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KR20230027161A - 비시클릭 화합물 및 이의 응용 - Google Patents

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KR20230027161A
KR20230027161A KR1020237001302A KR20237001302A KR20230027161A KR 20230027161 A KR20230027161 A KR 20230027161A KR 1020237001302 A KR1020237001302 A KR 1020237001302A KR 20237001302 A KR20237001302 A KR 20237001302A KR 20230027161 A KR20230027161 A KR 20230027161A
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KR
South Korea
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tetrahydro
difluoro
trifluoromethyl
indol
fluorophenyl
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020237001302A
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English (en)
Inventor
룽웬 양
윤 선
지안 장
샹카이 리우
핑핑 왕
설강 이
텡 마
추안롱 황
홍 란
리밍 딩
자빙 왕
Original Assignee
베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물에 관한 것이다. 또한 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 제제, 및 이러한 화합물의 사용 및 제조 방법을 제공한다.

Description

비시클릭 화합물 및 이의 응용
본 발명은 비시클릭 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 제제, 및 이러한 화합물의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
저산소증 유도 인자라고도 하는 HIF(Hypoxia inducible factors)는 전사 인자 패밀리의 구성원에 속하는 것으로, 신체가 산소의 변화를 감지하는 경로이며, 40여 개의 다운스트림 저산소증 적응 유전자를 제어하여 세포 저산소증 반응을 매개한다. 주로 HIFα(HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α)와 HIF-1ß 이 두 부분으로 구성되는데, 그 중 HIF-1ß는 항상 세포핵에 있고 HIFα는 세포질에 있다. 충분한 산소 조건에서 HIFα는 PHD 프롤릴 히드록실라제에 의한 히드록실화, VHL(Von Hippel―Lindau Syndrome) 유비퀴티나제에 의한 유비퀴틴화 표지 등 경로를 거쳐 최종적으로 프로테아좀에 의해 분해된다. 그러나 저산소증이나 비정상적인 대사경로가 발생하면 HIFα가 분해되지 않아 핵에 축적되어 HIF-1ß와 결합하여 헤테로다이머를 형성하고, 다운스트림 유전자 프로모터의 저산소증 반응 요소(Hypoxia response element, HRE)를 활성화하여 관련 유전자의 전사를 조절함으로써, 세포가 저산소 조건에서 여전히 생존할 수 있도록 한다. 이들 유전자는 종양 혈관 신생, 세포 증식, 생존, 대사, 침습 및 전이, 약물 내성, 염증 및 면역 등에 관여한다. 그 중 HIF-2α는 만성 저산소증을 매개하는데, 이는 생리학적 저산소 조건에서 지속적으로 활성화될 수 있고, 종양의 발생과 발달에 더 중요한 역할을 한다.
현재 연구에 따르면, HIF-2α에 의해 매개되는 종양의 발생 및 발달 메커니즘은 주로 다음을 포함한다. 1. 저산소증 또는 VHL 돌연변이와 같은 조건에서 HIF-2α의 대사 경로가 차단되어 세포핵에 축적되고 HIF-1ß와 헤테로다이머를 형성함으로써, 저산소증 반응 요소(HRE)를 활성화하여 다운스트림 VEGFA, CXCR4, Cyclin D1 등 암 관련 유전자를 상향 조절하고, 종양 혈관 신생을 촉진하며; 2. HIF-2α는 또한 CD73의 발현을 상향 조절하여 면역 억제 신호의 전달에 참여하므로, HIF-2α를 표적으로 하면 성숙한 DC 세포, 활성화된 B 세포 및 NK 세포의 항종양 면역 기능을 회복하거나 강화시킬 수 있다.
HIF-2α 경로의 활성화는 신세포암, 신경교종, 신경모세포종 및 갈색세포종 등의 발생 및 발달과 밀접한 관련이 있다. VHL 단백질은 프로테아좀에 의한 단백질 분해를 매개하는 E3 유비퀴틴 리가제의 중요한 부분이다. VHL 유전자는 신장 세포 암종(renal cell carcinoma; RCC)에서 57%의 높은 돌연변이율 또는 98%의 이형접합 소실을 나타내어 가성 저산소증을 유발하고 HIF-2α의 활성화를 핵으로 유도한다. 여기서, 투명 세포 신세포 암종(Clear cell renal cell carcinoma; ccRCC)은 원발성 신세포 악성 종양의 70%-75%를 차지하며 ccRCC 환자의 90% 이상이 VHL 단백질 결핍증을 가지고 있다. 신경교종에 혈관이 형성되지 않으면 불안정한 혈액 공급이 저산소 미세 환경으로 이어져 HIF-2α의 국소적 고발현을 유도하고, 종양 성장을 촉진한다. 갈색세포종 및 부신경절종에서, HIF-2α의 529-532번째 부위에서 AA의 돌연변이율은 81%로 높아 HIF-2α의 히드록실화 및 분해에 직접적인 영향을 미치고 HIF-2α를 지속적으로 활성화시킨다.
HIF-2α가 활성화되어 HIF-1ß와 헤테로다이머를 형성하는 것은 다운스트림 활성화를 유발하는 핵심 요소이고, 이 둘의 PAS 결합 도메인은 헤테로다이머 형성을 위한 결합 부위이며, 이를 바탕으로 Peloton사의 연구 개발팀은 HIF-2α와 HIF-1ß의 결합을 억제하여 항종양 효과를 발휘하는 HIF-2α 소분자 억제제 PT2977을 개발하였다.
HIF-2α 경로와 종양 발생 및 이동 사이의 매우 중요한 밀접한 관계를 기반으로 보다 효율적인 새로운 분자 개체(New molecular entity)의 개발이 필요하다.
본 발명은 먼저 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물을 제공한다.
Figure pct00001
여기서,
Figure pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
L은 결합, -O-, -NH-, -(CRdRe)n-, -S-, -S(＝O)-, -S(＝O)2-, -C＝C-, -C≡C- 또는 C3-C5 시클로알킬이며;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고;
X3은 CRf 또는 NRf이며;
X4는 CRj 또는 NRj이고;
또한, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이며;
R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C6-C10 아릴, 5-18원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 5-18원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로시클릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며; 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C6-C10 아릴, 5-18원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬 및 3-10원 헤테로시클릴은 하나 또는 다수의 할로겐, -OH, -CN, 옥소, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, C3-C5 시클로알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -C1-C6 알킬렌-ORc, -C0-C6 알킬렌-C＝O-Rc, -NO2, -ORc, -SRc, -NRaRb, -C(＝O)Rc, -C(＝O)ORc, -C(＝O)NRaRb, -NC(＝O)Rc, -S(＝O)Rc, -S(＝O)2Rc, -S(＝O)2NRaRb, -S(＝O)(＝NRa)Rb, -P(＝O)RaRb 및/또는 -P(＝S)RaRb에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 H, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, ＝N-OH, C1-C5 할로알킬, 아미노, C1-C10 알콕시, -O-C(＝O)-C1-3 알킬, -C(＝O)-O-C1-3 알킬 또는 -NRaRb로부터 선택되며;
R3은 H, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, ＝N-OH, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C1-C5 할로알킬, C1-C10 알콕시, -O-C(＝O)-C1-3 알킬, -C(＝O)-O-C1-3 알킬 또는 C2-C10 알키닐로부터 선택되고, 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C1-C5 할로알킬, C1-C10 알콕시, -O-C(＝O)-C1-3 알킬, -C(＝O)-O-C1-3 알킬은 하나 또는 다수의 H, 할로겐, -CN, -OH, 아미노, C1-C5 알킬, C2-C6 알케닐 및/또는 C1-C5 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 R2와 R3은 함께 옥소를 형성하고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C5 시클로알킬 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되며; 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C5 시클로알킬 및 3-6원 헤테로시클릴은 하나 또는 다수의 할로겐, -CN, -OH, 아미노, C1-C5 알킬, C2-C6 알케닐 및/또는 C1-C5 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 시클로프로필을 형성하며;
R6은 H, -CN, 할로겐, -OH, -NO2, -NH2, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C5 시클로알킬 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C5 시클로알킬 및 3-6원 헤테로시클릴은 하나 또는 다수의 H, 할로겐, -CN, -OH, 아미노, 옥소, C1-C5 알킬, C2-C6 알케닐 및/또는 C1-C5 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 2개의 R6은 이들이 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-C5 시클로알킬 또는 3-5원 헤테로시클릴을 형성하거나;
또는 R6과 R5는 이들이 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬을 형성하며;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, -NRaRb, C1-C10 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 Rd와 Re는 함께 옥소를 형성하고;
Rf는 비존재(존재하지 않음), H, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, 옥소, -NRaRb로부터 선택되고; 상기 C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬 및 C3-C10 시클로알킬은 하나 또는 다수의 H, 할로겐, -CN, -OH, 아미노, C1-C5 알킬, C2-C6 알케닐 및/또는 C1-C5 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
Rj는 H, -NO2, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C1-C6 알킬렌-ORc, -ORc, -SRc, -NRaRb, -C(＝O)Rc, -C(＝O)ORc, -C(＝O)NRaRb, -NC(＝O)Rc, -S(＝O)Rc, -S(＝O)2Rc, -S(＝O)2NRaRb 또는 -S(＝O)(＝NRa)Rb, P(＝O)RaRb, P(＝S)RaRb로부터 선택되고; 여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로시클릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며; 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시, 아미노, P(＝O)Me2, P(＝S)Me2, -S(＝O)2-C1-C3 알킬, -S(＝O)2-C3-C5 시클로알킬, -S(＝O)-C1-C3 알킬, -S(＝O)-C3-C5 시클로알킬, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및/또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서는,
Figure pct00003
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
L은 결합, -O-, -CRdRe-, -S-, -S(＝O)-, -S(＝O)2-, -C＝C- 또는 -C≡C-이며;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고;
X3은 CRf 또는 NRf이며;
X4는 CRj 또는 NRj이고;
또한, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이며;
R1은 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C6-C10 아릴, 5-18원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 5-18원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로시클릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며; 상기 R1은 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시, 시아노, 옥소, 아미노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-5 시클로알킬, C2-6 알키닐 또는 C1-6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 H, -OH, 아미노, C1-C10 알콕시, -O-C1-C3 알킬아실 또는 -NRaRb로부터 선택되며;
R3은 H, -OH, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C1-C10 알콕시, -O-C1-3 알킬아실 또는 C2-C10 알키닐로부터 선택되거나; 또는 R2와 R3은 함께 옥소를 형성하고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 시클로프로필을 형성하며;
R6은 H, -CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되거나; 또는 2개의 R6은 이들이 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-C5 시클로알킬 또는 3-5원 헤테로시클릴을 형성하거나;
또는 R6과 R5는 이들이 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬을 형성하며;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, -NRaRb, C1-C10 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 Rd와 Re는 함께 옥소를 형성하고;
Rf는 H, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, 옥소, -NRaRb로부터 선택되며;
Rj는 H, -NO2, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -ORc, -SRc, -NRaRb, -C(＝O)Rc, -C(＝O)ORc, -C(＝O)NRaRb, -NC(＝O)Rc, -S(＝O)Rc, -S(＝O)2Rc, -S(＝O)2NRaRb 또는 -S(＝O)(＝NRa)Rb, P(＝O)RaRb, P(＝S)RaRb로부터 선택되고; 여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로시클릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며; 상기 Rj는 할로겐, P(＝O)Me2, P(＝S)Me2, -S(＝O)2-C1-3 알킬, -S(＝O)2-C3-5 시클로알킬, -S(＝O)-C1-3 알킬, -S(＝O)-C3-5 시클로알킬, 시아노, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서는,
L은 결합, -O-, NH-, -CRdRe-, -S-, -S(＝O)-, -S(＝O)2-, -C＝C- 또는 -C≡C-이고;
X1 및 X2는 C 또는 N이며;
X3은 CRf 또는 NRf이고;
X4는 CRj 또는 NRj이며;
또한, X1, X2 및 X4 중 적어도 하나는 N이고;
R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C6-C10 아릴, C5-C18 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서, 상기 C5-C18 헤테로아릴 및 C3-C10 헤테로시클릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고; 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C6-C10 아릴, C5-C18 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬 및 C3-C10 헤테로시클릴은 H, 할로겐, 히드록시, 시아노, 옥소, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C3-5 시클로알킬, C2-6 알키닐 또는 C1-6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 H, -OH, 옥소, 아미노, C1-C10 알콕시, -O-C1-3 알킬아실 또는 -NRaRb로부터 선택되고;
R3은 H, -OH, 옥소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 할로알킬 또는 -O-C1-3 알킬아실로부터 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C5 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 시클로프로필을 형성하고;
R6은 H, -CN, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C5 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 2개의 R6은 이들이 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-C5 시클로알킬 또는 C3-C5 헤테로시클릴을 형성하거나;
또는 R6과 R5는 이들이 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬을 형성하고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, -NRaRb, C1-C10 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 Rd와 Re는 함께 옥소를 형성하며;
Rj은 H, -NO2, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, -ORc, -SRc, -NRaRb, -C(＝O)Rc, -C(＝O)ORc, -C(＝O)NRaRb, -NC(＝O)Rc, -S(＝O)Rc, -S(＝O)2Rc, -S(＝O)2NRaRb 또는 -S(＝O)(＝NRa)Rb, P(＝O)RaRb, P(＝S)RaRb로부터 선택되고; 여기서, 상기 C5-C10 헤테로아릴 및 C3-C10 헤테로시클릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며; 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클릴, C6-C10 아릴 및 C5-C10 헤테로아릴은 H, 할로겐, 히드록시, 시아노, 옥소, 아미노, C1-C6 알킬, C1-6 알콕시, C1-C6 할로알킬C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C5 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클릴, P(＝O)Me2, P(＝S)Me2, -S(＝O)2-C1-3 알킬, -S(＝O)2-C3-5 시클로알킬, -S(＝O)-C1-3 알킬 또는 -S(＝O)-C3-5 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
Rf는 비존재, H, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, 옥소, -NRaRb로부터 선택되며;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클릴, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 화합물은 식 (II)로 표시되고,
Figure pct00004
여기서, X1 및 X2는 그 중 하나만 N이고 다른 하나는 C이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 화합물은 식 (III-1) 또는 식 (III-2)로 표시된다.
Figure pct00005
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 화합물은 식 (III-A-1), 식 (III-A-2) 또는 식 (III-A-3)으로 표시된다.
Figure pct00006
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R2는 할로겐, -CN, -OH 또는 ＝N-OH이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R2는 할로겐, -CN 또는 -OH이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R2는 F, -CN 또는 -OH이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R2는 할로겐이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R2는 -CN이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R2는 -OH이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R2와 R3은 함께 옥소를 형성한다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R3은 H, 중수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐로부터 선택되고, 상기 C1-C10 알킬 및 C2-C10 알케닐은 H, 할로겐, -CN, -OH, 아미노, C1-C5 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 R2와 R3은 함께 옥소를 형성한다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R3은 H, 중수소, C1-C3 알킬, C2-C5 알케닐로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬 및 C2-C5 알케닐은 H, 할로겐, -CN, -OH, 아미노, C1-C5 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R3은 H, 중수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬 및 C2-C5 알케닐은 H, 할로겐, -CN, -OH, 아미노, C1-C5 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R3은 H, 중수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R3은 H 또는 중수소이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R3은 H이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R2는 -OH, -CN 또는 할로겐이고, R3은 H 또는 중수소이거나; 또는 R2와 R3은 함께 옥소를 형성한다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R2는 -OH, -CN 또는 -F이고, R3은 H 또는 중수소이거나; 또는 R2와 R3은 함께 옥소를 형성한다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R2는 -OH이고, R3은 H 또는 중수소이거나; 또는 R2와 R3은 함께 옥소를 형성한다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 화합물은 식 (IV-1) 또는 식 (IV-2)로 표시되고,
Figure pct00007
여기서, X1 및 X2는 그 중 하나만 N이고 다른 하나는 C이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 H, 할로겐, -CN, -OH, 아미노 또는 옥소에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐으로부터 선택된다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 F로부터 선택된다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, X4는 CRj이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 화합물은 식 (V)로 표시되고,
Figure pct00008
여기서, X1 및 X2는 그 중 하나만 N이고 다른 하나는 C이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, L은 결합, -CH2-, -S(＝O)2-, -C＝C-, -C＝O-, -C
Figure pct00009
C- 또는 C3-C5 시클로알킬이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, L은 결합이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 화합물은 식 (VI-1), 식 (VI-2), 식 (VI-3), 식 (VI-4) 또는 식 (VI-5)로 표시된다.
