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TW202504604A - 小分子前列腺素ｆ受體拮抗劑 - Google Patents

小分子前列腺素ｆ受體拮抗劑 Download PDF

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TW202504604A
TW202504604A TW113127651A TW113127651A TW202504604A TW 202504604 A TW202504604 A TW 202504604A TW 113127651 A TW113127651 A TW 113127651A TW 113127651 A TW113127651 A TW 113127651A TW 202504604 A TW202504604 A TW 202504604A
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瓦特 Ｊ 威佛
深瀨嘉之
張家福
巴拉吉 潘尼爾塞爾瓦姆
詹姆斯 Ｃ 柯林斯
亞當 Ｒ 梅索
安德魯 Ｊ 詹寧斯
兆寧 朱
堤姆 鍾
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荷蘭商菲林公司
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Abstract

本文揭露了小分子前列腺素F（FP）受體拮抗劑、其製備方法及使用它們的治療方法。

Description

小分子前列腺素F受體拮抗劑
相關申請的交叉引用
本申請要求2023年7月26日提交的美國臨時專利申請案號63/529,092和2023年12月8日提交的美國臨時專利申請案號63/607,942的優先權權益，將每項申請的全部內容藉由引用併入本文。
本揭露屬於藥物化合物和組成物及使用它們的治療方法的領域。特別地，本揭露屬於前列腺素F（FP）受體拮抗劑及其用途之領域。
前列腺素係花生四烯酸的生物活性代謝物，主要涉及炎症的介導。花生四烯酸藉由磷脂酶的作用從細胞膜的脂質中釋放出來；然後，花生四烯酸由環氧合酶和各種異構酶和前列腺素合酶進行代謝，形成不同的前列腺素。最主要的且生物學相關的前列腺素係PGE 2、PGI 2、PGD 2、PGF 2 α和TXA 2。
前列腺素受體係G蛋白偶聯受體（GPCR）七跨膜超家族的成員。前列腺素類激素受體亞家族由至少八個成員構成：PGE受體的EP1、EP2、EP3和EP4亞型；DP1；FP；IP；和TP。受體通常以在受體上具有最高效力的前列腺素命名；然而，受體可以有效地結合超過一種前列腺素。FP受體可被認為係在結合主要內源性前列腺素方面選擇性最低的前列腺素類激素受體；除了PGF 2 α，PGD 2和PGE 2二者也活化FP，EC 50值在納莫耳範圍內。
PGF 2 α和FP受體與各種疾病、病症和炎性障礙相關。在生殖過程中，PGF 2 α主要源自雌性生殖系統的COX-1，在排卵、黃體溶解、子宮平滑肌收縮和分娩發動中發揮重要作用。還證明PGF 2 α在腎功能、動脈收縮、心肌功能障礙、腦損傷和疼痛中發揮顯著作用。藉由注射LPS在野生型小鼠中誘導的心動過速在FP缺陷小鼠（或TP缺陷小鼠）中大大減弱（並且在缺乏這兩種不太相關的受體的小鼠中完全不存在）。據報導，FP的缺失可選擇性地減弱肺纖維化，而不會改變肺部炎症。另一項對FP缺陷雌性小鼠的研究報導了正常排卵和著床，但在妊娠期間自然分娩失敗。在患有類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、反應性關節炎和骨關節炎的患者中，已報導了PGF 2 α的生物合成提高。靶向FP可能是許多病症的有效治療策略；到目前為止，尚無特定的FP調節劑被批准用於治療用途。
在WO 2016/037954 A1中，描述了經取代的N,2-二芳基喹啉-4-甲醯胺衍生物，以及產生該等衍生物之方法，以及該等衍生物單獨或組合用於治療和/或預防疾病（尤其是治療和/或預防纖維化疾病和炎性疾病）之用途。
在WO 2017/153234 A1中，描述了經取代的N-環-2-芳基-喹啉-4-甲醯胺衍生物，以及產生該等衍生物之方法，以及該等衍生物單獨或組合用於治療和/或預防疾病（特別是治療和/或預防纖維化疾病和炎性疾病）之用途。
在WO 2016/146602 A1中，描述了經取代的N-雙環-2-芳基-喹啉-4-甲醯胺衍生物，以及產生該等衍生物之方法，以及該等衍生物單獨或組合用於治療和/或預防疾病（尤其是治療和/或預防纖維化疾病和炎性疾病）之用途。
仍然需要選擇性拮抗前列腺素F（FP）受體的小分子FP受體調節劑。
在一方面，本文提供了一種式I的化合物： （式I） 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中： A 1係CR，其中R係氫、鹵素、C 1-3烷基或環丙基； R 1係鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 2係苯基；C 3-6環烷基；含有獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個環雜原子的3至8員雜環烷基；苯氧基；或C 1-6烷氧基；其中該苯基、C 3-6環烷基和3至8員雜環烷基視需要被獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和側氧基的一至四個R 2A取代，或兩個R 2A與它們所附接的一個或多個原子一起形成視需要含有選自氮、氧和硫的環雜原子的3至6員環，並且其中該3至6員環視需要被獨立地選自鹵素的一個或兩個取代基取代； K係 、 、 、 或 ； R 3A係C 1-6烷基、C 3-6環烷基或R 3B； W係鍵、-NH-或-O-；並且 R 3B係 (a) 視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基；或 (b) 含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代；或 -W-R 3B係-NR 3CR 3D、-NHC(O)-O(C 1-6烷基)、-NHC(O)R 3D或-C(O)NR 3CR 3D；其中R 3C係H或C 1-3烷基，並且R 3D係C 1-6鹵代烷基或C 3-4環烷基；或其中R 3C和R 3D與它們所附接的氮原子一起形成3至6員環； R 4A係H；R 4B係H、C 1-3烷基或-OH；並且R 4B’係H或C 1-3烷基；或 R 4A和R 4B與它們所附接的碳原子一起形成環氧乙烷； R 5係視需要被C 3-4環烷基取代的C 1-6烷基；C 1-6鹵代烷基；視需要被獨立地選自-OH、鹵素、C 1-6烷基、C 3-4環烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的C 4-5環烷基，或兩個取代基與它們所附接的碳原子一起形成C 3-4環烷基環；含有獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個環雜原子的4至5員雜環烷基，其中該4至5員雜環烷基視需要被獨立地選自-C(O)(苄基)、-C(O)(C 1-6烷基)和-SO 2(C 1-6烷基)的一個或兩個取代基取代；或視需要被獨立地選自鹵素和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基；並且 R 6係H或C 1-6烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在一些實施方式中，R係氫或C 1-3烷基。在一些實施方式中，R係C 1-3烷基。在一些實施方式中，R係甲基。
在一些實施方式中，化合物具有式Ia： （式Ia） 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，R 3A係R 3B。在一些實施方式中，R 3A係視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基。在一些實施方式中，R 3A係視需要被獨立地選自鹵素和C 1-6烷氧基的一至四個取代基取代的苯基。在一些實施方式中，R 3A係 、 、 、 、或 。在一些實施方式中，R 3A係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，R 3A係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-OH、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，R 3A係視需要被獨立地選自C 1-6烷基的一個或兩個取代基取代的吡唑基。在一些實施方式中，R 3A係吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基或2-吡啶酮基，其中該吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基或2-吡啶酮基視需要被獨立地選自鹵素、-OH、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的一個或兩個取代基取代。在一些實施方式中，R 3A係 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施方式中，R 3A係C 1-6烷基。在一些實施方式中，R 3A係 。在一些實施方式中，R 3A係C 3-6環烷基。在一些實施方式中，R 3A係 。在一些實施方式中，R 3A係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施方式中，化合物具有式Ib： （式Ib） 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，R 3B係視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基。在一些實施方式中，R 3B係視需要被獨立地選自鹵素和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基。在一些實施方式中，R 3B係 、 、或 。在一些實施方式中，R 3B係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，W係鍵。在一些實施方式中，W係-O-。在一些實施方式中，W係-NH-。
在一些實施方式中，化合物具有式Ic： （式Ic） 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，R 4A係H並且R 4B係H。在一些實施方式中，R 4A係H並且R 4B係-OH。在一些實施方式中，R 4A和R 4B與它們所附接的碳原子一起形成環氧乙烷。在一些實施方式中，R 3B係視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基。在一些實施方式中，R 3B係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施方式中，R 3B係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，該5至10員雜芳基係吡唑基、吲唑基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，R 3B係 、 、 、 或 。在一些實施方式中，R 3B係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施方式中，W係鍵。在一些實施方式中，W係-O-。在一些實施方式中，W係-NH-。在一些實施方式中，-W-R 3B係-NR 3CR 3D、-NHC(O)-O(C 1-6烷基)、-NHC(O)R 3D或-C(O)NR 3CR 3D；其中R 3C係H或C 1-3烷基，並且R 3D係C 1-6鹵代烷基或C 3-4環烷基；或其中R 3C和R 3D與它們所附接的氮原子一起形成3至6員環。在一些實施方式中，-W-R 3B係 、 、 、 、 或 。
在一些實施方式中，化合物具有式Id： （式Id） 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，R 3B係視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基。在一些實施方式中，R 3B係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施方式中，R 3B係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，R 3B係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，該5至10員雜芳基係吡唑基或吡啶基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，R 3B係 或 。在一些實施方式中，R 3B係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施方式中，W係鍵。在一些實施方式中，W係-O-。在一些實施方式中，R 4B係H。在一些實施方式中，R 4B係甲基。
在一些實施方式中，化合物具有式Ie： （式Ie） 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，R 4B和R 4B’二者皆為H。在一些實施方式中，R 4B係甲基，並且R 4B’係H。在一些實施方式中，R 5係視需要被C 3-4環烷基取代的C 1-6鹵代烷基或C 1-6烷基。在一些實施方式中，R 5係 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方式中，R 5係視需要被獨立地選自-OH、鹵素、C 1-6烷基、C 3-4環烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的C 4-5環烷基，或兩個取代基與它們所附接的碳原子一起形成C 3-4環烷基環。在一些實施方式中，R 5係 、 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施方式中，R 5係含有獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個環雜原子的4至5員雜環烷基，其中該4至5員雜環烷基視需要被獨立地選自-C(O)(苄基)、-C(O)(C 1-6烷基)和-SO 2(C 1-6烷基)的一個或兩個取代基取代。在一些實施方式中，R 5係 、 、或 。在一些實施方式中，R 5係視需要被獨立地選自鹵素和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基。在一些實施方式中，R 5係 、 、或 。在一些實施方式中，R 5係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施方式中，R 1係鹵素。在一些實施方式中，R 1係Br。在一些實施方式中，R 1係C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。在一些實施方式中，R 1係乙基或-CHF 2。在一些實施方式中，R 2係苯基，其中R 2視需要被獨立地選自鹵素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的一至四個R 2A取代。在一些實施方式中，R 2係 、 、或 。在一些實施方式中，R 2係苯基。在一些實施方式中，R 2係C 3-6環烷基或含有獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個環雜原子的3至8員雜環烷基；其中R 2視需要被獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和側氧基的一至四個R 2A取代，或兩個R 2A與它們所附接的一個或多個原子一起形成視需要包含選自氮、氧和硫的環雜原子的3至6員環，並且其中該3至6員環視需要被獨立地選自鹵素的一個或兩個取代基取代。在一些實施方式中，R 2係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施方式中，R 2係苯氧基或C 1-6烷氧基。在一些實施方式中，R 2係 或 。在一些實施方式中，R 6係H。在一些實施方式中，R 6係C 1-6烷基。
在一些實施方式中，化合物選自表A，或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本文提供了本文所述之化合物、立體異構物和互變異構物的鹽、水合物、溶劑化物、類似物、軛合物、異構物、多晶型物、酯、前驅藥、代謝物、複合物、共晶、中間體、修飾物和衍生物。
在另一方面，本文提供了包含本文所述之化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物。
在另一方面，本文提供了一種在有需要的受試者中調節前列腺素F（FP）受體活性之方法，該方法包括向受試者投與本文所述之化合物。
在另一方面，本文提供了一種在有需要的受試者中治療早產臨產或降低早產風險之方法，該方法包括向受試者投與本文所述之化合物。在另一方面，本文提供了一種在有需要的受試者中預防早產臨產或降低早產臨產風險之方法，該方法包括向受試者投與本文所述之化合物。在另一方面，本文提供了一種在有需要的受試者中預防剖宮產前臨產或降低剖宮產前臨產風險之方法，該方法包括向受試者投與本文所述之化合物。
在另一方面，本文提供了一種在有需要的受試者中預防痛經、子宮內膜異位症、子宮腺肌病和特發性肺纖維化（IPF）中的一種或多種或降低痛經、子宮內膜異位症、子宮腺肌病和特發性肺纖維化（IPF）中的一種或多種的風險之方法，該方法包括向受試者投與本文所述之化合物。在另一方面，本文提供了一種在有需要的受試者中治療疾病或障礙之方法，該方法包括向受試者投與本文所述之化合物，其中該疾病或障礙選自特發性肺纖維化（IPF）、子宮腺肌病、急性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、淋巴間質性肺炎、伴有間質性肺病的呼吸性細支氣管炎、隱源性機化性肺炎、脫屑性間質性肺炎和不可分類的特發性間質性肺炎、肉芽腫性間質性肺病、病因已知的間質性肺病及其他病因不明的間質性肺病、肺動脈高壓（PAH）和其他形式的肺動脈高壓（PH）、閉塞性細支氣管炎綜合症（BOS）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺類肉瘤病、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、急性肺損傷（ALI）、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、肺氣腫、囊性纖維化（CF）、腎臟炎性和纖維化障礙、IBD、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腹膜炎、腹膜纖維化、類風濕性障礙、多發性硬化、炎性和纖維化皮膚障礙、鐮狀細胞貧血、炎性和纖維化眼部障礙、難治性氣喘、支氣管氣喘、過敏性氣喘、內源性氣喘、外源性氣喘、藥物或粉塵引起的氣喘、慢性支氣管炎、傳染性支氣管炎、嗜酸性粒細胞性支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、農民肺和相關障礙、慢性炎性咳嗽、醫源性咳嗽、藥物相關的鼻炎、血管運動性鼻炎和季節性過敏性鼻炎、息肉炎症、高血壓（高血壓症）、心臟衰竭、冠心病、穩定型和不穩定型心絞痛、腎性高血壓、外周和心血管障礙、心律不整、心房和心室節律紊亂、I-III度房室傳導阻滯、室上性心動過速、心房顫動、心房撲動、心室顫動、心室撲動、室性心動過速、尖端扭轉型室性心動過速、房性和室性期前收縮、房室交界處的期前收縮、病態竇房結綜合症、暈厥、房室結折返性心動過速、沃-帕-懷綜合症、急性冠脈綜合症（ACS）、心包炎、心內膜炎、心瓣膜炎、主動脈炎、心肌病、動脈瘤、心源性休克、敗血性休克、過敏性休克、心肌缺血、心肌梗死、卒中、心臟肥大、短暫性腦缺血發作、先兆子癇、炎性心血管障礙、冠狀動脈和外周動脈痙攣、肺水腫、腦水腫、腎水腫或心臟衰竭引起的水腫、外周循環紊亂、再灌注損傷、動脈和靜脈血栓、微量白蛋白尿、心肌供血不足、內皮功能障礙、微小血管和大血管損傷（血管炎）、腎灌注不足、透析中低血壓、梗阻性尿路病、腎小球病、腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎小管間質疾病、原發性腎病、先天性腎病、腎炎、腎移植排斥反應或免疫複合物引起的腎臟障礙、有毒物質引起的腎病、造影劑引起的腎病、糖尿病和非糖尿病腎病、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化、腎病症候群、良性前列腺綜合症（BPS）、良性前列腺增生（BPH）、良性前列腺肥大（BPE）、膀胱出口梗阻（BOO）、下尿路綜合症（LUTS）、神經源性膀胱過度活動症（OAB）、混合性尿失禁、急迫性尿失禁、應激性尿失禁、充溢性尿失禁、盆腔疼痛、勃起功能障礙、女性性功能障礙、子宮肌瘤、子宮內膜異位症、痛經、期前收縮、異毛惡發、多毛症、敗血症、多器官功能衰竭、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、輸卵管炎、外陰陰道炎、類風濕性障礙、骨關節炎、皮膚癌、腦腫瘤、乳癌、骨髓腫瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃腸道癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、腎癌、輸尿管癌、前列腺癌和生殖道癌、何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤、卒中、阿茲海默氏症、巴金森氏病、癡呆、癲癇和抑鬱症，視需要其中該疾病或障礙係痛經、子宮內膜異位症、子宮腺肌病和特發性肺纖維化（IPF）中的一種或多種。在一些實施方式中，該方法進一步包括向受試者投與另外的治療劑。在一些實施方式中，該另外的治療劑選自由以下組成之群組：阿托西班、瑞托西班、巴蘆西班、依帕西班、諾拉西班、特布他林、利托君、海索那林、阿布叔醇、非諾特羅、布酚寧、奧西那林、二氫吡啶、硝苯地平、尼卡地平、硫酸鎂、孕酮、17-α-羥孕酮和硝酸甘油。
在另一方面，本文提供了一種化合物，該化合物用於在有需要的受試者中調節前列腺素F（FP）受體活性，用於在有需要的受試者中治療早產臨產或降低早產風險，用於在有需要的受試者中預防早產臨產，用於在有需要的受試者中預防剖宮產前臨產，用於在有需要的受試者中預防痛經、子宮內膜異位症、子宮腺肌病和特發性肺纖維化（IPF）中的一種或多種，或用於在有需要的受試者中治療疾病或障礙，視需要其中該疾病或障礙選自特發性肺纖維化（IPF）、子宮腺肌病、急性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、淋巴間質性肺炎、伴有間質性肺病的呼吸性細支氣管炎、隱源性機化性肺炎、脫屑性間質性肺炎和不可分類的特發性間質性肺炎、肉芽腫性間質性肺病、病因已知的間質性肺病及其他病因不明的間質性肺病、肺動脈高壓（PAH）和其他形式的肺動脈高壓（PH）、閉塞性細支氣管炎綜合症（BOS）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺類肉瘤病、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、急性肺損傷（ALI）、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、肺氣腫、囊性纖維化（CF）、腎臟炎性和纖維化障礙、IBD、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腹膜炎、腹膜纖維化、類風濕性障礙、多發性硬化、炎性和纖維化皮膚障礙、鐮狀細胞貧血、炎性和纖維化眼部障礙、難治性氣喘、支氣管氣喘、過敏性氣喘、內源性氣喘、外源性氣喘、藥物或粉塵引起的氣喘、慢性支氣管炎、傳染性支氣管炎、嗜酸性粒細胞性支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、農民肺和相關障礙、慢性炎性咳嗽、醫源性咳嗽、藥物相關的鼻炎、血管運動性鼻炎和季節性過敏性鼻炎、息肉炎症、高血壓（高血壓症）、心臟衰竭、冠心病、穩定型和不穩定型心絞痛、腎性高血壓、外周和心血管障礙、心律不整、心房和心室節律紊亂、I-III度房室傳導阻滯、室上性心動過速、心房顫動、心房撲動、心室顫動、心室撲動、室性心動過速、尖端扭轉型室性心動過速、房性和室性期前收縮、房室交界處的期前收縮、病態竇房結綜合症、暈厥、房室結折返性心動過速、沃-帕-懷綜合症、急性冠脈綜合症（ACS）、心包炎、心內膜炎、心瓣膜炎、主動脈炎、心肌病、動脈瘤、心源性休克、敗血性休克、過敏性休克、心肌缺血、心肌梗死、卒中、心臟肥大、短暫性腦缺血發作、先兆子癇、炎性心血管障礙、冠狀動脈和外周動脈痙攣、肺水腫、腦水腫、腎水腫或心臟衰竭引起的水腫、外周循環紊亂、再灌注損傷、動脈和靜脈血栓、微量白蛋白尿、心肌供血不足、內皮功能障礙、微小血管和大血管損傷（血管炎）、腎灌注不足、透析中低血壓、梗阻性尿路病、腎小球病、腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎小管間質疾病、原發性腎病、先天性腎病、腎炎、腎移植排斥反應或免疫複合物引起的腎臟障礙、有毒物質引起的腎病、造影劑引起的腎病、糖尿病和非糖尿病腎病、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化、腎病症候群、良性前列腺綜合症（BPS）、良性前列腺增生（BPH）、良性前列腺肥大（BPE）、膀胱出口梗阻（BOO）、下尿路綜合症（LUTS）、神經源性膀胱過度活動症（OAB）、混合性尿失禁、急迫性尿失禁、應激性尿失禁、充溢性尿失禁、盆腔疼痛、勃起功能障礙、女性性功能障礙、子宮肌瘤、子宮內膜異位症、痛經、期前收縮、異毛惡發、多毛症、敗血症、多器官功能衰竭、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、輸卵管炎、外陰陰道炎、類風濕性障礙、骨關節炎、皮膚癌、腦腫瘤、乳癌、骨髓腫瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃腸道癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、腎癌、輸尿管癌、前列腺癌和生殖道癌、何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤、卒中、阿茲海默氏症、巴金森氏病、癡呆、癲癇和抑鬱症，視需要其中該疾病或障礙係痛經、子宮內膜異位症、子宮腺肌病和特發性肺纖維化（IPF）中的一種或多種。
在另一方面，本文提供了本文所述之化合物在製備藥物中之用途，該藥物用於在有需要的受試者中調節前列腺素F（FP）受體活性，用於在有需要的受試者中治療早產臨產或降低早產風險，用於在有需要的受試者中預防早產臨產，用於在有需要的受試者中預防剖宮產前臨產，用於在有需要的受試者中預防痛經、子宮內膜異位症、子宮腺肌病和特發性肺纖維化（IPF）中的一種或多種，或用於在有需要的受試者中治療疾病或障礙，視需要其中該疾病或障礙選自特發性肺纖維化（IPF）、子宮腺肌病、急性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、淋巴間質性肺炎、伴有間質性肺病的呼吸性細支氣管炎、隱源性機化性肺炎、脫屑性間質性肺炎和不可分類的特發性間質性肺炎、肉芽腫性間質性肺病、病因已知的間質性肺病及其他病因不明的間質性肺病、肺動脈高壓（PAH）和其他形式的肺動脈高壓（PH）、閉塞性細支氣管炎綜合症（BOS）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺類肉瘤病、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、急性肺損傷（ALI）、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、肺氣腫、囊性纖維化（CF）、腎臟炎性和纖維化障礙、IBD、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腹膜炎、腹膜纖維化、類風濕性障礙、多發性硬化、炎性和纖維化皮膚障礙、鐮狀細胞貧血、炎性和纖維化眼部障礙、難治性氣喘、支氣管氣喘、過敏性氣喘、內源性氣喘、外源性氣喘、藥物或粉塵引起的氣喘、慢性支氣管炎、傳染性支氣管炎、嗜酸性粒細胞性支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、農民肺和相關障礙、慢性炎性咳嗽、醫源性咳嗽、藥物相關的鼻炎、血管運動性鼻炎和季節性過敏性鼻炎、息肉炎症、高血壓（高血壓症）、心臟衰竭、冠心病、穩定型和不穩定型心絞痛、腎性高血壓、外周和心血管障礙、心律不整、心房和心室節律紊亂、I-III度房室傳導阻滯、室上性心動過速、心房顫動、心房撲動、心室顫動、心室撲動、室性心動過速、尖端扭轉型室性心動過速、房性和室性期前收縮、房室交界處的期前收縮、病態竇房結綜合症、暈厥、房室結折返性心動過速、沃-帕-懷綜合症、急性冠脈綜合症（ACS）、心包炎、心內膜炎、心瓣膜炎、主動脈炎、心肌病、動脈瘤、心源性休克、敗血性休克、過敏性休克、心肌缺血、心肌梗死、卒中、心臟肥大、短暫性腦缺血發作、先兆子癇、炎性心血管障礙、冠狀動脈和外周動脈痙攣、肺水腫、腦水腫、腎水腫或心臟衰竭引起的水腫、外周循環紊亂、再灌注損傷、動脈和靜脈血栓、微量白蛋白尿、心肌供血不足、內皮功能障礙、微小血管和大血管損傷（血管炎）、腎灌注不足、透析中低血壓、梗阻性尿路病、腎小球病、腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎小管間質疾病、原發性腎病、先天性腎病、腎炎、腎移植排斥反應或免疫複合物引起的腎臟障礙、有毒物質引起的腎病、造影劑引起的腎病、糖尿病和非糖尿病腎病、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化、腎病症候群、良性前列腺綜合症（BPS）、良性前列腺增生（BPH）、良性前列腺肥大（BPE）、膀胱出口梗阻（BOO）、下尿路綜合症（LUTS）、神經源性膀胱過度活動症（OAB）、混合性尿失禁、急迫性尿失禁、應激性尿失禁、充溢性尿失禁、盆腔疼痛、勃起功能障礙、女性性功能障礙、子宮肌瘤、子宮內膜異位症、痛經、期前收縮、異毛惡發、多毛症、敗血症、多器官功能衰竭、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、輸卵管炎、外陰陰道炎、類風濕性障礙、骨關節炎、皮膚癌、腦腫瘤、乳癌、骨髓腫瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃腸道癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、腎癌、輸尿管癌、前列腺癌和生殖道癌、何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤、卒中、阿茲海默氏症、巴金森氏病、癡呆、癲癇和抑鬱症，視需要其中該疾病或障礙係痛經、子宮內膜異位症、子宮腺肌病和特發性肺纖維化（IPF）中的一種或多種。
定義
除非另有定義，否則本文使用的技術和科學術語具有本揭露所屬的領域的普通技術人員通常所理解的含義。
如本文所使用的，單數形式「一個/一種（a、an）」和「該/該等（the）」等既表示單數也表示複數，除非明確指出僅表示單數。
如本文所使用的，術語「約」意指所述參數不限於所述之確切數字。如本文所使用的，「約」將為熟悉該項技術者所理解，並且在一定程度上根據其使用的上下文而變化。如果使用熟悉該項技術者不清楚的術語，則在使用該術語的上下文中，「約」將意指該特定術語的至多加或減10%。如本文所使用的，範圍應被解釋為落入該範圍內的每一個值的簡寫，並且每個單獨的值應被理解為在本文中明確揭露。
短語「基本上由……組成」將被理解為包括具體列舉的那些要素以及那些不會實質上影響所要求保護的技術的基本和新穎特徵的另外要素。當「基本上由……組成」用於指僅具有本文揭露的一種活性劑的組成物時，該組成物不能包括未另外列舉的任何另外的活性劑。當「基本上由……組成」用於指本文揭露的活性劑的組合時，該等組合不能包括未另外列舉的任何另外的活性劑。當「基本上由……組成」用於指治療方法時，該方法不能包括未以其他方式列舉的任何另外的治療活性劑的投與。
如本文所使用的，「藥學上可接受的鹽」係指不會對其投與的患者造成顯著的刺激並且不會消除該化合物的生物活性和特性的化合物的鹽。藥用鹽可以藉由本文揭露的化合物與酸或鹼反應獲得。通常（但不一定，除非另有說明），本發明之鹽係藥學上可接受的鹽。涵蓋在術語「藥學上可接受的鹽」內的鹽係指本發明化合物的無毒鹽。本揭露的化合物的鹽可以包含酸加成鹽。代表性的鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基阿散酸鹽（glycollylarsanilate）、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸單鉀鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、草酸鹽、雙羥萘酸鹽（pamoate）（恩波酸鹽（embonate））、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、三甲基銨和戊酸鹽。不是藥學上可接受的其他鹽可以用於製備本揭露的化合物並且該等鹽應被認為形成了本技術的另外的方面。
當本文揭露的化合物具有一個或多個手性中心時，它們可以作為外消旋物或作為單獨的鏡像異構物存在，提供或配製為或用作外消旋物或單獨的鏡像異構物。應當注意的是，所有這樣的立體異構物及其混合物都包括在本揭露的範圍內。因此，不指定R或S的手性中心的說明表示本揭露的範圍包括R異構物、S異構物、異構物的外消旋混合物、以及其中一種異構物比另一種異構物以更大的豐度存在的混合物。
在用於製備本文揭露的化合物之方法產生立體異構物的混合物的情況下，這樣的異構物可以藉由常規技術例如製備型層析法進行分離。可以將化合物製備成外消旋形式，或單個的鏡像異構物可以藉由立體選擇性合成或藉由拆分來製備。可以藉由標準技術將化合物拆分為其組分鏡像異構物，例如藉由與光學活性酸如(-)-二-對-甲苯醯基-d-酒石酸和/或(+)-二-對-甲苯醯基-l-酒石酸形成鹽，隨後分級結晶並再生游離鹼來形成非鏡像異構物對。還可以藉由形成非鏡像異構酯或醯胺，隨後層析分離並除去手性助劑來拆分該等化合物。
如本文所使用的，「芳基」係指完全芳香化的碳（全碳）環。「芳基」基團可以由兩個或更多個稠合環（共用兩個相鄰碳原子的環）組成。當芳基基團係稠環系統時，與分子其餘部分連接的環被完全芳香化。稠合環系統中的一個或多個其他環可以或可以不完全芳香化。芳基基團的實例包括而不限於苯、萘和薁的基團。另外的非限制性實例包括： 、 和 。
如本文所使用的，「雜芳基」係指如下的環，該環完全芳香化並且在環中含有一個或多個選自由氮、氧和硫組成之群組的雜原子。在一些實例中，雜芳基環可包含直接附於環碳上的側氧基團上，該側氧基基團形成芳香化系統的一部分。「雜芳基」基團可以由兩個或更多個稠合環（共用兩個相鄰碳原子的環）組成。當雜芳基基團係稠環系統時，與分子其餘部分連接的環被完全芳香化。稠合環系統中的一個或多個其他環可以或可以不完全芳香化。雜芳基環的實例包括而不限於呋喃、噻吩（thiophene）、酞𠯤酮、吡咯、㗁唑、噻唑、咪唑、吡唑、吲唑、異㗁唑、異噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、2-吡啶酮、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤和三𠯤。如本文所述，在一些實例中，雜芳基基團可以被取代。換言之，雜芳基基團可以在雜芳香族環上包含一個或多個取代基。當雜芳基基團被取代時，只要滿足化合價，任何數量的氫原子可以被一個或多個取代基替代。在一些情況下，雜芳基基團可以在雜原子處被取代，例如，含N雜芳基基團可以是N-取代的雜芳基基團（例如N-取代的2-吡啶酮基基團）。
如本文所使用的，「烷基」係指直鏈或支鏈完全飽和的（無雙鍵或三鍵）烴基團。本發明揭露的化合物的烷基基團可包含1至15個碳原子。本文的烷基基團可以具有1至4個碳原子、1至5個碳原子、1至6個碳原子、1至7個碳原子、1至8個碳原子、1至9個碳原子、1至10個碳原子、1至11個碳原子、1至12個碳原子、1至13個碳原子、1至14個碳原子、或1至15個碳原子。如本文所使用的，C 1-C 6烷基表示具有1至6個碳原子的烷基，C 1-C 4烷基表示具有1至4個碳原子的烷基，以及C 1-C 4烷基表示具有1至3個碳原子的烷基，等等。烷基的實例包括而不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、三級戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
如本文所使用的，「環烷基」係指完全飽和的（無雙鍵）烴環。本發明揭露的化合物的環烷基基團可以在C 3至C 5、C 3至C 6、C 3至C 7、或C 3至C 8的範圍內。如本文所使用的，C 3-C 5環烷基表示含有3至5個碳原子的環烷基基團，並且C 3-C 6環烷基表示含有3至6個碳原子的環烷基基團。
如本文所使用的，「雜環烷基」係指在環系統中具有獨立地選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的環。如果該環係不完全芳香化的，則該環還可以含有一個或多個雙鍵。如本文所定義的「雜環烷基」環可以是由碳原子和選自由氮、氧和硫組成之群組的一至五個環雜原子組成的穩定的3至18員環（其包括3至5員環或3至6員環）。本文所定義的「雜環烷基」環可以是橋接的、稠合的或螺環的環系統。
如本文所使用的，「烷氧基」係指藉由氧基基團-O-附於母體分子部分上的如上文所定義的烷基基團。如本文所使用的，C 1-C 6烷氧基表示含有1至6個碳原子的烷氧基基團並且C 1-C 3烷氧基表示含有1至3個碳原子的烷氧基基團。烷氧基的代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、己氧基等。
如本文所使用的，「鹵代烷基」係指如上文所定義的烷基基團，其中在其上的氫原子中的一個或多個已被鹵素原子（例如，F、Cl、Br或I）替代。如本文所使用的，「C 1-C 6鹵代烷基」表示含有1至6個碳原子的烷基基團，其中在其上的一個或多個氫已被鹵素原子替代。
如本文所使用的，「鹵代烷氧基」係指如本文所定義的烷氧基基團，其中在其上的氫原子中的一個或多個已被鹵素原子（例如，F、Cl、Br或I）替代。如本文所使用的，「C 1-C 3鹵代烷氧基」表示含有1至3個碳原子的鹵代烷氧基基團。
如本文所使用的，除非另有說明，「獨立地選擇」表明指定的基團中的每一個獨立地選自後續的物質列表。
應當理解，在本發明揭露的具有一個或多個手性中心的化合物的任何化合物中，如果沒有明確表明絕對立體化學，則每個中心可以獨立地為R或S。另外，應當理解，在本發明揭露的具有一個或多個雙鍵（產生可定義為E或Z的幾何異構物）的化合物的任何化合物中，每個雙鍵可獨立地為E或Z。
應當理解，如果適用的話，本文化合物的揭露固有地包括其互變異構物的揭露。例如，以下揭露： （其中R x係H） 還包括以下揭露： 並且反之亦然，即使僅揭露了兩種結構中的一種。
貫穿本揭露，在對化合物進行說明或命名時，應當理解，本揭露也考慮並涵蓋了化合物的同位素富集的類似物。例如，化合物可以摻入氘代替氫，或者摻入碳-13代替具有天然同位素分佈的碳。同位素富集可以在化合物上的一個位置，即僅一個氫被氘替代，或者在多於一個位置。本揭露還涵蓋了如下的化合物，這樣的化合物中所有相似原子被較不常見的同位素替代，例如其中所有氫原子被氘替代的全氘代化合物。例如，當獲得NMR光譜時或當利用同位素效應來控制化合物正在進行的反應的動力學時，同位素富集的化合物可以是有用的。
貫穿本揭露，在對化合物進行說明或命名時，應當理解，本揭露考慮並涵蓋了其鹽、水合物、類似物、軛合物、異構物、多晶型物、酯、前驅藥、代謝物、複合物、共晶、中間體、修飾物和衍生物。
術語「藥物組成物」係指本文揭露的一種或多種化合物與另一藥學上可接受的賦形劑（例如一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或載體或本領域已知的一種或多種其他的藥學上可接受的賦形劑）的混合物。將化合物配製在藥物組成物中可以有助於向生物體（例如待治療的受試者）中投與化合物。藥物組成物的具體組分可取決於預期的投與途徑並隨其變化。
如本文所使用的，術語「患者」和「受試者」係指已經或將作為治療、觀察或實驗對象的脊椎動物，例如但不限於哺乳動物（包括人）、鳥、魚或爬行動物。「受試者」和「患者」可以互換使用。哺乳動物包括但不限於人、小鼠、齧齒動物、大鼠、猿、農場動物、狗、貓、競技動物和寵物。本文所述之方法可用於對人的療法和/或獸醫/畜牧業應用中。非限制性地，下面的討論係參考成年人患者編寫的。
如本文所使用的，術語「治療有效量」和「有效量」可互換使用並且是指在需要治療的患者中提供特定的預期藥理作用的量。要強調的是，即使熟悉該項技術者認為這種量係治療有效量，治療有效量也將不總是有效地治療給定患者的本文所述之病症。本文參考成年人患者提供示例性的治療有效量。治療有效量可以根據例如所治療的患者的特徵、所治療的病症以及病症的嚴重程度而變化。 化合物
在一方面，本文揭露了式I的化合物 （式I） 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中： A 1係CR，其中R係氫、鹵素、C 1-3烷基或環丙基； R 1係鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 2係苯基；C 3-6環烷基；含有獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個環雜原子的3至8員雜環烷基；苯氧基；或C 1-6烷氧基；其中該苯基、C 3-6環烷基和3至8員雜環烷基視需要被獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和側氧基的一至四個R 2A取代，或兩個R 2A與它們所附接的一個或多個原子一起形成視需要含有選自氮、氧和硫的環雜原子的3至6員環，並且其中該3至6員環視需要被獨立地選自鹵素的一個或兩個取代基取代； K係 、 、 、 或 ； R 3A係C 1-6烷基、C 3-6環烷基或R 3B； W係鍵、-NH-或-O-；並且 R 3B係 (a) 視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基；或 (b) 含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代；或 -W-R 3B係-NR 3CR 3D、-NHC(O)-O(C 1-6烷基)、-NHC(O)R 3D或-C(O)NR 3CR 3D；其中R 3C係H或C 1-3烷基，並且R 3D係C 1-6鹵代烷基或C 3-4環烷基；或其中R 3C和R 3D與它們所附接的氮原子一起形成3至6員環； R 4A係H；R 4B係H、C 1-3烷基或-OH；並且R 4B’係H或C 1-3烷基；或 R 4A和R 4B與它們所附接的碳原子一起形成環氧乙烷； R 5係視需要被C 3-4環烷基取代的C 1-6烷基；C 1-6鹵代烷基；視需要被獨立地選自-OH、鹵素、C 1-6烷基、C 3-4環烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的C 4-5環烷基，或兩個取代基與它們所附接的碳原子一起形成C 3-4環烷基環；含有獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個環雜原子的4至5員雜環烷基，其中該4至5員雜環烷基視需要被獨立地選自-C(O)(苄基)、-C(O)(C 1-6烷基)和-SO 2(C 1-6烷基)的一個或兩個取代基取代；或視需要被獨立地選自鹵素和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基；並且 R 6係H或C 1-6烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在一些實施方式中，R係氫或C 1-3烷基。在一些實施方式中，R係C 1-3烷基。在一些實施方式中，R係甲基。
在一些實施方式中，K係 、 、 或 。
在另一方面，本文揭露了式I的化合物： （式I） 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中： A 1係CR，其中R係氫、鹵素、C 1-3烷基或環丙基； R 1係鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 2係苯基；C 3-6環烷基；含有獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個環雜原子的3至8員雜環烷基；苯氧基；或C 1-6烷氧基；其中該苯基、C 3-6環烷基和3至8員雜環烷基視需要被獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和側氧基的一至四個R 2A取代，或兩個R 2A與它們所附接的一個或多個原子一起形成視需要含有選自氮、氧和硫的環雜原子的3至6員環，並且其中該3至6員環視需要被獨立地選自鹵素的一個或兩個取代基取代； K係 、 、 、 或 ； R 3A係C 3-6環烷基或R 3B； W係鍵、-NH-或-O-；並且 R 3B係 (a) 視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基；或 (b) 含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代；或 -W-R 3B係-NR 3CR 3D、-NHC(O)-O(C 1-6烷基)、-NHC(O)R 3D或-C(O)NR 3CR 3D；其中R 3C係H或C 1-3烷基，並且R 3D係C 1-6鹵代烷基或C 3-4環烷基；或其中R 3C和R 3D與它們所附接的氮原子一起形成3至6員環； R 4A係H；R 4B係H、C 1-3烷基或-OH；並且R 4B’係H或C 1-3烷基；或 R 4A和R 4B與它們所附接的碳原子一起形成環氧乙烷； R 5係視需要被C 3-4環烷基取代的C 1-6烷基；C 1-6鹵代烷基；視需要被獨立地選自-OH、鹵素、C 1-6烷基、C 3-4環烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的C 4-5環烷基，或兩個取代基與它們所附接的碳原子一起形成C 3-4環烷基環；含有獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個環雜原子的4至5員雜環烷基，其中該4至5員雜環烷基視需要被獨立地選自-C(O)(苄基)、-C(O)(C 1-6烷基)和-SO 2(C 1-6烷基)的一個或兩個取代基取代；或視需要被獨立地選自鹵素和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基；並且 R 6係H或C 1-6烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文揭露了式I的化合物： （式I） 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中： A 1係CR，其中R係氫、鹵素、C 1-3烷基或環丙基； R 1係鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 2係苯基；C 3-6環烷基；含有獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個環雜原子的3至8員雜環烷基；苯氧基；或C 1-6烷氧基；其中該苯基、C 3-6環烷基和3至8員雜環烷基視需要被獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和側氧基的一至四個R 2A取代，或兩個R 2A與它們所附接的一個或多個原子一起形成視需要含有選自氮、氧和硫的環雜原子的3至6員環，並且其中該3至6員環視需要被獨立地選自鹵素的一個或兩個取代基取代； K係 、 、 或 ； W係鍵、-NH-或-O-；並且 R 3B係 (a) 視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基；或 (b) 含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代；或 -W-R 3B係-NR 3CR 3D、-NHC(O)-O(C 1-6烷基)、-NHC(O)R 3D或-C(O)NR 3CR 3D；其中R 3C係H或C 1-3烷基，並且R 3D係C 1-6鹵代烷基或C 3-4環烷基；或其中R 3C和R 3D與它們所附接的氮原子一起形成3至6員環； R 4A係H；R 4B係H、C 1-3烷基或-OH；並且R 4B’係H或C 1-3烷基；或 R 4A和R 4B與它們所附接的碳原子一起形成環氧乙烷； R 5係視需要被C 3-4環烷基取代的C 1-6烷基；C 1-6鹵代烷基；視需要被獨立地選自-OH、鹵素、C 1-6烷基、C 3-4環烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的C 4-5環烷基，或兩個取代基與它們所附接的碳原子一起形成C 3-4環烷基環；含有獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個環雜原子的4至5員雜環烷基，其中該4至5員雜環烷基視需要被獨立地選自-C(O)(苄基)、-C(O)(C 1-6烷基)和-SO 2(C 1-6烷基)的一個或兩個取代基取代；或視需要被獨立地選自鹵素和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基；並且 R 6係H或C 1-6烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文揭露了式Ia的化合物： （式Ia）。
在一些實施方式中，R 3A係R 3B。在一些實施方式中，R 3A係C 1-6烷基。在一些實施方式中，R 3A係C 3-6環烷基。在一些實施方式中，R 3A係C 3-6環烷基或R 3B。
在一些實施方式中，R 3A係視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基。在一些實施方式中，R 3A係視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基。在一些實施方式中，R 3A係視需要被獨立地選自鹵素和C 1-6烷氧基的一至四個取代基取代的苯基。在一些實施方式中，R 3A係 、 、 、 、或 。
在一些實施方式中，R 3A係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，R 3A係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-OH、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，R 3A係視需要被獨立地選自C 1-6烷基的一個或兩個取代基取代的吡唑基。在一些實施方式中，R 3A係吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基或2-吡啶酮基，其中該吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基或2-吡啶酮基視需要被獨立地選自鹵素、-OH、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的一個或兩個取代基取代。在一些實施方式中，R 3A係 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方式中，R 3A係C 1-6烷基、C 3-6環烷基或R 3B，其中R 3B係 (a) 視需要被獨立地選自鹵素和C 1-6烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基；或 (b) 吡啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基，其中該吡啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基視需要被獨立地選自鹵素、-OH、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的一個或兩個取代基取代。在一些實施方式中，R 3A係C 3-6環烷基或R 3B，其中R 3B係 (a) 視需要被獨立地選自鹵素和C 1-6烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基；或 (b) 吡啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基，其中該吡啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基視需要被獨立地選自鹵素、-OH、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的一個或兩個取代基取代。在一些實施方式中，R 3A係C 1-6烷基。在一些實施方式中，R 3A係 。在一些實施方式中，R 3A係C 3-6環烷基。在一些實施方式中，R 3A係 。
在一些實施方式中，R 3A係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施方式中，R 3A係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在另一方面，本文揭露了式Ib的化合物 （式Ib）。
在一些實施方式中，R 3B係視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基。
在一些實施方式中，R 3B係視需要被獨立地選自鹵素和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基。在一些實施方式中，R 3B係 、 、或 。
在一些實施方式中，R 3B係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。
在一些實施方式中，W係鍵；並且R 3B係 (a) 視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基；或 (b) R 3B係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。
在一些實施方式中，W係-O-；並且R 3B係 (a) 視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基；或 (b) R 3B係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。
在另一方面，本文揭露了式Ic的化合物： （式Ic）。
在一些實施方式中，R 4A係H並且R 4B係H。在一些實施方式中，R 4A係H並且R 4B係-OH。在一些實施方式中，R 4A和R 4B與它們所附接的碳原子一起形成環氧乙烷。
在一些實施方式中，R 3B係視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基。在一些實施方式中，R 3B係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方式中，R 3B係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，該5至10員雜芳基係吡唑基、吲唑基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，R 3B係 、 、 、 或 。
在一些實施方式中，R 3B係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方式中，W係鍵。在一些實施方式中，W係-O-。在一些實施方式中，W係-NH-。
在一些實施方式中，-W-R 3B係-NR 3CR 3D、-NHC(O)-O(C 1-6烷基)、-NHC(O)R 3D或-C(O)NR 3CR 3D；其中R 3C係H或C 1-3烷基，並且R 3D係C 1-6鹵代烷基或C 3-4環烷基；或其中R 3C和R 3D與它們所附接的氮原子一起形成3至6員環。在一些實施方式中，-W-R 3B係 、 、 、 、 或 。
在一些實施方式中，R 4A係H；R 4B係-OH；W係鍵；並且R 3B係視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基。
在一些實施方式中，R 4A和R 4B與它們所附接的碳原子一起形成環氧乙烷；W係鍵；並且R 3B係視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基。
在一些實施方式中，R 4A係H；R 4B係H；W係-O-；並且R 3B係視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基。
在一些實施方式中，R 4A係H；R 4B係H；W係鍵；並且R 3B係 (a) 視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基；或 (b) R 3B係含有一至兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，R 4A係H；R 4B係H；W係鍵；並且R 3B係 (a) 視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基；或 (b) 吡唑基、吲唑基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，其中該吡唑基、吲唑基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。
在一些實施方式中，R 4A係H；R 4B係H；W係鍵；並且R 3B係視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基。
在一些實施方式中，R 4A係H；R 4B係H；W係鍵；並且R 3B係含有一至兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，R 4A係H；R 4B係H；W係鍵；並且R 3B係吡唑基、吲唑基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，其中該吡唑基、吲唑基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。
在另一方面，本文揭露了式Id的化合物： （式Id）。
在一些實施方式中，R 3B係視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基。在一些實施方式中，R 3B係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方式中，R 3B係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，R 3B係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，該5至10員雜芳基係吡唑基或吡啶基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，R 3B係 或 。
在一些實施方式中，R 3B係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方式中，W係鍵。在一些實施方式中，W係-O-。
在一些實施方式中，R 4B係H。在一些實施方式中，R 4B係甲基。
在一些實施方式中，W係鍵；並且R 3B係 (a) 視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基；或 (b) 含有一至兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。在一些實施方式中，W係鍵；並且R 3B係 (a) 視需要被獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基；或 (b) 視需要被獨立地選自鹵素或C 1-6烷基的一至三個取代基取代的吡唑基。
在另一方面，本文揭露了式Ie的化合物： （式Ie）。
在一些實施方式中，R 4B和R 4B’二者皆為H。在一些實施方式中，R 4B係甲基並且R 4B’係H。
在一些實施方式中，R 5係視需要被C 3-4環烷基取代的C 1-6鹵代烷基或C 1-6烷基。在一些實施方式中，R 5係 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施方式中，R 5係視需要被獨立地選自-OH、鹵素、C 1-6烷基、C 3-4環烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的C 4-5環烷基，或兩個取代基與它們所附接的碳原子一起形成C 3-4環烷基環。在一些實施方式中，R 5係 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方式中，R 5係含有獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個環雜原子的4至5員雜環烷基，其中該4至5員雜環烷基視需要被獨立地選自-C(O)(苄基)、-C(O)(C 1-6烷基)和-SO 2(C 1-6烷基)的一個或兩個取代基取代。在一些實施方式中，R 5係 、 、或 。
在一些實施方式中，R 5係視需要被獨立地選自鹵素和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基。在一些實施方式中，R 5係視需要被獨立地選自鹵素的一個或兩個取代基取代的苯基。在一些實施方式中，R 5係 、 、或 。
在一些實施方式中，R 5係視需要被獨立地選自鹵素的一個或兩個取代基取代的C 1-6烷基、C 4-5環烷基或苯基。
在一些實施方式中，R 5係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
下文提供了對基團R 1、A 1、R 2和R 6的進一步說明，該等說明可適用於如上文和本文所述之式 (I) 或式 (Ia) 至 (Ie) 中的任一種。
在一些實施方式中，A 1係CR，其中R選自氯、C 1-3烷基和環丙基。在一些實施方式中，R選自氯、甲基和環丙基。在一些實施方式中，R係氫或C 1-3烷基。在一些實施方式中，R係C 1-3烷基。在一些實施方式中，R係甲基。
在一些實施方式中，R 1係鹵素。在一些實施方式中，R 1係Br或I。在一些實施方式中，R 1係Br。
在一些實施方式中，R 1係C 1-6烷基。在一些實施方式中，R 1係三級丁基。
在一些實施方式中，R 1係C 1-6鹵代烷基。在一些實施方式中，R 1係三氟甲基。
在一些實施方式中，R 1係C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。在一些實施方式中，R 1係乙基或-CHF 2。
在一些實施方式中，R 2係苯基，其中R 2視需要被獨立地選自鹵素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的一至四個R 2A取代。在一些實施方式中，R 2係 、 、或 。在一些實施方式中，R 2係苯基。
在一些實施方式中，R 2係C 3-6環烷基或含有獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個環雜原子的3至8員雜環烷基；其中R 2視需要被獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和側氧基的一至四個R 2A取代，或兩個R 2A與它們所附接的一個或多個原子一起形成視需要包含選自氮、氧和硫的環雜原子的3至6員環，並且其中該3至6員環視需要被獨立地選自鹵素的一個或兩個取代基取代。在一些實施方式中，R 2係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方式中，R 2係苯氧基或C 1-6烷氧基。在一些實施方式中，R 2係 或 。
在一些實施方式中，R 6係H。在一些實施方式中，R 6係C 1-6烷基。
本發明揭露的化合物已經且可以使用下文的反應方案中列出的通用合成程序來合成。每個單獨的說明步驟的實施在本揭露指導下的普通技術人員的技術範圍內，普通技術人員還知道如何修改下文方案的合成程序以合成本文揭露的化合物的全部範圍。單個化合物的合成程序在下文的實例部分中提供。
在另一方面，本文揭露了選自表A的化合物或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽。 [ 表 A] .
