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JP7100125B2 - リボシクリブおよびその塩の改善された調製のためのプロセス - Google Patents

リボシクリブおよびその塩の改善された調製のためのプロセス Download PDF

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Description

関連特許出願のクロスリファレンス
本特許出願は、２０１７年１０月２７日に提出された、インドの特許出願Ｎｏ．２０１７１１０３８１２８の利益を主張し、完全に参照して本明細書に組み込まれる。
本発明の分野
本発明は、リボシクリブまたはその塩の合成において使用される、式Ｉ
Figure 0007100125000001
 式中ＰＧは、アミン保護基である
で表される化合物の改善された調製のためのプロセスに関する。
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の式ＩＩＩ
Figure 0007100125000002
 式中ＰＧは、アミン保護基である
で表される化合物への転化のための改善されたプロセスにも関する。
本発明はさらに、リボシクリブまたはその塩の合成のための改善されたプロセスに関し、より具体的にはリボシクリブコハク酸塩およびトリフルオロアセタート塩が調製される。
本発明はさらに、リボシクリブまたはその塩の合成において使用される、式Ａ
Figure 0007100125000003
 式中ＰＧは、アミン保護基である、
で表される化合物の調製のためのグリーンケミストリープロセスを提供する。
別の側面において、本発明は、リボシクリブコハク酸塩およびリボシクリブトリフルオロアセタートの新規結晶形態を提供する。本発明はさらに、リボシクリブコハク酸塩およびリボシクリブトリフルオロアセタートの新規結晶形態の調製のためのプロセスを提供する。
本発明はさらに、リボシクリブコハク酸塩の結晶形態および少なくとも薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物に関する。それはさらに、それを必要とする患者の処置におけるかかる組成物の使用に関する。
本発明の背景
リボシクリブ、７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミドは、式Ｖ
Figure 0007100125000004
 で表される。
リボシクリブは、そのコハク酸塩として承認され、薬物ＫＩＳＱＡＬＩ（登録商標）の活性成分である。リボシクリブのコハク酸塩は、式ＶＩ
Figure 0007100125000005
 で表される。
ＫＩＳＱＡＬＩ（登録商標）は、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性進行性または転移性の乳房がんをもつ閉経後女性の処置のための初期の内分泌治療としてアロマターゼインヒビターとの組み合わせにおいて適応がある。
リボシクリブは、式Ｖで表され、ＷＯ２０１０／２０６７５において開示される。ＷＯ２０１０／２０６７５の例－７４には、２－クロロ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸ジメチルアミドと５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミンとの反応が、Ｂｕｃｈｗａｌｄ方法Ｂ、および次いで、続く一般手順Ａをそこに記載されるとおり経て、リボシクリブを生産することが記載される。
ＷＯ２０１０／２０６７５において記載されるＢｕｃｈｗａｌｄ方法Ｂは、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）（ＢＩＮＡＰ）およびナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの試薬の使用をともなう。続いて、得られた化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、続く一般手順Ａを使用する脱保護される。
Ｂｕｃｈｗａｌｄ方法Ｂにともなう反応物は、任意の位置で保護基を含有しないが、続くステップ、すなわち一般手順Ａは、Ｂｕｃｈｗａｌｄ方法Ｂから得られる生成物の脱保護を要求する。最終化合物の収率および純度は言及されていない。
ＷＯ２０１０／２０６７５もまた、式Ｉａで表される化合物の調製のためのプロセスを、スキーム－１において提供する；
Figure 0007100125000006
式Ｉａで表される化合物の合成を開示するＣＮ２０１４／１５９７５１１およびＵＳ２００７／０７２８８９７などのほかの特許出願は存在する。
中国出願ｎｏ．ＣＮ２０１４／１５９７５１１には、４－（６－ニトロ－ピリジン－３－イル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（式Ａａ）の亜鉛末およびＮＨ４Ｃｌ存在下における、式Ｉａで表される化合物の調製のためのプロセスが開示される。
ＵＳ２００７／０７２８８９７には、４－（６－ニトロ－ピリジン－３－イル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（式Ａａ）の亜鉛末および酢酸存在下における、式Ｉａで表される化合物の調製のためのプロセスが開示される。
式Ａａで表される化合物は一般に、５－クロロ－２－ニトロピリジンをＮ－保護されたピペラジンまたはフリーの塩基ピペラジンと溶媒存在下、下に表されるとおり反応させることにより調製される：
Figure 0007100125000007
ＷＯ２０１２０６４８０５には、５－クロロ－２－ニトロピリジンをピペラジンとｎ－ブタノール存在下反応させることによる式Ａａで表される化合物の調製のためのプロセスが開示される。続いて得られた生成物は、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートで処理し、式Ａａで表される化合物を得る。
ＷＯ２０１４１２８５８８、ＷＯ２０１１１４０４８８、ＷＯ２０１６０３０４３９、ＷＯ１３０６７２７４Ａ１、ＷＯ１６１６５６５７Ａ１およびＣＮ１０５１５３１４９には、式Ａａで表される化合物の調製のためのプロセスが開示され、ここで５－ブロモ－２－ニトロピリジンは、Ｂｏｃ保護ピペラジンとＤＭＳＯ存在下反応される。
ＷＯ１３０９０４９７Ａ１には、５－ブロモ－２－ニトロピリジンおよびＮ－ｂｏｃピペラジンをＮ－メチルピロリジンの存在下反応させることによる式Ａａで表される化合物の調製のためのプロセスが開示される。
ＷＯ２０１７０４５６４８において、式Ａａで表される化合物は、マイクロウェーブおよび溶媒としてＤＭＳＯを使用して調製される。
同様に、ＷＯ２０１１１３０２３２、ＷＯ２０１００２０６７５、ＷＯ１７０９２６３５、ＣＮ１０６６０８８７９、ＷＯ０８００７１２３、ＷＯ２０１６１４１８８１、ＷＯ２０１４１９５２７４、ＷＯ２００８０３２１５７、ＷＯ２０１５１３１０８０、ＷＯ２０１６１９４８３１、ＷＯ０５０１１６５４、ＷＯ０７０７５７８３、ＣＮ１０５６２２６３８、ＷＯ０６０９５１５９などは、アセトニトリル、ＤＭＳＯなどの溶媒を使用する式Ａａで表される化合物の調製のためのプロセスを提供し、それは少なくとも、内在する安全性のリスクのため、プロセススケールにとってはより好ましくない。
ＷＯ２０１２／０６４８０５には、リボシクリブコハク酸塩の調製のためのプロセスが記載され、それは式Ｉａで表される化合物の式ＩＩで表される化合物との式ＩＩＩａで表される化合物を得る反応をともない、スキーム－２に表されるとおりである；
Figure 0007100125000008
 ここでＢＩＮＡＰは、（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）を表し、Ｃｓ２Ｏ３は、炭酸セシウムである。
スキーム－２
ＷＯ２０１２／０６４８０５において記載されるプロセスは、ＢＩＮＡＰおよびパラジウム触媒などの高価な試薬を要求する。それはさらに、得られた化合物の、次のステップにおける利用の前に、カラムクロマトグラフィー精製を要求する。反応収率はおよそ５５％である。純度は特定されていない。
中国の出願ｎｏ．２０１８／１０１８３１８には、２－クロロ－７－シクロペンチル－６－メチル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジンとジメチルアミン水溶液およびＮ－クロロスクシンイミドとの１，４－ジオキサン中、触媒として銅アセタートおよび酸化剤としてｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドおよび添加剤としてテトラブチルアンモニウムヨージド存在下７５℃で反応させることによる、式ＩＩで表される化合物の調製が記載される。式ＩＩで表される化合物は単離され、および式Ｉａで表される化合物と炭酸カリウムおよびジクロロメタン存在下反応され、式ＩＩＩａで表される化合物を得る。
次のステップにおいて、式ＩＩＩａで表される化合物は、塩酸を使用する脱保護により、リボシクリブへ転化される。リボシクリブ（式Ｖ）は、さらに、コハク酸との２－プロパノール中の反応により、リボシクリブコハク酸塩（式ＶＩ）へ転化される。