Figure pct00010
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, X3은 CRf이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, Rf는 H, -CN, -NH2, 할로겐, C1-C3 알킬, 시클로프로필 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬, 시클로프로필 또는 C1-C3 할로알킬은 H, 할로겐, -CN, -OH, 아미노, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C3 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, X3은 CRf이고, 상기 Rf는 H, -CN, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 시클로프로필로부터 선택된다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, Rf는 H, -CN, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, Rf는 H, -CN, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, Rf는 H, -CN 또는 할로겐이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, Rf는 H 또는 할로겐이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, Rf는 H, -CN, -F, -Cl, -Br 또는 -CF3이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, Rf는 H이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R6은 H, -CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬은 H, 할로겐, -CN, -OH, 옥소, 아미노에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R6은 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 H, 할로겐, -CN, -OH, 옥소, 아미노에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R6은 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R6은 H, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R6은 H 또는 할로겐이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R6은 H, F, Cl 또는 Br이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R6은 H 또는 F이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 2개의 R6은 이들이 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 시클로프로필을 형성한다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R1은 C6-C10 아릴, 5-18원 헤테로아릴 또는 C3-C10 시클로알킬이고, 상기 5-18원 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유한다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R1은 C6-C10 아릴 또는 5-18원 헤테로아릴이고, 상기 5-18원 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유한다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R1은 C6-C10 아릴 또는 5-18원 헤테로아릴이고, 상기 5-18원 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며, 상기 C6-C10 아릴 또는 5-18원 헤테로아릴은 하나 또는 다수의 H, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, C1-4 알킬, C3-5 시클로알킬 또는 C1-6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R1은 C6-C10 아릴 또는 5-18원 헤테로아릴이고, 상기 5-18원 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며, 상기 C6-C10 아릴 또는 5-18원 헤테로아릴은 하나 또는 다수의 할로겐, 시아노 및/또는 C1-6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R1은 C6-C8 아릴, 5-8원 헤테로아릴 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 5-8원 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며, 상기 C6-C8 아릴, 5-8원 헤테로아릴 또는 C3-C6 시클로알킬은 하나 또는 다수의 할로겐, -OH, -CN, 옥소, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -C1-C6 알킬렌-ORc, -C0-C6 알킬렌-C＝O-Rc, -NO2, C(＝O)ORc 및/또는 -S(＝O)2Rc에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R1은 벤젠 고리, 5-6원 헤테로아릴 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 5-6원 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며, 상기 벤젠 고리, 5-6원 헤테로아릴 또는 C3-C6 시클로알킬은 하나 또는 다수의 할로겐, -CN 및/또는 C1-C4 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R1은 벤젠 고리 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 상기 5-6원 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유한다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R1은 벤젠 고리 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 N헤테로 원자를 임의로 함유한다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, R1은 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 R1은 벤젠 고리이고, 상기 벤젠 고리는 하나 또는 다수의 할로겐, -CN 및/또는 C1-C4 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 R1은 벤젠 고리이고, 상기 벤젠 고리는 하나 또는 다수의 할로겐, -CN, -CHF2, -CF3, -CH2CHF2 및/또는 -CH2CF3에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 R1은 벤젠 고리이고, 상기 벤젠 고리는 하나 또는 다수의 할로겐 및/또는 -CN에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 R1은 피리딘 고리이고, 상기 피리딘 고리는 하나 또는 다수의 할로겐, -CN 및/또는 C1-C4 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 R1은 피리딘 고리이고, 상기 피리딘 고리는 하나 또는 다수의 할로겐, 시아노 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 Rj는 H, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C1-C10 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S(＝O)Rc, -C1-C6 알킬렌-ORc, -S(＝O)2Rc 또는 P(＝O)RaRb로부터 선택되고; 상기 5-10원 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며; 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C1-C10 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴은 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시, P(＝O)Me2, P(＝S)Me2, -S(＝O)2-C1-C3 알킬, -S(＝O)2-C3-C5 시클로알킬, -S(＝O)-C1-C3 알킬, -S(＝O)-C3-C5 시클로알킬, 시아노, C1-C6 알킬 및/또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 Rj는 H, 할로겐, -CN, C1-C4 할로알킬, C3-C5 시클로알킬, 5원 헤테로아릴, S(＝O)Rc, -S(＝O)2Rc, -S(＝O)(＝NRa)Rb 또는 P(＝O)Me2로부터 선택되고; 상기 C3-C5 시클로알킬, 5원 헤테로아릴은 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및/또는 C1-C3 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 5원 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고;
상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬로부터 선택되며;
상기 Rc는 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, Rj는 할로겐, 시아노, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 5원 헤테로아릴, S(＝O)Rc, -S(＝O)2Rc, -S(＝O)(＝NRa)Rb 또는 P(＝O)Me2로부터 선택되고; 상기 C3-C6 시클로알킬, 5원 헤테로아릴은 H, 할로겐, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 C1-3 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 Rj는 C1-C4 할로알킬, 시아노, -S(＝O)2Rc 또는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 5원 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며; 상기 5원 헤테로아릴은 하나 또는 다수의 할로겐 C1-C3 알킬 및/또는 C1-C3 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 Rc는 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 Rj는 C1-C4 할로알킬, 시아노 또는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C5 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며; 상기 C5 헤테로아릴은 H, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 Rj는 C1-C4 할로알킬이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 Rj는 C1-C4 플루오로알킬이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 Rj는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2 또는 -CH2CF3이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 Rj는 -CF3이다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 Rc는 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 Rj는
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
로부터 선택된다.
바람직하게는, 일부 실시형태에서는, 상기 화합물은 식 (VII)로 표시되고,
Figure pct00036
여기서,
Figure pct00037
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X1 및 X2는 그 중 하나만 N이고 다른 하나는 C이며;
R1은 C6-C10 아릴, 5-18원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 5-18원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로시클릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며;
상기 R1은 하나 또는 다수의 할로겐, -OH, -CN, 옥소, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, C3-C5 시클로알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -C1-C6 알킬렌-ORc, -NO2, -ORc, -SRc, -NRaRb, -C(＝O)Rc, -C(＝O)ORc, -C(＝O)NRaRb, -NC(＝O)Rc, -S(＝O)Rc, -S(＝O)2Rc, -S(＝O)2NRaRb 또는 -S(＝O)(＝NRa)Rb, P(＝O)RaRb 및/또는 P(＝S)RaRb에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 -OH, -CN 또는 할로겐이고, R3은 H 또는 중수소이거나; 또는 R2와 R3은 함께 옥소를 형성하며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이며;
Rf는 H, -CN, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
Rj는 H, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C1-C10 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S(＝O)Rc, -C1-C6 알킬렌-ORc, -S(＝O)2Rc 또는 P(＝O)RaRb이며; 상기 5-10원 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고; 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C1-C10 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴은 하나 또는 다수의 할로겐, P(＝O)Me2, P(＝S)Me2, -S(＝O)2-C1-C3 알킬, -S(＝O)2-C3-C5 시클로알킬, -S(＝O)-C1-C3 알킬, -S(＝O)-C3-C5 시클로알킬, 시아노, C1-C6 알킬 및/또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
상기 Rc는 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택된다.
본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하며, 상기 화합물은 다음과 같다.
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-요오도-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-요오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-3-요오도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
5,5-디플루오로-3-요오도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-요오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
5,5-디플루오로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
3-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-5-플루오로벤조니트릴;
4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
5,5-디플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로벤젠)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(5-클로로피리딘-3-일)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
3-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
1-(3,5-디클로로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(4-클로로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로벤질)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
1-(3-클로로-5-플루오로벤질)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-올;
1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)(3,3-디플루오로시클로부틸)케톤;
1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-시클로헥실-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
1-시클로헥실-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
3-플루오로-5-(3-(메틸술포닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
3-플루오로-5-(4-히드록시-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
1-(3,5-디플루오로페닐)-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-3-시아노;
3-플루오로-5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
3-플루오로-5-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5,5-디플루오로-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
2-플루오로-5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
(S)-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(티오펜-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(4-플루오로벤질)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(티오펜-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-시클로프로필-5,5-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(푸란-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(티아졸-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(푸란-3-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(푸란-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(티오펜-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(티아졸-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(티아졸-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
(S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-(디플루오로메틸)-5,5-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-비닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(히드록시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
5-(7,7-디플루오로-8-히드록시-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
(S)-5-(7,7-디플루오로-8-히드록시-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌릴-8-올;
7-플루오로-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
3-(3,5-디플루오로페닐)-7-플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
7-플루오로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
2-플루오로-5-(7-플루오로-8-히드록시-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)벤조니트릴;
3-(3,5-디플루오로페닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
3-(7,7-디플루오로-8-히드록시-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-5-p-플루오로벤조니트릴;
(E)-3-(2-시클로헥실비닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
3-(시클로프로필에티닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
7,7-디플루오로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로인돌리진-8(5H)-온;
7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로인돌리진-8(5H)-온;
7,7-디플루오로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로인돌리진-8(5H)-온;
7,7-디플루오로-3-(1-페닐시클로프로필)-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
7,7-디플루오로-3-(페닐에티닐)-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
(1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-3-일)디메틸포스핀옥사이드;
(S)-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-3-니트릴;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-6,6-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
2-플루오로-5-(5-플루오로-4-히드록시-6,6-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
(4S,5S)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
(4R,5R)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
(4S,5R)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
(4R,5S)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,5,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
(S)-2-클로로-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
3-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-5-플루오로벤조니트릴;
3-(3-(디플루오로메틸)-5,5-디플루오로-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-5-플루오로벤조니트릴;
3-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-5,5-디플루오로-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-5-플루오로벤조니트릴;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-시아노;
(R)-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
(S)-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(메틸술포닐)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-7-올;
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;
4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;
5,5-디플루오로-1-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
2-클로로-4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)프탈로니트릴; 5,5-디플루오로-1-(푸란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
2-시아노-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조산;
2-아세틸-4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,6-디플루오로-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(4-클로로페닐)-5,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
2-플루오로-5-((4S)-5-플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
5,6-디플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
(S)-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-((S)-메틸설피닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-((R)-메틸설피닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
2-클로로-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
1-(4-클로로-3-니트로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
3-플루오로-5-(5-플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
1-(3-아미노-5-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-페닐-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
(S)-2-브로모-1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(티오펜-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌릴-8-올;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-8-올;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,6-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-7-올;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,6-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-7-올;
3-클로로-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-메톡시벤조니트릴;
5,5-디플루오로-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
5,5-디플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(3-(메틸술포닐)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)피리딘카르보니트릴;
1-(3,4-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(2-플루오로피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-3-니트릴;
(S)-4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)프탈로니트릴;
1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5,5-디플루오로-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
1-(2-클로로피리딘-4-일)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
(S)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
(R)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
(R)-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4-비닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
5,5-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-카르보니트릴;
(S)-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)니코티노니트릴;
5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
5-((4S)-5,5-디플루오로-4-히드록시-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
(E)-5,5-디플루오로-1-스티릴-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
(E)-5,5-디플루오로-1-스티릴-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
1-(페닐술포닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
(E)-1-(2-시클로헥실비닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
5,5-디플루오로-1-(페닐술포닐)-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
5,5-디플루오로-1-(페닐술포닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
(E)-1-(2-시클로헥실비닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
5-(5,5-디플루오로-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
5-(5,5-디플루오로-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤즈알데히드;
1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
2-플루오로-5-(5-플루오로-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤즈알데히드;
1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
3-플루오로-5-(5-플루오로-4-히드록시-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-8-올;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-7-올;
(S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(메틸술포닐)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
(S)-2-플루오로-5-(4,5,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
(R)-2-플루오로-5-(4,5,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
(Z)-5-(5,5-디플루오로-4-(히드록시이미노)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴; 또는
(S)-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일-4-d)-2-p-플루오로벤조니트릴.
본 발명은 화합물의 제조 방법을 더 제공한다. 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 구체적인 실시예에 따른 화합물은 모두 구체적인 실시예와 유사한 제조 방법과 같은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명은 치료 유효량의 적어도 하나의 상기 화합물, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 약학적으로 허용 가능한 보조 물질을 포함하는 약학적 조성물을 더 제공한다. 일부 조성물에서, 상기 화합물과 상기 보조 물질의 중량비는 약 0.001~10이다.
이 밖에, 본 발명은 치료 유효량의 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 HIF-2α에 의해 매개되는 질환 또는 병증이 있는 피험자를 치료하는 방법을 더 제공한다.
일부 측면에서, 질환 또는 병증은 VHL 증후군, 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 심혈관 장애, 신장 병증, 바이러스 감염 및 비만으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 상기 질환 또는 병증은 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상동맥경화증, 건선, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐렴, 피부염, 탈모, 신장염, 혈관염, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 당뇨병(제1형 당뇨병 포함), 이식 장기의 급성 거부 반응으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 상기 질환 또는 병증은 혈액암, 림프종, 다발성골수종, 소화기종양, 생식기종양, 뇌종양, 신경계종양 신생물을 포함한 암이다.
일부 측면에서, 상기 질환 또는 병증은 신경교종, 갈색세포종, 부신경절종, 결장, 직장, 전립선(예를 들어, 거세 저항성(castrate resistant) 전립선암), 폐암(예를 들어, 비소세포폐암 및/또는 소세포폐암), 췌장, 간, 신장, 자궁경부, 자궁, 위, 난소, 유방(예를 들어, 기저 또는 기저양 유방암 및/또는 삼중 음성 유방암), 피부(예를 들어, 흑색종), 신경계(뇌, 수막 및 중추신경계 포함)의 종양 또는 암(신경모세포종, 교모세포종, 수막세포종 및 수모세포종 포함)이다.
일부 측면에서, 상기 질환 또는 병증은 VHL 증후군이다. 일부 측면에서, 상기 질환 또는 병증은 신장암이다. 일부 측면에서, 상기 피험자는 인간이다.
일부 측면에서, 상기 화합물은 정맥내, 근육내, 비경구, 비강 또는 경구 투여된다. 일 측면에서, 상기 화합물은 경구 투여된다.
본 발명은 HIF-2α에 의해 매개되는 질환 또는 병증 치료용 약물의 제조에서 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 치료에 사용되는 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공한다. 또한, HIF-2α에 의해 매개되는 질환 또는 병증이 있는 피험자를 치료하기 위한 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명은 그 사상 또는 본질적인 속성을 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본 명세서에서 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포함한다. "발명의 내용"에 개시된 주제는 본 발명의 기술 또는 그 임의의 실시형태의 모든 범위를 철저하거나 완전하게 개시하지 않았으며 본 발명의 임의의 및 모든 실시형태를 하나 또는 다수의 임의의 다른 실시형태와 결합하여 다른 실시형태를 설명할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 실시형태의 각 개별 요소는 그 자체로 별도의 실시형태임을 이해해야 한다. 이 밖에, 실시형태의 임의의 요소는 임의의 실시형태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합하여 다른 실시형태를 설명하도록 의도된다.
본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "할로겐"(halogen)은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 할로겐기는 불소, 염소 및 브롬을 의미한다.
본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 포화 1가 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 2-헥실, 2-메틸펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 유사하게, C1-C6 알킬에서 "C1-C6"은 직쇄 또는 분지쇄로 배열된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 기(group)를 의미한다.
용어 "알콕시"는 상기 직쇄, 분지쇄 또는 환형 알킬에 의해 형성된 옥시에테르를 의미한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 연결기를 의미한다. 알킬렌은 형태적으로 2개의 C-H 결합이 알킬렌과 화합물의 나머지 부분의 연결점으로 대체된 알칸을 의미한다. 유사하게, C1-C4 알킬렌에서 "C1-C4"는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌을 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 또는 다수의 H가 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬을 의미한다. 용어 "할로알콕시"는 -O-할로알킬기를 의미한다.
용어 "옥소"는 C에 연결될 때 카르보닐을 형성하고 헤테로 원자에 연결될 때 설피닐기 또는 술폰기 또는 N-옥사이드기를 형성하는 디메틸 치환기 형태의 산소 원자를 의미한다.
본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "방향족 고리" 또는 "방향족 헤테로 고리"는 방향족 특징((4n+2)개의 비편재화된 ð 전자를 갖되, 여기서 n은 정수임)을 갖는 다중 불포화 고리의 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 의미한다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자의 치환 또는 비치환된 안정한 방향족 탄화수소기를 의미하고, 이는 하나의 방향족 고리 또는 다수의 방향족 고리(예를 들어, 축합 이중 고리)를 포함할 수 있다. 상기 방향족 고리는 헤테로 원자를 함유하지 않는다. 아릴의 실시예는 페닐, 나프틸, 인데닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로 원자 고리 구성원을 갖는 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들어, 축합 이중 고리) 방향족 헤테로 고리를 의미하고, 상기 헤테로 원자는 N, O 및/또는 S로부터 선택된다. 5-18원 헤테로아릴에서 "5-18원"은 5-18개의 탄소 원자 또는 N, O 또는 S의 고리 형성 원자를 함유하여 구성된 헤테로아릴을 의미한다. 이러한 헤테로아릴의 구현예는 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤즈이미다졸, 벤조티에닐, 벤조푸라닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "시클로알킬"은 적어도 하나의 고리화된 알킬을 갖는 고리 시스템을 의미한다. 용어 C3-C10 시클로알킬에서 "C3-C10"은 시클로알킬이 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 형성 원자를 가질 수 있음을 의미한다. 시클로알킬은 단일 고리 및 다중 고리(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 축합 고리, 스피로 고리, 융합 고리 등을 가짐)를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 시클로알킬은 고리화된 알킬 고리와 축합된 하나 또는 다수의 방향족 고리를 갖는 시클로헥산의 벤조 또는 티에닐 유도체 등과 같은 부분을 더 포함한다.
용어 "시클로알케닐"은 적어도 하나의 고리화된 알케닐을 갖는 고리 시스템을 의미하고, 상기 시클로알케닐은 하나 또는 다수의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 용어 C3-C10 시클로알케닐에서 "C3-C10"은 시클로알케닐이 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 형성 원자를 가질 수 있음을 의미한다. 시클로알케닐은 단일 고리 및 다중 고리(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 축합 고리, 스피로 고리, 가교 고리 등을 가짐)를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 시클로알케닐은 시클로헥세닐, 시클로헥사디엔, 시클로헵타트리에닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 시클로알케닐은 고리화된 알케닐 고리와 축합된 하나 또는 다수의 방향족 고리를 갖는 시클로헥센 고리의 벤조 또는 티에닐 유도체 등과 같은 부분을 더 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 헤테로 원자를 함유하는 적어도 하나의 고리화된 알킬 또는 고리화된 알케닐을 갖는 고리 시스템을 의미하고, 상기 헤테로 원자는 N, O 및/또는 S로부터 선택된다. 상기 헤테로시클릴은 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 축합 고리, 스피로 고리, 가교 고리 등을 가짐)를 포함할 수 있다. 헤테로시클릴은 고리 형성 탄소 원자 또는 고리 형성 헤테로 원자를 통해 화합물의 다른 부분에 연결될 수 있다. 상기 헤테로시클릴의 정의는 고리화된 알킬 또는 고리화된 알케닐 고리와 축합된 하나 또는 다수의 방향족 고리를 갖는 피페리딘, 모르폴린 등의 벤조 또는 티에닐 유도체와 같은 부분을 더 포함한다. 일부 실시형태에서는, 헤테로시클릴은 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제판, 디히드로벤조푸라닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 용어 "조성물"은 특정 양으로 특정 성분을 함유하는 제품뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분으로부터 직접 또는 간접적으로 수득된 임의의 제품도 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 성분으로 포함되는 약학적 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법도 본 발명의 내용에 속한다. 또한, 일부 화합물의 결정형은 다형체 형태로 존재할 수 있으며, 이들 또한 본 발명에 포함된다. 이 밖에, 일부 화합물은 물(예를 들어, 수화물) 또는 일반적인 유기 용매와 용매화물을 형성하며, 이들 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 "화합물"은 식 (I)로 표시되는 화합물, 및 이의 모든 약학적으로 허용 가능한 형태를 포함한다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 형태는 염, 용매화물, 비공유 복합체, 킬레이트, 입체 이성질체(부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 라세미체 포함), 기하 이성질체, 동위원소 표지된 화합물, 호변 이성질체, 전구약물 또는 상기 모든 형태의 임의의 혼합물을 포함한다.
