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TW202440113A - 治療早期乳癌之方法 - Google Patents

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TW202440113A
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阿魯納巴 查克拉博蒂
勵錚
特蒂亞娜 塔蘭
胡安 巴勃羅 賈達特
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瑞士商諾華公司
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Abstract

本揭露關於成人患者中HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的輔助治療。該方法包括投與瑞波西利（CDK4/6抑制劑）與內分泌療法的組合。

Description

治療早期乳癌之方法
在世界範圍內，乳癌（BC）係最常確診的癌症。據估計，2012年全球約有170萬新發BC病例和52.2萬歸因於該疾病的死亡病例（CA Cancer J Clin [臨床醫師癌症雜誌] 65:87-108, 2015）。世界各地不同族裔和不同地區的BC發病率各不相同，從中非和東亞的每10萬人中27人到北美的每10萬中92人不等（GLOBOCAN: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide 2012 [2012年全球癌症發病率、死亡率和患病率估計] [互聯網][引用於2018年6月26日], https://publications.iarc.fr/Databases/Iarc-Cancerbases/GLOBOCAN-2012-Estimated-Cancer-Incidence-Mortality-And-Prevalence-Worldwide-In-2012-V1.0-2012）。在美國，據推斷BC將成為2018年最常見的確診癌症，估計將有268,670例新發病例和41,400例死亡病例（CA Cancer J Clin [臨床醫師癌症雜誌] 68:7-30, 2018）。2012年歐洲國家的BC病例估計有458,337例（Eur J Cancer [歐洲癌症雜誌] 英國牛津（Oxf Engl）1990 49:1374-1403, 2013）。男性BC並不常見，據報告約占所有BC病例的1%，但其發病率正持續上升（Breast Cancer Res Treat [乳癌研究治療] 137:465-470, 2013）。
絕大多數新診斷的BC病例係早期乳癌（EBC），局限於乳房組織和區域淋巴管，可能藉由諸如手術和放射療法等局部區域治療方式治癒。根據1975年至2012年間收集的監測、流行病學和最終結果（Surveillance, Epidemiology and End Results （SEER））計畫的數據，93%的確診病例為EBC，其中62%的病例僅限於乳房組織，31%的病例位於乳房組織和區域淋巴結內（SEER Cancer Statistics Review [SEER癌症統計回顧], 1975-2015 [互聯網].馬里蘭州貝塞斯達市（Bethesda, MD）, National Cancer Institute [美國國家癌症研究所], 2018, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2015/）。
除了主要的手術療法，EBC的治療通常還包括其他抗腫瘤治療方法，如放射療法和輔助或新輔助全身性療法。雖然許多EBC患者可以藉由手術切除和放療實現無病生存，但是微轉移性疾病常造成遠端復發，這也是EBC患者死亡的主要原因（BMC Med [BMC醫學] 13:195, 2015）。根據EBC臨床試驗協作組（EBC Trialists’ Collaborative Group（EBCTCG））對200項隨機臨床試驗中近150,000名女性的薈萃分析，在5年跟蹤期間，在沒有任何輔助全身性治療的EBC患者中，分別約有36%和20%患者會發生復發和BC相關死亡（Lancet [柳葉刀] 英國倫敦（Lond Engl）365:1687-1717, 2005）。此外，激素受體（HR）陽性EBC患者術後5年後仍會發生復發和BC相關死亡，僅有45%的患者在15年跟蹤時報告無復發。