上述から、リボシクリブまたはその塩の調製のための報告された方法は、厳しい操作条件を要求し、それは面倒なだけではなく著しい収率
喪失になる。これらプロセスは、高価な試薬およびパラジウム触媒の使用を要求する。
その上、いくつかのステージでの長いワークアップ手順および危険な溶媒および／またはカラムクロマトグラフィーの使用は、プロセスを、市販スケールにとってより魅力的ではなくさせる。
よって、先行技術の欠点を克服する、リボシクリブ、その中間体またはその塩を実質的に不純物フリーで提供する、効率的な、単純な、および産業上利用可能な合成プロセスを案出する必要性がある。
ＷＯ２０１２／０６４８０５はまた、リボシクリブコハク酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を提供する。それにはさらに、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）（０－９０－０％ＲＨサイクル）の後のリボシクリブコハク酸塩のＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡが開示される。
ＷＯ２０１２／０６４８０５には、リボシクリブコハク酸塩の非水和物形態が開発に好適であることが開示される。それはさらに、８０％ＲＨでリボシクリブコハク酸塩の０．５２％が、水和物形態へ非水和物形態から転化することが言及される。
ＷＯ２０１６／０９１２２１において、リボシクリブコハク酸塩の結晶形態―Ｉが開示される。リボシクリブコハク酸塩の結晶形態―Ｉは、Ｘ線粉末回折パターンにおいて、１１．９°±０．２°、１９．４°±０．２°、２０．６°±０．２°で特徴的なピークを有する。ＷＯ２０１６／０９１２２１は、形態―Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が１９７℃で吸熱ピークを表し、一方、熱重量分析（ＴＧＡ）は１７８°Ｃで２．０％重量減少を表すことが報告される。
ＷＯ２０１６／０９１２２１は、さらに、２３．９°±０．２°、２０．０°±０．２°、２２．１°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンによりキャラクタライズされるリボシクリブヘミコハク酸の結晶形態－Ａを提供する。ＷＯ２０１６／０９１２２１には、形態－ＡのＤＳＣデータが、１８０°Ｃで吸熱ピークを表し、一方、ＴＧＡは１１８℃で１２．５％重量減少を表すことが報告される。
本発明の目的
上述の先行技術の欠点を克服することが、本発明の目的である。
リボシクリブまたはその塩の合成のための改善されたおよび市販に好適なプロセスを提供することは、本発明の別の目的である。
リボシクリブまたはその塩の合成において使用される、式Ａで表される化合物の調製ためのクリーンおよびグリーンプロセスを提供することは、本発明の別の目的である。
リボシクリブまたはその塩の合成のための面倒なおよび長いワークアップ手順を避けることは、本発明の別の目的である。
リボシクリブコハク酸塩およびリボシクリブトリフルオロアセタートの新規多型形態を提供することは、本発明の別の目的である。
リボシクリブコハク酸塩およびリボシクリブトリフルオロアセタートの新規結晶形態の調製のためのプロセスを提供することは、本発明の別の目的である。
それを必要とする患者の処置のための、リボシクリブコハク酸塩のＭまたはＮから選択される結晶形態を含む医薬組成物を提供することは、なお本発明の別の目的である。
本発明の概要
第一の側面において、本発明は、
ａ）式Ｉ
Figure 0007100125000009
 式中ＰＧは、アミン保護基である、
で表される化合物を、
式ＩＩ
Figure 0007100125000010
 で表される化合物と、金属ハライドおよび塩基の存在下反応させ、式ＩＩＩ
Figure 0007100125000011
 式中ＰＧは、アミン保護基である、
で表される化合物を得る、
ｂ）式ＩＩＩで表される化合物を脱保護し、式ＩＶ
Figure 0007100125000012
 式中Ｘ－は酸のイオンである、
で表される酸付加塩（acid addition salt）を得る、
ｃ）式ＩＶで表される化合物を転化させ、式Ｖで表される化合物を得る、
ｄ）任意に、式Ｖで表される化合物または塩を転化させる、
ステップを含む、式Ｖ
Figure 0007100125000013
 で表される化合物またはその塩の調製のためのプロセスに関する。
好ましくは、式ＩＶで表される化合物の酸付加塩は、式ＩＶａ
Figure 0007100125000014
 で表されるトリフルオロ酢酸塩である。
本発明の別の側面は、式Ａ
Figure 0007100125000015
 式中ＰＧは、アミン保護基である、
で表される化合物の、亜鉛および酢酸との好ましくは溶媒存在下における反応を含む、式Ｉ
Figure 0007100125000016
 式中ＰＧは、アミン保護基である、
で表される化合物の調製のためのプロセスを提供することである。
別の側面において、本発明は、屈折角２シータ９．３３、１８．８３、２１．１４、２１．３７および２３．１０±０．２度に特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する、式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｍを提供する。
別の側面において、本発明は、
ｉ）式Ｖで表される化合物をアルコール性溶媒中に溶解させる
ｉｉ）コハク酸を添加する、および
ｉｉｉ）式ＶＩで表される結晶形態－Ｍを単離する
ステップを含む、式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｍの調製のためのプロセスを提供する。
本発明はさらに、
ｉ）式Ｖで表される化合物をアルコール性溶媒中に溶解させる
ｉｉ）コハク酸およびアルコール性溶媒の溶液を添加する
ｉｉｉ）非プロトン性溶媒を添加する、および
ｉｉｉ）式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｍを単離する、
ステップを含む、式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｍの調製のための代替プロセスを提供する。
別の側面において、本発明は、屈折角２シータ４．６８、１５．５９、１５．７０、１９．７７および１９．９３±０．２度に特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する、式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｎを提供する。
本発明の別の側面は、
ｉ）式Ｖで表される化合物およびコハク酸を、非プロトン性溶媒およびアルコール性溶媒の混合物の溶液中に溶解させる
ｉｉ）脂肪族エーテルを添加する、
ｉｉｉ）式ＶＩで表される結晶形態－Ｎを単離する
ステップを含む、式ＶＩで表される結晶形態－Ｎの調製のためのプロセスを提供することである。
本発明はさらに、
ｉ）式Ｖで表される化合物およびコハク酸を、非プロトン性溶媒およびアルコール性溶媒の混合物の溶液中に溶解させる
ｉｉ）脂肪族エーテルを添加する、
ｉｉｉ）式ＶＩで表される結晶形態－Ｎを単離する
ステップを含む、式ＶＩで表される結晶形態－Ｎの調製のための代替プロセスを提供する。
別の側面において、本発明は、屈折角２シータ８．０６、８．１１、１７．０６、２０．３３および２２．０２±０．２度に特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する、式ＩＶａ
Figure 0007100125000017
 で表される化合物の結晶形態－Ｉを提供する。
本発明の別の側面は、
ｉ）式ＩＩＩ
Figure 0007100125000018
 式中ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、
で表される化合物を、非プロトン性溶媒中に溶解させる、
ｉｉ）トリフルオロ酢酸を添加する、
ｉｉｉ）脂肪族エーテルを添加する、および
ｉｖ）式ＩＶａで表される化合物の結晶形態－Ｉを単離する、
ステップを含む、式ＩＶａで表される化合物の結晶形態－Ｉの調製のためのプロセスを提供する。
別の側面において、本発明は、結晶形態Ｍまたは形態Ｎから選択されるリボシクリブコハク酸塩の結晶形態、および、少なくとも１の薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はなお別の側面において、それを必要とする患者の処置におけるかかる組成物の使用、具体的には、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性進行性または転移性の乳房がんをもつ閉経後女性の処置のため、に関する。
図１は、本発明の式ＶＩで表される化合物の結晶形態ＭのＸ線粉末ディフラクトグラムを表す。 図２は、本発明の式ＶＩで表される化合物の結晶形態ＮのＸ線粉末ディフラクトグラムを表す。 図３は、本発明の式ＩＶａ、式中Ｘは、トリフルオロアセタートである、で表される化合物の結晶形態のＸ線粉末ディフラクトグラムを表す。