상기 "거울상 이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없고 거울상인 한 쌍의 입체 이성질체이고, 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 본 발명의 화합물의 입체 화학을 지정할 경우, 통상적인 RS 시스템(예를 들어, (1S,2S)는 2개의 키랄 중심을 갖는 알려진 상대 및 절대 배열의 단일 입체 이성질체를 지정함)이 사용된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 광학 활성의 원료를 사용하여 합성하여 제조하거나 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 통상적인 기술(예를 들어, 키랄 SFC 또는 HPLC 컬럼에서 분리)을 사용하여 분할할 수 있다.
상기 "부분입체 이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체이다. 화합물이 순수한 거울상 이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체 화학은 R 또는 S로 지정될 수 있다.
절대 배열이 알려지지 않은 분할된 화합물은 이들이 나트륨 D선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향(오른쪽 또는 왼쪽)에 따라 (+) 또는 (-)로 명명될 수 있다. 또는, 분할된 화합물은 키랄 HPLC에 의한 상응하는 거울상 이성질체/부분입체 이성질체의 상응하는 머무름 시간으로 정의할 수 있다.
당업자는 본 발명의 화합물이 하나 또는 다수의 키랄 중심을 함유할 수 있고 이에 의해 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체를 생성할 수 있음을 인지할 것이다. 상기 식 (I)은 특정 위치에서 상기 화합물의 입체 구조를 정확하게 정의하지 않으므로, 상이한 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 임의의 비율의 이성질체 혼합물을 포함한다. 또한, 입체 이성질체의 혼합물 및 분리된 특정 입체 이성질체도 본 발명에 포함된다. 이러한 화합물을 제조하는 합성 과정 또는 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 방법을 사용하는 과정에서 제조된 제품은 입체 이성질체의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구 약물(프로드러그)은 본 발명의 보호 범위 내에 포함된다. 일반적으로, 상기 전구 약물은 생체 내에서 원하는 화합물로 용이하게 전환되는 기능성 유도체를 의미한다. 따라서, 본 발명에 의해 제공되는 치료 방법에서 용어 "투여"는 본 발명에 개시된 화합물의 투여, 또는 구체적으로 개시되지는 않았지만 피험자에게 투여된 후 생체 내에서 본 발명에 개시된 프로드러그 화합물로 전환시킬 수 있도록 하기 위한 투여를 포함한다. 적합한 전구 약물 유도체의 선택 및 제조와 관련된 통상적인 방법은 예를 들어 "전구 약물 설계"(Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)와 같은 책에 기재되어 있다.
하나의 분자의 임의의 치환기 또는 특정 위치의 변수는 분자의 다른 위치와 독립적으로 정의되는 것은 명료한 것이다. 당업자는 선행기술의 수단 및 본 발명에 따른 방법을 통해 본 발명의 화합물의 치환기 또는 치환 형태를 선택하여 화학적으로 안정하고 용이하게 합성되는 화합물을 제공할 수 있음을 이해하기 쉽다.
하나의 분자의 임의의 치환기 또는 특정 위치의 변수의 정의는 다른 분자의 임의의 치환기 또는 특정 위치의 변수의 정의와 무관함은 명료한 것이다. 본 발명의 화합물은 본 학과의 선행기술에 따라 적합한 치환기 또는 치환 형태를 선택하여 화학적으로 안정하고 본 학과의 선행기술 또는 본 발명에 따른 방법으로 용이하게 제조하여 합성할 수 있음을 이해하기 쉽다.
식 (I)로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 용매화물 또는 다형체의 형태인 경우, 본 발명은 임의의 가능한 용매화물 및 다형체를 포함한다. 용매화물을 형성하는 용매의 종류는 약리학적으로 허용 가능한 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등 유사한 용매 모두 사용할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 본 발명에 의해 제공되는 화합물이 산인 경우, 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기로부터 이들의 상응한 염을 편리하게 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(고가 및 저가), 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간(고가 및 저가), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨의 염이 특히 바람직하다. 약학적으로 허용 가능한 염으로 유도될 수 있는 무독성 유기 염기는 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민 뿐만 아니라 자연 발생 및 합성된 치환기 함유 아민과 같은 시클릭아민 및 치환기 함유 아민을 포함한다. 염을 형성할 수 있는 다른 약학적으로 허용 가능한 무독성 유기 염기는 이온 교환 수지 및 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 환원 글루코사민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루코사민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 클로로프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타몰 등을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물이 염기인 경우, 무기 산 및 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 무독성 산으로부터 이들의 상응한 염을 편리하게 제조할 수 있다. 이러한 산은 예를 들어 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 장뇌술폰산, 구연산, 에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 사과산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 옥살산, 프로피온산, 글리콜산, 요오드화수소산, 과염소산, 시클로헥실술팜산, 살리실산, 2-나프탈렌술폰산, 사카린산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 바람직하게는, 구연산, 브롬화수소산, 포름산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이다. 보다 바람직하게는, 포름산 및 염산이다. 식 (I)로 표시되는 화합물을 약물로서 응용하므로, 기본적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60%의 순도, 보다 적절하게는 적어도 75%의 순도, 특히 적어도 98%의 순도(%는 중량비임)를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의해 제공되는 약학적 조성물은 활성 성분으로서 식 (I)로 표시되는 화합물(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 다른 선택적인 치료 성분 또는 보조 물질을 포함한다. 임의의 주어진 상황에서 활성 성분의 가장 적합한 투여 방식은 투여되는 특정 대상, 대상의 성질 및 병세의 중증도에 따라 다르지만, 본 발명의 약학적 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하 투여, 근육내 주사, 정맥내 투여 포함) 투여용 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 당업계에 공지된 단위 제형으로 존재하고 약학 분야에서 공지된 임의의 제조 방법으로 편리하게 제조될 수 있다.
실제로, 통상적인 약물 혼합 기술에 따르면, 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 전구 약물, 또는 대사 산물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 사용할 수 있고, 약물 담체와 혼합하여 약학적 조성물을 형성한다. 상기 약물 담체는 다양한 형태를 사용할 수 있으며, 이는 원하는 투여 방식, 예를 들어 경구 또는 주사(정맥내 주사 포함)에 따라 다르다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 미리 결정된 용량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세 또는 정제와 같은 경구 투여에 적합한 개별 단위의 형태를 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 분말, 과립, 용액, 수성 현탁액, 비수성 액체, 수중유형 에멀젼 또는 유중수형 에멀젼의 형태를 사용할 수 있다. 이 밖에, 위에서 언급된 일반적인 제형을 제외하고, 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 방출 제어 방식 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 임의의 약제학적 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 활성 성분을 하나 또는 다수의 필수 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 약학적 조성물은 활성 성분을 통해 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이 둘의 혼합물을 균일하고 긴밀하게 혼합함으로써 제조된다. 그 다음, 상기 제품은 원하는 외관으로 편리하게 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 치료 활성을 갖는 다른 하나 또는 다수의 화합물과 함께 본 발명의 약학적 조성물에 포함된다.
본 발명에서 사용되는 약물 담체는 예를 들어 고체 담체, 액체 담체 또는 기체 담체일 수 있다. 고체 담체는 유당, 석고 분말, 자당, 활석 분말, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아린산마그네슘, 스테아르산을 포함한다. 액체 담체는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일 및 물을 포함한다. 기체 담체는 이산화탄소 및 질소를 포함한다. 약물의 경구 투여 제제를 제조할 경우, 임의의 편리한 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 예를 들어, 물, 에틸렌 글리콜, 오일, 알코올, 향미 강화제, 방부제, 착색제 등은 현탁제, 엘릭서 및 용액제와 같은 경구 투여용 액체 제제에 사용될 수 있고; 전분, 당, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체는 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구 투여용 고체 제제에 사용될 수 있다. 투여 용이성을 고려하면, 고체 약제학적 담체를 사용하는 경구 제형의 경우 정제 및 캡슐이 바람직하다. 선택적으로, 정제 코팅은 표준 수성 제제 또는 비수성 제형 기술을 사용하여 코팅할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물을 함유하는 정제는 선택적으로 하나 또는 다수의 보조 성분 또는 보조제와 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 활성 성분은 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태이며, 적절한 기계에서 압축하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 분말 형태의 화합물 또는 약학적 조성물을 불활성 액체 희석제로 적신 다음 적절한 기계에서 성형하여 습제 정제를 제조할 수 있다. 바람직하게는, 각 정제에는 약 0.05mg 내지 5g의 활성 성분이 함유되어 있으며 각 카세 또는 캡슐에는 약 0.05mg 내지 5g의 활성 성분이 함유되어 있다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형은 약 0.5mg 내지 약 5g의 활성 성분을 적절하고 편리하게 계량된 보조 물질과 복합하여 함유하고, 상기 보조 물질은 약학적 조성물의 총량의 약 5% 내지 95%를 차지한다. 단위 제형은 일반적으로 약 1mg 내지 약 2g의 활성 성분을 함유하며, 전형적으로 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg 또는 1000mg을 함유한다.
본 발명에 의해 제공되는 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 활성 성분을 물에 첨가하여 수용액 또는 현탁액으로 제조할 수 있으며, 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 적절한 계면활성제를 함유할 수 있다. 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중 이들의 혼합물로 분산 시스템을 제조할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물에는 유해 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제도 포함될 수 있다.
본 발명은 멸균 수용액 또는 분산 시스템을 포함하는 주사에 적합한 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 상기 약학적 조성물은 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 조제를 위해 멸균 분말 형태로 제조될 수 있다. 어떠한 경우에도 최종 주사 가능한 형태는 무균이어야 하고 주사의 용이성을 위해 유동성이 있어야 한다. 이 밖에, 상기 약학적 조성물은 제조 및 보관 시 안정해야 한다. 따라서, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물에 대한 오염 방지 보존이 바람직하다. 담체는 용매 또는 분산 매질, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일 및 이들의 적합한 혼합물일 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 약학적 조성물은 국소 투여에 적합한 형태, 예를 들어 에어로졸, 에멀젼, 연고, 로션, 더스팅 분말 또는 다른 유사한 제형일 수 있다. 또한, 본 발명에 의해 제공되는 약학적 조성물은 경피 약물 전달 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용하여 통상적인 가공 방법을 통해 이러한 제제를 제조할 수 있다. 일 예로서, 에멀젼 또는 연고는 약 5wt% 내지 10wt%의 상기 화합물에 친수성 물질 및 물을 첨가하여 제조되는데, 이러한 방법으로 원하는 에멀젼 또는 연고를 제조한다.
본 발명에 의해 제공되는 약학적 조성물은 직장 투여에 적합한 고체 담체의 형태로 제조될 수 있다. 바람직한 제형은 혼합물로 단위 용량을 형성하는 좌제이다. 적절한 보조 물질은 일반적으로 사용되는 코코아 버터 및 다른 물질을 포함한다. 좌제는 먼저 약학적 조성물을 연화되거나 용융된 보조 물질과 혼합한 다음 냉각 및 몰드 성형함으로써 편리하게 제조될 수 있다.
위에서 언급된 담체 성분을 제외하고, 상기 약제학적 제제는 또한 적절하게 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 계면활성제, 증점제, 윤활제 및 방부제(산화방지제 포함) 등과 같은 하나 또는 다수의 추가 보조 물질 성분을 포함할 수 있다. 이 밖에, 다른 보조제에는 약물 및 혈액의 등장압을 조절하는 침투 증강제도 포함될 수 있다. 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 또한 분말 또는 농축액의 형태로 제조될 수 있다.
일반적으로, 상기 명시된 상태 또는 불편함을 치료하기 위해, 약물은 1일 약 0.01mg/kg 체중 내지 150mg/체중 kg, 또는 환자당 1일 0.5mg 내지 7g의 용량 수준으로 투여된다. 그러나, 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 연령, 체중, 종합적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설률, 약물 병용 상황 및 치료 중인 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 요인에 따라 다름을 이해할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 실시예와 결부하여 본 발명을 상세히 설명하나, 이들 실시예는 예시에 불과하며 본 발명의 적용 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실험 방법은 특별한 언급이 없는 한 모두 통상적인 방법이다. 본 발명에 사용되는 실험 재료는 특별한 언급이 없는 한 모두 시중에서 구입한 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 모든 부분 및 백분율은 모두 중량을 기준으로 하며 모든 온도는 모두 섭씨 온도이다.
실시예에서 다음 약어를 사용한다.
CuI: 요오드화제일구리;
DAST: 디에틸아미노황 삼불화물;
DCM: 디클로로메탄;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸술폭시드;
EA: 에틸아세테이트;
ESI-MS: 전자분무 이온화 질량 분석;
K2CO3: 탄산칼륨;
NaH: 수소화나트륨;
LDA: 리튬 디이소프로필아미드;
LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드;
m-CPBA: m-클로로퍼옥시벤조산;
MtBE: 메틸 tert-부틸에테르;
Na2SO4: 황산나트륨;
NaBH4: 수소화붕소나트륨;
NBS: N-브로모숙신이미드;
NFSI: N-플루오로벤젠술폰이미드;
NIS: N-요오도숙신이미드;
NMP: N-메틸피롤리돈;
PE: 석유 에테르;
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐;
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐;
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐;
Prep-TLC: 분취용 박층 크로마토그래피;
SelectFlour: 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-아조늄비시클로[2.2.2]옥탄비스(테트라플루오로보레이트);
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드;
TEA: 트리에틸아민;
THF: 테트라히드로푸란;
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐;
TLC: 박층 크로마토그래피;
ESI-MS: 전자분무 이온화 질량 분석;
LCMS 또는 LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석;
1H NMR: 1H 핵자기 공명 스펙트럼;
[(R,R)-Ts-DPEN]RuCl(p-cymene): 클로로{[(1R,2R)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에틸](4-톨루엔술포닐)아미노}(P-이소프로필톨루엔)루테늄(II).
중간체 M1의 합성(5,5-디플루오로-3-요오도-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온)
Figure pct00038
단계 1: 화합물 M1-1의 합성
질소 보호 하에, 6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온(13.5g)을 DMF(100mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에 60% NaH(4.4g)를 천천히 첨가하며, 30분 동안 교반한 후, 트리이소프로필클로로실란(21.2g)을 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 3시간 동안 교반하며, 반응액을 얼음물(500mL) 혼합물에 붓고, 에틸아세테이트(500mL×2)로 추출하며, 포화 식염수(500mL×2)로 세척하고, 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:10)로 정제하여 목적 화합물 M1-1(20.3g)을 얻었다. ESI-MS m/z:292.10[M+H]+.
단계 2: 화합물 M1-2의 합성
질소 보호 하에, 화합물 M1-1(13.5g)을 DMF(100mL)에 용해시키고, NIS(11.5g)를 여러 회 나누어 첨가하며, 실온에서 7시간 동안 반응시키고, 반응액을 얼음물(500mL) 혼합물에 붓고, 에틸아세테이트(500mL×2)로 추출하며, 포화 식염수(500mL×2)로 세척하고, 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:10)로 정제하여 목적 화합물 M1-2(8.7g)를 얻었다. ESI-MS m/z:418.10[M+H]+.
단계 3: 화합물 M1-3의 합성
화합물 M1-2(5.5g)를 THF(50mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시키며, 1.0M의 LiHMDS 테트라히드로푸란 용액(35.6mL)을 천천히 적가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, NFSI(8.72g)의 테트라히드로푸란 용액(50mL)을 적가하며, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하고, 포화 염화암모늄의 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭한 후, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:10)로 정제하여 목적 화합물 M1-3(2.1g)을 얻었다. ESI-MS m/z:454.10[M+H]+.
단계 4: 화합물 M1의 합성
화합물 M1-3(2.1g)을 THF(20mL)와 물(20mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 실온에서 K2CO3(1.27g)을 첨가하며, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(100% DCM)로 정제하여 목적 화합물 M1(0.5g)을 얻었다. ESI-MS m/z:297.99[M+H]+. 1H NMR(500MHz,DMSO-d6): δ12.05(s,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),2.98(t,J＝6.2Hz,2H),2.60-2.53(m,2H).
중간체 M2의 합성(5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온)
Figure pct00039
M1(12g), 요오드화제일구리(7.8g), 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트(24g)를 DMF(120mL)에 첨가하고, 질소 치환 보호 하에 130℃까지 가열하며, 밤새 반응시킨 후, TLC 및 LCMS에 원료가 남아 있지 않은 것으로 나타나면, 온도를 낮추어 냉각시키고, 에틸아세테이트로 희석하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:5)로 정제하여 목적 화합물 M2(8.4g)를 얻었다. ESI-MS m/z:238.00[M-H]-. 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.37(s,1H),7.56(s,1H),3.03(t,J＝6.1Hz,2H),2.68-2.55(m,2H).
중간체 M3의 합성(5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온)
Figure pct00040
단계 1: 화합물 M3-1의 합성
50mL의 1구 플라스크에 화합물 M1-2(834mg), 요오드화제일구리(380mg), NMP(20mL) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트(1.15g)를 순차적으로 첨가하고, 120℃까지 승온시키며, 6시간 동안 반응시키고, 반응 혼합액을 EA로 희석하며, 물로 3회 세척하고, 포화 식염수로 1회 세척하며, 건조시키고, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(DCM＝100%)로 정제하여 목적 화합물 M3-1(264mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:204.08[M+H]+.
단계 2: 화합물 M3의 합성
질소 보호 하에, 화합물 M3-1(264mg)을 초건조 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시키며, 1.0M의 LDA 테트라히드로푸란 용액(2.5mL)을 천천히 적가하고, 30분 동안 교반한 후, NFSI(491mg)의 테트라히드로푸란 용액(5mL)을 적가하고, -78℃를 유지하면서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(DCM＝100%)로 정제하여 목적 화합물 M3(147mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:222.12[M+H]+.
중간체 M4(3-브로모-7-플루오로-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로인돌리진-8(5H)-온) 및 중간체 M5(3-브로모-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로인돌리진-8(5H)-온)의 합성
Figure pct00041
단계 1: 화합물 M4-1의 합성
질소 보호 하에, 메틸 3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트(20.4g) 및 메틸 4-브로모부티레이트(19.8g)를 DMF(100mL)에 용해시키고, 탄산세슘(65.2g)을 첨가하며, 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응액을 얼음물(500mL) 혼합물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:10)로 정제하여 목적 화합물 M4-1(28.3g)을 얻었다. ESI-MS m/z:304.10[M+H]+.