EBC患者的輔助全身治療包括細胞毒性療法、生物療法和內分泌療法，可減少局部區域和遠端復發，降低BC引發的死亡率並改善總生存期（OS）（Lancet [柳葉刀] 英國倫敦（Lond Engl）365:1687-1717, 2005）。是否需要及如何選擇全身輔助治療，依據個體復發風險來決定，且可能受腫瘤及患者的一些臨床、病理和基因組預測和預後因素（如腫瘤分期、組織病理學分級、腫瘤HR狀態、人表皮生長因子受體2（HER2）狀態、多基因測試復發評分、Ki67等增殖標誌物、絕經狀態、患者合併症、年齡等）的影響。使用該等因素，可將EBC的術後復發風險分為低、中或高三種（BMC Med [BMC醫學] 13:195, 2015）。雖然對該等風險分組的定義尚未達成共識，但一般來說，腫瘤較小、區域淋巴結無轉移、腫瘤分級低、HR陽性且HER2陰性狀態、以及復發基因組評分低的患者復發風險較低（即，5年復發率為5%-10%）。該等患者通常考慮使用輔助內分泌療法（ET），而不採用化療，因為後者的臨床獲益相對前者要低。另一方面，多處區域淋巴結轉移、腫瘤分級高、HER2陽性狀態或復發基因組評分高的患者復發風險較高。該等患者通常考慮使用輔助化療（而HER2陽性BC患者使用HER2靶向劑），如果腫瘤表現HR，也考慮使用輔助ET（通常在化療完成後進行）。
據估計，75%的BC表現類固醇激素受體（雌激素受體 [ER] 和/或孕酮受體 [PgR]），因此該等患者可能從使用他莫昔芬或芳香化酶抑制劑（AI）（來曲唑、阿那曲唑或依西美坦）的輔助ET中獲益（J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol [臨床腫瘤學雜誌美國臨床腫瘤學學會官方雜誌] 28:2784-2795, 2010）。ET與化療不同，可降低HR陽性EBC的復發和BC死亡風險（Lancet [柳葉刀] 英國倫敦 365:1687-1717, 2005）。
現行臨床指南（參見Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol [腫瘤學年鑒歐洲腫瘤醫學學會官方雜誌] 26 增刊 5:v8-30, 2015; 及National Comprehensive Cancer Network[美國國家癌症資訊網]. Breast Cancer [乳癌] (2019年第1版) [互聯網]. NCCN, 2019 [引用於2019年5月6日], https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf）對於HR陽性EBC的輔助ET推薦： •   對於絕經前女性： 1.1.    5-10年他莫昔芬治療，使用或不使用卵巢抑制術，或 1.2.    5年AI治療，使用卵巢抑制術（參見N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌] 379:122-137, 2018） •   對於絕經後女性： 1.3.    根據MA.17R試驗的結果，初始AI治療5年（或達10年）（參見N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌] 375:209-219, 2016），或 1.4.    初始他莫昔芬治療2-3年，隨後接受AI治療（總時長達5年，或接受AI治療長達5年），或 1.5.    他莫昔芬治療約5年，隨後接受AI治療5年，或 1.6.    他莫昔芬治療長達10年（Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol [腫瘤學年鑒歐洲腫瘤醫學學會官方雜誌] 26 增刊 5:v8-30, 2015; National Comprehensive Cancer Network[美國國家癌症資訊網]. Breast Cancer [乳癌] (2019年第1版) [互聯網]. NCCN, 2019 [引用於2019年5月6日], https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf） •   對於男性：有限的數據表明，他莫昔芬或AI與促性腺激素釋放激素（GnRH）促效劑的組合，應成為HR陽性、HER2陰性EBC的首選ET（Breast Cancer Res Treat [乳癌研究治療] 151:141-147, 2015）。