在上表的示例性化合物中，R係Br、I、CF 3或t-Bu。 化合物的活性
如上所述，本文揭露的化合物具有作為FP受體調節劑（特別是作為FP受體拮抗劑）的活性。這種活性可以藉由任何合適的FP受體活性測定（如實例中展示的FP受體肌醇1磷酸（IP1）積累測定）來評估。本文揭露的化合物可示出小於1000 nM、小於或等於500 nM、小於或等於100 nM或小於或等於10 nM的IC 50值。
FP受體肌醇1磷酸（IP1）積累測定使用穩定表現FP受體的人胚腎EBNA（HEK-EBNA）衍生細胞系。細胞暴露於不同濃度的測試化合物，然後暴露於次最大濃度的FP受體促效劑；然後評估拮抗劑對IP1積累的抑制作用。藉由基於HTRF（均相時間分辨螢光）的競爭性IP1免疫測定來測量IP1積累。
EP4受體活性可以藉由任何合適的EP4受體活性測定（如EP4受體環腺苷一磷酸（cAMP）積累測定）來評估。FP相比於EP4的選擇性可以藉由比較各自測定中獲得的EC 50值並計算選擇性比率（即EP4 IC 50/FP IC 50）來評估。
在一些實施方式中，如本文所揭露的化合物展現出的對FP受體的選擇性比對EP4受體的選擇性高至少5倍。這包括對前列腺素F受體的選擇性比對EP4受體的選擇性高至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50倍、或更多倍。如本文所揭露的化合物可展現出的對前列腺素F受體的選擇性比對EP4受體的選擇性高約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50倍。 化合物的合成
在另一方面，提供了本文揭露的化合物中的任一種的製造方法。本發明揭露的化合物已經且可以使用下文詳述的實例中的方案1-16中所述之合成程序來合成。每個單獨的說明步驟的實施在本揭露指導下的普通技術人員的技術範圍內，普通技術人員還知道如何修改下文方案的合成程序以合成本文揭露的化合物的全部範圍。R 1、R 2、R 3A、R 3B和R 5的定義如本文所述之式中所提供。單獨化合物的合成程序在下文的實例部分中揭露。 藥物組成物
在另一方面，本文揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：如本文所述之化合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
在另一方面，本文揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：如本文所述之式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
化合物可以配製用於藉由任何合適的投與途徑投與，例如像口服、局部（包括經皮）、直腸、陰道、經黏膜或腸內投與；腸胃外遞送，包括藉由肌內、皮下或靜脈內注射，以及吸入、鞘內、直接腹膜內或鼻內遞送。
如本文揭露的藥物組成物可以包含藥學上可接受的載體、稀釋劑、崩解劑、甜味劑、助流劑（如硬脂酸鎂）、調味劑、乳化劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑等作為一種或多種藥學上可接受的賦形劑。如本文揭露的藥物組成物可以被配製成口服劑型（如片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑或糖漿）；或局部（包括經皮）或經黏膜劑型（如液體、混懸劑、乳劑、凝膠（軟膏劑等）），或腸胃外劑型（如液體、混懸劑、乳劑和凍乾散劑）。所述劑型可以配製為各種形式，例如用於單次投與或用於多次投與的劑型。
示例性的賦形劑包括而不限於乳糖、聚乙二醇（PEG）、氫化蓖麻油（HCO）、cremophor、碳水化合物、澱粉（例如玉米澱粉）、無機鹽、抗微生物劑、抗氧化劑、黏合劑/填充劑、表面活性劑、潤滑劑（例如，硬脂酸鈣或硬脂酸鎂）、助流劑例如滑石、崩解劑、稀釋劑、緩衝液、酸、鹼、薄膜包衣、其組合等。
組成物中任何單一賦形劑的量將根據賦形劑的作用、活性劑的劑量要求和組成物的具體需要而變化。然而，通常，賦形劑在組成物中將以以下量存在：按組成物的重量計約1%至約99%，如按重量計約5%至約98%，包括按重量計約15%至約95%。通常，本揭露的組成物中存在的賦形劑的量選自以下：按重量計約1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%。
如本文所揭露的藥物組成物可以包括本文揭露的化合物作為唯一的活性劑，或者可以與其他活性劑一起配製。
本文揭露的化合物的配製和投與技術可見於「Remington: The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥學的科學與實踐],」 Academic Press [學術出版社], 英國倫敦, 第23版, 2020。
可以配製如本文所揭露的藥物組成物，從而以合理的組成物體積或質量提供治療有效量的如本文所揭露的化合物，該組成物可以按照任何有效的給藥時間表投與，例如每天一次。儘管確切劑量可根據每種藥物（每種化合物）確定，但對於大多數化合物來說，可以對劑量進行一些概括。例如，成年人患者的每日劑量方案可以為0.001 mg和1000 mg之間，例如0.01 mg至500 mg之間，例如1至200 mg的化合物或其藥學上可接受的鹽（以游離鹼或游離酸計算）。 治療方法
在另一方面，本文揭露了在受試者中調節前列腺素F（FP）受體活性之方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向有需要的受試者投與如本文所揭露的化合物或如本文所揭露的藥物組成物。
在另一方面，本文揭露了治療受試者早產臨產之方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向有需要的受試者投與如本文所揭露的化合物或如本文所揭露的藥物組成物。
在另一方面，本文揭露了在受試者中降低早產風險或預防早產之方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向有需要的受試者投與如本文所揭露的化合物或如本文所揭露的藥物組成物。
在另一方面，本文揭露了在受試者中降低早產臨產風險或預防早產臨產之方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向有需要的受試者投與如本文所揭露的化合物或如本文所揭露的藥物組成物。
在另一方面，本文揭露了在受試者中降低剖宮產前臨產風險或預防剖宮產前臨產之方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向有需要的受試者投與如本文所揭露的化合物或如本文所揭露的藥物組成物。
在另一方面，本文揭露了在受試者中降低痛經風險或預防痛經之方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向有需要的受試者投與如本文所揭露的化合物或如本文所揭露的藥物組成物。在一些實施方式中，痛經係原發性痛經。在一些實施方式中，痛經係繼發性痛經。
在另一方面，本文揭露了在受試者中降低子宮內膜異位症風險或預防子宮內膜異位症之方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向有需要的受試者投與如本文所揭露的化合物或如本文所揭露的藥物組成物。
在另一方面，本文揭露了在受試者中降低子宮腺肌病風險或預防子宮腺肌病之方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向有需要的受試者投與如本文所揭露的化合物或如本文所揭露的藥物組成物。
在另一方面，本文揭露了在受試者中降低特發性肺纖維化（IPF）風險或預防特發性肺纖維化（IPF）之方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向有需要的受試者投與如本文所揭露的化合物或如本文所揭露的藥物組成物。
在另一方面，本文揭露了用作藥物的化合物。在另一方面，本文揭露了用於在受試者中調節（例如，拮抗）前列腺素F（FP）受體活性的化合物。在另一方面，本文揭露了用於在受試者中治療早產臨產的化合物。在另一方面，本文揭露了用於在受試者中降低早產風險或預防早產的化合物。在另一方面，本文揭露了用於在受試者中降低早產臨產風險或預防早產臨產的化合物。在另一方面，本文揭露了用於在受試者中降低剖宮產前臨產風險或預防剖宮產前臨產的化合物。在另一方面，本文揭露了用於在受試者中降低痛經風險或預防痛經的化合物。在另一方面，本文揭露了用於在受試者中降低子宮內膜異位症風險或預防子宮內膜異位症的化合物。在另一方面，本文揭露了用於在受試者中降低子宮腺肌病風險或預防子宮腺肌病的化合物。在另一方面，本文揭露了用於在受試者中降低IPF風險或預防IPF的化合物。
在另一方面，本文揭露了本文所述之化合物用於在受試者中調節前列腺素F（FP）受體活性之用途。在另一方面，本文揭露了本文所述之化合物用於在受試者中治療早產臨產之用途。在另一方面，本文揭露了本文所述之化合物用於在受試者中降低早產風險之用途。在另一方面，本文揭露了本文所述之化合物用於在受試者中預防早產臨產之用途。在另一方面，本文揭露了本文所述之化合物用於在受試者中預防剖宮產前臨產之用途。在另一方面，本文揭露了本文所述之化合物用於在受試者中預防痛經之用途。在另一方面，本文揭露了本文所述之化合物用於在受試者中預防子宮內膜異位症之用途。在另一方面，本文揭露了本文所述之化合物用於在受試者中預防子宮腺肌病之用途。在另一方面，本文揭露了本文所述之化合物用於在受試者中預防特發性肺纖維化（IPF）之用途。
在另一方面，本文揭露了在有需要的受試者中治療疾病或障礙之方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的如本文所揭露的化合物或如本文所揭露的藥物組成物。在另一方面，本文揭露了用於在有需要的受試者中治療疾病或障礙的化合物。在另一方面，本文揭露了本文所述之化合物用於在有需要的受試者中治療疾病或障礙之用途。
在另一方面，本文揭露了在有需要的受試者中治療疾病或障礙之方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的如本文所揭露的化合物或如本文所揭露的藥物組成物，其中該疾病或障礙與PGF 2 α和/或其受體的異常水平（例如，升高的水平）和/或異常表現（例如，升高的表現）相關。在另一方面，本文揭露了用於在有需要的受試者中治療疾病或障礙的化合物，其中該疾病或障礙與PGF 2 α和/或其受體的異常水平（例如，升高的水平）和/或異常表現（例如，升高的表現）相關。在另一方面，本文揭露了本文所述之化合物用於在有需要的受試者中治療疾病或障礙之用途，其中該疾病或障礙與PGF 2 α和/或其受體的異常水平（例如，升高的水平）和/或異常表現（例如，升高的表現）相關。
該疾病或障礙可以是任何需要調節（例如，拮抗）FP受體活性的疾病或障礙，如以下中的一種或多種：特發性肺纖維化（IPF）、子宮腺肌病、急性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、淋巴間質性肺炎、伴有間質性肺病的呼吸性細支氣管炎、隱源性機化性肺炎、脫屑性間質性肺炎和不可分類的特發性間質性肺炎、肉芽腫性間質性肺病、病因已知的間質性肺病及其他病因不明的間質性肺病、肺動脈高壓（PAH）和其他形式的肺動脈高壓（PH）、閉塞性細支氣管炎綜合症（BOS）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺類肉瘤病、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、急性肺損傷（ALI）、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、肺氣腫（例如由吸煙引起的肺氣腫）、囊性纖維化（CF）、腎臟炎性和纖維化障礙、慢性腸道炎症（IBD、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎）、腹膜炎、腹膜纖維化、類風濕性障礙、多發性硬化、炎性和纖維化皮膚障礙、鐮狀細胞貧血、炎性和纖維化眼部障礙、難治性氣喘、支氣管氣喘、過敏性氣喘、內源性氣喘、外源性氣喘、藥物或粉塵引起的氣喘、慢性支氣管炎、傳染性支氣管炎、嗜酸性粒細胞性支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、農民肺和相關障礙、咳嗽和感冒（慢性炎性咳嗽、醫源性咳嗽）、鼻黏膜炎症（包括藥物相關的鼻炎、血管運動性鼻炎和季節性過敏性鼻炎，例如花粉熱）、息肉炎症、高血壓（高血壓症）、心臟衰竭、冠心病、穩定型和不穩定型心絞痛、腎性高血壓、外周和心血管障礙、心律不整、心房和心室節律紊亂、以及傳導障礙例如I-III度房室傳導阻滯、室上性心動過速、心房顫動、心房撲動、心室顫動、心室撲動、室性心動過速、尖端扭轉型室性心動過速、房性和室性期前收縮、房室交界處的期前收縮、病態竇房結綜合症、暈厥、房室結折返性心動過速、沃-帕-懷綜合症、急性冠脈綜合症（ACS）、自體免疫性心臟障礙（心包炎、心內膜炎、心瓣膜炎、主動脈炎、心肌病）、拳師犬心肌病、動脈瘤、休克（如心源性休克、敗血性休克和過敏性休克）、血栓栓塞性障礙和缺血（如心肌缺血）、心肌梗死、卒中、心臟肥大、短暫性腦缺血發作、先兆子癇、炎性心血管障礙、冠狀動脈和外周動脈痙攣、水腫形成（例如肺水腫、腦水腫、腎水腫或心臟衰竭引起的水腫）、外周循環紊亂、再灌注損傷、動脈和靜脈血栓、微量白蛋白尿、心肌供血不足、內皮功能障礙、微小血管和大血管損傷（血管炎）、腎灌注不足、透析中低血壓、梗阻性尿路病、腎小球病、腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎小管間質疾病、腎病障礙如原發性腎病和先天性腎病、腎炎、免疫性腎臟障礙如腎移植排斥反應和免疫複合物引起的腎臟障礙、有毒物質引起的腎病、造影劑引起的腎病、糖尿病和非糖尿病腎病、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化、腎病症候群（在診斷方面，可表徵為例如肌酐和/或水排泄異常減少，血液中尿素、氮、鉀和/或肌酐的濃度異常升高，腎酶（如麩胺醯合成酶）活性改變，尿滲透壓或尿量改變，微量白蛋白尿、大量白蛋白尿升高，腎小球和動脈血管病變，腎小管擴張，高磷血症和/或需要透析）、良性前列腺綜合症（BPS）、良性前列腺增生（BPH）、良性前列腺肥大（BPE）、膀胱出口梗阻（BOO）、下尿路綜合症（LUTS）、神經源性膀胱過度活動症（OAB）、失禁（例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、應激性尿失禁或充溢性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI））、盆腔疼痛、勃起功能障礙、女性性功能障礙、子宮肌瘤、子宮內膜異位症、痛經、期前收縮、異毛惡發、多毛症、敗血症（SIRS）、多器官功能衰竭（MODS、MOF）、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、輸卵管炎、外陰陰道炎、類風濕性障礙、骨關節炎、皮膚癌、腦腫瘤、乳癌、骨髓腫瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃腸道癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、腎癌、輸尿管癌、前列腺癌和生殖道癌、淋巴增生系統的惡性腫瘤（例如，何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤）以及中樞神經系統障礙和神經系統變性障礙（例如，卒中、阿茲海默氏症、巴金森氏病、癡呆、癲癇和抑鬱症）。在一些實施方式中，疾病或障礙係痛經、子宮內膜異位症、子宮腺肌病和特發性肺纖維化（IPF）中的一種或多種。
根據該等方法或用途中的任一種，化合物或組成物可以藉由如上文所討論的任何合適的投與途徑投與，並且可以以如上文所討論的治療有效量投與。如上所述，可按任何有效給藥時間表投與，如每天一次、每天1至4次、每週一次、每週1至4次、每月一次、每月1至4次等。儘管確切劑量可根據每種藥物（每種化合物）確定，但成年人患者的每日劑量方案可以為例如0.001 mg與1000 mg之間，如0.01 mg與500 mg之間，例如1至200 mg的化合物或其藥學上可接受的鹽（以游離鹼或游離酸計算）。
根據該等方法或用途中的任一種，化合物或組成物可與另外的治療劑組合投與。另外的治療劑可以是一種或多種可用於治療所討論的病症或疾病或障礙的治療劑。例如，另外的治療劑可用於在受試者中治療早產臨產、降低早產風險或預防早產、降低早產臨產風險或預防早產臨產、降低剖宮產前臨產風險或預防剖宮產前臨產、在受試者中降低痛經風險或預防痛經、或治療上文揭露的任何疾病或障礙。另外的治療劑的非限制性實例包括催產素受體拮抗劑（例如，阿托西班、瑞托西班、巴蘆西班、依帕西班和諾拉西班）、β模擬物（betamimetic）（例如，特布他林、利托君、海索那林、阿布叔醇、非諾特羅、布酚寧或奧西那林）、鈣通道抑制劑（例如，二氫吡啶、硝苯地平或尼卡地平）、鎂鹽（例如，硫酸鎂）、孕激素（例如，孕酮或17-α-羥孕酮）、和一氧化氮供體（例如，硝酸甘油）。
如此概括地描述的本技術可藉由參考以下實例來進一步理解，該等實例以說明的方式提供並且不旨在限制本技術。 實例
通用方法
所有的反應都在烘箱乾燥的圓底燒瓶中在惰性氮氣氛下進行，伴隨攪拌。溶劑、試劑和化學品從各種來源購買，除非另外指出，否則按接收到的那樣使用。核磁共振化學位移以相對於殘餘 1H溶劑峰甲醇- d 4 （3.30 ppm）、CDCl 3（7.26 ppm）和DMSO- d 6 （2.50 ppm）的δ（ppm）為單位進行報告；來自可交換質子的 1H信號可能丟失。分裂模式指定為s（單峰）、d（雙峰）、t（三重峰）、多重峰（m）和dd（雙二重峰）。
方案 1. BCO 酮的合成
步驟 1a 的程序
在15°C下，向 (1-1)（87.13 g，385.07 mmol，1當量）在AcOH（870 mL）中的混合物中一次性添加CrO 3（77.01 g，770.15 mmol，2當量）。將混合物加熱至90°C並攪拌18小時。將混合物逐滴添加到NaHCO 3（飽和，12 L）。將混合物用乙酸乙酯（1500 mL*2）萃取。將合併的有機相用鹽水（1000 mL）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 8/1至3/1）純化以得到 (1-2)（23 mg，95.73 mmol，24.86%產率）。同時回收了36.4 g的 (1-1)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 3.69 - 3.79 (m, 6 H) 2.59 (s, 2 H) 2.26 - 2.37 (m, 2 H) 1.85- 2.14 (m, 6 H)。
步驟 1b 的程序
在0°C下，向 (1-2)（36.28 g，151.01 mmol，1當量）在THF（170 mL）和MeOH（22 mL）中的混合物中添加作為在水（22 mL）中的溶液的LiOH.水（6.34 g，151.01 mmol，1當量）。將混合物溫熱至20°C並攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物用水（320 mL）稀釋。將混合物用MTBE（350 mL*2）萃取。將水層用HCl（1 M）調節至pH = 1。將殘餘物濃縮，直到沈澱出白色固體。收集沈澱物，並在高真空下乾燥，以得到 (1-3)（18 g，79.57 mmol，52.69%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 3.76 (s, 3 H) 2.57 - 2.63 (m, 2 H) 2.27 - 2.39 (m, 2 H) 1.99 - 2.14 (m, 4 H) 1.89 - 1.99 (m, 2 H)。
步驟 1c 的程序
向 (1-3)（18 g，79.57 mmol，1當量）在t-BuOH（280 mL）中的溶液中添加吡啶（45.31 g，572.88 mmol，7.2當量）和DMAP（9.72 g，79.57 mmol，1當量）。然後在20°C下緩慢添加Boc 2O（86.83 g，397.83 mmol，5當量），並且將混合物在30°C下攪拌12小時。將所得溶液在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物用乙酸乙酯（350 mL）和水（350 mL）稀釋。分離層並將水相用乙酸乙酯（350 mL）萃取。將合併的有機相用水（160 mL）、HCl（1 M，160 mL*2）、NaHCO 3（飽和，160 mL）、鹽水（160 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮以得到 (1-4)（13.8 g，粗品）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 3.68 - 3.80 (m, 3 H) 2.52 - 2.58 (m, 2 H) 2.20 - 2.38 (m, 2 H) 1.93 - 2.08 (m, 4 H) 1.75 - 1.90 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H)。
步驟 1d 的程序
在0°C下，向 (1-4)（13.8 g，48.88 mmol，1當量）在THF（130 mL）和MeOH（34 mL）中的混合物中添加作為在水（34 mL）中的溶液的NaOH（2.59 g，64.63 mmol，1.32當量）。將混合物溫熱至25°C並攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用水（300 mL）和MTBE（400 mL）稀釋。將混合物過濾。除去有機相。將水相用MTBE（400 mL）洗滌。將水層用水性HCl（1 M）酸化至pH = 1，並藉由過濾收集沈澱物，並在高真空下乾燥以得到 (1-5)（9.16 g，34.14 mmol，69.85%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 2.59 - 2.65 (m, 2 H) 2.02 - 2.30 (m, 6 H) 1.79 - 1.94 (m, 2 H) 1.42 - 1.50 (m, 9 H)。
步驟 1e 的程序
在15°C下，向 (1-5)（1.92 g，7.16 mmol，1當量）在甲苯（150 mL）中的溶液中按順序添加苯甲醇（2.32 g，21.47 mmol，3當量）、TEA（2.17 g，21.47 mmol，3當量）和DPPA（1.97 g，7.16 mmol，1當量）。然後將混合物加熱至110°C並攪拌19小時。將反應混合物冷卻至25°C並在減壓下濃縮。將殘餘物用水（200 mL）稀釋並用乙酸乙酯（160 mL*2）萃取。將合併的有機級分用Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至5/1）純化以得到 BCO 酮（2.02 g，5.41 mmol，75.59%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.28 - 7.43 (m, 4 H) 5.92 - 6.06 (m, 1 H) 5.01 - 5.15 (m, 2 H) 2.83 - 2.99 (m, 2 H) 2.60 - 2.66 (m, 2 H) 2.07 - 2.20 (m, 2 H) 1.81 - 1.93 (m, 2 H) 1.55 - 1.67 (m, 2 H) 1.45 (d, J =1.76 Hz, 9 H)。
方案 2. INT 1 的合成
步驟 2a 的程序
在-78°C下在N 2下，向 BCO 酮（1 g，2.68 mmol，1當量）在THF（20 mL）中的混合物中添加LiHMDS（1 M，5.36 mL，2當量）。將混合物在-78°C攪拌1小時。然後，在-78°C下，將在THF（10 mL）中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲基磺醯胺（1.24 g，3.48 mmol，1.3當量）逐滴添加至混合物中。然後將混合物溫熱，並在20°C下攪拌12小時。將混合物倒入NH 4Cl（飽和，100 mL）中。將混合物用乙酸乙酯（50 mL*2）萃取。將有機相用鹽水（20 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至1/20）純化以得到 INT 1（400 mg，791.29 μmol，29.55%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.35 - 7.41 (m, 5 H) 6.38 (s, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 2.15 - 2.24 (m, 2 H) 2.00 (br d, J =3.29 Hz, 2 H) 1.71 - 1.78 (m, 2 H) 1.62 - 1.67 (m, 2 H) 1.49 (s, 9 H)。
方案 3. INT 2 的合成
步驟 3a 的程序
在20°C下，向 BCO 酮（50 g，133.89 mmol，1當量）和4A MS（25 g，8.03 mmol，16.67當量）在EtOH（350 mL）中的混合物中一次性添加NH 2NH 2.水（161.76 g，3.23 mol，24.13當量）。將混合物加熱至80°C並攪拌5小時。將混合物過濾並在真空下濃縮。將殘餘物在DCM（300 mL*3）與水（200 mL）之間萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至3/1）純化以得到 (3-1)（45 g，116.14 mmol，86.74%產率）。[M+H] += 388.3。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.31 - 7.31 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.97 (br s, 2H), 2.86 (dt, J = 4.0, 12.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.04 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.75 (dt, J = 4.5, 11.3 Hz, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 11H)
步驟 3b 的程序
在0°C下在Ar下，向 (3-1)（45 g，116.14 mmol，1當量）在哌啶（300 mL）和THF（250 mL）中的混合物中添加溶解在THF（350 mL）中的I 2（73.69 g，290.34 mmol，2.5當量）。將混合物在20°C攪拌1小時。將反應混合物藉由添加水（500 mL）淬滅。將溶液用乙酸乙酯（500 mL*2）萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至5/1）純化以得到 INT 2（44.5 g，92.07 mmol，79.27%產率）。[M+H] += 484.1。 1H NMR (400 MHz, ET43896-1202-P1A1,氯仿- d) δ ppm 7.31 - 7.41 (m, 5 H) 7.04 (s, 1 H) 5.12 (br s, 2 H) 1.81 - 1.98 (m, 6 H) 1.54 - 1.58 (m, 2 H) 1.47 (s, 9 H)
方案 4. INT 3 、 INT 4 的合成
步驟 4a 的程序
將 (4-1)（R=Br時）（20 g，88.49 mmol，1當量）與1-苯基丙-1-酮（11.87，88.49 mmol，1當量）在AcOH（240 mL）中的混合物在75°C下攪拌0.5小時。之後，向此良好攪拌的反應中添加HCl（12 M，79.99 mL，10.85當量）。將混合物在105°C下攪拌11.5 h。冷卻至室溫後，將混合物倒入HCl（1M，2000 mL）中。藉由過濾收集固體，然後用溶劑的混合物（石油醚/乙酸乙酯，以2 : 1的比率，1.5 L）洗滌，以得到 INT 3（23 g，67.21 mmol，75.96%產率）。[M+H] += 344.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 7.98 - 8.04 (m, 1 H) 7.89 - 7.96 (m, 2 H) 7.58 - 7.64 (m, 2 H) 7.48 - 7.56 (m, 3 H) 2.39 (s, 3 H)
步驟 4b 的程序
將 INT 3（R=Br）（3 g，8.77 mmol，1當量）在SOCl 2（49.20 g，413.55 mmol，47.17當量）中的混合物在80°C下攪拌0.5小時。然後將反應混合物直接濃縮，以得到 INT 4（10 g，粗品）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.10 (1 H, d, J =8.94 Hz) 7.95 - 8.03 (2 H, m) 7.64 (2 H, br d, J =6.91 Hz) 7.53 - 7.60 (3 H, m) 2.52 (3 H, s)。
步驟 4c 的程序
將化合物 (4-1)添加到2-環丙基-1-苯基乙-1-酮在氫氧化鉀的乙醇溶液中的混合物中，然後在鹽酸條件下反應，以提供 INT 9。
步驟 4d 的程序
以 步驟 4b中所述之類似方式從 INT 9製備 INT 10。
步驟 4e 的程序
將化合物 (4-1)添加到2-氯-1-苯基乙-1-酮在氫氧化鉀的乙醇溶液中的混合物中，然後在鹽酸條件下反應，以提供 INT 11。
步驟 4f 的程序
以 步驟 4b中所述之類似方式從 INT 11製備 INT 12。
方案 5. INT 5 的合成
步驟 5a 的程序
將在丙酸丙醯酯（44.23 g，339.85 mmol，7.75當量）中的 (5-1)（10 g，43.85 mmol，1當量）在170°C下加熱9小時。反應完成後，將反應冷卻至室溫。過濾後，用MTBE（500 mL）洗滌固體，以得到 (5-2)（3.6 g，粗品）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 12.00 (br s, 1 H) 7.63 (dd, J =8.80, 1.96 Hz, 1 H) 7.52 (d, J =1.83 Hz, 1 H) 7.27 (d, J =8.80 Hz, 1 H) 2.05 (s, 3 H)。
步驟 5b 的程序
在25°C下在N 2下向 (5-2)（500 mg，1.77 mmol，1當量）在DMSO（10 mL）中的混合物中一次性添加MeI（301.90 mg，2.13 mmol，1.2當量）和TEA（269.03 mg，2.66 mmol，1.5當量）。將反應在55°C攪拌12小時。反應完成後，將混合物倒入水（20 mL）中，並用乙酸乙酯（20 mL*3）萃取。將有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以得到 (5-3)（265 mg，894.92 μmol，50.49%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 12.20 (s, 1 H) 7.68 (dd, J =8.75, 2.13 Hz, 1 H) 7.53 (d, J =2.00 Hz, 1 H) 7.31 (d, J =8.76 Hz, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H)。
步驟 5c 的程序
將 (5-3)（265 mg，894.92 μmol，1當量）在POCl 3（9.99 g，65.18 mmol，72.83當量）中的混合物在100°C下攪拌2小時。之後，將反應直接濃縮，以得到 (5-4)（250 mg，粗品）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.92 (d, J =8.93 Hz, 1 H) 7.86 (d, J =2.08 Hz, 1 H) 7.78 - 7.82 (m, 1 H) 4.11 (s, 3 H) 2.53 (s, 3 H)。
(INT 5) 的合成
向𠰌啉（969.35 mg，11.13 mmol，10當量）在t-BuOH（5 mL）中的混合物中添加 (5-4)（350 mg，1.11 mmol，1當量）。將混合物加熱至60°C並攪拌12小時。然後將反應加熱至80°C並再攪拌60小時。反應完成後，將反應混合物直接濃縮，以得到殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC（柱：沃特世公司Xbridge BEH C18 100*30mm*10 um；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：經10 min 5%-35% B）純化以得到 INT 5（320 mg，911.18 μmol，81.89%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 7.80 - 7.86 (m, 1 H) 7.62 (d, J =1.32 Hz, 2 H) 3.76 (br d, J =4.17 Hz, 4 H) 3.13 - 3.20 (m, 4 H) 2.30 (s, 3 H)。
(INT 7) 的合成
向 (5-2)（30 g，106.35 mmol，1當量）在DCM（225 mL）中的混合物中添加SOCl 2（184.47 g，1.55 mol，14.58當量）和DMF（777.35 mg，10.63 mmol，0.1當量）。將懸浮液在真空下脫氣並用N 2吹掃若干次。將混合物在50°C攪拌1小時。將混合物過濾，並濃縮濾液，以得到 INT 7（23 g，粗品）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.90 - 7.96 (m, 2 H) 7.83 - 7.88 (m, 1 H) 2.61 (s, 3 H)
方案 6. INT 6 的合成
(6-1) 的合成
向 (5-4)（1.4 g，4.45 mmol，1當量）在t-BuOH（15 mL）中的混合物中一次性添加吡咯啶（1.58 g，22.25 mmol，5當量）。將混合物在60°C攪拌12小時。反應完成後，將反應混合物用HCl（1 M）酸化，以調節pH = 4。藉由過濾收集殘餘物，以得到 (6-1)（450 mg，1.29 mmol，28.95%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.53 - 7.64 (m, 3 H) 4.05 (s, 3 H) 3.61 - 3.71 (m, 4 H) 2.39 (s, 3 H) 1.92 - 2.01 (m, 4 H)。
(INT 6) 的合成
向 (6-1)（450 mg，1.29 mmol，1當量）在MeOH（5 mL）、水（5 mL）和THF（5 mL）中的混合物中一次性添加LiOH.水（162.22 mg，3.87 mmol，3當量）。將反應加熱至80°C持續12小時。反應完成後，將反應直接濃縮以得到 INT 6（400 mg，1.19 mmol，82.61%產率）。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 7.83 (d, J =2.00 Hz, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H) 3.66 (br t, J =6.57 Hz, 4 H) 2.45 (s, 3 H) 1.92 - 2.01 (m, 4 H)。
方案 7. TG1 系列的合成
7-1A 的合成
步驟 7a 的通用程序
在N 2下，向 (7-1) / (7-1A)（1當量）和硼酸（1.5當量）在DME和水中的混合物中添加K 2CO 3（3當量）和Pd(PPh 3) 4（0.05當量）。然後將混合物在N 2下攪拌（詳見表1）。反應完成後，將混合物過濾並在真空中濃縮。將粗品藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (7-2)。
[ 表 1] ：詳細條件：（所有的反應都在氮氣下進行）
產物 試劑 溶劑 T（°C） 時間 （h） LC/MS
7-2A A DME 水 100 2 [M+H] += 468.2
7-2B A DME 水 100 1.5 [M+H] += 468.2
7-2C A DME 水 100 1.5 [M+H] += 470.2
7-2D A DME 水 100 1 [M+H] += 452.2
7-2E A DME 水 100 1 [M+H] += 468.1
7-2F B DME 水 100 1 [M+H] += 502.3
7-2G C THF 水 80 1.5 [M+H] += 494.2
7-2H B DME 水 100 1 [M+H] += 466.3
7-2I A DME 水 100 3 [M+H] += 518.2
7-2J C THF 水 80 2 [M+H] += 494.2
7-2K A DME 水 100 3 [M+H] += 452.2
7-2L A DME 水 100 1 [M+H] += 482.2
7-2M B DME 水 100 1 [M+H] += 498.2
7-2N B DME 水 100 1.5 [M+H] += 498.2
7-2O B DME 水 100 1.5 按原樣用於下一步驟
7-2P A DME 水 100 2 [M+H] += 472.2
7-2Q A DME 水 110 12 [M+H] += 498.2
7-2R B DME 水 100 1 [M+H] += 500.2
7-2S B DME 水 100 1 [M+H] += 462.2
7-2T A DME 水 20-100 1.5 [M+H] += 448.2
7-2U B DME 水 100 1 按原樣用於下一步驟
7-2V A 水 EtOH 甲苯 85 10 [M+H] += 562.3
7-2W A DME 水 100 2 按原樣用於下一步驟
7-2Y D 甲苯 100 1 [M+H] += 548.6
7-2Z B DME 水 100 2 [M+H] += 519.3
7-2AA E Tol 100 12 [M+H] += 519.2
7-2AB A DME 水 15-100 1 [M+H] += 464.2
7-2AC F 二㗁𠮿 25 12 按原樣用於下一步驟
7-2AD F 二㗁𠮿 25 12 [M+H] += 554.2
7-2AE F 二㗁𠮿 25 12 [M+H] += 543.2
7-2AF B DME 水 25 12 [M+H] += 482.2
A：Pd(PPh 3) 4、K 2CO 3；B：Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3；C：Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2、Cs 2CO 3；D：環戊基(二苯基)磷烷；二氯化鈀；鐵、K 2CO 3；E：CuI（1當量）、LiCl（3當量）、Pd(PPh 3) 4（0.1當量）；F：CuI、2-(二甲基胺基)乙酸；鹽酸、Cs 2CO 3
步驟 7b-1 的通用程序
向 (7-2)（1當量）在THF中的混合物中添加Pd(OH) 2（10 wt%，20%純度）。將懸浮液在真空下脫氣並用H 2吹掃若干次。將混合物在H 2（15 Psi）下在20°C攪拌（詳見表2）。將混合物過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (7-3)。
步驟 7b-2 的通用程序
將Pd(OAc) 2（0.05當量）、Et 3SiH（5當量）和TEA（3當量）在DCM中攪拌15 min。在N 2下，將混合物逐滴添加至在DCM中的 (7-2)（1當量），並攪拌（詳見表2）。反應完成後，將混合物在真空中濃縮，並添加THF和TFA（調節pH = 5）。將混合物攪拌5 min。將反應混合物用NaHCO 3（飽和）調節至pH = 7。將合併的有機層用乙酸乙酯洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (7-3)。
[ 表 2] ：詳細條件：
產物 試劑 溶劑 時間（h） LC/MS
7-3A A DCM 12.25* [M+H] += 334.1
7-3B A DCM 12.25* [M+H] += 334.2
7-3C B THF 12 [M+H] += 336.2
7-3D A DCM 12.25 [M+H] += 318.2
7-3E A DCM 12.25* [M+H] += 334.1
7-3F B THF 12 [M+H] += 368.1
7-3G B THF 5 [M+H] += 360.2
7-3H B THF 12 [M+H] += 332.2
7-3I B THF 5 [M+H] += 384.1
7-3J C EtOH 12 [M+H] += 360.2
7-3K A DCM 12 [M+H] += 318.2
7-3L B THF 12 [M+H] += 348.1
7-3M A DCM 12.25 [M+H] += 364.1
7-3N D DCM 12.5 [M+H] += 364.1
7-3O D DCM 12.5 [M+H] += 368.1
7-3P A DCM 12 按原樣用於下一步驟
7-3Q A DCM 12.25 [M+H] += 364.1
7-3R A DCM 4.25 [M+H] += 366.2
7-3S A DCM 12.25 [M+H] += 328.2
7-3T C EtOH NH 3.水 12 [M+H] += 314.2
7-3U A DCM 12.25* [M+H] += 333.3
7-3V A DCM 12.25* [M+H] += 428.2
7-3W A DCM 12.25* [M+H] += 398.1
7-3Y A DCM 12.25* [M+H] += 414.3
7-3Z A DCM 12.25* [M+H] += 385.2
7-3AA A DCM 12 [M+H] += 385.2
7-3AB A DCM 12 [M+H] += 330.2
7-3AC A DCM 12 [M+H] += 402.1
7-3AD A DCM 12 [M+H] += 418.1
7-3AE A DCM 12 [M+H] += 409.2
7-3AF A（70°C） DCM 12 [M+H] += 348.1
A：Pd(OAc) 2、Et 3SiH、TEA；B：Pd(OH) 2、H 2；C：Pd/C、H 2；D：PdCl 2、Et 3SiH、TEA；*在氮氣下
(7c-1) 的合成
在20°C下，向 (7-3)（1當量）和 INT 7（1.2當量）在DCM中的混合物中一次性添加NaHCO 3（6當量），持續12 h。藉由添加水淬滅反應混合物。將殘餘物用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (7c-1)。 [ 表 3] ：詳細條件：
產物 LC/MS
7c-1A [M+H] += 681.2
7c-1B [M+H] += 649.1
7c-1C [M+H] += 697.0
7c-1D [M+H] += 668.1
7c-1E [M+H] += 667.1
步驟 7c-1 的通用程序
向 (7-3)（1當量）在DCM中的混合物中添加TEA（3當量）和 INT 4（1.1當量）。然後將混合物進行攪拌（詳見表4）。反應完成後，藉由添加水淬滅反應混合物。將殘餘物用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (7-4)。
步驟 7c-2 的通用程序
向 INT 3（1.1當量）和 (7-3)（1當量）在DMF中的混合物中添加DIEA（3當量）。然後向混合物中添加HATU（1.5當量），並在M°C下攪拌N小時（詳見表4）。反應完成後，藉由添加水淬滅反應混合物。將殘餘物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (7-4)。
步驟 7c-3 的通用程序
向 (7c-1)（1當量）和3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽（5當量）在DMA中的混合物中添加DIEA（10當量）。將反應在M°C下攪拌N小時（詳見表4）。將混合物添加到水中。將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (7-4)。
步驟 7c-4 的程序
向 (7c-1)（0.15 g，225.25 μmol，1當量）在MeOH（4.5 mL）中的溶液中添加NaOMe（60.84 mg，1.13 mmol，5當量），然後將混合物在70°C下攪拌12 h。將殘餘物倒入冰水（20 mL）中。將水相用乙酸乙酯（10 mL*3）萃取。將合併的有機相用鹽水（15 mL）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到 (7-4)（0.15 g，粗品）。
[ 表 4] ：詳細條件：
產物 條件 T （°C） 時間（h） LC/MS或 1H NMR
7-4A 7c-1 20 13 [M+H] += 659.1
7-4B 7c-1 20 12 [M+H] += 659.1
7-4C 7c-1 20 12 [M+H] += 661.2
7-4D 7c-1 20 12 [M+H] += 643.2
7-4E 7c-2 60 12 [M+H] += 659.3
7-4F 7c-2 60 12 [M+H] += 693.1
7-4G 7c-1 20 12 [M+H] += 685.2
7-4H 7c-2 60 12 [M+H] += 657.2
7-4I 7c-1 20 1 [M+H] += 709.1
7-4J 7c-1 20 2 [M+H] += 685.2
7-4K 7c-2 70 12 [M+H] += 643.2
7-4L 7c-2 70 6 [M+H] += 673.1
7-4M 7c-1 20 2 [M+H] += 675.1
7-4N 7c-1 20 12 [M+H] += 689.1
7-4O 7c-2 80 12 [M+H] += 693.1
7-4P 7c-2 70 12 按原樣用於下一步驟
7-4Q 7c-1 20 2 [M+H] += 689.1
7-4R 7c-2 70 12 [M+H] += 691.1
7-4S 7c-2 70 12 [M+H] += 653.1
7-4T 7c-2 60 12.5 按原樣用於下一步驟
7-4U 7c-2 20 8 [M+H] += 639.2
7-4V 7c-2 20 12 [M+H] += 658.4
7-4W 7c-2 60 12 [M+H] += 753.2
7-4X 7c-3 100 12 [M+H] += 738.2
7-4Y 7c-3 100 48 [M+H] += 706.1
7-4Z 7c-3 100 12 [M+H] += 754.2
7-4AA 7c-3 100 12 [M+H] += 725.1
7-4AB 7c-4 70 12 [M+H] += 663.1
7-4AC 7c-2 20-80 24 [M+H] += 739.3
7-4AD 7c-2 70 12 [M+H] += 710.1
7-4AE 7c-2 70 12 [M+H] += 655.2
7-4AF 7c-2 70 12 [M+H] += 702.2
7-4AG 7c-2 70 12 [M+H] += 710.1
7-4AH 7c-2 70 12 [M+H] += 700.2
7-4AI 7c-2 70 12 [M+H] += 682.2
7-4AK 7c-2 70 12 [M+H] += 702.2
7-4AN 7c-2 70 12 [M+H] += 667.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 7.79 (dd, J=8.93, 1.59 Hz, 1 H) 7.40 - 7.63 (m, 8 H) 7.38 (br s, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 2.17 (br t, J=8.93 Hz, 4 H) 1.93 (br s, 3 H) 1.38 - 1.85 (m, 4 H)
7-4O 7c-2 70 12 [M+H] += 727.3
7-4AP 7c-2 70 12 [M+H] += 743.1
7-4AQ 7c-2 70 12 [M+H] += 734.1
7-4AR 7c-2 60 12 [M+H] += 709.2
14-3J 7c-3 100 24 [M+H] += 780.0
步驟 7d 的通用程序
將 (7-4)（1當量）在溶劑混合物（DCM/TFA，以4 : 1的比率）中的混合物進行攪拌（詳見表5）。反應完成後，將混合物濃縮，並藉由製備型HPLC純化以得到 (TG1)（選擇的化合物示於表5中）。
[ 表 5] ：詳細條件：
產物 T （°C） 時間 （h） 化合物 表徵
TG1-01 20 2 [M+H] += 603.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 7.84 - 7.92 (m, 1 H) 7.79 (br d, J =8.82 Hz, 1 H) 7.39 - 7.58 (m, 8 H) 7.23 - 7.38 (m, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 2.83 - 3.07 (m, 1 H) 2.38 - 2.51 (m, 1 H) 2.18 (br t, J =9.36 Hz, 4 H) 1.94 (br s, 1 H) 1.65 - 1.86 (m, 4 H)
TG1-02 20 12 [M+H] += 603.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 7.79 (dd, J =8.93, 2.08 Hz, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 5 H) 7.40 (d, J =2.08 Hz, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 4 H) 6.53 (s, 1 H) 2.25 - 2.62 (m, 2 H) 2.07 - 2.19 (m, 5 H) 1.84 - 2.02 (m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 2 H)
TG1-03 20 4 [M+H] += 605.05 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.88 - 7.94 (m, 1 H) 7.82 (dd, J=9.00, 1.37 Hz, 1 H) 7.38 - 7.60 (m, 7 H) 7.01 - 7.08 (m, 2 H) 6.52 - 6.57 (m, 1 H) 2.53 - 2.64 (m, 2 H) 2.15 - 2.25 (m, 2 H) 2.04 - 2.11 (m, 3 H) 1.88 - 2.01 (m, 2 H) 1.74 - 1.85 (m, 2 H)
TG1-04 20 2 [M+H] += 587.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 7.75 - 7.81 (m, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 5 H) 7.36 - 7.45 (m, 3 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.10 (t, J =9.17 Hz, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 2.56 (br s, 2 H) 2.11 - 2.23 (m, 2 H) 2.03 (s, 3 H) 1.94 (br s, 2 H) 1.76 (br t, J =12.53 Hz, 2 H)
TG1-05 20 1 [M+H] += 603.05 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.88 - 7.92 (m, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 6 H) 7.33 - 7.40 (m, 4 H) 6.39 (s, 1 H) 2.61 (s, 1 H) 2.30 (br s, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 2.02 (br s, 2 H) 1.75 (br s, 2 H) 1.29 (br s, 2 H)
TG1-06 20 1 [M+H] += 637.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 7.84 - 7.91 (m, 1 H) 7.73 - 7.81 (m, 2 H) 7.45 - 7.59 (m, 8 H) 7.31 (br s, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 2.37 - 2.83 (m, 3 H) 2.13 - 2.28 (m, 2 H) 1.94 - 2.10 (m, 3 H) 1.69 - 1.86 (m, 3 H)
TG1-07 20 1 [M+H] += 629.10 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.45 - 8.88 (m, 1 H) 7.73 - 7.98 (m, 2 H) 7.30 - 7.71 (m, 5 H) 6.76 - 7.27 (m, 3 H) 6.26 - 6.49 (m, 1 H) 3.54 - 3.93 (m, 6 H) 2.43 - 2.60 (m, 1 H) 2.05 - 2.41 (m, 4 H) 1.88 - 2.05 (m, 3 H) 1.39 - 1.88 (m, 3 H)
TG1-08 20 1 [M+H] += 653.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.90 (s, 1 H) 7.84 - 7.93 (m, 1 H) 7.78 (dd, J =8.93, 1.96 Hz, 1 H) 7.45 - 7.57 (m, 7 H) 7.38 (br s, 2 H) 6.42 (s, 1 H) 2.02 - 2.55 (m, 5 H) 1.54 - 1.98 (m, 6 H)
TG1-09 20 0.5 [M+H] += 629.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.24 (1 H, s) 7.84 - 7.91 (1 H, m) 7.76 - 7.82 (1 H, m) 7.50 - 7.55 (3 H, m) 7.44 - 7.50 (2 H, m) 7.27 (1 H, t, J =8.32 Hz) 6.67 (2 H, d, J =8.38 Hz) 6.20 (1 H, s) 3.75 (6 H, s) 2.57 (2 H, br s) 2.06 - 2.19 (2 H, m) 2.01 - 2.04 (1 H, m) 2.00 (3 H, s) 1.99 (1 H, br s) 1.71 - 1.82 (2 H, m)
TG1-10 20 0.5 [M+H] += 587.15 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.89 - 7.94 (m, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H) 7.71 (d, J=2.03 Hz, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 5 H) 6.58 (s, 1 H) 5.99 (s, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 2.30 - 2.65 (m, 2 H) 2.19 (s, 5 H) 2.11 (s, 3 H) 1.95 (br s, 2 H) 1.78 (br s, 2 H)。
TG1-11 20 2 [M+H] += 617.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.87 - 7.93 (m, 1 H) 7.81 (dd, J =9.05, 1.71 Hz, 1 H) 7.12 - 7.59 (m, 7 H) 6.69 - 7.02 (m, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 3.78 (br s, 3 H) 2.74 - 2.97 (m, 1 H) 2.39 (tt, J =11.72, 3.74 Hz, 1 H) 2.09 - 2.28 (m, 3 H) 1.67 - 2.00 (m, 6 H)
TG1-12 25 2 [M+H] += 633.5 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.80 - 8.95 (m, 1 H) 7.85 - 7.92 (m, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 7.37 - 7.57 (m, 6 H) 7.29 (br d, J =7.03 Hz, 1 H) 7.07 - 7.20 (m, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 2.69 - 3.08 (m, 1 H) 2.28 - 2.60 (m, 1 H) 2.10 - 2.27 (m, 3 H) 1.88 - 2.08 (m, 3 H) 1.58 - 1.86 (m, 3 H)
TG1-14 20 0.5 [M+H] += 633.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.55 (1 H, br s) 7.84 - 7.93 (1 H, m) 7.79 (1 H, br d, J =8.88 Hz) 7.44 - 7.58 (5 H, m) 7.19 - 7.38 (1 H, m) 7.10 (1 H, br d, J =7.50 Hz) 6.89 - 7.04 (1 H, m) 6.32 (1 H, s) 3.75 (3 H, s) 2.84 - 3.08 (1 H, m) 2.35 - 2.49 (1 H, m) 2.05 - 2.29 (4 H, m) 1.78 - 2.00 (4 H, m) 1.66 - 1.78 (1 H, m)
TG1-15 20 12 [M+H] += 635.1 1H NMR (400 MHz, ,甲醇- d 4 ) δ ppm 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 7.75 - 7.81 (m, 1 H) 7.45 - 7.59 (m, 6 H) 7.42 (br d, J =7.09 Hz, 2 H) 7.18 - 7.31 (m, 2 H) 6.56 - 7.00 (m, 1 H) 6.41 (s, 1 H) 2.36 - 2.88 (m, 2 H) 2.06 - 2.25 (m, 3 H) 1.83 - 2.05 (m, 4 H) 1.67 - 1.82 (m, 2 H)
TG1-16 20 0.5 [M+H] += 597.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.75 (1 H, s) 7.84 - 7.90 (1 H, m) 7.75 - 7.81 (1 H, m) 7.49 - 7.55 (3 H, m) 7.42 - 7.48 (2 H, m) 7.31 - 7.37 (1 H, m) 7.28 (1 H, br d, J =5.88 Hz) 7.08 - 7.18 (2 H, m) 6.29 (1 H, s) 2.65 - 2.89 (3 H, m) 2.30 - 2.50 (1 H, m) 2.11 - 2.26 (2 H, m) 2.01 - 2.09 (1 H, m) 1.89 - 2.01 (2 H, m) 1.63 - 1.89 (4 H, m) 1.19 - 1.32 (3 H, m)
TG1-17 25 12 [M+H] += 662.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.78 (s, 1 H) 7.58 - 7.71 (m, 2 H) 7.50 (br d, J =7.09 Hz, 2 H) 7.31 - 7.44 (m, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 3.85 (br s, 4 H) 3.09 - 3.28 (m, 4 H) 2.05 - 2.55 (m, 5 H) 1.53 - 2.05 (m, 6 H)
TG1-18 20 12 [M+H] += 583.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.83 - 7.92 (m, 1 H) 7.74 - 7.82 (m, 1 H) 7.49 - 7.63 (m, 4 H) 7.47 (br s, 2 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.08 - 7.18 (m, 2 H) 6.20 - 6.32 (m, 1 H) 2.64 - 2.91 (m, 1 H) 2.34 - 2.53 (m, 4 H) 2.12 - 2.24 (m, 2 H) 1.90 - 2.07 (m, 4 H) 1.72 - 1.87 (m, 3 H)
TG1-19 20 12 [M+H] += 602.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.84 - 7.90 (m, 1 H) 7.75 - 7.81 (m, 1 H) 7.41 - 7.63 (m, 6 H) 7.35 (br d, J =1.67 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J =7.57, 1.61 Hz, 1 H) 6.98 (br d, J =5.60 Hz, 2 H) 6.26 (s, 1 H) 2.31 - 2.96 (m, 2 H) 2.06 - 2.30 (m, 3 H) 1.82 - 2.06 (m, 4 H) 1.67 - 1.81 (m, 2 H)
TG1-20 20 2 [M+H] += 697.2 1H NMR (400 MHz ,氯仿- d) δ ppm 7.97 (d, J =9.01 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J =8.94, 1.94 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 5 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 6.91 (d, J =3.00 Hz, 1 H) 6.86 (br d, J =5.38 Hz, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 2.68 - 2.89 (m, 1 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 2.24 - 2.33 (m, 1 H) 2.12 - 2.23 (m, 2 H) 1.91 - 2.11 (m, 6 H) 1.69 (s, 3 H)