단계 2: 화합물 M4-2의 합성
질소 보호 하에, 화합물 M4-1(15.2g)을 THF(100mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에 1.0M의 칼륨 tert-부톡사이드 테트라히드로푸란 용액(60mL)을 천천히 적가하며, 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 -78℃까지 냉각시키고, NFSI(18.9g)의 테트라히드로푸란 용액(50mL)을 적가하며, -78℃에서 1시간 동안 계속 반응시키고, 포화 염화암모늄의 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭한 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:5)로 정제하여 목적 화합물 M4-2(9.1g)를 얻었다. ESI-MS m/z:277.15[M+H]+.
단계 3: 화합물 M4-3의 합성
질소 보호 하에, 화합물 M4-2(8.3g)를 DMF(100mL)에 용해시키고, 팔라듐 아세테이트(3.3g), CuI(11.4g) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트(23g)를 첨가하며, 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:4)로 정제하여 목적 화합물 M4-3(4.23g)을 얻었다. ESI-MS m/z:279.20[M+H]+.
단계 4: 화합물 M4-4의 합성
화합물 M4-3(4.23g)을 에탄올(20mL)과 6M의 염산 수용액(20mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 3시간 동안 반응 및 환류시켰다. 감압 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트(100mLХ2)로 추출하며, 유기층을 염수(100mLХ2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:4)로 정제하여 목적 화합물 M4-4(2.1g)를 얻었다. ESI-MS m/z:221.20[M+H]+.
단계 5: 화합물 M4의 합성
화합물 M4-4(2.1g)를 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, 실온에서 NBS(1.8g)를 첨가하며, 반응액을 4시간 동안 환류시키고, 물을 첨가하여 퀀칭하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 M4(2.5g)를 얻었다. ESI-MS m/z:300.10[M+H]+.
단계 6: 화합물 M5의 합성
화합물 M4(1.3g)를 THF(50mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시키며, 1.0M의 LiHMDS 테트라히드로푸란 용액(6mL)을 첨천히 적가하고, 30분 동안 교반한 후, NFSI(1.5g)의 테트라히드로푸란 용액(10mL)을 적가하며, 2시간 동안 계속 교반하고, 포화 염화암모늄의 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭한 후, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 M5(2.1g)를 얻었다. ESI-MS m/z:318.14[M+H]+.
중간체 M6의 합성(5,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온)
Figure pct00042
단계 1: 화합물 M6-11의 합성
질소 보호 하에, 1,3-디메톡시-5-플루오로벤젠(15.6g)을 tert-부탄올(25mL) 및 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시키고, 액체 암모니아 용액(650mL)에 첨가하며, 금속 리튬(1.75g)을 여러 회 나누어 첨가하고, 청색 용액을 -65℃ 이하에서 3시간 동안 교반하며, 청색이 사라질 때까지 고체 염화암모늄을 첨가하고, 승온하여 액체 암모니아를 휘발시켜 제거하며, 석유 에테르를 첨가하여 잔류물을 희석하고, 물로 세척하며, 포화 식염수로 세척하고, 건조 및 농축하여 목적 생성물 M6-11(10g)을 얻었다.
단계 2: 화합물 M6-12의 합성
화합물 M6-11(10g)을 테트라히드로푸란 용액(100mL)에 용해시키고, 1N 염산(100mL)을 첨가하며, 실온에서 밤새 교반하고, 에틸아세테이트로 희석하며, 3회 추출하고, 건조 및 농축하여 목적 생성물 M6-12(10g)를 얻었다. ESI-MS m/z:129.10[M-H]-.
단계 3: 화합물 M6-21의 합성
화합물 2-브로모-1,1-디메톡시에탄(82.4mL)을 DMSO(14mL)에 용해시키고, 아지드화나트륨(1.95g) 및 요오드화칼륨(0.33g)을 첨가하며, 90℃까지 가열하고 5일 동안 교반하며, 실온까지 냉각시키고, 물 및 에틸에테르를 첨가하여 희석하며, 수상을 에틸에테르로 3회 추출하고, 건조 및 농축하여 M6-21(30g)을 얻었다.
단계 4: 화합물 M6-13의 합성
화합물 M6-21(5.73g)을 THF(150mL)에 용해시키고, M6-12(3.86g)를 첨가하며, 트리페닐포스핀(11.8g)을 첨가하고, 밤새 가열 및 환류시키며, 실온까지 냉각시키고, 농축하며, 컬럼크로마토그래피를 통해 M6-13(7.24g)을 얻었다.
단계 5: 화합물 M6-14의 합성
화합물 M6-13(7.24g)을 디클로로메탄(100mL)에 용해시키고, 0℃까지 온도를 낮추며, 트리플루오로아세트산(5mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하며, 농축하고, 컬럼크로마토그래피를 통해 목적 생성물 M6-14(5g)를 얻었다.
단계 6: 화합물 M6-15의 합성
화합물 M1-1의 제조 방법을 참조하여 M6-15를 얻었다.
단계 7: 화합물 M6-16의 합성
화합물 M1-2의 제조 방법을 참조하여 M6-16을 얻었다.
단계 8: 화합물 M6-17의 합성
화합물 M3단계 2의 제조 방법을 참조하여 M6-17을 얻었다.
단계 9: 화합물 M6-18의 합성
중간체 M2의 제조 방법을 참조하여 M6-18을 얻었다.
단계 10: 화합물 M6의 합성
중간체 M1단계 4의 제조 방법을 참조하여 M6을 얻었다.
실시예 1 및 실시예 2: 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-요오도-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온(화합물 A13) 및 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-요오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 A2)의 합성
Figure pct00043
단계 1: 화합물 A13의 합성
화합물 M1(300mg)을 DCM(20mL)에 용해시키고, 아세트산구리(90mg), 3-클로로-5-플루오로페닐보론산(350mg) 및 TEA(404mg)를 첨가하며, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 식염수로 2회 세척하며, 건조시키고, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:5)로 정제하여 목적 화합물 A13(255mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:426.09[M+H]+.
단계 1: 화합물 A2의 합성
화합물 A13(43mg)을 메탄올(2mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에 NaBH4(8mg)를 첨가하며, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:5)로 정제하여 목적 화합물 A2(34mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:409.90[M+H-H2O]+.
Figure pct00044
를
Figure pct00045
,
Figure pct00046
로 대체하는 방법 등과 같은 실시예 1과 기본적으로 유사한 방법을 사용하여 하기 실시예를 제조하였다.
실시예
번호		 구조식 화합물 명칭 ESI-MS
3
Figure pct00047
 5,5-디플루오로-3-요오도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온 [M+H]+: 442.06
4
Figure pct00048
 5,5-디플루오로-3-요오도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 425.90
5
Figure pct00049
 5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-요오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 401.01
실시예 6 및 실시예 7: 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온(화합물 A18) 및 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 A1)의 합성
Figure pct00050
단계 1: 화합물 A18의 합성
질소 보호 하에, 화합물 A13(255mg)을 DMF(5mL)에 용해시키고, Pd2(dba)3(165mg), CuI(114mg) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트(230mg)를 첨가하며, 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:5)로 정제하여 목적 화합물 A18(176mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:368.20[M+H]+.
단계 2: 화합물 A1의 합성
화합물 A18(147mg)을 메탄올(4mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에 NaBH4(30mg)를 첨가하며, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:5)로 정제하여 목적 화합물 A1(118mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:352.11[M+H-H2O]+.
Figure pct00051
를
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
로 대체하는 방법 등과 같은 실시예 1 내지 실시예 7과 기본적으로 유사한 방법을 사용하여 하기 실시예를 제조하였다.
실시예
번호		 구조식 화합물 명칭 ESI-MS
8
Figure pct00056
 1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 336.05
9
Figure pct00057
 5,5-디플루오로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 300.10
10
Figure pct00058
 1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온 [M+H]+: 352.11
11
Figure pct00059
 5,5-디플루오로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온 [M+H]+: 316.12
12
Figure pct00060
 3-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-5-플루오로벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 343.10
13
Figure pct00061
 4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴 [M+Na+-H2O]+: 382.98
14
Figure pct00062
 5,5-디플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 348.08
15
Figure pct00063
 1-(3-클로로벤젠)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 334.04/336.04
16
Figure pct00064
 5,5-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 318.15
17
Figure pct00065
 1-(5-클로로피리딘-3-일)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H]+: 353.11
18
Figure pct00066
 5,5-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 318.12
19
Figure pct00067
 3-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 325.08
20
Figure pct00068
 1-(3,5-디클로로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 368.11
21
Figure pct00069
 1-(4-클로로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 334.11
22
Figure pct00070
 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 395.92
23
Figure pct00071
 5,5-디플루오로-1-(피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H]+: 319.10
24
Figure pct00072
 5,5-디플루오로-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 386.00
25
Figure pct00073
 5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 368.25
26
Figure pct00074
 5,5-디플루오로-1-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 314.16
27
Figure pct00075
 5,5-디플루오로-1-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 334.00
실시예 28 및 실시예 29: 1-(3-클로로-5-플루오로벤질)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온(화합물 A19) 및 1-(3-클로로-5-플루오로벤질)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 A3)의 합성
Figure pct00076
단계 1: 화합물 3-1의 합성
중간체 M1(300mg)을 DMF(10mL)에 용해시키고, K2CO3(276mg) 및 3-클로로-5-플루오로벤질 브로마이드(245mg)를 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:7)로 정제하여 목적 화합물 3-1(307mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:440.10[M+H]+.
단계 2: 화합물 A19의 합성
질소 보호 하에, 화합물 3-1(307mg)을 DMF(5mL)에 용해시키고, Pd2(dba)3(192mg), CuI(133mg) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트(265mg)를 첨가하며, 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 반응액을 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:10)로 정제하여 목적 화합물 A19(186mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:382.20[M+H]+.
단계 3: 화합물 A3의 합성
화합물 A19(186mg)를 메탄올(4mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에 NaBH4(56mg)를 첨가하며, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, Prep-TLC(EA/PE＝1:5)로 정제하여 목적 화합물 A3(158mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:366.22[M+H-H2O]+.
Figure pct00077
를
Figure pct00078
,
Figure pct00079
로 대체하는 방법 등과 같은 실시예 1 내지 실시예 28과 기본적으로 유사한 방법을 사용하여 하기 실시예를 제조하였다.
실시예
번호		 구조식 화합물 명칭 ESI-MS
30
Figure pct00080
 5,5-디플루오로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 314.14
31
Figure pct00081
 1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 328.10
32
Figure pct00082
 (5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)(3,3-디플루오로시클로부틸)케톤 [M+H-H2O]+: 342.07
실시예 33 및 실시예 34: 1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온(화합물 A12) 및 1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 A4)의 합성
Figure pct00083
단계 1: 화합물 4-1의 합성
질소 보호 하에, 화합물 M1-1(2.91g)을 THF(40mL)에 용해시키고, -78℃까지냉각시키며, 1.0M의 LiHMDS 테트라히드로푸란 용액(28mL)을 천천히 적가하고, 30분 동안 교반한 후, NFSI(6.6g)의 테트라히드로푸란 용액(40mL)을 적가하며, -78℃를 유지하면서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 농축하여 조화합물 4-1(2.8g)을 얻어 다음 단계 반응에 직접 사용하였다.
단계 2: 화합물 4-2의 합성
조화합물 4-1(2.8g)을 THF(20mL)/물(20mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 실온에서 K2CO3(2.76g)을 첨가하며, 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(DCM＝100%)로 정제하여 목적 화합물 4-2(512mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:172.12[M+H]+.
단계 3: 화합물 A12의 합성
화합물 4-2(171mg)를 DCM(50mL)에 용해시키고, 아세트산구리(90mg), 3,5-디플루오로페닐보론산(316mg), TEA 화합물(404mg)을 첨가하며, 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:5)를 통해 목적 화합물 A12(170mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:284.08[M+H]+.
단계 4: 화합물 A4의 합성
화합물 A12(170mg)를 메탄올(4mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에 NaBH4(46mg)를 첨가하며, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, Prep-TLC(EA/PE＝1:5)로 정제하여 목적 화합물 A4(137mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:268.13MS[M+H-H2O]+.
실시예 35 및 실시예 36: 1-시클로헥실-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온(화합물 A20) 및 1-시클로헥실-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 A5)의 합성
Figure pct00084
단계 1: 화합물 5-1의 합성
500ml의 1구 플라스크에 화합물 M1-2(19g), THF(150mL) 및 TBAF(13.09g)를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 감압 농축하여 잔류물을 얻고, 잔류물에 PE/EA(V:V＝1:1, 100ml)를 첨가하며, 교반 후 흡인 여과하고, 얻은 필터 케이크를 EA로 2회 헹구어 화합물 5-1(5.2g)을 얻었다.
단계 2: 화합물 5-2의 합성
50ml의 1구 플라스크에 화합물 5-1(500mg), 탄산세슘(2.5g), 시클로헥실 4-메틸벤젠술포네이트(1.2g) 및 DMF(10mL)를 순차적으로 첨가하고, 100℃까지 승온시키며, 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물에 EA를 첨가하여 희석하고, 물로 3회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 순차적으로 세척하며, 건조시키고, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 5-2(230mg)를 얻었다.
단계 3: 화합물 5-3의 합성
화합물 A19와 유사한 제조 방법을 사용하고, 화합물 3-1을 화합물 5-2로 대체하여 목적 화합물 5-3을 제조하여 얻을 수 있다.
단계 4: 화합물 A20의 합성
중간체 M1의 단계 3과 유사한 제조 방법을 사용하고, 화합물 M1-2를 화합물 5-3으로 대체하여 목적 화합물 A20을 제조하여 얻을 수 있다.
단계 5: 화합물 A5의 합성
화합물 A4와 유사한 제조 방법을 사용하고, 화합물 A12를 화합물 A20으로 대체하여 목적 화합물 A5를 제조하여 얻을 수 있다. LCMS: 306.18[M+H-H2O]+.
실시예 37: 1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 A6)의 합성
Figure pct00085
단계 1: 화합물 6-1의 합성
중간체 M4와 유사한 제조 방법을 사용하고, M4-4를 M1-1로 대체하여 화합물 6-1을 제조하여 얻을 수 있다.
단계 2: 화합물 6-2의 합성
실온에서, TBAF(21mL, 1Min THF)를 화합물 6-1(2.6g)의 THF(30mL) 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반하며, 반응액을 농축하고, 물을 첨가하여 희석하며, EA로 추출하고, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 실리카겔 컬럼(EA:PE＝70%)으로 정제하여 목적 화합물 6-2(1.1g)를 얻었다.
단계 3: 화합물 6-3의 합성
실온에서, 탄산칼륨(968mg), 1,3,5-트리플루오로벤젠(617mg)을 화합물 6-2(500mg)의 DMF(10mL) 용액에 첨가한 다음, 100℃까지 승온시켜 밤새 교반하고, 반응 혼합액에 물을 첨가하여 퀀칭하며, 에틸아세테이트로 희석하고, 농축하여 조생성물을 얻으며, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA:PE＝17%)로 정제하여 목적 화합물 6-3(400mg)을 얻었다.
단계 4: 화합물 6-4의 합성
25ml의 1구 플라스크에 화합물 6-3(100mg), 요오드화제일구리(111.18mg), NMP(3mL) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트(112.15mg)를 순차적으로 첨가하고, 120℃까지 승온시키며, 6시간 동안 반응시키고, 반응 혼합액을 EA로 희석하며, 물로 3회 세척하고, 포화 식염수로 1회 세척하며, 건조시키고, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Prep-TLC(DCM:PE＝2:1)로 정제하여 목적 화합물 6-4(9.8mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:332.06[M+H]+.
단계 5: 화합물 A6의 합성
M3과 유사한 제조 방법을 사용하고, 화합물 M3-1을 화합물 6-4로 대체하여 상기 화합물 A6을 제조하여 얻을 수 있다. LCMS: [M+H-H2O]+: 300.09.
실시예 38 및 실시예 39: 3-플루오로-5-(3-(메틸술포닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴(화합물 A24) 및 3-플루오로-5-(4-히드록시-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴(화합물 A8)의 합성
Figure pct00086
단계 1: 화합물 8-1의 합성
실온에서, 탄산칼륨(1000mg), 3,5-디플루오로벤조니트릴(700mg)을 화합물 5-1(500mg)의 DMF(10mL) 용액에 첨가한 다음, 100℃까지 승온시켜 밤새 교반하고, 반응 혼합액에 물을 첨가하여 퀀칭하며, 에틸아세테이트로 희석하고, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA:PE＝17%)로 정제하여 목적 화합물 8-1(350mg)을 얻었다.
단계 2: 화합물 8-2의 합성
화합물 8-1(380mg), 메틸 3-설파닐프로피오네이트(240mg), Xantphos(116mg) 및 Pd2(dba)3(89mg)을 톨루엔(10mL)에 첨가하고, 70℃에서 밤새 교반하며, 농축하여 잔류물을 얻고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 8-2(232mg)를 얻었다.
단계 3: 화합물 8-3의 합성
-78℃에서, 칼륨 tert-부톡사이드(43mg)를 화합물 8-2(120mg)의 THF(10mL) 용액에 첨가하고, 원료가 사라질 때까지 교반하며, 아이오딘화메틸(92mg)을 첨가하고, 5시간 동안 교반하며, 포화 염화암모늄으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 8-3(71mg)을 얻었다.
단계 4: 화합물 A24의 합성
실온에서, m-CPBA(223mg)를 화합물 8-3(130mg)의 디클로로메탄(10mL)에 첨가하고, 실온에서 10시간 동안 교반하며, 반응 혼합물을 티오황산나트륨 수용액으로 추출하고, 디클로로메탄으로 희석하며, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 건조시키고, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 A24(71mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:333.20[M+H]+.
단계 5: 화합물 A8의 합성
화합물 A2와 유사한 제조 방법을 사용하고, 화합물 A13을 화합물 8-4로 대체하여 상기 화합물 8을 제조하여 얻을 수 있다. ESI-MS m/z:317.11[M+H-H2O]+.
실시예 40: 1-(3,5-디플루오로페닐)-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-3-카르보니트릴(화합물 A25)의 합성
Figure pct00087
단계 1: 화합물 A25-1의 합성
실온에서, 탄산칼륨(900mg), 1,3,5-트리플루오로벤젠(600mg)을 화합물 5-1(450mg)의 DMF(10mL) 용액에 첨가한 다음, 100℃까지 승온시켜 밤새 교반하고, 반응 혼합액에 물을 첨가하여 퀀칭하며, 에틸아세테이트로 희석하며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA:PE＝17%)로 정제하여 목적 화합물 A25-1(400mg)을 얻었다.