WO2015/022609 A1（藉由引用併入本文）揭露了用於治療癌症（包括EBC）的組合療法。一些EBC患者仍可能會復發，尤其是具有不良的臨床、病理和基因組特徵的患者。在HR陽性、HER2陰性、有多處（≥4個）區域淋巴結轉移（大致相當於AJCC第8版乳癌分期中的解剖學分期III組）的EBC患者中，約25%-30%患者會在使用包含AI的ET的5年內復發（Lancet [柳葉刀] 英國倫敦（Lond Engl）365:1687-1717, 2005）。儘管ET持續5年，該等患者中僅有48%在20年內無遠端復發，並且幾乎一半的患者在20年內死於BC（N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌] 377:1836-1846, 2017）。雖然有1-3處區域淋巴結轉移的患者（通常對應於AJCC第8版乳癌分期中的解剖學分期II組）的復發風險可能低於解剖學分期III組的患者，但儘管接受了ET其中仍有31%的患者會出現遠端復發，並且仍有28%的患者會在20年內死於BC（N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌] 377:1836-1846, 2017）。
對HR+ HER2- EBC的輔助治療效果仍然有限。儘管已經嘗試了對HR+ HER2-晚期或轉移性乳癌患者所使用的相似的輔助治療，但從該方法中獲得的結果有差別。在一個實例中，cdk4/6抑制劑阿貝西利最初獲批用於治療HR+ HER2-晚期或轉移性乳癌患者（可單獨使用或與內分泌療法組合），隨後在monarchE臨床試驗中顯示出該藥物對治療HR+ HER2-高風險早期乳癌患者有效（Johnston等人, 2023. Lancet [柳葉刀] 24(1), 第77-90頁）。相比之下，cdk4/6抑制劑哌柏西利與內分泌療法組合，在HR+ HER2-轉移性乳癌患者中顯示出臨床相關療效（PALOMA3試驗, 描述於Turner等人, 2015. N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌] 2015; 373:209-219中），但結果在HR+ HER2-早期乳癌患者的試驗中並未得到證實（參見PENELOPE-B試驗，對於患有HR+ HER2-早期乳癌且在完成新輔助化療後殘留有侵襲性疾病的患者，內分泌療法加哌柏西利，同ET療法加安慰劑對照相比，並未改善無侵襲性疾病生存期（iDFS）（Loibl等人, 2021. Breast Cancer [乳癌] v39(14)）。類似地，在HR+ HER2-早期乳癌患者中開展的PALLAS臨床試驗結果表明，與單獨使用內分泌療法相比，哌柏西利與內分泌療法組合並未改善iDFS（Mayer等人, 2021. Lancet [柳葉刀], v22 (2), 第212-222頁）。
因此，新的治療策略可能會改善HR陽性、HER2陰性EBC患者的臨床結局。
因此，本文揭露了使用CDK4/6抑制劑Kisqali®（瑞波西利）加內分泌療法（ET）治療早期乳癌之方法。本揭露提供了治療患有激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）早期乳癌（EBC）的患者之方法。本揭露尤其依賴於NATALEE試驗的結果，NATALEE試驗係一項針對CDK4/6抑制劑的積極III期研究，研究的目的係證明該抑制劑對有復發風險的II期和III期HR+/HER2-早期乳癌（EBC）廣泛患者人群（包括那些淋巴結沒有受累的患者）具有一致的益處。
下文更詳細地描述並例示本揭露。
本揭露關於治療患有乳癌（BC）的患者之方法。該等方法尤其基於NATALEE臨床試驗的驚人結果，該等結果表明CDK抑制劑與內分泌療法組合可在早期乳癌（例如，激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）的早期乳癌）患者中提供有益作用。 A.   早期乳癌的治療
