之1-環丁基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮（1.7 g，50%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.67-1.75 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 4H), 4.98-5.07 (m, 1H), 6.38 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 15H 12Cl 2N 2O 4[M+H] +: 355。
在N 2下，將鐵（2.67 g，47.86 mmol）添加至1-環丁基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮（1.7 g，4.79 mmol）及NH 4Cl（5.12 g，95.73 mmol）於EtOH（16 mL）及水（16 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌18小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土墊過濾並用EA（3×）萃取。將合併之有機相用水（2×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色油狀之5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-1-環丁基吡啶-2(1 H)-酮（1.45 g，93%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 15H 14Cl 2N 2O 2[M+H] +: 325。
在N 2下，在0℃下將NaNO 2（0.65 g，9.36 mmol）於水（85 mL）中之溶液添加至5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-1-環丁基吡啶-2(1H)-酮（1.45 g，4.46 mmol）於37% HCl（38 mL）、AcOH（120 mL）及水（85 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。同時，在0℃下將 N-氰基乙醯基胺基甲酸酯（1.04 g，6.69 mmol）於吡啶（38 mL）及水（72 mL）中之溶液攪拌15分鐘。接著，將第一反應混合物迅速添加至此溶液中並在0℃下將所得反應混合物攪拌1小時。將反應混合物升溫至室溫且再用水稀釋。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈紅色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（2.2 g，100%），將其以原樣用於下一步驟。LC-MS: C 21H 19Cl 2N 5O 5[M+H] +: 492。
在N 2下，將NaOAc（3.67 g，44.69 mmol）添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（2.2 g，4.47 mmol）於AcOH（55 mL）中之混合物中。在120℃下，將反應混合物攪拌1小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈紅色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((1-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（620 mg，31%）。將濾液用NaHCO 3飽和水溶液稀釋並用15%於EA中之iPrOH（3×）萃取。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液（2×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，又得到呈紅色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((1-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（1.37 g，69%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.70-1.77 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 4H), 4.96-5.06 (m, 1H), 6.35 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 9.9 Hz, 3.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 13.27 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 19H 13Cl 2N 5O 4[M+H] +: 446。
在N 2下，在120℃下將2-(3,5-二氯-4-((1-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（1.99 g，4.47 mmol）及37% HCl（3.73 mL，44.7 mmol）於AcOH（24 mL）中之混合物攪拌4小時。將反應混合物冷卻至0℃並用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈淺褐色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((1-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（1.20 g，58%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.68-1.77 (m, 2H), 2.18-2.34 (m, 4H), 4.96-5.06 (m, 1H), 6.35 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 12.68 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 19H 14Cl 2N 4O 6[M+H] +: 465。
在N 2下，將三乙胺（1.44 mL，10.35 mmol）及DPPA（1.67 mL，7.76 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((1-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（1.20 g，2.59 mmol）於三級丁醇（12 mL）中之溶液中。在85℃下，將反應混合物攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液淬滅並用EA（2×）萃取。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液（3×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至5% MeOH/DCM）純化，得到呈橙色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((1-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（976 mg，70%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.45 (s, 9H), 1.68-1.77 (m, 2H), 2.17-2.33 (m, 4H), 4.96-5.05 (m, 1H), 6.36 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 9.11 (s, 1H), 12.61 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 23H 23Cl 2N 5O 6[M+H] +: 536。
將4N HCl之二
Figure 02_image053
烷溶液（9.1 mL，36.39 mmol）添加至(2-(3,5-二氯-4-((1-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（976 mg，1.82 mmol）於無水DCM（42 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌26小時。將反應混合物蒸發至乾並將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（0至5% MeOH/DCM）純化。將所得固體用MeCN研磨並在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮( 30)（475 mg，60%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.66-1.80 (m, 2H), 2.14-2.33 (m, 4H), 4.92-5.08 (m, 1H), 6.36 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 7.20 (dd, J= 9.8 Hz, 3.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 12.28 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 18H 15Cl 2N 5O 4[M+H] +: 436。
實例 31.化合物31
Figure 02_image335
在空氣下，在70℃下將5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1 H)-酮（2.56 g，8.50 mmol）、環丙基三氟硼氫化鉀（3.77 g，25.51 mmol）、乙酸銅（0.39 g，2.13 mmol）、鄰啡啉（0.19 g，1.06 mmol）及K 2CO 3（2.35 g，17.00 mmol）於甲苯（26 mL）及H 2O（8 mL）中之混合物攪拌3天。在冷卻至室溫後，將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液及EA稀釋。分離各層並用EA萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由層析法（至多2% MeOH/DCM）純化，得到呈黃色固體狀之1-環丙基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1 H)-酮（1.64 g，57%）。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz): 0.77-0.81 (m, 2H), 1.07-1.12 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 6.52 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 14H 10Cl 2N 2O 4[M+H] +: 341。
在N 2下，將Fe（1.34 g，24.04 mmol）添加至1-環丙基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮（1.64 g，4.81 mmol）及NH 4Cl（2.57 g，48.07 mmol）於EtOH（26 mL）及水（13 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土墊過濾並將濾液蒸發至乾。將殘餘物溶解於EA中，用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈橙色固體狀之5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-1-環丙基吡啶-2(1 H)-酮（1.50 g，100%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 0.71-0.75 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.35 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.97 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 14H 12Cl 2N 2O 2[M+H] +: 311。
在N 2下，在0℃下將NaNO 2（0.76 g，11.01 mmol）於水（104 mL）中之溶液添加至5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-1-環丙基吡啶-2(1 H)-酮（1.5 g，4.81 mmol）於37% HCl（46 mL）、乙酸（139 mL）及水（104 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。同時，在0℃下，將 N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.23 g，7.88 mmol）於水（133 mL）及吡啶（46 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一反應混合物迅速添加至第二反應混合物中。在0℃下，將所得反應混合物攪拌20分鐘。接著，將反應混合物再用水稀釋。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈紅色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3yl)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（2.31 g，100%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 20H 17Cl 2N 5O 5[M+H] +: 478。
在N 2下，將乙酸鈉（3.18 g，38.76 mmol）添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3yl)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸酯（2.3 g，4.809 mmol）於乙酸（47 mL）中之溶液中。在120℃下，將反應混合物攪拌90分鐘。將反應混合物冷卻至0℃並用水稀釋。在0℃下，將混合物攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得沈澱且用水洗滌。接著，將固體溶解於DCM中，用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈紅色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（1.85 g，89%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 18H 11Cl 2N 5O 4[M+H] +: 432。
在N 2下，在120℃下將2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（1.85 g，4.28 mmol）及37% HCl（3.57 mL，42.80 mmol）於AcOH（23 mL）中之混合物攪拌5天。將反應混合物冷卻至0℃並用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈淺褐色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（1.52 g，79%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 18H 12Cl 2N 4O 6[M+H] +: 451。
在N 2下，將三乙胺（1.87 mL，13.47 mmol）及DPPA（2.78 g，2.18 mL，10.10 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（1.52 g，3.37 mmol）於三級丁醇（15 mL）中之溶液中。在85℃下，將反應混合物攪拌1小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液淬滅並用EA（2×）萃取。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（1至5% MeOH/DCM）純化，得到呈淺黃色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（531 mg，30%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 0.76-0.81 (m, 2H), 0.94-0.99 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 1H), 6.38 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.88 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 12.61 (s, 1H) ppm。LC-MS: C 22H 21Cl 2N 5O 6[M+H] +: 522。
在N 2下，將4N HCl之二
Figure 02_image053