단계 2: 화합물 A25-2의 합성
질소 보호 하에, 화합물 A25-1(200mg)을 DMF(5mL)에 용해시키고, Zn(CN)2(117mg) 및 Pd(PPh3)4(58mg)를 첨가하며, 120℃에서 2시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 A25-2(120mg)를 얻었다.
단계 3: 화합물 A25의 합성
화합물 A25-2(100mg)을 THF(2mL)와 H2O(1mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 아이스 배스 하에 NaBH4(18mg)를 첨가하며, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 A25(15mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:257.10[M+H-H2O]+.
실시예 1 내지 실시예 40과 유사한 제조 방법을 사용하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예
번호		 구조식 화합물 명칭 ESI-MS
41
Figure pct00088
 3-플루오로-5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 307.12
42
Figure pct00089
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온 [M+H]+: 332.06
43
Figure pct00090
 3-플루오로-5-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴 [M+H]+: 323.12
44
Figure pct00091
 1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 314.08
45
Figure pct00092
 1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5,5-디플루오로-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 324.08
46
Figure pct00093
 2-플루오로-5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 307.10
실시예 47: 1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 A7)의 합성
Figure pct00094
단계 1: 화합물 7-1의 합성
실온에서, Pd(dppf)Cl2(12.52mg), K2CO3(42.38mg), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(38.28mg)을 화합물 6-3(50mg)의 디옥산(2mL)/H2O(0.5mL) 혼합 용액에 첨가하고, 질소로 3회 치환하며, 마이크로웨이브 하에 100℃에서 1시간 동안 반응시키고, 반응 혼합액에 물을 첨가하여 희석하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 건조시키며, 농축하여 목적 화합물 7-1(40mg)을 얻었다.
단계 2: 화합물 A7의 합성
화합물 A2와 유사한 제조 방법을 사용하고, 화합물 A13을 화합물 7-1로 대체하여 상기 화합물 A7을 제조하여 얻을 수 있다. ESI-MS m/z:312.14[M+H]+.
실시예 48: (S)-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(티오펜-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 A65)의 합성
Figure pct00095
단계 1: 화합물 A65-1의 합성
화합물 A13(100mg), 2-티오펜보론산(36mg), Pd(PPh3)4(30mg), 탄산칼륨(97mg)을 디옥산(5mL) 및 물(1mL)에 첨가하고, 질소 보호 하에 90℃에서 밤새 반응시키며, 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, Prep-TLC로 분취하여 목적 생성물 A65-1(60mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:[M+H]+: 382.05.
단계 2: 화합물 A65의 합성
화합물 A65-1(60mg)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 아이스-워터 배스에서 냉각시키며, [(R,R)-Ts-DPEN]RuCl(p-cymene)(10mg), TEA(32mg) 및 포름산(23mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하며, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 식염수로 세척하며, 유기상을 회전 건조시키고, Prep-TLC로 분취하여 목적 생성물 A65(23mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:[M+H-H2O]+: 366.11. 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.53-7.45(m,3H),7.43-7.36(m,2H),7.33(d,J＝3.5Hz,1H),7.08(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),6.01(d,J＝6.5Hz,1H),5.75(s,1H),4.60(d,J＝6.2Hz,1H),2.90(ddd,J＝17.0,11.3,6.3Hz,1H),2.80(dd,J＝16.2,6.4Hz,1H),2.19-2.11(m,1H).
실시예 49: 1-(4-플루오로벤질)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 A79)의 합성
Figure pct00096
단계 1: 화합물 A79-1의 합성
500ml의 1구 플라스크에 화합물 M1-2(19g), THF(150mL) 및 TBAF(13.09g)를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 감압 농축하여 잔류물을 얻고, 잔류물에 PE/EA(V:V＝1:1, 100ml)를 첨가하며, 교반 후 흡인 여과하고, 얻은 필터 케이크를 EA로 2회 헹구어 화합물 A79-1(5.2g)을 얻었다.
단계 2: 화합물 A79-2의 합성
화합물 A79-1(300mg)을 DMF(10mL)에 용해시키고, K2CO3(276mg) 및 4-플루오로벤질 브로마이드(260mg)를 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:7)로 정제하여 목적 화합물 A79-2(200mg)를 얻었다.
단계 3: 화합물 A79-3의 합성
실온에서, Pd(dppf)Cl2(44mg), K2CO3(112mg), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(112mg)을 화합물 A79-2(100mg)의 디옥산(2mL)/H2O(0.5mL) 혼합 용액에 첨가하고, 질소로 3회 치환하며, 100℃에서 6시간 동안 반응시키고, 반응 혼합액에 물을 첨가하여 희석하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 건조시키며, 농축하여 목적 화합물 A79-3(40mg)을 얻었다.
단계 4: 화합물 A79의 합성
화합물 A2와 유사한 제조 방법을 사용하고, 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 제조할 수 있다. LCMS: 308.21[M+H-H2O]+.
Figure pct00097
를
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
로 대체하는 방법 등과 같은 실시예 1-49와 유사한 제조 방법을 사용하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예
번호		 구조식 화합물 명칭 ESI-MS
50
Figure pct00103
 1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(티오펜-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 350.10
51
Figure pct00104
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H]+: 381.10
52
Figure pct00105
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-시클로프로필-5,5-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 324.10
53
Figure pct00106
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(푸란-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 350.18
54
Figure pct00107
 5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(티아졸-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤조니트릴 [M+H]+: 376.30
55
Figure pct00108
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(푸란-3-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온 [M+H]+: 366.17
56
Figure pct00109
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(푸란-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 350.18
57
Figure pct00110
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 350.11
58
Figure pct00111
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 365.24
59
Figure pct00112
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H]+: 382.16
60
Figure pct00113
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(티오펜-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 366.08
61
Figure pct00114
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 298.13
62
Figure pct00115
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(티아졸-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 367.00
63
Figure pct00116
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(티아졸-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 367.00
실시예 64: (S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 A9)의 합성
Figure pct00117
단계 1: 화합물 9-1의 합성
화합물 M1(300mg)을 DCM(20mL)에 용해시키고, 아세트산구리(90mg), 3,5-디플루오로페닐보론산(350mg) 및 TEA(404mg)를 첨가하며, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 식염수로 2회 세척하며, 건조시키고, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:5)로 정제하여 목적 화합물 9-1(230mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:409.11[M+H]+.
단계 2: 화합물 9-2의 합성
질소 보호 하에, 화합물 9-1(230mg)을 DMF(5mL)에 용해시키고, Pd2(dba)3(165mg), CuI(114mg) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트(230mg)를 첨가하며, 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:5)로 정제하여 목적 화합물 9-2(150mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:352.20[M+H]+.
단계 3: 화합물 A9의 합성
화합물 9-2(150mg)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 포름산(0.03mL) 및 트리에틸아민(1.05mL)을 첨가하며, 반응 혼합물을 질소로 버블링하고, [(R,R)-Ts-DPEN]RuCl(p-cymene)](12mg)을 첨가하여 질소 보호 하에 실온에서 밤새 교반하며, 농축하고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:5)로 정제하여 목적 화합물 A9(100mg)를 얻었다. LC-MS: 336.20[M+H-H2O]+.
실시예 65: 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-(디플루오로메틸)-5,5-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 A29)의 합성
Figure pct00118
단계 1: 화합물 A29-1의 합성
질소 보호 하에, 화합물 A13(400mg)을 디옥산(5mL)과 H2O(5mL)의 혼합 용매에 용해시키고, Pd(PPh3)4(109mg), K2CO3(390mg) 및 비닐붕소산 피나콜 시클릭 에스테르(217mg)를 첨가하며, 90℃에서 밤새 반응시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:5)로 정제하여 목적 화합물 A29-1(210mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:326.03[M+H]+.
단계 2: 화합물 A29-2의 합성
화합물 A29-1(210mg)을 THF(5mL)와 H2O(5mL)의 혼합 용매에 용해시키고, NaIO4(414mg) 및 오스뮴산칼륨(20mg)을 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:4)로 정제하여 목적 화합물 A29-2(45mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:328.10[M+H]+.
단계 3: 화합물 A29-3의 합성
질소 보호 하에, 화합물 A29-2(80mg)를 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에 DAST(98mg)를 첨가하며, 적가 완료 후 실온으로 회복시켜 밤새 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:4)로 정제하여 목적 화합물 A29-3(45mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:350.05[M+H]+.
단계 4: 화합물 A29의 합성
화합물 A29-3(45mg)을 THF(5mL)와 H2O(5mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 아이스 배스 하에 NaBH4(20mg)를 첨가하며, 90℃에서 30분 동안 반응시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 A29(30mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:334.04[M+H-H2O]+.
실시예 66: 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-비닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 D12)의 합성
Figure pct00119
화합물 A2와 유사한 제조 방법을 사용하고, 수소화붕소나트륨으로 A29-1을 환원시켜 화합물 D12를 얻었다. ESI-MS m/z:[M+H-H2O]+: 310.17.
실시예 67: 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(히드록시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 D20)의 합성
Figure pct00120
화합물 A2와 유사한 제조 방법을 사용하고, 수소화붕소나트륨으로 A29-2를 환원시켜 화합물 D20을 제조하여 얻을 수 있다. ESI-MS m/z:[M+H-H2O]+: 314.00.
실시예 68: 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로인돌리진-8(5H)-온(화합물 D70)의 합성
Figure pct00121
단계 1: 화합물 D70-1의 합성
질소 보호 하에, 화합물 M4(300mg) 및 (3-클로로-5-플루오로페닐)보론산(260mg)을 1,4-디옥산(5mL)과 물(1mL)의 혼합 용매에 용해시키고, Pd(PPh3)4(110mg) 및 탄산칼륨(276mg)을 첨가하며, 반응 혼합물을 오일 배스 하에 90℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 반응액을 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:2)로 정제하여 목적 화합물 D70-1(185mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:350.09[M+H]+.
단계 2: 화합물 D70의 합성
화합물 D70-1(120mg)을 메탄올(4mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에 NaBH4(76mg)를 첨가하며, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:2)로 정제하여 목적 화합물 D70(96mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:334.01[M+H]+.
실시예 69 및 실시예 70: 5-(7,7-디플루오로-8-히드록시-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-2-플루오로벤조니트릴(화합물 D79) 및 (S)-5-(7,7-디플루오로-8-히드록시-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-2-플루오로벤조니트릴(화합물 D76)의 합성
Figure pct00122
단계 1: 화합물 D76-1의 합성
질소 보호 하에, 화합물 M5(317mg) 및 (3-시아노-4-플루오로페닐)보론산(248mg)을 1,4-디옥산(5mL)과 물(1mL)의 혼합 용매에 용해시키고, Pd(PPh3)4(110mg) 및 탄산칼륨(276mg)을 첨가하며, 반응 혼합물을 오일 배스 하에 90℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 반응액을 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:2)로 정제하여 목적 화합물 D76-1(215mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:358.45[M+H]+.
단계 2: 화합물 D79의 합성
화합물 D76-1(100mg)을 메탄올(4mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에 NaBH4(38mg)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 화합물 D79(72mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:343.11[M+H-H2O]+.
단계 3: 화합물 D76의 합성
화합물 D76-1(100mg)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 포름산(0.03mL) 및 트리에틸아민(1.05mL)을 첨가하며, 반응 혼합물을 질소로 버블링하고, [(R,R)-Ts-DPEN]RuCl(p-cymene)(12mg)을 첨가하여 질소 보호 하에 실온에서 밤새 교반하며, 농축하고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 D76(68mg)을 얻었다. LC-MS m/z:343.09[M+H-H2O]+.
Figure pct00123
를
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
로 대체하는 방법 등과 같은 실시예 1 내지 실시예 70과 유사한 제조 방법을 사용하여 하기 실시예를 얻었다.
실시예
번호		 구조식 화합물 명칭 ESI-MS
71
Figure pct00132
 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌릴-8-올 [M+H-H2O]+: 352.03
72
Figure pct00133
 7-플루오로-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올 [M+H-H2O]+: 282.04
73
Figure pct00134
 3-(3,5-디플루오로페닐)-7-플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올 [M+H-H2O]+: 318.08
74
Figure pct00135
 7-플루오로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올 [M+H-H2O]+: 368.23
75
Figure pct00136
 2-플루오로-5-(7-플루오로-8-히드록시-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 325.00
76
Figure pct00137
 3-(3,5-디플루오로페닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올 [M+H-H2O]+: 335.97
77
Figure pct00138
 3-(7,7-디플루오로-8-히드록시-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-5-p-플루오로벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 343.13
78
Figure pct00139
 (E)-3-(2-시클로헥실비닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올 [M+H-H2O]+: 332.16
79
Figure pct00140
 3-(시클로프로필에티닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올 [M+H-H2O]+: 228.08
80
Figure pct00141
 3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올 [M+H-H2O]+: 368.16
81
Figure pct00142
 7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올 [M+H-H2O]+: 354.03
82
Figure pct00143
 7,7-디플루오로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올 [M+H-H2O]+: 386.15
83
Figure pct00144
 3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로인돌리진-8(5H)-온 [M+H-H2O]+: 383.02
84
Figure pct00145
 7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로인돌리진-8(5H)-온 [M+H]+: 370.05
85
Figure pct00146
 7,7-디플루오로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로인돌리진-8(5H)-온 [M+H]+: 402.06
86
Figure pct00147
 7,7-디플루오로-3-(1-페닐시클로프로필)-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올 [M+H-H2O]+: 358.14
87
Figure pct00148
 7,7-디플루오로-3-(페닐에티닐)-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올 [M+H-H2O]+: 324.13
실시예 88: 1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-올(화합물 D80)의 합성
Figure pct00149
단계 1: 화합물 D80-1의 합성
질소 보호 하에, 카르보닐디이미다졸(32.4g)을 100mL의 클로로포름에 용해시키고, 아이스 배스 하에 트리플루오로아세트산 무수물(32.4g)의 클로로포름 용액(50mL)을 천천히 적가하며, 실온까지 승온시키고, 시클로헥산-1,3-디온(11.2g) 및 이미다졸(6.8g) 혼합물의 클로로포름 용액(50mL)을 첨가하며, 2시간 동안 계속 교반하고, 1M의 묽은 염산 용액 및 포화 식염수로 각각 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:4)로 정제하여 목적 화합물 D80-1(13.3g)을 얻었다. ESI-MS m/z:209.15[M+H]+.
단계 2: 화합물 D80-2의 합성
질소 보호 하에, 화합물 D80-1(2.08g)을 에탄올(100mL)에 용해시키고, (3,5-디플루오로페닐)히드라진(1.44g)을 첨가하며, 3시간 동안 환류시킨 후 반응액을 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 D80-2(1.9g)를 얻었다. ESI-MS m/z:317.45[M+H]+.
단계 3: 화합물 D80-3의 합성
질소 보호 하에, 화합물 D80-2(316mg), 3-메톡시프로필아민(534mg) 및 피발산(21mg)을 톨루엔(20mL)과 시클로헥산(10mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 밤새 환류시키며, 반응액을 회전 건조시켜 목적 조화합물 D80-3(326mg)을 얻어 정제할 필요없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. ESI-MS m/z:388.41[M+H]+.
단계 4: 화합물 D80-4의 합성
화합물 D80-3(326mg)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, SelectFlour(656mg)를 첨가하여 6시간 동안 반응 및 환류시키며, 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물을 1M의 묽은 염산(20mL)으로 처리하며, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 농축하며, 잔류물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기층을 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 D80-4(213mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:353.10[M+H]+.
단계 5: 화합물 D80의 합성
화합물 D80-4(100mg)를 메탄올(4mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에 NaBH4(42mg)를 첨가하며, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 1(81mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:337.23[M+H-H2O]+.
실시예 88과 유사한 제조 방법을 사용하고, 상이한 방향족 히드라진으로 대체하여 하기 실시예를 얻었다.
실시예
번호		 구조식 화합물 명칭 ESI-MS
89
Figure pct00150
 5,5-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-올 [M+H]+: 337.05
90
Figure pct00151
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-올 [M+H]+: 371.03
91
Figure pct00152
 3-플루오로-5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴 [M-H]+: 322.04
92
Figure pct00153
 3-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일)-5-플루오로벤조니트릴 [M+H]+: 361.95
93
Figure pct00154
 1-(4-플루오로벤질)-3-(메틸술포닐)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인다졸-4-온 [M+H]+: 323.18
실시예 94: (1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-3-일)디메틸포스핀옥사이드(화합물 A50)의 합성
Figure pct00155
단계 1: 화합물 A50-1의 합성
화합물 A13(864mg), 디메틸포스핀옥사이드(200mg), K3PO4(520mg), Xantphos(118mg) 및 팔라듐 아세테이트(46mg)를 DMF(15mL)에 첨가하고, 질소 보호 하에, 반응 혼합물을 150℃로 가열하고 밤새 교반하며, 반응 종료 후, 냉각시켜 물에 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하고, 컬럼크로마토그래피를 통해 목적 생성물 A50-1(300mg)을 얻었다.
단계 2: 화합물 A50의 합성
화합물 A2와 유사한 제조 방법을 사용하고, 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 제조할 수 있다. ESI-MS m/z:360.05[M+H-H2O]+. 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.57-7.43(m,4H),6.21(d,J＝4.8Hz,1H),4.84(q,J＝7.1Hz,1H),2.87-2.73(m,2H),2.34-2.14(m,2H),1.68(d,J＝13.6Hz,6H).
실시예 95: (S)-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(A61)의 합성
Figure pct00156
단계 1: 화합물 A61-1의 합성
화합물 M2(214mg)를 DCM(10mL)에 용해시키고, 아세트산구리(108mg), 4-플루오로-3-시아노페닐보론산(100mg), TEA(0.25mL)를 첨가하며, 산소 분위기 하에 밤새 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)를 통해 목적 화합물 A61-1(120mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:359.05[M+H]+.
단계 2: 화합물 A61의 합성
화합물 A61-1(120mg)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 포름산(0.04mL) 및 트리에틸아민(0.1mL)을 첨가하며, 반응 혼합물을 질소로 버블링하고, [(R,R)-Ts-DPEN]RuCl(p-cymene)(22mg)을 첨가하여 질소 보호 하에 실온에서 밤새 교반하며, 농축하고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 A61(90mg, ee>96%)을 얻었다. ESI-MS m/z:343.05[M+H-H2O]+.
