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CN111386272B - 一种改进的瑞博西尼及其盐的制备方法 - Google Patents

一种改进的瑞博西尼及其盐的制备方法 Download PDF

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CN111386272B CN201880065691.XA CN201880065691A CN111386272B CN 111386272 B CN111386272 B CN 111386272B CN 201880065691 A CN201880065691 A CN 201880065691A CN 111386272 B CN111386272 B CN 111386272B
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Abstract

本发明涉及式V的瑞博西尼或其盐的制备方法。本发明提供瑞博西尼琥珀酸盐和瑞博西尼三氟乙酸盐的新晶型。本发明还涉及包含瑞博西尼琥珀酸盐的晶型和至少一种药学上可接受的载体。还涉及所述组合物在治疗癌症中的用途。

Description

一种改进的瑞博西尼及其盐的制备方法
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求于2017年10月27日提交的印度专利申请No.201711038128的优先权，其全部内容通过引用合并于此。
发明领域
本发明涉及一种改进的式Ⅰ化合物的制备方法，
Figure GDA0003553509970000011
其中，PG为胺保护基；
用于合成瑞博西尼(ribociclib)或其盐。
本发明还涉及一种将式Ⅰ化合物转化为式Ⅲ化合物的改进方法，
Figure GDA0003553509970000012
其中PG为胺保护基；
本发明还涉及一种改进的合成瑞博西尼或其盐，特别是制备瑞博西尼的琥珀酸盐和三氟乙酸盐的方法。
本发明进一步提供了用于制备式A化合物的绿色化学方法，
Figure GDA0003553509970000021
其中PG为胺保护基；
用于合成瑞博西尼或其盐。
在另一个方面，本发明提供瑞博西尼琥珀酸盐和瑞博西尼三氟乙酸盐的新晶型。本发明进一步提供了用于制备这种瑞博西尼琥珀酸盐和瑞博西尼三氟乙酸盐的新晶型的方法。
本发明还涉及药物组合物，其包含瑞博西尼琥珀酸盐的晶型和至少药学上可接受的载体。它还涉及这种组合物在治疗有需要的患者中的用途。
发明背景
瑞博西尼，7-环戊基-N，N-二甲基-2-(((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺，由式V表示
Figure GDA0003553509970000022
瑞博西尼以其琥珀酸盐的形式被批准为，它是药物KISQALITM的有效成分。瑞博西尼的琥珀酸盐由式VI表示，
Figure GDA0003553509970000031
KISQALITM与芳香酶抑制剂联合使用，可作为基于内分泌的初始疗法，用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女。
由式V表示的瑞博西尼在WO 2010/20675中公开。WO 2010/20675的实施例74描述了2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺与5-哌嗪-1-基-吡啶-2基胺的反应，经由布赫瓦尔德方法B，然后按照其中所述的一般步骤A生成瑞博西尼。
WO 2010/20675中描述的布赫瓦尔德方法B涉及试剂的使用，例如Pd2(dba)3、(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)(BINAP)和叔丁醇钠。随后，将获得的化合物通过硅胶色谱法纯化，然后使用通用方法A脱保护。
布赫瓦尔德方法B中涉及的反应物在任何位置都不包含保护基，但是随后的步骤(即通用方法A)要求对从布赫瓦尔德方法B中获得的产物进行脱保护。未提及最终化合物的收率和纯度。
WO 2010/20675还提供了如方案-1所示的式Ia化合物的制备方法：
Figure GDA0003553509970000041
方案-1
还有其他专利申请，例如CN 2014/1597511和US 2007/0728897，其公开了式Ia化合物的合成。
中国申请号CN 2014/1597511公开了通过在锌粉和NH4Cl的存在下将4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式Aa)还原制备式Ia化合物的方法。
US 2007/0728897公开了通过在铁和乙酸的存在下将4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式Aa)还原制备式Ia化合物的方法。
式Aa化合物通常是通过在溶剂存在下使5-氯-2-硝基吡啶与N-保护的哌嗪或游离碱哌嗪反应制得的，如下所示：
Figure GDA0003553509970000042
方案-1a
WO2012064805公开了通过在正丁醇存在下使5-氯-2-硝基吡啶与哌嗪反应来制备式Aa的化合物的方法。随后，将获得的产物用二碳酸二叔丁酯处理，以获得式Aa的化合物。
WO2014128588、WO2011140488、WO2016030439、WO13067274A1、WO16165657A1和CN105153149公开了一种制备式Aa化合物的方法，其中在DMSO存在下，使5-溴-2-硝基吡啶与BOC保护的哌嗪反应。
WO13090497A1公开了通过使5-溴-2-硝基吡啶和N-boc哌嗪在N-甲基吡咯烷存在下反应来制备式Aa的化合物的方法。
在WO2017045648中，使用微波和DMSO作为溶剂制备式Aa的化合物。
类似地，WO2011130232、WO2010020675、WO17092635、CN106608879、WO08007123、WO2016141881、WO2014195274、WO2008032157、WO2015131080、WO2016194831、WO05011654、WO07075783、CN105622638、WO06095159等提供了使用溶剂如乙腈、DMSO等制备式Aa的化合物的方法。至少由于固有的安全风险，对于工艺规模而言，其是次优的选择。