TG1-21 20 1 [M+H] += 682.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.59 - 8.87 (1 H, m) 7.34 - 7.70 (3 H, m) 7.11 - 7.34 (3 H, m) 6.40 (1H, s) 4.41 - 4.68 (4 H, m) 2.83 - 3.02 (1 H, m) 2.30 - 2.52 (3 H, m) 2.01 - 2.29 (5 H, m) 1.76 - 2.00 (3 H, m) 1.56 - 1.73 (2 H, m)
TG1-22 20 1 [M+H] += 650.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.59 (d, J =0.98 Hz, 2 H) 7.37 - 7.49 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.16 - 7.26 (m, 2 H) 6.77 (br t, J =74.52 Hz, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 4.35 - 4.70 (m, 4 H) 2.32 - 2.85 (m, 2 H) 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 1.81 - 2.12 (m, 5 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H)
TG1-23 20 1 [M+H] += 697.9 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.59 (br s, 1 H) 7.54 - 7.68 (m, 2 H) 7.28 (br d, J =8.70 Hz, 1 H) 7.03 (br d, J =2.50 Hz, 1 H) 6.91 (br s, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 4.47 - 4.69 (m, 4 H) 3.76 (br s, 3 H) 1.92 - 2.31 (m, 5 H) 1.43 - 1.92 (m, 6 H)
TG1-24 20 1 [M+H] += 669.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.79 (1 H, s) 8.37 (1 H, dd, J =4.69, 1.44 Hz) 7.87 (1 H, dd, J =7.44, 1.81 Hz) 7.61 - 7.67 (1 H, m) 7.55 - 7.60 (1 H, m) 7.45 (1 H, dd, J =7.38, 4.88 Hz) 6.36 (1 H, s) 4.48 - 4.71 (4 H, m) 2.33 - 2.48 (2 H, m) 1.97 - 2.13 (2 H, m) 1.69 - 1.91 (5 H, m) 1.52 - 1.67 (2 H, m)
TG1-25 20 1 [M+H] += 607.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.01 (br s, 1H), 6.83 (br s, 2H), 6.69 (br s, 2H), 6.57 (br s, 2H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 3H), 2.07 (br s, 1H), 1.36 (br s, 4H), 1.16 - 0.59 (m, 6H)
TG1-26 20 1 [M+H] += 683.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.86 - 7.92 (m, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 7.45 - 7.60 (m, 5 H) 7.09 - 7.45 (m, 2 H) 6.83 - 7.08 (m, 2 H) 6.45 (s, 1 H) 3.72 - 3.93 (m, 3 H) 2.81 - 3.11 (m, 1 H) 2.24 - 2.42 (m, 1 H) 2.07 - 2.24 (m, 3 H) 1.47 - 2.05 (m, 6 H)
TG1-27 20 1 [M+H] += 654.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.33 (1 H, br s) 7.95 (1 H, dd, J =7.40, 1.90 Hz) 7.87 - 7.91 (1 H, m) 7.78 - 7.82 (1 H, m) 7.53 - 7.56 (1 H, m) 7.51 - 7.52 (2 H, m) 7.44 - 7.51 (3 H, m) 7.40 (1 H, br dd, J =7.03, 4.95 Hz) 6.48 (1 H, s) 2.31 - 3.02 (2 H, m) 2.17 - 2.29 (2 H, m) 1.85 - 2.03 (4 H, m) 1.59 - 1.84 (3 H, m)
TG1-28 20 1 [M+H] += 599.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.53 - 8.60 (1 H, m) 7.90 (1 H, br d, J =6.58 Hz) 7.77 - 7.82 (1 H, m) 7.44 - 7.53 (5 H, m) 7.30 (1 H, br d, J =7.67 Hz) 7.17 (1 H, dd, J =7.56, 1.64 Hz) 6.98 (1 H, d, J =8.11 Hz) 6.92 (1 H, t, J =7.34 Hz) 6.12 (1 H, s) 3.63 (3 H, s) 2.52 (2 H, d, J =1.75 Hz) 1.86 - 2.06 (5 H, m) 1.68 - 1.81 (2 H, m) 1.52 - 1.64 (2 H, m)
TG1-29 20 1 [M+H] += 646.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.39 - 7.60 (m, 5 H) 7.27 - 7.38 (m, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 3.50 - 3.80 (m, 4 H) 2.10 - 2.44 (m, 4 H) 2.07 (br s, 8 H) 1.57 - 1.81 (m, 3 H)
TG1-30 20 1 [M+H] += 654.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ  ppm 8.59 (1 H, d, J =3.95 Hz) 7.88 - 7.94 (2 H, m) 7.78 - 7.83 (1 H, m) 7.56 (1 H, dd, J =8.33, 4.82 Hz) 7.48 - 7.54 (5 H, m) 7.48 (1 H, d, J =1.97 Hz) 6.69 - 6.71 (1 H, m) 2.73 (2 H, br d, J =3.29 Hz) 2.17 - 2.25 (2 H, m) 2.16 (3 H, s) 1.90 - 2.09 (2 H, m) 1.72 - 1.85 (2 H, m)
TG1-31 20 1 [M+H] += 644.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.64 - 7.69 (1 H, m) 7.59 - 7.63 (1 H, m) 7.42 - 7.49 (1 H, m) 7.40 (1 H, br d, J =6.50 Hz) 7.02 - 7.35 (3 H, m) 6.54 - 7.00 (1 H, m) 6.40 (1 H, s) 3.79 - 3.94 (4 H, m) 3.14 - 3.30 (4 H, m) 2.29 - 2.95 (2 H, m) 2.11 - 2.25 (3 H, m) 1.97 - 2.10 (2 H, m) 1.91 (2 H, br d, J =7.88 Hz) 1.69 - 1.82 (2 H, m)
TG1-32 20 1 [M+H] += 626.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.50 - 8.55 (m, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 2 H) 7.29 - 7.42 (m, 1 H) 6.83 - 6.91 (m, 1 H) 6.73 - 6.83 (m, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.83 - 3.92 (m, 4 H) 3.69 - 3.82 (m, 3 H) 3.12 - 3.29 (m, 3 H) 2.76 - 2.87 (m, 1 H) 2.08 - 2.42 (m, 5 H) 1.62 - 2.07 (m, 6 H)
TG1-34 20 1 [M+H] += 646.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.55 - 8.74 (m, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 7.44 - 7.70 (m, 4 H) 7.08 (br s, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 3.84 (br d, J =2.75 Hz, 4 H) 3.14 - 3.30 (m, 4 H) 2.44 - 2.70 (m, 2 H) 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 1.96 - 2.09 (m, 4 H) 1.87 (br s, 1 H) 1.70 - 1.83 (m, 2 H)
TG1-37 20 1 [M+H] += 617.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.86 - 9.05 (m, 1 H) 8.08 - 8.15 (m, 1 H) 8.02 - 8.08 (m, 1 H) 7.47 - 7.79 (m, 6 H) 7.33 - 7.46 (m, 2 H) 7.09 - 7.31 (m, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 5.55 - 5.85 (m, 2 H) 2.07 - 2.57 (m, 5 H) 1.87 - 2.07 (m, 3 H) 1.68 - 1.87 (m, 3 H)
TG1-38 20 1 [M+H] += 671.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.87 - 7.93 (1 H, m) 7.76 - 7.83 (1 H, m) 7.45 - 7.60 (6 H, m) 7.34 - 7.45 (1 H, m) 7.16 - 7.33 (2 H, m) 6.49 (1 H, s) 2.68 - 3.06 (1 H, m) 2.26 - 2.43 (1 H, m) 2.12 - 2.24 (3 H, m) 1.84 - 2.05 (3 H, m) 1.56 - 1.82 (3 H, m)
TG1-39 20 1 [M+H] += 687.1 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3 ) δ ppm 7.87 (d, J =8.94 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J =8.94, 2.03 Hz, 1 H) 7.44 - 7.57 (m, 7 H) 7.34 (br d, J =8.23 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 2.68 - 2.91 (m, 2 H) 2.06 - 2.22 (m, 4 H) 1.97 - 2.06 (m, 2 H) 1.56 - 1.86 (m, 3 H)
TG1-40 20 1 [M+H] += 678.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 12.37 - 13.04 (1 H, m) 8.64 - 9.17 (1 H, m) 7.76 - 8.23 (4 H, m) 7.60 - 7.71 (1 H, m) 7.25 - 7.59 (5 H, m) 6.42 (1 H, s) 2.67 - 2.80 (1 H, m) 1.97 - 2.29 (5 H, m) 1.73 - 1.93 (3 H, m) 1.63 - 1.72 (1 H, m) 1.43 - 1.59 (1 H, m)
TG1-41 20 1 [M+H] += 724.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.66 - 7.71 (m, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 7.49 (dd, J =7.38, 1.88 Hz, 1 H) 7.35 (br d, J =0.75 Hz, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 6.51 (s, 1 H) 5.73 (s, 1 H) 4.00 (br t, J =4.38 Hz, 2 H) 3.26 - 3.40 (m, 3 H) 2.67 - 2.96 (m, 1 H) 2.24 (br d, J =7.75 Hz, 3 H) 1.81 - 2.08 (m, 5 H) 1.54 - 1.66 (m, 3 H) 1.41 - 1.49 (m, 1 H) 1.27 (br s, 1 H)
TG1-42 20 2 [M+H] += 637.00 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.22 (s, 1 H) 7.94 - 8.14 (m, 2 H) 7.73 (br d, J=7.27 Hz, 1 H) 7.58 - 7.70 (m, 8 H) 7.34 (d, J=1.19 Hz, 1 H) 6.41 - 6.51 (m, 1 H) 2.66 (br s, 1 H) 2.32 - 2.45 (m, 1 H) 2.16 - 2.27 (m, 5 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 1.98 (br d, J=6.68 Hz, 1 H) 1.80 (br s, 2 H)
步驟 7e 的程序
在-78°C下向 (BCO- 酮 )（5 g，13.39 mmol，1當量）在THF（50 mL）中的溶液中添加LDA（2 M，16.74 mL，2.5當量）。將混合物在-78°C下攪拌0.5小時，然後將CH 3I（3.80 g，26.78 mmol，2當量）添加至溶液中，並且將所得混合物在25°C下攪拌0.5小時。將溶液用NH 4Cl（飽和，100 mL）淬滅並用乙酸乙酯（60 mL*3）萃取。將合併的有機相用鹽水（100 mL*2）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC（柱：韋爾奇公司（Welch）Xtimate C18 250*100mm*10um，流動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：經20.0 min 45%-80% B）純化，以得到 (7S-1)（4.2 g，10.84 mmol，80.96%產率）。[M+H] += 388.1。 1H NMR (400MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.99 (br s, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.68 (q, J =7 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 4H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 10H), 1.16 (d, J =7 Hz, 3H)。
步驟 7f 的程序
在20°C下，向 (7S-1)（3.7 g，9.55 mmol，1當量）和4A MS（2 g，1.00當量）在EtOH（50 mL）中的混合物中一次性添加NH 2NH 2.水（9.26 g，184.98 mmol，13.97當量）。將混合物加熱至80°C並攪拌60小時。將混合物過濾並在真空中濃縮並藉由製備型HPLC（柱：艾傑爾公司（Agela）DuraShell C18 250*70mm*10um，流動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：經17.0 min 50%-80% B）純化，以得到 (7S-2)（0.9 g，2.24 mmol，23.47%產率）。[M+H] += 402.3。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ ppm 7.29 - 7.39 (m, 5 H) 6.48 (s, 1 H) 5.05 (s, 4 H) 2.94 (q, J =6.72 Hz, 1 H) 2.73 - 2.86 (m, 2 H) 2.00 - 2.16 (m, 1 H) 1.83 - 1.97 (m, 2 H) 1.64 - 1.76 (m, 1 H) 1.43 - 1.48 (m, 11 H) 1.18 (d, J =6.97 Hz, 3 H)。
步驟 7g 的程序
在0°C下在N 2下，向 (7S-2)（0.9 g，2.24 mmol，1當量）在THF（2.5 mL）和哌啶（3 mL）中的溶液中添加在THF（3.5 mL）中的I 2（1.42 g，5.60 mmol，2.5當量）。將所得混合物在25°C攪拌0.5小時。反應完成後，將混合物倒入水（30 mL）中，並用乙酸乙酯（30 mL*3）萃取。將有機相用鹽水（20 mL*2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至9/1）純化以得到 (7-1A)（646 mg，1.30 mmol，57.94%產率）。[M+H] += 498.1。
方案 8. TG2 、 TG3 系列的合成
8-1A 的合成
8b-1 的合成
8d-1 的合成
步驟 8a 的通用程序
在N 2下向 (8-1) / (8-1A)（1當量）和 (INT 8a)（1.2當量）在DME和水中的混合物中一次性添加K 2CO 3（3當量）和Pd(PPh 3) 4（0.1當量）。將混合物在一定條件（詳見表6）下進行攪拌。將殘餘物倒入水中並攪拌5 min。將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (8-2)。
[ 表 6] ：詳細條件：（所有的反應都在氮氣下進行）
產物 試劑 溶劑 T （°C） 時間 （h） LC/MS
8-2D A DME水 100 1 [M+H] += 482.2
8-2E A DME水 100 1 [M+H] += 452.2
8-2F A DME水 100 1 [M+H] += 448.2
8-2G B DME水 100 2 [M+H] += 438.2
8-2J C DME水 100 1 按原樣用於下一步驟
8-2K B DME水 100 1 [M+H] += 451.2
8-2M A DME水 100 1 [M+H] += 436.2
8-2N A DME 水 20-100 0.5 [M+H] += 434.2
8-2P B DME 水 100 1 [M+H] += 518.2
8-2Q B DME 水 100 1 [M+H] += 465.2
8-2S E THF 65 12 按原樣用於下一步驟
8-2U A DME 水 15-100 1 [M+H] += 464.2
8-2V A DME 水 15-100 1 [M+H] += 459.2
8-2W A DME 水 15-100 1 [M+H] += 465.2
8-2X A 二㗁𠮿 水 80 4 [M+H] += 452.2
8-2Y B DME 水 100 1 按原樣用於下一步驟
8-2AA A DME 水 20-100 1.5 [M+H] += 452.2
8-2AB A 二㗁𠮿 水 25-90 15 按原樣用於下一步驟
8-2AC A DME 水 25-90 15 [M+H] += 549.3
8-2AE F 二㗁𠮿 100 24 [M+H] += 484.2
8-2AJ F 二㗁𠮿 100 24 [M+H] += 494.2
8-2AM F 二㗁𠮿 100 24 [M+H] += 448.3
A：Pd(PPh 3) 4、K 2CO 3；B：Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3；C：Pd(PPh 3) 4、Cs 2CO 3；D：Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2、Cs 2CO 3；E：CuI（1當量）、LiCl（3當量）、Pd(PPh 3) 4（0.1當量）；F：CuI、2-(二甲基胺基)乙酸；鹽酸、Cs 2CO 3
步驟 8b-1 的通用程序
在N 2下向 (8-2)/(8b-1)/(7-2)（1當量）在THF中的混合物中添加Pd-催化劑（10 wt%，20%純度）。將懸浮液在真空下脫氣並用H 2吹掃若干次。將混合物在H 2（15 Psi）下攪拌（詳見表7）。將混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (8-3)。
步驟 8b-2 的通用程序
向 (8-2)/(8b-1)/(7-2)（1當量）在EtOH中的溶液中添加NH 2NH 2.水（6.26當量）。在空氣下將混合物在25°C下攪拌12小時（詳見表7）。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物不經純化用於下一步驟以得到 (8-3)。
[ 表 7] ：詳細條件：
產物 試劑 和溶劑 T （°C） 時間 （h） LC/MS
8-3A A 20 12 [M+H] += 332.2
8-3B A 20 12 [M+H] += 302.2
8-3C B 50 12 [M+H] += 350.1
8-3D B 20 12 [M+H] += 350.2
8-3E A 20 12 [M+H] += 320.2
8-3F A 20 12 [M+H] += 316.2
8-3G C 20 12 [M+H] += 306.2
8-3H A 20 12 [M+H] += 320.1
8-3J A 20 12 按原樣用於下一步驟
8-3K A 20 12 按原樣用於下一步驟
8-3L A 20 12 [M+H] += 370.1
8-3M A 20 12 [M+H] += 304.2
8-3P A 25 1 [M+H] += 386.2
8-3Q A 20 0.25 [M+H] += 333.2
8-3R B 50 12 [M+H] += 362.2
8-3S D 20 12 按原樣用於下一步驟
8-3T B 50 12 [M+H] += 362.2
8-3U A 20 12 [M+H] += 332.2
8-3V E 20 0.66 按原樣用於下一步驟
8-3W A 15 12 [M+H] += 333.2
8-3X A 20 12 按原樣用於下一步驟
8-3Y A 20 12 按原樣用於下一步驟
8-3Z A 20 12 [M+H] += 320.2
8-3AA A 20 12 [M+H] += 320.2
8-3AB B 25 12 [M+H] += 417.2
8-3AC C 25 12 [M+H] += 417.2
8-3AD D 25 2 [M+H] += 387.2
8-3AE F 25 12* [M+H] += 352.2
8-3AF F 25 12* [M+H] += 386.2
8-3AG F 25 12* [M+H] += 368.2
8-3AH F 25 12* [M+H] += 387.2
8-3AI F 25 12* [M+H] += 330.4
8-3AG F 25 12* [M+H] += 362.3
A：Pd(OH) 2、H 2、THF；B：Pd/C、Pd(OAc) 2、H 2、MeOH、NH 3.水；C：Pd/C、H 2、THF；D：Pd/C、H 2、EtOH；E：Pd/C、H 2、MeOH、NH 3.水，F：NH 2NH 2.水、EtOH；*：在氧氣下
步驟 8c-1 的通用程序
在20°C下向 (8-3)（1當量）、DIEA（3當量）和（ INT 3/ INT 5/ INT 6）（1.2當量）在DMF中的混合物中一次性添加HATU（1.5當量）。將混合物進行攪拌（詳見表8）。將殘餘物倒入水中並攪拌5 min。將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (8-4)。
步驟 8c-2 的通用程序
在N 2下向 (8-3)（1當量）和醯氯（1.2當量）在DCM中的溶液中添加TEA（3當量）。將混合物進行攪拌（詳見表8）。將混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (8-4)。
[ 表 8] ：詳細條件：
產物 條件 T （°C） 時間 （h） LC/MS
8-4A 8c-1 70 12 [M+H] += 657.1
8-4B 8c-2 20 12 [M+H] += 620.3
8-4C 8c-2 20 12 [M+H] += 675.1
8-4D 8c-1 20-70 12 [M+H] += 675.1
8-4E 8c-1 20-60 12 [M+H] += 645.2
8-4F 8c-1 20-60 12 [M-tBu] += 585.2
8-4G 8c-1 20 12 [M+H] += 631.2
8-4H 8c-1 60 12 [M+H] += 645.2
8-4J 8c-1 60 12 [M+H] += 681.2
8-4K 8c-2 20 12 [M+H] += 644.1
8-4L 8c-1 60 12 按原樣用於下一步驟
8-4M 8c-1 20-60 12 [M+H] += 629.2
8-4N 8c-1 20-60 12 [M+H] += 673.1
8-4O 8c-1 60 6 [M+H] += 615.3
8-4P 8c-1 60 6 [M+H] += 603.3
8-4Q 8c-2 20 2* [M+H] += 627.2
8-4S 8c-1 60 12 [M+H] += 711.2
8-4T 8c-1 70 6 [M+H] += 658.2
8-4U 8c-1 70 4 [M+H] += 687.2
8-4V 8c-1 20 12 [M+H] += 629.3
8-4W 8c-2 20 2 [M+H] += 687.2
8-4X 8c-2 20 2 [M+H] += 657.2
8-4Y 8c-2 15 2 [M+H] += 652.2
8-4Z 8c-2 15 2 [M+H] += 658.2
8-4AA 8c-2 20 2 [M+H] += 645.2
8-4AB 8c-2 20 2 [M+H] += 631.2
8-4AC 8c-2 0-20 12 [M+H] += 645.2
8-4AD 8c-1 15-60 12 [M+H] += 645.2
8-4AE 8c-1 20-70 12 [M+H] += 742.2
8-4AF 8c-1 20-70 12 [M+H] += 742.1
8-4AG 8c-1 25 12 [M+H] += 712.2
8-4AH 8c-1 70 12 [M+H] += 677.2
8-4AJ 8c-1 70 12 [M+H] += 711.2
8-4AK 8c-1 70 12 [M+H] += 693.1
8-4AL 8c-1 70 12 [M+H] += 712.1
8-4AM 8c-1 70 12 [M+H] += 655.2
8-4AN 8c-1 70 12 [M+H] += 680.2
步驟 8d-1 的通用程序
將 (8-4)（1當量）在溶劑混合物（DCM/TFA，以4 : 1的比率）中的混合物在M°C下攪拌N小時。反應完成後，將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到 (TG2)。（選擇的化合物示於表9中）。
步驟 8d-2 的通用程序
在0°C下在N 2下，向 (8-4)（1當量）在溶劑混合物（HCl/水，以1 : 1的比率）中的混合物中添加NaNO 2（1.1當量），持續10 min。向混合物中添加CuCl（10當量）。然後將混合物在M°C下攪拌N小時。將混合物在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化以得到 (TG2)。（選擇的化合物示於表9中）。
[ 表 9] ：詳細條件：
產物 T （°C） 時間 （h） 化合物 表徵
TG2-01 20 12 [M+H] += 601.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.17 (br s, 1 H) 8.01 (s, 2 H) 7.60 (br dd, J =19.32, 4.82 Hz, 6 H) 7.27 (br s, 1 H) 7.00 (br t, J =7.50 Hz, 2 H) 4.21 - 4.39 (m, 1 H) 3.52 - 3.84 (m, 3 H) 2.64 - 2.80 (m, 1 H) 2.35 - 2.61 (m, 2 H) 1.76 - 2.34 (m, 10 H)
TG2-02 20 1 [M+H] += 564.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.47 - 7.56 (m, 3 H) 7.38 - 7.43 (m, 2 H) 7.36 (br t, J=7.17 Hz, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 3.44 - 3.80 (m, 5 H) 2.42 - 2.73 (m, 3 H) 2.10 - 2.27 (m, 7 H) 1.99 (s, 3 H) 1.92 (br d, J=5.51 Hz, 4 H)
TG2-03 20 12 [M+H] += 619.1 按原樣用於異構物分離。
TG2-04 25 1 [M+H] += 619.1 按原樣用於異構物分離。
TG2-05 20 1 [M+H] += 589.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.87 (br d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.78 (br s, 1 H) 7.50 (br s, 8 H) 6.96 - 7.35 (m, 2 H) 4.07 - 4.26 (m, 1 H) 2.96 - 3.16 (m, 1 H) 2.40 - 2.50 (m, 1 H) 2.33 (br s, 2 H) 1.95 - 2.25 (m, 6 H) 1.74 (br d, J=8.07 Hz, 3 H)
TG2-06 20 1 [M+H] += 585.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.86 (br d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.78 (br s, 1 H) 7.31 - 7.59 (m, 8 H) 7.26 (br s, 2 H) 4.10 (br s, 1 H) 3.05 (br s, 1 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 2.33 (br s, 4 H) 1.97 - 2.23 (m, 6 H) 1.87 (br s, 1 H) 1.75 (br t, J=12.10 Hz, 1 H) 1.67 (br s, 1 H)
TG2-07 20 12 [M+H] += 589.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.70 - 8.05 (m, 3 H) 7.36 - 7.58 (m, 5 H) 6.19 (br s, 1 H) 4.33 (br s, 1 H) 3.78 - 3.99 (m, 3 H) 2.92 - 3.25 (m, 1 H) 2.41 - 2.63 (m, 2 H) 2.36 (br s, 1 H) 2.00 - 2.28 (m, 7 H) 1.57 - 1.93 (m, 5 H)
TG2-08 20 1 [M+H] += 625.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.29 (br s, 1 H) 7.63 - 7.91 (m, 2 H) 7.49 (br s, 6 H) 7.24 - 7.43 (m, 3 H) 4.70 (br s, 1 H) 3.88 - 4.21 (m, 3 H) 2.55 - 2.76 (m, 2 H) 1.99 - 2.42 (m, 7 H) 1.89 (br d, J =11.92 Hz, 2 H) 0.93 - 1.39 (m, 2 H)
TG2-09 20 12 [M+H] += 639.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.72 - 8.00 (m, 5 H) 7.25 - 7.66 (m, 7 H) 4.26 (br s, 1 H) 2.80 - 3.18 (m, 1 H) 2.46 - 2.57 (m, 1 H) 2.06 - 2.45 (m, 7 H) 2.00 (br dd, J =12.04, 9.48 Hz, 1 H) 1.73 - 1.89 (m, 2 H) 1.47 - 1.60 (m, 1 H)
TG2-10 20 2 [M+H] += 617.1 1H NMR (400MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.95 (br d, J =8.9 Hz, 1H), 7.71 (br d, J =8.7 Hz, 1H), 7.49 (br s, 6H), 7.43 (br s, 5H), 4.11 (br s, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 2H), 2.30 - 1.98 (m, 7H), 1.89 (br d, J =7.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.50 (m, 3H)
TG2-11 20 1 [M+H] += 559.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.18 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.03 (br s, 1 H) 7.82 (br d, J=8.93 Hz, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 5 H) 7.41 (br d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.32 (br t, J=7.52 Hz, 2 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 3.73 (br s, 1 H) 2.45 - 2.80 (m, 3 H) 2.21 (br t, J=7.95 Hz, 7 H) 2.00 (s, 3 H)
TG2-12 20 12 [M+H] += 571.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.15 (br s, 1 H) 7.74 - 7.94 (m, 2 H) 7.17 - 7.62 (m, 10 H) 4.02 - 4.28 (m, 1 H) 3.11 (br d, J =18.10 Hz, 1 H) 1.95 - 2.52 (m, 9 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 1.77 (br t, J =12.04 Hz, 1 H) 1.62 (br s, 1 H)
TG2-13 20 0.5 [M+H] += 655.1 按原樣用於異構物分離。
TG2-14 20 2 [M+H] += 602.1 按原樣用於異構物分離。
TG2-15 20 2 [M+H] += 631.1 按原樣用於異構物分離。
TG2-16 20 2 [M+H] += 631.1 按原樣用於異構物分離。
TG2-17 15 2 [M+H] += 601.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.25 - 8.32 (m, 1 H) 7.89 - 8.13 (m, 3 H) 7.48 - 7.71 (m, 5 H) 7.01 - 7.19 (m, 2 H) 6.72 - 6.97 (m, 1 H) 4.02 - 4.19 (m, 1 H) 3.68 - 3.87 (m, 3 H) 2.34 - 2.50 (m, 3 H) 1.97 - 2.29 (m, 6 H) 1.60 - 1.96 (m, 4 H)
TG2-18 20 3 [M+H] += 589.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.73 - 8.10 (m, 2 H) 7.63 (br t, J =7.64 Hz, 2 H) 7.38 - 7.57 (m, 5 H) 7.20 - 7.37 (m, 2 H) 6.96 - 7.20 (m, 1 H) 4.41 (br s, 1 H) 3.10 (br t, J =10.51 Hz, 1 H) 2.52 - 2.75 (m, 1 H) 2.40 - 2.51 (m, 1 H) 2.04 - 2.40 (m, 6 H) 1.95 - 2.03 (m, 1 H) 1.76 - 1.94 (m, 2 H) 1.70 (br s, 1 H)
TG2-19 20 12 [M+H] += 589.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.84 - 7.99 (m, 1 H) 7.72 - 7.83 (m, 1 H) 7.45 - 7.59 (m, 6 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 6.92 - 7.14 (m, 1 H) 2.97 - 3.08 (m, 1 H) 2.42 - 2.51 (m, 2 H) 2.29 - 2.41 (m, 2 H) 2.07 - 2.21 (m, 5 H) 1.97 - 2.05 (m, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 1.73 - 1.80 (m, 1 H) 1.68 (br s, 1 H)
TG2-20 20 2 [M+H] += 584.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.93 (d, J =8.94 Hz, 1 H) 7.66 - 7.83 (m, 2 H) 7.43 - 7.51 (m, 5 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 1 H) 6.82 - 6.99 (m, 2 H) 6.61 - 6.74 (m, 1 H) 3.69 - 3.85 (m, 1 H) 2.53 - 2.68 (m, 2 H) 2.44 - 2.53 (m, 2 H) 2.12 - 2.27 (m, 6 H) 2.02 (s, 3 H)
TG2-21 25 0.5 [M+H] += 656.1 按原樣用於異構物的分離
TG2-22 8d-2* [M+H] += 605.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.67 - 7.99 (m, 3 H) 7.51 (br s, 7 H) 7.11 - 7.44 (m, 3 H) 4.16 (br s, 1 H) 2.27 - 2.53 (m, 3 H) 2.05 - 2.26 (m, 4 H) 2.00 (br dd, J =12.99, 8.46 Hz, 1 H) 1.61 - 1.89 (m, 3 H)
TG2-23 20 1 [M+H] += 621.1 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ ppm 7.65 - 8.09 (m, 3 H) 7.45 - 7.61 (m, 5 H) 7.05 - 7.43 (m, 3 H) 6.83 - 7.02 (m, 1 H) 5.58 - 5.85 (m, 1 H) 2.78 - 2.95 (m, 1 H) 2.30 - 2.58 (m, 4 H) 1.90 - 2.21 (m, 8 H)
TG2-24 20 1 [M+H] += 655.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.83 - 7.95 (m, 1 H) 7.78 (br s, 2 H) 7.40 - 7.61 (m, 6 H) 7.20 - 7.40 (m, 3 H) 4.38 - 4.55 (m, 1 H) 3.02 - 3.19 (m, 1 H) 2.56 - 2.78 (m, 1 H) 2.42 - 2.55 (m, 1 H) 2.30 (br d, J =2.08 Hz, 1 H) 1.93 - 2.27 (m, 5 H) 1.83 (br s, 3 H) 1.56 - 1.75 (m, 1 H)
TG2-25 20 1 [M+H] += 637.1 按原樣用於異構物分離。
TG2-27 20 1 [M+H] += 599.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.75 (s, 1 H) 8.31 (br s, 2 H) 7.74 - 7.91 (m, 6 H) 7.59 (br d, J =2.03 Hz, 3 H) 6.29 (s, 1 H) 4.34 (br t, J =9.89 Hz, 2 H) 3.15 - 3.24 (m, 4 H) 2.62 - 2.91 (m, 2 H) 2.50 (br t, J =12.22 Hz, 2 H) 2.13 - 2.24 (m, 2 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 1.42 - 1.52 (m, 2 H) 1.18 - 1.35 (m, 2 H)
TG2-28 20 1 [M+H] += 664.2 按原樣用於異構物分離。
*只有這種化合物係使用這種條件合成的。
步驟 8e 的通用程序
選擇的來自 TG2 系列的化合物藉由製備型SFC分離，以得到 TG3 系列中的單個鏡像異構物（絕對立體化學尚未指定）（表10）。
[ 表 10] ：詳細條件：（*指示了為區分分離出的不同異構物而進行的任意立體化學指定；絕對立體化學未確定，並且可能與描繪的立體化學不一致）。
產物 化合物表徵
TG3-01 [M+H] += 601.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.89 (d, J =8.77 Hz, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 7.45 - 7.59 (m, 8 H) 7.20 - 7.32 (m, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 1 H) 4.13 - 4.27 (m, 1 H) 3.43 - 3.69 (m, 3 H) 2.52 - 2.64 (m, 1 H) 2.27 - 2.44 (m, 4 H) 2.09 - 2.20 (m, 4 H) 1.97 - 2.05 (m, 4 H)
TG3-02 [M+H] += 601.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.87 - 7.91 (m, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 7.43 - 7.60 (m, 8 H) 7.20 - 7.31 (m, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 4.14 - 4.24 (m, 1 H) 3.44 - 3.71 (m, 3 H) 2.52 - 2.64 (m, 1 H) 2.27 - 2.45 (m, 4 H) 2.09 - 2.23 (m, 4 H) 1.96 - 2.05 (m, 4 H)
TG3-03 [M+H] += 564.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.46 - 7.56 (m, 3 H) 7.38 - 7.43 (m, 2 H) 7.35 (br t, J=7.33 Hz, 2 H) 7.29 (br s, 1 H) 3.32 - 3.81 (m, 5 H) 2.56 - 2.69 (m, 1 H) 2.51 (br t, J=12.22 Hz, 2 H) 2.09 - 2.29 (m, 7 H) 1.99 (s, 3 H) 1.85 - 1.96 (m, 4 H)
TG3-04 [M+H] += 619.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.83 - 7.91 (m, 1 H) 7.75 - 7.82 (m, 1 H) 7.55 - 7.68 (m, 1 H) 7.37 - 7.55 (m, 5 H) 7.25 (br dd, J =12.88, 6.25 Hz, 1 H) 6.64 - 6.99 (m, 2 H) 4.32 - 4.50 (m, 1 H) 3.64 - 3.93 (m, 3 H) 2.95 - 3.23 (m, 1 H) 2.64 - 2.93 (m, 1 H) 2.09 - 2.52 (m, 6 H) 1.94 - 2.09 (m, 3 H) 1.64 - 1.93 (m, 2 H)
TG3-05 [M+H] += 619.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.83 - 7.93 (m, 1 H) 7.72 - 7.82 (m, 1 H) 7.58 (br s, 1 H) 7.39 - 7.55 (m, 5 H) 7.25 (br d, J =4.88 Hz, 1 H) 6.59 - 6.98 (m, 2 H) 4.29 - 4.51 (m, 1 H) 3.57 - 3.98 (m, 3 H) 2.94 - 3.22 (m, 1 H) 2.64 - 2.92 (m, 1 H) 2.09 - 2.54 (m, 6 H) 1.90 - 2.08 (m, 3 H) 1.64 - 1.87 (m, 2 H)
TG3-06 [M+H] += 619.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 7.79 (dd, J =8.86, 1.41 Hz, 1 H) 7.43 - 7.68 (m, 6 H) 7.29 (br d, J =9.54 Hz, 1 H) 6.76 - 7.17 (m, 2 H) 4.14 - 4.42 (m, 1 H) 3.49 - 3.87 (m, 3 H) 2.62 - 2.89 (m, 1 H) 2.36 - 2.57 (m, 2 H) 2.28 (br s, 8 H) 1.79 - 2.01 (m, 2 H)
TG3-07 [M+H] += 619.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.88 (br d, J =8.93 Hz, 1 H) 7.74 - 7.84 (m, 1 H) 7.43 - 7.70 (m, 6 H) 7.23 - 7.41 (m, 1 H) 6.73 - 7.14 (m, 2 H) 4.14 - 4.45 (m, 1 H) 3.49 - 3.85 (m, 3 H) 2.60 - 2.88 (m, 1 H) 2.44 (br dd, J =3.85, 1.65 Hz, 2 H) 2.02 - 2.31 (m, 8 H) 1.95 (br d, J =2.20 Hz, 2 H)
TG3-08 [M+H] += 571.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.69 - 7.97 (m, 3 H) 7.20 - 7.61 (m, 10 H) 4.14 (br s, 1 H) 3.02 - 3.18 (m, 1 H) 1.98 - 2.55 (m, 9 H) 1.84 - 1.95 (m, 1 H) 1.78 (br t, J =11.67 Hz, 1 H) 1.64 (br s, 1 H)
TG3-09 [M+H] += 571.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.13 (br s, 1 H) 7.74 - 7.92 (m, 2 H) 7.18 - 7.62 (m, 10 H) 4.13 (br s, 1 H) 3.12 (br d, J =14.18 Hz, 1 H) 1.97 - 2.51 (m, 9 H) 1.87 (br d, J =8.41 Hz, 1 H) 1.71 - 1.82 (m, 1 H) 1.61 (br s, 1 H)
TG3-10 [M+H] += 589.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.72 - 8.04 (m, 3 H) 7.40 - 7.56 (m, 5 H) 6.13 - 6.23 (m, 1 H) 4.26 - 4.45 (m, 1 H) 3.80 - 3.98 (m, 3 H) 2.93 - 3.23 (m, 1 H) 2.41 - 2.61 (m, 2 H) 2.32 - 2.40 (m, 1 H) 2.11 - 2.27 (m, 5 H) 2.02 - 2.09 (m, 2 H) 1.82 - 1.95 (m, 1 H) 1.54 - 1.82 (m, 4 H)
TG3-11 [M+H] += 655.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.87 (1 H, br d, J =7.50 Hz) 7.72 - 7.83 (1 H, m) 7.47 - 7.63 (5 H, m) 7.35 - 7.46 (3 H, m) 7.08 - 7.34 (2 H, m) 4.18 - 4.27 (1 H, m) 2.94 - 3.17 (1 H, m) 2.45 - 2.54 (1 H, m) 2.25 - 2.43 (2 H, m) 2.09 - 2.25 (4 H, m) 2.00 (1 H, br dd, J =13.38, 8.63 Hz) 1.74 - 1.90 (2 H, m) 1.49 - 1.71 (2 H, m)
TG3-12 [M+H] += 655.05 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.88 (1 H, br d, J=8.63 Hz) 7.73 - 7.83 (1 H, m) 7.50 (5 H, br s) 7.34 - 7.46 (3 H, m) 7.10 - 7.32 (2 H, m) 4.22 (1 H, br d, J=2.00 Hz) 2.95 - 3.15 (1 H, m) 2.45 - 2.54 (1 H, m) 2.27 - 2.42 (2 H, m) 2.09 - 2.23 (4 H, m) 2.00 (1 H, br dd, J=12.26, 8.50 Hz) 1.75 - 1.91 (2 H, m) 1.50 - 1.72 (2 H, m)
TG3-13 [M+H] += 602.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.68 (1 H, br s) 7.96 (1 H, d, J =8.93 Hz) 7.63 - 7.76 (2 H, m) 7.58 (1 H, br d, J =6.85 Hz) 7.39 - 7.54 (4 H, m) 7.36 (1 H, br d, J =5.99 Hz) 6.42 - 6.52 (1 H, m) 3.75 (1 H, br dd, J =11.62, 2.93 Hz) 3.27 - 3.42 (1 H, m) 2.96 (3 H, s) 2.43 (3 H, s) 2.24 - 2.35 (1 H, m) 2.00 - 2.22 (6 H, m) 1.81 - 1.95 (2 H, m)
TG3-14 [M+H] += 631.10 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.88 - 7.93 (m, 1 H) 7.81 (dd, J=8.99, 1.90 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.43 - 7.58 (m, 5 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.14 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 6.90 - 7.04 (m, 1 H) 4.12 (br dd, J=6.30, 1.77 Hz, 1 H) 3.60 - 3.98 (m, 6 H) 2.32 - 2.70 (m, 4 H) 2.15 (br d, J=10.03 Hz, 5 H) 1.90 - 2.06 (m, 4 H)
TG3-15 [M+H] += 573.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.27 - 9.01 (m, 3 H) 7.67 - 8.08 (m, 3 H) 7.33 - 7.65 (m, 5 H) 4.37 - 4.58 (m, 1 H) 2.82 - 3.15 (m, 2 H) 2.33 - 2.50 (m, 2 H) 2.22 (br t, J =10.42 Hz, 4 H) 1.99 - 2.11 (m, 1 H) 1.77 - 1.98 (m, 1 H) 1.45 - 1.75 (m, 3 H)。
TG3-16 [M+H] += 631.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.93 (d, J =9.05 Hz, 1 H) 7.70 (br d, J =9.90 Hz, 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 5 H) 7.18 (t, J =8.31 Hz, 1 H) 6.66 (d, J =8.31 Hz, 1 H) 6.29 - 6.40 (m, 2 H) 3.86 - 3.96 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 2.88 - 3.11 (m, 3 H) 2.25 - 2.39 (m, 2 H) 2.03 - 2.23 (m, 6 H) 1.90 - 2.03 (m, 2 H)
TG3-17 [M+H] += 631.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.93 (d, J =9.05 Hz, 1 H) 7.70 (br d, J =8.68 Hz, 1 H) 7.42 - 7.52 (m, 5 H) 7.18 (t, J =8.25 Hz, 1 H) 6.66 (d, J =8.44 Hz, 1 H) 6.27 - 6.40 (m, 2 H) 3.86 - 3.96 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 2.88 - 3.09 (m, 3 H) 2.25 - 2.40 (m, 2 H) 2.03 - 2.23 (m, 6 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H)
TG3-18 [M+H] += 656.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.57 (dd, J =4.63, 1.38 Hz, 1 H) 8.55 - 8.59 (m, 1 H) 7.81 - 7.96 (m, 2 H) 7.50 (br s, 5 H) 7.05 - 7.47 (m, 3 H) 3.11 - 3.18 (m, 1 H) 2.29 - 2.47 (m, 2 H) 2.10 - 2.25 (m, 3 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 1.91 - 1.92 (m, 1 H) 1.91 - 1.91 (m, 1 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 1.75 - 1.90 (m, 1 H) 1.62 - 1.73 (m, 1 H) 1.42 - 1.57 (m, 1 H) 1.27 - 1.37 (m, 1 H)
TG3-19 [M+H] += 656.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.59 (dd, J =4.63, 1.25 Hz, 1 H) 7.83 - 7.97 (m, 2 H) 7.52 (br s, 5 H) 7.14 (br d, J =3.63 Hz, 3 H) 3.13 - 3.19 (m, 1 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.32 - 2.39 (m, 1 H) 2.12 - 2.13 (m, 1 H) 2.11 - 2.12 (m, 1 H) 2.19 (br d, J =10.51 Hz, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 1.98 (br dd, J =13.13, 9.13 Hz, 1 H) 1.77 - 1.91 (m, 1 H) 1.64 - 1.73 (m, 1 H) 1.53 (br d, J =2.38 Hz, 1 H) 1.30 - 1.39 (m, 1 H)
TG3-20 [M+H] += 605.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.88 (br d, J =8.34 Hz, 1 H) 7.79 (br s, 1 H) 7.50 (br s, 5 H) 7.00 - 7.48 (m, 5 H) 4.14 (br s, 1 H) 2.90 - 3.20 (m, 1 H) 2.46 (ddd, J =13.56, 10.88, 2.74 Hz, 1 H) 2.26 - 2.40 (m, 2 H) 2.06 - 2.24 (m, 4 H) 2.00 (ddd, J =13.50, 8.37, 1.85 Hz, 1 H) 1.56 - 1.94 (m, 4 H)
TG3-21 [M+H] += 605.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.88 (br d, J =8.68 Hz, 1 H) 7.79 (br s, 1 H) 7.50 (br s, 5 H) 7.13 - 7.48 (m, 5 H) 4.14 (br t, J =7.64 Hz, 1 H) 2.88 - 3.16 (m, 1 H) 2.41 - 2.54 (m, 1 H) 2.25 - 2.41 (m, 2 H) 2.05 - 2.23 (m, 4 H) 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 1.64 - 1.92 (m, 4 H)
TG3-22 [M+H] += 621.1 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4 ) δ ppm 7.65 - 8.09 (m, 3 H) 7.45 - 7.61 (m, 5 H) 7.05 - 7.43 (m, 3 H) 6.83 - 7.02 (m, 1 H) 5.58 - 5.85 (m, 1 H) 2.78 - 2.95 (m, 1 H) 2.30 - 2.58 (m, 4 H) 1.90 - 2.21 (m, 8 H)
TG3-23 [M+H] += 621.1 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4 ) δ ppm 7.65 - 8.09 (m, 3 H) 7.45 - 7.61 (m, 5 H) 7.05 - 7.43 (m, 3 H) 6.83 - 7.02 (m, 1 H) 5.58 - 5.85 (m, 1 H) 2.78 - 2.95 (m, 1 H) 2.30 - 2.58 (m, 4 H) 1.90 - 2.21 (m, 8 H)
TG3-24 [M+H] += 655.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.85 (br s, 1 H) 7.78 (br s, 2 H) 7.40 - 7.64 (m, 6 H) 7.36 (br d, J =5.99 Hz, 3 H) 4.35 - 4.55 (m, 1 H) 3.03 - 3.19 (m, 1 H) 2.56 - 2.79 (m, 1 H) 2.42 - 2.55 (m, 1 H) 2.28 - 2.41 (m, 1 H) 1.98 - 2.28 (m, 5 H) 1.77 - 1.97 (m, 3 H) 1.54 - 1.74 (m, 1 H)
TG3-25 [M+H] += 655.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.85 (br s, 1 H) 7.78 (br s, 2 H) 7.40 - 7.64 (m, 6 H) 7.20 - 7.40 (m, 3 H) 4.38 - 4.63 (m, 1 H) 3.12 (br dd, J =7.34, 1.96 Hz, 1 H) 2.57 - 2.80 (m, 1 H) 2.43 - 2.56 (m, 1 H) 2.29 - 2.41 (m, 1 H) 1.96 - 2.28 (m, 5 H) 1.86 (br t, J =10.64 Hz, 3 H) 1.53 - 1.74 (m, 1 H)
TG3-26 [M+H] += 637.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.33 (s, 1 H) 7.67 - 7.90 (m, 3 H) 7.13 - 7.56 (m, 8 H) 6.50 - 7.06 (m, 1 H) 4.41 - 4.54 (m, 1 H) 2.97 (br d, J =1.50 Hz, 1 H) 2.66 (br dd, J =3.75, 2.13 Hz, 1 H) 2.39 - 2.56 (m, 1 H) 2.05 - 2.31 (m, 5 H) 1.74 - 2.00 (m, 3 H) 1.64 (br s, 1 H) 1.27 - 1.36 (m, 1 H)
TG3-27 [M+H] += 637.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.67 - 7.92 (m, 3 H) 7.10 - 7.60 (m, 8 H) 6.54 - 7.07 (m, 1 H) 4.39 - 4.61 (m, 1 H) 2.92 - 3.06 (m, 1 H) 2.60 - 2.75 (m, 1 H) 2.41 - 2.58 (m, 1 H) 2.02 - 2.36 (m, 5 H) 1.76 - 2.01 (m, 3 H) 1.53 - 1.73 (m, 1 H) 1.26 - 1.40 (m, 1 H)