本揭露之一方面關於一種在有需要的成人患者中治療乳癌之方法，該方法包括向該患者投與包含週期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑與內分泌療法組合的治療，其中該乳癌為早期乳癌（EBC）。
EBC的特徵在於癌細胞在乳房組織和區域淋巴管中的定位（例如，形成腫瘤）。在EBC中，通常不會在乳房或腋窩淋巴結之外檢測到癌細胞。早期乳癌可能是0期、I期、II期或III期癌症（例如0期、I期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期或IIIC期）。根據其定位，可將EBC與晚期乳癌（也稱為轉移性癌症）區分開，在晚期乳癌中，癌症已經擴散至身體的一個或多個部位，如骨骼、肺、肝等。
在一些實施方式中，EBC係乳房癌，例如腺癌。EBC可能是侵襲性癌。侵襲性癌也稱為浸潤性或侵襲性導管癌（IDC），係一種開始於乳房乳管並移入附近組織的乳癌類型。隨著時間的推移，IDC可藉由淋巴結或血流擴散（轉移）到身體的其他部位。EBC可能是一種非侵襲性癌，如乳房導管原位癌（DCIS）。DCIS可能沿乳管在乳房中擴散，但不會擴散到乳管系統之外。
早期乳癌的體征和/或症狀可能是以下中的一種或多種：乳房或腋窩中出現腫塊、乳房部分增厚或腫脹、乳房皮膚刺激或凹陷（例如，橘皮樣凹陷）、乳房乳頭區域發紅或鱗片狀皮膚、乳頭牽拉感或乳頭區域疼痛、乳頭溢液（母乳除外，但包括血液）、乳房大小或形狀的任何變化和/或乳房任何部位的疼痛。早期乳癌的其他體征和/或症狀可包括：存在一個或多個乳癌細胞；存在乳癌腫瘤；或在患者組織或體液中存在生化或基因標誌物，這表明存在乳癌（例如，組織生檢或血樣中的乳癌生物標誌物）。乳癌的存在可以是物理存在，可使用諸如超音波、乳房聲像圖、磁共振成像、組織樣本分析（例如，生檢）和/或體液樣本（例如，血液樣本）分析等測試檢出。任何已知的檢測均可用於檢測癌症的體征和/或症狀。當沒有可檢測的癌症體征和/或症狀時，可使用術語「無疾病證據」（NED或NEOD）。
乳癌可根據其組織學進行分級。組織學分級（或「分級」）可以指癌細胞與正常細胞不相同的程度，這可例如藉由細胞分化程度進行區分。1級係指與正常乳房細胞相似且通常生長緩慢的乳癌細胞。2級係指與正常乳房細胞可能不相似且生長迅速的乳癌細胞。3級係指與正常乳房細胞不相似且通常快速生長的乳癌細胞。4級係指與正常乳房細胞最不相似且生長和擴散速度高於較低分級腫瘤的乳癌細胞。
乳癌可根據分期方法進行分類。分期方法可以是病理學分期方法（例如基於病理學家對手術期間切除的腫瘤組織和任何淋巴結的研究），或臨床分期方法（例如基於臨床醫生的體格檢查、測試和/或影像學檢查）。
一般而言，分期方法用於根據癌（例如原發性腫瘤）的大小和癌在體內已擴散的程度對乳癌進行分類。
一種用於根據乳癌或腫瘤分期對其進行分類之方法係TNM分類或分期方法。使用這種方法，當沒有腫瘤證據時，可將腫瘤分類為T0，而T1、T2、T3或T4的分類可以用於標記腫瘤的大小和侵犯。Tx可能表明該腫瘤無法評估。N（結）描述癌症擴散至附近淋巴結的程度。當腫瘤未擴散至局部淋巴結時，可將腫瘤歸類為N0，而N1-N3的分類可用於指示淋巴結擴散。
M（轉移）描述轉移（例如，癌症擴散至身體其他部位）。當無遠端轉移時，可將腫瘤分類為M0，當有遠端轉移證據時，可將其分類為M1（Rosen和Sapra, TNM分類, StatPearls出版社; 金銀島(佛羅里達州)（Treasure Island (FL)）, 2023年1月）。
在乳癌中，T1可定義為直徑為20 mm或更小的腫瘤。T1a可定義為最大尺寸超過1 mm但不超過5 mm的腫瘤；T1b可定義為最大尺寸超過5 mm但不超過10 mm的腫瘤；T1c可定義為最大尺寸超過10 mm但不超過20 mm的腫瘤。T2可定義為最大尺寸超過20 mm但不超過50 mm的腫瘤。T3可定義為最大尺寸超過50 mm的腫瘤。T4可定義為直接侵犯至胸壁和/或皮膚的任何尺寸的腫瘤（例如，潰瘍或皮膚結節）。T4a可為侵犯至胸壁。T4b可定義為乳房皮膚水腫或潰瘍，或局限於同一乳房的皮膚衛星結節。T4c可定義為T4a和T4b兩者。T4d可定義為炎性癌症，例如，以彌漫性紅斑和水腫為特徵的癌症，涉及乳房皮膚的大約三分之一或更多。