本発明の詳細な記載
定義
以下の定義は、文脈が特段示さない限り、本出願に関係して使用される。
用語「塩」は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および、硫酸などの鉱酸、および、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸およびコハク酸などの有機酸、メタンスルホン、エタンスルホン酸、エタン－１，２－ジスルホン酸および２－ヒドロキシエタンスルホン酸などのアルキルスルホン酸、および、ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびナフタレン－１，５－ジスルホン酸などのアリールスルホン酸からなる群から選択される酸を使用することにより調製される対応する塩に関する。
式Ｖで表される化合物の具体的に好ましい塩は、そのコハク酸塩である。
本明細書に使用されるとき、用語「を含み」および「を含む」は、列挙された要素、または、構造または機能におけるそれらの均等物、さらに、列挙されない他の任意の要素を意味し、および、用語「ステップを含む」は、列挙されたステップまたは均等のステップを列挙される順番に関係なく包含する。
用語「好適な溶媒」は、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、イソプロパノールまたは同種のものなどのアルコールまたはそれらの混合物、または、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンまたは同種のものなどのハロゲン化炭化水素またはそれらの混合物、または、ベンゼン、トルエン、ジオキサン，エーテルなどの非極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンまたは同種のものなどのハロゲン化炭化水素またはそれらの混合物、または、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたは同種のものなどの非プロトン性極性溶媒またはそれらの混合物、または、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、ギ酸、酢酸、ニトロメタンまたは同種のものまたは水などのプロトン性極性溶媒またはそれらの混合物、または、アセトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン、メチルシクロヘキサノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセチルアセトンまたは同種のものなどのケトンまたはそれらの混合物、または、酢酸メチル、酢酸エチルまたは同種のものなどのエステルまたはそれらの混合物、または、ジメチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは同種のものなどのエーテルまたはそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を意味する。
用語「アミン保護基ＰＧ」は、続く化学反応において化学選択制を得るためにアミン官能基の窒素に分子に導入された基を意味する。好適なアミン官能保護基および保護および脱保護方法は当該技術分野において周知である（とくに、"Protective groups in Organic Synthsis"、Greene T. W.およびWuts P. G. M.、Wiley-Interscience、1999を参照）。好適なアミン保護基は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フタロイル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｉｔｙｌ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジリデン、メタンスルホニル（Ｍｅｓｙｌ）、トルエンスルホニル（トシル）またはアシルから独立して選択されてもよく、好ましい保護基は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
用語「実質的に不純物フリー」は、ＨＰＬＣにより測定されると、９８％より大きい純度をもつ化合物を指す。より好ましくは、ＨＰＬＣにより測定されると、９９％より大きい純度をもつ化合物、および最も好ましくは９９．６％以上の純度をもつ化合物。
一側面において、本発明は、
ａ）式Ｉ
Figure 0007100125000019
 式中ＰＧは、アミン保護基である、
で表される化合物を、
式ＩＩ
Figure 0007100125000020
 で表される化合物と、金属ハライドおよび塩基の存在下反応させ、式ＩＩＩ

Figure 0007100125000021
 式中ＰＧは、アミン保護基である、
で表される化合物を得る、
ｂ）式ＩＩＩで表される化合物を脱保護し、式ＩＶ
Figure 0007100125000022
 式中Ｘ－は酸のイオンである、
で表される酸付加塩（acid addition salt）を得る、
ｃ）式ＩＶで表される化合物を、式Ｖで表される化合物へ転化させる、
ｄ）任意に、式Ｖで表される化合物を塩へ転化させる、
ステップを含む、式Ｖ
Figure 0007100125000023
 で表される化合物またはその塩の調製のためのプロセスに関する。
ステップａ）において使用される式ＩおよびＩＩで表される化合物は、当該技術分野において知られている例えば、ＷＯ２０１０／２０６７５において開示される方法により調製されてもよい。
金属ハライドは、銅（Ｉ）臭化物、銅（Ｉ）ヨウ化物および銅（Ｉ）塩化物からなる群から選択されてもよい。好ましくは、金属ハライドは、銅（Ｉ）ヨウ化物。
塩基は、水素化ナトリウム、リチウムハイドライド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ブチルリチウム、カリウムターシャリーブトキシド、４級アンモニウム塩基、トリエチルアミン、トリイソブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジン、ピリジンまたはそれらの組み合わせなどの無機または有機塩基からなる群から選択されてもよい。好ましくは、塩基は、水素化ナトリウムおよびカリウムターシャリーブトキシドから選択される。最も好ましくは、塩基は、水素化ナトリウムである。また好ましくは、塩基は、カリウムターシャリーブトキシドである。
一態様において、ステップａ）における、式Ｉで表される化合物の式ＩＩで表される化合物との反応は、好適な溶媒の存在中で行われる。より好ましくは、好適な溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドからなる群から選択される。最も好ましくは溶媒は、アセトニトリルである。
好ましくは、ステップａ）、ここで式Ｉで表される化合物は式ＩＩで表される化合物へ金属ハライドの存在下反応される、は室温にて行われる。続いて、好ましくは、反応混合物は、４０～８０℃にて１～２時間撹拌される。最も好ましくは、反応混合物は７０～８０℃にて１～２時間撹拌される。
好ましい態様において、式Ｉａで表される化合物は、式ＩＩで表される化合物と、銅（Ｉ）ヨウ化物、水素化ナトリウムおよびアセトニトリルの存在下、２０～３０℃にて反応される。好ましくは反応混合物は、７０～８０℃にて１～２時間窒素雰囲気下にて撹拌され、式ＩＩＩａで表される化合物を得る。
式Ｖで表される化合物またはその塩は、式Ｉで表される化合物の式ＩＩで表される化合物との塩基存在下、任意の触媒または金属ハライドを使用しないで反応させることにより調製されてもまたよい。
式ＩＩＩａで表される化合物は、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、水または同種のものなどの極性溶媒またはそれらの混合物から選択される好適な溶媒を添加することにより固体として単離される。好ましくは溶媒は、メタノールおよび水またはそれらの混合物から選択される。
ある態様において、式ＩＩＩで表される化合物は、水を反応混合物へ添加することにより固体として単離される。
別の態様において、式ＩＩＩａで表される化合物は、水およびメタノールを反応混合物へ添加することにより固体として単離される。
好ましくは、単離された式ＩＩＩａで表される化合物の純度は、ＨＰＬＣにより測定されると、少なくとも９９．０％、例として、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．５％、または少なくとも９９．７％である。好ましくは、反応収率は、少なくとも５０％、例として、少なくとも５５％、少なくとも６０％、または少なくとも６５％である。
上述のプロセスは、式ＩＩＩで表される化合物の単離を極めて容易にする。これは、カラムクロマトグラフィーまたは酸または塩基溶液をもつクエンチングを包含する面倒なワークアップ手順を避ける。
本発明の本発明者らは、式ＩＩＩで表される化合物の固体材料としてのこのステージでの単離は、不純物の量を減少させるので有利であることを見出した。