烷溶液（5.08 mL）添加至(2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（531 mg，1.017 mmol）於無水DCM（23 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌20小時，此時，再添加4N HCl之二
Figure 02_image053
烷溶液（5.08 mL）並在室溫下繼續攪拌1小時以實現完全轉化。將反應混合物蒸發至乾並將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（1%至8% MeOH/DCM）純化。將所得淺黃色固體在EtOH中研磨，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮( 31)（232 mg，54%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 0.74-0.80 (m, 2H), 0.93-1.00 (m, 2H), 3.25-3.32 (m, 1H), 6.38 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 7.18 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 10.0 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 12.26 (s, 1H) ppm。LC-MS: C 17H 13Cl 2N 5O 4[M+H] +: 422。
實例 32.化合物32
Figure 02_image338
在N 2下，在0℃下將DIAD（10.07 g，9.88 mL，49.82 mmol）添加至PPh 3（13.07 g，49.82 mmol）、1,1,1-三氟丙-2-醇（3.79 g，33.21 mmol）及5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮（10 g，33.21 mmol）於無水甲苯（250 mL）中之溶液中。在100℃下，將反應混合物攪拌1小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EA（3×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至5% EA/CyH）純化，得到呈白色固體狀之5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2(1 H)-酮（3.69 g，28%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.42 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 5.72-5.80 (m, 1H), 6.97 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 9.2 Hz, 3.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 14H 9Cl 2F 3N 2O 4[M+H] +: 397。
在N 2下，將鐵（4.23 g，75.79 mmol）添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2(1 H)-酮（3.01 g，7.58 mmol）及NH 4Cl（8.11 g，151.6 mmol）於EtOH（20 mL）及水（20 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土墊過濾並用EA（3×）萃取濾液。將合併之有機相用水（2×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由層析法（0%至10% [MeOH/NH 4OH (9:1)]/DCM）純化，得到呈白色固體狀之5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2(1 H)-酮（1.92 g，69%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.42 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 5.69 (s, 2H), 5.72-5.80 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.90 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 9.0 Hz, 3.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 3.1 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 14H 11Cl 2F 3N 2O 2[M+H] +: 367。
在N 2下，在0℃下將NaNO 2（0.76 g，10.98 mmol）於水（100 mL）中之溶液添加至5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2(1 H)-酮（1.92 g，5.23 mmol）於37% HCl（44 mL）、AcOH（150 mL）及水（100 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌45分鐘。同時，在0℃下將 N-氰基乙醯基胺基甲酸酯（1.22 g，7.84 mmol）於吡啶（44 mL）及水（85 mL）中之溶液攪拌15分鐘，接著添加至第一反應混合物中。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時且接著再用水稀釋。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（2.02 g，72%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 20H 16Cl 2F 3N 5O 5[M+H] +: 534 。
在N 2下，將NaOAc（3.10 g，37.81 mmol）添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（2.02 g，3.78 mmol）於AcOH（46 mL）中之溶液中。在120℃下，將反應混合物攪拌1小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（1.42 g，77%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 1.44 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 5.72-5.80 (m, 1H), 6.94 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 9.0 Hz, 3.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.90 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 12.01 (br s, 1H) ppm.  LC-MS: C 18H 10Cl 2F 3N 5O 4[M+H] +: 488。
在N 2下，將37% HCl（2.42 mL，29.09 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（1.42 g，2.91 mmol）於AcOH（40 mL）中之溶液中。在130℃下，將反應混合物攪拌24小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈紅色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（1.36 g，92%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.44 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 5.72-5.80 (m, 1H), 6.94 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 9.0 Hz, 3.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.92 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 12.72 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 18H 11Cl 2F 3N 4O 6[M+H] +: 507。
在N 2下，將三乙胺（2.98 mL，21.45 mmol）及DPPA（4.43 g，3.47 mL，16.09 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（1.36 g，2.68 mmol）於tBuOH（20 mL）中之溶液中。在85℃下，將反應混合物攪拌18小時，添加三乙胺（2.98 mL，21.45 mmol）及DPPA（4.43 g，3.47 mL，16.09 mmol）並在85℃下繼續攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋並用EA（3×）萃取。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至10% [MeOH/NH 4OH (9:1)]/DCM）純化，得到呈紅色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（836 mg，54%）。LC-MS: C 22H 20Cl 2F 3N 5O 6[M+H] +: 578。
在N 2下，在室溫下將(2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（836 mg，1.45 mmol）於4N HCl之二
Figure 02_image053
烷溶液（7.23 mL，28.91 mmol）中之溶液攪拌3天。接著，將反應混合物蒸發至乾並在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% [MeOH/NH 4OH (9:1)]/DCM）純化。在MeCN中研磨所得固體，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮( 32)（220 mg，32%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.44 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 5.67-5.87 (m, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.94 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 9.0 Hz, 3.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 12.29 (s, 1H) ppm。LC-MS: C 17H 12Cl 2F 3N 5O 4[M+H] +: 478。
實例 33.化合物33
Figure 02_image457
在N 2下，在-78℃下將1.7M t-BuLi（9.95 mL，16.92 mmol）添加至5-溴-3-異丙基-2-甲氧基吡啶（1.77 g，7.69 mmol）於無水THF（75 mL）中之溶液中。在-78℃下，將反應混合物攪拌20分鐘且接著，在-78℃下將導管插入2,2,2-三氟-N-(4-甲醯基-3,5-二甲基苯基)乙醯胺（1.89 g，7.69 mmol）於無水THF（37 mL）中之溶液中。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘並在室溫下攪拌2小時。接著，將反應混合物用NH 4Cl飽和水溶液水解並用EA（2×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至50% EA/CyH）純化，得到呈淺黃色油狀之2,2,2-三氟- N-(4-(羥基(5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺（0.69 g，22%）。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz): 1.15 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.24 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 6.25 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.81 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 20H 23F 3N 2O 3[M+H] +: 397。
在N 2下，將三乙基矽烷（1.68 mL，10.38 mmol）及三氟乙酸（1.54 mL，20.77 mmol）添加至2,2,2-三氟- N-(4-(羥基(5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺（686 mg，1.73 mmol）於無水DCM（85 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌4天，此時，再添加三氟乙酸（1.54 mL，20.77 mmol）及三乙基矽烷（1.68 mL，10.38 mmol）並在室溫下再繼續攪拌2天。接著，將反應混合物小心地用NaHCO 3飽和水溶液中和並用EA（2×）萃取。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（2%至25% EA/CyH）純化，得到呈淺黃色油狀之2,2,2-三氟-N-(4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺（0.52 g，79%）。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz): 1.13 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 2.24 (s, 6H), 3.03-3.13 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.10 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.80 (br s, H) ppm。LC-MS: C 20H 23F 3N 2O 2[M+H] +: 381。
在N 2下，將NaOH（217 mg，5.44 mmol）於水（5 mL）中之溶液添加至2,2,2-三氟- N-(4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)乙醯胺（517 mg，1.36 mmol）於MeOH（52 mL）中之溶液中。在60℃下，將反應混合物攪拌17小時，此時，再添加於水（5 mL）中之NaOH（217 mg，5.44 mmol）並在60℃下繼續攪拌6小時以實現完全轉化。在冷卻至室溫後，將反應混合物用鹽水稀釋並用EA（2×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈淺黃色油狀之4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯胺（377 mg，98%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.10 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 2.05 (s, 6H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.27 (s, 2H), 7.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 18H 24N 2O [M+H] +: 285。
在N 2下，在0℃下將NaNO 2（192 mg，2.78 mmol）於水（26 mL）中之溶液添加至4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯胺（377 mg，1.33 mmol）於37% HCl（11 mL）、乙酸（35 mL）及水（26 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。同時，在0℃下將N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（310 mg，1.99 mmol）於水（33 mL）及吡啶（12 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一反應混合物迅速添加至第二反應混合物中。在0℃下，將所得反應混合物攪拌5小時且使其升溫至室溫隔夜。接著，將反應混合物冷卻至0℃並再用水稀釋。藉由過濾收集沈澱且用水洗滌。將此固體溶解於EA中，用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之(2-氰基-2-(2-(4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（266 mg，44%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 24H 29N 5O 4[M+H] +: 452。