乳房附近的區域淋巴結可能包括以下一項或多項：(1) 腋窩淋巴結、胸肌間淋巴結（Rotter淋巴結）和沿著腋靜脈及其分支的淋巴結。腋窩淋巴結可能為I級（下腋窩）、II級（中腋窩）或III級（上腋窩）；(2) 內乳淋巴結；(3) 鎖骨上淋巴結；和 (4) 乳房內淋巴結。
對於已經或可能擴散至淋巴結的癌症，N0表示癌症尚未擴散至附近的淋巴結；N1表示癌症已經擴散至1-3個腋窩淋巴結，和/或經前哨淋巴結生檢在內乳淋巴結內發現癌症；N2表示癌症已經擴散至4-9個腋窩淋巴結，或已讓內乳淋巴結腫大；並且N3表示癌症已經擴散至10個或更多腋窩淋巴結，其中至少一處癌症擴散面積大於2 mm，或已經擴散至鎖骨下淋巴結，其中至少一處癌症擴散面積大於2 mm，或發現於至少一個腋窩淋巴結（其中至少一處癌症擴散面積大於2 mm），並已讓內乳淋巴結腫大，或已經擴散至4個或更多腋窩淋巴結（其中至少一處癌症擴散面積大於2 mm），並在前哨淋巴結生檢中擴散至內乳淋巴結，或已經擴散至癌症同側的鎖骨上淋巴結，至少一處癌症擴散面積大於2 mm。
淋巴結分類可以是臨床分類，也可以是病理學分類。臨床分類可包括cN1，定義為同側I級、II級腋窩淋巴結轉移；cN2a定義為同側I級、II級腋窩淋巴結相互固定（融合生長（matted））的轉移；cN2b定義為僅在臨床檢測到的同側內乳淋巴結中轉移，並且在臨床上無明顯的I級、II級腋窩淋巴結轉移；cN3a定義為同側鎖骨下（III級腋窩）淋巴結轉移，且伴或不伴I級、II級腋窩淋巴結受累；cN3b定義為臨床檢測到的同側內乳淋巴結和臨床明顯的腋窩淋巴結的轉移；或cN3c定義為同側鎖骨上淋巴結轉移，伴或不伴腋窩或內乳淋巴結受累。
TMN分類系統的一個附加項係R分類系統或殘留腫瘤分類系統，可用於指示治療後的腫瘤狀態。R分類可以表明治療的效果並且可用於預測預後。例如，患者可能被診斷為使用TMN分類系統進行分類的腫瘤，然後進行治療，之後可根據R分類系統對任何殘留腫瘤進行分類。使用該系統，腫瘤的切除範圍可以分為R0、R1或R2。在R0中，術後無殘留腫瘤，例如，手術切緣在顯微鏡下沒有殘留腫瘤。在R1中，沒有肉眼可見的殘留腫瘤，但顯微鏡下切緣仍顯示存在腫瘤。在R2中，術後仍然存在明顯（肉眼可見）腫瘤。
TNM分類系統早於許多基因檢測和/或生化標誌物（或「生物標誌物」）檢測，該等檢測現在常規用於提供有關癌症類型的額外預測或預後資訊，並可與該等檢測和/或其他檢測一起用於癌症分類。例如，TNM分類系統可以與腫瘤分級、雌激素受體（ER）狀態、孕酮受體（PR）狀態和人表皮生長因子受體2（HER2）狀態等指標組合使用。這種組合的示例見以下文獻的表1：Ann Surg Oncol [腫瘤外科年鑒].2018年7月; 25(7):1783-1785. doi: 10.1245/s10434-018-6486-6。2018年4月18日電子出版。
乳癌中使用的生物標誌物的一個例子係核抗原Ki-67。可以使用例如免疫組織化學染色來測量乳癌細胞中的Ki-67水平。抗人Ki-67抗體MIB1可用於免疫組織化學。Ki-67值按陽性標記惡性細胞占評估的惡性細胞總數的百分比計算（Breast Cancer Res Treat [乳癌研究治療].2013; 139(2): 539-552）。一般而言，Ki-67表現與高水平的細胞增殖相關（J Clin Oncol [臨床腫瘤學雜誌].2005年10月1日; 23(28):7212-20）。
基因檢測（諸如多基因或多參數表現測定）可用於評價乳癌的特徵、轉移風險和/或復發風險。一項示例性檢測為Oncotype DX®檢測，其中乳房復發評分≥ 26（範圍為0-100）表示有復發風險。在另一項示例性檢測中，Prosigna®/PAM50（Prediction Analysis of Microarray 50）檢測根據腫瘤中50個基因的表現水平，將腫瘤分為低、中或高轉移風險。其他示例性檢測包括但不限於MammaPrint®、EndoPredict®和Breast Cancer Index®檢測，可用於確定癌症復發的風險評分。
腫瘤分類的另一種方法係「分期分組」分類系統。該方法可單獨使用或與TNM分類系統和其他檢測一起使用，將乳癌分為解剖學分期組（或「分期」）。因此，乳癌可根據0、I、II、III或IV分期組（或「解剖學分期組」）進行分類。特別地，分期組可以是0、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IIIC或IV期。