よって本発明は、式ＩＩＩで表される化合物を高収率および実質的に不純物フリーにおいて提供するという利点を有する。
先行技術において報告される式ＩＩＩで表される化合物の調製のための方法は、（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）およびパラジウム（ＩＩ）アセタートなどの有機リンおよびパラジウム化合物を関与する。これらの方法は、カラムクロマトグラフィーを包含する面倒な長いワークアップ手順を要求する。
式ＩＶで表される酸付加塩は、式ＩＩＩで表される化合物の脱保護により、好ましくはアミンの脱保護のための標準的な条件を使用する保護基ＰＧの開裂により調製される。好ましくは、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の好適な有機または無機酸が、好ましくは好適な溶媒中で、好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはアセトニトリル中で使用される。
式ＩＶにおけるＸ－は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびナフタレン－１、５－ジスルホン酸などの有機または無機酸のアニオンである。
脱保護は、酸の１から１０までの当量、より好ましくは１から３までの当量を使用して、低温または高温にて、例えば－３０℃から４０℃まで、より好ましくは５から１０までの℃にて、１分から１０時間までのより好ましくは４から６時間までの範囲の時間の期間にわたり行われてもよい。
本発明の好ましい態様において、式ＩＶａ
Figure 0007100125000024
 で表されるトリフルオロ酢酸塩は、式ＩＩＩａで表される化合物をトリフルオロ酢酸で、任意にジクロロメタンなどの溶媒存在中処理することによって調製される。反応混合物は、４～６時間２０～３０℃にて撹拌される。反応混合物へ、メチル－ｔ－ブチルエーテルなどのエーテル溶媒が添加され、これに続き、２～３時間１５～３０℃撹拌される。得られる固体はろ過および乾燥され、式ＩＶａで表される化合物を得る。
式ＩＶまたはＩＶａで表される化合物の式Ｖ
Figure 0007100125000025
 で表される化合物への転化は、塩基の存在下行われてもよく、式Ｖで表される化合物またはその塩を得てもよい。
塩基は、水素化ナトリウム、リチウムハイドライド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ブチルリチウム、カリウムターシャリーブトキシド、４級アンモニウム塩基、トリエチルアミン、ｔｒｉイソブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジン、ピリジンまたはそれらの組み合わせなどの無機または有機塩基からなる群から選択されてもよい。好ましくは塩基は、無機塩基である。最も好ましくは塩基は、水酸化ナトリウムである。
好ましくは、反応は、好適な溶媒中で行われる。より好ましくは、好適な溶媒は、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、水または同種のものなどの極性溶媒またはそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。最も好ましくは、反応は、水の存在中行われる。
好ましい態様において、式Ｖで表される化合物は、式ＩＶまたはＩＶａで表される化合物を水酸化ナトリウムなどの無機塩基と、任意に水などの公的な溶媒存在中において反応させることにより調製される。反応混合物は、４～６時間撹拌される。得られる固体は、４０～６０℃にて乾燥され、式Ｖで表される化合物を与える。
式Ｖで表される化合物のコハク酸塩は、式ＶＩ
Figure 0007100125000026
 で表される。
式ＶＩで表される化合物は、当該技術分野において開示される方法を使用することにより調製されてもよい。例えば、式ＶＩで表される化合物は、式Ｖで表される化合物をコハク酸と２－プロパノールの存在中反応させることにより調製され得る。かかるプロセスは、例えば、ＷＯ２０１２／０６４８０５において開示される。
本発明の好ましい態様において、式ＶＩで表される化合物は、式Ｖで表される化合物をメタノールなどの好適な溶媒中にまたはメタノールおよびジクロロメタンなどの好適な溶媒の混合物中に溶解させ、これに続きコハク酸またはメタノールなどの好適な溶媒中におけるコハク酸の溶液の２０～７０℃にての添加により調製される。好ましくは反応混合物は、２０～３０℃まで冷却され、および２～４時間撹拌され、式ＶＩで表される化合物を与える。
本発明の別の側面は、式Ａ
Figure 0007100125000027
 式中ＰＧは、アミン保護基である、で表される化合物の、亜鉛および酢酸との反応を含む、式Ｉ
Figure 0007100125000028
 式中ＰＧは、アミン保護基である、で表される化合物の調製のためのプロセスを提供することである。
式Ａで表される化合物は、当該技術分野において知られている方法、例えばＷＯ２０１２／０６４８０５またはＷＯ２０１０／２０６７５、ここで５－ハロ－２－ニトロピリジンはピペラジンと反応され式Ａで表される化合物を得る、において開示されるプロセスにより調製され得る。
好ましくは、式Ａで表される化合物は、式Ｂ
Figure 0007100125000029
 式中、Ｘはブロモおよびクロロから選択される、で表される化合物を、式Ｃ
Figure 0007100125000030
 式中、ＰＧはアミン保護基である、
で表される化合物と水などのグリーン溶媒中、塩基の存在下反応させることにより調製される。
いくつかの態様において、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。ある態様において、塩基は、炭酸ナトリウムである。いくつかの態様において、反応は８５℃～１１０℃にて行われる。
ある好ましい一態様において、式Ａ、式中ＰＧはＢｏｃである、で表される化合物は、５－ブロモ－２－ニトロピリジンをＮ－ＢＯＣ－ピペラジンと水中炭酸ナトリウムの存在中９０～１００℃にて反応させることにより調製される。
式ＡまたはＡａで表される化合物の調製のためのプロセスは、反応が水などのグリーン溶媒において行われるという利点を有する。このプロセスは、任意の危険な溶媒または任意の特別な試薬の使用を反応の間要求しない。本発明のプロセスは、環境フレンドリー、単純、コストに有効であり、およびしたがって、市販スケールにて魅力的である。
好ましくは、式Ａで表される化合物の亜鉛および酢酸との反応は、好適な溶媒中行われる。より好ましくは、好適な溶媒は、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、水または同種のものなどの極性溶媒またはそれらの混合物から選択されてもよい。最も好ましくは反応は水の存在において行われる。
反応は、好ましくは０～３０℃にて、最も好ましくは１０～２０℃にて行われる。
好ましい態様において、式Ａａで表される化合物の亜鉛および酢酸との反応は、水の存在下１０～２０℃にて行われる。反応混合物は、２～３時間同じ温度にて撹拌され、式Ｉａで表される化合物を得る。好ましくは、式Ｉａで表される化合物は、ジクロロメタンを反応混合物へ添加し、これに続きセライトパッドを通すろ過により単離される。典型的には、ジクロロメタン層は、真空下濃縮され、式Ｉａで表される化合物を固体として得る。
本発明はまた、式Ｉａで表される化合物を高収率および実質的に不純物フリーで提供するという利点を有する。好ましくは、反応収率は、少なくとも７５％、例として、少なくとも８０％、少なくとも８５％、または少なくとも８９％であり、および純度は、ＨＰＬＣにより測定されると、少なくとも９９．０％、例として、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．６％、または少なくとも９９．９％である。
当該技術分野において知られている方法は、カラムクロマトグラフィーなどのワークアップ手順を関与し、それはプロセスを市販スケールにより魅力的でなくさせる。他方、本発明のプロセスは、式Ｉで表される化合物の単離を単純化する。
別の側面において、本発明は、式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｍを提供し、特徴的なＸ線粉末回折ピークを屈折角２シータ９．３３、１８．８３、２１．１４、２１．３７および２３．１０±０．２度にて有する。
ある態様において、式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｍは屈折角２シータ４．５９、９．１９、９．３３、１３．７８、１８．０２、１８．８３、１９．９８、２１．１４、２１．３７および２３．１０±０．２度にてＸ線粉末回折ピークによりキャラクタライズされる。
好ましい態様において、式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｍは、図１に表されるＸ線粉末回折クロマトグラフによりキャラクタライズされる。