在N 2下，將乙酸鈉（378 mg，4.61 mmol）添加至(2-氰基-2-(2-(4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（260 mg，0.58 mmol）於乙酸（5.6 mL）中之溶液中。在120℃下，將反應混合物攪拌1小時。接著，將反應混合物冷卻至0℃，用水稀釋並攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得沈澱且用水洗滌。將此固體溶解於EA中，用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈橙色固體狀之2-(4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（204 mg，87%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 22H 23N 5O 3[M+H] +: 406。
在N 2下，在120℃下將2-(4-((5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（204 mg，0.503 mmol）及37% HCl（0.42 mL）於AcOH（2.7 mL）中之混合物攪拌20小時。將反應混合物冷卻至0℃並用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈淺褐色固體狀之2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（150 mg，73%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 21H 22N 4O 5[M+H] +: 411。
在N 2下，將三乙胺（0.20 mL，1.46 mmol）及DPPA（302 mg，0.24 mL，1.10 mmol）添加至2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（150 mg，0.37 mmol）於三級丁醇（1.7 mL）中之溶液中。在85℃下，將反應混合物攪拌4小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液淬滅並用EA（2×）萃取。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液、鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至10% MeOH/DCM）純化，得到呈淺橙色固體狀之(2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（56 mg，32%）。LC-MS: C 25H 31N 5O 5[M+H] +: 482。
在N 2下，將4N HCl之二
Figure 02_image053
烷溶液（0.52 mL，2.077 mmol）添加至(2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（50 mg，0.104 mmol）於無水DCM（0.9 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌2天且接著蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由層析法（1至10% MeOH/DCM）純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮( 33)（6 mg，15%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.09 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 2.22 (s, 6 H), 2.87-3.01 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 6.30 (br s, 3H), 7.15 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 11.15 (s, 1H), 12.07 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 20H 23N 5O 3[M+H] +: 382。
實例 34.化合物34
Figure 02_image459
2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈
標題化合物之合成在6-胺基-2-[3,5-二氯-4-[(7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5-二酮之合成期間有描述（參見實例15）。
實例 35.化合物35
Figure 02_image341
在N 2下，在室溫下將5-溴-6-甲基吡啶-2-醇（10 g，53.18 mmol）逐份添加至60% NaH（2.77 g，69.14 mmol）於無水THF（200 mL）中之懸浮液中。在室溫下，將反應混合物攪拌直至沒有觀察到H 2放出，接著在-78℃下冷卻。經5分鐘逐滴添加2M LDA（31.91 mL，63.82 mmol）並在-78℃下，將反應混合物攪拌10分鐘。接著，逐滴添加烯丙基溴（7.08 g，5.09 mL，58.50 mmol）並在-78℃下，將反應混合物攪拌1小時，且使其升溫至室溫，保持1小時。將反應混合物用NH 4Cl飽和水溶液水解並用EA（2×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至2.5% MeOH/DCM）純化，得到呈白色固體狀之5-溴-6-(丁-3-烯-1-基)吡啶-2(1 H)-酮（7.6 g，63%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 2.26-2.35 (m, 2H), 2.66-2.70 (m, 2H), 4.98-5.07 (m, 2H), 5.77-5.87 (m, 1H), 6.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 11.80 (br s, 1H) ppm。LCMS: C 9H 10BrNO [M+H] +: 228/230。
在N 2下，在85℃下將5-溴-6-(丁-3-烯-1-基)吡啶-2(1 H)-酮（7.6 g，33.32 mmol）及(乙腈)[(2-聯苯)二-三級丁基膦]金(I)六氟銻酸鹽（1.29 g，1.67 mmol）於無水二
Figure 02_image053
烷（64 mL）中之溶液攪拌3小時。接著，將反應混合物蒸發至乾並在矽膠上藉由急驟層析法（0%至2% MeOH/DCM）純化，得到呈無色油狀之8-溴-3-甲基-2,3-二氫吲
Figure 02_image056
-5(1H)-酮（5.89 g，78%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.29 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.79-1.85 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.93-3.00 (m, 1H), 3.15-3.24 (m, 1H), 4.70-4.77 (m, 1H), 6.17 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 9.6 Hz, 1H) ppm。LCMS: C 9H 10BrNO [M+H] +: 228/230。
在N 2下，將雙(新戊二醇合)二硼（17.5 g，77.47 mmol）、乙酸鉀（7.60 g，77.47 mmol）及Pd(P(oTolyl) 3) 2Cl 2（2.03 g，2.58 mmol）添加至8-溴-3-甲基-2,3-二氫吲
Figure 02_image056
-5(1 H)-酮（5.89 g，25.82 mmol）於無水DMSO（94 mL）中之溶液中。在80℃下，將反應混合物攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EA稀釋並在矽藻土墊上過濾，接著將NaHCO 3飽和水溶液添加至濾液中並分離各層。將水層用EA再萃取。將合併之有機層用水（2×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至2% MeOH/DCM）純化，得到呈黃色固體狀之8-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-3-甲基-2,3-二氫吲
Figure 02_image056
-5(1 H)-酮（3.24 g，48%），將其以原樣用於下一步驟中。LCMS: C 14H 20BNO 3[M(硼酸)+H] +: 194。
在N 2下，將四水合過硼酸鈉（3.82 g，24.82 mmol）於水（72 mL）中之溶液添加至8-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-3-甲基-2,3-二氫吲
Figure 02_image056
-5(1H)-酮（3.24 g，12.41 mmol）於THF（145 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌5小時。將反應混合物用甲苯稀釋並蒸發至乾，得到呈黃色油狀之8-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-2,3-二氫吲
Figure 02_image056
-5(1H)-酮（2.05 g，100%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 9H 11NO 2[M+H] +: 166。
在N 2下，將DIPEA（4.1 mL，24.8 mmol）添加至8-羥基-3-甲基-2,3-二氫吲
Figure 02_image056
-5(1H)-酮（2.05 g，12.4 mmol）及1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（2.60 g，12.4 mmol）於無水DMF（69 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時30分鐘。將反應物用水稀釋並用EA/iPrOH（85:15）萃取。將有機層用水（2×）及鹽水（3×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至5% MeOH/DCM）純化，得到呈白色固體狀之8-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-2,3-二氫吲
Figure 02_image056
-5(1 H)-酮（1.48 g，34%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.31 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 3.03-3.25 (m, 2H), 4.66-4.73 (m, 1H), 6.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H) ppm。LC-MS: C 15H 12Cl 2N 2O 4[M+H] +: 355。
在N 2下，將Fe（1.16 g，20.84 mmol）添加至8-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-2,3-二氫吲
Figure 02_image056
-5(1 H)-酮（1.48 g，4.17 mmol）及NH 4Cl（2.23 g，41.67 mmol）於EtOH（22 mL）及水（11 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌20小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土墊過濾。將濾液蒸發至乾並將殘餘物溶解於EA/iPrOH（85:15）中且用鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% MeOH/DCM）純化，得到呈橙色固體狀之8-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-3-甲基-2,3-二氫吲
Figure 02_image056
-5(1H)-酮（928 mg，68%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.30 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.83-1.89 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 3.05-3.22 (m, 2H), 4.63-4.70 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.11 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.87 (d, J= 9.6 Hz, 1H) ppm。LCMS: C 15H 14Cl 2N 2O 2[M+H] +: 325。
在N 2下，在0℃下將NaNO 2（411 mg，5.96 mmol）於水（56 mL）中之溶液添加至8-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-3-甲基-2,3-二氫吲
Figure 02_image056
-5(1H)-酮（923 mg，2.84 mmol）於37% HCl（25 mL）、AcOH（75 mL）及水（56 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。同時，在0℃下將 N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（665 mg，4.26 mmol）於水（72 mL）及吡啶（25 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一反應混合物迅速添加至第二反應混合物中。在0℃下，將所得反應混合物攪拌1小時。將反應混合物再用水稀釋。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.28 g，92%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.85-1.93 (m, 1H), 2.27-2.41 (m, 1H), 4.20 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.65-4.72 (m, 1H), 6.13 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 10.92 (s, 1H) ppm。LC-MS: C 21H 19Cl 2N 5O 5[M+H] +: 492。
在N 2下，將乙酸鈉（1.71 g，20.8 mmol）添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.28 g，2.6 mmol）於AcOH（25 mL）中之溶液中。在120℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃並用水稀釋，並將所得混合物攪拌30分鐘。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈( 35)（886 mg，76%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.32 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.85-1.93 (m, 1H), 2.27-2.41 (m, 1H), 3.07-3.27 (m, 2H), 4.66-4.75 (m, 1H), 6.13 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H) ppm。LCMS: C 19H 13Cl 2N 5O 4[M+H] +: 446。
實例 36.化合物36、化合物37、化合物38 化合物36：
Figure 02_image344
化合物37及38：
Figure 02_image464
Figure 02_image466
在N 2下，在120℃下將2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（796 mg，1.78 mmol）及37% HCl（2.98 mL，35.68 mmol）於AcOH（10 mL）中之混合物攪拌8小時。接著，停止加熱並在室溫下將反應混合物攪拌過週末。添加37% HCl（1.49 mL，17.84 mmol）並在120℃下繼續攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃並用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈淺黃色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（734 mg，88%），將其以原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.32 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.29-2.37 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 4.67-4.73 (m, 1H), 6.13 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 12.67 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C 19H 14Cl 2N 4O 6[M+H] +: 465。