WO 2012/064805描述了一种制备瑞博西尼琥珀酸盐的方法，该方法包括使式Ia化合物与式II化合物反应以获得式IIIa化合物，如方案2所示：
Figure GDA0003553509970000051
其中BINAP表示(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-连萘)，Cs2O3是碳酸铯。
方案-2
WO 2012/064805中描述的方法需要使用昂贵的试剂，例如BINAP和钯催化剂等。它还需要色谱纯化所获得的化合物，然后将其用于下一步。反应产率约为55％。没有说明纯度。
中国申请号2018/1018318描述了通过使2-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶与二甲胺水溶液和N-氯代琥珀酰亚胺在1,4-二恶烷中反应来制备式II化合物，所述反应在乙酸铜作为催化剂，叔丁醇过氧化物作为氧化剂和四丁基碘化铵作为添加剂的存在下在75℃下进行。分离式II化合物并与式Ia化合物在碳酸钾和二氯甲烷存在下反应得到式IIIa化合物。
在下一步中，通过使用盐酸脱保护，将式IIIa化合物转化为瑞博西尼。通过与琥珀酸在2-丙醇中的反应，将瑞博西尼(式V)进一步转化为瑞博西尼琥珀酸盐(式VI)。
从以上所述，很明显，所报道的制备瑞博西尼或其盐的方法需要严苛的操作条件，这不仅繁琐而且还会导致大量的产率损失。这些方法需要使用昂贵的试剂和钯催化剂。
此外，漫长的后处理过程以及在几个阶段使用危险溶剂和/或进行色谱纯化，使得该方法对商业规模的吸引力降低。
因此，仍然需要研发一种有效、简单和工业上可行的合成方法，该方法可以克服现有技术的缺点，并提供基本上不含杂质的瑞博西尼，其中间体或盐。
WO 2012/064805还提供瑞博西尼琥珀酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热(DSC)和热重分析(TGA)。其还公开了动态蒸气吸附(DVS)(0-90-0％RH循环)后瑞博西尼琥珀酸盐的XRPD、DSC和TGA。WO 2012/064805公开了瑞博西尼琥珀酸盐的非水合形式适合于开发。进一步提到的是，在80％相对湿度下，0.52％的瑞博西尼琥珀酸盐从非水合形式转化为水合形式。
在WO 2016/091221中，公开了瑞博西尼琥珀酸盐的1-型结晶。瑞博西尼琥珀酸盐晶型I在X射线粉末衍射图中的特征峰在11.9°±0.2°，19.4°±0.2°，20.6°±0.2°处。WO2016/091221报告了I-型的差示扫描量热(DSC)在197℃下显示吸热峰，而热重分析(TGA)在178℃下显示2.0％的重量损失。
WO 2016/091221进一步提供瑞博西尼半琥珀酸酯的A-型结晶，其特征在于X射线粉末衍射图具有在23.9°±0.2°，20.0°±0.2°，22.1°±0.2°的特征峰。WO 2016/091221报告，A-型的DSC数据显示180℃时有吸热峰，而TGA显示118℃时失重为12.5％。
发明目的
本发明的目的是克服现有技术的上述缺点。
本发明的另一个目的是提供一种改进的和商业上合适的合成瑞博西尼或其盐的方法。
本发明的另一个目的是提供一种清洁和绿色的方法，用于制备用于瑞博西尼或其盐的合成的式A化合物。
本发明的另一个目的是避免用于合成瑞博西尼或其盐的繁琐和漫长的后处理程序。
本发明的另一个目的是提供瑞博西尼琥珀酸盐和瑞博西尼三氟乙酸盐的新的多晶型。
本发明的另一个目的是提供制备瑞博西尼琥珀酸盐和瑞博西尼三氟乙酸盐的新的晶型的方法。
本发明的又一个目的是提供包含选自瑞博西尼琥珀酸盐的M型或N型的晶型的药物组合物，用于治疗有此需要的患者。
发明内容
在第一方面，本发明涉及一种制备式V化合物或其盐的方法。
Figure GDA0003553509970000081
包括以下步骤：
a)在金属卤化物和碱的存在下，使式I化合物，
Figure GDA0003553509970000082
Figure GDA0003553509970000091
其中PG是胺保护基；
与式II化合物，
Figure GDA0003553509970000092
反应，得到式III化合物，
Figure GDA0003553509970000093
其中PG是胺保护基；
b)使III化合物脱保护，得到式IV化合物的酸加成盐，
Figure GDA0003553509970000094
其中X-是所述酸的离子；
c)转化式IV化合物，以得到式V化合物，
d)任选地，转化式V化合物或其盐。
优选地，式IV化合物的酸加成盐是由式IVa化合物表示的三氟乙酸盐，
Figure GDA0003553509970000101
本发明的另一方面是提供一种制备式I化合物的方法，
Figure GDA0003553509970000102
其中PG是胺保护基；
该方法包括式A化合物，
Figure GDA0003553509970000103
Figure GDA0003553509970000111
其中PG是胺保护基；
与锌和乙酸的反应，优选在溶剂的存在下进行。
在另一方面，本发明提供了式VI化合物的M-晶型，其在衍射角2θ为9.33、18.83、21.14、21.37和23.10±0.2度时具有特征性X射线粉末衍射峰。
本发明的另一方面是提供一种制备化合物式VI的M-晶型的方法，该方法包括以下步骤：
i)将式V化合物溶解在醇溶剂中；
ii)添加琥珀酸；和
iii)分离式VI的M-晶型。
本发明进一步提供了制备式VI化合物的M-晶型的替代方法，包括以下步骤：
i)将式V化合物溶解在醇溶剂中；
ii)加入琥珀酸的醇溶液；
iii)添加非质子溶剂；和
iii)分离式VI化合物的晶型-M。
在另一方面，本发明提供了式VI化合物的晶型-N，其在衍射角2θ4.68、15.59、15.70、19.77和19.93±0.2度具有特征性X射线粉末衍射峰。
本发明的另一方面是提供一种制备式VI的晶型-N的方法，该方法包括以下步骤：
i)将式V化合物和琥珀酸溶解在非质子和醇溶剂的混合物中；
ii)添加脂族醚；和
iii)分离出式VI的晶型-N。
本发明进一步提供了制备式VI化合物的晶型-N的替代方法，包括以下步骤：
i)将式V化合物和琥珀酸溶解在非质子和醇溶剂的混合物中；
ii)添加脂族酯；和
iii)分离出式VI的晶型-N。
在另一方面，本发明提供了式IVa化合物的晶型-I，