실시예 96: 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-3-카르보니트릴의 합성(화합물 A73)
Figure pct00157
단계 1: 화합물 A73-1의 합성
질소 보호 하에, 화합물 A13(212mg)을 DMF(5mL)에 용해시키고, Zn(CN)2(117mg) 및 Pd(PPh3)4(58mg)를 첨가하며, 120℃에서 2시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 A73-1(137mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:325.08[M+H]+.
단계 2: 화합물 A73의 합성
화합물 A73-1(100mg)을 THF(2mL)와 H2O(1mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 아이스 배스 하에 NaBH4(18mg)를 첨가하며, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 A73(13mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:309.12[M+H-H2O]+.
실시예 97: 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(A90)의 합성
Figure pct00158
단계 1: 화합물 A90-1의 합성
화합물 M6(214mg)을 DCM(10mL)에 용해시키고, 아세트산구리(108mg), 3-클로로-5-플루오로페닐보론산(105mg), TEA(0.25mL)를 첨가하며, 산소 분위기 하에 밤새 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)를 통해 목적 화합물 A90-1(83mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:368.07[M+H]+.
단계 2: 화합물 A90의 합성
화합물 A90-1(104mg)을 메탄올(4mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에 NaBH4(42mg)를 첨가하며, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 A90(63mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:352.07[M+H-H2O]+.
실시예 98: (5,5-디플루오로-1-(4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 D37)의 합성
Figure pct00159
단계 1: 화합물 D37-1의 합성
화합물 M2(2.14g)를 DCM(20mL)에 용해시키고, 아세트산구리(1.08g), 4-플루오로-3-포르밀페닐보론산(1.0g), TEA(2.48mL)를 첨가하며, 산소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)를 통해 목적 화합물 D37-1(1.1g)을 얻었다. ESI-MS m/z:362.08[M+H]+.
단계 2: 화합물 D37의 합성
화합물 D37-1(350mg)을 MeOH(5mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(0.15g)을 여러 회 나누어 첨가하며, 실온에서 6시간 동안 교반하고, LC-MS 및 TLC로 모니터링하며, 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하며, 건조 및 회전 건조시키고, 조생성물을 크로마토그래피에 통과시켜 D37(100mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:348.05[M+H-H2O]+.
실시예 99: 5,5-디플루오로-1-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 D40)의 합성
Figure pct00160
단계 1: 화합물 D40-1의 합성
실온에서, 탄산칼륨(866mg), 2,6-디플루오로피리딘(481mg)을 화합물 M2(500mg)의 DMF(10mL) 용액에 첨가한 다음, 100℃까지 승온시켜 밤새 교반하고, 반응 혼합액에 물을 첨가하여 퀀칭하며, 에틸아세테이트로 희석하고, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA:PE＝17%)로 정제하여 목적 화합물 D40-1(400mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:335.05[M+H]+.
단계 2: 화합물 D40의 합성
화합물 A2와 유사한 제조 방법을 사용하고, 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 제조할 수 있다. ESI-MS m/z:319.25[M+H-H2O]+.
실시예 100: 5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(화합물 D46)의 합성
Figure pct00161
단계 1: 화합물 D46의 합성
질소 보호 하에, 화합물 A61-1(36mg)을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에 3.0M의 메틸마그네슘 클로라이드(0.3mL)를 적가하며, 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 1M의 묽은 염산으로 퀀칭하고, 반응액을 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼 Pre-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 D46(13mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:357.18[M+H-H2O]+. 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.20-8.17(m,1H),7.94-7.91(m,1H),7.69(t,J＝9.0Hz,1H),7.61(s,1H),2.83-2.59(m,2H),2.45-2.16(m,2H),1.53(s,3H).
실시예 101: 5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-6,6-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴(화합물 D49)의 합성
Figure pct00162
단계 1: 화합물 D49-1의 합성
아이스 배스 하에 에틸 트리플루오로아세토아세테이트(25.02g)를 빙초산(38mL)에 용해시키고, 아질산나트륨(9.37g)의 수용액(25mL)을 여러 회 나누어 첨가하며, 첨가 완료 후 20℃에서 2시간 동안 반응시키고, 감압 농축한 후 물 및 에틸아세테이트를 첨가하며, 분액하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 목적 화합물 D49-1(22g)을 얻었다. ESI-MS m/z:212.03[M-H]-.
단계 2: 화합물 D49-2의 합성
5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온(6.0g)을 빙초산(30mL)에 용해시키고, 가열하여 60℃까지 승온시킨 후 화합물 D49-1(9.12g)의 수용액(20mL)을 첨가한 다음, 아연 분말(5.59g)을 여러 회 나누어 천천히 첨가하며, 첨가 완료 후 90℃까지 승온시켜 16시간 동안 반응시키고, 반응 시스템에 물 및 에틸아세테이트를 첨가하며, 분액하고, 수상을 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 합한 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 D49-2(2.2g, 22.2%)를 얻었다. ESI-MS m/z:232.10[M+H]+.
단계 3: 화합물 D49-3의 합성
질소 보호 하에, 화합물 D49-2(2.2g)를 테트라히드로푸란(30mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에 수소화나트륨(0.457g)을 여러 회 나누어 첨가하며, 0℃에서 0.5시간 동안 반응시킨 다음, 트리이소프로필클로로실란(2.75g)의 테트라히드로푸란 용액(5mL)을 첨가하고, 1시간 동안 계속 반응시켰다. 반응액을 얼음물에 부어 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 D49-3(2.93g, 79.5%)을 얻었다. ESI-MS m/z:388.10[M+H]+.
단계 4: 화합물 D49-4의 합성
질소 보호 하에, 화합물 D49-3(1.05g)을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시키며, 1.0M의 LiHMDS 테트라히드로푸란 용액(7.33mL)을 천천히 적가하고, 30분 동안 교반한 후, NFSI(1.79g)의 테트라히드로푸란 용액(10mL)을 적가하며, -78℃를 유지하면서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(DCM＝100%)로 정제하여 목적 화합물 D49-4(0.73g, 55.2%)를 얻었다. ESI-MS m/z:424.05[M+H]+.
단계 5: 화합물 D49-5의 합성
조화합물 D49-4(0.73g)를 THF(20mL)/물(20mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 실온에서 K2CO3(0.48g)을 첨가하며, 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(DCM＝100%)로 정제하여 목적 화합물 D49-5(402mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:268.12[M+H]+.
단계 6: 화합물 D49-6의 합성
화합물 D49-5(402mg)를 DCM(20mL)에 용해시키고, 아세트산구리(275mg), 3,5-디플루오로페닐보론산(494mg), TEA 화합물(304mg)을 첨가하며, 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)를 통해 목적 화합물 D49-6(512mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:387.08[M+H]+.
단계 7: 화합물 D49의 합성
화합물 D49-6(50mg)을 메탄올(4mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에 NaBH4(15mg)를 첨가하며, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, Prep-TLC(EA/PE＝1:4)로 정제하여 목적 화합물 D49(37mg, 73.7%)를 얻었다. ESI-MS m/z:371.10[M+H-H2O]+.
실시예 102: 2-플루오로-5-(5-플루오로-4-히드록시-6,6-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴(화합물 D50)의 합성
Figure pct00163
단계 1: 화합물 D50-1의 합성
질소 보호 하에, 화합물 D49-3(1.0g)을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시키며, 1.0M의 LDA 테트라히드로푸란 용액(3.9mL)을 천천히 적가하고, 30분 동안 교반한 후, NFSI(895mg)의 테트라히드로푸란 용액(10mL)을 적가하고, -78℃를 유지하면서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(DCM＝100%)로 정제하여 목적 화합물 D50-1(550mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:406.12[M+H]+.
단계 2: 화합물 D50-2의 합성
조화합물 D50-1(550mg)을 THF(10mL)/물(10mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 실온에서 K2CO3(375mg)을 첨가하며, 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(DCM＝100%)로 정제하여 목적 화합물 D50-2(208mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:250.06[M+H]+.
단계 3: 화합물 D50-3의 합성
화합물 D50-2(208mg)를 DCM(15mL)에 용해시키고, 아세트산구리(150mg), 3,5-디플루오로페닐보론산(206mg), TEA 화합물(168mg)을 첨가하며, 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)를 통해 목적 화합물 D50-3(217mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:369.10[M+H]+.
단계 4: 화합물 D50의 합성
화합물 D50-3(100mg)을 메탄올(4mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에 NaBH4(21mg)를 첨가하며, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, Prep-TLC(EA/PE＝1:4)로 정제하여 목적 화합물 D50(82mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:353.12[M+H-H2O]+.
실시예 103: (4S,5S)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 및 (4R,5R)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올의 혼합물(화합물 D51-A, 가정된 구조)의 합성
실시예 104: (4S,5R)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 D51-B, 가정된 구조)의 합성
실시예 105: (4R,5S)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 D51-C, 가정된 구조)의 합성
Figure pct00164
단계 1: 화합물 D51-1의 합성
화합물 M3(147mg)을 DCM(15mL)에 용해시키고, 아세트산구리(120mg), 4-플루오로-3-포르밀페닐보론산(167mg), TEA(136mg)를 첨가하며, 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)를 통해 목적 화합물 D51-1(152mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:344.08[M+H]+.
단계 2: 화합물 D51-2의 합성
화합물 D51-1(152mg)을 DCM(10mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에 DAST(214mg)를 첨가하며, 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)를 통해 목적 화합물 D51-2(129mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:344.08[M+H]+.
단계 3: 화합물 D51의 합성
화합물 D51-2(350mg)를 MeOH(5mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(0.15g)을 여러 회 나누어 첨가하며, 실온에서 6시간 동안 교반하고, LC-MS 및 TLC로 모니터링하며, 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하며, 건조 및 회전 건조시키고, 조생성물을 크로마토그래피에 통과시켜 D51(300mg)을 얻었다. D51을 키랄 분취 컬럼(컬럼 모델: Daicel　CHIRALPAK® IF250*20mm, 5μm; 이동상 A: n-헥산, 이동상 B: 에탄올; 이동상 A : 이동상 B＝90:10(V/V); 검출 파장: 254nM; 유속: 15mL/min; 컬럼 온도: RT; 실행 시간: 25min; 컬럼 압력: 35Bar)으로 분리하여 3개의 용출 피크를 얻었다.
D51-A(10mg)는 첫 번째 용출 피크이고, Rt＝7.5min, ESI-MS m/z:350.12[M+H-H2O]+, 1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.77-7.67(m,2H),7.53-7.59(m,2H),7.23(t,J＝53.9Hz,1H),5.44(d,J＝6.7Hz,1H),4.80(d,J＝47.3Hz,1H),4.64(s,1H),2.64-2.54(m,1H),2.48-2.51(m,1H),2.18-1.94(m,2H)이다. D51-B(70mg)는 두 번째 용출 피크이고, Rt＝11min, ESI-MS m/z:350.12[M+H-H2O]+, 1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.71(dd,J＝5.7,2.8Hz,2H),7.62-7.49(m,2H),7.23(t,J＝53.9Hz,1H),5.19(d,J＝6.1Hz,1H),4.92-4.69(m,2H),2.77-2.60(m,1H),2.60-2.51(m,1H),2.26-2.07(m,1H),1.85-1.90(m,1H)이다. D51-C(80mg)는 세 번째 용출 피크이고, Rt＝14.5min, ESI-MS m/z:350.12[M+H-H2O]+, 1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.71(dd,J＝5.7,2.8Hz,2H),7.62-7.49(m,2H),7.23(t,J＝53.9Hz,1H),5.19(d,J＝6.1Hz,1H),4.92-4.69(m,2H),2.77-2.60(m,1H),2.60-2.51(m,1H),2.26-2.07(m,1H),1.85-1.90(m,1H)이다.
실시예 106: 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,5,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 A41)의 합성
Figure pct00165
단계 1: 화합물 A41-1의 합성
질소 보호 하에, 화합물 1-2(106mg)를 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, Select fluor(133mg)를 첨가하며, 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 A41-1(79mg)을 얻었다.
단계 2: 화합물 A41의 합성
화합물 A41-1(79mg)을 THF(2mL)와 H2O(1mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 아이스 배스 하에 NaBH4(16mg)를 첨가하며, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 A41(45mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:370.02[M+H-H2O]+. 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.72-7.67(m,2H),7.66-7.62(m,1H),6.22(d,J＝6.4Hz,1H),4.55(q,J＝6.6Hz,1H),2.61-2.57(m,2H),2.41-2.24(m,1H),2.19-2.10(m,1H).
실시예 107: (S)-2-클로로-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 A75)의 합성
Figure pct00166
단계 1: 화합물 A75-1의 합성
질소 보호 하에, 화합물 1-2(106mg)를 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, NCS(50mg)를 첨가하며, 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 A75-1(81mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:401.9[M+H]+.
단계 2: 화합물 A75의 합성
화합물 A75-1(40mg)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 포름산(0.01mL) 및 트리에틸아민(0.03mL)을 첨가하며, 반응 혼합물을 질소로 버블링하고, [(R,R)-Ts-DPEN]RuCl(p-cymene)(12mg)을 첨가하여 질소 보호 하에 실온에서 밤새 교반하며, 농축하고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 A75(15mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:387.85[M+H-H2O]+.
실시예 108: 1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올(화합물 D95)의 합성
Figure pct00167
단계 1: 화합물 D95-1의 합성
(4-플루오로-3-포르밀페닐)보론산(2.0g), 화합물 M3-1(3.63g), 아세트산구리(2.16g) 및 트리에틸아민(4.97mL)을 디클로로메탄(40mL)에 각각 첨가하고, 산소 분위기 하에, 실온에서 밤새 교반하며, 반응 종료 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 식염수로 2회 세척하며, 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)를 통해 목적 화합물 D95-1(2.1g)을 얻었다. ESI-MS m/z:326.10[M+H]+.
단계 2: 화합물 D95-2의 합성
화합물 D95-1(500mg)을 디클로로메탄(10mL)에 첨가하고, DAST(520mg)를 첨가하며, 실온에서 교반하고, 반응 종료 후, 디클로로메탄으로 희석하며, 포화 탄산수소나트륨으로 퀀칭하고, 유기상을 물로 세척하며, 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)를 통해 목적 화합물 D95-2(163mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:348.05[M+H]+.
단계 3: 화합물 D95의 합성
화합물 D95-2(100mg)를 테트라히드로푸란(2mL)과 물(1mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 아이스-워터 배스 하에 수소화붕소나트륨(80mg)을 첨가하며, 실온에서 밤새 교반하고, 에틸아세테이트로 희석하며, 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 건조시키며, 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 D95(50mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:350.10[M+H]+.
상이한 원료 및/또는 중간체를 통해, 실시예 1 내지 실시예 108과 유사한 제조 방법을 사용하여 하기 실시예를 얻었다.