在N 2下，在0℃下將三乙胺（0.55 mL，3.97 mmol）逐滴添加至2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（615 mg，1.32 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（727 mg，0.57 mL，2.64 mmol）於DMF（13 mL）中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫並攪拌5小時。接著，添加水（2.7 mL）並在100℃下將反應混合物攪拌18小時。將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋並用EA（2×）萃取。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液（3×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由層析法（0至10% MeOH/DCM）且藉由SFC（Chiralpak IG [21mm × 250 mm，5um]，等度EtOH/CO 250:50）純化，得到6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮之兩種鏡像異構物( 36)。第一溶析之異構物（ 實例 37）（64 mg，11%）及第二溶析之異構物（ 實例 38）（64 mg，11%)，均呈白色固體狀。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.31 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 1H), 3.06-3.27 (m, 2H), 4.63-4.74 (m, 1H), 6.13 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.95 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 12.27 (s, 1H) ppm。LC-MS: C 18H 15Cl 2N 5O 4[M+H] +: 436。
實例 39.化合物39
Figure 02_image354
在N 2下，將2-吡咯啶酮（4.98 g，58.50 mmol）、碳酸銫（25.99 g，79.78 mmol）、二甲基雙二苯基膦基二苯并哌喃（2 g，3.46 mmol）及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀（1.22 g，1.33 mmol）添加至3-溴-2-甲氧基吡啶（10 g，53.18 mmol）於無水1,4-二
Figure 02_image053
烷（600 mL）中之溶液中。在110℃下，將反應混合物攪拌22小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EA稀釋且經矽藻土墊過濾。將濾液蒸發至乾並將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至100% EA/CyH）純化，得到呈褐色油狀之1-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮（9.26 g，91%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 2.04-2.13 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 2H), 3.66-3.71 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.04 (dd, J= 7.5 Hz, 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 5.1 Hz, 1H) ppm。LCMS: C 10H 12N 2O 2[M+H] +: 193。
在N 2下，NBS（8.57 g，48.17 mmol）添加至1-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮（9.26 g，48.17 mmol）於無水MeCN（217 mL）中之溶液中。在80℃下，將反應混合物攪拌24小時，此時，再添加NBS（4.29 g，24.09 mmol）並在80℃下繼續攪拌1小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EA稀釋，用NaHCO 3飽和水溶液（2×）及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至2% MeOH/DCM）純化，得到呈黃色油狀之1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮（5.3 g，41%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 300 MHz): 2.04-2.13 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 2H), 3.68-3.73 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.94 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 2.1 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C 10H 11BrN 2O 2[M+H] +: 271/273。
在N 2下，在85℃下將1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮（5.3 g，19.55 mmol）、雙(新戊二醇合)二硼（13.25 g，58.65 mmol）、KOAc（5.76 g，58.65 mmol）及PdCl 2[P(o-Tol) 3] 2（1.54 g，1.95 mmol）於無水DMSO（90 mL）中之混合物攪拌1小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EA稀釋，用NH 4Cl飽和水溶液及鹽水（2×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至10% MeOH/DCM）純化，得到呈米色固體狀之1-(5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮（5.13 g，86%）。LC-MS: C 10H 13BN 2O 4[M+H] +: 237。
在N 2下，將30%於水中之H 2O 2（44 mL，433 mmol）及AcOH（25 mL）添加至1-(5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮（5.27 g，17.33 mmol）於THF（90 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌3小時。將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋並用EA（6×）萃取。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由層析法（0至4% MeOH/DCM）純化，得到呈白色固體狀之1-(5-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮（2.21 g，61%）。LC-MS: C 10H 12N 2O 3[M+H] +: 209。
在N 2下，將DIPEA（8.77 mL，53.07 mmol）添加至1-(5-羥基-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮（2.21 g，10.61 mmol）及1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（2.45 g，11.68 mmol）於無水DMF（48 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。接著，將反應混合物用水稀釋並用EA（3×）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由層析法（0至5% MeOH/DCM）純化，得到呈米色固體狀之1-(5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮（3.76 g，89%）。LCMS: C 16H 13Cl 2N 3O 5[M+H] +: 398。
在N 2下，將1-(5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮（3.76 g，9.44 mmol）、NH 4Cl（5.05 g，94.42 mmol）及Fe（2.64 g，47.21 mmol）於EtOH（60 mL）及水（34 mL）中之混合物在80℃下攪拌4小時且在90℃下攪拌3小時。將反應混合物經矽藻土墊過濾並用EA萃取。將有機相用鹽水（2×）洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將所得固體懸浮於EtOH中且音波處理5分鐘。接著，藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈米色固體狀之1-(5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮（2.62 g，75%）。LCMS: C 16H 15Cl 2N 3O 3[M+H] +: 368。
在N 2下，在0℃下將NaNO 2（1.03 g，14.94 mmol）於水（59 mL）中之溶液添加至1-(5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮（2.62 g，7.12 mmol）於37% HCl（24 mL）、AcOH（74 mL）及水（59 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。同時，在0℃下將 N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.67 g，10.67 mmol）於水（74 mL）及吡啶（24 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一反應混合物迅速添加至第二反應混合物中。在0℃下，將所得反應混合物攪拌2小時。將反應混合物再用水稀釋。藉由過濾收集沈澱，溶解於EA中且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並蒸發濾液，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（3.6 g，95%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C 22H 20Cl 2N 6O 6[M+H] +: 535。
在N 2下，在120℃下將(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（3.6 g，6.72 mmol）及NaOAc（2.21 g，26.9 mmol）於AcOH（70 mL）中之混合物攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，溶解於EA中且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至10% MeOH/DCM）純化，得到呈米色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（1.7 g，52%）。LC-MS: C 20H 14Cl 2N 6O 5[M+H] +: 489。
在N 2下，將KOH（3.9 g，69.49 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈（1.7 g，3.47 mmol）於水（40 mL）及EtOH（40 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌15分鐘。在冷卻至室溫後，用1N HCl酸化反應混合物，直至達到約pH 1。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈米色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（0.87 g，49%），將其以原樣用於下一步驟中。LCMS: C 20H 15Cl 2N 5O 7[M+H] +: 508。
在N 2下，將三乙胺（0.95 mL，6.85 mmol）及DPPA（1.41 g，1.11 mL，5.14 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲酸（0.87 g，1.71 mmol）於三級丁醇（23 mL）中之溶液中。在85℃下，將反應混合物攪拌16小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋並用EA（3×）萃取。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（4至5% MeOH/DCM）純化，得到呈黃色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（0.37 g，37%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 2.01-2.08 (m, 2H), 2.35-2.39 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.37 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 9.04 (br s, 1H), 12.61 (br s, 1H) ppm。LCMS: C 24H 24Cl 2N 6O 7[M+H] +: 579。
將(2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（318 mg，0.55 mmol）於4N HCl之二
Figure 02_image053
烷溶液（2.74 mL，10.98 mmol）中之溶液在60℃下攪拌5小時並在室溫下攪拌3天。將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋並用EA（2×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0至10% MeOH/DCM）及製備型HPLC（10至100% MeCN/0.2 wt% NH 3水溶液）純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮( 39)（12.7 mg，5%）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): 1.96-2.04 (m, 2H), 2.36 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 3.80 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 6.27 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.47 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 11.30 (br s, 2H) ppm。LC-MS: C 18H 14Cl 2N 6O 5[M+H] +: 465。
生物分析
THR生物化學分析（分析1）
擬使用TR-FRET甲狀腺受體β輔活化物分析。該分析使用鋱標記之抗GST抗體、麩胱甘肽-S-轉移酶（GST）標記之人甲狀腺受體β或α、配體結合域（LBD）及螢光素標記之SRC2-2輔活化物肽。抗體與LBD相互作用，促效劑亦將與之結合，使得對SRC2-2輔活化物肽之親和力增加，引起接受體螢光團之能量轉移及FRET發射自495偏移至520 nm。能量轉移係以螢光素接受體之螢光發射增加及鋱供體之螢光發射減少來偵測。該分析將在384孔黑色盤中執行，最終體積為20 μL。將在DMSO中執行各種測試促效劑之連續稀釋（1%最終DMSO濃度），並將其添加至測試盤中。通常將甲狀腺受體β LBD以1 nM之最終濃度添加至該盤中，隨後添加最終濃度分別為200 nM及2 nM的螢光素標記之SRC2-2輔活化物肽與鋱標記之抗GST抗體的混合物。該分析通常將在室溫下避光培育1小時。接著，將在Victor多標記讀取器（Perkin Elmer）上，使用340 nm之激發波長以及495 nm及520 nm之發射濾光片，量測TR-FRET。藉由表達強度比（520:495）及由此得到的活化曲線對該分析進行定量；在GraphPad TMPrism 8.0中使用S形劑量反應（可變斜率）公式生成EC 50值。
如表1中所示，本文所描述之化合物具有作為THR-β促效劑之活性，其中：對於分析1：『A』指示EC 50＜ 50 nM，『B』指示50 nM≤EC 50＜250 nM，『C』指示250 nM≤EC 50＜1000 nM，『D』指示1000 nM≤EC 50＜25000 nM，且『E』指示EC 50＞25000 nM。
表1.