Figure GDA0003553509970000121
具有特征X射线粉末衍射峰的衍射角为2θ8.06、8.11、17.06、20.33和22.02±0.2度。
本发明的另一方面是提供一种制备式IVa化合物的晶型-I的方法，该方法包括以下步骤：
i)将式III化合物溶解在非质子溶剂中；
Figure GDA0003553509970000122
其中PG是叔丁氧羰基(Boc)
ii)加入三氟乙酸；
iii)加入脂族醚；以及
iv)分离式IVa化合物的晶型-I。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含选自结晶型M或晶型N的瑞博西尼琥珀酸盐的结晶形式和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明涉及此类组合物在治疗有需要的患者中的用途，特别是用于治疗激素受体(HR)阳性，人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女。
附图说明
图1；表示本发明式VI化合物的晶型-M的X射线粉末衍射图。
图2；表示本发明式VI化合物的晶型-N的X射线粉末衍射图。
图3；表示式IVa化合物的晶型-I的X射线粉末衍射图，其中X是本发明的三氟乙酸盐。
具体实施方式
定义
除非上下文另外指出，否则以下定义与本申请结合使用。
化合物的术语“盐”是指通过使用酸制备的相应的盐，所述酸选自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，以及有机酸，例如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸和琥珀酸，以及烷基磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸酸和2-羟基乙磺酸和芳基磺酸，例如苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸和萘-1,5-二磺酸。
式V化合物的特别优选的盐是其琥珀酸盐。
如本文所用，术语“包括(comprising)”和“包括(comprises)”是指所列举的元素或其结构或功能上的等同形式，以及未列举的任何其他一个或多个元素，术语“包括以下步骤”包括所列举的步骤，或等效步骤，而与它们的叙述顺序无关。
术语“合适的溶剂”是指溶剂，选自诸如甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇等的醇或其混合物或诸如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等或其混合物的卤代烃或非极性溶剂，例如苯、甲苯、二恶烷、醚、卤代烃、例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等或其混合物，或极性非质子溶剂，例如四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜等或其混合物或质子惰性溶剂，例如甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、甲酸、乙酸、硝基甲烷等或其混合物或水或酮，例如丙酮、二异丁基酮、环己酮、甲基环己酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、乙酰丙酮等或其混合物或酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等或其混合物或醚如二甲基醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、二恶烷等或其混合物。
术语“胺保护基PG”是指在胺官能团的氮处引入分子中以便在随后的化学反应中获得化学选择性的基团。合适的胺官能保护基团和保护和脱保护方法是本领域众所周知的(特别参见“有机合成中的保护基”，Greene T.W.和Wuts P.G.M.，Wiley-Interscience，1999)。合适的胺保护基可以独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、邻苯二甲酰基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、三苯甲基(Trityl)、羧基苄基(Cbz)、三氟乙酰基、苄基(Bn)、亚苄基、甲磺酰基(Mesyl)、甲苯磺酰基(Tosyl)或酰基；优选的保护基是叔丁氧羰基(Boc)。
术语“基本上不含杂质”是指通过HPLC测量的纯度大于98％的化合物。更优选地，通过HPLC测量的纯度大于99％，最优选地通过HPLC测量的纯度大于或等于99.6％的化合物。
一方面，本发明涉及一种制备式V化合物或其盐的方法，
Figure GDA0003553509970000151
包括以下步骤：
a)在金属卤化物和碱的存在下，使式I化合物，
Figure GDA0003553509970000152
其中PG是胺保护基；
与式II化合物，
Figure GDA0003553509970000161
反应，得到式III化合物，
Figure GDA0003553509970000162
其中PG是胺保护基；
b)使III化合物脱保护，得到式IV的酸加成盐，
Figure GDA0003553509970000163
其中X-是所述酸的离子；
c)将式IV化合物转化为式V化合物，
d)任选地，将式V化合物转化为盐。
步骤a)中使用的式I和II的化合物可以通过本领域已知的方法制备，例如WO2010/20675中公开的方法。
金属卤化物可以选自由溴化铜(I)、碘化铜(I)和氯化铜(I)组成的组。优选地，所述金属卤化物是碘化铜(I)。
碱可以选自无机碱或有机碱，例如氢化钠、氢化锂、氢氧化钠、甲醇钠、甲醇锂、丁基锂、叔丁醇钾、季铵碱、三乙胺、三异丁胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、吡啶或其组合。优选地，该碱选自氢化钠和叔丁醇钾。最优选地，该碱是氢化钠。还优选地，该碱是叔丁醇钾。
在一个实施方案中，步骤a)中式I化合物与式II化合物的反应在合适的溶剂存在下进行。更优选地，所述合适的溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜。最优选地，所述溶剂是乙腈。