別の態様において、式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｍは、約１７９および１８２．４５℃にて２つの吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラムによりキャラクタライズされる。
本発明の別の側面は、
ｉ）式Ｖで表される化合物をアルコール性溶媒中に溶解させる
ｉｉ）コハク酸を添加する、および
ｉｉｉ）式ＶＩで表される結晶形態－Ｍを単離する
ステップを含む、式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｍの調製のためのプロセスを提供することである。
アルコール性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノールまたはベンジルアルコールなどの置換または非置換の直鎖、分枝の鎖、環状または芳香族アルコールからなる群から選択されてもよく、好ましくはアルコール性溶媒は、メタノールである。
ある態様において、式Ｖで表される化合物は、アルコール性溶媒中に５０～７０℃の温度にて溶解され、クリアな溶液を得る。この溶液に、同じ温度にてコハク酸は添加される。反応混合物は２０～３０℃まで冷却され、および、２～４時間撹拌される。固体材料はろ過および真空下乾燥され、式ＶＩで表される結晶形態－Ｍを得る。
好ましい態様において、式Ｖで表される化合物は、メタノール中に５０～７０℃、より好ましくは６０～６５℃にて溶解され、クリアな溶液を得る。この溶液に、同じ温度にてコハク酸は添加される。反応混合物は２０～３０℃まで冷却され、および、２～４時間撹拌される。固体材料はろ過および真空下乾燥され、式ＶＩで表される結晶形態－Ｍを得る。
別の側面において、本発明はさらに、
ｉ）式Ｖで表される化合物をアルコール性溶媒中に溶解させる
ｉｉ）コハク酸およびアルコール性溶媒の溶液を添加する
ｉｉｉ）非プロトン性溶媒を添加する、および
ｉｉｉ）式ＶＩで表される化合物の結晶形態―Ｍを単離する、
ステップを含む、式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｍの調製のための魅力的なプロセスを提供する。
アルコール性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノールまたはベンジルアルコールなどの置換または非置換の直鎖、分枝の鎖、環状または芳香族アルコールからなる群から選択されてもよく、好ましくはアルコール性溶媒は、メタノールである。
非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等からなる群から選択されてもよく、好ましくは非プロトン性溶媒は、アセトンである。
ある態様において、式Ｖで表される化合物は、アルコール性溶媒中に室温にて溶解され、クリアな溶液を得る。この溶液に、同じ温度にてコハク酸は添加される。反応混合物は２０～３０℃まで冷却され、および、２～４時間撹拌される。固体材料はろ過および真空下乾燥され、式ＶＩで表される結晶形態－Ｍを得る。
好ましい態様において、式Ｖで表される化合物は、メタノール中に５０～７０℃、より好ましくは６０～６５℃にて溶解され、クリアな溶液を得る。この溶液に、コハク酸のメタノール溶液は添加され、および、同じ温度にて２～４時間撹拌される。この反応混合物にアセトンは添加され、および室温まで冷却される。反応混合物は２～４時間撹拌され、および固体材料はろ過および真空下乾燥され、式ＶＩで表される結晶形態－Ｍを得る。
別の側面において、本発明は、屈折角２シータ４．６８、１５．５９、１５．７０、１９．７７および１９．９３±０．２度に特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する、式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｎを提供する。
ある態様において、式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｎは、屈折角２シータ４．６８、６．３６、７．５２、１５．５９、１５．７０、１９．４２、１９．７７、１９．９３、２０．２１および２１．２７±０．２度にてＸ線粉末回折ピークによりキャラクタライズされる。
好ましい態様において、式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｍは、図２に表されるＸ線粉末回折クロマトグラフによりキャラクタライズされる。
別の態様において、式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｍは、約１８５．２６℃にて吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラムによりキャラクタライズされる。
本発明の別の側面は、
ｉ）式Ｖで表される化合物およびコハク酸を、非プロトン性溶媒およびアルコール性溶媒の混合物の溶液中に溶解させる
ｉｉ）脂肪族エーテルを添加する、
ｉｉｉ）式ＶＩで表される結晶形態－Ｎを単離する
ステップを含む、式ＶＩで表される結晶形態－Ｎの調製のためのプロセスを提供することである。
本発明はさらには、
ｉ）式Ｖで表される化合物およびコハク酸を、非プロトン性溶媒およびアルコール性溶媒の混合物の溶液中に溶解させる
ｉｉ）脂肪族エステルを添加する、
ｉｉｉ）式ＶＩで表される結晶形態－Ｎを単離する
ステップを含む、式ＶＩで表される結晶形態－Ｎの調製のためのプロセスを提供することである。
アルコール性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノールまたはベンジルアルコールなどの、置換または非置換の直鎖、分枝の鎖、環状または芳香族アルコールからなる群から選択されてもよく、好ましくはアルコール性溶媒は、メタノールである。
非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド等からなる群から選択されてもよく、非プロトン性溶媒は、好ましくはジクロロメタンである。
脂肪族エーテルは、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジ－イソプロピルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル等からなる群から選択されてもよく、好ましくは脂肪族エーテルは、ジ－イソプロピルエーテルである。
ある態様において、式Ｖで表される化合物およびコハク酸は、非プロトン性およびアルコール性溶媒の混合物中に溶解され、および１～２時間撹拌される。反応混合物に脂肪族エーテルは添加され、および反応混合物は４～５時間撹拌される。固体材料はろ過および真空下乾燥され、式ＶＩで表される結晶形態－Ｎを与える。
好ましい態様において、式Ｖで表される化合物およびコハク酸は、ジクロロメタンおよびメタノール中に室温にて溶解され、および１～２時間撹拌され、クリアな溶液を得る。溶液へ、ジ－イソプロピルエーテルは添加され、および同じ温度にて４～５時間撹拌される。固体材料はろ過および真空下乾燥され、式ＶＩで表される結晶形態－Ｎを与える。
別の側面において、本発明は、屈折角２シータ８．０６、８．１１、１７．０６、２０．３３および２２．０２±０．２度に特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する、式ＩＶａ
Figure 0007100125000031
 で表される化合物の結晶形態－Ｉを提供する。
ある態様において、式ＩＶａで表される化合物の結晶形態－Ｉは屈折角２シータ５．０２、６．５５、８．０６、８．１１、１０．４４、１６．２３、１７．０６、１９．９６、２０．３３および２２．０２±０．２度にてＸ線粉末回折ピークによりキャラクタライズされる。
好ましい態様において、式ＩＶａで表される化合物の結晶形態－Ｉは、図３に表されるＸ線粉末回折クロマトグラフによりキャラクタライズされる。
本発明の別の側面は、
ｉ）式ＩＩＩ
Figure 0007100125000032
 式中ＰＧは、アミン保護基である、
で表される化合物を、非プロトン性溶媒中に溶解させる、
ｉｉ）トリフルオロ酢酸を添加する、
ｉｉｉ）脂肪族エーテルを添加する、および
ｉｖ）式ＩＶａで表される化合物の結晶形態－Ｉを単離する、
ステップを含む、式ＩＶａで表される化合物の結晶形態－Ｉの調製のためのプロセスを提供する。
非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド等からなる群から選択されてもよい。好ましくは非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンである。
脂肪族エーテルは、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジ－イソプロピルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル等からなる群から選択されてもよい。好ましくは脂肪族エーテルは、メチル－ｔ－ブチルエーテルである。