化合物編號 分析1
1 A
2 B
3 B
4 B
5 A
6 B
7 A
8 B
9 B
10 B
13 C
14 A
15 C
18 A
19 A
22 B
23 B
24 A
27 C
28 D
30 A
31 B
32 B
33 C
34 C
35 A
36 A
37 A
38 B
飲食誘發肥胖（DIO）之小鼠NASH模型
對C57BL/6J小鼠飼餵高脂肪飲食，持續10週，以誘發肥胖，並每週兩次腹膜內注射四氯化碳（CCl 4），再持續4週，以誘發纖維化。飼餵正常飼料之小鼠用作健康對照。在給予CCl 4同時，藉由每天一次經口管飼投與，用媒劑或用本文所揭示之化合物治療小鼠，持續28天。在獨立實驗中，量測偏瘦雄性C57BL/6J小鼠之藥物暴露量。在NASH研究中收集小鼠之肝臟並藉由組織學及在肝臟中使用RNA定序進行之總轉錄本分析，評價肝臟脂肪變性及纖維化情況。藉由監測經TRβ調控之基因的表現來確定目標參與度。
人體臨床研究：NASH
在一項隨機化、雙盲、安慰劑對照之研究中，對成年患者（經切片檢查確定之NASH（纖維化1-3期）且當藉由MRI-質子密度脂肪分數（MRI-proton density fat fraction，MRI-PDFF）評估時基線肝臟脂肪分數為至少10%）投與本文所揭示之化合物或安慰劑。在第12週及第36週獲得連續肝臟脂肪量測值，且在第36週實行第二次肝臟切片檢查。主要功效指標係具有基線及第12週MRI-PDFF之患者在第12週時經MRI-PDFF評估之肝臟脂肪相較於安慰劑的相對變化。
參考文獻： 1.     Younossi, ZM, Koenig, AB, Abdelatif, D, Fazel, Y, Henry, L, Wymer, M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology, 2016, 64(1):73e84. 2.     Gastroenterology. 2012 Jun;142(7): 1592-609. doi: 10.1053/j.gastro.2012.04.001. Epub 2012 May 15. 3.     Serfaty, L., Lemoine, M. Definition and natural history of metabolic steatosis: clinical aspects of NAFLD, NASH and cirrhosis. Diabetes and Metabolism, 2008, 34 (6 Pt 2):634e637. 4.     Hepatology. 2012 Oct; 56(4): 1580-1584. doi: 10.1002/hep.26031 5.     Dulai, PS, Singh, S, Patel, J, Soni, M, Prokop, LJ, Younossi, Z, et al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Hepatology, 2017, 65(5):1557e1565. 6.     Younossi, ZM, Loomba, R, Rinella, ME, Bugianesi, E, Marchesini, G, Neuschwander-Tetri, BA, et al. Current and future therapeutic regimens for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Hepatology, 2018, 68(1):349e360. 7.     Harvey CB, Williams GR. Mechanism of thyroid hormone action. Thyroid, 2002 Jun;12(6):441-6. 8.     Bookout AL, Jeong Y, Downes M, Yu RT, Evans RM, Mangelsdorf DJ. Anatomical profiling of nuclear receptor expression reveals a hierarchical transcriptional network. Cell, 2006, 126:789-799 9.     Flamant F, Baxter JD, Forrest D, Refetoff S, Samuels HH, Scanlan TS, Vennstrom B, Samarut J.  International union of pharmacology. LIX. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: thyroid hormone receptors. Pharmacol. Rev., 2006, 58:705-711 10.  Haning H, Woltering M, Mueller U, Schmidt G, Schmeck C, Voehringer V, Kretschmer A, Pernerstorfer J. Bioorg. Med Chem Lett., 2005 Apr 1, 15(7): 1835-40. Novel heterocyclic thyromimetics. 11.  Hirano T, Kagechika H. Thyromimetics: a review of recent reports and patents (2004 - 2009). Expert Opin Ther Pat., 2010 Feb; 20(2):213-28. doi: 10.1517/13543770903567069. 12.  Kowalik MA, Columbano A, Perra A. Thyroid Hormones, Thyromimetics and Their Metabolites in the Treatment of Liver Disease. Front Endocrinol (Lausanne), 2018 Jul 10; 9:382. doi: 10.3389/fendo.2018.00382. eCollection 2018. 13.  Erion MD, Cable EE, Ito BR, Jiang H, Fujitaki JM, Finn PD, Zhang BH, Hou J, Boyer SH, van Poelje PD, Linemeyer DL. Targeting thyroid hormone receptor-beta agonists to the liver reduces cholesterol and triglycerides and improves the therapeutic index. Proc Natl Acad Sci U S A., 2007 Sep 25;104(39):15490-5. Epub 2007 Sep 18. 14.  Hartley MD, Kirkemo LL, Banerji T, Scanlan TS. A Thyroid Hormone-Based Strategy for Correcting the Biochemical Abnormality in X-Linked Adrenoleukodystrophy. Endocrinology 2017, 158(5), p1328-1338. doi: 10.1210/en.2016-1842. 15.  Milanesi A, Brent GA. Beam Me In: Thyroid Hormone Analog Targets Alternative Transporter in Mouse Model of X-Linked Adrenoleukodystrophy. Endocrinology 2017, 158, p1116-1119. doi: 10.1210/en.2017-00206. 實施例
實施例P1. 一種式I之化合物：
Figure 02_image007
式I 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環，其中R 1及R 2不能同時為H；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 4-C 7單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image472
Figure 02_image474
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係H或視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，當R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起不形成C 5-C 7單環或多環時，則R 7係H或-NH 2。
實施例P2. 如實施例P1所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2各自獨立地為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或非芳族雙環，其中R 1及R 2各自視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之C 3-C 4環烷基、視情況經取代之雙環及鹵素；或R 1或R 2係H，但R 1及R 2不能同時為H。
實施例P3. 如實施例P1或實施例P2所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係C 1-C 6烷基。
實施例P4. 如實施例P1至P3中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係H。
實施例P5. 如實施例P1所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 4-C 7單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代。
實施例P6. 如實施例P1所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 6烷基之取代基取代。
實施例P7. 如實施例P1至P6中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4各自獨立地選自鹵素；-CN；C 1-C 3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；C 1-C 2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C 2-C 3烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；以及環丙基。
實施例P8. 如實施例P1至P7中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4各自獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基。
實施例P9. 如實施例P1至P8中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4均為鹵素。
實施例P10. 如實施例P1至P8中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4均為甲基。
實施例P11. 如實施例P1至P10中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9係選自H；鹵素；-CN；C 1-C 3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 2烷氧基之取代基取代；及C 1-C 2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代。
實施例P12. 如實施例P1至P6中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環。
實施例P13. 如實施例P1至P12中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係
Figure 02_image039
。
實施例P14. 如實施例P1至P13中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係H。
實施例P15. 如實施例P1至P13中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係-NH 2。
實施例P16. 如實施例P1至P13中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係CH 3。
實施例P17. 如實施例P1至P16中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係CH 2。
實施例P18. 如實施例P1至P16中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係O。
實施例P19. 如實施例P1至P18中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係H。
實施例P20. 如實施例P1至P18中任一項之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基。
實施例P21. 一種選自由以下組成之群的化合物： 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-((4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)胺基)-2-側氧基乙酸； 2-((7-((7-環丙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基)-2-側氧基乙酸； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈； 6-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟環丁基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-(1-(雙環[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-氯-5-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,7-甲橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-側氧基-1,2,5,5a,6,6a-六氫環丙并[4,5]環戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；及 2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例P22. 一種醫藥組成物，其包括如實施例P1至P21中任一項之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例P23. 一種治療有需要受試者之病症或疾病的方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施例P1至P21中任一項之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如實施例P22之醫藥組成物，其中該病症或疾病係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例P24. 一種如實施例P1至P21中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療選自以下之病症或疾病用的藥劑：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例P25. 如實施例P1至P21中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自以下之病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例P26. 如實施例P22所述之組成物，其用於治療選自以下的病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例P27. 一種治療患者之甲狀腺激素受體相關病症的方法，該方法包括以下步驟： 鑑別需要治療該甲狀腺激素受體相關病症之患者，及 向該患者投與或使該患者接觸如實施例P1至P21中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如實施例P22所述之醫藥組成物。
實施例P28. 如實施例P27所述之方法，其中該甲狀腺激素受體相關病症係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例P29. 一種選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，該方法包括使如實施例P1至P21中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽接觸該甲狀腺激素受體。
實施例P30. 如實施例P29所述之方法，其中該接觸係在活體外或離體進行。
實施例P31. 如實施例P29所述之方法，其中該接觸係在活體內進行。
實施例P32. 如實施例P1至P21中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。
實施例P33. 如實施例P22所述之組成物，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。 額外實施例
實施例Q1. 一種式I'之化合物：
Figure 02_image007
式I' 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環，其中R 1及R 2不能同時為H；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image478
Figure 02_image480
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係H或視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，當R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環時；或當R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代的4員單環時；則R 7係H或-NH 2。
實施例Q2. 如實施例Q1所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1獨立地選自H；鹵素；-NR aR b；-C(O)NR aR b；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
實施例Q3. 如實施例Q1所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2獨立地選自H、鹵素、視情況經1至6個鹵素取代之C 1-C 6烷基、視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
實施例Q4. 如實施例Q1所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環；且R 2獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環。
實施例Q5. 如實施例Q1所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1獨立地選自H；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環；且R 2獨立地選自H、鹵素、視情況經1至6個鹵素取代之C 1-C 6烷基、視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
實施例Q6. 如實施例Q1所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係-NR aR b，或C 1-C 6烷基，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代。
實施例Q7. 如實施例Q1所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係-C(O)NR aR b。
實施例Q8. 如實施例Q1、Q2、Q6或Q7中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R a及R b各自獨立地選自C 1-C 3烷基。
實施例Q9. 如實施例Q1、Q2、Q6或Q7中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R a係H；且R b係視情況經1至3個鹵素取代之C 1-C 3烷基或視情況經1至5個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。
實施例Q10. 一種式I之化合物：
Figure 02_image007
式I 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環，其中R 1及R 2不能同時為H；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 4-C 7單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image483
Figure 02_image485
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係H或視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，當R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起不形成C 5-C 7單環或多環時，則R 7係H或-NH 2。
實施例Q11. 如實施例Q10所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係氫。
實施例Q12. 一種式IA之化合物：
Figure 02_image024
式IA 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image488
Figure 02_image490
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係視情況經1至5個鹵素或視情況經取代之C 3-C 5環烷基取代的C 1-C 3烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，該化合物不為： 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；或 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈。
實施例Q13. 如實施例Q12所述之化合物，其具有以下化學結構：
Figure 02_image031
（式IA.1）；或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例Q14. 如實施例Q12或實施例Q13所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1獨立地選自H；鹵素；-NR aR b；-C(O)NR aR b；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
實施例Q15. 如實施例Q12或實施例Q13所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2獨立地選自H；鹵素；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
實施例Q16. 如實施例Q12或實施例Q13所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1獨立地選自H；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環；且R 2獨立地選自H；鹵素；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
實施例Q17. 如實施例Q12或實施例Q13所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係-NR aR b或視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 6烷基。
實施例Q18. 如實施例Q12或實施例Q13所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係-C(O)NR aR b。