优选地，其中在金属卤化物的存在下使式I化合物与式II化合物反应的步骤a)在室温下进行。随后，优选将反应混合物在40-80℃下搅拌1-2小时。最优选地，将反应混合物在氮气氛下在70-80℃下搅拌1-2小时。
在一个优选的实施方案中，使式Ia化合物与式II化合物在碘化铜(I)、氢化钠和乙腈的存在下于20-30℃反应。优选地，将反应混合物在氮气氛下在70-80℃下搅拌1-2小时以获得式IIIa化合物。
式V化合物或其盐也可以通过在碱的存在下使式I化合物与式II化合物反应制备，而不使用任何催化剂或金属卤化物。
通过添加选自极性溶剂的合适的溶剂，例如甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、水等或其混合物，分离出作为固体的式IIIa化合物。优选地，所述溶剂选自甲醇和水或其混合物。
在一个实施方案中，通过将水添加到反应混合物中来分离作为固体的式IIIa化合物。
在另一个实施方案中，通过将甲醇和水添加到反应混合物中来分离作为固体的式IIIa化合物。
优选地，通过HPLC测量，分离的式IIIa化合物的纯度为至少99.0％，例如，至少99.2％，至少99.5％或至少99.7％。优选地，反应产率为至少50％，例如至少55％，至少60％或至少65％。
上述方法使得式III化合物的分离非常容易。这避免了繁琐的后处理程序，包括柱色谱法或用酸性或碱性溶液淬灭。
本发明的发明人已经发现，在该阶段分离作为固体材料的式III化合物是有利的，因为它减少了杂质的量。
因此，本发明具有以高收率和基本上不含杂质的方式提供式III化合物的优点。
现有技术中报道的制备式III化合物的方法涉及有机磷和钯化合物，例如(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)和乙酸钯(II)。这些方法需要繁琐且漫长的后处理程序，包括柱色谱法。
式IV的酸加成盐是通过将式III化合物脱保护，优选通过使用用于胺的脱保护的标准条件，裂解保护基PG而制备。优选地，优选在合适的溶剂中使用合适的有机或无机酸，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等。优选四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈。
式IV中的X-是有机或无机酸的阴离子，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸和萘-1，5-二磺酸的阴离子。
脱保护可以在降低或升高的温度下，例如-30℃至40℃，更优选5至10℃下，使用1至10当量的酸，更优选1至3当量的酸，进行1分钟至10小时，更优选4至6小时。
在本发明的一个优选实施方案中，式IVa三氟乙酸盐，
Figure GDA0003553509970000191
是通过用三氟乙酸处理式IIIa化合物，任选地在合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下制备的。将反应混合物在20至30℃下搅拌4至6小时。向反应混合物中加入醚溶剂，例如甲基叔丁基醚，然后在15至30℃下搅拌2至3小时。将获得的固体过滤并干燥以获得式IVa化合物。
式IV或IVa化合物向式V化合物的转化可以在碱的存在下进行以获得式V化合物或其盐，
Figure GDA0003553509970000201
所述碱可以选自无机碱或有机碱，例如氢化钠、氢化锂、氢氧化钠、甲醇钠、甲醇锂、丁基锂、叔丁醇钾、季铵碱、三乙胺、三异丁胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、吡啶或其组合。优选地，所述碱是无机碱。最优选地，所述碱是氢氧化钠。
优选地，反应在合适的溶剂存在下进行。更优选地，所述合适的溶剂可以选自极性溶剂，例如甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、水等或其混合物。最优选地，该反应在水的存在下进行。
在一个优选的实施方案中，通过使式IV或IVa化合物与无机碱例如氢氧化钠反应，任选在合适的溶剂例如水的存在下，制备式V化合物。将反应混合物搅拌4至6小时。将获得的固体在40至60℃下干燥，得到式V化合物。
式V化合物的琥珀酸盐由式VI表示，
Figure GDA0003553509970000202
Figure GDA0003553509970000211
式VI化合物可通过使用本领域公开的方法制备。例如，式VI化合物可通过在2-丙醇存在下使式V化合物与琥珀酸反应来制备。例如在WO 2012/064805中公开了这样的方法。
在本发明的一个优选实施方案中，式VI化合物是通过将式V化合物溶解在合适的溶剂例如甲醇或合适的溶剂的混合物例如甲醇和二氯甲烷的混合物中，然后在20至70℃加入琥珀酸或琥珀酸在合适的溶剂例如甲醇中溶液来制备的。优选地，将反应混合物冷却至20至30℃并搅拌2-4小时以得到式VI化合物。
本发明的另一方面是提供一种制备式I化合物的方法，
Figure GDA0003553509970000212
其中PG是胺保护基；
包括式A化合物与锌和乙酸的反应，
Figure GDA0003553509970000213
其中PG是胺保护基；
式A化合物可通过本领域已知的方法制备，例如通过WO2012/064805或WO2010/20675中公开的方法制备，其中使5-卤代-2-硝基吡啶与哌嗪反应以获得式A化合物。。
优选地，式A化合物通过使式B化合物，
Figure GDA0003553509970000221
其中X选自溴和氯；
与式C的化合物,
Figure GDA0003553509970000222
其中PG是胺保护基；
在绿色溶剂，例如水中，在碱的存在下反应制备。
在一些实施方案中，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、二乙胺、N，N-二异丙基乙胺及其混合物。在某些实施方案中，所述碱是碳酸钠。在一些实施方案中，所述反应在85℃至110℃下进行。
在某些优选的实施方案中，其中PG为BOC的式A化合物是通过在90至100℃下在碳酸钠存在下使5-溴-2-硝基吡啶与N-BOC-哌嗪在水中反应来制备。