0期：零期 (0) 可能描述僅在乳房組織導管內且尚未擴散至乳房週邊組織的疾病。也將其稱為非侵襲性或原位癌（Tis、N0、M0）。
IA期可以指較小、侵襲性且尚未擴散至淋巴結的腫瘤（T1、N0、M0）。
IB期可以指已經擴散至淋巴結的癌症，且淋巴結中的癌大小超過0.2 mm但不超過2 mm。可能沒有乳房腫瘤的證據，或者乳房腫瘤為20 mm或更小（T0或T1、N1mi（也稱為「N1微轉移」）、M0）。
IIA期可以指符合以下任一情況的癌症： a.沒有乳房腫瘤的證據，但癌症已經擴散至1-3個腋窩淋巴結。尚未擴散至身體的遠處部位（T0、N1、M0）。 b.腫瘤為20 mm或更小，已經擴散至1-3個腋窩淋巴結（T1、N1、M0）。 c.腫瘤超過20 mm但不超過50 mm且尚未擴散至腋窩淋巴結（T2、N0、M0）。
IIB期可以指以下該等的任一情況： a.腫瘤超過20 mm但不超過50 mm且已經擴散至1-3個腋窩淋巴結（T2、N1、M0）。 b.腫瘤超過50 mm，但尚未擴散至腋窩淋巴結（T3、N0、M0）。
IIIA期可以指已經擴散至4-9個腋窩淋巴結或內乳淋巴結的任何尺寸的腫瘤。尚未擴散至身體的其他部位（T0、T1、T2或T3；N2；M0）。IIIA期也可以指超過50 mm的腫瘤，已經擴散至1-3個腋窩淋巴結（T3、N1、M0）。
IIIB期可以指已經擴散至胸壁或引起乳房腫脹或潰瘍的腫瘤，或被診斷為炎性乳癌。可能已經擴散或尚未擴散至多達9個腋窩或內乳淋巴結。尚未擴散至身體的其他部位（T4；N0、N1或N2；M0）。
IIIC期可以指已經擴散至10個或更多個腋窩淋巴結、內乳淋巴結和/或鎖骨下淋巴結的任何尺寸的腫瘤。尚未擴散至身體的其他部位（任何T、N3、M0）。
IV期（轉移性）可以指已經擴散至其他器官的任何尺寸的腫瘤，如骨骼、肺、腦、肝、遠處淋巴結或胸壁（任何T、任何N、M1）。首次診斷癌症時發現的轉移性癌約占6%。這可能被稱為新發轉移性乳癌。最常見的是，轉移性乳癌係在先前診斷出早期乳癌後發現的。
復發性癌症係指治療後復發的癌症，可以描述為局部的、區域的和/或遠處的（乳癌:分期，來自Cancer.Net）。
復發可以藉由醫學成像進行評價並藉由組織學（或細胞學，適用時）確認。根據以下指南，復發可分為局部、區域或遠端復發，或對側侵襲性乳癌或第二原發性非乳房侵襲性癌： -   局部侵襲性乳癌復發或同側侵襲性乳房腫瘤復發：侵襲性乳癌累及與原發性腫瘤相同的乳房。導管和小葉原位癌以及對側乳房和/或對側淋巴結的腫瘤不被視為局部侵襲性復發。可藉由組織學確認。 -   區域乳癌復發：同側腋窩、區域淋巴結（所有級別）、胸壁或同側乳房皮膚的侵襲性乳癌。對側乳房的腫瘤不被視為區域復發。可藉由組織學（較佳的）或細胞學確認。 -   遠端復發：乳癌的遠端轉移（骨骼、遠處淋巴結、內臟器官、CNS、骨髓等）或任何非局部或區域性的侵襲性乳癌復發部位。遠端復發可藉由組織學（較佳的）或細胞學確認。 o  如果藉由骨掃描確定了骨轉移，如果無法藉由生檢確認，則可以藉由組織學（較佳的）或放射學影像（CT、MRI或FDG-PET-CT）確認。 o  如果無法藉由生檢確認，則可以藉由組織學（較佳的）、細胞學或放射學影像（CT或MRI，均採用靜脈（IV）造影劑）確認中樞神經系統的轉移。 o  所有其他部位的轉移均可藉由組織學（較佳的）或細胞學確認，除非該操作對患者存在不可接受的風險。 -   對側侵襲性乳癌：對側乳房中的任何侵襲性乳癌，伴或不伴對側淋巴結受累。對側侵襲性乳癌必須藉由組織學確認。原位/非侵襲性對側乳癌不包括在對側侵襲性乳癌中。 - 第二原發性非乳房侵襲性癌：任何第二原發性非乳房侵襲性癌。第二原發性非乳房侵襲性癌必須藉由組織學確認。原位/非侵襲性癌和皮膚基底細胞或鱗狀細胞癌不被視為第二原發性非乳房侵襲性癌。
表B1總結了AJCC第8版的解剖學分期組 [ 表 B1]
解剖學分期組 T- 類別 N- 類別
0 Tis N0
IA T1 N0
IB T0-1 N1mi
IIA T0-1 N1
T2 N0
IIB T2 N1
T3 N0
IIIA T0-3 N2
T3 N1
IIIB T4 N0-2
IIIC 任何T N3
IV T1-T3 N1-N3