TG3-30 [M+H] += 599.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δppm 8.25 - 8.36 (m, 1 H) 7.81 - 7.90 (m, 1 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.35 - 7.52 (m, 5 H) 7.16 (br t, J =6.85 Hz, 3 H) 4.32 (br t, J =9.84 Hz, 1 H) 3.10 - 3.24 (m, 2 H) 2.65 - 2.91 (m, 2 H) 2.45 - 2.55 (m, 1 H) 2.08 - 2.32 (m, 5 H) 1.79 - 1.91 (m, 3 H) 1.40 - 1.53 (m, 1 H) 1.11 - 1.34 (m, 4 H)
TG3-31 [M+H] += 599.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δppm 8.32 (br s, 1 H) 7.83 - 7.98 (m, 1 H) 7.71 - 7.81 (m, 1 H) 7.60 (br s, 1 H) 7.34 - 7.56 (m, 5 H) 7.18 (br t, J =6.60 Hz, 3 H) 4.35 (br t, J =9.66 Hz, 1 H) 3.12 - 3.27 (m, 2 H) 2.63 - 2.94 (m, 2 H) 2.51 (br t, J =11.92 Hz, 1 H) 2.07 - 2.39 (m, 5 H) 1.81 - 1.94 (m, 3 H) 1.17 - 1.60 (m, 5 H)
TG3-32 [M+H] += 624.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.51 (br s, 2 H) 7.11 - 7.31 (m, 2 H) 6.73 (br d, J =8.31 Hz, 1 H) 6.45 - 6.60 (m, 1 H) 4.07 - 4.28 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.58 (br s, 4 H) 3.50 (br s, 3 H) 2.57 - 2.83 (m, 2 H) 2.20 - 2.41 (m, 3 H) 2.08 - 2.19 (m, 3 H) 2.01 (br d, J =10.88 Hz, 4 H) 1.94 (br s, 5 H)
TG3-33 [M+H] += 624.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.51 (br s, 2 H) 7.20 (br t, J =7.95 Hz, 2 H) 6.73 (br d, J =8.19 Hz, 1 H) 6.43 - 6.61 (m, 1 H) 4.05 - 4.26 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.58 (br s, 4 H) 3.50 (br s, 3 H) 2.59 - 2.84 (m, 2 H) 2.19 - 2.41 (m, 3 H) 2.07 - 2.19 (m, 3 H) 2.01 (br d, J =10.51 Hz, 4 H) 1.94 (br s, 5 H)
步驟 8f 的程序
向 ( INT 2)（2 g，4.14 mmol，1當量）在甲苯（40 mL）中的混合物中添加1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷（4.33 g，13.22 mmol，3.19當量）。將懸浮液在真空下脫氣並用N 2吹掃三次。向混合物中添加Pd(PPh 3) 4（478.16 mg，413.79 μmol，0.1當量），然後將懸浮液在真空下脫氣，並用N 2吹掃三次。將混合物在80°C攪拌12 h。將混合物藉由添加水（100 mL）淬滅。將混合物用乙酸乙酯（100 mL*3）萃取。將有機相用鹽水（100 mL）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至5/1）純化以得到 (8-1A)（600 mg，1.15 mmol，27.87%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.32 - 7.39 (5 H, m) 6.51 (1 H, s) 5.07 (2 H, s) 1.82 - 1.90 (2 H, m) 1.73 - 1.82 (2 H, m) 1.62 - 1.72 (2 H, m) 1.49 - 1.55 (2 H, m) 1.48 (9 H, s) 0.06 - 0.22 (9 H, m)。
步驟 8g 的通用程序
在N 2下向Et 3SiH（10當量）、TEA（1當量）在DCM中的混合物中添加Pd(OAc) 2（1當量）。將混合物在25°C攪拌15 min。然後，向混合物中添加 (8-2)（1當量）在DCM中的溶液。將混合物在25（°C）攪拌12小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (8b-1)。
[ 表 11] ：
產物 LC/MS
8b-1A [M+H] += 350.2
步驟 8h 的程序
將 (8-4AF)（167 mg，225.46 mol，1當量）在DCM（7 mL）和TFA（3.21 g，28.19 mmol，125.05當量）中的混合物在20°C下攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物不經純化而使用，以得到 (8d-1)（217 mg，粗品，TFA）。[M+H] += 586.1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.95 (br s, 2 H) 7.39 - 7.82 (m, 9 H) 7.14 (br s, 1 H) 4.16 - 4.38 (m, 1 H) 2.91 - 3.15 (m, 1 H) 2.32 - 2.59 (m, 3 H) 2.07 - 2.29 (m, 4 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H) 1.75 - 1.93 (m, 2 H) 1.63 (br s, 2 H)。
方案 9. TG4 系列的合成
步驟 9a 的通用程序
向 (9-1)（1當量）和硼酸（3當量）在甲苯和水中的混合物中添加Pd(OAc) 2（0.2當量）、PCy 3（0.2當量）和K 3PO 4（5當量）。將反應混合物進行攪拌（詳見表12）。反應完成後，將混合物用EtOAc稀釋，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (9-2)。
[ 表 12] ：詳細條件：（所有的反應都在氮氣下進行）
產物 試劑 溶劑 T（°C） 時間（h） LC/MS
9-2A A 甲苯 水 110 1 按原樣用於下一步驟
9-2B B DME 水 100 2.5 按原樣用於下一步驟
9-2C B DME 水 90 7 按原樣用於下一步驟
9-2D C DME 水 100 1 按原樣用於下一步驟
9-2E B DME 水 100 1 按原樣用於下一步驟
9-2F B DME 水 100 2 按原樣用於下一步驟
9-2G B DME 水 100 12 按原樣用於下一步驟
9-2H B DME 水 100 2 按原樣用於下一步驟
9-2J B DME 水 100 3 [M+H] += 293.0
A：Pd(OAc) 2、PCy 3、K 3PO 4；B：Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3；C：Pd(PPh 3) 4、K 2CO 3；D：Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2、Cs 2CO 3
步驟 9b-1 的通用程序
向 (9-2)（1當量）和Fe（5當量）在溶劑混合物（EtOH/水，以2 : 1的比率）中的混合物中添加NH 4Cl（10當量）。然後將混合物進行攪拌（詳見表13）。反應完成後，將混合物用EtOAc和水稀釋並過濾。將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (9-3)。
步驟 9b-2 的通用程序
向 (9-2)（1當量）在EtOH中的混合物中添加Pd/C（10 wt%，10%純度）。將懸浮液在真空下脫氣，並用H 2吹掃若干次。將混合物進行攪拌（詳見表13）。將混合物過濾。將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (9-3)。
[ 表 13] ：詳細條件：
產物 條件 溶劑 T（°C） 時間（h） LC/MS
9-3A 9b-1 EtOH 水 90 1 [M+H] += 192.1
9-3B 9b-2 THF 20 10 按原樣用於下一步驟
9-3C 9b-2 EtOH 20 12 [M+H] += 208.2
9-3D 9b-2 THF 20 12 [M+H] += 228.0
9-3E 9b-1 EtOH 水 90 1 按原樣用於下一步驟
9-3F 9b-1 EtOH 水 90 1 按原樣用於下一步驟
9-3G 9b-1 EtOH 水 90 1 [M+H] += 262.1
9-3H 9b-1 EtOH 水 80 2 按原樣用於下一步驟
9-3J 9b-1 EtOH 水 90 1 按原樣用於下一步驟
步驟 9c-1 的通用程序
向 (9-3)（1當量）、 INT 4（1當量）和CDI（1當量）在DMF中的混合物中添加t-BuOK（1.5當量）。將反應進行攪拌（詳見表14）。反應完成後，藉由添加水淬滅反應。將混合物用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，並用Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (9-4)。
步驟 9c-2 的通用程序
向 (9-3)（18 mg，50.08 μmol，1當量）和 INT 3（20.56 mg，60.09 μmol，1.2當量）在DMF（1 mL）中的混合物中一次性添加DIEA（19.42 mg，150.23 μmol，3當量）。然後將HATU（28.56 mg，75.11 μmol，1.5當量）添加到混合物中。將混合物在70°C攪拌12 h。將混合物逐滴添加到水（10 mL）中。將混合物用乙酸乙酯（20 mL*2）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型TLC（石油醚 : 乙酸乙酯 = 1.5 : 1，Rf = 0.35）純化產物。以得到 (9-4)（20 mg，29.26 umol，58.42%產率）（詳見表14）。
[ 表 14] ：詳細條件：
產物 條件 T （°C） 時間 （h） LC/MS
9-4A 9c-1 15 2 [M+H] += 517.1
9-4B 9c-1 20 12 按原樣用於下一步驟
9-4C 9c-1 20 12 [M+H] += 533.2
9-4D 9c-1 25 12 [M+H] += 553.1
9-4E 9c-1 20 12 [M+H] += 587.1
9-4F 9c-1 25 12 按原樣用於下一步驟
9-4G 9c-1 25 12 [M+H] += 587.1
9-4H 9c-1 20 12 [M+H] += 588.1
9-4J 9c-1 20 12 [M+H] += 588.0
9-4K 9c-1 20 12 [M+H] += 580.1
步驟 9d-1 的通用程序
將 (9-4)（1當量）和LiOH一水合物（3當量）在溶劑混合物（MeOH/THF/水，以1 : 1 : 1的比率）中的混合物進行攪拌（詳見表15）。反應完成後，將混合物濃縮，並藉由製備型HPLC純化以得到 TG4 系列（選擇的化合物在表15中）。
[ 表 15] ：詳細條件：
產物 條件 T （°C） 時間（h） 化合物表徵
TG4-01 9d-1 15 16 [M+H] += 503.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.17 (d, J=1.98 Hz, 1 H), 7.88 - 8.06 (m, 4 H), 7.82 (s, 1 H), 7.49 - 7.65 (m, 5 H), 2.56 (s, 3 H), 2.01 - 2.16 (m, 1 H), 1.05 (br d, J=9.48 Hz, 2 H), 0.78 (br d, J=5.29 Hz, 2 H)
TG4-02 9d-1 20 12 [M+H] += 519.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.12 (d, J =1.97 Hz, 1 H) 8.02 (d, J =8.99 Hz, 1 H) 7.88 - 7.97 (m, 3 H) 7.73 (d, J =8.99 Hz, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 5 H) 2.58 - 2.75 (m, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.04 (dquin, J =13.50, 6.93 Hz, 1 H) 0.98 (d, J =6.58 Hz, 6 H)
TG4-03 9d-1 20-35 24 [M+H] += 539.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.12 - 8.19 (m, 1 H) 8.03 (d, J =1.83 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J =10.88, 8.68 Hz, 2 H) 7.83 - 7.91 (m, 2 H) 7.35 - 7.56 (m, 10 H) 2.33 (s, 3 H)
TG4-04 9d-1 20 12 [M+H] += 573.0 1H NMR ( 400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.16 - 8.21 (m, 1 H) 7.91 - 7.98 (m, 3 H) 7.81 - 7.86 (m, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 7 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 2.25 - 2.33 (m, 3 H)
TG4-05 20 2 [M+H] += 573.00 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.16 (br d, J=7.88 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.92 - 7.99 (m, 2 H) 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.54 (s, 5 H) 7.48 (s, 4 H) 2.37 (s, 3 H)
TG4-06 9d-1 20 12 [M+H] += 573.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.18 (dd, J =8.31, 1.96 Hz, 1 H) 8.04 (d, J =1.71 Hz, 1 H) 7.92 - 8.01 (m, 2 H) 7.79 - 7.88 (m, 2 H) 7.53 (s, 5 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.38 - 7.43 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H)
TG4-07 9d-1 20 12 [M+H] += 574.0 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.53 (br s, 1 H) 8.45 (br d, J =3.18 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J =8.38, 1.90 Hz, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 3 H) 7.87 - 7.91 (m, 1 H) 7.84 (d, J =1.83 Hz, 1 H) 7.46 - 7.61 (m, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 3 H) 7.46 - 7.47 (m, 1 H) 7.46 - 7.47 (m, 1 H) 7.46 - 7.47 (m, 1 H) 2.27 (br s, 3 H)
TG4-08 9d-1 20 12 [M+H] += 574.0 1H NMR (400MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.66 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.20 (d, J =6.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 4H), 7.87 (dd, J =2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 5H), 7.35 (dd, J =1.5, 7.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)
TG4-09 9d-1 30-60 8 [M+H] += 566.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.11 (dd, J =8.25, 1.88 Hz, 1 H) 7.92 (d, J =1.88 Hz, 1 H) 7.74 (d, J =8.25 Hz, 1 H) 7.28 - 7.55 (m, 7 H) 3.63 (br s, 4 H) 2.29 (br s, 3 H) 1.88 - 2.04 (m, 4 H)
方案 10. TG5 系列的合成
步驟 10a 的通用程序
向 (10-1)（1當量）和硼酸合成砌塊（1當量）在溶劑混合物（DME/水，以10 : 1的比率）中的混合物中添加K 2CO 3（3當量），並將混合物用N 2吹掃3次。然後添加Pd(dppf)Cl 2（0.1當量），並將所得混合物用N 2再吹掃3次。將反應加熱到100°C並攪拌N h（詳見表16）。反應完成並冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯稀釋。將所得混合物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (10-2)。
[ 表 16] ：詳細條件：（所有的反應都在氮氣下進行）
產物 試劑 時間（h） LC/MS
10-2A A 2 按原樣用於下一步驟
10-2B A 2 按原樣用於下一步驟
10-2C A 1 [M+H] += 259.1
10-2D A 1 [M+H] += 230.1
10-2E A 1 [M+H] += 289.1
10-2F A 1 按原樣用於下一步驟
10-2G A 2 按原樣用於下一步驟
10-2H A 2 按原樣用於下一步驟
10-2J A 1 按原樣用於下一步驟
10-2K B 1 [M+H] += 288.1
A：Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3；B：Pd(PPh 3) 4、K 2CO 3；
步驟 10b 的通用程序
向苯胺 (10-2)（1當量）和 INT 1/ INT 2/ INT 3（1當量）在DMF中的混合物中添加t-BuOK（1.5當量）。將反應在M°C下在N 2下攪拌12 h。反應完成後，藉由添加水淬滅反應。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到殘餘物，將該殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (10-3)。（以類似方式製備的其他化合物示於表17中。）
[ 表 17] ：詳細條件：
產物 T（°C） LC/MS
10-3A 25 [M+H] += 555.16
10-3B 20 [M+H] += 555.1
10-3C 20 [M+H] += 584.1
10-3D 25 [M+H] += 555.0
10-3E 50 [M+H] += 614.1
10-3F 30 [M+H] += 557.1
10-3G 20 按原樣用於下一步驟
10-3H 20 按原樣用於下一步驟
10-3J 20 按原樣用於下一步驟
10-3K 25 按原樣用於下一步驟
步驟 10c 的通用程序
向 (10-3)（1當量）在溶劑混合物（MeOH/THF/水，以1 : 1 : 1的比率）中的溶液中添加LiOH.水（3當量）。將反應在M°C下攪拌12 h。反應完成後，將反應混合物直接濃縮，以得到殘餘物，將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到 TG5（選擇的化合物在表18中）。
[ 表 18] ：詳細條件：
產物 T（°C） 化合物表徵
TG5-01 20 [M+H] += 541.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.08 (d, J =1.25 Hz, 1 H) 8.58 (d, J =2.63 Hz, 1 H) 8.54 (dd, J =2.50, 1.50 Hz, 1 H) 8.44 (d, J =1.88 Hz, 1 H) 8.35 - 8.40 (m, 1 H) 8.25 - 8.31 (m, 1 H) 8.05 (d, J =2.00 Hz, 1 H) 8.00 (d, J =8.88 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J =9.01, 2.13 Hz, 1 H) 7.51 - 7.64 (m, 5 H) 2.46 (s, 3 H)
TG5-02 30 [M+H] += 599.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.01 - 8.17 (m, 5 H) 7.84 (d, J =1.43 Hz, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 5 H) 7.34 (t, J =8.40 Hz, 1 H) 6.75 (d, J =8.46 Hz, 2 H) 3.74 (s, 6 H) 2.38 (s, 3 H)
TG5-03 30 [M+H] += 570.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.14 - 8.20 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.05 - 8.08 (m, 1 H) 7.97 (d, J =8.77 Hz, 1 H) 7.84 - 7.93 (m, 2 H) 7.80 (br t, J =7.56 Hz, 2 H) 7.55 - 7.61 (m, 4 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 6.59 (t, J =6.91 Hz, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H)
TG5-04 25 [M+H] += 541.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.30 (s, 1 H) 9.23 (dd, J =4.95, 1.49 Hz, 1 H) 8.17 - 8.26 (m, 3 H) 8.11 (dd, J =8.52, 1.49 Hz, 1 H) 7.97 - 8.02 (m, 1 H) 7.80 - 7.92 (m, 3 H) 7.49 - 7.62 (m, 5 H) 2.38 (s, 3 H)
  TG5-05 20 [M+H] += 600.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.16 (dd, J =8.38, 2.02 Hz, 1 H) 8.04 (br d, J =7.70 Hz, 1 H) 7.89 - 7.97 (m, 3 H) 7.83 - 7.87 (m, 1 H) 7.79 (br s, 1 H) 7.54 (s, 5 H) 6.46 (s, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H)
TG5-07 20 [M+H] += 557.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.07 - 8.15 (m, 2 H) 7.94 - 8.00 (m, 2 H) 7.85 - 7.91 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 5 H) 3.80 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H)
TG5-08 20 [M+H] += 570.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.18 (dd, J =5.01, 1.91 Hz, 1 H) 8.14 (dd, J =8.34, 2.03 Hz, 1 H) 7.91 - 7.98 (m, 3 H) 7.82 - 7.87 (m, 1 H) 7.78 (br s, 1 H) 7.71 (dd, J =7.21, 1.73 Hz, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 5 H) 7.09 (dd, J =7.21, 5.07 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 2.27 (br s, 3 H)
方案 11. TG6 系列的合成
TG6 的合成
步驟 11a 的程序
在N 2下，向 (11-1)（1 g，2.68 mmol，1當量）在THF（50 mL）中的溶液中添加Pd(OH) 2（350 mg，20%純度）。將懸浮液在真空下脫氣並用H 2吹掃若干次。將混合物在H 2（15 Psi）下在20°C攪拌1.5小時。反應完成後，將混合物過濾並在真空中濃縮以得到殘餘物。向殘餘物中添加水（41 mL），並將所得混合物用HCl（1.2 M）調節至pH = 1。將水層用乙酸乙酯（60 mL*2）洗滌，並將水層凍乾以得到 (11-2)（590 mg，2.14 mmol，79.90%產率，HCl）。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 2.72 (s, 2 H) 2.11 - 2.25 (m, 4 H) 1.92 - 2.06 (m, 4 H) 1.46 (s, 9 H)。
步驟 11b 的程序
在20°C下，向 (11-2)（590 mg，2.14 mmol，1當量，HCl）、DIEA（829.53 mg，6.42 mmol，3當量）和 (INT 3)（732.09 mg，2.14 mmol，1當量）在DMF（26 mL）中的混合物中一次性添加HATU（1.22 g，3.21 mmol，1.5當量）。將混合物加熱至60°C並攪拌12小時。反應完成後，將反應混合物倒入水（50 mL）中，並用乙酸乙酯（30 mL*2）萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且在真空中濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至0/1）和製備型TLC（石油醚 : 乙酸乙酯 = 2 : 1）純化以得到 (11-3)（980 mg，1.74 mmol，81.29%產率）。[M+H] += 565.2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.02 (br d, J =8.77 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.76 (dd, J =8.99, 1.97 Hz, 1 H) 7.44 - 7.58 (m, 5 H) 7.04 (br s, 1 H) 3.29 - 3.42 (m, 2 H) 2.73 (s, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 2.23 - 2.34 (m, 2 H) 1.95 - 2.04 (m, 2 H) 1.88 (br t, J =11.07 Hz, 2 H) 1.48 (s, 9 H)。
步驟 11c 的程序
向 (11-3)（850 mg，1.51 mmol，1當量）在DCM（20 mL）中的混合物中添加TFA（5 mL），在20°C下攪拌2小時。反應完成後，將反應在真空中濃縮以得到 (11-4)（1 g，粗品）。[M+H] += 509.1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.74 (s, 1 H) 8.05 (s, 2 H) 7.64 (s, 5 H) 2.99 (s, 1 H) 2.86 (s, 1 H) 2.76 - 2.83 (m, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 2.21 - 2.31 (m, 4 H) 2.03 - 2.12 (m, 2 H)。
步驟 11d 的通用程序
向 (11-4)（1當量）和羥胺（HCl鹽）（6當量）在EtOAc中的混合物中一次性添加吡啶（10當量）。將混合物在M°C下攪拌N小時。反應完成後，將混合物用HCl（1 M）洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到 (TG6)（選擇的化合物在表19中）。
[ 表 19] ：詳細條件：
產物 溶劑 T （°C） 時間 （h） 化合物表徵
TG6-02 EtOAc 20 12 [M+H] += 578.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.00 - 8.05 (m, 2 H) 7.74 - 7.82 (m, 1 H) 7.44 - 7.64 (m, 5 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H) 4.56 - 4.67 (m, 1 H) 3.24 - 3.39 (m, 2 H) 2.82 - 2.92 (m, 2 H) 2.41 - 2.41 (m, 1 H) 2.39 - 2.51 (m, 2 H) 2.16 - 2.31 (m, 4 H) 1.97 - 2.07 (m, 3 H) 1.85 - 1.93 (m, 2 H) 1.49 - 1.56 (m, 1 H) 1.25 - 1.30 (m, 2 H)
TG6-03 [M+H] += 600.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.95 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 7.95 - 8.06 (m, 2 H) 7.65 (s, 5 H) 7.19 - 7.25 (m, 4 H) 6.99 (tt, J=5.60, 2.85 Hz, 1 H) 3.07 (br s, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 2.13 - 2.29 (m, 5 H) 1.91 - 2.12 (m, 3 H)
TG6-04 [M+H] += 566.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.59 (s, 1 H) 8.42 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.93 - 7.98 (m, 1 H) 7.84 - 7.89 (m, 1 H) 7.46 - 7.60 (m, 5 H) 4.60 (quin, J=6.20 Hz, 1 H) 2.63 (br s, 2 H) 2.52 (d, J=1.96 Hz, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 1.96 (br d, J=11.86 Hz, 2 H) 1.71 - 1.90 (m, 4 H) 1.24 (d, J=6.11 Hz, 6 H)
TG6-05 [M+H] += 552.10 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.95 - 8.13 (m, 2 H) 7.78 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.46 - 7.62 (m, 5 H) 7.18 (s, 1 H) 4.08 (q, J=6.89 Hz, 2 H) 3.23 - 3.38 (m, 2 H) 2.84 (br s, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.23 (br s, 2 H) 1.74 - 2.09 (m, 4 H) 1.22 (br t, J=6.91 Hz, 3 H)
TG6-06 [M+H] += 634.10 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) 位移 = 8.86 (s, 1H), 8.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 6H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 2.97 (br s, 2H), 2.52 (br d, J=1.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3 H), 2.03 (br d, J=12.3 Hz, 3H), 1.91 (br d, J=12.1 Hz, 3H)
TG6-07 [M+H] += 592.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.53 - 8.56 (m, 1 H) 7.92 - 7.96 (m, 1 H) 7.83 - 7.87 (m, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 5 H) 5.01 - 5.06 (m, 1 H) 2.74 - 2.83 (m, 2 H) 2.44 - 2.49 (m, 3 H) 2.03 - 2.20 (m, 5 H) 1.78 - 2.00 (m, 7 H) 1.69 - 1.77 (m, 2 H) 1.55 - 1.65 (m, 2 H)
TG6-08 [M+H] += 614.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.64 (s, 1 H) 8.32 (d, J =2.15 Hz, 1 H) 7.95 - 8.02 (m, 1 H) 7.88 (dd, J =9.00, 2.09 Hz, 1 H) 7.49 - 7.60 (m, 5 H) 4.86 - 4.98 (m, 1 H) 2.91 - 3.09 (m, 2 H) 2.58 - 2.82 (m, 5 H) 2.38 (s, 3 H) 1.63 - 2.15 (m, 7 H)
TG6-10 THF 25 12 [M+H] += 592.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 1H), 7.87 (br d, J = 8.93 Hz, 1H), 7.48 - 7.60 (m, 5H), 2.64 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.23 - 2.44 (m, 4H), 1.72 - 2.10 (m, 8H), 1.55 - 1.70 (m, 2H), 1.39 (s, 3H)
TG6-11 [M+H] += 603.9 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 12.48 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.79 Hz, 1H), 7.92 - 8.01 (m, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 1H), 7.49 - 7.63 (m, 5H), 5.11 - 5.21 (m, 1H), 2.66 - 2.76 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.25 - 2.36 (m, 4H), 1.72 - 2.10 (m, 7H), 0.32 - 0.53 (m, 4H)
TG6-12 [M+H] += 618.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.39 - 8.55 (m, 1H), 7.93 - 7.99 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 8.88, 2.09 Hz, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 5H), 4.83 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 2.62 - 2.91 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (br d, J = 2.38 Hz, 1H), 2.09 - 2.18 (m, 1H), 1.94 - 2.05 (m, 3H), 1.66 - 1.92 (m, 11H), 1.46 - 1.60 (m, 1H)
TG6-13 [M+H] += 592.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.91 Hz, 1H), 7.96 (br d, J = 8.94 Hz, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 7.44 - 7.67 (m, 5H), 4.24 (br d, J = 6.68 Hz, 2H), 3.26 - 3.46 (m, 3H), 2.61 - 2.70 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.91 - 2.05 (m, 5H), 1.76 - 1.89 (m, 6H)
TG6-14 THF 25 12 [M+H] += 618.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.94 - 7.99 (m, 1H), 7.84 - 7.88 (m, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 5H), 2.81 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.37 - 2.46 (m, 2H), 2.22 - 2.35 (m, 4H), 2.10 - 2.22 (m, 2H), 1.82 - 2.00 (m, 4H), 1.68 - 1.80 (m, 1H), 1.48 - 1.62 (m, 1H), 1.24 - 1.35 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.34 - 0.39 (m, 2H)
TG6-15 [M+H] += 606.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 1.8, 8.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (br t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.19 - 1.08 (m, 1H), 0.47 - 0.27 (m, 4H)
TG6-16 [M+H] += 679.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm: 12.50 (br s, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.24 (d, J=1.63 Hz, 1 H) 7.94 - 8.01 (m, 1 H) 7.83 - 7.91 (m, 1 H) 7.46 - 7.61 (m, 5 H) 5.05 - 5.16 (m, 1 H) 4.11 (br t, J=7.50 Hz, 2 H) 3.81 (br d, J=6.25 Hz, 2 H) 2.73 (s, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 1.73 - 2.10 (m, 7 H) 1.31 - 1.38 (m, 9 H)
TG6-17 EtOAc 60 12 [M+H] += 594.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.40 (d, J =1.71 Hz, 1 H) 7.92 - 7.97 (m, 1 H) 7.83 - 7.88 (m, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 5 H) 4.63 - 4.71 (m, 1 H) 4.09 - 4.16 (m, 1 H) 2.76 - 2.88 (m, 2 H) 2.31 - 2.58 (m, 5 H) 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 2.09 - 2.20 (m, 3 H) 2.02 - 2.08 (m, 1 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 1.45 - 1.56 (m, 1 H) 1.34 - 1.45 (m, 1 H)
步驟 11e 的程序
向 (TG6-16)（0.18 g，265.65 μmol，1當量）在DCM（2 mL）中的溶液中添加TFA（0.5 mL）。將混合物在25°C下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到 (TG6-18)（29.4 mg，48.40 μmol，18.22%產率，95.07%純度）。[M+H] += 579.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.54 - 8.61 (m, 1 H) 8.29 (d, J =2.00 Hz, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 1 H) 7.83 -7.91 (m, 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 5 H) 5.10 - 5.28 (m, 1 H) 3.92 (br s, 2 H) 3.70 (br dd, J =9.57, 4.19 Hz, 2 H) 2.71(br s, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 1.59 - 2.13 (m, 8 H)。
步驟 11f-1 的程序
向 (TG6-18)（0.25 g，361.54 μmol，1當量，TFA）在THF（2 mL）和水（0.7 mL）中的溶液中添加Na 2CO 3（268.23 mg，2.53 mmol，7當量）和CbzOSu（99.11 mg，397.69 μmol，1.1當量），將混合物在25°C下在N 2下攪拌2 h。將混合物倒入冰水（15 mL）中。將混合物用乙酸乙酯 : THF = 1 : 1（15 mL*3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到殘餘物，將該殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到 (TG6-19)（29.98 mg，40.87 μmol，11.30%產率，97%純度）。[M+H] += 712.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 12.83 - 12.22 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 5H), 7.38 - 7.27 (m, 5H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.23 (br s, 2H), 3.93 (br s, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.06 - 1.73 (m, 6H)。
步驟 11f-2 的程序
向 (TG6-18)（0.3 g，433.85 μmol，1當量，TFA）在DCM中的溶液中添加TEA（219.50 mg，2.17 mmol，5當量）和MsCl（0.14 g，1.22 mmol，2.82當量）。將混合物在15°C下在N 2下攪拌1 h。將殘餘物倒入冰水（15 mL）中。將混合物用DCM（15 mL*3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到殘餘物，將該殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到 (TG6-20)（40 mg，60.29 μmol，13.90%產率，98.803%純度）。[M+H] += 656.9。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 5H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 6.7, 9.3 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 4.4, 9.3 Hz, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 5H), 2.42 (s, 4H), 2.28 - 2.07 (m, 5H), 2.02 - 1.86 (m, 2H)。
方案 12. TG7 系列的合成
12-1A 的合成
12-3A 的合成
12d-1 的合成
步驟 12a 的通用程序
在-75°C下在N 2下，向LDA（2 M，1.1當量）在THF中的混合物中添加 (12-1)（1當量）在THF中的溶液。將混合物在-75°C下攪拌0.5 h。向反應中添加另外的THF，然後添加丙-2-烯酸甲酯（2.2當量）在THF中的溶液。將混合物在-75°C下攪拌12 h。反應完成後，將混合物倒入NH 4Cl（飽和）中。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到 (12-2)。（詳見表20）。
[ 表 20] ：詳細條件：
產物 化合物表徵
12-2A 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.34 - 7.44 (m, 1 H) 7.08 - 7.24 (m, 3 H) 4.19 - 4.29 (m, 1 H) 3.83 (d, J =9.18 Hz, 3 H) 3.67 (d, J =6.79 Hz, 3 H) 2.67 - 2.85 (m, 2 H) 2.47 - 2.62 (m, 2 H) 2.12 - 2.19 (m, 1 H)
12-2B 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 6.27 - 6.70 (m, 1 H) 4.03 - 4.17 (m, 1 H) 3.74 - 3.84 (m, 1 H) 3.69 - 3.73 (m, 2 H) 3.64 - 3.69 (m, 4 H) 2.25 - 2.49 (m, 2 H) 1.88 - 2.01 (m, 1 H) 1.50 - 1.63 (m, 1 H)
12-2C 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 7.14 - 7.26 (m, 2 H) 3.79 - 3.86 (m, 3 H) 3.75 (d, J =8.55 Hz, 1 H) 3.68 (d, J =5.70 Hz, 3 H) 2.61 - 2.90 (m, 2 H) 2.43 - 2.57 (m, 1 H) 2.31 - 2.42 (m, 1 H)
步驟 12b 的通用程序
向 (12-2)（1當量）在DMSO中的混合物中添加NaCl（11當量）和水。將混合物在150°C攪拌6小時。反應完成後，將混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌並經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (12-3)。（詳見表21）
[ 表 21] ：詳細條件：
產物 化合物表徵
12-3A 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.39 (dd, J =7.88, 1.38 Hz, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 4.13 - 4.37 (m, 1 H) 3.71 - 3.85 (m, 3 H) 2.97 - 3.10 (m, 1 H) 2.39 - 2.69 (m, 4 H) 2.18 - 2.31 (m, 1 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H)
12-3B 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.28 - 7.34 (1 H, m) 7.18 - 7.25 (2 H, m) 7.12 (1 H, br d, J =8.00 Hz) 6.38 (1 H, t, J =74.36 Hz) 3.92 - 4.16 (1 H, m) 3.70 - 3.85 (3 H, m) 2.95 - 3.06 (1 H, m) 2.55 - 2.74 (2 H, m) 2.39 - 2.55 (2 H, m) 2.24 - 2.38 (1 H, m) 1.97 - 2.17 (1 H, m)
12-3C 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 7.23 - 7.27 (m, 2 H) 3.97 - 4.24 (m, 1 H) 3.70 - 3.85 (m, 3 H) 2.95 - 3.12 (m, 1 H) 2.39 - 2.71 (m, 4 H) 2.14 - 2.30 (m, 1 H) 1.97 - 2.12 (m, 1 H)
步驟 12c 的通用程序
在20°C下在N 2下向 (12-3)（1當量）在MeOH中的混合物中添加NH 4OAc（10當量）。將混合物在20°C攪拌30 min。然後，向混合物中添加NaBH 3CN（3當量）。將混合物在20°C攪拌12小時。反應完成後，將反應倒入NaHCO 3（飽和）和乙酸乙酯中，分離層並將有機相用NaHCO 3（飽和）洗滌。然後將有機相用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到 (12-4)。（詳見表22）
[ 表 22] ：詳細條件：
產物 化合物表徵
12-4A 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.37 - 7.47 (m, 1 H) 7.27 (s, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 3.58 - 3.78 (m, 3 H) 2.99 - 3.24 (m, 1 H) 2.63 - 2.96 (m, 2 H) 2.55 (tdd, J =12.18, 8.89, 3.30 Hz, 1 H) 2.02 - 2.42 (m, 3 H) 1.42 - 1.81 (m, 2 H)。
12-4B [M+H] += 300.1
12-4C [M+H] += 318.2。
12-4D [M+H] += 348.1
步驟 12d-1 的通用程序
向 甲基 (12-4)（1當量）在DCM中的混合物中添加TEA（3當量）。然後，將 INT 4（1.1當量）添加到混合物中。將混合物在20°C攪拌2小時。反應完成後，直接將反應濃縮以得到殘餘物，將該殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (12-5)。（詳見表23）
步驟 12d-2 的程序
在20°C下在N 2下向 (12-4)（630 mg，1.81 mmol，1當量）和 INT 3（620.67 mg，1.81 mmol，1當量）在DMF（10 mL）中的混合物中一次性添加DIEA（703.28 mg，5.44 mmol，3當量）和HATU（1.03 g，2.72 mmol，1.5當量）。將混合物在70°C攪拌12小時。將反應混合物藉由添加水（10 mL）淬滅。將混合物用乙酸乙酯（10 mL*2）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到殘餘物，將該殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : 乙酸乙酯 = 3 : 1，Rf = 0.37）純化以得到 (12-5)（1.17 g，粗品）。（詳見表23）
步驟 12d-3 的程序
向 (12-4)（1.55 g，2.58 mmol，1當量）和3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽（2.01 g，15.50 mmol，6當量，HCl）在DMA（50 mL）中的混合物中添加DIEA（4.01 g，31.01 mmol，12當量）。將混合物在100°C攪拌12 h。將混合物倒入水（500 mL）中。將水相用乙酸乙酯（200 mL*3）萃取。將合併的有機相用鹽水（200 mL）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至5/1）純化以得到 (12-5)（1.25 g，1.90 mmol，73.69%產率）。（詳見表23）
[ 表 23] ：詳細條件：
產物 條件 T （°C） 時間 （h） 化合物 表徵
12-5A 12d-1 20 2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.08 - 7.97 (m, 12 H) 4.55 - 4.73 (m, 1 H) 3.63 - 3.77 (m, 3 H) 2.89 (br s, 1 H) 2.60 (br t, J =12.23 Hz, 1 H) 2.32 (br s, 3 H) 2.19 (br s, 2 H) 1.38 - 1.92 (m, 4 H)
12-5B 12d-1 20 2 [M+H] += 625.2
12-5C 12d-1 20 2 [M+H] += 643.1
12-5D 12d-2 70 12 [M+H] += 673.1
12-5E 12d-3 100 12 [M+H] += 658.1
步驟 12e 的通用程序
向 (12-5)（1當量）在溶劑混合物（MeOH/THF/水，以1 : 1 : 1的比率）中的混合物中添加LiOH.水（3當量）。將混合物在20°C攪拌2小時。反應完成後，直接將反應濃縮以得到殘餘物，將該殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到 (TG7)。（詳見表24）
[ 表 24] ：詳細條件：
產物 化合物表徵
TG7-01 [M+H] += 579.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.61 - 7.98 (m, 3 H) 7.21 - 7.58 (m, 8 H) 6.98 - 7.20 (m, 1 H) 4.60 - 4.69 (m, 1 H) 3.77 (br d, J =13.59 Hz, 1 H) 2.84 (br s, 1 H) 2.20 - 2.57 (m, 4 H) 2.14 (br d, J =7.89 Hz, 1 H) 1.59 - 1.97 (m, 3 H) 1.44 - 1.58 (m, 1 H)
TG7-02 [M+H] += 611.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.52 - 8.78 (m, 1 H) 7.72 - 8.01 (m, 2 H) 7.49 (br s, 5 H) 6.83 - 7.36 (m, 4 H) 4.27 - 4.81 (m, 1 H) 3.03 - 3.56 (m, 4 H) 2.13 - 2.42 (m, 3 H) 1.97 - 2.11 (m, 1 H) 1.41 - 1.77 (m, 3 H)
TG7-03 [M+H] += 629.1 按原樣用於異構物分離。
TG7-04 [M+H] += 645.1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.95 - 8.04 (m, 1 H) 7.94 (br d, J =2.62 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.51 (br s, 5 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 1 H) 4.76 - 4.81 (m, 1 H) 4.37 - 4.54 (m, 1 H) 2.88 - 2.96 (m, 1 H) 2.43 - 2.54 (m, 1 H) 2.26 - 2.39 (m, 3 H) 2.11 - 2.20 (m, 2 H) 1.84 - 1.95 (m, 1 H) 1.63 (s, 2 H)
TG7-05 [M+H] += 644.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.24 - 7.91 (m, 7 H) 4.42 - 4.65 (m, 5 H) 3.12 - 3.26 (m, 1 H) 2.50 (br t, J =12.26 Hz, 1 H) 2.08 - 2.35 (m, 5 H) 1.61 - 1.86 (m, 3 H) 1.40 (br s, 1 H)
步驟 12f 的通用程序
藉由製備型SFC分離 (TG7)以提供以下異構物（沒有指定絕對立體化學）。
[ 表 25] ：詳細條件：（*指示了為區分分離出的不同異構物而進行的任意立體化學指定；絕對立體化學未確定，並且可能與描繪的立體化學不一致）。
產物 化合物表徵
TG7-06 [M+H] += 579.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.67 - 7.91 (m, 3 H) 7.30 - 7.59 (m, 8 H) 7.08 - 7.23 (m, 1 H) 4.58 - 4.69 (m, 1 H) 3.35 - 3.50 (m, 1 H) 2.47 - 2.60 (m, 1 H) 2.14 - 2.40 (m, 5 H) 1.51 - 1.83 (m, 4 H)
TG7-07 [M+H] += 579.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.66 - 7.93 (m, 3 H) 7.24 - 7.59 (m, 8 H) 7.05 - 7.22 (m, 1 H) 4.64 - 4.74 (m, 1 H) 3.48 - 3.66 (m, 1 H) 2.86 (br s, 1 H) 2.24 - 2.53 (m, 4 H) 2.05 - 2.22 (m, 1 H) 1.66 - 1.97 (m, 3 H) 1.42 - 1.59 (m, 1 H)
TG7-08 [M+H] += 579.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.73 - 8.04 (m, 3 H) 7.34 - 7.67 (m, 7 H) 7.12 - 7.30 (m, 2 H) 4.98 - 5.09 (m, 1 H) 3.53 - 3.63 (m, 1 H) 2.55 - 2.77 (m, 1 H) 1.91 - 2.43 (m, 7 H) 1.52 - 1.78 (m, 2 H)
TG7-09 [M+H] += 579.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.78 - 7.97 (m, 2 H) 7.57 - 7.77 (m, 2 H) 7.29 - 7.56 (m, 7 H) 7.06 - 7.21 (m, 1 H) 4.56 - 4.78 (m, 1 H) 3.45 - 3.68 (m, 1 H) 2.84 (br s, 1 H) 2.23 - 2.50 (m, 4 H) 2.06 - 2.21 (m, 1 H) 1.70 - 1.98 (m, 3 H) 1.46 - 1.56 (m, 1 H)
TG7-10 [M+H] += 611.0 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 12.02 - 12.38 (m, 1 H) 8.68 (dt, J =5.91, 2.99 Hz, 1 H) 7.58 - 7.96 (m, 3 H) 7.29 - 7.57 (m, 6 H) 6.88 - 7.28 (m, 3 H) 4.30 - 4.67 (m, 1 H) 2.98 - 3.23 (m, 1 H) 2.21 - 2.44 (m, 3 H) 2.16 (br dd, J =7.63, 4.63 Hz, 1 H) 1.95 - 2.12 (m, 2 H) 1.33 - 1.83 (m, 4 H)
TG7-11 [M+H] += 611.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.63 - 7.96 (m, 3 H) 7.35 - 7.60 (m, 6 H) 7.00 - 7.34 (m, 3 H) 6.51 - 6.98 (m, 1 H) 4.59 (br s, 1 H) 2.46 - 2.57 (m, 1 H) 2.04 - 2.45 (m, 5 H) 1.23 - 1.98 (m, 5 H)
TG7-12 [M+H] += 611.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.77 - 8.93 (m, 1 H) 7.74 - 7.96 (m, 2 H) 7.38 - 7.65 (m, 6 H) 6.65 - 7.32 (m, 5 H) 4.90 - 4.99 (m, 1 H) 3.63 - 3.76 (m, 1 H) 2.92 (br s, 1 H) 2.24 - 2.48 (m, 3 H) 2.06 - 2.23 (m, 3 H) 1.89 - 2.06 (m, 1 H) 1.75 - 1.88 (m, 1 H) 1.53 - 1.68 (m, 1 H)