制备式A或Aa的化合物的方法的优点在于所述反应在绿色溶剂如水中进行。该过程不需要在反应过程中使用任何有害溶剂或任何特殊试剂。本发明的方法是环境友好的、简单的、成本有效的，因此在商业规模上具有吸引力。
优选地，式A化合物与锌和乙酸的反应在合适的溶剂存在下进行。更优选地，所述合适的溶剂可以选自极性溶剂，例如甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、水等或其混合物。最优选地，所述反应在水的存在下进行。
优选地，所述反应在0至30℃，最优选在10至20℃下进行。
在一个优选的实施方案中，所述式Aa化合物与锌和乙酸的反应在10至20℃下，在水的存在下进行。将反应混合物在该相同温度下搅拌2-3小时以获得式Ia化合物。优选地，通过向反应混合物中加入二氯甲烷，然后通过硅藻土垫过滤来分离式Ia化合物。通常，将二氯甲烷层在真空下浓缩以获得固体形式的式Ia化合物。
本发明还具有以高收率提供基本上没有杂质的式Ia化合物的优点。优选地，反应收率为至少75％，例如至少80％，至少85％或至少89％，并且纯度为至少99.0％，例如至少99.3％，至少99.6％，或至少99.9％(通过HPLC测定)。
本领域已知的方法涉及繁琐的后处理程序，例如柱色谱法，这使得该方法在商业规模上不那么有吸引力。另一方面，本发明的方法简化了式I化合物的分离。
在另一方面，本发明提供了式VI化合物的晶型-M，其在衍射角2θ为9.33、18.83、21.14、21.37和23.10±0.2度时具有特征性X射线粉末衍射峰。
在一个实施方案中，式VI化合物的晶型-M的特征在于在衍射角2θ4.59、9.19、9.33、13.78、18.02、18.83、19.98、21.14、21.37和23.10±0.2度的X射线粉末衍射峰。
在一个优选的实施方案中，式VI化合物的M-晶型特征在于如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一个实施方案中，式VI化合物的M-晶型的特征在于具有在约179和182.45℃的两个吸热峰的DSC热分析图。
本发明的另一方面是提供一种制备化合物式VI的M-晶型的方法，该方法包括以下步骤：
i)将式V化合物溶解在醇溶剂中；
ii)添加琥珀酸；和
iii)分离式VI的晶型-M。
所述醇溶剂可以选自取代或未取代的直链、支链、环状或芳族醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、环戊醇、环己醇或苄醇，优选所述醇溶剂是甲醇。
在一个实施方案中，将式V化合物在50至70℃的温度下溶解在醇溶剂中以获得澄清溶液。在相同温度下向该溶液中加入琥珀酸。将反应混合物冷却至20至30℃并搅拌2至4小时。过滤固体物质并真空干燥，得到式VI化合物的晶型-M。
在一个优选的实施方案中，将式V化合物在50至70℃，更优选在60至65℃下溶解在甲醇中以获得澄清溶液。在相同温度下向该溶液中加入琥珀酸。将反应混合物冷却至20至30℃并搅拌2至4小时。过滤固体物质，并在真空下干燥，得到式VI化合物的晶型-M。
在另一方面，本发明提供了制备式VI化合物的晶型-M的替代方法，包括以下步骤：
i)将式V化合物溶解在醇溶剂中；
ii)加入琥珀酸的醇溶液；
iii)添加非质子溶剂；
iii)分离式VI化合物的晶型-M。
所述醇溶剂可以选自取代或未取代的直链、支链、环状或芳族醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、环戊醇、环己醇或苄醇，优选所述醇溶剂是甲醇。
所述非质子溶剂可选自四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜等。优选地，所述非质子溶剂是丙酮。
在一个实施方案中，将式V化合物在室温下溶解在醇溶剂中以获得澄清溶液。在相同温度下向该溶液中加入琥珀酸的醇溶液，并将反应混合物搅拌1-2小时。向反应混合物中加入非质子溶剂，冷却至室温，并搅拌2-4小时。过滤固体物质并真空干燥，得到式VI化合物的晶型-M。
在一个优选的实施方案中，将式V化合物在50至70℃，更优选在60至65℃下溶解在甲醇中以获得澄清溶液。向该溶液中加入琥珀酸的甲醇溶液，并在相同温度下搅拌1至2小时。向该反应混合物中加入丙酮，并冷却至室温。将反应混合物搅拌2-4小时，并将固体物质过滤并干燥，得到式VI化合物的晶型-M。
在另一方面，本发明提供了式VI化合物的晶型-N，其在衍射角2θ4.68、15.59、15.70、19.77和19.93±0.2度具有特征性X射线粉末衍射峰。
在一个实施方案中，式VI化合物的晶型-N的特征在于在衍射角2θ为4.68、6.36、7.52、15.59、15.70、19.42、19.77、19.93、20.21和21.27±0.2度的X射线粉末衍射峰。
在一个优选的实施方案中，所述式VI化合物的晶型-N特征在于如图2所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一个实施方案中，式VI化合物的晶型-N的特征在于具有在约185.26℃的吸热峰的DSC热分析图。
本发明的另一方面是提供一种制备式VI的晶型-N的方法，该方法包括以下步骤：
i)将式V化合物和琥珀酸溶解在非质子和醇溶剂的混合物中，
ii)加入脂族醚，和
iii)分离式VI的晶型-N。
本发明进一步提供了另一种制备式VI化合物的晶型-N的方法，该方法包括以下步骤：
i)将式V化合物和琥珀酸溶解在非质子和醇溶剂的混合物中；
ii)添加脂族酯；和
iii)分离出式VI的晶型-N。
所述醇溶剂可以选自取代或未取代的直链、支链、环状或芳族醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、环戊醇、环己醇或苄醇，优选所述醇溶剂是甲醇。
所述非质子溶剂可选自四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺，乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜等，优选所述非质子溶剂为二氯甲烷。
所述脂族醚可以选自二甲基醚、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚等，优选所述脂族醚为二异丙醚。
在一个实施方案中，将式V化合物和琥珀酸溶解在非质子和醇溶剂的混合物中，并搅拌1-2小时。向反应混合物中加入脂族醚，并将反应混合物搅拌4-5小时。将固体物质过滤并真空干燥，得到式VI化合物的晶型-N。