請注意，有淋巴結微轉移（N1mi）的T2、T3和T4腫瘤可使用N1類別進行分期。
因此，在一些實施方式中，使用本文所述方法治療的成人患者患有的EBC為導管原位癌、I期乳癌、II期乳癌（如IIA期乳癌或IIB期乳癌）或III期乳癌（如IIIA期、IIIB期或IIIC期乳癌）。在一些實施方式中，患者患有II期或III期早期乳癌。在一些實施方式中，患者患有IIA期癌症或IIB期癌症。在一些實施方式中，患者患有IIIA期癌症、IIIB期癌症或IIIC期癌症。患者可能為淋巴結陽性（例如，癌症已經擴散至其淋巴結）或淋巴結陰性（例如，癌症尚未擴散至其淋巴結）。在一些實施方式中，執行本文所述之治療方法不考慮患者乳癌的淋巴結狀態。
在某些實施方式中，EBC係激素受體陽性（HR+）乳癌，例如，包含表現一種或多種類型的激素受體的細胞的乳癌。示例性激素受體可以是雌激素受體（ER），例如ERα或ERβ，和/或孕酮受體（PR），例如PRA和PRB。EBC可包含表現雌激素受體（ER+）或孕酮受體（PR+）或雌激素受體和孕酮受體（ER+/PR+）的組合的乳癌細胞。在一些實施方式中，EBC為ER+/PR-、ER-/PR+或ER+/PR+。
在某些實施方式中，EBC為人表皮生長因子受體2（HER2）陽性。
某些實施方式關於一種預防或減輕早期乳癌的體征或症狀之方法，該方法包括向患者投與包含瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽與芳香化酶抑制劑組合的治療，該芳香化酶抑制劑較佳的是係來曲唑或阿那曲唑。在一些實施方式中，瑞波西利為其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽，且在28天週期的第1-21天以範圍為從150 mg/天至450 mg/天的劑量投與於患者。在一些實施方式中，將芳香化酶抑制劑在28天週期的每天投與。 B.   CDK抑制劑和內分泌療法
本揭露之一方面關於一種在有需要的成人患者中治療早期乳癌之方法，該方法包括向患者投與包含週期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑與內分泌療法（ET）組合的治療。
週期蛋白依賴性激酶（CDK）係絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，其在細胞中與週期蛋白結合形成活性複合物。在健康細胞中，多種細胞外和細胞內信號密切調節CDK/週期蛋白複合物的形成並控制其對參與細胞週期的靶蛋白（例如視網膜母細胞瘤（Rb）蛋白、核纖層蛋白、組蛋白H1和有絲分裂紡錘體的組分）的磷酸化。然而，在癌細胞中，CDK可能會過度活化，導致腫瘤增殖不受控制。
與D-週期蛋白結合的CDK4和CDK6係已被證明可促進某些乳癌腫瘤生長的示例性CDK。在該等腫瘤中，D-週期蛋白過表現，導致CDK4和CDK6活化，隨後導致Rb磷酸化，Rb對E2F轉錄因子的抑制被釋放並且腫瘤細胞藉由細胞週期快速進展（Shah等人, Oncology [腫瘤學].2018年5月15日; 32(5): 216-222）。
CDK抑制劑已被證明可阻斷CDK過度活化和/或週期蛋白過表現導致的不受調節的細胞生長和分裂。例如，CDK/週期蛋白複合物的抑制劑，特別是CDK4/6的抑制劑，已被用於治療患有某些類型癌症的患者。CDK4/6抑制劑哌柏西利、瑞波西利和阿貝西利已被監管機構批准用於治療激素受體陽性（HR+或HR陽性）和人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的晚期或轉移性乳癌（Fassi等人, Science [科學].2022年1月14日; 375(6577): eabc1495）。迄今為止，瑞波西利已獲得包括美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐盟委員會在內的多家監管機構的批准。FDA已批准其與以下藥物組合：(1) AI，用於治療患有HR陽性、HER2陰性晚期或轉移性乳癌的絕經前/圍絕經期或絕經後女性，作為初始基於內分泌的療法；或 (2) 氟維司群，用於治療患有HR陽性、HER2陰性晚期或轉移性乳癌的絕經後女性，作為初始基於內分泌的療法或在ET期間疾病進展後使用。在歐洲，瑞波西利適用於治療患有HR陽性、HER2陰性局部晚期或轉移性乳癌的女性，與AI或氟維司群組合作為初始基於內分泌的療法，或用於既往接受過ET的女性。對於絕經前或圍絕經期女性，ET可與促黃體激素釋放激素促效劑組合。