TG7-13 [M+H] += 611.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.70 - 7.97 (m, 2 H) 7.31 - 7.67 (m, 7 H) 7.00 - 7.30 (m, 2 H) 6.45 - 6.98 (m, 1 H) 4.58 - 4.77 (m, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 2.84 (br s, 1 H) 2.01 - 2.48 (m, 5 H) 1.76 - 2.01 (m, 3 H) 1.39 - 1.62 (m, 1 H)
TG7-14 [M+H] += 629.2 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3 ) δ ppm 7.84 (d, J =9.03 Hz, 1 H) 7.65 - 7.79 (m, 2 H) 7.33 - 7.56 (m, 7 H) 7.29 (br d, J =7.53 Hz, 1 H) 6.87 (br d, J =9.41 Hz, 1 H) 4.33 - 4.70 (m, 1 H) 3.16 (br s, 1 H) 2.54 (tt, J =12.19, 3.44 Hz, 1 H) 2.29 (br dd, J =12.23, 2.82 Hz, 1 H) 2.07 - 2.19 (m, 4 H) 1.55 - 1.85 (m, 4 H)
TG7-15 [M+H] += 629.1 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3 ) δ ppm 7.87 (d, J =8.88 Hz, 1 H) 7.70 - 7.82 (m, 2 H) 7.51 (s, 7 H) 7.32 (br d, J =7.13 Hz, 1 H) 6.90 (br d, J =9.51 Hz, 1 H) 4.45 - 4.65 (m, 1 H) 3.07 - 3.31 (m, 1 H) 2.49 - 2.65 (m, 1 H) 2.31 (br d, J =11.13 Hz, 1 H) 2.02 - 2.24 (m, 4 H) 1.59 - 1.87 (m, 4 H)
TG7-16 [M+H] += 629.0 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3 ) δ ppm 7.84 (br d, J =8.88 Hz, 1 H) 7.72 (br d, J =7.38 Hz, 2 H) 7.48 (s, 7 H) 7.29 (br d, J =7.75 Hz, 1 H) 6.86 (br d, J =9.76 Hz, 1 H) 4.55 (br dd, J =9.76, 4.25 Hz, 1 H) 3.27 - 3.40 (m, 1 H) 2.84 (br s, 1 H) 2.26 (br d, J =14.01 Hz, 3 H) 2.13 (br d, J =12.76 Hz, 2 H) 1.66 - 1.89 (m, 4 H)。
TG7-17 [M+H] += 629.0 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3 ) δ ppm 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 7.76 (br dd, J =8.82, 2.06 Hz, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 5 H) 7.41 (br s, 2 H) 7.19 - 7.33 (m, 3 H) 4.69 - 4.91 (m, 1 H) 3.39 - 3.69 (m, 1 H) 2.58 - 2.94 (m, 1 H) 1.98 - 2.19 (m, 6 H) 1.72 - 1.83 (m, 1 H) 1.59 - 1.70 (m, 1 H) 1.20 - 1.33 (m, 1 H)
TG7-18 [M+H] += 645.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.84 - 8.11 (m, 2 H) 7.63 - 7.80 (m, 1 H) 7.48 (br s, 5 H) 7.21 (br s, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 6.93 - 7.07 (m, 2 H) 4.39 - 4.54 (m, 1 H) 4.23 - 4.37 (m, 1 H) 2.45 - 2.70 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 1.75 - 1.82 (m, 3 H)
TG7-19 [M+H] += 645.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.85 - 8.08 (m, 2 H) 7.64 - 7.79 (m, 1 H) 7.42 - 7.54 (m, 5 H) 7.20 - 7.25 (m, 2 H) 7.09 - 7.17 (m, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 4.38 - 4.54 (m, 1 H) 4.22 - 4.37 (m, 1 H) 2.46 - 2.69 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 1.79 (br d, J =12.23 Hz, 3 H)
TG7-20 [M+H] += 645.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.99 (d, J =8.93 Hz, 1 H) 7.88 (d, J =1.83 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J =8.93, 1.96 Hz, 1 H) 7.41 - 7.55 (m, 5 H) 7.28 - 7.31 (m, 1 H) 7.21 (br d, J =8.19 Hz, 1 H) 7.09 (d, J =7.70 Hz, 1 H) 6.94 - 7.03 (m, 1 H) 6.33 (br d, J =8.68 Hz, 1 H) 4.95 (br s, 1 H) 4.45 - 4.59 (m, 1 H) 2.76 (tt, J =12.50, 3.33 Hz, 1 H) 2.51 (br dd, J =14.61, 2.14 Hz, 1 H) 2.28 (s, 4 H) 2.11 - 2.18 (m, 1 H) 2.03 (br dd, J =12.59, 3.42 Hz, 1 H) 1.85 (br t, J =12.90 Hz, 1 H) 1.74 (td, J =12.90, 9.41 Hz, 1 H)
TG7-21 [M+H] += 645.0 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.98 (br d, J =8.80 Hz, 1 H) 7.86 (br s, 1 H) 7.72 (br dd, J =6.30, 2.02 Hz, 1 H) 7.38 - 7.60 (m, 5 H) 7.26 (br s, 1 H) 7.03 - 7.17 (m, 2 H) 6.94 (br t, J =7.40 Hz, 1 H) 6.05 - 6.38 (m, 1 H) 4.71 - 4.88 (m, 1 H) 4.48 - 4.69 (m, 1 H) 2.53 - 2.71 (m, 2 H) 2.34 - 2.42 (m, 1 H) 2.26 (br s, 5 H) 2.09 (br dd, J =9.60, 2.63 Hz, 1 H) 1.90 (br s, 1 H) 1.78 - 1.84 (m, 1 H)
TG7-22 [M+H] += 645.0 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.98 (d, J =8.93 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.71 (dd, J =8.93, 1.83 Hz, 1 H) 7.37 - 7.57 (m, 5 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.10 (br dd, J =17.30, 8.13 Hz, 2 H) 6.89 - 6.98 (m, 1 H) 6.24 (br d, J =7.70 Hz, 1 H) 4.78 (br s, 1 H) 4.61 (br t, J =8.38 Hz, 1 H) 2.49 - 2.69 (m, 2 H) 2.33 - 2.45 (m, 1 H) 2.15 - 2.31 (m, 4 H) 2.09 (br dd, J =11.80, 2.51 Hz, 1 H) 1.87 - 1.95 (m, 1 H) 1.76 - 1.86 (m, 1 H)
TG7-23 [M+H] += 645.0 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.99 (d, J =8.82 Hz, 1 H) 7.90 - 7.95 (m, 1 H) 7.67 - 7.80 (m, 1 H) 7.45 - 7.57 (m, 5 H) 7.42 (br d, J =8.23 Hz, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 2 H) 6.95 - 7.03 (m, 1 H) 6.08 (br d, J =5.96 Hz, 1 H) 4.77 - 4.87 (m, 1 H) 4.48 - 4.60 (m, 1 H) 2.97 - 3.07 (m, 1 H) 2.41 (s, 4 H) 2.26 - 2.37 (m, 2 H) 1.98 (br d, J =6.56 Hz, 1 H) 1.77 (br s, 2 H)
TG7-24 [M+H] += 645.0 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.99 (d, J =8.82 Hz, 1 H) 7.89 (d, J =1.79 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J =8.76, 1.97 Hz, 1 H) 7.42 - 7.55 (m, 5 H) 7.30 (br d, J =1.31 Hz, 1 H) 7.22 (br d, J =7.87 Hz, 1 H) 7.09 (d, J =7.87 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 6.31 (br d, J =9.06 Hz, 1 H) 4.96 (br s, 1 H) 4.48 - 4.60 (m, 1 H) 2.71 - 2.84 (m, 1 H) 2.52 (br dd, J =14.66, 2.26 Hz, 1 H) 2.24 - 2.39 (m, 4 H) 2.12 - 2.21 (m, 1 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 1.87 (br s, 1 H) 1.77 (br s, 1 H)
TG7-25 [M+H] += 643.9 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.38 - 8.73 (m, 1 H) 7.38 - 7.79 (m, 5 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 6.55 - 6.80 (m, 1 H) 4.40 - 4.73 (m, 5 H) 2.95 - 3.15 (m, 1 H) 2.35 - 2.42 (m, 1 H) 2.03 - 2.21 (m, 4 H) 1.93 - 2.01 (m, 1 H) 1.52 - 1.72 (m, 3 H) 1.35 (br d, J =2.13 Hz, 1 H)
TG7-26 [M+H] += 643.9 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.30 - 8.83 (m, 1 H) 7.36 - 7.79 (m, 5 H) 7.26 - 7.35 (m, 1 H) 6.67 (br d, J =2.89 Hz, 1 H) 4.29 - 4.83 (m, 5 H) 2.95 - 3.13 (m, 1 H) 2.35 - 2.42 (m, 1 H) 2.04 - 2.25 (m, 4 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 1.51 - 1.74 (m, 3 H) 1.36 (br s, 1 H)
步驟 12g 的通用程序
向 (12S-1)（20 g，109.2 mmol，1當量）在EtOH中的混合物中添加KOH（26.2 mg，655.2 mmol，6當量）。將混合物在100°C攪拌12 h。將混合物添加到水（1 L）中。將水相用HCl（2 M）調節至pH = 1。將水相用乙酸乙酯（200 mL*5）萃取。將合併的有機相用鹽水（1000 mL*3）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（柱：菲羅門公司（Phenomenex）luna c18 250mm*100mm*10um；流動相：[水(TFA)-ACN]；B%：15%-45%，20min）純化以得到 (12S-2)（13 g，64.31 mmol，58.89%產率）。[M+H] += 201.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 12.37 (1 H, br s) 7.30 - 7.38 (2 H, m) 7.15 - 7.23 (2 H, m) 6.93 - 7.14 (1 H, m) 3.61 (2 H, s)
步驟 12h 的通用程序
向 (12S-2)（1當量）和K 2CO 3（3當量）在DMF中的混合物中添加碘甲烷（2當量）。將混合物在20°C攪拌3 h。將混合物添加到水中。將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物不經純化直接使用。獲得 (12-1)。（詳見表26）
[ 表 26] ：詳細條件：
產物 化合物表徵
12-1A 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.15 (d, J =8.00 Hz, 1 H) 6.49 (t, J =74.04 Hz, 1 H) 3.70 - 3.74 (m, 5 H)
12-1B 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.31 - 7.39 (m, 2 H) 7.28 - 7.29 (m, 1 H) 7.24 - 7.27 (m, 1 H) 3.72 (s, 5 H)
步驟 12i 的程序
向 (12S-3)（10 g，58.75 mmol，9.35 mL，1當量）在甲苯（500 mL）中的混合物中添加NBS（10.46 g，58.75 mmol，1當量）和PTSA（1.01 g，5.87 mmol，0.1當量）。將混合物在115°C下在N 2下攪拌12小時。將混合物用乙酸乙酯（300 mL）稀釋。將合併的有機相用鹽水（200 mL）和NaHCO 3（飽和，200 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，將該殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至5/1）純化，以得到 (12S-4)（31.8 g，127.66 mmol，43.46%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 4.18 (q, J =7.07 Hz, 2 H) 3.02 - 3.22 (m, 2 H) 2.36 - 2.56 (m, 3 H) 2.25 - 2.35 (m, 1 H) 1.85 - 2.00 (m, 1 H) 1.26 - 1.31 (m, 3 H)。
步驟 12j 的程序
向2-(三氟甲氧基)苯酚（2.32 g，13.00 mmol，1當量）在DMF（170 mL）中的混合物中添加KOH（765.79 mg，13.65 mmol，1當量）。將混合物在25°C下攪拌15 min。將 (12S-4)（3.4 g，13.65 mmol，1當量）添加到反應中。將混合物在25°C攪拌12小時。將反應混合物藉由添加水（150 mL）淬滅。將混合物用乙酸乙酯（150 mL*2）萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，將該殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 0/1至2/1）純化，以得到 (12-3A)（20 g，57.75 mmol，84.63%產率）。[M+H] += 347.0。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.17 - 7.32 (m, 2 H) 6.90 - 7.03 (m, 2 H) 5.07 (dd, J =12.17, 6.17 Hz, 1 H) 4.13 - 4.23 (m, 2 H) 3.02 - 3.17 (m, 1 H) 2.62 - 2.76 (m, 2 H) 2.44 - 2.53 (m, 1 H) 2.35 (dtd, J =13.19, 6.33, 2.87 Hz, 1 H) 2.01 (s, 1 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H) 1.25 - 1.29 (m, 3 H)
步驟 12k 的程序
在20°C下，向 (12-4C)（1.5 g，4.73 mmol，1當量）和 INT 7（1.51 g，4.73 mmol，1當量）在DCM（40 mL）中的混合物中一次性添加NaHCO 3（1 M，10當量）。將混合物在20°C下攪拌12小時。將反應混合物藉由添加水（100 mL）淬滅。將殘餘物用DCM（30 mL*3）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至5/1）純化以得到 (12d-1)（1.6 g，2.67 mmol，56.43%產率）。[M+H] += 601.0。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.62 - 7.86 (m, 3 H) 7.28 - 7.55 (m, 4 H) 5.55 (br d, J =8.76 Hz, 1 H) 4.41 - 4.70 (m, 1 H) 3.69 - 3.75 (m, 3 H) 3.02 - 3.29 (m, 1 H) 2.43 - 2.63 (m, 2 H) 2.18 - 2.42 (m, 3 H) 1.76 - 1.93 (m, 3 H) 1.59 - 1.69 (m, 1 H)。
方案 13. TG8 的合成
步驟 13a 的通用程序
在0°C下向 (13-1)（1當量）在DCM中的混合物中添加NaHCO 3（2當量）和m-CPBA（85%純度，1.5當量）。將混合物在20°C下攪拌12 h。反應完成後，將反應混合物倒入Na 2CO 3（飽和）中並攪拌10 min。然後將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到殘餘物，將該殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (13-2)。（詳見表27）
[ 表 27] ：詳細條件：
產物 化合物表徵
13-2A 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.05 - 7.35 (m, 10 H) 4.72 - 5.00 (m, 2 H) 3.54 (br s, 1 H) 1.87 - 2.06 (m, 6 H) 1.51 - 1.64 (m, 2 H) 1.38 (s, 9 H)
13-2B [M+H] += 534.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.54 - 7.69 (m, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 5 H) 7.12 (br d, J =10.76 Hz, 2 H) 7.05 (br d, J =7.09 Hz, 1 H) 4.71 - 4.93 (m, 2 H) 3.77 (s, 1 H) 2.61 - 2.86 (m, 1 H) 2.05 - 2.25 (m, 2 H) 1.87 - 2.01 (m, 3 H) 1.68 - 1.79 (m, 1 H) 1.56 - 1.66 (m, 1 H) 1.39 (s, 9 H)
步驟 13b 的通用程序
將Pd(OAc) 2（0.2當量）、Et 3SiH（3當量）和TEA（3當量）在DCM中的混合物在20°C下攪拌15 min。在20°C下在N 2下，將混合物添加到 (13-2)（1當量）在DCM中的溶液中。將混合物在20°C攪拌12小時。反應完成後，將反應混合物過濾，並將濾液溶解在THF中，然後使用TFA酸化至pH = 5。攪拌10 min後，將混合物倒入NaHCO 3（飽和）中。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到殘餘物，將該殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (13-3)。（詳見表28）
[ 表 28] ：詳細條件：
產物 化合物表徵
13-3A 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.31 - 7.49 (m, 5 H) 3.72 (s, 1 H) 2.03 - 2.11 (m, 2 H) 1.89 - 2.03 (m, 4 H) 1.65 - 1.76 (m, 2 H) 1.46 - 1.48 (m, 9 H)
13-3B [M+H] += 400.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.39 (br d, J =6.20 Hz, 2 H) 7.32 (br d, J =7.27 Hz, 2 H) 3.87 (br s, 1 H) 1.95 - 2.13 (m, 4 H) 1.77 - 1.91 (m, 1 H) 1.65 - 1.73 (m, 1 H) 1.53 - 1.64 (m, 2 H) 1.47 (br s, 9 H)
步驟 13c-1 的程序
向 (13-3)（110 mg，348.76 μmol，1當量）和 INT 3（119.34 mg，348.76 μmol，1當量）在DMF（3 mL）中的混合物中一次性添加DIEA（135.22 mg，1.05 mmol，3當量）和HATU（198.91 mg，523.14 mol，1.5當量）。然後將混合物在20°C下攪拌12 h。反應完成後，將反應混合物倒入水（50 mL）中，並用乙酸乙酯（30 mL*2）萃取。將合併的有機相用鹽水（30 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到殘餘物，將該殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : 乙酸乙酯 = 2 : 1，Rf = 0.30）純化以得到 (13-4A)（130 mg，203.26 μmol，58.28%產率）。（詳見表29）
步驟 13c-2 的程序
向 (13-3)（150 mg，375.56 μmol，1當量）在DCM（3 mL）中的混合物中添加 INT 4（162.53 mg，450.67 μmol，1.2當量）和TEA（114.01 mg，1.13 mmol，3當量）。將混合物在25°C攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : 乙酸乙酯 = 3 : 1，Rf = 0.35）純化以得到 (13-4B)（50 mg，69.10 μmol，18.40%產率）。（詳見表29）
[ 表 29] ：詳細條件：
產物 條件 化合物表徵
13-4A 13c-1 [M+H] += 641.1 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ ppm 7.90 (br d, J =8.53 Hz, 1 H) 7.77 - 7.85 (m, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 1 H) 7.48 - 7.67 (m, 5 H) 7.31 - 7.44 (m, 5 H) 3.66 (s, 1 H) 2.96 - 3.09 (m, 1 H) 2.28 - 2.47 (m, 3 H) 2.13 - 2.25 (m, 3 H) 1.71 - 2.01 (m, 4 H) 1.49 (s, 9 H)
13-4B 13c-2 [M+H] += 725.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.01 - 8.10 (m, 1 H) 7.89 - 7.96 (m, 1 H) 7.69 (dd, J =8.99, 1.77 Hz, 1 H) 7.41 - 7.60 (m, 7 H) 7.29 - 7.39 (m, 2 H) 3.88 (s, 1 H) 2.39 - 2.53 (m, 1 H) 2.09 - 2.33 (m, 3 H) 1.71 - 1.97 (m, 3 H) 1.64 (br s, 4 H) 1.49 (s, 9 H)
步驟 13d-1 的通用程序
將在溶劑混合物（DCM/TFA，以4 : 1的比率）中的 (13-4)（1當量）在20°C下攪拌20 min。反應完成後，將反應混合物濃縮以得到殘餘物，將該殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到 (TG8)。
步驟 13d-2 的通用程序
藉由製備型SFC分離 (TG8)以得到 (TG8)。（絕對立體化學尚未指定）
[ 表 30] ：詳細條件：（*指示了為區分分離出的不同異構物而進行的任意立體化學指定；絕對立體化學未確定，並且可能與描繪的立體化學不一致）。
產物 條件 化合物表徵
TG8-01 13d-1 [M+H] += 585.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.75 - 8.11 (m, 3 H) 7.28 - 7.60 (m, 10 H) 3.04 - 3.28 (m, 1 H) 2.47 - 2.78 (m, 3 H) 2.18 - 2.46 (m, 4 H) 1.90 - 2.17 (m, 3 H) 1.66 - 1.88 (m, 1 H)
TG8-02 13d-1 [M+H] += 669.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.69 - 8.01 (m, 3 H) 7.28 - 7.56 (m, 9 H) 3.80 (s, 1 H) 2.43 - 2.65 (m, 2 H) 2.16 - 2.43 (m, 4 H) 1.94 - 2.16 (m, 2 H) 1.63 - 1.93 (m, 2 H) 1.35 - 1.53 (m, 1 H)
TG8-03 13d-2 [M+H] += 669.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.58 - 8.19 (m, 4 H) 7.24 - 7.57 (m, 8 H) 3.80 (s, 1 H) 2.43 - 2.67 (m, 1 H) 2.00 - 2.38 (m, 5 H) 1.78 - 1.96 (m, 2 H) 1.31 - 1.61 (m, 3 H)
TG8-04 13d-2 [M+H] += 669.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.72 - 8.16 (m, 3 H) 7.19 - 7.66 (m, 9 H) 3.82 (s, 1 H) 2.46 - 2.74 (m, 2 H) 2.18 - 2.46 (m, 4 H) 1.96 - 2.18 (m, 2 H) 1.63 - 1.95 (m, 2 H) 1.38 - 1.55 (m, 1 H)
方案 14. TG9 系列的合成
(14c-1) 的合成
(14-1A) 的合成
(14-1B) 的合成
步驟 14a 的通用程序
在N 2下向 INT 2（1當量）和 (INT 14a)（1.5當量）在二㗁𠮿中的混合物中添加Cs 2CO 3（2.1當量）、CuI（0.1當量）和 N,N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽（0.3當量）。將反應用N 2吹掃3次，然後加熱至M°C持續N h（詳見表31）。反應完成後，將反應倒入水中，並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到殘餘物，將該殘餘物藉由製備型TLC/製備型HPLC/柱層析法純化以得到 (14-1)。
[ 表 31] ：詳細條件：（所有的反應都在氮氣下進行）
產物 條件 T（°C） 時間（h） LC/MS
14-1A A 100 24 [M+H] += 450.2
14-1B A 100 48 [M+H] += 534.2
14-1C A 100 48 [M+H] += 480.2
14-1E A 100 20 [M+H] += 478.3
14-1J C 120 12 [M+H] += 532.2
14-1K D 120 12 [M+H] += 535.2
14-1L E 120 12 [M+H] += 535.2
14-1M E 120 15 [M+H] += 564.2
A：CuI、N,N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽、Cs 2CO 3、二㗁𠮿； B：Pd(dppf)Cl 2、K 2CO 3、DME、水； C：雙[(四丁基碘化銨)銅(I)]、Cs 2CO 3、DMEDA、甲苯； D：雙[(四丁基碘化銨)銅(I)]、1,10-啡啉、Cs 2CO 3、DMSO； E：CuiBuCx 2、Cs 2CO 3、二㗁𠮿
步驟 14b-1 的通用程序
在N 2下向 (14-1)（1當量）在EtOH和NH 3.水中的溶液中添加Pd/C（10 wt%，10%純度）。將懸浮液在真空下脫氣並用H 2吹掃若干次。將混合物在H 2（15 Psi）下在25°C下攪拌N小時（詳見表32）。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (14-2)。
步驟 14b-2 的程序
向TEA（8.80 g，86.95 mmol，3當量）和Et 3SiH（16.85 g，144.92 mmol，5當量）在DCM（316 mL）中的溶液中添加Pd(OAc) 2（650.71 mg，2.90 mmol，0.1當量）。將懸浮液在真空下脫氣並用N 2吹掃若干次。將混合物在20°C攪拌30 min。添加 (14-1)（15 g，28.98 mmol，1當量）在DCM（158 mL）中的溶液，將混合物在20°C下在N 2下攪拌12 h。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物用THF（90 mL）稀釋。將混合物用TFA調節至pH = 5。然後將混合物逐滴添加到NaHCO 3（飽和，150 ml）。將混合物用乙酸乙酯（60 mL*3）萃取。將合併的有機相用鹽水（80 mL）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至0/1）純化以得到 (14-2)（9 g，23.47 mmol，80.99%產率）（詳見表32）。
[ 表 32] ：詳細條件：
產物 條件 試劑 時間（h） LC/MS
14-2A 14b-1 Pd/C 12 [M+H] += 318.1
14-2B 14b-1 Pd/C 7 [M+H] += 402.2
14-2C 14b-1 Pd/C 12 [M+H] += 348.3
14-2D 14b-1 Pd/C 1 [M+H] += 384.2
14-2E 14b-1 Pd/C 2 [M+H] += 346.3
14-2J 14b-1 Pd/C 12 [M+H] += 400.2
14-2K 14b-1 拉尼鎳 12 [M+H] += 403.1
14-2L 14b-1 Pd/C 12 [M+H] += 403.2
14-2M 14b-1 Pd/C 12 [M+H] += 432.2
*在氮氣下
步驟 14c-1 的通用程序
在25°C下在N 2下向 (14-2)（1當量）在DCM中的混合物中添加TEA（3當量）和 INT 4（1.1當量）。將混合物在M°C下攪拌N小時（詳見表33）。將反應混合物藉由添加水淬滅。將殘餘物用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (14-3)。
步驟 14c-2 的通用程序
在20°C下在N 2下向 INT 3/ INT 5/ (20-1E)（1.1當量）和DIEA（3當量）在DMF中的混合物中一次性添加HATU（1.5當量）。然後，將 (14-2)（1當量）添加到反應中。將混合物在M°C下攪拌N小時（詳見表33）。向混合物中添加水。將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，或按原樣用於下一步驟，以得到 (14-3)。
步驟 14c-3 的通用程序
在20°C下在N 2下向 (14c-1)（1當量）和3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽（5當量）在DMA中的混合物中一次性添加DIEA（5當量）。將混合物加熱至M°C並攪拌N小時。將反應混合物倒入水中。將殘餘物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟/製備型HPLC，以得到 (14-3)（詳見表33）。
[ 表 33] ：詳細條件：
產物 試劑和溶劑 T （°C） 時間 （h） LC/MS
14-3A 14c-1 25 12 [M+H] += 643.2
14-3B 14c-2 20 12 [M+H] += 727.3
14-3C 14c-1 20 12 [M+H] += 673.3
14-3D 14c-2 20 12 [M+H] += 707.2
14-3E 14c-2 25 12 [M+H] += 671.2
14-3F 14c-3 20 12 [M+H] += 736.3
14-3G 14c-3 100 12 [M+H] += 742.2
14-3H 14c-3 100 12 [M+H] += 724.1
14-3K 14 c-2 60 2 [M+H] += 725.3
14-3L 14c-1 30 48 [M+H] += 728.2
14-3M 14c-1 20 12 [M+H] += 728.3
14-3N 14c-2 20 12 [M+H] += 757.2
14-3O 14c-2 25 12 [M+H] += 757.3
步驟 14d 的通用程序
對 (14-3)（1當量）在溶劑混合物（DCM/TFA，以4 : 1的比率）中的混合物。將混合物在25°C下攪拌N小時（詳見表34）。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到 (TG9)。
[ 表 34] ：詳細條件：
產物 時間（h） 化合物表徵
TG9-01 1 [M+H] += 585.1, 587.1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.67 - 8.05 (m, 3 H) 7.51 (br s, 5 H) 7.20 - 7.38 (m, 2 H) 6.80 - 7.15 (m, 3 H) 5.45 - 5.82 (m, 1 H) 2.73 - 3.00 (m, 1 H) 2.45 - 2.58 (m, 1 H) 2.32 - 2.44 (m, 2 H) 1.92 - 2.21 (m, 7 H) 1.88 (br d, J=14.07 Hz, 2 H)
TG9-02 12 [M+H] += 671.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.65 - 8.06 (m, 3 H) 7.52 (br s, 5 H) 7.14 - 7.42 (m, 3 H) 6.93 - 7.12 (m, 1 H) 5.63 - 5.92 (m, 1 H) 2.81 - 2.96 (m, 1 H) 2.28 - 2.60 (m, 4 H) 1.91 - 2.18 (m, 7 H) 1.85 (br d, J =14.31 Hz, 1 H)
TG9-03 2 [M+H] += 617.1 按原樣用於異構物分離。
TG9-04 12 [M+H] += 653.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.68 - 8.06 (m, 3 H) 7.52 (br s, 5 H) 7.10 - 7.36 (m, 3 H) 6.91 - 7.05 (m, 1 H) 6.66 (br t, J =75.32 Hz, 1 H) 5.59 - 5.87 (m, 1 H) 2.80 - 2.95 (m, 1 H) 2.20 - 2.56 (m, 4 H) 1.83 - 2.17 (m, 8 H)
TG9-05 0.5 [M+H] += 615.2 按原樣用於異構物分離。
TG9-06 12 [M+H] += 680.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.84 (br d, J =6.48 Hz, 3 H) 7.15 - 7.42 (m, 3 H) 6.96 - 7.08 (m, 1 H) 5.74 (br d, J =7.34 Hz, 1 H) 3.85 (br s, 4 H) 3.24 (br s, 4 H) 2.80 - 2.91 (m, 1 H) 2.32 - 2.55 (m, 4 H) 2.11 - 2.31 (m, 1 H) 1.79 - 2.09 (m, 7 H)
TG9-07 4 [M+H] += 684.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.64 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.47 - 5.29 (m, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 4H), 2.87 - 2.69 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 1.99 (m, 8H), 1.95 (br d, J = 14.3 Hz, 1H)
TG9-08 1 [M+H] += 668.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.47 - 7.80 (m, 3 H) 7.11 - 7.37 (m, 3 H) 6.99 (br d, J =6.88 Hz, 1 H) 6.35 - 6.92 (m, 1 H) 5.60 - 5.79 (m, 1 H) 4.42 - 4.70 (m, 4 H) 2.75 - 2.93 (m, 1 H) 2.23 - 2.59 (m, 4 H) 1.96 - 2.12 (m, 6 H) 1.81 - 1.96 (m, 2 H)
TG9-10 5 [M+H] += 669.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.83 - 8.08 (m, 2 H), 7.61 - 7.78 (m, 1 H), 7.54 (br s, 5 H), 7.22 - 7.44 (m, 2 H), 6.84 - 7.20 (m, 2 H), 5.40 - 5.92 (m, 1 H), 3.74 (dq, J =14.63, 11.01 Hz, 1 H), 3.35 (br s, 2 H), 2.55 (br dd, J =13.76, 8.76 Hz, 1 H), 2.41 (br s, 3 H), 1.92 - 2.20 (m, 7 H), 1.87 (br d, J =14.26 Hz, 1 H)
TG9-12 12 [M+H] += 672.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.61 - 8.03 (m, 5 H) 7.33 - 7.60 (m, 6 H) 5.69 - 5.93 (m, 1 H) 2.83 - 2.97 (m, 1 H) 2.50 - 2.68 (m, 1 H) 2.28 - 2.48 (m, 3 H) 1.91 - 2.14 (m, 7 H) 1.83 (br d, J =14.43 Hz, 1 H)
TG9-13 12 [M+H] += 701.2 按原樣用於異構物分離。
TG9-14 1 [M+H] += 701.0
步驟 14e 的通用程序
選擇的來自 (TG9)的化合物藉由製備型SFC分離，得到 (TG9)中的單個鏡像異構物（詳見表35）（絕對立體化學尚未指定）。
[ 表 35] ：詳細條件：（*指示了為區分分離出的不同異構物而進行的任意立體化學指定；絕對立體化學未確定，並且可能與描繪的立體化學不一致）。
產物 化合物表徵
TG9-17 [M+H] += 671.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.62 - 8.02 (m, 3 H) 7.51 (br s, 5 H) 7.16 - 7.42 (m, 3 H) 6.92 - 7.11 (m, 1 H) 5.66 - 5.88 (m, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H) 2.26 - 2.59 (m, 4 H) 1.81 - 2.14 (m, 8 H)
TG9-18 [M+H] += 671.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.64 - 8.04 (m, 3 H) 7.51 (br s, 5 H) 7.14 - 7.41 (m, 3 H) 6.90 - 7.10 (m, 1 H) 5.63 - 5.94 (m, 1 H) 2.82 - 2.96 (m, 1 H) 2.25 - 2.63 (m, 4 H) 1.90 - 2.20 (m, 7 H) 1.85 (br d, J =14.06 Hz, 1 H)
TG9-19 [M+H] += 617.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.03 (br s, 1 H), 7.90 (br d, J =8.68 Hz, 1 H), 7.77 (br d, J =2.45 Hz, 1 H), 7.52 (br s, 5 H), 6.94 (br s, 4 H), 5.24 - 5.69 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.71 - 2.85 (m, 1 H), 2.25 - 2.52 (m, 4 H), 1.82 - 2.21 (m, 8 H)
TG9-21 [M+H] += 653.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.73 - 8.01 (m, 3 H) 7.53 (br s, 5 H) 7.13 - 7.35 (m, 3 H) 6.92 - 7.06 (m, 1 H) 6.68 (br t, J =75.11 Hz, 1 H) 5.65 - 5.82 (m, 1 H) 2.82 - 2.98 (m, 1 H) 2.32 - 2.58 (m, 4 H) 1.86 - 2.23 (m, 8 H)
TG9-22 [M+H] += 653.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.67 - 8.03 (m, 3 H) 7.52 (br s, 5 H) 7.12 - 7.34 (m, 3 H) 6.92 - 7.06 (m, 1 H) 6.66 (br t, J =75.44 Hz, 1 H) 5.58 - 5.86 (m, 1 H) 2.81 - 2.94 (m, 1 H) 2.29 - 2.60 (m, 4 H) 1.78 - 2.22 (m, 8 H)
TG9-23 [M+H] += 615.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.74 (br s, 1 H) 7.65 - 8.16 (m, 3 H) 7.51 (br s, 5 H) 7.07 - 7.27 (m, 2 H) 6.77 - 7.05 (m, 2 H) 5.32 - 5.89 (m, 1 H) 2.52 - 3.05 (m, 3 H) 2.34 - 2.51 (m, 3 H) 2.02 - 2.25 (m, 4 H) 1.93 - 2.02 (m, 2 H) 1.86 (br d, J =14.31 Hz, 1 H) 1.22 - 1.37 (m, 1 H) 1.16 (t, J =7.46 Hz, 3 H) 0.72 - 0.96 (m, 1 H)
TG9-24 [M+H] += 615.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.80 - 8.16 (m, 2 H) 7.64 - 7.79 (m, 1 H) 7.37 - 7.61 (m, 5 H) 7.07 - 7.28 (m, 2 H) 6.77 (br d, J =5.50 Hz, 2 H) 5.34 - 5.84 (m, 1 H) 2.53 - 2.99 (m, 3 H) 2.32 - 2.52 (m, 3 H) 2.02 - 2.25 (m, 4 H) 1.92 - 2.02 (m, 2 H) 1.86 (br d, J =14.18 Hz, 1 H) 1.29 (s, 1 H) 1.16 (t, J =7.46 Hz, 3 H) 0.82 - 0.93 (m, 1 H)
TG9-25 [M+H] += 680.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.64 - 8.74 (m, 1 H) 7.44 - 7.85 (m, 3 H) 7.22 - 7.41 (m, 3 H) 7.02 (t, J =7.77 Hz, 1 H) 5.68 - 5.80 (m, 1 H) 3.85 (br s, 4 H) 3.15 - 3.29 (m, 4 H) 2.78 - 2.94 (m, 1 H) 2.26 - 2.55 (m, 4 H) 2.10 - 2.22 (m, 1 H) 1.79 - 2.08 (m, 7 H)
TG9-27 [M+H] += 686.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.57 - 7.81 (m, 2 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H) 7.19 - 7.43 (m, 3 H) 7.04 (br t, J =6.57 Hz, 1 H) 5.63 - 5.91 (m, 1 H) 4.43 - 4.72 (m, 4 H) 2.79 - 2.97 (m, 1 H) 2.23 - 2.60 (m, 4 H) 1.91 - 2.14 (m, 7 H) 1.84 (br d, J =14.01 Hz, 1 H)
TG9-29 [M+H] += 668.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.49 - 7.85 (m, 3 H) 7.13 - 7.35 (m, 3 H) 7.01 (br d, J =6.50 Hz, 1 H) 6.39 - 6.95 (m, 1 H) 5.72 (br s, 1 H) 4.47 - 4.70 (m, 4 H) 2.79 - 2.95 (m, 1 H) 2.23 - 2.60 (m, 4 H) 1.97 - 2.15 (m, 6 H) 1.85 - 1.97 (m, 2 H)
TG9-30 [M+H] += 668.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.44 - 7.83 (m, 3 H) 7.09 - 7.33 (m, 3 H) 6.99 (br d, J =6.00 Hz, 1 H) 6.34 - 6.92 (m, 1 H) 5.71 (br s, 1 H) 4.44 - 4.69 (m, 4 H) 2.76 - 2.96 (m, 1 H) 2.21 - 2.56 (m, 4 H) 1.96 - 2.13 (m, 6 H) 1.82 - 1.96 (m, 2 H)
TG9-31 [M+H] += 669.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.96 (d, J =8.88 Hz, 1 H), 7.82 (br s, 1 H), 7.70 (br d, J =8.88 Hz, 1 H), 7.41 - 7.52 (m, 5 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.89 - 7.04 (m, 2 H), 5.88 (br s, 1 H), 5.29 (br d, J =7.50 Hz, 1 H), 3.39 (q, J =10.71 Hz, 2 H), 2.62 - 2.74 (m, 1 H), 2.46 - 2.61 (m, 2 H), 2.19 - 2.37 (m, 5 H), 1.97 - 2.15 (m, 4 H), 1.92 (br d, J =14.51 Hz, 1 H)
TG9-32 [M+H] += 669.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.96 (d, J =8.88 Hz, 1 H), 7.82 (br s, 1 H), 7.70 (br d, J =8.88 Hz, 1 H), 7.41 - 7.51 (m, 5 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.91 - 7.00 (m, 2 H), 5.89 (br s, 1 H), 5.29 (br d, J =7.50 Hz, 1 H), 3.39 (q, J =10.88 Hz, 2 H), 2.61 - 2.74 (m, 1 H), 2.45 - 2.60 (m, 2 H), 2.19 - 2.35 (m, 5 H), 1.96 - 2.15 (m, 4 H), 1.91 (br d, J =14.38 Hz, 1 H)
TG9-35 [M+H] += 672.0 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.91 - 8.00 (m, 2 H) 7.80 (br s, 1 H) 7.71 (dd, J =8.93, 1.59 Hz, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 5 H) 7.42 (br d, J =7.82 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J =8.01, 4.83 Hz, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 5.58 (br d, J =8.56 Hz, 1 H) 2.87 - 3.02 (m, 1 H) 2.43 - 2.53 (m, 1 H) 2.18 - 2.38 (m, 5 H) 1.90 - 2.16 (m, 6 H)
TG9-36 [M+H] += 672.0 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.90 - 8.00 (m, 2 H) 7.80 (br s, 1 H) 7.71 (dd, J =8.93, 1.71 Hz, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 5 H) 7.42 (br d, J =7.58 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J =8.01, 4.83 Hz, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 5.58 (br d, J =8.19 Hz, 1 H) 2.87 - 3.04 (m, 1 H) 2.47 (ddd, J =14.12, 8.86, 1.83 Hz, 1 H) 2.18 - 2.36 (m, 5 H) 1.90 - 2.16 (m, 6 H)
TG9-37 [M+H] += 701.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.65 - 8.06 (m, 3 H) 7.16 - 7.50 (m, 4 H) 6.91 - 7.13 (m, 4 H) 5.64 - 5.87 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 2.80 - 2.96 (m, 1 H) 2.46 - 2.60 (m, 1 H) 2.39 (br d, J =9.90 Hz, 3 H) 1.90 - 2.13 (m, 7 H) 1.84 (br d, J =13.94 Hz, 1 H)
TG9-38 [M+H] += 701.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.65 - 8.06 (m, 3 H) 7.15 - 7.50 (m, 4 H) 7.06 (br d, J =7.58 Hz, 4 H) 5.62 - 5.90 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 2.81 - 2.97 (m, 1 H) 2.48 - 2.63 (m, 1 H) 2.26 - 2.48 (m, 3 H) 1.88 - 2.15 (m, 7 H) 1.84 (br d, J =14.43 Hz, 1 H)
TG9-39 [M+H] += 700.9 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.60 - 8.05 (m, 3H), 7.51 (br d, J =4.41 Hz, 5H), 7.27 (br s, 1H), 6.63 - 6.88 (m, 1H), 6.55 (br s, 1H), 5.33 - 5.68 (m, 1H), 3.77 (br s, 3H), 2.52 (br s, 1H), 2.47 (br s, 1H), 2.34 (br s, 2H), 1.68 - 2.21 (m, 8H), 1.60 (br d, J =13.95 Hz, 1H)。
TG9-40 [M+H] += 701.0 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.69 (s, 1H), 7.59 - 8.02 (m, 3H), 7.52 (br s, 5H), 7.27 (br s, 1H), 6.65 - 6.86 (m, 1H), 6.55 (br s, 1H), 5.32 - 5.66 (m, 1H), 3.77 (br s, 3H), 2.55 (br s, 1H), 2.47 (br s, 1H), 2.33 (br s, 2H), 1.67 - 2.21 (m, 8H), 1.60 (br d, J =14.42 Hz, 1H)
步驟 14f 的通用程序
在20°C下向 (14-3)（1當量）和 INT 7（1.1當量）在DCM中的混合物中一次性添加NaHCO 3（1 M，2當量）。將混合物在M°C下攪拌12小時（詳見表36）。然後向反應混合物中添加水。將殘餘物用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (14c-1)。
[ 表 36] ：詳細條件：
產物 T（°C） LC/MS
14c-1A 20 [M+H] += 685.2
14c-1B 20 [M+H] += 667.2
14c-1C 0-25 [M+H] += 667.0
步驟 14g 的程序
在0°C下在N 2下，向苯甲醇（8.98 g，83.02 mmol，4當量）在DMF（20 mL）中的混合物中添加NaH（1.66 g，41.51 mmol，60%純度，2當量）。將混合物在0°C攪拌30 min。然後，向反應中添加 (14S-1)（4.1 g，20.76 mmol，1當量）在DMF（5 mL）中的溶液。將混合物在25°C攪拌2小時。將混合物逐滴添加至水（50 mL）中。將混合物用乙酸乙酯（50 mL*2）萃取。將合併的有機相用鹽水（50 mL）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至1/1）純化以得到 (14S-2)（4.5 g，16.72 mmol，80.53%產率）。[M+H] += 270.2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.11 (dd, J =4.95, 1.41 Hz, 1 H) 7.53 (d, J =7.82 Hz, 1 H) 7.46 - 7.51 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 6.93 (dd, J =7.82, 5.01 Hz, 1 H) 5.50 (s, 2 H)。
步驟 14h 的程序
在N 2下，向 (14S-2)（4.5 g，16.72 mmol，1當量）在EtOH（2 mL）中的混合物中一次性添加Pd/C（250 mg，10%純度）。將懸浮液真空脫氣並用H 2（15 Psi）吹掃若干次。將混合物在25°C攪拌3小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 9/1至0/1）純化以得到 (14-1A)（2.5 g，13.96 mmol，83.51%產率）。[M+H] += 180.1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 12.80 - 13.83 (m, 1 H) 7.48 (br d, J =7.39 Hz, 1 H) 7.43 (br d, J =5.72 Hz, 1 H) 6.33 (t, J =6.91 Hz, 1 H)。
步驟 14j 的程序
向 (14S-3)（5.48 g，16.94 mmol，1當量）和BPD（5.16 g，20.33 mmol，1.2當量）在二㗁𠮿（54.8 mL）中的混合物中一次性添加KOAc（4.99 g，50.83 mmol，3當量）。將懸浮液在真空下脫氣並用N 2吹掃若干次。然後向混合物中添加Pd(dppf)Cl 2（1.38 g，1.69 mmol，0.1當量）。將混合物在100°C攪拌18小時。將混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 100/0至97/1）純化以得到 (14S-4)（1.46 g，4.51 mmol，26.64%產率）。[M+H] += 324.1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.08 (d, J =7.75 Hz, 1 H) 7.25 (d, J =7.63 Hz, 1 H) 1.36 (s, 12 H)。
步驟 14k 的程序
向 (14S-4)（3.5 g，10.82 mmol，1當量）在THF（35 mL）中的混合物中一次性添加NaOH（16.7 M，440.85 mg，17.83當量）和水 2（4.41 g，38.90 mmol，30%純度，3.60當量）。將混合物在50°C攪拌24小時。將反應混合物藉由Na 2SO 3（飽和，30 mL）淬滅。將殘餘物用乙酸乙酯（50 mL*2）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL*2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 100/0至92/8）純化以得到 (14S-5)（3 g，粗品）。[M+H] += 214.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.01 (br s, 1 H) 7.49 (d, J =8.31 Hz, 1 H) 7.39 (d, J =8.31 Hz, 1 H)。
步驟 14l 的程序
在N 2下，向 (14S-5)（3 g，14.05 mmol，1當量）在EtOH（150 mL）中的溶液中添加Pd/C（1.5 g，10%純度）。將懸浮液在真空下脫氣並用H 2吹掃若干次。將混合物在H 2（15 Psi）下在20°C攪拌31小時。將混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 99/1至94/6）純化以得到 (14-1B)（1 g，5.58 mmol，39.74%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.60 (br s, 1 H) 7.76 (dd, J =4.65, 1.59 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.26 (dd, J =8.01, 4.71 Hz, 1 H)。
方案 15. TG10 的合成
(15-1) 的合成
與 步驟 8b-1相似的程序 （試劑和溶劑 A ）
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.28 - 7.44 (m, 5 H) 4.42 (dd, J=8.91, 1.25 Hz, 1 H) 3.04 (dd, J=9.03, 1.63 Hz, 1 H) 2.30 - 2.45 (m, 1 H) 2.09 - 2.21 (m, 1 H) 1.97 - 2.07 (m, 1 H) 1.80 - 1.92 (m, 2 H) 1.75 (td, J=11.89, 6.34 Hz, 2 H) 1.53 - 1.62 (m, 1 H) 1.45 (s, 9 H)。
(15-2) 的合成
與 步驟 8c-1相似的程序
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.90 (d, J=9.01 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.88, 2.00 Hz, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.40 - 7.48 (m, 6 H) 7.29 - 7.39 (m, 3 H) 4.45 (br d, J=8.13 Hz, 1 H) 4.08 (br d, J=8.25 Hz, 1 H) 2.81 (s, 3 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H) 2.41 - 2.50 (m, 1 H) 2.32 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 2.08 - 2.16 (m, 2 H) 1.88 - 2.01 (m, 3 H) 1.48 (s, 9 H)。