在一个优选的实施方案中，在室温下将式V化合物和琥珀酸溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物中，并搅拌1-2小时以获得澄清溶液。向该溶液中加入二异丙醚，并在相同温度下搅拌4-5小时。过滤固体物质并干燥，得到式VI化合物的晶型-N。
在另一方面，本发明提供了式IVa化合物的晶型-I，
Figure GDA0003553509970000271
具有特征X射线粉末衍射峰的衍射角为2θ8.06、8.11、17.06、20.33和22.02±0.2度。
在一个实施方案中，式IVa化合物的晶型-I的特征在于在衍射角2θ为5.02、6.55、8.06、8.11、10.44、16.23、17.06、19.96、20.33和22.02±0.2度的X射线粉末衍射峰。
在一个优选的实施方案中，式IVa化合物的晶型-I特征在于如图3所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明的另一方面是提供一种制备式IVa化合物的晶型-I的方法，该方法包括以下步骤：
i)将式III化合物溶解在非质子溶剂中，
Figure GDA0003553509970000281
其中PG是胺保护基；
ii)加入三氟乙酸，
iii)加入脂族醚，和
iv)分离式IVa化合物的晶型-I。
所述非质子溶剂可选自四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜等。优选地，所述非质子溶剂是二氯甲烷。
所述脂族醚可以选自二甲基醚、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚等。优选地，所述脂族醚是甲基叔丁基醚。
在一个实施方案中，将式III化合物溶解在非质子溶剂中。在-5至25℃下向该溶液中添加三氟乙酸。将反应混合物在10至35℃下搅拌4-5小时。在相同温度下向反应混合物中加入脂族醚，并将反应混合物搅拌2-3小时。将固体物质过滤并真空干燥，得到式IVa化合物的晶型-I。
在一个优选的实施方案中，将式IIIa化合物溶解在二氯甲烷中。在-5至25℃，更优选在5-10℃下向该溶液中添加三氟乙酸。将反应混合物在10至35℃，更优选在15至25℃下搅拌4-5小时。在相同温度下向该反应混合物中加入甲基叔丁基醚，并将该反应混合物搅拌2-3小时。将固体物质过滤并真空干燥，得到式IVa化合物的晶型-I。
可以通过任何合适的技术，例如沉淀、倾析、离心、蒸发、蒸馏和过滤或其组合，从反应混合物中分离出本发明的各晶型。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含选自结晶型-M或晶型-N的瑞博西尼琥珀酸盐的晶型和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明涉及此类组合物在治疗有需要的患者中的用途，特别是在用于治疗激素受体(HR)阳性，人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女中的用途。。
实验
通过以下实施例提供根据本发明的详细实验参数，这些实施例仅是示例性的，并不限制本发明的所有可能的实施方案。
仪器
XRD
X射线粉末衍射(XRPD)：XRPD分析是在Panalytical，型号为Model-Empyrean的X射线粉末衍射仪上进行的。仪器参数如下所述。
起始位置
Figure GDA0003553509970000301
：3.0
终点位置
Figure GDA0003553509970000302
：40.0
步长
Figure GDA0003553509970000303
：0.013
扫描步长(秒) ：39.27
阳极材料 ：铜
电机设定 ：40mA，45KV
旋转 ：是
测角计 ：θ：θ
样品台 ：反射透射旋转台(spinner)
样品模式 ：反射
样本制备 ：样品反装技术
DSC
瑞博西尼的热分析是通过配有制冷冷却系统(RCS90)的差示扫描量热仪(DSC)(TAInstruments-DSC Q-2000)进行的。通过将1-2mg样品放入带盖的低质量铝样品盘中进行分析。按照以下方法记录热分析图
1.在25℃下平衡
2.升温10℃至300℃
3.氮气流量50ml/min
NMR
使用CDCl3作为溶剂，在Varian 400MHz NMR上记录NMR光谱(1H，13C)。
实施例
实施例-1
4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003553509970000311
方法1
将哌嗪(85g)和5-溴-2-硝基吡啶(100g)加入DMF中并冷却至50-60℃，随后加入2-丙醇(1000ml)并搅拌1小时。将反应混合物进一步冷却至20-30℃，并搅拌2-3小时。在真空下过滤反应物料，并用2-丙醇洗涤。在环境温度下，在二氯甲烷(500ml)中，在二异丙基乙胺(95g)存在下，用Boc酸酐(161g)处理所得固体。通过加入正庚烷(1200mL)分离产物，随后过滤并用正庚烷洗涤，并在50-60℃下真空干燥，得到浅黄色固体(130g)。
产率：85.0％；HPLC纯度：99.0％
方法-2
在室温下将哌嗪(85g)和5-溴-2-硝基吡啶(100g)加入乙腈中。将反应混合物加热至70-80℃保持12-15小时。将反应物料在真空下浓缩，然后加入2-丙醇(1000ml)，并在50-60℃下搅拌1小时。将反应混合物进一步冷却至20-30℃，并搅拌2-3小时。将反应物料在真空下过滤并用2-丙醇洗涤。在环境温度下，在乙腈(500ml)中，在二异丙基乙胺(95g)存在下，用Boc酸酐(161g)处理所得固体。通过添加蒸馏水(500mL)分离产物，随后过滤和洗涤，并在50-60℃下真空干燥，得到浅黄色固体(130g)。
产率：85.0％；HPLC纯度：99.0％
1H NMR(400MHz CDCl3)δppm 8.18-8.16(d,J＝9.2,1H),8.13-8.12(d,J＝2.8,1H),7.22-7.19(dd,J1＝3.2,J2＝9.6,1H),3.64(t,4H),3.45(t,4H),1.48(s,9H)。
方法-3