실시예
번호		 구조식 화합물 명칭 ESI-MS
109
Figure pct00168
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 362.02
110
Figure pct00169
 3-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-5-플루오로벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 353.06
111
Figure pct00170
 3-(3-(디플루오로메틸)-5,5-디플루오로-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-5-플루오로벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 325.10
112
Figure pct00171
 3-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-5,5-디플루오로-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-5-플루오로벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 389.06
113
Figure pct00172
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 302.4
114
Figure pct00173
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-시아노 [M+H-H2O]+: 377.03
115
Figure pct00174
 (R)-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 352.00
116
Figure pct00175
 (S)-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 352.00
117
Figure pct00176
 1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 346.20
118
Figure pct00177
 1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(메틸술포닐)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온 [M+H]+: 362.18
119
Figure pct00178
 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-7-올 [M+H-H2O]+: 352.10
120
Figure pct00179
 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 352.00
121
Figure pct00180
 5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 343.05
122
Figure pct00181
 4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 342.95
123
Figure pct00182
 5,5-디플루오로-1-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 303.09
124
Figure pct00183
 2-클로로-4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 358.95
125
Figure pct00184
 4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)프탈로니트릴 [M+H-H2O]+: 350.00
126
Figure pct00185
 5,5-디플루오로-1-(푸란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 290.06
127
Figure pct00186
 2-시아노-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조산 [M+H-H2O]+: 369.07
128
Figure pct00187
 2-아세틸-4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 367.09
129
Figure pct00188
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,6-디플루오로-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 362.02
130
Figure pct00189
 1-(4-클로로페닐)-5,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 334.04
131
Figure pct00190
 2-플루오로-5-((4S)-5-플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 325.17
132
Figure pct00191
 5,6-디플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 319.00
133
Figure pct00192
 5,5-디플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 318.95
134
Figure pct00193
 (S)-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 352.95
135
Figure pct00194
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-((S)-메틸설피닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H]+: 364.16
136
Figure pct00195
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-((R)-메틸설피닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H]+: 364.13
137
Figure pct00196
 2-클로로-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 359.04
138
Figure pct00197
 1-(4-클로로-3-니트로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 379.00
139
Figure pct00198
 3-플루오로-5-(5-플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 325.00
140
Figure pct00199
 1-(3-아미노-5-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 315.09
141
Figure pct00200
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 352.03
142
Figure pct00201
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 334.11
143
Figure pct00202
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 348.06
144
Figure pct00203
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-페닐-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온 [M+H]+: 376.23
145
Figure pct00204
 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 360.17
146
Figure pct00205
 (S)-2-브로모-1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 433.93/431.94
147
Figure pct00206
 5,5-디플루오로-1-(티오펜-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 306.08
148
Figure pct00207
 5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 354.15
149
Figure pct00208
 1-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 386.00
150
Figure pct00209
 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌릴-8-올 [M+H-H2O]+: 352.03
151
Figure pct00210
 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-8-올 [M+H-H2O]+: 353.03
152
Figure pct00211
 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,6-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-7-올 [M+H-H2O]+: 352.03
153
Figure pct00212
 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,6-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-7-올 [M+H-H2O]+: 353.03
154
Figure pct00213
 3-클로로-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 359.00
155
Figure pct00214
 4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-메톡시벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 354.95
156
Figure pct00215
 5,5-디플루오로-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 386.12
157
Figure pct00216
 4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 392.05
158
Figure pct00217
 5,5-디플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 348.18
159
Figure pct00218
 5,5-디플루오로-1-(피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 319.00
160
Figure pct00219
 5,5-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 318.02
161
Figure pct00220
 5,5-디플루오로-1-(3-(메틸술포닐)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 378.00
162
Figure pct00221
 5,5-디플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 349.35
163
Figure pct00222
 4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)피리딘카르보니트릴 [M+H-H2O]+: 344.00
164
Figure pct00223
 1-(3,4-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 336.23
165
Figure pct00224
 5,5-디플루오로-1-(2-플루오로피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 337.00
166
Figure pct00225
 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-3-니트릴 [M+H-H2O]+: 299.95
167
Figure pct00226
 (S)-4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)프탈로니트릴 [M+H-H2O]+: 350.00
168
Figure pct00227
 1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 368.00
169
Figure pct00228
 5,5-디플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 332.30
170
Figure pct00229
 5,5-디플루오로-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 319.15
171
Figure pct00230
 5,5-디플루오로-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 319.15
172
Figure pct00231
 1-(2-클로로피리딘-4-일)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 335.00
173
Figure pct00232
 (S)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+HCOOH-H]-: 430.05
174
Figure pct00233
 (R)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+HCOOH-H]-: 430.2
175
Figure pct00234
 (R)-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴 [M+HCOOH-H]-: 405.07
176
Figure pct00235
 5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4-비닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 369.20
177
Figure pct00236
 (S)-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)니코티노니트릴 [M+H]+: 344.07
178
Figure pct00237
 5,5-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-카르보니트릴 [M+H]+: 345.06
179
Figure pct00238
 5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 357.00
180
Figure pct00239
 5-((4S)-5,5-디플루오로-4-히드록시-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 357.02
181
Figure pct00240
 (E)-5,5-디플루오로-1-스티릴-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 326.09
182
Figure pct00241
 (E)-5,5-디플루오로-1-스티릴-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온 [M+H]+: 342.12
183
Figure pct00242
 1-(페닐술포닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H]+: 346.03
184
Figure pct00243
 (E)-1-(2-시클로헥실비닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온 [M+H]+: 348.13
185
Figure pct00244
 5,5-디플루오로-1-(페닐술포닐)-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온 [M+H]+: 380.03
186
Figure pct00245
 5,5-디플루오로-1-(페닐술포닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 364.04
187
Figure pct00246
 (E)-1-(2-시클로헥실비닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 332.15
188
Figure pct00247
 5-(5,5-디플루오로-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴 [M+H]-: 359.05
189
Figure pct00248
 5-(5,5-디플루오로-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤즈알데히드 [M+H]- 362.06
190
Figure pct00249
 1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온 [M-H]-: 382.06
191
Figure pct00250
 2-플루오로-5-(5-플루오로-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤즈알데히드 [M+H]+: 344.06
192
Figure pct00251
 1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온 [M-H]-: 364.07
193
Figure pct00252
 3-플루오로-5-(5-플루오로-4-히드록시-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴 [M+H-H2O]+: 335.07
194
Figure pct00253
 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-8-올 [M+H-H2O]+: 353.07
195
Figure pct00254
 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-7-올 [M+H-H2O]+: 353.07
204
Figure pct00255
 (S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(메틸술포닐)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올 [M+H-H2O]+: 414.04
실시예 196 및 실시예 197: (S)-2-플루오로-5-(4,5,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴(화합물 D54, 가정) 및 (R)-2-플루오로-5-(4,5,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴(화합물 D55, 가정)의 합성
Figure pct00256
단계 1: 화합물 D54-1의 합성
질소 보호 하에, A58(360mg)을 20Ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 아이스 배스 하에 DAST(412mg)를 천천히 적가하며, 0℃에서 2시간 동안 반응시키고, 얼음물을 첨가하여 퀀칭하며, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 D54-1(285mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:362.30[M+H]+.
단계 2: 화합물 D54 및 D55의 합성
화합물 D54-1을 키랄 분취 컬럼(컬럼 모델: Daicel　CHIRALPAK® IF250*20mm, 5μm, 이동상 A: n-헥산, 이동상 B: 에탄올; 이동상 A:이동상 B＝85:15(V/V), 검출 파장: 254nm; 유속: 15mL/min; 컬럼 온도: RT; 실행 시간: 28min)으로 분리 및 정제하여 얻은 실시예 D54는 첫 번째 용출 피크이고, Rt＝16.5min, ESI-MS m/z:325.00[M+H-H2O]+; 1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.14-8.16(m,1H),7.89-7.92(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.59(s,1H),5.23(d,J＝6.0Hz,1H),4.88-4.70(m,2H),2.56-2.76(m,2H),2.23-2.13(m,1H),1.85-1.92(m,1H)이며; 실시예 D55는 두 번째 용출 피크이고, Rt＝20min, ESI-MS m/z:325.00[M+H-H2O]+이다.
실시예 198: (Z)-5-(5,5-디플루오로-4-(히드록시이미노)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(화합물 D56)의 합성
Figure pct00257
단계 1: 화합물 D56의 합성
화합물 A58(36mg) 및 염산히드록실아민(14mg)을 10mL의 에탄올에 용해시키고, 5시간 동안 환류시킨 후 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Pre-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 D56(16mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:392.08M+H-H2O]+.
실시예 199: 2-플루오로-5-(5-플루오로-4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴(D58)의 합성
Figure pct00258
단계 1: 화합물 D58-1의 합성
아이스 배스 하에 1,3-시클로헥산디온(1.10g)을 수산화칼륨(0.57g)의 수용액(4mL)에 용해시키고, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤(1.84g)의 메탄올(10mL) 용액을 적가하며, 2시간 동안 교반한 후 메탄올을 회전 건조시키고, 물(5mL) 및 2-플루오로-5-아미노벤조니트릴(1.2g)을 첨가하여 pH를 0으로 조절한 후 14시간 동안 환류시켰다. 반응액을 회전 건조시키고 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 D58-1(254mg,8%)을 얻었다. ESI-MS m/z:323.07[M+H]+. 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(dd,J＝14.2,11.6Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),7.41(t,J＝8.4Hz,1H),7.10(s,1H),2.57-2.44(m,4H),2.22-2.12(m,2H).
단계 2: 화합물 D58-2의 합성
질소 보호 하에, 화합물 D58-1(60mg) 및 NFSI(90mg)를 테트라히드로푸란(2.00mL)에 용해시키고, -78℃까지 온도를 낮추고 리튬 디이소프로필아미드(0.20mL,2.00mol/L)를 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:2)로 정제하여 목적 화합물 D58-2(40mg, 59%)를 얻었다. ESI-MS m/z:341.06[M+H]+.
단계 3: 화합물 D58의 합성
화합물 D58-2(40mg)를 메탄올(1mL)과 테트라히드로푸란(1mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 아이스 배스 하에 수소화붕소나트륨(10mg)을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기상을 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:2)로 정제하여 목적 화합물 D58(20mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:336.20[M+H-H2O]+.
실시예 200: (S)-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일-4-d)-2-p-플루오로벤조니트릴(화합물 D74)의 합성
Figure pct00259
단계 1: 화합물 D74의 합성
화합물 A61-1(120mg)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 중수소화 포름산(0.04mL) 및 트리에틸아민(0.1mL)을 첨가하며, 반응 혼합물을 질소로 버블링하고, [(R,R)-Ts-DPEN]RuCl(p-cymene)(22mg)을 첨가하여 질소 보호 하에 실온에서 밤새 교반하며, 농축하고, 조생성물을 Prep-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 D74(70mg, ee>96%)를 얻었다. ESI-MS m/z:406.07[M+HCOOH-H]-. 1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.22(dd,J＝5.4,2.7Hz,1H),8.02-7.85(m,1H),7.80-7.49(m,2H),6.16-5.82(m,1H),2.86-2.60(m,2H),2.42-2.26(m,1H),2.26-2.06(m,1H).
실시예 201: 6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-8-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-4H-이속사졸로[5,4-e]인돌(화합물 D100)의 합성
Figure pct00260
단계 1: 화합물 D100-1의 합성
화합물 M3-1(203mg)을 DCM(20mL)에 용해시키고, 아세트산구리(180mg), 3-클로로-5-플루오로페닐보론산(261mg) 및 TEA(202mg)를 첨가하며, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 식염수로 2회 세척하며, 건조시키고, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Pre-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 D100-1(275mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:332.05[M+H]+.
단계 2: 화합물 D100-2의 합성
질소 보호 하에, 화합물 D100-1(100mg)을 에탄올(5mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키며, 나트륨 에톡사이드(20mg)를 첨가하여 10분 동안 교반한 후 에틸 포르메이트(23mg)를 적가하고, 아이스 배스를 제거하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 회전 건조시키고 에틸아세테이트로 희석하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 D100-2(35mg)를 얻었다. ESI-MS m/z:360.17[M+H]+.
단계 3: 화합물 D100의 합성
화합물 D100-2(100mg)를 아세트산(5mL)에 용해시키고, 염산히드록실아민(23mg)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Pre-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 D100(42mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:357.12[M+H]+. 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.82(s,1H),7.67-7.56(m,3H),2.96(t,J＝8.5Hz,2H),2.83(t,J＝8.5Hz,2H).
실시예 202: 6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤[2,3-g]인다졸(화합물 D101)의 합성
Figure pct00261
단계 1: 화합물 D101의 합성
화합물 D100-2(100mg)를 아세트산(5mL)에 용해시키고, 히드라진 수화물(30uL)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Pre-TLC(EA/PE＝1:3)로 정제하여 목적 화합물 D101(30mg)을 얻었다. ESI-MS m/z:356.12[M+H]+.
일부 예시적인 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.13-8.11(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.74-7.62(m,1H),7.26(s,1H),5.89(d,J＝6.4Hz,1H),5.76(s,2H),4.31-4.27(m,1H),2.84-2.77(m,1H),2.80-2.74(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.12(s,1H)(실시예 5).
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.13(s,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),4.94-4.88(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.74-2.67(m,1H),2.63-2.40(m,2H),2.26-2.16(m,1H)(실시예 7).
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),7.42-7.30(m,3H),6.07(d,J＝6.7Hz,1H),4.59(q,J＝6.6Hz,1H),2.91-2.69(m,2H),2.44-2.23(m,1H),2.17-2.12(m,1H)(실시예 8).
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.42(m,6H),6.01(d,J＝6.8Hz,1H),4.59(q,J＝6.9Hz,1H),2.81-2.60(m,2H),2.46-2.29(m,1H),2.16-2.09(m,1H)(실시예 9).
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41-7.34(m,2H),7.25(dt,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.09(s,1H),4.88-4.82(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.66-2.59(m,1H),2.55(d,J＝2.5Hz,1H),2.51-2.12(m,2H)(실시예 12).
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.62-7.47(m,3H),3.36(s,3H),3.09(t,J＝6.0Hz,2H),2.69-2.58(m,2H)(실시예 15).
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.33-7.17(m,3H),7.07(d,J＝2.9Hz,1H),6.23(d,J＝3.0Hz,1H),5.69(d,J＝6.6Hz,1H),4.61-4.53(m,1H),2.92-2.75(m,2H),2.41-2.24(m,1H),2.20-2.08(m,1H)(실시예 34).
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14-8.13(m,1H),7.91-7.89(m,1H),7.69(t,J＝9.0Hz,1H),7.52(s,1H),4.78(d,J＝6.3Hz,1H),4.70-4.68(m,1H),2.50-2.38(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.82-1.68(m,2H),1.71-1.63(m,1H)(실시예 46).
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.53-7.45(m,3H),7.43-7.36(m,2H),7.33(d,J＝3.5Hz,1H),7.08(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),6.01(d,J＝6.5Hz,1H),5.75(s,1H),4.60(d,J＝6.2Hz,1H),2.90(ddd,J＝17.0,11.3,6.3Hz,1H),2.80(dd,J＝16.2,6.4Hz,1H),2.19-2.11(m,1H)(실시예 48).
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.53-7.45(m,3H),7.43-7.36(m,2H),7.33(d,J＝3.5Hz,1H),7.08(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),6.01(d,J＝6.5Hz,1H),5.75(s,1H),4.60(d,J＝6.2Hz,1H),2.90(ddd,J＝17.0,11.3,6.3Hz,1H),2.80(dd,J＝16.2,6.4Hz,1H),2.19-2.11(m,1H)(실시예 59).
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),7.43-7.36(m,3H),6.07(d,J＝6.7Hz,1H),4.67-4.52(m,1H),2.93-2.69(m,2H),2.44-2.27(m,1H),2.19-2.10(m,1H)(실시예 64).
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.30-8.24(m,1H),8.04-7.98(m,1H),7.81-7.68(m,2H),6.13(d,J＝6.6Hz,1H),4.70-4.60(m,1H),2.89-2.70(m,2H),2.50-2.31(m,1H),2.25-2.13(m,1H)(실시예 95).
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.75-7.58(m,3H),6.22(d,J＝6.4Hz,1H),4.58-4.50(m,1H),2.70-2.52(m,2H),2.43-2.24(m,1H),2.20-2.10(m,1H)(실시예 106).
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.62-7.54(m,3H),6.37(d,J＝6.1Hz,1H),4.82(q,J＝6.5Hz,1H),3.24(s,3H),2.85-2.79(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.29(d,J＝8.9Hz,1H),2.16(s,1H)(실시예 109).
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.60-7.40(m,3H),6.07(d,J＝6.6Hz,1H),4.59(q,J＝6.8Hz,1H),2.88-2.81(m,1H),2.84-2.70(m,2H),2.42-2.38(m,1H), 2.17-2.12(m,1H)(실시예 115).
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.62-7.47(m,3H),3.36(s,3H),3.09(t,J＝6.0Hz,2H),2.69-2.58(m,2H)(실시예 118).
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.88-7.84(m,1H),7.67-7.48(m,3H),6.03(d,J＝7.0Hz,1H),4.62-4.55(m,1H),2.84-2.62(m,2H),2.44-2.26(m,1H),2.20-2.10(m,1H)(실시예 120).
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.88-7.84(m,1H),7.67-7.48(m,3H),6.03(d,J＝7.0Hz,1H),4.62-4.55(m,1H),2.84-2.62(m,2H),2.44-2.26(m,1H),2.20-2.10(m,1H)(실시예 124).
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.83-7.70(m,1H),7.65-7.55(m,2H),7.36-7.42(m,1H),6.05(d,J＝6.6Hz,1H),4.52-4.55(m,1H),2.80-2.60(m2H),2.45-2.26(m,1H),2.20-2.05(m,1H)(실시예 137).
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.59-7.49(m,3H),7.37(t,J＝8.7Hz,2H),6.01(d,J＝6.8Hz,1H),4.62-4.53(m,1H),2.76-2.59(m,2H),2.44-2.27(m,1H),2.18-2.08(m,1H)(실시예 160).
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.83-7.70(m,1H),7.65-7.55(m,2H),7.36-7.42(m,1H),6.05(d,J＝6.6Hz,1H),4.52-4.55(m,1H),2.80-2.60(m2H),2.45-2.26(m,1H),2.20-2.05(m,1H)(실시예 164).
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(m,7.56-7.54,1H),7.43-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.12(d,J＝1.4Hz,1H),7.04-6.82(m,1H),4.93(q,J＝5.4Hz,1H),2.78-2.72(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.55-2.42(m,2H),2.25-2.17(m,1H)(실시예 168).
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝1.8Hz,1H),9.05(d,J＝2.5Hz,1H),8.63(t,J＝2.2Hz,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),6.11(d,J＝6.7Hz,1H),4.60(q,J＝6.7Hz,1H),2.86-2.72(m,2H),2.16(s,1H)(실시예 177).
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53-7.45(m,2H),7.32(t,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝1.4Hz,1H),4.92(q,J＝9.8Hz,1H),2.55-2.43(m,2H),2.38-2.28(m,1H),2.24(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),0.02(d,J＝34.9Hz,3H)(실시예 179).
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42-7.35(m,5H),7.34-7.29(m,1H),7.13(d,J＝14.4Hz,1H),6.69(d,J＝14.4Hz,1H),4.88(t,J＝6.6Hz,1H),2.96-2.80(m,2H),2.63-2.46(m,1H),2.45-2.41(m,1H),2.32-2.24(m,1H)(실시예 181).
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.30-8.28(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(t,J＝9.0Hz,1H),5.71-5.61(m,1H),2.92-2.76(m,2H),2.43-2.36(m,2H)(실시예 196).
약리학적 실험
VEGFA ELISA 검출(IC 50 )
대수기에서 성장한 786-O 세포를 96웰 플레이트에 접종하되, 세포 농도는 배양액 ml당 65000개 세포, 웰당 180μl이 되도록 하였다. 화합물을 해당 농도로 희석하고, 해당 세포 웰에 상이한 농도의 화합물 용액 20μl를 추가하여 화합물의 최종 농도가 각각 1.5, 4.6, 13.7, 41.2, 123.5, 370.4, 1111.1, 3333.3, 10000nM이 되도록 하였다. 24시간 동안 배양한 후, 세포 배양 상층액을 취하여 ELISA 키트(abcam에서 구입)를 사용하여 VEGFA 농도를 측정하고, 마지막으로 반응을 종료하며, 마이크로플레이트 리더를 사용하여 450nm의 파장에서 각 웰의 흡광도 값을 측정하고, GraphPadPrism을 통해 IC50을 계산하였다. 동시에 CellTiter-Glo 시약을 사용하여 세포 생존력을 측정하였다.
예시적인 실시예의 IC50 데이터는 표 1에 제공되며, 여기서, A는 IC50≤0.5μM을 나타내고; B는 0.5μM＜IC50≤1.5μM을 나타내며; C는 1.5μM＜IC50≤10μM을 나타내고, D는 IC50＞1.5μM을 나타낸다.