TG10 的合成
與 步驟 8d相似的程序
[M+H] += 585.1, 587.1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.66 - 8.07 (m, 3 H) 7.16 - 7.63 (m, 10 H) 4.49 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.23 (br d, J=7.88 Hz, 1 H) 2.84 - 3.17 (m, 1 H) 2.53 - 2.69 (m, 1 H) 2.44 (br t, J=11.88 Hz, 1 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 1.94 - 2.27 (m, 3 H) 1.63 - 1.93 (m, 3 H) 1.24 - 1.37 (m, 1 H)。
方案 16. TG11 的合成
步驟 16a 的程序
在0°C下在N 2下向 (TG2-20)（70 mg，119.76 µmol，1當量）在HCl（1 mL）和水（1 mL）中的混合物中添加在水（0.3 mL）中的NaNO 2（9.08 mg，131.55 µmol，1.10當量）並攪拌35 min。在0°C下將混合物添加至在HCl（1 mL）和水（1 mL）中的CuCl（59.28 mg，598.80 µmol，5當量）中。然後將混合物在25°C下攪拌50 min。將反應混合物用NaHCO 3（飽和）調節至pH = 3。將水相用乙酸乙酯（10 mL*3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL*3）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC（柱：菲羅門公司Luna 80*30mm*3um；流動相：[水(HCl)-ACN]；B%：30%-60%，8min）純化以得到 (TG11-01)（40 mg，66.23 µmol，55.30%產率）。[M+H] += 605.1。
步驟 16b 的程序
藉由製備型SFC分離 (TG11-01)以得到 TG11 系列（沒有指定絕對立體化學）。
[ 表 37] ：詳細條件：（*指示了為區分分離出的不同異構物而進行的任意立體化學指定；絕對立體化學未確定，並且可能與描繪的立體化學不一致）。
產物 化合物表徵
TG11-02 [M+H] += 605.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.85 (br s, 1 H) 7.68 - 7.81 (m, 2 H) 7.40 - 7.59 (m, 6 H) 7.04 - 7.40 (m, 3 H) 2.91 - 3.04 (m, 1 H) 2.47 - 2.86 (m, 2 H) 2.00 - 2.43 (m, 6 H) 1.87 - 1.99 (m, 2 H) 1.54 - 1.85 (m, 3 H)。
TG11-03 [M+H] += 605.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.86 (br d, J =8.31 Hz, 1 H) 7.73 (br d, J =2.57 Hz, 2 H) 7.39 - 7.56 (m, 6 H) 7.06 - 7.39 (m, 3 H) 2.92 - 3.08 (m, 1 H) 2.50 - 2.88 (m, 2 H) 1.98 - 2.42 (m, 6 H) 1.85 - 1.98 (m, 2 H) 1.54 - 1.85 (m, 3 H)。
方案 17. TG12 系列的合成
17c-1 的合成
17c-2 的合成
步驟 17a 的通用程序
向 (17-1)（1當量）和 INT 2（1.5當量）在甲苯中的混合物中添加K 3PO 4（3當量）。將懸浮液在真空下脫氣並用N 2吹掃若干次。將XPhos（0.2當量）和Pd 2(dba) 3（0.1當量）添加到混合物中。將懸浮液在真空下脫氣並用N 2吹掃若干次。將混合物在100°C攪拌12 h。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型TLC/製備型HPLC純化以得到 (17-2)（詳見表38）。
[ 表 38] ：詳細條件：（所有的反應都在氮氣下進行）
產物 LC/MS
17-2A [M+H] += 477.4
17-2B [M+H] += 533.3
17-2C [M+H] += 515.2
步驟 17b 的通用程序
向 (17-2)（1當量）在EtOH中的混合物中添加Pd/C（10 wt%，10%純度）。將懸浮液在真空下脫氣並用H 2吹掃若干次。將混合物在H 2（15 Psi）下在20°C攪拌12 h。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮。將粗產物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (17-3)。（詳見表39）
[ 表 39] ：詳細條件：
產物 溶劑 LC/MS
17-3A EtOH [M+H] += 345.2
17-3B EtOH [M+H] += 401.2
17-3C EtOH NH 3.水 [M+H] += 383.2
步驟 17c 的通用程序
向 (17-3)（1當量）和 INT 3/ INT 7（1.1當量）在DMF中的混合物中添加TEA（3當量）和HATU（1.5當量）。將混合物在M°C下攪拌12 h（詳見表40）。將混合物添加到水中。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (17-4)。
[ 表 40] ：詳細條件：
產物 試劑 溶劑 T（°C） LC/MS
17-4A TEA HATU DMF 20 [M+H] += 670.2
17-4B TEA HATU DMF 75 [M+H] += 726.2
17-4C TEA HATU DMF 20 [M+H] += 708.3
17-4D NaHCO 3 DCM 水 20 [M+H] += 684.3
17-4E NaHCO 3 DCM 水 20 [M+H] += 666.1
步驟 17d-1 的通用程序
向 (17-4)/ (17c-1)（1當量）在DCM中的混合物中添加TFA（3當量）。將混合物在25°C攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到 (TG12)（選擇的化合物示於表41中）。
步驟 17d-2 的程序
在20°C下，向 (17c-2)（45.92 mg，65.93 μmol，1當量）在THF（0.3 mL）、MeOH（0.3 mL）和水（0.3 mL）中的混合物中一次性添加LiOH.水（8.30 mg，197.79 μmol，3當量）。將混合物在20°C下攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到 (TG12-06)（20 mg，29.30 μmol，44.44%產率）（選擇的化合物示於表41中）。
[ 表 41] ：詳細條件：
產物 條件 化合物表徵
TG12-01 17d-1 [M+H] += 614.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.82 - 8.00 (m, 2 H) 7.75 (br d, J =8.76 Hz, 1 H) 7.40 - 7.60 (m, 5 H) 6.98 - 7.18 (m, 2 H) 6.56 - 6.86 (m, 2 H) 4.17 - 4.64 (m, 1 H) 2.41 - 2.93 (m, 5 H) 2.29 (br s, 3 H) 2.04 (br s, 7 H) 1.75 (br d, J =13.63 Hz, 1 H) 1.22 (t, J =7.44 Hz, 3 H)
TG12-02 17d-1 [M+H] += 670.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.88 - 8.00 (m, 2 H) 7.72 (br d, J =8.91 Hz, 1 H) 7.48 (s, 5 H) 7.09 - 7.19 (m, 2 H) 6.87 (d, J =8.28 Hz, 1 H) 6.72 (t, J =7.91 Hz, 1 H) 4.49 (br d, J =7.65 Hz, 1 H) 4.27 (br d, J =2.38 Hz, 1 H) 2.53 - 2.73 (m, 2 H) 2.42 (br d, J =5.27 Hz, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 1.97 - 2.23 (m, 6 H)
TG12-03 17d-1 [M+H] += 652.1 按原樣用於異構物分離。
TG12-04 17d-1 [M+H] += 683.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.64 - 7.76 (1 H, m) 7.47 - 7.64 (2 H, m) 7.14 - 7.27 (2 H, m) 6.86 - 7.04 (1 H, m) 6.71 (1 H, br d, J =1.13 Hz) 4.40 - 4.70 (5 H, m) 2.31 - 2.82 (3 H, m) 2.12 - 2.31 (3 H, m) 1.86 - 2.10 (6 H, m) 1.71 (1 H, br d, J =13.26 Hz)
TG12-05 17d-1 [M+H] += 667.1 按原樣用於異構物分離。
TG12-06 17d-2 [M+H] += 684.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.38 - 8.49 (m, 1 H) 8.19 - 8.36 (m, 2 H) 7.76 (br s, 3 H) 7.54 (br dd, J =15.89, 3.30 Hz, 1 H) 7.42 (br s, 1 H) 7.07 - 7.27 (m, 3 H) 6.63 - 6.79 (m, 1 H) 4.31 - 4.38 (m, 1 H) 2.68 - 2.88 (m, 1 H) 2.49 - 2.67 (m, 2 H) 2.34 - 2.47 (m, 1 H) 2.07 - 2.28 (m, 4 H) 1.87 - 2.06 (m, 7 H) 1.69 (br d, J =12.84 Hz, 1 H)
步驟 17e 的通用程序
選擇的來自 (TG12-01)至 (TG12-05)的化合物藉由製備型SFC分離以得到 (TG12)中的單個鏡像異構物（絕對立體化學尚未指定）（選擇的化合物示於表42中）。
[ 表 42] ：詳細條件：（*指示了為區分分離出的不同異構物而進行的任意立體化學指定；絕對立體化學未確定，並且可能與描繪的立體化學不一致）。
產物 化合物表徵
TG12-07 [M+H] += 614.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.84 - 7.99 (m, 2 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H) 7.43 - 7.61 (m, 5 H) 7.01 - 7.14 (m, 2 H) 6.58 - 6.84 (m, 2 H) 4.12 - 4.71 (m, 1 H) 2.45 - 2.97 (m, 5 H) 2.12 - 2.44 (m, 4 H) 2.04 (br s, 6 H) 1.75 (br d, J =13.18 Hz, 1 H) 1.22 (t, J =7.53 Hz, 3 H)
TG12-08 [M+H] += 614.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.84 - 7.99 (m, 2 H) 7.76 (br d, J =8.91 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 5 H) 7.00 - 7.14 (m, 2 H) 6.60 - 6.83 (m, 2 H) 4.13 - 4.71 (m, 1 H) 2.34 - 3.03 (m, 6 H) 2.29 (br s, 3 H) 2.04 (br s, 6 H) 1.75 (br dd, J =13.61, 2.07 Hz, 1 H) 1.22 (t, J =7.53 Hz, 3 H)
TG12-09 [M+H] += 670.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.88 - 8.00 (m, 2 H) 7.78 (br d, J =6.11 Hz, 1 H) 7.54 (s, 5 H) 7.13 - 7.27 (m, 2 H) 6.91 - 7.08 (m, 1 H) 6.65 - 6.80 (m, 1 H) 4.39 - 4.79 (m, 1 H) 2.50 - 2.92 (m, 3 H) 2.17 - 2.45 (m, 4 H) 1.97 - 2.09 (m, 6 H) 1.75 (br d, J =11.25 Hz, 1 H)
TG12-10 [M+H] += 670.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.83 - 7.99 (m, 2 H) 7.70 - 7.82 (m, 1 H) 7.52 (s, 5 H) 7.12 - 7.30 (m, 2 H) 6.83 - 7.07 (m, 1 H) 6.71 (br d, J =5.01 Hz, 1 H) 4.36 - 4.76 (m, 1 H) 2.48 - 2.96 (m, 3 H) 2.15 - 2.45 (m, 4 H) 1.93 - 2.10 (m, 6 H) 1.69 - 1.76 (m, 1 H)
TG12-11 [M+H] += 652.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.96 (d, J =1.97 Hz, 1 H), 7.89 (br d, J =9.43 Hz, 1 H), 7.70 - 7.84 (m, 1 H), 7.52 (s, 4 H), 7.03 - 7.21 (m, 2 H), 6.41 - 7.03 (m, 3 H), 4.46 - 4.84 (m, 1 H), 2.65 - 2.94 (m, 1 H), 2.49 - 2.59 (m, 1 H), 2.11 - 2.47 (m, 4 H), 1.88 - 2.10 (m, 6 H), 1.62 - 1.80 (m, 1 H)
TG12-12 [M+H] += 652.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.96 (d, J =1.75 Hz, 1 H), 7.89 (br d, J =8.76 Hz, 1 H), 7.77 (br d, J =1.00 Hz, 1 H), 7.51 (br s, 5 H), 7.03 - 7.21 (m, 2 H), 6.43 - 7.01 (m, 3 H), 4.78 (br s, 1 H), 2.68 - 2.90 (m, 1 H), 2.50 - 2.60 (m, 1 H), 2.14 - 2.45 (m, 4 H), 1.93 - 2.09 (m, 6 H), 1.73 (br d, J =11.51 Hz, 1 H)
TG12-13 [M+H] += 685.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.64 - 7.76 (1 H, m) 7.47 - 7.64 (2 H, m) 7.14 - 7.27 (2 H, m) 6.86 - 7.04 (1 H, m) 6.71 (1 H, br d, J =1.13 Hz) 4.40 - 4.70 (5 H, m) 2.31 - 2.82 (3 H, m) 2.12 - 2.31 (3 H, m) 1.86 - 2.10 (6 H, m) 1.71 (1 H, br d, J =13.26 Hz)
TG12-14 [M+H] += 685.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.65 - 7.76 (1 H, m) 7.51 - 7.64 (2 H, m) 7.13 - 7.29 (2 H, m) 6.87 - 7.06 (1 H, m) 6.71 (1 H, br s) 4.41 - 4.71 (5 H, m) 2.33 - 2.80 (3 H, m) 2.11 - 2.32 (3 H, m) 1.86 - 2.09 (6 H, m) 1.65 - 1.77 (1 H, m)
TG12-15 [M+H] += 667.0 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.73 (s, 1 H) 7.54 - 7.66 (m, 2 H) 7.09 (t, J =7.51 Hz, 1 H) 7.02 (d, J =7.99 Hz, 1 H) 6.81 (d, J =8.23 Hz, 1 H) 6.71 (t, J =7.27 Hz, 1 H) 6.45 (t, J =74.21 Hz, 1 H) 5.85 - 5.94 (m, 1 H) 4.45 - 4.58 (m, 4 H) 4.12 - 4.27 (m, 1 H) 2.62 - 2.78 (m, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.31 - 2.51 (m, 2 H) 2.22 (br s, 3 H) 1.96 - 2.16 (m, 5 H) 1.70 - 1.79 (m, 1 H)
TG12-16 [M+H] += 667.0 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.73 (s, 1 H) 7.52 - 7.67 (m, 2 H) 7.09 (t, J =7.69 Hz, 1 H) 7.02 (d, J =7.99 Hz, 1 H) 6.82 (d, J =7.87 Hz, 1 H) 6.71 (t, J =7.27 Hz, 1 H) 6.45 (t, J =74.21 Hz, 1 H) 5.81 - 6.01 (m, 1 H) 4.45 - 4.60 (m, 4 H) 4.10 - 4.29 (m, 1 H) 2.62 - 2.74 (m, 1 H) 2.52 - 2.62 (m, 1 H) 2.30 - 2.50 (m, 2 H) 2.22 (br s, 3 H) 1.96 - 2.16 (m, 5 H) 1.71 - 1.78 (m, 1 H)
步驟 17f 的通用程序
向 (17-4D/E)（1當量）和3,3-二氟氮雜環丁烷*HCl（6當量）在溶劑中的混合物中添加鹼（6當量）。將混合物在M°C下攪拌N h（詳見表43）。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (17c-1)。
[ 表 43] ：詳細條件：
產物 鹼 溶劑 T （°C） 時間 （h） LC/MS
17c-1A DIEA DMA 100 12 [M+H] += 741.1
17c-1B N/A t-BuOH 100 72 [M+H] += 723.1
步驟 17g 的程序
在20°C下在N 2下向 (TG12-02)（65 mg，97.23 µmol，1當量）和K 2CO 3（40.31 mg，291.70 µmol，3當量）在DMF（0.5 mL）中的混合物中一次性添加CH 3I（41.40 mg，291.70 µmol，3當量）。將混合物在20°C攪拌12小時。向混合物中添加水（2 mL）。將水相用乙酸乙酯（2 mL*2）萃取。將合併的有機相用鹽水（4 mL*2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將 (17c-2)（50 mg，粗品）未經進一步純化而直接用於下一步驟。[M+H] += 698.1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.58 (br d, J =10.51 Hz, 1 H) 8.31 (d, J =1.83 Hz, 1 H) 8.16 - 8.24 (m, 1 H) 8.03 - 8.10 (m, 1 H) 7.96 - 8.00 (m, 1 H) 7.59 - 7.76 (m, 3 H) 7.14 - 7.21 (m, 3 H) 6.67 (q, J =8.15 Hz, 1 H) 4.20 (s, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 2.61 - 2.80 (m, 1 H) 2.44 - 2.59 (m, 2 H) 2.28 (d, J =1.34 Hz, 3 H) 1.94 - 2.04 (m, 5 H) 1.57 - 1.81 (m, 3 H)。
方案 19. TG14 系列的合成
19d-1 的合成
( 19-1) 的程序
在-78°C下，向 (BCO- 酮)（0.3 g，803.34 μmol，1當量）在THF（5 mL）中的溶液中添加LDA（2 M，1.00 mL，2.5當量）。將混合物在-78°C下攪拌1 h。在-78°C下將烷基碘（250.85 mg，1.77 mmol，2.2當量）在THF（0.5 mL）中的溶液添加至反應中。將反應混合物在-78°C下攪拌0.5 h，允許經0.5 h溫熱至20°C並且再攪拌N h（見 表 51）。將反應混合物倒入NH 4Cl（飽和，10 mL）中。將混合物用乙酸乙酯（10 mL*3）萃取。將有機相用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法純化以得到 (19)。
[ 表 51] ：詳細條件：
產物 溶劑 時間（h） 化合物表徵
19-1B THF 1 [M+H] += 388.4
19-2B THF HPMA 2.5 [M+H] += 402.3
步驟 19c 的通用程序
在Ar下，將 (19-2)/ (BCO- 酮 )（1當量）和Pd/C（10 wt%，10%純度）在EtOH和乙酸乙酯中的混合物添加到瓶中。將懸浮液在真空下脫氣並用H 2吹掃三次。將混合物在H 2（15 Psi）下攪拌（詳見表52）。將懸浮液通過矽藻土墊過濾。將濾餅用MeOH洗滌。將濾液在真空中濃縮以得到 (19-3)。
[ 表 52] ：詳細條件：
產物 溶劑 T （°C） 時間（h） 化合物表徵
19-3B EtOH NH 3.水 25 12 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 2.50 - 2.56 (m, 2 H) 2.02 - 2.14 (m, 2 H) 1.82 - 1.96 (m, 4 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.45 (s, 9 H)
19-3C EtOH NH 3*H2O 25 2 [M+H] += 268.2
步驟 19d-1 的程序
向 (19-3A)（0.66 g，2.47 mmol，1當量）和 INT 3（886.94 mg，2.59 mmol，1.05當量）在DMF（10 mL）中的溶液中添加DIEA（1.12 g，8.64 mmol，3.5當量）和HATU（1.03 g，2.72 mmol，1.1當量）。將混合物在25°C攪拌12 h。將反應混合物倒入冰水（80 mL）中並用乙酸乙酯（30 mL*3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL*2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至2/1）純化以得到 (19-4A)（1.25 g，2.11 mmol，85.60%產率）。（詳見表53）
步驟 19d-2 的程序
在-60°C，向 (19d-1)（0.5 g，887.34 μmol，1當量）在THF（6 mL）中的溶液中添加LDA（2 M，1.11 mL，2.5當量）。將混合物在-60°C攪拌1小時。在-60°C下，將MeI（377.85 mg，2.66 mmol，3當量）在THF（1 mL）中的溶液添加到反應中。將反應混合物在-60°C下攪拌0.5小時，允許溫熱至20°C持續0.5小時並且攪拌10小時。將反應混合物倒入NH 4Cl（飽和，50 mL）中並用乙酸乙酯（20 mL*3）萃取。將合併的有機層用鹽水（15 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至5/1）純化以得到 (19-4B)（0.27 g，467.53 μmol，52.69%產率）。（詳見表53）
步驟 19d-3 的程序
在0°C下，向 (19-3C)（0.8 g，2.99 mmol，1當量）和 INT 4（1.08 g，2.99 mmol，1當量）在DCM（9 mL）中的溶液中添加在水（9 mL）中的NaHCO 3（3.02 g，35.91 mmol，12當量）。將反應在25°C下攪拌12小時。將反應混合物藉由添加水（10 mL）淬滅並用DCM（10 mL*3）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至3/1）純化以得到 (19-4C)（1 g，1.69 mmol，56.50%產率）。（詳見表53）
[ 表 53] ：詳細條件：
產物 條件 化合物表徵
19-4B 19d-2 [M+H] += 579.3
19-4C 19d-3 [M+H] += 593.2
步驟 19e 的通用程序
在M°C下對 (19-4)（1當量）在溶劑混合物（DCM/TFA，以5 : 1的比率）中的溶液。將混合物在一定條件（詳見表54）下進行攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (19-5)。
[ 表 54] ：詳細條件：
產物 T（°C） 時間（h） 化合物表徵
19-5B 25 1.5 [M+H] += 523.2
19-5C 25 2 [M+H] += 537.1
步驟 19f 的通用程序
向 (19-5)（1當量）和 INT 19f（6當量，HCl）在THF中的溶液中添加吡啶（12當量）和Ti(OEt) 4（10當量）。將混合物在80°C攪拌36 h。將殘餘物用水稀釋並通過矽藻土墊過濾。將濾餅用溶劑混合物（乙酸乙酯/THF，以2 : 1的比率）洗滌。將合併的濾液用HCl（1 M）洗滌、用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到 (TG14)。（詳見表55）
[ 表 55] ：詳細條件：
產物 條件 T （°C） 時間（h） 化合物表徵
TG14-02 Py 20 12 [M+H] += 592.2 按原樣用於異構物分離。
TG14-03 Py 60 12 [M+H] += 632.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 5H), 3.14 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.12 - 1.73 (m, 9H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.31 - 1.24 (m, 1H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.42 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 0.34 (br d, J = 6.2 Hz, 2H)
TG14-04 Py 60 12 [M+H] += 606.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.01 (dd, J = 5.44, 3.44 Hz, 2 H) 7.77 (dd, J = 9.01, 1.88 Hz, 1 H) 7.44 - 7.61 (m, 5 H) 7.15 (s, 1 H) 4.60 (t, J = 7.25 Hz, 1 H) 3.00 - 3.39 (m, 3 H) 2.36 - 2.54 (m, 3 H) 2.17 - 2.32 (m, 3 H) 1.99 - 2.12 (m, 4 H) 1.70 - 1.89 (m, 4 H) 1.51 - 1.66 (m, 3 H) 0.97 - 1.13 (m, 3 H)
步驟 19g 的通用程序
藉由製備型SFC分離 TG14 系列以得到 TG14 系列（在表56中），沒有指定絕對立體化學。
[ 表 56] ：詳細條件：（*指示了為區分分離出的不同異構物而進行的任意立體化學指定；絕對立體化學未確定，並且可能與描繪的立體化學不一致）。
產物 化合物表徵
TG14-05 [M+H] += 592.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.19 - 8.48 (m, 1H), 7.93 - 8.00 (m, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 1H), 7.48 - 7.61 (m, 5H), 4.73 - 5.12 (m, 1H), 3.08 - 3.19 (m, 1H), 2.76 - 3.01 (m, 1H), 2.38 (br s, 3H), 2.27 (br s, 2H), 1.96 - 2.09 (m, 3H), 1.79 - 1.94 (m, 4H), 1.70 (br d, J =10.51 Hz, 3H), 1.48 - 1.62 (m, 1H), 1.20 (d, J =6.97 Hz, 3H)
TG14-07 [M+H] += 632.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.98 - 8.05 (m, 2 H) 7.77 (dd, J =9.01, 2.00 Hz, 1 H) 7.44 - 7.57 (m, 5 H) 7.38 (s, 1 H) 3.20 - 3.41 (m, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.20 - 2.30 (m, 1 H) 2.06 - 2.18 (m, 4 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 4 H) 1.65 (td, J =10.41, 5.07 Hz, 1 H) 1.45 - 1.54 (m, 1 H) 1.31 (d, J =7.00 Hz, 3 H) 1.01 - 1.08 (m, 1 H) 0.35 - 0.43 (m, 2 H) 0.19 - 0.26 (m, 2 H)
TG14-09 [M+H] += 606.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.01 (dd, J =5.44, 3.44 Hz, 2 H) 7.77 (dd, J =9.01, 1.88 Hz, 1 H) 7.44 - 7.61 (m, 5 H) 7.15 (s, 1 H) 4.60 (t, J =7.25 Hz, 1 H) 3.00 - 3.39 (m, 3 H) 2.36 - 2.54 (m, 3 H) 2.17 - 2.32 (m, 3 H) 1.99 - 2.12 (m, 4 H) 1.70 - 1.89 (m, 4 H) 1.51 - 1.66 (m, 3 H) 0.97 - 1.13 (m, 3 H)
步驟 19h 的程序
在20°C下，向 (19-3B)（3 g，12.54 mmol，1當量）和 INT 4（4.52 g，12.54 mmol，1當量）在DCM（30 mL）中的溶液中添加NaHCO 3（11.81 g，140.53 mmol，11.21當量），持續12小時。將反應混合物藉由添加水（70 mL）淬滅並用DCM（50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（60 mL*2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚 / 乙酸乙酯 = 1/0至89/11）純化以得到 (19d-1)（2 g，3.55 mmol，28.31%產率）。[M+H] += 565.1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.03 (br d, J =8.70 Hz, 1 H) 7.91 (d, J =1.67 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J =9.00, 2.09 Hz, 1 H) 7.43 - 7.60 (m, 5 H) 6.99 - 7.08 (m, 1 H) 3.30 - 3.44 (m, 2 H) 2.73 (s, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 2.21 - 2.35 (m, 2 H) 1.80 - 2.08 (m, 4 H) 1.48 (s, 9 H)。
方案 20. TG15 系列的合成
20-1A/B/C 的合成
20-1D/E 的合成
步驟 20a-1 的通用程序
向 (20-1)（1當量）和DIEA（3當量）在DMA中的混合物中添加二級胺（5當量）。將混合物加熱至100°C並攪拌12 h。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (20-2)（詳見表57）。
步驟 20a-2 的通用程序
向 (20-1)（1當量）和 (7-3I)（1.2當量）在DMF中的混合物中添加TEA（3當量）和HATU（1.5當量）。將混合物在60°C攪拌12小時。將混合物添加到水中。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化或按原樣用於下一步驟，以得到 (20-2)（詳見表57）。
[ 表 57] ：詳細條件：
產物 條件 化合物表徵
20-2A 20a-1 [M+H] +=688.3
20-2B 20a-1 [M+H] +=732.3
20-2C 20a-1 [M+H] +=714.2
20-2D 20a-1 [M+H] +=745.3
20-2E 20a-1 [M+H] +=704.3
20-2G 20a-1 [M+H] +=730.2
20-2H 20a-2 [M+H] +=724.2
20-2J 20a-2 [M+H] +=731.2
20-2K 20a-2 [M+H] +=739.3
20-2L 20a-2 [M+H] +=739.2
步驟 20b 的通用程序
將 (20-2)（1當量）在溶劑混合物（DCM/TFA，以5 : 1的比率）中的溶液在25°C下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。將粗產物藉由製備型HPLC純化以得到 TG15 系列（詳見表58）。
[ 表 58] ：詳細條件：
產物 化合物表徵
TG15-01 [M+H] +=632.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.41 - 7.61 (m, 5 H) 7.36 (br s, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 4.14 - 4.35 (m, 4 H) 2.24 - 2.43 (m, 3 H) 2.08 - 2.23 (m, 3 H) 1.83 - 1.98 (m, 3 H) 1.43 - 1.82 (m, 4 H)
TG15-02 [M+H] +=676.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.91 (br s, 1 H) 7.81 - 7.95 (m, 2 H) 7.52 (br d, J =7.15 Hz, 3 H) 7.22 - 7.43 (m, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 3.80 - 4.09 (m, 8 H) 2.67 - 3.08 (m, 1 H) 2.25 - 2.57 (m, 2 H) 2.06 - 2.24 (m, 5 H) 1.65 - 2.05 (m, 5 H)
TG15-03 [M+H] +=658.2 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3 ) δ ppm 7.43 - 7.55 (m, 4 H) 7.30 - 7.41 (m, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 3.69 - 4.21 (m, 2 H) 3.31 - 3.59 (m, 2 H) 2.59 - 2.79 (m, 1 H) 2.00 - 2.15 (m, 4 H) 1.81 - 1.93 (m, 3 H) 1.61 - 1.81 (m, 3 H) 1.54 - 1.61 (m, 2 H) 0.57 (td, J =7.60, 4.57 Hz, 1 H) 0.31 (q, J =3.88 Hz, 1 H)
TG15-04 [M+H] +=689.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.79 (s, 1 H) 7.55 - 7.82 (m, 3 H) 7.51 (br d, J =6.65 Hz, 2 H) 7.26 - 7.42 (m, 2 H) 6.42 (s, 1 H) 3.86 - 4.09 (m, 2 H) 3.40 - 3.62 (m, 4 H) 2.99 (s, 3 H) 2.06 - 2.55 (m, 5 H) 1.91 (br d, J =2.51 Hz, 3 H) 1.75 (br s, 3 H)
TG15-05 [M+H] +=648.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.68 (s, 1 H) 7.66 - 7.81 (m, 2 H) 7.49 (br d, J =6.36 Hz, 2 H) 7.40 - 7.43 (m, 1 H) 7.37 (br d, J =6.48 Hz, 2 H) 6.33 (s, 1 H) 3.83 (br d, J =7.46 Hz, 2 H) 3.66 - 3.73 (m, 2 H) 2.18 - 2.30 (m, 3 H) 1.93 - 2.08 (m, 4 H) 1.68 - 1.87 (m, 3 H) 1.43 - 1.67 (m, 3 H)
TG15-07 [M+H] +=674.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.37 (br dd, J = 15, 7 Hz, 2H), 7.24 (br s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.19 (br d, J = 7 Hz, 1H), 3.91 (br d, J = 6 Hz, 1H), 3.67 (br s, 1H), 3.34 (br d, J = 8 Hz, 1H), 3.10 - 2.59 (m, 1H), 2.53 - 1.59 (m, 11H)
TG15-08 [M+H] +=668.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.59 (d, J =1.00 Hz, 3 H) 7.50 (br d, J =7.15 Hz, 2 H) 7.31 - 7.44 (m, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 4.44 - 4.66 (m, 4 H) 2.07 - 2.36 (m, 4 H) 1.52 - 2.04 (m, 7 H)
TG15-09 [M+H] +=675.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.54 - 7.70 (m, 3 H) 7.51 (br d, J =6.78 Hz, 2 H) 7.33 - 7.40 (m, 2 H) 6.46 (s, 1 H) 3.32 - 3.51 (m, 4 H) 2.92 (br s, 4 H) 2.57 (s, 3 H) 2.02 - 2.39 (m, 5 H) 1.54 - 2.01 (m, 6 H)
TG15-10 [M+H] +=683.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.17 (d, J =1.98 Hz, 1 H), 7.88 - 8.06 (m, 4 H), 7.82 (s, 1 H), 7.49 - 7.65 (m, 5 H), 2.56 (s, 3 H), 2.01 - 2.16 (m, 1 H), 1.05 (br d, J =9.48 Hz, 2 H), 0.78 (br d, J =5.29 Hz, 2 H)
TG15-11 [M+H] +=683.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.94 (d, J =9.01 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J =8.88, 2.00 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.32 - 7.45 (m, 3 H) 7.25 (br s, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 3 H) 6.51 (s, 1 H) 5.85 (s, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 2.70 - 3.04 (m, 1 H) 2.14 - 2.41 (m, 5 H) 1.74 - 2.12 (m, 5 H)
步驟 20c 的通用程序
向 (20S-1)（1當量）和二級胺（6當量）在NMP中的混合物中添加DIEA（5當量）。將混合物在100°C攪拌12小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化以得到 (20-1)。
[ 表 59] ：詳細條件：
產物 化合物表徵
7c-1E [M+H] +=665.2
20-1B [M+H] +=359.0
20-1C [M+H] +=366.1
步驟 20d 的通用程序
將 (5-1)（1當量）和1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮/1-(2-甲氧基苯基)丙-1-酮（1當量）在AcOH中的混合物在75°C下攪拌0.5小時。之後，將HCl添加至混合物中。將混合物在M°C下攪拌（詳見表60）11.5小時。冷卻至25°C後，將反應混合物倒入HCl（1 M）中。藉由過濾收集固體。將濾餅用溶劑混合物（石油醚/乙酸乙酯，以2 : 1的比率）洗滌，並在真空中濃縮以得到 (20-1)。
[ 表 60] ：詳細條件：
產物 T（°C） 化合物表徵
20-1D 105 [M+H] +=374.0
20-1E 90 [M-H] -=372.0
方案 21. TG16-01 的合成
步驟 21a 的程序
向 (21-1)（2 g，14.70 mmol，1當量）和N-甲氧基甲胺（1.58 g，16.17 mmol，1.1當量，HCl）在DMF（50 mL）中的混合物中添加TEA（4.46 g，44.09 mmol，3當量）。然後向混合物中添加HATU（8.38 g，22.04 mmol，1.5當量）。將混合物在20°C攪拌12 h。將混合物添加到水（200 mL）中。將水相用乙酸乙酯（100 mL*2）萃取。將合併的有機相用鹽水（200 mL*2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 20/1至5/1）純化以得到 (21-2)（2.1 g，11.72 mmol，79.76%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 3.69 (s, 3 H) 3.24 - 3.33 (m, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 2.80 - 2.97 (m, 2 H) 2.66 - 2.79 (m, 2 H)。
步驟 21b 的程序
在0°C下在N 2下，向 (21-2)（2.1 g，11.72 mmol，1當量）在THF（40 mL）中的混合物中添加溴(乙基)鎂（3 M，11.72 mL，3當量）。將混合物在20°C攪拌2 h。將混合物添加到水（100 mL）中。將水相用乙酸乙酯（50 mL*2）萃取。將合併的有機相用鹽水（100 mL*2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物不經純化直接使用，以得到 (21-3)（1.2 g，8.10 mmol，69.11%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 2.99 - 3.16 (m, 1 H) 2.61 - 2.88 (m, 4 H) 2.47 (q, J =7.25 Hz, 2 H) 1.10 (t, J =7.25 Hz, 3 H)。
步驟 21c 的程序
向 (21-3)（100 mg，674.99 μmol，1當量）和 (4-1)（152.57 mg，674.99 μmol，1當量）在EtOH（2 mL）中的混合物中添加KOH（37.87 mg，17.82 mmol，1當量）。將混合物在60°C攪拌12 h。將混合物用HCl（1 M）調節至pH = 1。將混合物過濾。收集濾餅以得到 (21-4)（100 mg，粗品），將其不經純化直接使用。[M+H] += 357.9。
步驟 21d 的程序
向 (21-4)（100 mg，280.77 μmol，1當量）和 ( 7-3I)（107.65 mg，280.77 μmol，1當量）在DMF（5 mL）中的混合物中添加DIEA（108.86 mg，842.31 mmol，3當量）。然後向混合物中添加HATU（160.14 mg，421.16 μmol，1.5當量）。將混合物在20°C攪拌12 h。將混合物添加到水（100 mL）中。將水相用乙酸乙酯（50 mL*2）萃取。將合併的有機相用鹽水（100 mL*2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : 乙酸乙酯 = 3 : 1，Rf = 0.45）純化以得到 (21-5)（50 mg，69.30 μmol，24.68%產率）。[M+H] += 723.1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.87 (d, J =8.94 Hz, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 1 H) 7.31 - 7.44 (m, 4 H) 6.46 (s, 1 H) 3.55 - 3.65 (m, 1 H) 3.05 - 3.25 (m, 2 H) 2.85 - 2.96 (m, 2 H) 2.08 - 2.30 (m, 6 H) 1.69 - 1.96 (m, 5 H) 1.51 (s, 9 H)。
步驟 21e 的程序
向 (21-5)（50 mg，69.30 μmol，1當量）在DCM（5 mL）中的混合物中添加TFA（1 mL）。將混合物在20°C攪拌2 h。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到 (TG16-01)（5 mg，7.51 μmol，10.84%產率）。[M+H] += 667.1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.88 (d, J =9.01 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J =8.88, 1.88 Hz, 1 H) 7.51 (br d, J =7.25 Hz, 3 H) 7.38 (br d, J =4.25 Hz, 2 H) 6.42 (s, 1 H) 3.68 - 3.76 (m, 1 H) 3.01 - 3.13 (m, 2 H) 2.83 - 3.00 (m, 3 H) 2.09 - 2.30 (m, 4 H) 1.91 (br s, 3 H) 1.74 (br d, J =2.13 Hz, 3 H)。
方案 22. TG17 系列的合成
22e-2 的合成
22e-3 的合成
步驟 22a 的程序
將 (BCO- 酮 )（6 g，16.07 mmol，1當量）、CH 3COONH 4（12.38 g，160.67 mmol，10當量）、NaCNBH 3（3.03 g，48.20 mmol，3當量）和FeCl 3（260.61 mg，1.61 mmol，0.1當量）在MeOH（750 mL）中的混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在25°C下在N 2氣氛下攪拌36小時。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，二氯甲烷/甲醇 = 20/1至5/1）純化以得到 (22-1)（18 g，48.07 mmol，59.83%產率）。[M+H] += 375.1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.29 - 7.40 (m, 5 H) 5.03 - 5.15 (m, 2 H) 4.02 - 4.09 (m, 1 H) 2.40 - 2.50 (m, 1 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 2.15 - 2.24 (m, 1 H) 1.98 - 2.04 (m, 1 H) 1.90 (br d, J =10.88 Hz, 3 H) 1.75 - 1.85 (m, 1 H) 1.55 - 1.70 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H)。
步驟 22b-1 的程序
向 (22-1)（1 g，2.67 mmol，1當量）在DCM（10 mL）中的混合物中添加TEA（324.26 mg，3.20 mmol，1.2當量）。然後，向混合物中添加TFAA（324.26 mg，3.20 mmol，1.2當量）。將混合物在20°C攪拌12 h。然後將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至10/1）純化以得到 (22-2A)（0.68 g，1.45 mmol，54.12%產率）。
步驟 22b-2 的程序
向 (22-1)（515 mg，1.38 mmol，1當量）在MeOH（139 mL）中的混合物中添加戊二醛（305.66 mg，3.05 mmol，2.22當量）。將混合物在25°C下在N 2氣氛下攪拌40 min。然後將NaCNBH 3（349.16 mg，5.56 mmol，4.04當量）和CH 3COOH（3.30 g，11.93 mmol，8.68當量）添加到混合物中。將混合物脫氣並用N 2吹掃3次。將混合物在25°C下在N 2氣氛下攪拌12小時。將混合物在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC（柱：沃特世公司Xbridge BEH C18 250*50mm*10um；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：70%-95%，10min）純化以得到 (22-2B)（596 mg，1.35 mmol，24.48%產率）。
[ 表 61] ：詳細條件：
產物 條件 化合物表徵
22-2A 22b-1 [M+Na] += 493.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.21 - 7.33 (5 H, m) 4.91 - 5.03 (2 H, m) 3.98 (1 H, br s) 2.37 - 2.67 (3 H, m) 1.73 - 1.88 (5 H, m) 1.57 - 1.67 (2 H, m) 1.34 (9 H, s)
22-2B 22b-2 [M+H] += 443.2 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.33 - 7.40 (m, 5 H) 6.41 (br s, 1 H) 4.99 - 5.15 (m, 2 H) 2.59 - 2.78 (m, 5 H) 2.44 - 2.50 (m, 2 H) 2.39 (br s, 1 H) 1.92 (d, J =9.54 Hz, 2 H) 1.70 - 1.87 (m, 6 H) 1.43 (s, 14 H)
步驟 22c 的通用程序
向 (22-2)（1當量）在EtOH中的混合物中添加Pd/C（10 wt%，10%純度）。將懸浮液在真空下脫氣並用H 2吹掃若干次。將混合物在一定條件（詳見表62）下進行攪拌。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以得到粗 (22-3)。
[ 表 62] ：詳細條件：
產物 T （°C） 時間 （h） 化合物表徵
22-3A 20 1 [M+H] += 337.0 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 3.75 (1 H, br d, J =6.97 Hz) 2.52 - 2.62 (1 H, m) 1.81 - 1.88 (5 H, m) 1.70 - 1.77 (2 H, m) 1.57 - 1.64 (2 H, m) 1.42 (9 H, s)
22-3B 20 12 [M+H] += 309.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 2.72 (ddd, J =10.79, 7.12, 3.36 Hz, 2 H) 2.50 - 2.65 (m, 3 H) 1.98 - 2.07 (m, 1 H) 1.88 - 1.94 (m, 1 H) 1.71 - 1.84 (m, 5 H) 1.55 - 1.69 (m, 5 H) 1.38 - 1.48 (m, 13 H)
步驟 22d-1 的程序
向 (22-3A)（0.37 g，1.10 mmol，1當量）和 INT 3（489.35 mg，1.43 mmol，1.3當量）在DMF（5.5 mL）中的混合物中添加DIEA（426.52 mg，3.30 mmol，3當量）和HATU（543.75 mg，1.43 mmol，1.3當量）。將混合物在25°C攪拌12 h。向混合物中添加水（20 mL）。將水相用乙酸乙酯（10 mL*3）萃取。將合併的有機相用鹽水（30 mL*2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至5/1）純化以得到 (22-4A)（243 mg，384.11 μmol，59.24%產率）。
步驟 22d-2 的程序
向 (22-3B)（200 mg，648.39 μmol，1當量）和 INT 4（280.59 mg，778.06 μmol，1.2當量）在DCM（7.78 mL）中的混合物中添加NaHCO 3（1 M，7.78 mL，12當量）。將混合物在25°C攪拌12 h。將反應混合物藉由添加水（10 mL）淬滅。將殘餘物用DCM（10 mL*3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL*2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : 乙酸乙酯 = 3 : 1，Rf = 0.33）純化以得到 (22-4B)（243 mg，384.11 μmol，59.24%產率）。
[ 表 63] ：詳細條件：
產物 條件 化合物表徵
22-4A 22d-1 [M+H] += 662.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.98 - 8.01 (1 H, m) 7.85 (1 H, br s) 7.75 (1 H, dd, J =9.06, 1.19 Hz) 7.49 (5 H, br d, J =4.65 Hz) 4.18 - 4.35 (1 H, m) 2.60 - 2.71 (1 H, m) 2.42 - 2.49 (1 H, m) 2.36 (3 H, s) 2.25 - 2.33 (2 H, m) 1.86 - 2.10 (6 H, m) 1.45 (9 H, s)
22-4B 22d-2 [M+H] += 634.1
步驟 22e 的通用程序
對 (22-4)/ (22e-2)/ (22e-3)（1當量）在溶劑混合物（DCM/TFA，以5 : 1的比率）中的混合物。將混合物進行攪拌（詳見表64）。將混合物在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化以得到 (TG17)。
[ 表 64] ：詳細條件：
產物 T（°C） 時間（h） 化合物表徵
TG17-01 25 2 [M+H] += 592.2化合物按原樣用於異構物分離。
TG17-04 25 2 [M+H] += 568.1化合物按原樣用於異構物分離。
TG17-06 25 12 [M+H]+ = 578.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.92 - 8.06 (m, 2 H) 7.75 (dd, J =9.06, 1.91 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.43 - 7.54 (m, 3 H) 2.98 - 3.27 (m, 3 H) 2.55 - 2.96 (m, 4 H) 1.99 - 2.30 (m, 7 H) 1.84 - 1.97 (m, 7 H) 1.30 - 1.40 (m, 3 H)
TG17-07 25 2 [M+H] += 578.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 12.05 - 12.28 (m, 1 H) 8.42 - 8.81 (m, 1 H) 8.23 (br s, 1 H) 7.81 - 8.00 (m, 2 H) 7.48 - 7.61 (m, 5 H) 2.62 - 2.90 (m, 2 H) 2.18 - 2.44 (m, 6 H) 1.40 - 2.17 (m, 11 H) 0.88 - 1.06 (m, 1 H) 0.33 - 0.53 (m, 2 H) 0.09 (br s, 2 H)
步驟 22f 的通用程序
藉由製備型SFC分離 (TG17)以得到 (TG17)。（絕對立體化學尚未指定）
[ 表 65] ：詳細條件：（*指示了為區分分離出的不同異構物而進行的任意立體化學指定；絕對立體化學未確定，並且可能與描繪的立體化學不一致）。
產物 化合物表徵
TG17-08 [M+H] += 592.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.87 - 8.10 (m, 2 H) 7.79 - 7.86 (m, 1 H) 7.46 - 7.63 (m, 5 H) 4.27 - 4.50 (m, 1 H) 3.14 - 3.25 (m, 1 H) 2.51 - 2.82 (m, 2 H) 2.27 - 2.50 (m, 4 H) 2.11 - 2.22 (m, 2 H) 1.80 - 2.11 (m, 9 H) 1.58 - 1.79 (m, 2 H)
TG17-09 [M+H] += 592.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.90 - 8.13 (m, 2 H) 7.82 - 7.89 (m, 1 H) 7.57 (br s, 5 H) 4.37 - 4.48 (m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 1 H) 2.60 - 2.88 (m, 2 H) 2.31 - 2.54 (m, 4 H) 1.88 - 2.26 (m, 11 H) 1.62 - 1.82 (m, 2 H)
TG17-13 [M+H] += 568.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.95 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.81 - 7.86 (m, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 5 H) 4.36 - 4.67 (m, 1 H) 3.42 - 3.77 (m, 3 H) 2.09 - 2.63 (m, 8 H) 1.88 - 2.06 (m, 4 H) 1.62 - 1.78 (m, 1 H)
TG17-17 [M+H] += 578.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.10 - 8.28 (m, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 1 H) 7.87 (br d, J =7.95 Hz, 1 H) 7.55 (br s, 5 H) 3.39 - 3.55 (m, 1 H) 2.88 (br d, J =2.93 Hz, 2 H) 2.73 (br s, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.14 - 2.40 (m, 4 H) 2.05 - 2.13 (m, 2 H) 1.87 - 2.02 (m, 4 H) 1.51 - 1.75 (m, 4 H) 1.39 - 1.50 (m, 2 H)
TG17-18 [M+H] += 578.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.64 - 9.25 (m, 2 H) 7.88 - 8.06 (m, 2 H) 7.43 - 7.67 (m, 5 H) 6.93 - 7.29 (m, 1 H) 4.21 - 4.63 (m, 2 H) 3.10 - 3.26 (m, 1 H) 3.04 (br d, J =4.27 Hz, 3 H) 2.41 (br s, 3 H) 2.26 - 2.34 (m, 1 H) 2.09 - 2.23 (m, 2 H) 1.81 - 2.03 (m, 6 H) 1.14 - 1.32 (m, 2 H) 0.30 - 0.78 (m, 4 H)
步驟 22g 的程序
在0°C，向 (22-4A)（0.44 g，666.14 μmol，1當量）在MeOH（6.6 mL）、THF（3 mL）和水（4.4 mL）中的混合物中添加NaOH（133.22 mg，3.33 mmol，5當量）。將混合物在70°C攪拌12 h。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。將懸浮液過濾，並將濾餅用水（5 mL*2）洗滌，在真空中乾燥以得到產物。將粗產物用（石油醚 : 乙酸乙酯 = 1 : 1，20 mL）在25°C下研磨0.5 h。將懸浮液過濾，並將濾餅用石油醚（5 mL*2）洗滌，在真空中乾燥以得到 (22e-1)（0.25 g，442.86 μmol，66.48%產率）。[M+H] += 566.2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.95 - 8.05 (2 H, m) 7.74 (1 H, d, J =8.94 Hz) 7.45 - 7.56 (5 H, m) 3.25 - 3.52 (1 H, m) 2.73 - 2.83 (1 H, m) 2.43 (3 H, s) 2.30 (1 H, br s) 1.91 - 2.14 (6 H, m) 1.52 - 1.65 (2 H, m) 1.44 (9 H, s)。