向5-溴-2-硝基吡啶(50g)、N-Boc-哌嗪(68.8g)和碳酸钠(183.3g)的混合物中加入500mL蒸馏水。将反应混合物在搅拌下于90-100℃加热8-10小时。将反应混合物冷却至20-30℃。将蒸馏水和正庚烷(250mL)加入到反应混合物中。通过过滤收集获得的固体。
实施例-2
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003553509970000331
在10-20℃下，向4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100g)和锌粉(100g)在500ml DM水中的混合物中加入乙酸(300ml)。将反应混合物在10-20℃下搅拌2小时。将二氯甲烷加入反应混合物中，然后进行硅藻土床过滤以除去过量的锌。分层，然后用15％碳酸钾溶液洗涤有机层。将有机层在真空下浓缩并添加正庚烷(1000mL)。将反应混合物在20-30℃下搅拌2-3小时。通过过滤收集固体，得到棕褐色固体(80g)。
产率：89.0％；HPLC纯度：100.0％
1H NMR(400MHz CDCl3)δppm 7.77(d,J＝2.8,1H),7.17-7.14(dd J1＝9.2,J2＝3.2,1H),6.49-6.47(d,J＝8.0,1H),4.24(br,2H),3.56(t,4H),2.97(t,4H),1.48(s,9H)。
实施例-3
4-(6-{[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure GDA0003553509970000332
方法-1
在20-30℃下，向4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100g)和2-氯-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(100g)在乙腈(1000ml)的溶液中加入氢化钠(34g)和碘化铜(I)(3.25g)。将反应混合物在70-80℃下在氮气下放置1小时。反应完成后，加入甲醇(50ml)，然后加入蒸馏水。将反应物料缓慢冷却至20-30℃，并搅拌2-3小时。过滤收集固体，得到白色至浅灰色固体(125g)。
产率：65.0％；HPLC纯度：99.7％。
1H NMR(400MHz CDCl3)δppm 8.70(s,1H),8.38-8.36(d,J＝9.2,1H),8.02(d,J＝2.4,2H),7.35-7.32(dd,J＝3.2,J＝9.2,1H),6.43(s,1H),4.81-4.74(m,1H),3.61(t,4H),3.15(s,6H),3.09(t,4H),2.62-2.53(m,2H),2.08-2.0(m,4H),1.75-1.64(m,2H),1.49(s,9H).
方法-2
在20-30℃下，向4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100g)和2-氯-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(100克)在乙腈(1000毫升)的溶液中加入叔丁醇钾(76.65克)和碘化亚铜(I)(3.25克)。将反应混合物在70-80℃下在氮气下放置1小时。反应完成后，加入蒸馏水(1000ml)。在搅拌2-3小时下将反应物料缓慢冷却至20-30℃，并过滤，得到白色至浅灰色固体(125g)。
产率：65.0％；HPLC纯度：99.7％
实施例4
a.4-(6-{[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}吡啶-3-基)哌嗪-1-翁三氟乙酸盐的制备
Figure GDA0003553509970000351
在5-10℃下，向4-(6-{[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(64g)在128ml DCM的中溶液中加入TFA(128ml)。将溶液在20-25℃下搅拌4小时。向其中加入甲基叔丁基醚(320ml)，并在20-25℃下搅拌1小时。
过滤收集固体，得到4-(6-{[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}吡啶-3-基)哌嗪-1-翁三氟乙酸盐。
b.4-(6-{[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}吡啶-3-基)哌嗪-1-翁三氟乙酸盐的I-型(图3)的制备
在5-10℃下，向4-(6-{[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(6.0g)在15ml DCM中溶液中加入TFA(15ml)。将溶液在20-30℃下搅拌3-4小时。向其中加入甲基叔丁基醚(60ml)，并在15-25℃下搅拌2-3小时。过滤收集固体，然后在40-50℃干燥，得到4-(6-{[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}吡啶-3-基)哌嗪-1-翁三氟乙酸盐(100g)。
产率：99.0％；HPLC纯度：99.8％
实施例5
7-环戊基-N，N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺的制备
Figure GDA0003553509970000361
方法-1
向4-(6-{[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}吡啶-3-基)哌嗪-1-鎓三氟乙酸盐(100克)在2500毫升蒸馏水的溶液中加入20％的氢氧化钠溶液并调节至pH 11-12。将反应搅拌5-6小时以上。过滤收集固体，然后在45-55℃干燥，得到灰白色至棕褐色固体(76g)。
产率：93.0％。HPLC纯度：99.8％
方法-2
将4-(6-{[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100g)加入蒸馏水(200ml)和浓HCl(250ml)的溶液中并在20-30℃下搅拌。在0-10℃下，将反应物料缓慢加入到预冷的NaOH水溶液中。将异丙醇(200ml)和二氯甲烷(500ml)加入到反应混合物中。真空浓缩有机层，并向残余物中加入二氯甲烷(100ml)和庚烷(500ml)。将混合物在20-30℃下搅拌。过滤固体，并在60-70℃下真空干燥，并收集为灰白色至浅黄色固体。