實施例Q19. 如實施例Q12、Q13、Q14、Q17或Q18中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R a及R b各自獨立地選自C 1-C 3烷基。
實施例Q20. 如實施例Q12、Q13、Q14、Q17或Q18中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R a係H；且R b係視情況經1至3個鹵素取代之C 1-C 3烷基或視情況經1至5個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。
實施例Q21. 如實施例Q12、Q13、Q14、Q17或Q18中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代。
實施例Q22. 如實施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2係H； R 5係
Figure 02_image033
；R 7係-NH 2；且 R 8係視情況經1至5個鹵素取代之異丙基。
實施例Q23. 如實施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係
Figure 02_image033
；R 7係CH 3或-NH 2；且R 8係C 1-C 3烷基。 實施例Q24. 如實施例Q1至Q11中任一項所述之化合物，其具有以下化學結構：
Figure 02_image035
（式I.1）；或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例Q25. 如實施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係CH 3；R 8係異丙基；R 5係
Figure 02_image033
或
Figure 02_image037
；且R 7係-NH 2。
實施例Q26. 如實施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2各自獨立地為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或非芳族雙環，其中R 1及R 2各自視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之C 3-C 4環烷基、視情況經取代之雙環及鹵素；或R 1或R 2係H，但R 1及R 2不能同時為H。
實施例Q27. 如實施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2各自獨立地為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或非芳族雙環，其中R 1及R 2各自視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 3-C 4環烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基之取代基取代；雙環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基之取代基取代；及鹵素；或R 1或R 2係H，但R 1及R 2不能同時為H。
實施例Q28. 如實施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係C 1-C 6烷基。
實施例Q29. 如實施例Q1、Q2、Q4至Q14、Q16至Q21、Q23至Q25或Q28中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係H。
實施例Q30. 如實施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代。
實施例Q31. 如實施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 4-C 7單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代。
實施例Q32. 如實施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 6烷基之取代基取代。
實施例Q33. 如實施例Q1至Q32中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4各自獨立地選自鹵素；-CN；C 1-C 3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；C 1-C 2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C 2-C 3烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；以及環丙基。
實施例Q34. 如實施例Q1至Q32中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4各自獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基。
實施例Q35. 如實施例Q1至Q32中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4均為鹵素。
實施例Q36. 如實施例Q1至Q32中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4均為-Cl。
實施例Q37. 如實施例Q1至Q32中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4均為甲基。
實施例Q38. 如實施例Q1至Q37中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9係選自H；鹵素；-CN；C 1-C 3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 2烷氧基之取代基取代；及C 1-C 2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代。
實施例Q39. 如實施例Q1至Q37中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9係H。
實施例Q40. 如實施例Q1至Q32中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環。
實施例Q41. 如實施例Q1至Q21、Q24或Q26至Q40中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係
Figure 02_image039
。
實施例Q42. 如實施例Q1至Q21、Q24或Q26至Q40中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係
Figure 02_image041
。
實施例Q43. 如實施例Q1至Q21、Q24或Q26至Q40中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係
Figure 02_image043
。
實施例Q44. 如實施例Q1至Q21、Q24或Q26至Q40中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係H。
實施例Q45. 如實施例Q1至Q21、Q24或Q26至Q40中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係-NH 2。
實施例Q46. 如實施例Q1至Q21、Q24或Q26至Q40中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係CH 3。
實施例Q47. 如實施例Q1至Q21、Q24或Q26至Q40中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係-CN。
實施例Q48. 如實施例Q1至Q47中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q係CH。
實施例Q49. 如實施例Q1至Q48中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係CH 2。
實施例Q50. 如實施例Q1至Q48中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係O。
實施例Q51. 一種選自由以下組成之群的化合物： 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-((4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)胺基)-2-側氧基乙酸； 2-((7-((7-環丙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基)-2-側氧基乙酸； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈； 6-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟環丁基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-(1-(雙環[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-氯-5-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,7-甲橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-側氧基-1,2,5,5a,6,6a-六氫環丙并[4,5]環戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；及 2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例Q52. 一種選自由以下組成之群的化合物： 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-((4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)胺基)-2-側氧基乙酸； 2-((7-((7-環丙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基)-2-側氧基乙酸； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈； 6-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟環丁基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-(1-(雙環[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-氯-5-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,7-甲橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-側氧基-1,2,5,5a,6,6a-六氫環丙并[4,5]環戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-((3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸； N-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺； N-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺；及 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2 H,4 H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(異丙基(甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-氟-5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-乙基-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-5-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-氯-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 5-(4-(6-胺基-3,5-二側氧基-4,5-二氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 5-(4-(6-胺基-3,5-二側氧基-4,5-二氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基胺甲醯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺；及 N-(3,5-二氯-4-((5-((3,3-二氟環丁基)胺甲醯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺； 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例Q53. 一種醫藥組成物，其包括如實施例Q1至Q52中任一項之化合物或其立體異構物該互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例Q54. 一種治療有需要受試者之病症或疾病的方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施例Q1至Q52中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如實施例Q53所述之醫藥組成物，其中該病症或疾病係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例Q55. 一種如實施例Q1至Q52中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療選自以下之病症或疾病用的藥劑：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例Q56. 如實施例Q1至Q52中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自以下之病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例Q57. 如實施例Q53之組成物，其用於治療選自以下的病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例Q58. 一種治療患者之甲狀腺激素受體相關病症的方法，該方法包括以下步驟： 鑑別需要治療該甲狀腺激素受體相關病症之患者，及 向該患者投與或使該患者接觸如實施例Q1至Q52中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如實施例Q53所述之醫藥組成物。
實施例Q59. 如實施例Q58所述之方法，其中該甲狀腺激素受體相關病症係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例Q60. 一種選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，該方法包括使如實施例Q1至Q52中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽接觸該甲狀腺激素受體。
實施例Q61. 如實施例Q60所述之方法，其中該接觸係在活體外或離體進行。
實施例Q62. 如實施例Q60所述之方法，其中該接觸係在活體內進行。
實施例Q63. 如實施例Q1至Q52中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。
實施例Q64. 如實施例Q53所述之組成物，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。 其他實施例
實施例1. 一種式I''之化合物：
Figure 02_image001
式I'' 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環，其中R 1及R 2不能同時為H；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image503
Figure 02_image505
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係H、視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基或視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R 10係選自H、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 8及R 10連同其所連接之原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷基、鹵素及=O； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，當R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環時；或當R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代的4員單環時；則R 7係H或-NH 2。
實施例2. 一種式I'之化合物：
Figure 02_image007
式I' 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環，其中R 1及R 2不能同時為H；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image508
Figure 02_image510
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係H或視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，當R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環時；或當R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代的4員單環時；則R 7係H或-NH 2。
實施例3. 一種式I之化合物：
Figure 02_image007
式I 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環，其中R 1及R 2不能同時為H；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 4-C 7單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image503
Figure 02_image514
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係H或視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，當R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起不形成C 5-C 7單環或多環時，則R 7係H或-NH 2。
實施例4. 一種式IA''之化合物：
Figure 02_image001
式IA'' 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image503
Figure 02_image518
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係視情況經1至5個鹵素或視情況經取代之C 3-C 5環烷基取代的C 1-C 3烷基，或視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R 10係選自H、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 8及R 10連同其所連接之原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷基、鹵素及=O； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，該化合物不為： 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈；或 2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈。
實施例5. 一種式IA之化合物：
Figure 02_image024
式IA 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
Figure 02_image522
Figure 02_image524
； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係視情況經1至5個鹵素或視情況經取代之C 3-C 5環烷基取代的C 1-C 3烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，該化合物不為： 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；或 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈。
實施例6. 如實施例1至5中任一項所述之化合物，其具有以下化學結構：
Figure 02_image031
（式IA.1）；或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例7. 如實施例1至3中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係H。
實施例8. 如實施例1至6中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基。
實施例9. 如實施例1、4或6中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。
實施例10. 如實施例4所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，其中R 8及R 10連同其所連接之原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代。
實施例11. 如實施例1、2或4至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環。
實施例12. 如實施例1、2或4至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1獨立地選自H；鹵素；-NR aR b；-C(O)NR aR b；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
實施例13. 如實施例1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2獨立地選自H；鹵素；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
實施例14. 如實施例1至13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係H。
實施例15. 如實施例1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環；且R 2獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環。
實施例16. 如實施例1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1獨立地選自H；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環；且R 2獨立地選自H；鹵素；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
實施例17. 如實施例1、2或4至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係-NR aR b，或C 1-C 6烷基，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代。