步驟 22h-1 的程序
向 (22e-1)（150 mg，265.72 μmol，1當量）在DCM（5 mL）中的混合物中添加TEA（80.66 mg，797.15 μmol，3當量）。然後向混合物中添加環丁基甲醯氯（47.26 mg，398.57 μmol，1.5當量）。將混合物在25°C攪拌12 h。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : 乙酸乙酯 = 2 : 1，Rf = 0.40）純化以得到 (22e-2A)（100 mg，154.65 μmol，58.20%產率）。[M+H] += 648.2。
步驟 22h-2 的程序
向 (22e-1)（0.2 g，354.29 μmol，1當量）和溴化環丁烷（239.15 mg，1.77 mmol，5當量）在DMF（4 mL）中的溶液中添加NaI（477.95 mg，3.19 mmol，9當量）和K 2CO 3（244.82 mg，1.77 mmol，5當量），然後將混合物在120°C下在N 2下攪拌3 h。將殘餘物倒入冰水（40 mL）中並攪拌2 min。將水相用乙酸乙酯（30 mL*2）萃取。將合併的有機相用鹽水（50 mL*1）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至1/1）純化以得到 (22e-2B)（0.177 g，286.13 μmol，80.76%產率）。[M+H] += 620.3。
步驟 22h-3 的程序
向 (22e-1)（140 mg，248.00 μmol，1當量）、2-(三氟甲氧基)乙酸（35.72 mg，248.00 μmol，1當量）和DIEA（96.16 mg，744.01 μmol，3當量）在DMF（3 mL）中的溶液中添加HATU（141.45 mg，372.00 μmol，1.5當量）。將混合物在70°C攪拌12小時。將反應混合物藉由添加水（20 mL）淬滅，然後用乙酸乙酯（20 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（20 mL*3）萃取。將合併的有機層用鹽水（90 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : 乙酸乙酯 = 3 : 1，Rf = 0.40）純化以得到 (22e-2C)（80 mg，115.85 μmol，46.71%產率）。[M+H] += 692.3。
步驟 22h-4 的程序
向 (22e-1)（150 mg，265.72 μmol，1當量）在DCM（2 mL）中的混合物中添加TEA（161.33 mg，1.59 mmol，6當量）。然後，在0°C下在N 2下向混合物中添加氯甲酸甲酯（75.33 mg，797.15 μmol，3當量）。將混合物在25°C攪拌2 h。將混合物添加到水（100 mL）中。將水相用乙酸乙酯（30 mL*3）萃取。將合併的有機相用鹽水（100 mL*3）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : 乙酸乙酯 = 2/1，Rf = 0.5）純化以得到 (22e-2D)（120 mg，192.76 μmol，72.54%產率）。[M+H] += 624.1。
步驟 22h-5 的程序
對 (22e-1)（0.3 g，531.43 μmol，1當量）和2,2,2-三氟乙醛（641.15 mg，4.25 mmol，8當量）在MeOH（6 mL）中的溶液，將混合物在25°C下攪拌30 min，然後添加NaBH 3CN（267.17 mg，4.25 mmol，8當量）和CH 3COOH（14.67 mg，53.14 μmol，0.1當量），將混合物在25°C下在N 2下攪拌23.5 h。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至1/1）純化以得到 (22e-2E)（60 mg，83.52 μmol，15.72%產率，90%純度）。[M+H] += 648.1。
步驟 22i 的程序
向 (22e-2B)（0.14 g，226.32 μmol，1當量）在MeOH（1.4 mL）中的溶液中添加NaCNBH 3（42.67 mg，678.95 μmol，3當量）和甲醛（110.20 mg，1.36 mmol，37%純度，6當量）。將混合物在25°C下攪拌0.5 h。將混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至1/1）純化以得到 (22e-3)（108.3 mg，171.19 μmol，75.64%產率）。[M+H] += 634.4。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.49 - 8.89 (m, 1 H) 7.89 - 7.98 (m, 1 H) 7.80 (br s, 1 H) 7.42 - 7.65 (m, 5 H) 2.29 - 2.86 (m, 10 H) 2.11 - 2.26 (m, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 3 H) 1.79 - 1.96 (m, 5 H) 1.38 - 1.52 (m, 9 H) 0.37 - 0.55 (m, 2 H) 0.04 - 0.16 (m, 2 H)。
方案 23. TG18 系列的合成
步驟 23a 的程序
向 INT 2（0.6 g，1.24 mmol，1當量）在DMF（6 mL）和MeOH（3 mL）中的溶液中添加Et 3N（314.03 mg，3.10 mmol，2.5當量）和Pd(dppf)Cl 2（90.83 mg，124.14 μmol，0.1當量）。將混合物在50°C下在CO（15 Psi）下攪拌12 h。將反應混合物倒入水（10 mL）中並用乙酸乙酯（10 mL*3）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至5/1）純化以得到 (23-1)（0.5 g，1.20 mmol，96.94%產率）。[M+H] += 416.3。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 5 H) 5.31 (s, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 2.63 (br d, J =1.43 Hz, 2 H) 1.87 - 2.18 (m, 3 H) 1.50 - 1.55 (m, 3 H) 1.49 (s, 9 H)。
步驟 23b 的程序
向 (23-1)（50 mg，120.34 μmol，1當量）在THF（1 mL）、水（0.3 mL）和MeOH（0.2 mL）中的溶液中添加LiOH.水（7.58 mg，180.51 μmol，1.5當量）。將混合物在25°C攪拌3 h。將反應混合物用水（10 mL）稀釋。將混合物用HCl（1 M）調節至pH = 2-3，並且用DCM（10 mL*3）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到 (23-2)（0.4 g，896.75 μmol，82.80%產率，90%純度）。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.27 - 7.44 (m, 6 H) 5.04 (s, 2 H) 2.14 - 2.27 (m, 2 H) 1.94 - 2.06 (m, 2 H) 1.60 - 1.74 (m, 2 H) 1.51 (br s, 2 H) 1.49 (s, 9 H)。
步驟 23c 的程序
向 (23-2)（439.03 mg，984.24 μmol，1當量）和環丁胺（70 mg，984.24 μmol，1當量）在DMF（5 mL）中的溶液中添加DIEA（445.22 mg，3.44 mmol，3.5當量）和HATU（449.09 mg，1.18 mmol，1.2當量）。將混合物在25°C攪拌12 h。將反應混合物倒入水（80 mL）中並用乙酸乙酯（30 mL*3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL*2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至5/1）純化以得到 (23-3)（0.4 g，879.98 μmol，89.41%產率）。[M+H] += 455.3。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.34 - 7.39 (m, 4 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 6.08 (br d, J =6.79 Hz, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 4.32 - 4.43 (m, 1 H) 2.51 - 2.62 (m, 2 H) 2.29 - 2.40 (m, 2 H) 1.85 - 2.03 (m, 4 H) 1.57 - 1.80 (m, 4 H) 1.50 (br s, 2 H) 1.49 (s, 9 H)。
步驟 23d 的程序
在Ar下在瓶中，向 (23-3)（0.1 g，219.99 μmol，1當量）在EtOH（2 mL）和乙酸乙酯（1 mL）中的溶液中添加Pd/C（30 mg，10%純度）。將NH 3.水（61.68 mg，439.99 μmol，25%純度，2當量）添加到混合物中。將懸浮液在真空下脫氣並用H 2吹掃三次。將混合物在H 2（15 Psi）下在25°C攪拌5 h。將懸浮液通過矽藻土墊過濾。將濾餅用MeOH（10 mL*3）洗滌。將合併的濾液濃縮以得到 (23-4)（0.2 g，620.27 μmol，74.20%產率）。[M+H] += 323.2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.66 (br d, J =7.27 Hz, 1 H) 4.38 (br d, J =7.99 Hz, 1 H) 2.23 - 2.39 (m, 7 H) 2.05 (br s, 1 H) 1.79 - 1.96 (m, 6 H) 1.60 - 1.75 (m, 4 H) 1.41 (s, 9 H)。
步驟 23e 的程序
向 (23-4)（65 mg，201.59 μmol，1當量）和 INT 3（75.88 mg，221.75 μmol，1.1當量）在DMF（1 mL）中的溶液中添加DIEA（91.19 mg，705.55 μmol，3.5當量）和HATU（91.98 mg，241.90 μmol，1.2當量）。將混合物在25°C攪拌12 h。將反應混合物倒入水（10 mL）中並用乙酸乙酯（10 mL*3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL*2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至5/1）純化以得到 (23-5)（0.3 g，463.96 μmol，74.80%產率）。[M+H] += 648.2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.94 - 8.03 (m, 2 H) 7.76 (dd, J =9.00, 1.73 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 5 H) 6.17 (br d, J =7.27 Hz, 1 H) 5.98 (s, 1 H) 4.40 - 4.54 (m, 1 H) 3.58 (br t, J =9.24 Hz, 1 H) 2.64 - 2.84 (m, 2 H) 2.38 (s, 4 H) 2.08 - 2.30 (m, 3 H) 1.78 - 2.01 (m, 7 H) 1.69 (td, J =10.19, 4.53 Hz, 2 H) 1.50 - 1.60 (m, 1 H) 1.44 (s, 9 H)。
步驟 23f 的程序向 (23-5)（70 mg，108.26 μmol，1當量）在DCM（0.7 mL）中的溶液中添加TFA（432.03 mg，3.79 mmol，35當量）。將混合物在25°C下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮並藉由製備型HPLC純化以得到 (TG18-01)（0.2 g，335.31 μmol，60.00%產率，99%純度）。[M+H] += 592.2。
步驟 23g 的程序
藉由製備型SFC分離 (TG18-01)以得到 TG18 系列（尚未指定絕對立體化學）
[ 表 66] ：詳細條件：（*指示了為區分分離出的不同異構物而進行的任意立體化學指定；絕對立體化學未確定，並且可能與描繪的立體化學不一致）。
產物 化合物表徵
TG18-02 [M+H] += 591.9 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.36 (br s, 1 H) 8.07 (br d, J =6.91 Hz, 1 H) 7.94 (br d, J =8.94 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J =8.88, 1.49 Hz, 1 H) 7.39 - 7.66  (m, 5 H) 4.05 - 4.54 (m, 1 H) 3.45 - 3.66 (m, 2 H) 2.58 - 2.77 (m, 2 H) 2.23 - 2.36 (m, 3 H) 2.00 - 2.19 (m, 3 H) 1.72 - 1.95 (m, 7 H) 1.50 - 1.70 (m, 4 H)。
方案 24. TG19-01 的合成
步驟 24a 的程序
向 (24-1)（200 mg，635.80 μmol，1當量）和苯酚（59.84 mg，635.80 μmol，1當量）在DMF（4 mL）中的混合物中添加K 2CO 3（263.62 mg，1.91 mmol，3當量）。將混合物在100°C攪拌12 h。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : 乙酸乙酯 = 3 : 1，Rf = 0.62）純化以得到 (24-2)（500 mg，1.34 mmol，42.26%產率）。[M+H] += 374.1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.80 (d, J =2.00 Hz, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 2 H) 7.29 (br s, 1 H) 7.23 (br d, J =7.63 Hz, 2 H) 4.11 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H)。
步驟 24b 的程序
向 (24-2)（100 mg，268.66 μmol，1當量）在水（2 mL）、MeOH（2 mL）和THF（2 mL）中的混合物中添加LiOH.水（56.37 mg，1.34 mmol，5當量）。將混合物在30°C攪拌12 h。將混合物在真空中濃縮以得到 (24-3)（80 mg，粗品）。[M+H] += 360.1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.91 (d, J =2.00 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J =8.94, 2.06 Hz, 1 H) 7.55 (d, J =9.01 Hz, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.21 (dd, J =8.57, 0.94 Hz, 2 H) 2.53 (s, 3 H)。
步驟 24c 的程序
向 (24-3)（80 mg，223.35 μmol，1當量）和 ( 7-3I)（94.20 mg，245.68 μmol，1.1當量）在DMF（2 mL）中的混合物中添加DIEA（86.60 mg，670.04 μmol，3當量）。然後向混合物中添加HATU（127.39 mg，335.02 μmol，1.5當量）。將混合物在25°C攪拌12 h。將混合物添加到水（50 mL）中。將水相用乙酸乙酯（20 mL*3）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL*2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : 乙酸乙酯 = 3 : 1，Rf = 0.35）純化以得到 (24-4)（80 mg，110.56 μmol，49.50%產率）。[M+H] += 725.2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.54 - 7.58 (m, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.34 - 7.46 (m, 5 H) 7.22 - 7.26 (m, 2 H) 7.17 (d, J =7.75 Hz, 2 H) 6.47 (s, 1 H) 2.68 - 3.00 (m, 1 H) 2.19 - 2.31 (m, 3 H) 2.10 - 2.19 (m, 4 H) 1.69 - 1.89 (m, 3 H) 1.52 (s, 9 H)。
步驟 24d 的程序
向 (24-4)（80 mg，110.56 μmol，1當量）在DCM（2.5 mL）中的混合物中添加TFA（6.16 g，54.02 mmol，488.63當量）。將混合物在25°C攪拌1 h。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到 (TG19-01)（30 mg，44.95 μmol，40.65%產率）。[M+H] += 669.1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.60 (dd, J =9.01, 2.13 Hz, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 7.42 (d, J =0.63 Hz, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 3 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.14 (d, J =7.63 Hz, 2 H) 6.43 (s, 1 H) 2.69 - 3.08 (m, 1 H) 2.26 - 2.47 (m, 1 H) 2.14 - 2.25 (m, 2 H) 2.12 - 2.25 (m, 1 H) 2.03 - 2.46 (m, 1 H) 1.86 - 2.03 (m, 1 H) 1.85 - 2.02 (m, 2 H) 1.61 - 1.84 (m, 3 H)。
方案 25. TG20 系列的合成
步驟 25a 的程序
化合物 ( 25-1)由化合物 ( 14-2B)和 INT 9或 INT 11以類似於方案14的 步驟 14c-2中所述之方式製備。
步驟 25b 的程序
TG20-01和 TG20-02由化合物 ( 25-1)以類似於方案14的 步驟 14d中所述之方式製備。
方案 26. TG21 系列的合成
步驟 26a 的程序
化合物 ( 26-1)由化合物 ( 11-2)和 INT 9或 INT 11以類似於方案19的 步驟 19d-1中所述之方式製備。
步驟 26b 的程序
化合物 ( 26-2)由化合物 ( 26-1)以類似於方案19的 步驟 19e中所述之方式製備。
步驟 26c 的程序
TG21-01和 TG21-02由化合物 ( 26-2)和 INT 19f以類似於方案19的 步驟 19f中所述之方式製備。
方案 27. TG22 系列的合成
步驟 27a 的程序
化合物 ( 27-1)由化合物 ( 7-3I)與 INT 10或 INT 12以及在二氯甲烷（DCM）中的三乙胺（TEA）反應製備。
步驟 27b 的程序
TG22-01和 TG22-02由化合物 ( 27-1)以類似於方案20的 步驟 20b中所述之方式製備。
[ 表 67] ：純化方法製備型HPLC和SFC的柱資訊
製備型 HPLC 柱
柱 1 菲羅門公司C18 75*30mm*3μm
柱 2 菲羅門公司C18 80*40mm*3μm
柱 3 菲羅門公司Gemini-NX 80*40mm*3μm
柱 4 菲羅門公司Luna 80*30mm*3μm
柱 5 菲羅門公司Luna C18 75*30mm*3μm
柱 6 菲羅門公司luna C18 80*40mm*3 μm
柱 7 沃特世公司Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm
柱 8 沃特世公司Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm
柱 9 沃特世公司Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm
柱 10 韋爾奇公司Xtimate C18 250*70mm#10μm
柱 11 沃特世公司Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm
柱 12 菲羅門公司luna C18 80*40mm*3 μm；流動
柱 13 韋爾奇公司Xtimate C18 250*70mm#10μm
柱 14 韋爾奇公司Xtimate C18 100*25mm*3μm
柱 15 菲羅門公司Gemini C18 75*40mm*3μm
柱 16 沃特世公司Xbridge C18 150*50mm* 10μm
柱 17 沃特世公司Xbridge BEH C18 100*30mm 5μm
柱 18 沃特世公司Xbridge BEH C18 250*50mm*10μm
柱 19 韋爾奇公司Xtimate C18 250*100mm#10μm
柱 20 菲羅門公司Gemini-NX C18 75*30mm*3μm
柱 21 菲羅門公司luna C18（250*70mm，15μm）
SFC柱1 大賽璐公司（DAICEL）CHIRALCEL OD（250mm*30mm，10μm）
SFC柱2 大賽璐公司CHIRALPAK AD（250mm*30mm，10μm）
SFC柱3 大賽璐公司CHIRALPAK IC（250mm*30mm，10μm）
SFC柱4 大賽璐公司CHIRALPAK IG（250mm*30mm，10μm）
SFC柱5 瑞吉公司（REGIS）(S,S)WHELK-O1（250mm*25mm，10μm）
SFC柱6 菲羅門公司-纖維素-2（250mm*30mm，10μm）
SFC柱7 (s,s) WHELK-O1（250mm*30mm，5μm）
SFC柱8 瑞吉公司(s,s)WHELK-O1（250mm*50mm，10μm）
SFC柱9 大賽璐公司CHIRALCEL OZ 250*25 mm I.D.10μm
SFC柱10 大賽璐公司CHIRALCEL OD（250mm*50mm，10μm）
SFC柱11 瑞吉公司(s,s)WHELK-O1（250mm*30mm，5μm）
SFC柱12 大賽璐公司CHIRALCEL OJ（250mm*30mm，10μm）
SFC柱13 ChiralPak IH（250*30mm，10μm）
[ 表 68] ：純化條件
化合物 ID 製備型 HPLC 柱 製備型 SFC 柱 SFC 流動相
TG1-01 柱8 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，8 min
TG1-02 柱8 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-45%，8 min
TG1-03 柱8 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-70%，8 min
TG1-04 柱7 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-60%，10 min
TG1-05 柱1 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，12 min
TG1-06 柱8 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-70%，8 min
TG1-07 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，10 min
TG1-08 柱8 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min
TG1-09 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-40%，8 min
TG1-10 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-45%，8 min
TG1-11 柱7 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-60%，10 min
TG1-12 柱8 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-50%，8 min
TG1-14 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-50%，8 min
TG1-15 柱10 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-55%，20 min
TG1-16 柱8 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-65%，8 min
TG1-17 柱9 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，8 min
TG1-18 製備型TLC
TG1-19 柱2 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-50%，8 min
TG1-20 柱9 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：經8.0 min，20%-70% B
TG1-21 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-55%，8 min
TG1-22 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min
TG1-23 柱1 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8 min
TG1-24 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-45%，8 min
TG1-25 柱9 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，8min)
TG1-26 柱11 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，8 min
TG1-27 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：5%-35%，8 min
TG1-28 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：5%-55%，8 min
TG1-29 柱11 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，8 min
TG1-30 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8min
TG1-31 柱8 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8 min
TG1-32 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-50%，8 min
TG1-34 柱9 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-50%，8 min
TG1-37 柱4 [水(HCl)-ACN]；B%：45%-75%，8 min
TG1-38 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-50%，8 min
TG1-39 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，8 min
TG1-40 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-50%，8 min
TG1-41 柱1 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：5%-35%，8 min
TG1-42 柱4 [水(HCl)-ACN]；B%：50%-80%，8 min
TG2-01 柱5 [水(0.04%HCl)-ACN]；B%：48%-66%，7 min
TG2-02 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-65%，10 min
TG2-03 柱2 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，8min)
TG2-04 柱2 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8 min
TG2-05 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，10 min
TG2-06 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，10 min
TG2-07 柱20 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-50%，8 min
TG2-08 柱20 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-55%，8 min
TG2-09 柱8 水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-55%，8 min
TG2-10 柱1 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：16%-46%，10 min
TG2-11 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，10 min
TG2-12 柱7 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，10 min
TG2-13 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-65%，8 min
TG2-14 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-40%，8 min
TG2-16 柱11 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-55%，8 min
TG2-17 柱12 [水(0.04%HCl)-ACN]；B%：48%-66%，7 min
TG2-18 柱7 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-55%，10 min
TG2-19 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min
TG2-20 柱11 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8 min
TG2-21 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8 min
TG2-22 柱11 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min
TG2-23 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：5%-35%，8 min
TG2-24 柱1 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-70%，8 min
TG2-25 柱11 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-60%，8 min
TG2-27 柱1 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-60%，8 min
TG2-28 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min
TG3-01 柱5 [水(0.04%HCl)-ACN]；B%：48%-66%，7 min SFC柱2 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：46%-46%，15 min
TG3-02 柱5 [水(0.04%HCl)-ACN]；B%：48%-66%，7 min SFC柱2 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：46%-46%，15 min
TG3-03 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min SFC柱2 [0.1% NH 3H 2O MeOH]；B%：40%-40%，12 min
TG3-04 柱2 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8 min SFC柱2 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：30%-30%，15 min
TG3-05 柱2 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8 min SFC柱2 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：30%-30%，15 min
TG3-06 柱2 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8 min SFC柱1 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：45%-45%，15 min
TG3-07 柱2 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8 min SFC柱1 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：45%-45%，15 min
TG3-08 柱7 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，10 min SFC柱3 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：50%-50%，10 min
TG3-09 柱7 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，10 min SFC柱3 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：50%-50%，10 min
TG3-10 柱7 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，10 min SFC柱4 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：50%-50%，10 min
TG3-11 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-65%，8 min SFC柱3 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：50%-50%，10 min
TG3-12 柱1 [水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-65%，8 min SFC柱4 [0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：50%-50%，10 min
TG3-13 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-40%，8 min SFC柱1 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：45%-45%，10 min
TG3-14 柱1 [水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-55%，8 min SFC柱1 [0.1% NH 3H 2O MeOH]；B%：35%-35%，15 min
TG3-15 柱9 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：5%-45%，8 min SFC柱2 [0.1%NH 3水 EtOH]；B%：55%-55%，8 min
TG3-16 柱11 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-55%，8 min SFC柱2 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：50%-55%，8 min
TG3-17 柱11 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-55%，8 min SFC柱2 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：50%-55%，8 min
TG3-18 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8 min SFC柱2 [0.1%NH 3水 IPA]；B%：42%-42%，8 min
TG3-19 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8 min SFC柱2 [0.1% NH 3水 IPA]；B%：42%-42%，8 min
TG3-20 柱11 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min SFC柱3 [0.1% NH 3水 IPA]；B%：65%-65%，15 min
TG3-21 柱11 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min SFC柱3 [0.1% NH 3水 IPA]；B%：65%-65%，15 min
TG3-22 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：5%-35%，8 min SFC柱11 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：54%-54%，7 min
TG3-23 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：5%-35%，8 min SFC柱11 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：54%-54%，7 min
TG3-24 柱1 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-70%，8 min SFC柱2 [0.1% NH 3水 IPA]；B%：30%-30%，10 min
TG3-25 柱1 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-70%，8 min SFC柱2 [0.1% NH 3水 IPA]；B%：30%-30%，10 min
TG3-26 柱11 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-60%，8 min SFC柱2 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：33%-33%，7 min
TG3-27 柱11 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-60%，8 min SFC柱2 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：33%-33%，7 min
TG3-30 柱1 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-60%，8 min SFC柱2 [0.1% NH 3水 IPA]；B%：40%-40%，8 min
TG3-31 柱1 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-60%，8 min SFC柱2 [0.1% NH 3水 IPA]；B%：40%-40%，8 min
TG3-32 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min SFC柱2 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：50%，等度洗脫模式
TG3-33 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min SFC柱2 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：50%，等度洗脫模式
TG4-01 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-40%，8 min
TG4-02 柱8 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，10 min
TG4-03 柱9 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min
TG4-04 柱3 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min
TG4-05 柱8 [水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-65%，10 min
TG4-06 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，10 min
TG4-07 柱1 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，8 min
TG4-08 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，8 min
TG4-09 柱8 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：23%-53%，10 min
TG4-10 柱4 [水(HCl)-ACN]；B%：45%-75%  8 min
TG4-11 柱4 [水(HCl)-ACN]；B%：40%-70%  8 min
TG5-01 柱9 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8 min
TG5-02 柱4 [水(HCl)-ACN]；B%：40%-65%，8 min
TG5-03 柱8 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-40%，8 min
TG5-04 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min
TG5-05 柱1 [水(NH 3水+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8 min
TG5-07 柱9 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：5%-45%，8 min
TG5-08 柱8 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8 min
TG6-02 柱2 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-60%，8 min
TG6-03 柱5 [水(HCl)-ACN]；B%：35%-65%，8 min
TG6-04 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，10 min
TG6-05 柱7 [水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，10 min
TG6-06 柱4 [水(HCl)-ACN]；B%：55%-75%，8 min
TG6-07 柱9 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-45%，8 min
TG6-08 柱9 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%  8 min
TG6-10 柱8 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%  8.0 min
TG6-11 柱17 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-50%  8.0 min
TG6-12 柱17 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-58%  8.0 min
TG6-13 柱11 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%  8.0 min
TG6-14 柱11 [水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%  8.0 min
TG6-15 柱16 [水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%  8.0 min
TG6-16 使用MTBE研磨
TG6-17 柱11 [水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：5%-35%  8.0 min
TG6-18 柱9 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：經8 min，15%-45% B
TG7-01 柱4 [水(HCl)-ACN]；B%：20%-50%，8 min
TG7-02 柱10 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，20 min
TG7-03 酸/鹼洗滌
TG7-04 柱2 [水(NH 4HCO 3)ACN]；B%：25%-45%，min
TG7-05 柱13 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，17 min
TG7-06 SFC柱2 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：42%-42%，12 min
TG7-07 SFC柱2 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：42%-42%，12 min
TG7-08 SFC柱2 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：42%-42%，12 min
TG7-09 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，10 min SFC柱2 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：42%-42%，12 min
TG7-10 SFC柱6 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：45%-45%，6 min
TG7-11 SFC柱2 [0.1% NH 3水 IPA]；B%：40%-40%，20 min
TG7-12 SFC柱2 [0.1% NH 3水 IPA]；B%：40%-40%，20 min
TG7-13 SFC柱2 [0.1% NH 3水 IPA]；B%：40%-40%，20 min
TG7-14 SFC柱6 SFC柱3 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：45%-45%，5 min [0.1% NH 3水 IPA]；B%：30%-30%，8 min
TG7-15 SFC柱6 SFC柱3 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：45%-45%，5 min [0.1% NH 3水 IPA]；B%：30%-30%，8 min
TG7-16 SFC柱6 SFC柱3 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：45%-45%，5 min [0.1% NH 3水 IPA]；B%：30%-30%，8 min
TG7-17 SFC柱6 SFC柱3 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：45%-45%，5 min [0.1% NH 3水 IPA]；B%：30%-30%，8 min
TG7-18 柱2 [水(NH 4HCO 3)ACN]；B%：25%-45% 8 min SFC柱7 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：30%-30%，8 min
TG7-19 柱2 [水(NH 4HCO 3)ACN]；B%：25%-45% 8 min SFC柱7 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：30%-30%，8 min
TG7-20 柱2 [水(NH 4HCO 3)ACN]；B%：25%-45% min SFC柱7 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：30%-30%，8 min
TG7-21 柱2 [水(NH 4HCO 3)ACN]；B%：25%-45% 8 min SFC柱7 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：30%-30%，8 min
TG7-22 柱2 [水(NH 4HCO 3)ACN]；B%：25%-45% 8 min SFC柱7 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：30%-30%，8 min
TG7-23 柱2 [水(NH 4HCO 3)ACN]；B%：25%-45% 8 min SFC柱7 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：30%-30%，8 min
TG7-24 柱2 [水(NH 4HCO 3)ACN]；B%：25%-45% 8 min SFC柱7 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：30%-30%，8 min
TG7-25 SFC柱7 [0.1% NH 3水 IPA]；梯度：經18 min，15%-40% B
TG7-26 SFC柱7 [0.1% NH 3水 IPA]；梯度：經18 min，15%-40% B
TG8-01 柱8 [水(NH 3水 +NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8 min
TG8-02 柱1 [水(NH3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-40%，8 min
TG8-03 SFC柱4 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：25%-50%，13min
TG8-04 SFC柱4 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：25%-50%，13min
TG9-01 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-60%，8 min SFC柱7 [0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：50%-50%，10 min
TG9-02 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，8 min
TG9-03 柱10 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，25 min
TG9-04 柱2 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-45%，8 min
TG9-05 柱7 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-60%，10 min
TG9-06 柱1 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，8 min
TG9-07 柱11 [水(HCl)-ACN]；B%：75%-95%，10 min
TG9-08 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-50%，8 min
TG9-10 柱2 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-50%，8 min
TG9-11 不經純化
TG9-12 柱11 [水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，10 min
TG9-13 柱6 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min
TG9-14 柱11 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-65%  8 min
TG9-17 SFC柱5 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：45%-45%，15 min
TG9-18 SFC柱5 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：45%-45%，15 min
TG9-19 SFC柱8 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：50%-50%，7 min
TG9-21 SFC柱5 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：45%-45%，15 min
TG9-22 SFC柱5 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：45%-45%，15 min
TG9-23 SFC柱5 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：45%-45%，15 min
TG9-24 SFC柱5 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：45%-45%，15 min
TG9-25 SFC柱7 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：50%-50%，11 min
TG9-27 SFC柱7 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：50%-50%，9 min
TG9-29 SFC柱7 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：35%-35%，19 min
TG9-30 SFC柱7 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：35%-35%，19 min
TG9-31 SFC柱7 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：50%，等度洗脫模式
TG9-32 SFC柱7 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：50%，等度洗脫模式
TG9-35 SFC柱7 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：45%-45%，5 min
TG9-36 SFC柱7 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：45%-45%，5 min
TG9-37 SFC柱5 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：50%-50%，5 min
TG9-38 SFC柱5 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：50%-50%，5 min
TG9-39 SFC柱8 [CO 2-EtOH(0.1% NH 3水)]；B%：35%-35%，5 min
TG9-40 SFC柱8 [CO 2-EtOH(0.1% NH 3水)]；B%：35%-35%，5 min
TG10 柱9 [水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-40%，8 min
TG11-01 柱4 [水(HCl)-ACN]；B%：30%-60%，8 min
TG11-02 SFC柱2 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：30%-30%，15 min
TG11-03 SFC柱2 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：30%-30%，15 min
TG12-01 柱1 [水(NH 3水 + NH 4HCO 3)-ACN]；B%：5%-50%，8 min
TG12-02 柱9 [水(NH 3水 + NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-55%，8 min
TG12-03 柱9 [水(NH 3水 + NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：經8 min，10%-55% B
TG12-04 柱1 [水(NH 3水 + NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：經8 min，10%-60% B
TG12-05 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-65%，7 min
TG12-06 柱1 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：經8 min，20%-50% B
TG12-07 柱7 [水(NH 3水 + NH 4HCO 3)-ACN]；B%：5%-50%，8 min SFC柱7 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：50%-50%，12min)
TG12-08 SFC柱7 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：55%-55%，5min
TG12-09 柱9 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-55%，8 min SFC柱5 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：55%-55%，5 min
TG12-10 SFC柱5 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：55%-55%，5 min
TG12-11 柱9 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：經8 min，10%-55% B SFC柱7 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：50%-50%，9min)
TG12-12 SFC柱7 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：50%-50%，9min)
TG12-13 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：經8 min，10%-60% B SFC柱8 分離18-5A [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：14%-14%，20 min
TG12-14 SFC柱8 分離18-5A [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：14%-14%，20 min
TG12-15 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min SFC柱7 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：50%-50%，9 min
TG12-16 SFC柱7 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：50%-50%，9 min
TG14-02 柱19 [水(0.04% NH 3水+10 mM NH 4HCO 3)-ACN
TG14-03 柱11 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：經8.0 min，30%-70% B
TG14-04 柱16 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：經8.0 min，30%-60% B
TG14-05 SFC柱10 [CO 2-EtOH(0.1% NH 3水)]；B%：60%，等度洗脫模式