ある態様において、式ＩＩＩで表される化合物は、非プロトン性溶媒中に溶解される。この溶液に、トリフルオロ酢酸は－５～２５℃にて添加される。反応混合物は、４～５時間１０～３５℃にて撹拌される。反応混合物へ、脂肪族エーテルは同じ温度にて添加され、および反応混合物は、２～３時間撹拌される。
固体材料はろ過および真空下乾燥され、式ＩＶａで表される結晶形態－Ｉを与える。
好ましい態様において、式ＩＩＩａで表される化合物は、ジクロロメタンに溶解される。この溶液にトリフルオロ酢酸は－５～２５℃にて、より好ましくは５～１０℃にて添加される。反応混合物は、４～５時間、１０～３５℃、より好ましくは１５～２５℃にて撹拌される。反応混合物へ、メチル－ｔ－ブチルエーテルは、同じ温度にて添加され、および反応混合物は２～３時間撹拌される。固体材料はろ過および真空下乾燥され、式ＩＶａで表される結晶形態－Ｉを与える。
本発明の結晶形態は、反応混合物から、沈殿、デカンテーション、遠心分離、蒸発、蒸留およびろ過またはそれらの組み合わせなどの任意の好適な技法により単離されてもよい。
別の側面において、本発明は、結晶形態Ｍまたは形態Ｎから選択されるリボシクリブコハク酸塩の結晶形態、および、少なくとも１の薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はなお別の側面において、それを必要とする患者の処置におけるかかる組成物の使用、具体的には、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性進行性または転移性の乳房がんをもつ閉経後女性の処置のため、に関する。
実験
本発明に従う詳細な実験パラメータは、以下の例により提供され、それは、例示的であり、および本発明のすべての可能な態様を限定することを意図しない。
機器
ＸＲＤ
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：ＸＲＰＤ分析は、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ、ｍｏｄｅｌ－Ｅｍｐｙｒｅａｎ Ｘ－Ｒａｙ 粉末回折器で実施された。機器パラメータは、以下に述べられる。
Start position [°2シータ]:3.0
End position [°2シータ]:40.0
step size [°2シータ]:0.013
Scan step times :39.27
Anode material: Cu
Generator setting:40mA、45 KV
Spinning: Yes
Goniometer:シータ: シータ
Sample stage :Reflection-transmission spinner
Sample mode:Reflection
Sample specimen preparation: Sample back loading technique
ＤＳＣ
リボシクリブの熱分析は、冷蔵冷却系（ＲＣＳ９０）を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ－ＤＳＣ Ｑ－２０００）により実施された。分析は、１～２ｍｇの試料をふたつきローマスアルミニウム試料皿へ入れることにより実施された。サーモグラムは、以下の方法論のとおりに記録された。
１．２５℃で平衡化
２．１０℃から３００℃までランプ
３．窒素フロー５０ｍｌ／ｍｉｎ
ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトル（１Ｈ、１３Ｃ）は、ＣＤＣｌ３を溶媒として使用し、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ ＮＭＲで記録された。
例
例－１
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007100125000033
の調製
方法－１
ピペラジン（８５ｇ）および５－ブロモ－２－ニトロピリジン（１００ｇ）をＤＭＦ中に添加し、および５０－６０℃まで冷却し、これに続き、２－プロパノール（１０００ｍｌ）の添加、および１ｈｒ撹拌した。反応混合物をさらに２０－３０℃まで冷却し、および２～３ｈｒ撹拌した。反応マスを真空下ろ過し、および２－プロパノールで洗浄した。その結果得られる固体をＢｏｃ無水物（１６１ｇ）でジイソプロピルエチルアミン（９５ｇ）の存在においてジクロロメタン（５００ｍｌ）中周囲温度にて処理した。生成物をｎ－ヘプタン（１２００ｍＬ）の添加、およびこれに続きｎ－ヘプタンおよびでの洗浄、および真空下５０－６０℃での真空下乾燥により単離し、淡黄色固体（１３０ｇ）を与えた。
収率：８５．０％；ＨＰＬＣ純度：９９．０％
方法－２
ピペラジン（８５ｇ）および５－ブロモ－２－ニトロピリジン（１００ｇ）をアセトニトリル中室温にて添加した。反応混合物を７０－８０℃まで２～３ｈｒ加熱した。反応マスを真空下濃縮し、これに続き２－プロパノール（１０００ｍｌ）の添加および１ｈｒ５０－６０℃で撹拌した。反応混合物をさらに２０－３０℃まで冷却し、および２～３ｈｒ撹拌した。。反応マスを真空下ろ過し、および２－プロパノールで洗浄した。その結果得られる固体をＢｏｃ無水物（１６１ｇ）でジイソプロピルエチルアミン（９５ｇ）の存在においてアセトニトリル（５００ｍｌ）中周囲温度にて処理した。生成物を蒸留水（５００ｍＬ）の添加、および真空下５０－６０℃での真空下乾燥により単離し、淡黄色固体（１３０ｇ）を与えた。
収率：８５．０％；ＨＰＬＣ純度：９９．０％
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ ppm 8.18-8.16 (d、J=9.2、1H)、8.13-8.12 (d、J=2.8、1H)、7.22-7.19 (dd、J1=3.2、J2=9.6、1H)、3.64 (t、4H)、3.45 (t、4H)、1.48 (s、9H).
方法－３
５－ブロモ－２－ニトロピリジン（５０ｇ）、Ｎ－Ｂｏｃ－ピペラジン（６８．８ｇ）および炭酸ナトリウム（１８３．３ｇ）の混合物へ、５００ｍＬ蒸留水を添加した。反応混合物を９０－１００°Ｃにて８～１０ｈｒｓ撹拌下加熱した。蒸留水およびｎ－ヘプタン（２５０ｍＬ）を反応混合物へ添加した。得られた固体をろ過により回収した。
例－２
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007100125000034
の調製
５００ｍｌのＤＭ水中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｇ）および亜鉛末（１００ｇ）へ、酢酸（３００ｍｌ）を１０～２０℃にて添加した。反応混合物を２ｈｒｓ１０～２０℃にて撹拌した。ジクロロメタンを反応混合物へ添加し、これに続きセライトベッドろ過し、過剰の亜鉛を除去した。層を分離し、これに続き有機層を１５％炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機層を真空下濃縮し、および、ｎ－ヘプタン（１０００ｍＬ）を添加した。反応混合物を２～３ｈｒｓ２０～３０℃にて撹拌した。固体をろ過により回収し、淡褐色固体（８０ｇ）を与えた。
収率：８９．０％；ＨＰＬＣ純度：１００．０％
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ ppm 7.77 (d、J=2.8、1H)、7.17-7.14 (dd J1=9.2、J2=3.2、1H)、6.49-6.47(d、J=8.0、1H)、4.24 (br、2H)、3.56 (t、4H)、2.97 (t、4H)、1.48 (s、9H).
例－３
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－｛［７－シクロペンチル－６－（ジメチルカルバモイル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007100125000035
の調製
方法－１
アセトニトリル（１０００ｍｌ）中ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｇ）および２－クロロ－７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１００ｇ）へ、水素化ナトリウム（３４ｇ）および銅（Ｉ）ヨウ化物（３．２５ｇ）を２０～３０℃にて添加した。反応混合物を窒素下、１ｈｒ７０～８０℃に置いた。反応の完結の後、７０～８０℃を添加し、これに続き蒸留水の添加をした。反応マスをゆっくり２０～３０℃まで冷却し、および２～３ｈｒｓ撹拌した。固体をろ過により回収し、白色～明るいグレーの固体（１２５ｇ）を与えた。
収率：６５．０％；ＨＰＬＣ純度：９９．７％
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ ppm 8.70 (s、1H)、8.38-8.36 (d、J=9.2、1H)、8.02 (d、J=2.4、2H)、 7.35-7.32 (dd、J=3.2、J=9.2、1H)、6.43(s、1H)、4.81-4.74 (m、1H)、3.61(t、4H)、3.15 ( s、6H)、3.09 ( t、4 H)、2.62-2.53 (m、2H)、2.08-2.0 (m、4H)、1.75-1.64 (m、2H)、 1.49 (s、9H).
