CN112724078B - 一种哌柏西利中间体杂质的去除方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种哌柏西利中间体杂质的去除方法，属于医药化学的技术领域。本发明利用甲醇和水作为精制溶剂，加入活性炭保温搅拌后，蒸除甲醇，过滤干燥得4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯。通过本发明的精制方法，可以有效地将4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯粗品中的偶氮杂质去除，获得外观呈类白色或亮黄色的固体，产品的纯度达到99.9％以上。
Description
技术领域
本发明属于医药化学的技术领域，具体涉及一种哌柏西利中间体杂质的去除方法。
背景技术
哌柏西利(Palbociclib)是美国辉瑞公司与2015年上市的一款治疗乳腺癌的药物。4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯是化学合成哌柏西利的一个关键中间体。合成4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯是由N-Boc-哌嗪-(N-叔丁氧羰基-哌嗪)和5-溴-2-硝基吡啶对接合成1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪，然后经过氢气还原后获得。在氢气还原1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪过程中，会生成偶氮类杂质A和杂质B，具体结构如下所示：
由于杂质A和杂质B的存在，导致了反应液及产物的颜色较深，并且进一步研究发现，杂质A和杂质B在析晶过程中极易跟随产物一同析出，不易去除。这会影响产物的外观以及纯度。
发明内容
针对现有技术中杂质A和杂质B不易去除的问题，本发明提供一种哌柏西利中间体杂质的去除方法，以解决上述问题。在研究过程中，发明人发现精制4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯时，使用单一溶剂纯化时，杂质A和杂质B极易跟随产品共同溶清析出，即便是使用活性炭吸附的情况下，同样不易去除。而经过进一步研究发现，在醇类和水的混合体系下，该杂质极易由活性炭吸附去除，从而可大幅提高产物的外观与纯度。
本发明的技术方案为：
一种哌柏西利中间体杂质的去除方法，是通过以下方式实现的：取4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品，加入甲醇，搅拌溶清；然后缓慢加入水；加毕后加入活性炭，升温至35～50℃搅拌2～3h，过滤；减压蒸馏将甲醇去除，降温搅拌，过滤，干燥，得4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
优选的，所述甲醇用量为以4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品投料量计2～4ml/g。
优选的，所述水用量为以4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品投料量计1～1.5ml/g。
优选的，所述活性炭用量为以4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品投料量计0.05～0.15g/g。
优选的，所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品是通过以下方式制备的：
具体方法如下：
取1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪，加入二氯甲烷，搅拌溶清后加入铂碳；然后转移至高压釜中，氮气置换三次后氢气置换三次，开始加氢还原。反应完毕后过滤，滤液浓缩，向浓缩液中加入正庚烷析晶，过滤，干燥得4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品。
优选的，所述二氯甲烷用量为以1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪投料量计4～5g/g。
优选的，所述铂碳中有效含量为5～10％，用量为以1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪投料量计1.0～1.5％。
优选的，所述加氢还原反应压力为0.2～0.6MPa；反应温度为25～35℃。
优选的，所述正庚烷用量为以1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪投料量计2～2.5g/g。
本发明的有益效果为：
通过本发明的精制方法，可以有效地将4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品中的偶氮杂质去除。未去除的杂质A和杂质B的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的外观呈现棕红色或紫色，杂质A和杂质B的含量总和在3％左右。而经过本发明的精制后，可以获得外观呈类白色或亮黄色的固体，产品的纯度达到99.9％以上。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1制备的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品HPLC图谱；
图2为实施例2精制后4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的HPLC图谱；
图3为实施例3精制后4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的HPLC图谱；
图4为对比例1精制后4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的HPLC图谱；
图5为对比例2精制后4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的HPLC图谱。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品的制备
向2000L高压釜内加入920kg二氯甲烷，搅拌下加1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪230kg；搅拌溶清后加入2.875kg铂碳；搅拌均匀后用氮气置换三次，然后用氢气置换三次，控制高压釜的压力为0.2～0.6MPa，控温25～35℃反应；TLC检测反应。反应结束后压滤，滤液减压蒸馏，待蒸出750kg二氯甲烷后，降至20℃，缓慢加入正庚烷460kg，加毕搅拌析晶0.5h，离心，干燥，得4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品200.8kg，收率96.7％。对实施例1制备的粗品进行HPLC检测，结果如下表1：
表1-粗品检测结果
| 峰号 | 物质 | 保留时间 | 峰高 | 面积 | 面积百分比 |
| 1 | 产品 | 15.118 | 29033296 | 220733612 | 96.9320％ |
| 2 | 17.030 | 7023 | 41669 | 0.0183％ | |
| 3 | 18.680 | 4645 | 25438 | 0.0112％ | |