TG14-07 SFC柱9 [CO 2-MeOH(0.1% NH 3水)]；B%：40%，等度洗脫模式
TG14-09 SFC柱1 [CO 2-EtOH(0.1% NH 3水)]；B%：50%，等度洗脫模式
TG15-01 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，8 min
TG15-02 柱12 [水(HCl)-ACN]；B%：30%-60%，7 min
TG15-03 柱1 [水(NH 3水 + NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-55%，8 min
TG15-04 柱9 [水(0.05% NH 3水 10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：1%-50%，8 min
TG15-05 柱1 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，8 min
TG15-07 柱16 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-65%  8.0 min
TG15-08 柱11 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%  10 min
TG15-09 柱11 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%  10 min
TG15-10 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-45%  8 min
TG15-11 柱9 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-60%  8 min
TG16-01 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：經8 min，15%-45% B
TG17-01 柱1 [水(NH 3水 + NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-40%，8 min
TG17-02 柱9 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min
TG17-03 柱1 [水(NH 3水 + NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-40%，8 min
TG17-04 柱11 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，8 min
TG17-06 柱8 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：經8 min，25%-55% B
TG17-07 柱11 [水(NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：經8 min，35%-65% B
TG17-08 SFC柱2 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：30%-30%，15 min
TG17-09 SFC柱2 [0.1% NH 3水 MeOH]；B%：30%-30%，15 min
TG17-13 SFC柱2 [CO 2-EtOH(0.1% NH 3水)]；B%：30%-30%，12 min
TG17-17 SFC柱2 [0.1% NH 3水 EtOH]；B%：35%-35%，10min)
TG17-18 SFC柱4 [庚烷-EtOH(0.1%TFA)]；B%：30%-30%，10 min
TG18-01 柱2 [水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：經8.0 min，10%-45% B
TG18-02 SFC柱2 [CO 2-IPA(0.1% NH 3水)]；B%：30%，等度洗脫模式
TG19-01 柱1 [水(NH 3水+ NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：經8 min，15%-65% B
生物活性測定
FP 受體肌醇 1 磷酸（ IP1 ）積累測定
測試化合物在穩定表現選殖的人FP受體的人胚腎（HEK-EBNA；293 c18：ATCC，CRL-10852）細胞系中的FP拮抗劑活性。FP受體與Gq途徑偶聯，誘導磷脂酶C（PLC）活化並觸發肌醇磷酸（IP）級聯。PLC然後將磷脂醯肌醇4,5-二磷酸（PIP2）切割為二醯基甘油（DAG）和肌醇1,4,5-三磷酸(IP 3)，導致細胞內鈣的短暫增加。在轉化為肌醇二磷酸（IP2）、然後轉化為IP1之前，IP3的壽命很短（小於30秒）。IP1在細胞中積累，並在StimB緩衝液中在LiCl的存在下是穩定的。
該方法係細胞產生的天然IP1和d2標記的IP1之間的競爭性免疫測定。特定信號（能量傳遞）與標準品或樣品中IP1的濃度成反比。對此使用以下進行測量：基於Cisbio IP-One細胞的第二信使積累測定套組（kit）；競爭性免疫測定，其使用d2標記的IP1（受體）和抗IP1-穴狀化合物抗體（供體）。
實驗當天進行以下步驟。使用胰蛋白酶緩衝液將T175瓶中的細胞從培養瓶中取出，並收穫在1X StimB中。將用於測試拮抗劑和參考拮抗劑的濃度-響應分析的化合物溶液添加到HTRF 384孔白色小體積測定板（15 nL的1000x溶液）中，隨後以10 µL中10,000個細胞/孔的密度接種細胞；在37°C下在5% CO 2下在濕潤氣氛中孵育30分鐘。接下來，將促效劑濃度-響應曲線或促效劑化合物溶液（5 µL的3x溶液）依序添加到384孔測定板的適當孔中，並在37°C下在5% CO 2下在濕潤氣氛中孵育60分鐘。在單獨的HTRF 384孔白色小體積測定板中，將15µL IP1標準曲線添加到IP1標準曲線板的指定孔中。
按照套組說明用蒸餾水重構HTRF試劑。然後將檢測試劑（IP1-d2和抗IP1穴狀化合物）添加到測定板和標準曲線板二者的指定孔中，並且室溫下在黑暗中孵育1小時。將參考促效劑和參考拮抗劑在每個測定板上運行，並且每個實驗日在單獨的測定板上運行一個標準曲線。HTRF信號的測量使用Pherastar讀板儀，預設的HTRF發射設置為337 nm、665 nm和620 nm。
計算每孔337 nm/665 nm和337 nm/620 nm時間分辨螢光讀數（RFU）的比率，並乘以10,000得到整數，用於數據分析。對於IP標準曲線，比率*10,000繪於y軸上，而x軸表示IP1濃度的對數標度。曲線擬合模型（模型205），為單結合位點、四參數濃度響應模型：(MIN+((MAX-MIN)/(1+((IC 50/x)^Hill))))，使用該模型進行非線性回歸分析，生成標準品的濃度響應曲線。室溫下孵育1小時後的預期IP1標準曲線IC 50為100-200 nM。IC 50為回歸分析計算的代替示蹤物最大結合50%的IP1濃度，並且Hill為計算的回歸曲線在拐點處的斜率。如果原始數據落在標準曲線的線性範圍內，則使用IP1標準曲線從相對於每個測試化合物的每個原始數據點的比率*10,000數據推斷IP1濃度。標準曲線的線性範圍（通常為10至1,000 nM）係基於R 2值大於0.97的最寬點集計算的。對於拮抗劑參考和測試化合物，取一式三份測試孔的推斷IP1濃度的對數的平均值，並使用曲線擬合模型進行非線性回歸分析，生成濃度響應曲線和IC 50。使用Leff-Dougall方程計算K B（拮抗劑-受體複合物的平衡解離常數）。 K B=                                      IC 50(2 + ([促效劑] / 促效劑 EC 50) Hill) 1/Hill- 1 其中[促效劑]係拮抗劑測試方案中使用的參考促效劑的濃度，促效劑EC50係在促效劑測試方案中作為濃度-響應進行測試時產生50%最大可能效應的參考促效劑的濃度，以及Hill係在促效劑測試方案中作為濃度-響應進行測試時參考促效劑的Hill係數/斜率函數的絕對值。應注意促效劑EC 50和促效劑Hill值係從參考促效劑與測試拮抗劑化合物的平行測試（在同一測定板中）得出的值。
EP4 受體環狀 AMP （ cAMP ）積累測定
在源自瞬時表現人EP4受體的人結腸的DLD-1細胞（ATCC，CCL-221）中測試化合物的EP4拮抗劑活性。細胞暴露於不同濃度的測試化合物，然後暴露於次最大濃度的EP4選擇性促效劑（TCS2510）。然後評估拮抗劑對cAMP積累的抑制作用。使用cAMP - Gs動態套組（Cisbio）藉由基於HTRF（均相時間分辨螢光）的競爭性cAMP免疫測定來測量cAMP積累。對此使用以下進行測量：基於Cisbio IP-One細胞的第二信使積累測定套組；競爭性免疫測定，其使用d2標記的cAMP和銪穴狀化合物標記的抗cAMP抗體。
根據下表，將1 x 10 7個DLD-1細胞置於具有10ml生長培養基的T75燒瓶中，並在測定前1天用EP4構建體轉染。
管1 管2
Opti-MEM 175 μl 175 μl
Lipofectamine 3000試劑 15 μl
P3000試劑 15 μl
EP4質體（1μg/μl） 2 μl
管在室溫下孵育15分鐘。然後將管2的內容物添加到管1中，並再孵育15分鐘。將管1中的合併的內容物添加到具有DLD-1細胞的T75轉染燒瓶中，並且在37°C下在5% CO 2下在濕潤氣氛中孵育過夜。在測定當天，用胰蛋白酶將細胞從燒瓶中解離出來，並收穫以添加到測定板中（10,000個細胞/孔，在補充有500μM IBMX的cAMP刺激緩衝液中）。將用於測試拮抗劑和參考拮抗劑的濃度-響應分析的化合物溶液添加到HTRF 384孔白色小體積測定板（10 nL的1000x溶液）中；10 nL促效劑1000X原液；並且隨後以10 µL中10,000個細胞/孔的密度接種細胞；在37°C下在5% CO 2下在濕潤氣氛中孵育90分鐘。
然後將檢測試劑（cAMP-d2和抗cAMP穴狀化合物）添加到測定板和標準曲線板二者的指定孔中，並且室溫下在黑暗中孵育1小時。注意將參考促效劑和參考拮抗劑在每個測定板上運行，並且每個實驗日在單獨的測定板上運行一個標準曲線。HTRF信號的測量使用Pherastar讀板儀，預設的HTRF發射設置為337 nm、665 nm和620 nm。按照上文對於FP測定的描述進行數據分析以及IC 50和K B計算。
FP受體和EP4受體測定的數據示於下文表格中：第一個對許多示例性化合物與對比化合物REF27的選擇性進行比較，第二個對許多示例性化合物與對比化合物REF10的選擇性進行比較。hFP相對於hEP4的選擇性比率計算為hEP4 K b/hFP K b。對比化合物（REF27和REF10）揭露於 J. Med. Chem.[藥物化學雜誌] 2020, 63, 11639-11662。
（REF27）
化合物編號 hFP IP3 K b （ nM ） hEP4 K b （ nM ） hEP4/hFP
TG1-01 0.34 11.79 34.7
TG1-02 3.83 37.28 9.7
TG1-03 1.66 6.91 4.2
TG1-04 0.56 7.65 13.7
TG1-06 0.27 43.87 159.6
TG1-07 5.84 13.74 2.4
TG1-08 0.02 9.03 500.4
TG1-09 0.63 未擬合 選擇性
TG1-10 12.20 56.94 4.7
TG1-11 0.42 101.30 242.3
TG1-12 0.62 11.61 18.7
TG1-14 0.64 181.12 283.0
TG1-15 0.03 26.22 971.8
TG1-16 0.31 21.64 70.0
TG1-17 0.41 11.73 28.6
TG1-18 0.41 12.48 30.3
TG1-19 0.32 219.22 685.6
TG1-20 1.57 30.26 19.3
TG1-21 1.98 242.90 122.7
TG1-22 0.98 256.60 262.8
TG1-23 2.39 267.42 112.1
TG1-24 28.57 1754.78 61.4
TG1-25 32.12 1264.96 39.4
TG1-26 0.30 81.80 272.1
TG1-27 2.28 429.54 188.7
TG1-28 0.33 201.70 609.4
TG1-29 0.14 11.75 86.4
TG1-30 0.55 24.65 45.0
TG1-31 1.31 72.07 55.2
TG1-32 11.48 217.14 18.9
TG1-34 13.52 149.89 11.1
TG1-37 1.54 98.52 64.0
TG1-38 0.23 20.36 90.5
TG1-39 0.46 68.89 150.6
TG1-40 1.50 16.98 11.3
TG1-41 2.72 116.90 43.0
TG1-42 6.61 45.92 6.9
TG2-01 2.09 87.80 42.0
TG2-05 2.39 8.67 3.6
TG2-06 4.66 15.68 3.4
TG2-07 11.30 未擬合 選擇性
TG2-08 13.29 182.46 13.7
TG2-09 0.25 11.16 43.9
TG2-10 0.31 6.45 20.8
TG2-11 5.60 22.12 4.0
TG2-12 3.10 29.18 9.4
TG2-17 0.93 8.57 9.2
TG2-18 0.86 10.81 12.6
TG2-19 1.20 7.82 6.5
TG2-20 7.53 71.69 9.5
TG2-24 0.07 0.73 10.4
TG3-01 2.13 107.50 50.5
TG3-02 1.30 111.64 85.7
TG3-04 1.84 53.61 29.1
TG3-05 0.13 21.18 158.0
TG3-06 1.95 50.97 26.1
TG3-07 0.31 51.41 166.9
TG3-08 0.32 8.15 25.5
TG3-09 7.39 112.89 15.3
TG3-10 5.37 未擬合 選擇性
TG3-11 0.22 4.31 20.0
TG3-12 4.92 38.87 7.9
TG3-13 12.50 未擬合 選擇性
TG3-15 2.26 38.61 17.1
TG3-16 0.84 177.28 212.3
TG3-17 1.12 332.49 296.9
TG3-18 11.00 1497.14 136.1
TG3-19 0.05 0.74 13.8
TG3-20 0.33 14.19 43.1
TG3-21 0.84 177.28 212.3
TG3-22 1.12 332.49 296.9
TG3-23 0.94 25.81 27.6
TG3-24 0.56 21.87 39.3
TG3-25 0.06 0.90 15.6
TG3-26 4.30 63.23 14.7
TG3-27 0.62 25.28 40.8
TG3-30 4.74 196.86 41.5
TG3-31 0.04 3.26 89.8
TG3-32 1.47 410.07 279.0
TG3-33 3.07 265.73 86.6
TG6-02 1.64 80.90 49.4
TG6-03 13.87 109.73 7.9
TG6-04 7.88 60.54 7.7
TG6-05 17.91 55.51 3.1
TG6-06 7.53 36.15 4.8
TG6-07 3.20 39.96 12.5
TG6-08 13.60 161.48 11.9
TG6-10 4.33 490.69 113.3
TG6-11 6.90 524.43 76.0
TG6-12 0.71 8.16 11.5
TG6-13 3.04 49.49 16.3
TG6-14 1.53 134.97 88.0
TG6-15 2.47 26.78 10.9
TG6-16 7.68 463.60 60.4
TG6-17 25.75 770.76 29.9
TG6-19 2.21 144.59 65.4
TG6-20 79.96 1499.37 18.8
TG7-01 0.54 27.58 51.1
TG7-06 0.03 17.32 511.6
TG7-07 10.46 未擬合 選擇性
TG7-08 5.24 未擬合 選擇性
TG7-09 5.87 未擬合 選擇性
TG7-10 0.29 未擬合 選擇性
TG7-11 1.09 ＞3000 選擇性
TG7-12 1.04 132.70 127.6
TG7-13 14.70 ＞3000 選擇性
TG7-14 0.44 14.15 32.2
TG7-15 0.38 1139.00 3026.5
TG7-16 15.44 1203.00 77.9
TG7-17 1.43 77.30 54.2
TG7-18 0.54 310.64 577.4
TG7-19 0.98 8.38 8.5
TG7-20 0.56 29.39 52.3
TG7-21 5.02 1067.78 212.5
TG7-22 42.80 5000.00 116.8
TG7-23 10.86 5000.00 460.6
TG7-24 0.41 7.97 19.6
TG7-25 1.64 280.00 170.5
TG7-26 3.04 931.00 306.3
TG8-01 1.90 67.17 35.4
TG8-02 0.29 15.91 54.9
TG8-03 0.22 9.79 44.9
TG8-04 0.31 23.90 76.4
TG9-01 0.99 6.46 6.5
TG9-04 0.04 5.31 133.4
TG9-17 0.11 16.50 145.8
TG9-18 2.74 106.81 39.0
TG9-19 0.10 5.57 56.9
TG9-21 0.21 10.02 48.5
TG9-22 3.47 4173.46 1202.7
TG9-23 0.08 1.23 15.0
TG9-24 1.75 172.42 98.5
TG9-25 0.60 21.25 35.2
TG9-27 0.87 222.02 254.3
TG9-29 1.97 361.90 183.4
TG9-30 185.30 2122.00 11.5
TG9-31 0.15 19.70 129.2
TG9-32 4.88 184.98 37.9
TG9-35 0.58 17.33 30.0
TG9-36 48.87 568.60 11.6
TG9-37 0.15 47.44 320.7
TG9-38 8.49 1156.96 136.3
TG9-39 0.42 395.91 943.3
TG9-40 11.56 1392.51 120.4
TG10 6.35 37.36 5.9
TG11-02 4.40 123.40 28.0
TG11-03 0.30 4.47 15.1
TG12-07 4.23 108.53 25.7
TG12-08 0.41 10.66 26.0
TG12-09 0.51 27.17 52.8
TG12-10 7.73 286.76 37.1
TG12-11 0.31 28.56 92.4
TG12-12 7.10 782.00 110.1
TG12-13 5.05 247.21 49.0
TG12-14 58.79 1412.00 24.0
TG12-15 10.14 419.20 41.3
TG12-16 210.27 ＞3000 選擇性
TG14-05 2.41 64.81 26.9
TG14-07 2.80 980.51 350.7
TG14-09 3.95 299.98 76.0
TG15-01 0.78 150.30 192.1
TG15-02 0.59 49.71 84.6
TG15-03 1.45 37.88 26.2
TG15-04 20.73 608.70 29.4
TG15-05 2.43 101.90 42.0
TG15-07 5.14 360.42 70.1
TG15-08 0.60 90.26 150.9
TG15-09 36.94 314.72 8.5
TG15-10 0.10 3.81 37.6
TG15-11 0.14 18.72 136.0
TG16-01 2.72 82.72 30.4
TG17-08 10.73 4125.15 384.5
TG17-09 59.43 746.25 12.6
TG17-13 95.87 1359.07 14.2
TG17-17 71.06 ＞3000 選擇性
TG17-18 52.61 1029.25 19.6
TG18-02 15.94 224.52 14.1
TG19-01 7.21 93.35 12.9
REF27 72.30 120 1.7
未擬合：由於缺乏活性，曲線可能無法擬合 選擇性：當hEP4 K b值被列為＞ 3000或「未擬合」時，由於缺乏hEP4活性，無法計算hEP4 K b/hFP K b。
（REF10）
化合物編號 hFP IP3 K b （ nM ） hEP4 K b （ nM ） hEP4/hFP
TG4-02 3.15 42.07 13.3
TG4-03 0.29 39.81 135.0
TG4-04 0.05 50.27 1080.0
TG4-06 0.13 95.01 713.3
TG4-07 3.98 194.97 49.0
TG4-08 2.48 未擬合 選擇性
TG4-09 0.31 15.37 49.6
TG5-01 12.77 未擬合 選擇性
TG5-02 0.40 未擬合 選擇性
TG5-03 3.98 未擬合 選擇性
TG5-04 12.80 未擬合 選擇性
TG5-05 8.29 330.49 39.9
TG5-07 24.30 未擬合 選擇性
TG5-08 6.13 未擬合 選擇性
REF10 20.97 172.29 8.2
未擬合：由於缺乏活性，曲線可能無法擬合 選擇性：當 hEP4K b值被列為＞ 3000或「未擬合」時，由於缺乏hEP4活性，無法計算hEP4 K b/hFP K b。
小鼠分娩模型
在小鼠分娩測定中測試本揭露的化合物延遲分娩的能力。在妊娠第11天（GD11）接收初次妊娠的小鼠；使小鼠在實驗開始前至少3天適應實驗室條件。動物以3-5隻為一組，被飼養在聚碸型Sealsafe plus GM500籠子裡，放在木屑床上，可以自由獲取食物和水。從GD16（晚上）開始，啟動用本揭露的化合物進行處理，每天兩次（早上和晚上），共8次投與，直到GD20（早上）。在GD16，就在第一次處理後，小鼠被單獨飼養，可以隨意進食和飲水。不添加任何富集物，將食物直接放入籠中。使用紅外攝像機和數位錄影設備持續監測小鼠，以捕捉分娩幼崽的時間。除了錄影外，在處理期間，每天早晚都會對籠子進行目視檢查，查看是否有幼崽或有分娩的跡象。收集以下數據：母體活力；母體體重（從GD16開始每天，以克計）；分娩時間，定義為第一隻幼崽被分娩出的時間；每個妊娠日分娩的小鼠的百分比；以及以天計的妊娠時長。小鼠對處理顯示出積極反應。
大鼠宮內壓（ IUP ）模型
本揭露的體內測試FP拮抗劑抑制PGF2α誘導的大鼠宮內壓（IUP）升高之方法係根據Cirillo等人 Am. J. Obstet. Gynecol.[美國產科與婦科學雜誌] (2007), 197(1):54.e1-9進行修改來改編的。簡而言之，該等研究中使用了帶有供應商放置的血管導管（頸動脈導管（CAC）、頸靜脈導管（JVC）和股靜脈導管（FVC））的非妊娠Sprague Dawley大鼠。在實驗當天，將大鼠置於終末麻醉下，並將充液導管植入每隻動物的子宮角中，以測量IUP。將PGF2α藉由經由JVC的靜脈內（IV）輸注來投與5分鐘，5次激發，激發的間隔為30分鐘。將本揭露的化合物在第四次PGF2α激發之前5分鐘開始以及在第四次PGF2α激發期間藉由經由FVC的IV輸注來投與。因此，將化合物IV輸注共10分鐘。藉由比較在同一隻動物中測量的在第四次激發期間相對於第三次激發期間PGF2α誘導的IUP變化，並以百分比表示，來確定對PGF2α誘導的IUP增加的抑制作用。連續測量平均動脈壓（經由CAC）和IUP，並使用Notocord-hem軟體獲取數據。大鼠對治療顯示出積極反應。
二氧化矽誘導的小鼠肺纖維化模型
使用二氧化矽誘導的纖維化小鼠模型（10天）評估本揭露的化合物的體內功效。採用Beck等人, J. Med. Chem.[藥物化學雜誌] 2020, 63, 20, 11639-11662（支持資訊）中描述之方法。小鼠模型對治療顯示出積極反應。
女性人受試者臨床試驗：子宮內膜異位症相關疼痛
將本揭露的化合物投與於患有子宮內膜異位症相關疼痛的女性人受試者。藉由疼痛視覺模擬量表（VAS）評估受試者對投與化合物的反應。受試者對治療顯示出積極的臨床反應。
女性人受試者臨床試驗：痛經
將本揭露的化合物投與於患有痛經的女性人受試者。藉由疼痛視覺模擬量表（VAS）評估受試者對投與化合物的反應。受試者對治療顯示出積極的臨床反應。
女性人受試者臨床試驗：早產
將本揭露的化合物投與於具有完整膜（例如，羊膜囊沒有破裂）並且有早產臨產風險或處於早產臨產狀態的女性人受試者。藉由全血細胞計數（CBC）、出血概況、腎功能測試和肝臟測試以及超音波測試評價受試者。受試者對治療顯示出積極的臨床反應。
人受試者臨床試驗：特發性肺纖維化
將本揭露的化合物投與於患有特發性肺纖維化的人受試者。藉由第24週用力肺活量（FVC）相對於基線的變化來評價受試者對投與化合物的反應。受試者對治療顯示出積極的臨床反應。
雖然已說明和描述了某些實施方式，但應理解的是，可以根據熟悉該項技術者在不脫離本文揭露的其更寬方面的技術的情況下在其中作出改變和修改。
(無)

Claims (101)

  1. 一種式I的化合物： （式I） 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中： A 1係CR，其中R係氫、鹵素、C 1-3烷基或環丙基； R 1係鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 2係苯基；C 3-6環烷基；含有獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個環雜原子的3至8員雜環烷基；苯氧基；或C 1-6烷氧基；其中該苯基、C 3-6環烷基和3至8員雜環烷基視需要被獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和側氧基的一至四個R 2A取代，或兩個R 2A與它們所附接的一個或多個原子一起形成視需要含有選自氮、氧和硫的環雜原子的3至6員環，並且其中該3至6員環視需要被獨立地選自鹵素的一個或兩個取代基取代； K係 、 、 、 或 ； R 3A係C 3-6環烷基或R 3B； W係鍵、-NH-或-O-；並且 R 3B係 (a) 視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基；或 (b) 含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代；或 -W-R 3B係-NR 3CR 3D、-NHC(O)-O(C 1-6烷基)、-NHC(O)R 3D或-C(O)NR 3CR 3D；其中R 3C係H或C 1-3烷基，並且R 3D係C 1-6鹵代烷基或C 3-4環烷基；或其中R 3C和R 3D與它們所附接的氮原子一起形成3至6員環； R 4A係H；R 4B係H、C 1-3烷基或-OH；並且R 4B’係H或C 1-3烷基；或 R 4A和R 4B與它們所附接的碳原子一起形成環氧乙烷； R 5係視需要被C 3-4環烷基取代的C 1-6烷基；C 1-6鹵代烷基；視需要被獨立地選自-OH、鹵素、C 1-6烷基、C 3-4環烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的C 4-5環烷基，或兩個取代基與它們所附接的碳原子一起形成C 3-4環烷基環；含有獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個環雜原子的4至5員雜環烷基，其中該4至5員雜環烷基視需要被獨立地選自-C(O)(苄基)、-C(O)(C 1-6烷基)和-SO 2(C 1-6烷基)的一個或兩個取代基取代；或視需要被獨立地選自鹵素和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基；並且 R 6係H或C 1-6烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
  2. 如請求項1所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R係氫或C 1-3烷基。
  3. 如請求項1或請求項2所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R係C 1-3烷基。
  4. 如請求項1-3中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R係甲基。
  5. 如請求項1-4中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中K係 、 、 或 。
  6. 如請求項1所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，具有式Ia： （式Ia）。
  7. 如請求項6所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3A係R 3B。
  8. 如請求項6或請求項7所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3A係視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基。
  9. 如請求項6-8中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3A係視需要被獨立地選自鹵素和C 1-6烷氧基的一至四個取代基取代的苯基。
  10. 如請求項6-9中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3A係 、 、 、 或 。
  11. 如請求項6或請求項7所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3A係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。
  12. 如請求項6、7或11中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3A係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-OH、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的一至三個取代基取代。
  13. 如請求項6、7、11或12中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3A係視需要被獨立地選自C 1-6烷基的一個或兩個取代基取代的吡唑基。
  14. 如請求項6、7、11或12中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3A係吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基或2-吡啶酮基，其中該吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基或2-吡啶酮基視需要被獨立地選自鹵素、-OH、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的一個或兩個取代基取代。
  15. 如請求項11或請求項12所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3A係 、 、 、 、 、 、 或 。
  16. 如請求項6所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3A係C 3-6環烷基。
  17. 如請求項16所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3A係 。
  18. 如請求項6所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3A係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  19. 如請求項1所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，具有式Ib： （式Ib）。
  20. 如請求項19所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3B係視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基。
  21. 如請求項19或請求項20所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3B係視需要被獨立地選自鹵素和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基。
  22. 如請求項19-21中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3B係 、 或 。
  23. 如請求項19所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3B係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。
  24. 如請求項19-23中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中W係鍵。
  25. 如請求項19-23中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中W係-O-。
  26. 如請求項19-23中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中W係-NH-。
  27. 如請求項1所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，具有式Ic： （式Ic）。
  28. 如請求項27所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 4A係H並且R 4B係H。
  29. 如請求項27所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 4A係H並且R 4B係-OH。
  30. 如請求項27所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 4A和R 4B與它們所附接的碳原子一起形成環氧乙烷。
  31. 如請求項27-30中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3B係視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基。
  32. 如請求項31所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3B係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  33. 如請求項27-30中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3B係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。
  34. 如請求項33所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中該5至10員雜芳基係吡唑基、吲唑基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。
  35. 如請求項33或請求項34所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3B係 、 、 、 或 。
  36. 如請求項27-30中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3B係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  37. 如請求項27-36中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中W係鍵。
  38. 如請求項27-36中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中W係-O-。
  39. 如請求項27-36中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中W係-NH-。
  40. 如請求項27或請求項28所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中-W-R 3B係-NR 3CR 3D、-NHC(O)-O(C 1-6烷基)、-NHC(O)R 3D或-C(O)NR 3CR 3D；其中R 3C係H或C 1-3烷基，並且R 3D係C 1-6鹵代烷基或C 3-4環烷基；或其中R 3C和R 3D與它們所附接的氮原子一起形成3至6員環。
  41. 如請求項40所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中-W-R 3B係 、 、 、 、 或 。
  42. 如請求項1所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，具有式Id： （式Id）。
  43. 如請求項42所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3B係視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至四個取代基取代的苯基。
  44. 如請求項42或請求項43所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3B係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  45. 如請求項42所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3B係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。
  46. 如請求項42或請求項45所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3B係含有一個或兩個環氮的5至10員雜芳基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自鹵素、C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。
  47. 如請求項42、45或46中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中該5至10員雜芳基係吡唑基或吡啶基，其中該5至10員雜芳基視需要被獨立地選自C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一至三個取代基取代。
  48. 如請求項42、45、46或47中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3B係 或 。
  49. 如請求項42所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3B係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  50. 如請求項42-49中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中W係鍵。
  51. 如請求項42-49中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中W係-O-。
  52. 如請求項42-51中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 4B係H。
  53. 如請求項42-51中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 4B係甲基。
  54. 如請求項1所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，具有式Ie： （式Ie）。
  55. 如請求項54所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 4B和R 4B’二者均係H。
  56. 如請求項54所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 4B係甲基，並且R 4B’係H。
  57. 如請求項54-56中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 5係視需要被C 3-4環烷基取代的C 1-6鹵代烷基或C 1-6烷基。
  58. 如請求項57所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 5係 、 、 、 、 、 或 。
  59. 如請求項54-56中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 5係視需要被獨立地選自-OH、鹵素、C 1-6烷基、C 3-4環烷基和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的C 4-5環烷基，或兩個取代基與它們所附接的碳原子一起形成C 3-4環烷基環。
  60. 如請求項59所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 5係 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  61. 如請求項54-56中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 5係含有獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個環雜原子的4至5員雜環烷基，其中該4至5員雜環烷基視需要被獨立地選自-C(O)(苄基)、-C(O)(C 1-6烷基)和-SO 2(C 1-6烷基)的一個或兩個取代基取代。
  62. 如請求項61所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 5係 、 或 。
  63. 如請求項54-56中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 5係視需要被獨立地選自鹵素和C 1-6鹵代烷氧基的一個或兩個取代基取代的苯基。
  64. 如請求項63所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 5係 、 或 。
  65. 如請求項54-56中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 5係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  66. 如請求項1-65中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 1係鹵素。
  67. 如請求項1-65中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 1係Br。
  68. 如請求項1-65中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 1係C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
  69. 如請求項68所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 1係乙基或-CHF 2。
  70. 如請求項1-69中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 2係苯基，其中R 2視需要被獨立地選自鹵素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的一至四個R 2A取代。
  71. 如請求項70所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 2係 、 或 。
  72. 如請求項71所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 2係苯基。
  73. 如請求項1-69中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 2係C 3-6環烷基或含有獨立地選自氮、氧和硫的一個或兩個環雜原子的3至8員雜環烷基；其中R 2視需要被獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和側氧基的一至四個R 2A取代，或兩個R 2A與它們所附接的一個或多個原子一起形成視需要包含選自氮、氧和硫的環雜原子的3至6員環，並且其中該3至6員環視需要被獨立地選自鹵素的一個或兩個取代基取代。
  74. 如請求項73所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 2係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  75. 如請求項1-69中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 2係苯氧基或C 1-6烷氧基。
  76. 如請求項75所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 2係 或 。
  77. 如請求項1-76中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 6係H。
  78. 如請求項1-76中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 6係C 1-6烷基。
  79. 一種選自表A的化合物或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽。
  80. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
  81. 一種在有需要的受試者中調節前列腺素F（FP）受體活性之方法，該方法包括向該受試者投與如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽。
  82. 一種在有需要的受試者中治療早產臨產或降低早產風險之方法，該方法包括向該受試者投與如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽。
  83. 一種在有需要的受試者中預防早產臨產或降低早產臨產風險之方法，該方法包括向該受試者投與如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽。
  84. 一種在有需要的受試者中預防剖宮產前臨產或降低剖宮產前臨產風險之方法，該方法包括向該受試者投與如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽。
  85. 一種在有需要的受試者中預防痛經、子宮內膜異位症、子宮腺肌病和特發性肺纖維化（IPF）中的一種或多種或降低痛經、子宮內膜異位症、子宮腺肌病和特發性肺纖維化（IPF）中的一種或多種的風險之方法，該方法包括向該受試者投與如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽。
  86. 一種在有需要的受試者中治療疾病或障礙之方法，該方法包括向該受試者投與如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受的鹽，視需要其中該疾病或障礙選自特發性肺纖維化（IPF）、子宮腺肌病、急性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、淋巴間質性肺炎、伴有間質性肺病的呼吸性細支氣管炎、隱源性機化性肺炎、脫屑性間質性肺炎和不可分類的特發性間質性肺炎、肉芽腫性間質性肺病、病因已知的間質性肺病及其他病因不明的間質性肺病、肺動脈高壓（PAH）和其他形式的肺動脈高壓（PH）、閉塞性細支氣管炎綜合症（BOS）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺類肉瘤病、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、急性肺損傷（ALI）、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、肺氣腫、囊性纖維化（CF）、腎臟炎性和纖維化障礙、IBD、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腹膜炎、腹膜纖維化、類風濕性障礙、多發性硬化、炎性和纖維化皮膚障礙、鐮狀細胞貧血、炎性和纖維化眼部障礙、難治性氣喘、支氣管氣喘、過敏性氣喘、內源性氣喘、外源性氣喘、藥物或粉塵引起的氣喘、慢性支氣管炎、傳染性支氣管炎、嗜酸性粒細胞性支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、農民肺和相關障礙、慢性炎性咳嗽、醫源性咳嗽、藥物相關的鼻炎、血管運動性鼻炎和季節性過敏性鼻炎、息肉炎症、高血壓（高血壓症）、心臟衰竭、冠心病、穩定型和不穩定型心絞痛、腎性高血壓、外周和心血管障礙、心律不整、心房和心室節律紊亂、I-III度房室傳導阻滯、室上性心動過速、心房顫動、心房撲動、心室顫動、心室撲動、室性心動過速、尖端扭轉型室性心動過速、房性和室性期前收縮、房室交界處的期前收縮、病態竇房結綜合症、暈厥、房室結折返性心動過速、沃-帕-懷綜合症、急性冠脈綜合症（ACS）、心包炎、心內膜炎、心瓣膜炎、主動脈炎、心肌病、動脈瘤、心源性休克、敗血性休克、過敏性休克、心肌缺血、心肌梗死、卒中、心臟肥大、短暫性腦缺血發作、先兆子癇、炎性心血管障礙、冠狀動脈和外周動脈痙攣、肺水腫、腦水腫、腎水腫或心臟衰竭引起的水腫、外周循環紊亂、再灌注損傷、動脈和靜脈血栓、微量白蛋白尿、心肌供血不足、內皮功能障礙、微小血管和大血管損傷（血管炎）、腎灌注不足、透析中低血壓、梗阻性尿路病、腎小球病、腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎小管間質疾病、原發性腎病、先天性腎病、腎炎、腎移植排斥反應或免疫複合物引起的腎臟障礙、有毒物質引起的腎病、造影劑引起的腎病、糖尿病和非糖尿病腎病、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化、腎病症候群、良性前列腺綜合症（BPS）、良性前列腺增生（BPH）、良性前列腺肥大（BPE）、膀胱出口梗阻（BOO）、下尿路綜合症（LUTS）、神經源性膀胱過度活動症（OAB）、混合性尿失禁、急迫性尿失禁、應激性尿失禁、充溢性尿失禁、盆腔疼痛、勃起功能障礙、女性性功能障礙、子宮肌瘤、子宮內膜異位症、痛經、期前收縮、異毛惡發、多毛症、敗血症、多器官功能衰竭、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、輸卵管炎、外陰陰道炎、類風濕性障礙、骨關節炎、皮膚癌、腦腫瘤、乳癌、骨髓腫瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃腸道癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、腎癌、輸尿管癌、前列腺癌和生殖道癌、何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤、卒中、阿茲海默氏症、巴金森氏病、癡呆、癲癇和抑鬱症，視需要其中該疾病或障礙係痛經、子宮內膜異位症、子宮腺肌病和特發性肺纖維化（IPF）中的一種或多種。
  87. 如請求項81-86中任一項所述之方法，該方法進一步包括向該受試者投與另外的治療劑。
  88. 如請求項87所述之方法，其中該另外的治療劑選自由以下組成之群組：阿托西班、瑞托西班、巴蘆西班、依帕西班、諾拉西班、特布他林、利托君、海索那林、阿布叔醇、非諾特羅、布酚寧、奧西那林、二氫吡啶、硝苯地平、尼卡地平、硫酸鎂、孕酮、17-α-羥孕酮和硝酸甘油。
  89. 如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，用作藥物。
  90. 如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，用於在有需要的受試者中調節前列腺素F（FP）受體活性。
  91. 如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，用於在有需要的受試者中治療早產臨產或降低早產風險。
  92. 如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，用於在有需要的受試者中預防早產臨產。
  93. 如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，用於在有需要的受試者中預防剖宮產前臨產。
  94. 如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，用於在有需要的受試者中預防痛經、子宮內膜異位症、子宮腺肌病和特發性肺纖維化（IPF）中的一種或多種。
  95. 如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，用於在有需要的受試者中治療疾病或障礙，視需要其中該疾病或障礙選自特發性肺纖維化（IPF）、子宮腺肌病、急性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、淋巴間質性肺炎、伴有間質性肺病的呼吸性細支氣管炎、隱源性機化性肺炎、脫屑性間質性肺炎和不可分類的特發性間質性肺炎、肉芽腫性間質性肺病、病因已知的間質性肺病及其他病因不明的間質性肺病、肺動脈高壓（PAH）和其他形式的肺動脈高壓（PH）、閉塞性細支氣管炎綜合症（BOS）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺類肉瘤病、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、急性肺損傷（ALI）、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、肺氣腫、囊性纖維化（CF）、腎臟炎性和纖維化障礙、IBD、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腹膜炎、腹膜纖維化、類風濕性障礙、多發性硬化、炎性和纖維化皮膚障礙、鐮狀細胞貧血、炎性和纖維化眼部障礙、難治性氣喘、支氣管氣喘、過敏性氣喘、內源性氣喘、外源性氣喘、藥物或粉塵引起的氣喘、慢性支氣管炎、傳染性支氣管炎、嗜酸性粒細胞性支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、農民肺和相關障礙、慢性炎性咳嗽、醫源性咳嗽、藥物相關的鼻炎、血管運動性鼻炎和季節性過敏性鼻炎、息肉炎症、高血壓（高血壓症）、心臟衰竭、冠心病、穩定型和不穩定型心絞痛、腎性高血壓、外周和心血管障礙、心律不整、心房和心室節律紊亂、I-III度房室傳導阻滯、室上性心動過速、心房顫動、心房撲動、心室顫動、心室撲動、室性心動過速、尖端扭轉型室性心動過速、房性和室性期前收縮、房室交界處的期前收縮、病態竇房結綜合症、暈厥、房室結折返性心動過速、沃-帕-懷綜合症、急性冠脈綜合症（ACS）、心包炎、心內膜炎、心瓣膜炎、主動脈炎、心肌病、動脈瘤、心源性休克、敗血性休克、過敏性休克、心肌缺血、心肌梗死、卒中、心臟肥大、短暫性腦缺血發作、先兆子癇、炎性心血管障礙、冠狀動脈和外周動脈痙攣、肺水腫、腦水腫、腎水腫或心臟衰竭引起的水腫、外周循環紊亂、再灌注損傷、動脈和靜脈血栓、微量白蛋白尿、心肌供血不足、內皮功能障礙、微小血管和大血管損傷（血管炎）、腎灌注不足、透析中低血壓、梗阻性尿路病、腎小球病、腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎小管間質疾病、原發性腎病、先天性腎病、腎炎、腎移植排斥反應或免疫複合物引起的腎臟障礙、有毒物質引起的腎病、造影劑引起的腎病、糖尿病和非糖尿病腎病、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化、腎病症候群、良性前列腺綜合症（BPS）、良性前列腺增生（BPH）、良性前列腺肥大（BPE）、膀胱出口梗阻（BOO）、下尿路綜合症（LUTS）、神經源性膀胱過度活動症（OAB）、混合性尿失禁、急迫性尿失禁、應激性尿失禁、充溢性尿失禁、盆腔疼痛、勃起功能障礙、女性性功能障礙、子宮肌瘤、子宮內膜異位症、痛經、期前收縮、異毛惡發、多毛症、敗血症、多器官功能衰竭、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、輸卵管炎、外陰陰道炎、類風濕性障礙、骨關節炎、皮膚癌、腦腫瘤、乳癌、骨髓腫瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃腸道癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、腎癌、輸尿管癌、前列腺癌和生殖道癌、何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤、卒中、阿茲海默氏症、巴金森氏病、癡呆、癲癇和抑鬱症，視需要其中該疾病或障礙係痛經、子宮內膜異位症、子宮腺肌病和特發性肺纖維化（IPF）中的一種或多種。
  96. 如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽在製備用於在有需要的受試者中調節前列腺素F（FP）受體活性的藥物中之用途。
  97. 如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽在製備用於在有需要的受試者中治療早產臨產或降低早產風險的藥物中之用途。
  98. 如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽在製備用於在有需要的受試者中預防早產臨產的藥物中之用途。
  99. 如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽在製備用於在有需要的受試者中預防剖宮產前臨產的藥物中之用途。
  100. 如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽在製備用於在有需要的受試者中預防痛經、子宮內膜異位症、子宮腺肌病和特發性肺纖維化（IPF）中的一種或多種的藥物中之用途。
  101. 如請求項1-79中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽在製備用於在有需要的受試者中治療疾病或障礙的藥物中之用途，視需要其中該疾病或障礙選自特發性肺纖維化（IPF）、子宮腺肌病、急性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、淋巴間質性肺炎、伴有間質性肺病的呼吸性細支氣管炎、隱源性機化性肺炎、脫屑性間質性肺炎和不可分類的特發性間質性肺炎、肉芽腫性間質性肺病、病因已知的間質性肺病及其他病因不明的間質性肺病、肺動脈高壓（PAH）和其他形式的肺動脈高壓（PH）、閉塞性細支氣管炎綜合症（BOS）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺類肉瘤病、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、急性肺損傷（ALI）、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、肺氣腫、囊性纖維化（CF）、腎臟炎性和纖維化障礙、IBD、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腹膜炎、腹膜纖維化、類風濕性障礙、多發性硬化、炎性和纖維化皮膚障礙、鐮狀細胞貧血、炎性和纖維化眼部障礙、難治性氣喘、支氣管氣喘、過敏性氣喘、內源性氣喘、外源性氣喘、藥物或粉塵引起的氣喘、慢性支氣管炎、傳染性支氣管炎、嗜酸性粒細胞性支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、農民肺和相關障礙、慢性炎性咳嗽、醫源性咳嗽、藥物相關的鼻炎、血管運動性鼻炎和季節性過敏性鼻炎、息肉炎症、高血壓（高血壓症）、心臟衰竭、冠心病、穩定型和不穩定型心絞痛、腎性高血壓、外周和心血管障礙、心律不整、心房和心室節律紊亂、I-III度房室傳導阻滯、室上性心動過速、心房顫動、心房撲動、心室顫動、心室撲動、室性心動過速、尖端扭轉型室性心動過速、房性和室性期前收縮、房室交界處的期前收縮、病態竇房結綜合症、暈厥、房室結折返性心動過速、沃-帕-懷綜合症、急性冠脈綜合症（ACS）、心包炎、心內膜炎、心瓣膜炎、主動脈炎、心肌病、動脈瘤、心源性休克、敗血性休克、過敏性休克、心肌缺血、心肌梗死、卒中、心臟肥大、短暫性腦缺血發作、先兆子癇、炎性心血管障礙、冠狀動脈和外周動脈痙攣、肺水腫、腦水腫、腎水腫或心臟衰竭引起的水腫、外周循環紊亂、再灌注損傷、動脈和靜脈血栓、微量白蛋白尿、心肌供血不足、內皮功能障礙、微小血管和大血管損傷（血管炎）、腎灌注不足、透析中低血壓、梗阻性尿路病、腎小球病、腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎小管間質疾病、原發性腎病、先天性腎病、腎炎、腎移植排斥反應或免疫複合物引起的腎臟障礙、有毒物質引起的腎病、造影劑引起的腎病、糖尿病和非糖尿病腎病、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化、腎病症候群、良性前列腺綜合症（BPS）、良性前列腺增生（BPH）、良性前列腺肥大（BPE）、膀胱出口梗阻（BOO）、下尿路綜合症（LUTS）、神經源性膀胱過度活動症（OAB）、混合性尿失禁、急迫性尿失禁、應激性尿失禁、充溢性尿失禁、盆腔疼痛、勃起功能障礙、女性性功能障礙、子宮肌瘤、子宮內膜異位症、痛經、期前收縮、異毛惡發、多毛症、敗血症、多器官功能衰竭、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、輸卵管炎、外陰陰道炎、類風濕性障礙、骨關節炎、皮膚癌、腦腫瘤、乳癌、骨髓腫瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃腸道癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、腎癌、輸尿管癌、前列腺癌和生殖道癌、何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤、卒中、阿茲海默氏症、巴金森氏病、癡呆、癲癇和抑鬱症，視需要其中該疾病或障礙係痛經、子宮內膜異位症、子宮腺肌病和特發性肺纖維化（IPF）中的一種或多種。
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