方法－２
アセトニトリル（１０００ｍｌ）中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｇ）および２－クロロ－７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１００ｇ）へ、カリウムターシャリーブトキシド（７６．６５ｇ）および銅（Ｉ）ヨウ化物（３．２５ｇ）を２０－３０°Ｃにて添加した。反応混合物を窒素下、１ｈｒ７０～８０℃に置いた。反応の完結の後、７０～８０℃を添加し、これに続き蒸留水（１０００ｍｌ）の添加をした。反応マスを２～３ｈｒｓ撹拌下、ゆっくり２０～３０℃まで冷却し、ろ過し、白色～明るいグレーの固体（１２５ｇ）を与えた。
収率：６５．０％；ＨＰＬＣ純度：９９．７％
例４
ａ．４－（６－｛［７－シクロペンチル－６－（ジメチルカルバモイル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イウムトリフルオロアセタート
Figure 0007100125000036
の調製
１２８ｍｌのＤＣＭ中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－｛［７－シクロペンチル－６－（ジメチルカルバモイル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの（６４ｇ）溶液へ、ＴＦＡ（１２８ｍｌ）を５～１０℃にて添加した。溶液を４ｈｒｓ２０－２５°Ｃにて撹拌した。これへ、ターシャリーブチルメチルエーテル（３２０ｍｌ）を添加し、および１ｈｒ２０～２５℃にて撹拌した。固体をろ過により回収し、４－（６－｛［７－シクロペンチル－６－（ジメチルカルバモイル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イウム－トリフルオロアセタート塩を与えた。
ｂ．４－（６－｛［７－シクロペンチル－６－（ジメチルカルバモイル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イウムトリフルオロアセタートの形態－Ｉ（図３）の調製
１５ｍｌのＤＣＭ中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－｛［７－シクロペンチル－６－（ジメチルカルバモイル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６．０ｇ）の溶液へ、ＴＦＡ（１５ｍｌ）を５～１０℃にて添加した。溶液を３～４ｈｒ２０～３０℃にて撹拌した。これへ、ターシャリーブチルメチルエーテル（６０ｍｌ）を添加し、および２～３ｈｒｓ１５～２５℃にて撹拌した。固体をろ過により回収し、これに続き４０～５０℃にて乾燥させ、４－（６－｛［７－シクロペンチル－６－（ジメチルカルバモイル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イウム－トリフルオロアセタート（１００ｇ）の結晶形態－Ｉを与えた。
収率：９９．０％；ＨＰＬＣ純度：９９．８％
例５
７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－｛［５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 0007100125000037
の調製
方法－１
２５００ｍｌの蒸留水中の４－（６－｛［７－シクロペンチル－６－（ジメチルカルバモイル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イウムトリフルオロアセタート（１００ｇ）の溶液へ、２０％水酸化ナトリウム溶液を添加し、およびｐＨ１１－１２へ調節した。反応を５～６ｈｒｓ撹拌した。固体をろ過により回収し、これに続き４５－５５℃にて乾燥させ、白色～淡褐色の固体（７６ｇ）を与えた。
収率：９３．０％；ＨＰＬＣ純度：９９．８％
方法－２
Ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－｛［７－シクロペンチル－６－（ジメチルカルバモイル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｇ）を蒸留水（２００ｍｌ）およびｃｏｎｃ．ＨＣｌ（２５０ｍｌ）の溶液へ添加し、および２０～３０℃にて撹拌した。反応マスをゆっくり０～１０℃にて予め冷やしたａｑ．ＮａＯＨへ添加した。イソプロピルアルコール（２００ｍｌ）およびジクロロメタン（５００ｍｌ）を反応混合物へ添加した。有気層を真空下濃縮し、および残査へジクロロメタン（１００ｍｌ）およびヘプタン（５００ｍｌ）を添加した。混合物を２０～３０℃にて撹拌した。固体をろ過し、および真空下６０～７０℃にて乾燥させ、および灰白色～淡黄色の固体として回収した。
収率：９１．１．０％；ＨＰＬＣ純度：９９．８９％
1H NMR (400 MHz DMSO) δ ppm 9.34-9.31 (br,1H)、8.77 (s、1H)、8.18-8.15 (d、J=9.2、1H)、8.03-8.02 (d、J=2.8、1H)、7.46-7.43(dd、J=2.8、J=9.2 、1H)、6.59 ( s、1H)、4.77- 4.69 (m、1H)、3.05-3.01 (m、10 H)、2.84 (m、4H)、2.43 (m、2H)、2.19 (m、1H)、1.97 (m、4H)、1.64-1.63 (m、2H)
例６
リボシクリブコハク酸塩の形態－Ｍ（図１）の調製
方法－１
メタノール（１００ｍＬ）中リボシクリブ（２ｇ）を６０～６５℃まで加熱した。反応混合物を５～１０ｍｉｎ撹拌し、これに続き同じ温度にてコハク酸（５７０ｍｇ）の添加をした。反応混合物を次いで周囲温度まで冷却し、および２～４ｈｒｓ撹拌した。かくして形成された固体をろ過により回収し、および乾燥させ、リボシクリブコハク酸塩形態－Ｍ（２ｇ）を与えた。
収率：７９．０％；ＨＰＬＣ純度＝９９．８２％
1H NMR (400 MHz DMSO) δ ppm 9.33 (s、1H)、8.75 (s、1H)、8.13-8.15 (d、J=8.8、1H)、7.99-8.00 (d、J=2.8、1H)、7.41-7.44 (dd、J=8.8、J=2.8 、2H)、6.58 (s、1H)、4.69-4.73 (m、1H)、3.14-2.99 (m、14H)、2.41 (m、2H)、2.31 (s、4H)、1.95 (m、4H)、1.61-1.62 (m、2H).
方法－２
メタノール（８０ｍＬ）中リボシクリブ（２ｇ）を温度６０～６５℃まで加熱した。反応混合物を５～１０ｍｉｎ撹拌し、これに続きコハク酸のメタノール溶液（２０ｍＬのメタノール中６００ｍｇ）を同じ温度にて添加した。反応混合物を１時間６０～６５℃にて撹拌し、次いでアセトン（１００ｍＬ）を添加した。形成された固体をろ過により回収し、および乾燥させ、リボシクリブコハク酸塩形態－Ｍ（２ｇ）を与えた。
収率：７９．０％；ＨＰＬＣ純度：９９．８８％
1H NMR (400 MHz DMSO) δ ppm 9.33 (s、1H)、8.75 (s、1H)、8.13-8.15 (d、J=8.8、1H)、7.99-8.00 (d、J=2.8、1H)、7.41-7.44 (dd、J=8.8、J=2.8 、2H)、6.58 (s、1H)、4.69-4.73 (m、1H)、3.14-2.99 (m、14H)、2.41 (m、2H)、2.31 (s、4H)、1.95 (m、4H)、1.61-1.62 (m、2H).