實施例18. 如實施例1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係C 1-C 6烷基。
實施例19. 如實施例1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係鹵素。
實施例20. 如實施例1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。
實施例21. 如實施例1、2或4至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係-C(O)NR aR b。
實施例22. 如實施例1、2、4至14、17或21中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R a及R b各自獨立地選自C 1-C 3烷基。
實施例23. 如實施例1、2、4至14、17或21中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R a係H；且R b係視情況經1至3個鹵素取代之C 1-C 3烷基或視情況經1至5個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。
實施例24. 如實施例1、2、4至14、17或21中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R a係H；且R b係視情況經2個鹵素取代之4員至6員環。
實施例25. 如實施例1、4、6至14、17或21中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷基、鹵素及=O。
實施例26. 如實施例1至3、6、7或11至25中任一項所述之化合物，其具有以下化學結構：
Figure 02_image035
（式I.1）；或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例27. 如實施例1至10或26中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2各自獨立地為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或非芳族雙環，其中R 1及R 2各自視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之C 3-C 4環烷基、視情況經取代之雙環及鹵素；或R 1或R 2係H，但R 1及R 2不能同時為H。
實施例28. 如實施例1至10或26中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2各自獨立地為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或非芳族雙環，其中R 1及R 2各自視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 3-C 4環烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基之取代基取代；雙環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基之取代基取代；及鹵素；或R 1或R 2係H，但R 1及R 2不能同時為H。
實施例29. 如實施例1至2、4至10或26中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代。
實施例30. 如實施例3、6至7或26中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 4-C 7單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代。
實施例31. 如實施例1至10或26中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 6烷基之取代基取代。
實施例32. 如實施例1至31中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4各自獨立地選自鹵素；-CN；C 1-C 3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；C 1-C 2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C 2-C 3烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；以及環丙基。
實施例33. 如實施例1至31中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4各自獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基。
實施例34. 如實施例1至31中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4均為鹵素。
實施例35. 如實施例1至31中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4均為-Cl。
實施例36. 如實施例1至31中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4均為甲基。
實施例37. 如實施例1至36中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9係選自H；鹵素；-CN；C 1-C 3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 2烷氧基之取代基取代；及C 1-C 2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代。
實施例38. 如實施例1至37中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9係H。
實施例39. 如實施例1至31中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環。
實施例40. 如實施例1至39中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係
Figure 02_image039
。
實施例41. 如實施例1至40中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係H。
實施例42. 如實施例1至40中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係-NH 2。
實施例43. 如實施例1至40中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係CH 3。
實施例44. 如實施例1至40中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係-CN。
實施例45. 如實施例1至39中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係
Figure 02_image041
。
實施例46. 如實施例1至39中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係
Figure 02_image043
。
實施例47. 如實施例4至6或8至16中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2係H； R 5係
Figure 02_image033
；R 7係-NH 2；且 R 8係視情況經1至5個鹵素取代之異丙基。
實施例48. 如實施例1至6或8至20中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係
Figure 02_image033
；R 7係CH 3或-NH 2；且R 8係C 1-C 3烷基。
實施例49. 如實施例1至3、6或11至18中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係CH 3；R 8係異丙基；R 5係
Figure 02_image033
或
Figure 02_image037
；且R 7係-NH 2。
實施例50. 如實施例1至5、7至27及29至49中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q係CH。
實施例51. 如實施例1至5、7至27及29至50中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係CH 2。
實施例52. 如實施例1至50中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係O。
實施例53. 一種選自由以下組成之群的化合物： 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-((4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)胺基)-2-側氧基乙酸； 2-((7-((7-環丙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基)-2-側氧基乙酸； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈； 6-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟環丁基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-(1-(雙環[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-氯-5-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,7-甲橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-側氧基-1,2,5,5a,6,6a-六氫環丙并[4,5]環戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-((3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸； N-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺； N-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺；及 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2 H,4 H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(異丙基(甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-氟-5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-乙基-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-5-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-氯-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 5-(4-(6-胺基-3,5-二側氧基-4,5-二氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 5-(4-(6-胺基-3,5-二側氧基-4,5-二氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基胺甲醯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺； N-(3,5-二氯-4-((5-((3,3-二氟環丁基)胺甲醯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure 02_image053
二唑-3-甲醯胺； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
Figure 02_image022
-6-甲腈； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； (S)-6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； (R)-6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure 02_image056
-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮；及 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
Figure 02_image022
-3,5(2H,4H)-二酮； 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例54. 一種醫藥組成物，其包括如實施例1至52中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例55. 一種治療有需要受試者之病症或疾病的方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施例1至53中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如實施例54所述之醫藥組成物，其中該病症或疾病係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例56. 一種如實施例1至53中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療選自以下之病症或疾病用的藥劑：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例57. 如實施例1至53中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自以下之病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例58. 如實施例54所述之組成物，其用於治療選自以下的病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例59. 一種治療患者之甲狀腺激素受體相關病症的方法，該方法包括以下步驟： 鑑別需要治療該甲狀腺激素受體相關病症之患者，及 向該患者投與或使該患者接觸如實施例1至53中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如實施例54之醫藥組成物。
實施例60. 如實施例59所述之方法，其中該甲狀腺激素受體相關病症係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例61. 一種選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，該方法包括使如實施例1至53中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽接觸該甲狀腺激素受體。
實施例62. 如實施例61所述之方法，其中該接觸係在活體外或離體進行。
實施例63. 如實施例61所述之方法，其中該接觸係在活體內進行。
實施例64. 如實施例1至53中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。
實施例65. 如實施例54所述之組成物，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。
實施例66. 如實施例55、59或60所述之方法，其中如實施例1至53中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如實施例54所述之醫藥組成物係與KHK抑制劑、FXR促效劑、SSAO抑制劑、FASN抑制劑或SCD1調節劑組合投與。
實施例67. 如實施例66所述之方法，其中該KHK抑制劑係PF-06835919；該FXR促效劑係TERN-101（LY2562175）、曲匹氟索、奧貝膽酸（OCA）或ASC42；該SSAO抑制劑係TERN-201；該FASN抑制劑係ASC40；且該SCD1調節劑係阿雷美羅。
雖然已經說明並描述某些實施例，但應理解，在不脫離如以下申請專利範圍中所界定的其更廣態樣中之技術的情況下，可以根據此項技術中之一般技術作出改變及修改。
本文示例性描述之實施例可在無本文未具體揭示之任一個或多個要素、任一個或多個限制之情況下適當地實踐。因此，例如，術語「包括」、「包含」、「含有」等應解讀為廣泛性且非限制性的。另外，本文所採用之術語及表述係作為描述而非限制性術語使用，且在使用此類術語及表述時不打算排除所顯示及描述之特徵的任何等效物或其部分，但應認識到，可在所主張之技術之範圍內進行各種修改。另外，片語「基本上由……組成」應理解為包含具體列舉之要素以及不會實質上影響所主張技術之基本及新穎特徵的額外要素。片語「由……組成」不包含任何未說明之要素。
本揭示案不受本申請案中所描述之特定實施例限制。熟習此項技術者將顯而易見，可在不脫離本發明之精神及範圍之情況下進行許多修改及變化。熟習此項技術者根據前述描述將對除了本文所列舉的方法及組成物之外的在本揭示案之範圍內的功能上等效之方法及組成物顯而易見。此類修改及變化意欲在隨附申請專利範圍之範圍內。本揭示案僅受所附申請專利範圍各條款以及該等請求項所授權之等效物的完整範圍限制。應理解，本揭示案不限於特定方法、試劑、化合物或組成物，其當然可變化。亦應理解，本文所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且不意圖作為限制。
另外，在根據Markush群組描述本揭示案之特徵或態樣時，熟習此項技術者應認識到，本揭示案亦特此根據Markush群組之任何個別成員或成員子群進行描述。
熟習此項技術者應理解，出於任何及所有目的，尤其就提供書面描述而言，本文所揭示之所有範圍亦涵蓋其任何及所有可能的子範圍及子範圍組合。任何所列範圍均可易於視為充分描述且能夠將同一範圍分解為至少相同的兩份、三份、四份、五份、十份等。作為非限制性實例，本文所論述的每一範圍可容易地分解為下部三分之一、中間三分之一及上部三分之一等。熟習此項技術者亦應理解，所有語言，諸如「至多」、「至少」、「大於」、「小於」及其類似表述均包含所列舉之數字且指可隨後如上文所論述分解為子範圍之範圍。最後，熟習此項技術者應理解，一個範圍包含每一個別成員。
本說明書中所提及的所有公開案、專利申請案、頒予專利及其他文獻均以引用之方式併入本文中，其引用程度就如同特定地且個別地指示每一個別公開案、專利申請案、頒予專利或其他文獻係以全文引用之方式併入一般。在以引用的方式併入之文本中所包含的定義若與本揭示案中之定義矛盾，則將其排除在外。
無
無
Figure 110141385-A0101-11-0002-3

Claims (67)

  1. 一種式I''之化合物：
    Figure 03_image001
    式I'' 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環，其中R 1及R 2不能同時為H；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
    Figure 03_image503
    Figure 03_image540
    ； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係H、視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基或視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R 10係選自H、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 8及R 10連同其所連接之原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷基、鹵素及=O； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，當R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環時；或當R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代的4員單環時；則R 7係H或-NH 2。
  2. 一種式I'之化合物：
    Figure 03_image007
    式I' 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環，其中R 1及R 2不能同時為H；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
    Figure 03_image543
    Figure 03_image545
    ； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係H或視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，當R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環時；或當R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代的4員單環時；則R 7係H或-NH 2。
  3. 一種式I化之合物：
    Figure 03_image007
    式I 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環，其中R 1及R 2不能同時為H；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 4-C 7單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
    Figure 03_image547
    Figure 03_image549
    ； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係H或視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，當R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起不形成C 5-C 7單環或多環時，則R 7係H或-NH 2。
  4. 一種式IA''之化合物：
    Figure 03_image001
    式IA'' 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
    Figure 03_image552
    Figure 03_image554
    ； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係視情況經1至5個鹵素或視情況經取代之C 3-C 5環烷基取代的C 1-C 3烷基，或視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R 10係選自H、鹵素及視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 8及R 10連同其所連接之原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷基、鹵素及=O； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，該化合物不為： 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -6-甲腈；或 2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -6-甲腈。
  5. 一種式IA之化合物：
    Figure 03_image024
    式IA 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、-C(O)NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自：
    Figure 03_image557
    Figure 03_image559