产率：91.1.0％；HPLC纯度：99.89％
1H NMR(400MHz DMSO)δppm 9.34-9.31(br,1H),8.77(s,1H),8.18-8.15(d,J＝9.2,1H),8.03-8.02(d,J＝2.8,1H),7.46-7.43(dd,J＝2.8,J＝9.2,1H),6.59(s,1H),4.77-4.69(m,1H),3.05-3.01(m,10H),2.84(m,4H),2.43(m,2H),2.19(m,1H),1.97(m,4H),1.64-1.63(m,2H)。
实施例6
瑞博西尼琥珀酸盐的M-型(图1)的制备
方法-1
将甲醇(100mL)中的瑞博西尼(2g)加热至60-65℃。将反应混合物搅拌5-10分钟，然后在该相同温度下添加琥珀酸(570mg)。然后将反应混合物冷却至环境温度，并搅拌2-4小时。如此形成的固体通过过滤收集并干燥，得到M-型瑞博西尼琥珀酸盐(2g)。
产率：79.0％；HPLC纯度＝99.82％
1H NMR(400MHz DMSO)δppm 9.33(s,1H),8.75(s,1H),8.13-8.15(d,J＝8.8,1H),7.99-8.00(d,J＝2.8,1H),7.41-7.44(dd,J＝8.8,J＝2.8,2H),6.58(s,1H),4.69-4.73(m,1H),3.14-2.99(m,14H),2.41(m,2H),2.31(s,4H),1.95(m,4H),1.61-1.62(m,2H)。
方法-2
将在甲醇(80mL)中的瑞博西尼(2g)加热至60-65℃的温度。将反应混合物搅拌5-10分钟，然后在该相同温度下加入琥珀酸的甲醇溶液(600mg在20mL的甲醇中)。将反应混合物在60-65℃下搅拌1小时，然后添加丙酮(100mL)。过滤收集形成的固体，干燥，得到瑞博西尼琥珀酸盐M-型(2g)。
产率：79.0％；HPLC纯度：99.88％
1H NMR(400MHz DMSO)δppm 9.33(s,1H),8.75(s,1H),8.13-8.15(d,J＝8.8,1H),7.99-8.00(d,J＝2.8,1H),7.41-7.44(dd,J＝8.8,J＝2.8,2H),6.58(s,1H),4.69-4.73(m,1H),3.14-2.99(m,14H),2.41(m,2H),2.31(s,4H),1.95(m,4H),1.61-1.62(m,2H)。
实施例-7
瑞博西尼琥珀酸盐的N-型(图2)的制备
方法-1
在20-30℃下，将瑞博西尼(2g)和琥珀酸(600mg)添加到二氯甲烷(30mL)和甲醇(10mL)的溶液中。将反应混合物搅拌50-60分钟，然后在该相同温度下添加二异丙醚(20mL)。将反应混合物搅拌4-5小时。如此形成的固体通过过滤收集并干燥，得到N-型瑞博西尼琥珀酸盐(2.3g)。
产率：90％；HPLC纯度：99.76％
方法-2
在20-30℃下，将瑞博西尼(2g)和琥珀酸(600mg)添加到二氯甲烷(30mL)和甲醇(10mL)的溶液中。将反应混合物搅拌50-60分钟，然后在该相同温度下添加乙酸乙酯(20mL)。将该反应混合物搅拌4-5小时。如此形成的固体通过过滤收集并干燥，得到N-型瑞博西尼琥珀酸盐(2.3g)。
产率：90％；HPLC纯度：99.72％

Claims (11)

1.一种制备式V化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003913567100000011
包括以下步骤：
a)在碱的存在下在水中，使式B的化合物，
Figure FDA0003913567100000012
其中X选自溴和氯；
与式C的化合物，
Figure FDA0003913567100000013
其中PG是胺保护基；
反应，其中所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、二乙胺、N，N-二异丙基乙胺及其混合物，以得到式A化合物，
Figure FDA0003913567100000014
其中PG是胺保护基；
b)使式A化合物与锌和乙酸反应以获得式I化合物，
Figure FDA0003913567100000021
其中PG是胺保护基；
c)在金属卤化物催化剂和碱的存在下，使式I化合物与式II化合物，
Figure FDA0003913567100000022
反应，其中所述金属卤化物催化剂选自溴化亚铜、碘化亚铜或氯化亚铜，以及所述碱是氢化钠或叔丁醇钾，以获得式III化合物
Figure FDA0003913567100000023
其中PG是胺保护基；
d)使式III化合物脱保护，得到式IV的酸加成盐，
Figure FDA0003913567100000024
其中X-是酸的离子；
e)将式IV化合物转化为式V化合物，以及
f)任选地，将式V化合物转化为其盐。
2.根据权利要求1的方法，其中式I化合物与式II化合物的反应在乙腈溶剂的存在下进行。
3.根据权利要求1的方法，其中式A化合物与锌和乙酸的反应在水的存在下进行。
4.根据权利要求1的方法，其中式III化合物是式IIIa化合物，
Figure FDA0003913567100000031
其中PG是叔丁氧羰基(Boc)。
5.根据权利要求4的方法，其中通过加入水、甲醇或其混合物，分离出作为固体的式IIIa化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，通过HPLC测量，所述分离的式IIIa化合物的纯度大于99.6％。
7.根据权利要求1的方法，其中所述脱保护在三氟乙酸的存在下进行。
8.根据权利要求7的方法，其中所述脱保护在选自二氯甲烷、水、异丙醇、甲基叔丁基醚及其混合物的溶剂的存在下进行。
9.根据权利要求1的方法，其中式IV化合物的酸加成盐是式IVa化合物，
Figure FDA0003913567100000041
10.根据权利要求1的方法，其中通过使式V化合物与琥珀酸反应来进行式V化合物向盐的转化以获得式VI化合物
Figure FDA0003913567100000042
11.根据权利要求1的方法，其中式IV化合物向式V化合物的转化包括式IV化合物与碱的反应以获得式V化合物。
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