例－７
リボシクリブコハク酸塩の形態－Ｎの調製
方法－１
リボシクリブ（２ｇ）およびコハク酸（６００ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中へ２０～３０℃にて添加した。反応混合物を５０～６０ｍｉｎ撹拌し、これに続きジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を同じ温度にて添加した。反応混合物を４～５ｈｒｓ撹拌した。かくして形成された固体をろ過により回収し、および乾燥させ、リボシクリブコハク酸塩形態－Ｎ（２．３ｇ）を与えた。
収率：９０％；ＨＰＬＣ純度：９９．７６％
方法－２
リボシクリブ（２ｇ）およびコハク酸（６００ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の溶液へ２０～３０℃にて添加した。反応混合物を５０～６０ｍｉｎ撹拌し、これに続き酢酸エチル（２０ｍＬ）を同じ温度にて添加した。この反応混合物を４～５ｈｒｓ撹拌した。かくして形成された固体をろ過により回収し、および乾燥させ、リボシクリブコハク酸塩形態－Ｎ（２．３ｇ）を与えた。
収率：９０％；ＨＰＬＣ純度：９９．７２％

Claims (27)

  1. ａ）式Ｉ
    Figure 0007100125000038
     式中ＰＧは、アミン保護基である、
    で表される化合物を、
    式ＩＩ
    Figure 0007100125000039
     で表される化合物と、金属ハライド触媒および塩基の存在下反応させ、式ＩＩＩ
    Figure 0007100125000040
     式中ＰＧは、アミン保護基である、
    で表される化合物を得るステップ、
    ｂ）式ＩＩＩで表される化合物を脱保護し、式ＩＶ
    Figure 0007100125000041
     式中Ｘ－は酸のイオンである、
    で表される酸付加塩（acid addition salt）を得るステップ、
    ｃ）式ＩＶで表される化合物を、式Ｖで表される化合物へ転化させるステップ、
    ｄ）任意に、式Ｖで表される化合物を塩へ転化させるステップ
    を含む、式Ｖ
    Figure 0007100125000042
     で表される化合物またはその塩の調製のためのプロセス。
  2. ａ）式Ａ
    Figure 0007100125000043
     式中ＰＧは、アミン保護基である、
    で表される化合物を亜鉛および酢酸と反応させ、式Ｉ
    Figure 0007100125000044
     式中ＰＧは、アミン保護基である、
    で表される化合物を得るステップ、
    ｂ）式Ｉで表される化合物を式ＩＩ
    Figure 0007100125000045
     で表される化合物と金属ハライド触媒および塩基の存在下反応させ、式ＩＩＩ
    Figure 0007100125000046
     式中ＰＧは、アミン保護基である、
    で表される化合物を得るステップ、
    ｃ）式ＩＩＩで表される化合物を脱保護し、式ＩＶ
    Figure 0007100125000047
     式中Ｘ－は酸のイオンである、
    で表される酸付加塩を得るステップ、
    ｄ）式ＩＶで表される化合物を、式Ｖで表される化合物へ転化させるステップ、
    ｅ）任意に、式Ｖで表される化合物を塩へ転化させるステップ
    を含む、式Ｖ
    Figure 0007100125000048
     で表される化合物またはその塩の調製のためのプロセス。
  3. ＰＧが、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フタロイル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｉｔｙｌ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジリデン、メタンスルホニル（Ｍｅｓｙｌ）、トルエンスルホニル（トシル）およびアシルからなる群から選択される、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、請求項１または２に記載のプロセス。
  4. 金属ハライドが、銅（Ｉ）臭化物、銅（Ｉ）ヨウ化物、および銅（Ｉ）塩化物からなる群から選択される、請求項１または２に記載のプロセス。
  5. 塩基が、無機または有機塩基である、請求項１または２に記載のプロセス。
  6. 塩基が、水素化ナトリウムおよびカリウムターシャリーブトキシドから選択される、請求項１または２に記載のプロセス。
  7. 式Ｉで表される化合物の、式ＩＩで表される化合物との反応が、溶媒の存在下行われる、請求項１または２に記載のプロセス。
  8. 式Ａで表される化合物の、亜鉛および酢酸との反応が、溶媒の存在下行われる、請求項２に記載のプロセス。
  9. 式ＩＩＩで表される化合物が、式ＩＩＩａ
    Figure 0007100125000049
     式中ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、
    で表される化合物である、請求項１または２に記載のプロセス。
  10. 式ＩＩＩａで表される化合物が、水およびメタノールならびにそれらの混合物から選択される溶媒を添加することにより、固体として単離される、請求項９に記載のプロセス。
  11. 単離された式ＩＩＩａで表される化合物の純度が、ＨＰＬＣにより測定されると、９９．６％より大きい、請求項９または１０に記載のプロセス。
  12. 脱保護が、有機または無機酸、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下行われる、請求項１または２に記載のプロセス。
  13. 脱保護が、ジクロロメタン、水、イソプロピルアルコール、ターシャリーブチルメチルエーテルおよびそれらの混合物から選択される好適な溶媒の存在下行われる、請求項１または２に記載のプロセス。
  14. 式ＩＶで表される化合物の酸付加塩が、式ＩＶａ
    Figure 0007100125000050
     で表される化合物である、請求項１または２に記載のプロセス。
  15. 式ＩＶで表される化合物の式Ｖで表される化合物への転化が、式Ｖで表される化合物を得るための、式ＩＶで表される化合物の塩基との反応を含む、請求項１または２に記載のプロセス。
  16. 式Ｖで表される化合物の塩への転化が、式Ｖで表される化合物をコハク酸と反応させ、式ＶＩ
    Figure 0007100125000051
     で表される化合物を得ることにより行われる、請求項１または２に記載のプロセス。
  17. ａ）式Ａａ
    Figure 0007100125000052
     式中ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、
    で表される化合物を、亜鉛および酢酸と、水存在下で反応させ、式Ｉａ
    Figure 0007100125000053
     式中ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、
    で表される化合物を得るステップ、
    ｂ）式Ｉａで表される化合物を式ＩＩ
    Figure 0007100125000054
     で表される化合物と、銅（Ｉ）ヨウ化物、水素化ナトリウム、およびアセトニトリルの存在下反応させ、式ＩＩＩａ
    Figure 0007100125000055
     式中ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、
    で表される化合物を得るステップ、
    ｃ）式ＩＩＩａで表される化合物を、トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ）およびジクロロメタンの存在下で脱保護し、式ＩＶａ
    Figure 0007100125000056
     で表される化合物を得、式ＩＶａで表される化合物を水酸化ナトリウムおよび水と反応させ、式Ｖで表される化合物を得るステップ、
    ｄ）任意に、式Ｖで表される化合物をコハク酸と反応させることにより、式Ｖで表される化合物をそのコハク酸塩へ転化させ、式ＶＩ
    Figure 0007100125000057
     で表される化合物を得るステップ
    を含む、式Ｖ
    Figure 0007100125000058
     で表される化合物またはそのコハク酸塩の調製のためのプロセス。
  18. 式ＶＩで表される化合物が、屈折角２シータ９．３３、１８．８３、２１．１４、２１．３７および２３．１０±０．２度のＸ線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶形態－Ｍを有する、請求項１６または１７に記載のプロセス。
  19. 式ＶＩで表される化合物が、屈折角２シータ４．６８、１５．５９、１５．７０、１９．７７および１９．９３±０．２度のＸ線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶形態－Ｎを有する、請求項１６または１７に記載のプロセス。
  20. 式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｍの調製が、
    ｉ）式Ｖで表される化合物をアルコール性溶媒中に溶解させるステップ、
    ｉｉ）コハク酸を添加するステップ、および
    ｉｉｉ）式ＶＩで表される結晶形態－Ｍを単離するステップ
    を含む、請求項１８に記載のプロセス。
  21. 式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｍの調製が、
    ｉ）式Ｖで表される化合物をアルコール性溶媒中に溶解させるステップ、
    ｉｉ）コハク酸およびアルコール性溶媒の溶液を添加するステップ、
    ｉｉｉ）非プロトン性溶媒を添加するステップ、および
    ｉｖ）式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｍを単離するステップ
    を含む、請求項１８に記載のプロセス。
  22. 式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｎの調製が、
    ｉ）式Ｖで表される化合物およびコハク酸を、非プロトン性溶媒およびアルコール性溶媒の混合物の溶液中に溶解させるステップ、
    ｉｉ）脂肪族エステルを添加するステップ、および
    ｉｉｉ）式ＶＩで表される結晶形態－Ｎを単離するステップ
    を含む、請求項１９に記載のプロセス。
  23. 式ＶＩで表される化合物の結晶形態－Ｎの調製が、
    ｉ）式Ｖで表される化合物およびコハク酸を、非プロトン性溶媒およびアルコール性溶媒の混合物の溶液中に溶解させるステップ、
    ｉｉ）脂肪族エーテルを添加するステップ、および
    ｉｉｉ）式ＶＩで表される結晶形態－Ｎを単離するステップ
    を含む、請求項１９に記載のプロセス。
  24. アルコール性溶媒が、置換または非置換の直鎖、分枝の鎖および環状または芳香族アルコールからなる群から選択される、好ましくはメタノールである、請求項２０～２３のいずれか一項に記載のプロセス。
  25. 非プロトン性溶媒が、アセトンおよびジクロロメタンから選択される、請求項２１～２３のいずれか一項に記載のプロセス。
  26. 脂肪族エステルが、酢酸エチルである、請求項２２に記載のプロセス。
  27. 脂肪族エ－テルが、ジ－イソプロピルエーテルおよびメチル－ｔ－ブチルエーテルの群から選択される、請求項２３に記載のプロセス。
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