실시예 번호 IC50(μM) 실시예 번호 IC50(μM)
5 B 109 A
6 B 116 0.0277
7 0.0307 120 0.0389
12 0.0675 121 0.031
13 A 122 0.0426
15 0.0188 124 0.0085
19 A 125 0.034
20 A 130 A
22 0.0554 131 A
24 A 132 A
29 C 133 B
37 A 134 A
41 B 137 0.0421
48 0.0456 139 A
51 B 141 A
53 A 142 A
54 B 145 C
64 A 148 A
68 A 154 A
69 0.0442 156 0.0156
70 0.0454 160 0.0461
71 0.0138 164 A
75 A 167 A
76 A 168 0.0084
77 0.0162 170 B
88 D 173 0.0178
90 D 174 B
92 D 178 A
93 D 179 B
95 0.0145 180 B
96 A 181 C
97 A 190 B
100 A 193 A
103 0.0441 196 A
104 0.0062 197 A
106 A 200 0.0056
107 A 201 D
108 A 202 D
루시퍼라제 실험
루시퍼라제 LUC 유전자를 Lipofectamine 3000 형질감염 시약(Invitrogen에서 구입)으로 786-O 세포(ATCC에서 구입)에 안정적으로 형질감염시켜 HIF2α 리포터 유전자 세포(786-O-HIF2α-Luc 세포)로 구축하였다. 786-O-HIF2α-Luc 세포가 대수 증식기일 때 시험을 수행하였으며, 배지(RPMI MEDIUM1640, Invitrogen에서 구입)를 제거하고, PBS로 3회 헹구었다. 트립신(TrypLE, invitrogen에서 구입)을 첨가하여 세포를 소화시키고 세포를 배지, 10% 소태아혈청, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신으로 세척하여 소화를 종결시켰다. 원심분리하여 세포를 수집하고, PBS로 2회 블로우 워싱하며, 배지에서 페놀 레드를 제거하고, 세포를 적절한 농도로 재현탁하며, 세포 밀도와 생존율을 검출하고, 실험에 사용할 수 있게 세포 생존율이 90% 이상이도록 보장한다.
Echo550(비접촉식 음파 피펫팅 시스템, Labcyte에서 구입)을 사용하여 구배 농도 화합물을 25nl/웰로 384웰 플레이트에 옮겼다. 세포를 4500 세포/웰, 25μl 배지로 384웰 플레이트에 접종하여 화합물의 최종 농도가 각각 10000, 3333, 1111, 370, 123, 41.1, 13.7, 4.6, 1.5, 0.5nM이 되도록 하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2 환경에서 18-20h 동안 배양하였다. Steady-GloTM 루시퍼라제 측정 시스템(Promega에서 구입)을 25μl/웰로 384웰 플레이트에 첨가하고 Envision을 사용하여 발광 값을 검출하였다. 각 웰의 RLU(Record Luminescence) 신호 값에 따라 억제율%을 계산한 다음, Graphpad 8.0 피팅을 통해 해당 화합물의 IC50을 계산하였다.
예시적인 실시예의 IC50 데이터는 표 2에 제공되며, 여기서, A는 IC50≤0.5μM을 나타내고; B는 0.5μM＜IC50≤1.5μM을 나타내며; C는 1.5μM＜IC50≤10μM을 나타내고, D는 IC50＞1.5μM을 나타낸다.
실시예 번호 IC50(μM) 실시예 번호 IC50(μM)
7 0.0577 106 A
12 A 116 0.0532
15 A 120 0.0757
19 A 121 0.0985
20 A 124 A
37 A 125 A
48 A 131 A
64 A 148 A
69 0.067 156 0.0705
70 0.0842 167 0.0699
75 A 168 0.0305
95 0.0376 173 0.0159
103 A 196 A
104 0.022 200 0.0335
생체 내 PK
5% DMSO, 5% Solutol 및 90% NaCl로 화합물을 조제하였다. 동물은 SD 래트와 Balb/c 마우스를 선택하여 투여하되, 정맥 투여 용량은 1mg/kg이고, 경구 투여 용량은 5mg/kg이며, 각각 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 7h, 24h에서 안와 혈액을 채취하였다. 채혈 후 4000rpm으로 10분 동안 원심분리하여 상층액을 취하여 30μL의 상층액에 200 μL의 내부 표준 용액을 첨가하여 침전시키고, 볼텍스 및 진탕 후 12000rpm으로 10분 동안 원심분리하며, 100μL의 상층액을 취하여 정제수와 1:1의 비율로 혼합하여 주입하였다. 고성능 액체 크로마토그래피를 통해 혈장 내 화합물의 농도를 검출하고, 내부 표준 정량법을 사용하여 혈장 샘플 내 화합물의 농도를 정량 분석하였다. 화합물의 농도를 측정하여 얻은 후 Winnonln 소프트웨어를 통해 Cmax, AUC 등을 포함한 관련 약동학적 파라미터를 계산하였다. 실험을 통해 본 발명의 예시적인 화합물이 우수한 생체 내 PK 성질을 갖는 것을 발견하였다.

Claims (32)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물로서,
    Figure pct00262

    Figure pct00263
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    L은 결합, -O-, -NH-, -(CRdRe)n-, -S-, -S(＝O)-, -S(＝O)2-, -C＝C-, -C≡C- 또는 C3-C5 시클로알킬이며;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고;
    X3은 CRf 또는 NRf이며;
    X4는 CRj 또는 NRj이고;
    또한, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이며;
    R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C6-C10 아릴, 5-18원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 상기 5-18원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로시클릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며; 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C6-C10 아릴, 5-18원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬 및 3-10원 헤테로시클릴은 하나 또는 다수의 할로겐, -OH, -CN, 옥소, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, C3-C5 시클로알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -C1-C6 알킬렌-ORc, -C0-C6 알킬렌-C＝O-Rc, -NO2, -ORc, -SRc, -NRaRb, -C(＝O)Rc, -C(＝O)ORc, -C(＝O)NRaRb, -NC(＝O)Rc, -S(＝O)Rc, -S(＝O)2Rc, -S(＝O)2NRaRb, -S(＝O)(＝NRa)Rb, -P(＝O)RaRb 및/또는 -P(＝S)RaRb에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R2는 H, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, ＝N-OH, C1-C5 할로알킬, 아미노, C1-C10 알콕시, -O-C(＝O)-C1-3 알킬, -C(＝O)-O-C1-3 알킬 또는 -NRaRb로부터 선택되며;
    R3은 H, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, ＝N-OH, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C1-C5 할로알킬, C1-C10 알콕시, -O-C(＝O)-C1-3 알킬, -C(＝O)-O-C1-3 알킬 또는 C2-C10 알키닐로부터 선택되고, 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C1-C5 할로알킬, C1-C10 알콕시, -O-C(＝O)-C1-3 알킬, -C(＝O)-O-C1-3 알킬은 하나 또는 다수의 H, 할로겐, -CN, -OH, 아미노, C1-C5 알킬, C2-C6 알케닐 및/또는 C1-C5 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 R2와 R3은 함께 옥소를 형성하고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C5 시클로알킬 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되며; 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C5 시클로알킬 및 3-6원 헤테로시클릴은 하나 또는 다수의 할로겐, -CN, -OH, 아미노, C1-C5 알킬, C2-C6 알케닐 및/또는 C1-C5 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 시클로프로필을 형성하며;
    R6은 H, -CN, 할로겐, -OH, -NO2, -NH2, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C5 시클로알킬 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C5 시클로알킬 및 3-6원 헤테로시클릴은 하나 또는 다수의 H, 할로겐, -CN, -OH, 아미노, 옥소, C1-C5 알킬, C2-C6 알케닐 및/또는 C1-C5 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 2개의 R6은 이들이 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-C5 시클로알킬 또는 3-5원 헤테로시클릴을 형성하거나;
    또는 R6과 R5는 이들이 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬을 형성하며;
    Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, -NRaRb, C1-C10 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 Rd와 Re는 함께 옥소를 형성하고;
    Rf는 비존재, H, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, 옥소, -NRaRb로부터 선택되고; 상기 C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬 및 C3-C10 시클로알킬은 하나 또는 다수의 H, 할로겐, -CN, -OH, 아미노, C1-C5 알킬, C2-C6 알케닐 및/또는 C1-C5 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Rj는 H, -NO2, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C1-C6 알킬렌-ORc, -ORc, -SRc, -NRaRb, -C(＝O)Rc, -C(＝O)ORc, -C(＝O)NRaRb, -NC(＝O)Rc, -S(＝O)Rc, -S(＝O)2Rc, -S(＝O)2NRaRb 또는 -S(＝O)(＝NRa)Rb, P(＝O)RaRb, P(＝S)RaRb로부터 선택되고; 상기 5-10원 헤테로아릴 및 3-10원 헤테로시클릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며; 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시, 아미노, P(＝O)Me2, P(＝S)Me2, -S(＝O)2-C1-C3 알킬, -S(＝O)2-C3-C5 시클로알킬, -S(＝O)-C1-C3 알킬, -S(＝O)-C3-C5 시클로알킬, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및/또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 식 (II)로 표시되고,
    Figure pct00264

    X1 및 X2는 그 중 하나만 N이고 다른 하나는 C인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R2는 할로겐, -CN, -OH, ＝N-OH로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 H, 중수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐로부터 선택되고, 상기 C1-C10 알킬 및 C2-C10 알케닐은 H, 할로겐, -CN, -OH, 아미노, C1-C5 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 R2와 R3은 함께 옥소를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 H, 중수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬 및 C2-C5 알케닐은 H, 할로겐, -CN, -OH, 아미노, C1-C5 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 R2와 R3은 함께 옥소를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 H, 할로겐, -CN, -OH, 아미노 또는 옥소에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 식 (IV-1) 또는 식 (IV-2)로 표시되고,
    Figure pct00265

    X1 및 X2는 그 중 하나만 N이고 다른 하나는 C인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 식 (V)로 표시되고,
    Figure pct00266

    X1 및 X2는 그 중 하나만 N이고 다른 하나는 C인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 결합, -CH2-, -S(＝O)2-, -C＝C-, -C＝O-, -C≡C- 또는 C3-C5 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3은 CRf인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 결합인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 식 (VI-1), 식 (VI-2), 식 (VI-3), 식 (VI-4) 또는 식 (VI-5)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
    Figure pct00267

  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 H, -CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬은 하나 또는 다수의 H, 할로겐, -CN, -OH, 옥소 및/또는 아미노에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 하나 또는 다수의 H, 할로겐, -CN, -OH, 옥소 및/또는 아미노에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Rf는 H, -CN, 할로겐, -NH2, C1-C3 알킬, 시클로프로필 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬, 시클로프로필 또는 C1-C3 할로알킬은 하나 또는 다수의 H, 할로겐, -CN, -OH, 아미노, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐 및/또는 C1-C3 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Rf는 H, -CN, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 C6-C10 아릴, 5-18원 헤테로아릴 또는 C3-C10 시클로알킬이고; 상기 5-18원 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 C6-C8 아릴, 5-8원 헤테로아릴 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 5-8원 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며, 상기 C6-C8 아릴, 5-8원 헤테로아릴 또는 C3-C6 시클로알킬은 하나 또는 다수의 할로겐, -OH, -CN, 옥소, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -C1-C6 알킬렌-ORc, -C0-C6 알킬렌-C＝O-Rc, -NO2, C(＝O)ORc 및/또는 -S(＝O)2Rc에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 벤젠 고리, 5-6원 헤테로아릴 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 5-6원 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며; 상기 벤젠 고리, 5-6원 헤테로아릴 또는 C3-C6 시클로알킬은 하나 또는 다수의 할로겐, -CN 및/또는 C1-C4 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Rj는 H, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C1-C10 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S(＝O)Rc, -C1-C6 알킬렌-ORc, -S(＝O)2Rc 또는 P(＝O)RaRb로부터 선택되고; 상기 5-10원 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며; 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C1-C10 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴은 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시, P(＝O)Me2, P(＝S)Me2, -S(＝O)2-C1-C3 알킬, -S(＝O)2-C3-C5 시클로알킬, -S(＝O)-C1-C3 알킬, -S(＝O)-C3-C5 시클로알킬, 시아노, C1-C6 알킬 및/또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬로부터 선택되며;
    상기 Rc는 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Rj는 H, 할로겐, -CN, C1-C4 할로알킬, C3-C5 시클로알킬, 5원 헤테로아릴, S(＝O)Rc, -S(＝O)2Rc, -S(＝O)(＝NRa)Rb 또는 P(＝O)Me2로부터 선택되고, 상기 5원 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며; 상기 C3-C5 시클로알킬, 5원 헤테로아릴은 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및/또는 C1-C3 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬로부터 선택되며;
    상기 Rc는 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Rj는 C1-C4 할로알킬, 시아노, -S(＝O)2Rc 또는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 5원 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하며; 상기 5원 헤테로아릴은 하나 또는 다수의 할로겐 C1-C3 알킬 및/또는 C1-C3 할로알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    상기 Rc는 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  24. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은,
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-요오도-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-요오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-3-요오도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
    5,5-디플루오로-3-요오도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-요오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
    5,5-디플루오로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
    3-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-5-플루오로벤조니트릴;
    4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
    5,5-디플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로벤젠)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(5-클로로피리딘-3-일)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    3-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
    1-(3,5-디클로로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(4-클로로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(p-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로벤질)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
    1-(3-클로로-5-플루오로벤질)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-올;
    1-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    (5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)(3,3-디플루오로시클로부틸)케톤;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-시클로헥실-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
    1-시클로헥실-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    3-플루오로-5-(3-(메틸술포닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
    3-플루오로-5-(4-히드록시-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-3-시아노;
    3-플루오로-5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
    3-플루오로-5-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
    1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5,5-디플루오로-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    2-플루오로-5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    (S)-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(티오펜-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(4-플루오로벤질)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(티오펜-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-시클로프로필-5,5-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(푸란-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(티아졸-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(푸란-3-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(푸란-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(티오펜-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(티아졸-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(티아졸-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    (S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-(디플루오로메틸)-5,5-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-비닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(히드록시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-7-플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
    5-(7,7-디플루오로-8-히드록시-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
    (S)-5-(7,7-디플루오로-8-히드록시-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
    3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌릴-8-올;
    7-플루오로-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
    3-(3,5-디플루오로페닐)-7-플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
    7-플루오로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
    2-플루오로-5-(7-플루오로-8-히드록시-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)벤조니트릴;
    3-(3,5-디플루오로페닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
    3-(7,7-디플루오로-8-히드록시-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-5-p-플루오로벤조니트릴;
    (E)-3-(2-시클로헥실비닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
    3-(시클로프로필에티닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
    3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
    7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
    7,7-디플루오로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
    3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로인돌리진-8(5H)-온;
    7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로인돌리진-8(5H)-온;
    7,7-디플루오로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로인돌리진-8(5H)-온;
    7,7-디플루오로-3-(1-페닐시클로프로필)-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
    7,7-디플루오로-3-(페닐에티닐)-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-8-올;
    (1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-3-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (S)-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-3-니트릴;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
    5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-6,6-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
    2-플루오로-5-(5-플루오로-4-히드록시-6,6-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
    (4S,5S)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    (4R,5R)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    (4S,5R)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    (4R,5S)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,5,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    (S)-2-클로로-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    3-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-5-플루오로벤조니트릴;
    3-(3-(디플루오로메틸)-5,5-디플루오로-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-5-플루오로벤조니트릴;
    3-(3-((디플루오로메틸)술포닐)-5,5-디플루오로-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-5-플루오로벤조니트릴;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-시아노;
    (R)-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    (S)-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(메틸술포닐)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
    3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-7-올;
    1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    5,5-디플루오로-1-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    2-클로로-4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
    4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)프탈로니트릴;
    5,5-디플루오로-1-(푸란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    2-시아노-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조산;
    2-아세틸-4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,6-디플루오로-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(4-클로로페닐)-5,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    2-플루오로-5-((4S)-5-플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
    5,6-디플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    (S)-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-((S)-메틸설피닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-((R)-메틸설피닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    2-클로로-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
    1-(4-클로로-3-니트로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    3-플루오로-5-(5-플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
    1-(3-아미노-5-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-페닐-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
    1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    (S)-2-브로모-1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(티오펜-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌릴-8-올;
    3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-8-올;
    3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,6-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-7-올;
    3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5,6-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-7-올;
    3-클로로-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
    4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-메톡시벤조니트릴;
    5,5-디플루오로-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    5,5-디플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(3-(메틸술포닐)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)피리딘카르보니트릴;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(2-플루오로피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-4-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-3-니트릴;
    (S)-4-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)프탈로니트릴;
    1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5,5-디플루오로-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    1-(2-클로로피리딘-4-일)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    (S)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    (R)-1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    (R)-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
    5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4-비닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
    (S)-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)니코티노니트릴;
    5,5-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-카르보니트릴;
    5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
    5-((4S)-5,5-디플루오로-4-히드록시-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
    (E)-5,5-디플루오로-1-스티릴-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    (E)-5,5-디플루오로-1-스티릴-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
    1-(페닐술포닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    (E)-1-(2-시클로헥실비닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
    5,5-디플루오로-1-(페닐술포닐)-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
    5,5-디플루오로-1-(페닐술포닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    (E)-1-(2-시클로헥실비닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    5-(5,5-디플루오로-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴;
    5-(5,5-디플루오로-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-플루오로벤즈알데히드;
    1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
    2-플루오로-5-(5-플루오로-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤즈알데히드;
    1-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온;
    3-플루오로-5-(5-플루오로-4-히드록시-3-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
    3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-7,7-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-8-올;
    3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,6-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-7-올;
    (S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-5,5-디플루오로-3-(메틸술포닐)-2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-올;
    (S)-2-플루오로-5-(4,5,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
    (R)-2-플루오로-5-(4,5,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)벤조니트릴;
    (Z)-5-(5,5-디플루오로-4-(히드록시이미노)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-2-p-플루오로벤조니트릴; 또는
    (S)-5-(5,5-디플루오로-4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일-4-d)-2-p-플루오로벤조니트릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물.
  25. 약학적 조성물로서,
    치료 유효량의 적어도 하나의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 보조 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  26. HIF-2α에 의해 매개되는 질환 치료용 약물의 제조에서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제25항에 따른 약학적 조성물의 응용.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 질환은 VHL 증후군, 자가면역 질환, 염증성 질환 및/또는 암인 것을 특징으로 하는 응용.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 암은 혈액암, 림프종, 다발성골수종, 소화기종양, 생식기종양, 뇌종양, 신경계종양 신생물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 응용.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 암은 신경교종, 갈색세포종, 부신경절종, 결장암, 직장암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 간암, 신장암, 자궁경부암, 자궁암, 위암, 난소암, 유방암, 피부암, 뇌암, 뇌수막종, 신경세포종, 수막세포종 및 수모세포종으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 응용.
  30. HIF-2α에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법으로서,
    치료 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제25항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 HIF-2α에 의해 매개되는 질환은 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 암은 신경교종, 갈색세포종, 부신경절종, 결장암, 직장암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 간암, 신장암, 자궁경부암, 자궁암, 위암, 난소암, 유방암, 피부암, 뇌암, 뇌수막종, 신경세포종, 수막세포종 및 수모세포종으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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