    ； R 6係H或C 1-C 3烷基； R 7係選自H、-CN、CH 3及-NH 2； R 8係視情況經1至5個鹵素或視情況經取代之C 3-C 5環烷基取代的C 1-C 3烷基； R 9係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環； R a及R b各自獨立地選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基及視情況經取代之C 3-C 6環烷基；或R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為，該化合物不為： 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮；或 2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -6-甲腈。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之化合物，其具有以下化學結構：
    Figure 03_image031
    （式IA.1）；或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係H。
  8. 如請求項1至6中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係視情況經1至5個鹵素取代之C 1-C 3烷基。
  9. 如請求項1、4或6中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。
  10. 如請求項4之所述化合物或其立體異構物或互變異構物，其中R 8及R 10連同其所連接之原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代。
  11. 如請求項1至2或4至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、-NR aR b、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環。
  12. 如請求項1、2或4至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1獨立地選自H；鹵素；-NR aR b；-C(O)NR aR b；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
  13. 如請求項1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2獨立地選自H；鹵素；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係H。
  15. 如請求項1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1獨立地選自H；視情況經取代之C 1-C 6烷基；視情況經取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經取代之非芳族雙環；且R 2獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之非芳族雙環。
  16. 如請求項1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1獨立地選自H；視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基；視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基；及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環；且R 2獨立地選自H、鹵素、視情況經1至6個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代的C 1-C 6烷基、視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基及視情況經1至6個鹵素取代之非芳族雙環。
  17. 如請求項1、2或4至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係-NR aR b，或C 1-C 6烷基，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C 3-C 4環烷基之取代基取代。
  18. 如請求項1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係C 1-C 6烷基。
  19. 如請求項1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係鹵素。
  20. 如請求項1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係視情況經1至6個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。
  21. 如請求項1、2或4至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係-C(O)NR aR b。
  22. 如請求項1、2、4至14、17或21中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R a及R b各自獨立地選自C 1-C 3烷基。
  23. 如請求項1、2、4至14、17或21中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R a係H；且R b係視情況經1至3個鹵素取代之C 1-C 3烷基或視情況經1至5個鹵素取代之C 3-C 6環烷基。
  24. 如請求項1、2、4至14、17或21中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R a係H；且R b係視情況經2個鹵素取代之4員至6員環。
  25. 如請求項1、4、6至14、17或21中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R a及R b連同其所連接之氮原子一起形成4員至6員環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷基、鹵素及=O。
  26. 如請求項1至3、6、7或11至25中任一項所述之化合物，其具有以下化學結構：
    Figure 03_image035
    （式I.1）；或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項1至10或26中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2各自獨立地為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或非芳族雙環，其中R 1及R 2各自視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經取代之C 3-C 4環烷基、視情況經取代之雙環及鹵素；或R 1或R 2係H，但R 1及R 2不能同時為H。
  28. 如請求項1至10或26中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2各自獨立地為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或非芳族雙環，其中R 1及R 2各自視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 3-C 4環烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基之取代基取代；雙環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基之取代基取代；及鹵素；或R 1或R 2係H，但R 1及R 2不能同時為H。
  29. 如請求項1至2、4至10或26中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的4員至7員單環，且其中該單環視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代。
  30. 如請求項3、6至7或26中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 4-C 7單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基之取代基取代。
  31. 如請求項1至10或26中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 6烷基之取代基取代。
  32. 如請求項1至31中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4各自獨立地選自鹵素；-CN；C 1-C 3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；C 1-C 2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C 2-C 3烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；以及環丙基。
  33. 如請求項1至31中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4各自獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基。
  34. 如請求項1至31中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4均為鹵素。
  35. 如請求項1至31中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4均為-Cl。
  36. 如請求項1至31中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4均為甲基。
  37. 如請求項1至36中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9係選自H；鹵素；-CN；C 1-C 3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 2烷氧基之取代基取代；及C 1-C 2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代。
  38. 如請求項1至37中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9係H。
  39. 如請求項1至31中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 9連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環。
  40. 如請求項1至39中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係
    Figure 03_image039
    。
  41. 如請求項1至40中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係H。
  42. 如請求項1至40中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係-NH 2。
  43. 如請求項1至40中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係CH 3。
  44. 如請求項1至40中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係-CN。
  45. 如請求項1至39中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係
    Figure 03_image041
    。
  46. 如請求項1至39中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係
    Figure 03_image043
    。
  47. 如請求項4至6或8至16中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2係H； R 5係
    Figure 03_image033
    ；R 7係-NH 2；且 R 8係視情況經1至5個鹵素取代之異丙基。
  48. 如請求項1至6或8至20中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係
    Figure 03_image033
    ；R 7係CH 3或-NH 2；且R 8係C 1-C 3烷基。
  49. 如請求項1至3、6或11至18中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係CH 3；R 8係異丙基；R 5係
    Figure 03_image033
    或
    Figure 03_image037
    ；且R 7係-NH 2。
  50. 如請求項1至5、7至27及29至49中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q係CH。
  51. 如請求項1至5、7至27及29至50中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係CH 2。
  52. 如請求項1至50中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係O。
  53. 一種選自由以下組成之群的化合物： 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 2-((4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)胺基)-2-側氧基乙酸； 2-((7-((7-環丙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基)-2-側氧基乙酸； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -6-甲腈； 6-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟環丁基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-(1-(雙環[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-氯-5-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-羥基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-羥基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-5,7-甲橋異喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-側氧基-1,2,5,5a,6,6a-六氫環丙并[4,5]環戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 2-(4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 2-((3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸； N-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
    Figure 03_image053
    二唑-3-甲醯胺； N-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
    Figure 03_image053
    二唑-3-甲醯胺；及 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2 H,4 H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-環丙基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(異丙基(甲基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-氟-5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-乙基-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-異丙基-6-側氧基-5-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-氯-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環戊基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 5-(4-(6-胺基-3,5-二側氧基-4,5-二氫-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 5-(4-(6-胺基-3,5-二側氧基-4,5-二氫-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基胺甲醯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
    Figure 03_image053
    二唑-3-甲醯胺； N-(3,5-二氯-4-((5-((3,3-二氟環丁基)胺甲醯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
    Figure 03_image053
    二唑-3-甲醯胺； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-環丁基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
    Figure 03_image056
    -8-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -6-甲腈； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
    Figure 03_image056
    -8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； (S)-6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
    Figure 03_image056
    -8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； (R)-6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
    Figure 03_image056
    -8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮；及 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6-側氧基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
    Figure 03_image022
    -3,5(2H,4H)-二酮； 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  54. 一種醫藥組成物，其包括如請求項1至53中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  55. 一種治療有需要受試者之病症或疾病的方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至53中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如請求項54所述之醫藥組成物，其中該病症或疾病係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
  56. 一種如請求項1至53中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療選自以下之病症或疾病用的藥劑：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
  57. 如請求項1至53中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自以下之病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
  58. 如請求項54所述之組成物，其用於治療選自以下的病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
  59. 一種治療患者之甲狀腺激素受體相關病症的方法，該方法包括以下步驟： 鑑別需要治療該甲狀腺激素受體相關病症之患者，及 向該患者投與或使該患者接觸如請求項1至53中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如請求項54所述之醫藥組成物。
  60. 如請求項59所述之方法，其中該甲狀腺激素受體相關病症係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
  61. 一種選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，該方法包括使如請求項1至53中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽接觸該甲狀腺激素受體。
  62. 如請求項61所述之方法，其中該接觸係在活體外或離體進行。
  63. 如請求項61所述之方法，其中該接觸係在活體內進行。
  64. 如請求項1至53中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。
  65. 如請求項54所述之組成物，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。
  66. 如請求項55所述之方法，其中如請求項1至53中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如請求項54所述之醫藥組成物係與KHK抑制劑、FXR促效劑、SSAO抑制劑、FASN抑制劑或SCD1調節劑組合投與。
  67. 如請求項66所述之方法，其中該KHK抑制劑係PF-06835919；該FXR促效劑係TERN-101（LY2562175）、曲匹氟索（Tropifexor）、奧貝膽酸（OCA）或ASC42；該SSAO抑制劑係TERN-201；該FASN抑制劑係ASC40；且該SCD1調節劑係阿雷美羅（aramchol）。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114685450A (zh) * 2020-12-30 2022-07-01 昆药集团股份有限公司 2-吡啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的应用
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CN118146217A (zh) * 2022-12-07 2024-06-07 昆药集团股份有限公司 一种甲状腺激素β受体激动剂、晶型、制备方法和用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CN113474335B (zh) * 2019-02-21 2024-12-03 南京瑞捷医药科技有限公司 化合物及其作为甲状腺激素受体激动剂的用途
US20220411400A1 (en) * 2019-09-24 2022-12-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Chemical compound as thyroid hormone beta receptor agonist and use thereof
TW202128668A (zh) * 2019-12-16 2021-08-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 并環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CA3164404A1 (en) * 2020-01-13 2021-07-22 Jingye Zhou Thyroid hormone receptor agonists and uses thereof

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