| 4 | 24.179 | 12086 | 76864 | 0.0338％ | |
| 5 | 杂质A | 24.873 | 884660 | 5461065 | 2.3981％ |
| 6 | 杂质B | 26.024 | 221854 | 1381332 | 0.6066％ |
| 总计 | 30163564 | 227719980 | 100.0000％ |
利用LC-MS测试粗品中RT＝24.873和RT＝26.024的杂质分子量，其中：
RT＝24.873的杂质为：LC-MS(ESI):m/z＝553.3([M+H]+)；与杂质A分子量一致；
RT＝26.024的杂质为：LC-MS(ESI):m/z＝591.3([M+Na]+)；与杂质B分子量一致。
实施例2
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品的精制
取实施例1制备的粗品100g，加入300ml甲醇，搅拌溶清；然后缓慢加入100ml水，然后再加入10g活性炭，升温至50℃搅拌2h；结束后将反应液降温至20℃，抽滤；减压蒸出滤液中的甲醇，控温20℃搅拌10min，抽滤，干燥，得类白色产品88.6g，收率88.6％。对实施例2制备的产物进行HPLC检测，结果如下表2：
表2-产物检测结果
| 峰号 | 物质 | 保留时间 | 峰高 | 面积 | 面积百分比 |
| 1 | 产物 | 15.172 | 14163681 | 92857586 | 99.9630 |
| 2 | 杂质B | 26.038 | 6304 | 34364 | 0.0370 |
| 总计 | 14169985 | 92891950 | 100.0000 |
由表2中检测结果可以看出，本发明的精制方法可有效地去除杂质A和杂质B。
实施例3
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品的精制
向1000L反应釜中加入475kg甲醇，然后投入实施例1制备的粗品200kg，搅拌溶清；然后缓慢加入200kg水，然后再加入20kg活性炭，升温至50℃搅拌2h；结束后将反应液降温至20℃，压滤；减压蒸出滤液中的甲醇，控温22℃搅拌20min，离心，干燥，得类白色产品180.6kg，收率90.3％。对实施例3制备的产物进行HPLC检测，结果如下表3：
表3-产物检测结果
| 峰号 | 物质 | 保留时间 | 峰高 | 面积 | 面积百分比 |
| 1 | 产物 | 14.686 | 18985972 | 145218106 | 99.9234 |
| 2 | 杂质B | 25.829 | 16610 | 111274 | 0.0766 |
| 总计 | 19002582 | 145329380 | 100.0000 |
由实施例3的收率及检测结果可以看出，本发明的精制工艺放大至200kg/批时依然稳定，对杂质A和杂质B的去除依然有效。
对比例1
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品的精制
取实施例1制备的粗品50g，加入150ml甲醇，搅拌溶清；然后再加入5g活性炭，升温至50℃搅拌2h；结束后将反应液降温至20℃，抽滤；减压蒸干滤液，得浅棕色产品48.8g，收率97.6％。对对比例1制备的产物进行HPLC检测，结果如下表4：
表4-产物检测结果
由表4中检测结果可以看出，在使用单一溶剂(甲醇)的情况下，无法有效地将杂质A和杂质B去除。
对比例2
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品的精制
取实施例1制备的粗品50g，加入150ml甲醇，搅拌溶清；然后缓慢加入100ml水，升温至50℃搅拌2h；结束后将反应液降温至20℃，抽滤；减压蒸除滤液中的甲醇，减蒸结束后控温20℃搅拌10min，抽滤，干燥得浅紫色产品44.6g，收率89.2％。对对比例2制备的产物进行HPLC检测，结果如下表5：
表5-产物检测结果
| 峰号 | 物质 | 保留时间 | 峰高 | 面积 | 面积百分比 |
| 1 | 产物 | 15.167 | 23616666 | 166541384 | 99.4534 |
| 2 | 杂质A | 24.242 | 24867 | 150694 | 0.0900 |
| 3 | 杂质B | 26.082 | 127462 | 764664 | 0.4566 |
| 总计 | 23768995 | 167456742 | 100.0000 |
由表5中检测结果可以看出，在不使用活性炭情况下，无法有效地将杂质A和杂质B去除。
尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求所述的保护范围为准。
Claims (6)
1.一种哌柏西利中间体杂质的去除方法，其特征在于，方法如下：取4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品，加入甲醇，搅拌溶清；然后缓慢加入水；加毕后加入活性炭，升温至35~50℃搅拌2~3h；减压蒸馏将甲醇去除，降温搅拌，过滤，干燥，得4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
所述甲醇用量为以4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品投料量计2~4ml/g；
所述水用量为以4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品投料量计1~1.5ml/g；
所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品是通过以下方式制备的：
具体方法如下：
取1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪，加入二氯甲烷，搅拌溶清后加入铂碳；然后转移至高压釜中，氮气置换三次后氢气置换三次，开始加氢还原；反应完毕后过滤，滤液浓缩，向浓缩液中加入正庚烷析晶，过滤，干燥得4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品。
2.如权利要求1所述的哌柏西利中间体杂质的去除方法，其特征在于，所述活性炭用量为以4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯粗品投料量计0.05~0.15g/g。
3.如权利要求1所述的哌柏西利中间体杂质的去除方法，其特征在于，所述二氯甲烷用量为以1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪投料量计4~5g/g。
4.如权利要求1所述的哌柏西利中间体杂质的去除方法，其特征在于，所述铂碳中有效含量的质量百分比为5~10%，为以1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪投料量计0.01~0.015g/g。
5.如权利要求1所述的哌柏西利中间体杂质的去除方法，其特征在于，所述加氢还原反应压力为0.2~0.6MPa；反应温度为25~35℃。
6.如权利要求1所述的哌柏西利中间体杂质的去除方法，其特征在于，所述正庚烷用量为以1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪投料量计2~2.5g/g。
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