因此，在本揭露之一些實施方式中，在本文所揭露之方法中使用的CDK抑制劑可以是CDK4/6抑制劑，例如，CDK4/6/週期蛋白複合物的抑制劑。週期蛋白可以是D週期蛋白，例如CDK4/週期蛋白-D1複合物中的週期蛋白-D1或CDK6/週期蛋白-D3複合物中的週期蛋白-D3。
在一些實施方式中，CDK4/6抑制劑可以是下式A1所描述的化合物或其鹽。 (A1)
具有式A1的化合物以國際非專利藥品名稱瑞波西利為人所知。因此，在一些實施方式中，CDK4/6抑制劑可以是具有國際非專利名稱瑞波西利的化合物。
瑞波西利可以是其游離鹼的形式或者可以是瑞波西利的藥學上可接受的鹽。鹽可單獨存在或與游離化合物（例如瑞波西利）的混合物存在，並且較佳的是係藥學上可接受的鹽。由具有鹼性氮原子的瑞波西利化合物較佳的是與有機或無機酸形成這樣的瑞波西利鹽，例如作為酸加成鹽。適合的無機酸係例如氫鹵酸，如鹽酸、硫酸、或磷酸。合適的有機酸係例如琥珀酸、羧酸或磺酸，如富馬酸或甲磺酸。出於分離或純化的目的，還可能使用藥學上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽或過氯酸鹽。對於治療用途，僅使用藥學上可接受的鹽或游離化合物（適用於藥物製劑形式的情況下），並且因此該等係較佳的。
在一些實施方式中，瑞波西利可以是外消旋物、非鏡像異構物、鏡像異構物和互變異構物的形式，以及相應的晶體修飾（如果存在），例如溶劑化物、水合物和多晶型物。
瑞波西利可以是藥學上可接受的鹽的形式，例如琥珀酸鹽，如琥珀酸瑞波西利。琥珀酸瑞波西利的化學名係丁二酸—7-環戊基- N,N-二甲基-2-{[5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]胺基}-7 H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(1:1)，對應於分子式C 27H 36N 8O 5。其相對分子量為552.6 g/mol（Kisqali的EMA評估報告，程序編號EMEA/H/C/004213/0000，日期為2017年6月22日）。
瑞波西利的口服片劑形式係本領域已知的（例如WO 2016/166703），並且已被批准為KISQALI®產品。已經描述了多種瑞波西利鹽（例如，參見WO 2022/207788的請求項85），並且批准的KISQALI®產品含有琥珀酸瑞波西利。將調整任何鹽的量，以提供所期望的瑞波西利量（例如，254.40 mg琥珀酸瑞波西利相當於200 mg瑞波西利）。已知琥珀酸瑞波西利的多種多晶型物（例如，參見WO 2019/040567、WO 2019/082143、WO 2019/150181、WO 2019/166987、WO 2020/225827、WO 2021/038590等）。可以使用批准的KISQALI®產品實施本文所述之方法，例如，與批准的內分泌療法一起實施。
如本文所述，CDK抑制劑（例如，CDK4/6抑制劑，如瑞波西利或其藥學上可接受的鹽，如琥珀酸瑞波西利）可與內分泌療法一起投與。在本揭露之一些實施方式中，內分泌療法係芳香化酶抑制劑。
內分泌療法（也稱為激素療法（hormone therapy或hormonal therapy）或激素治療（hormone treatment））已用於減緩或阻止激素敏感性癌症（也稱為激素依賴性癌症）的生長。激素敏感性腫瘤表現激素（如雌激素和/或孕酮）受體，並且激素可促進癌症的生長。因此，內分泌療法係指 (1) 干擾激素對癌細胞的影響和/或 (2) 阻斷身體產生激素的能力的療法。
干擾激素對乳癌細胞影響的示例性化合物係選擇性雌激素受體調節劑（SERM），其與雌激素受體結合並防止雌激素結合。SERM可模擬雌激素的作用。FDA批准用於治療乳癌的SERM係他莫昔芬（Nolvadex®）和托瑞米芬（Fareston®）。其他抗雌激素藥物可能會與雌激素受體結合，但不會模擬雌激素的作用，而是可能靶向雌激素受體進行破壞。示例性抗雌激素化合物係氟維司群（Faslodex®）。
可藉由消融產生激素的組織或器官來阻斷激素的產生。例如，在絕經前女性中，其中卵巢係雌激素的主要來源，可以進行卵巢消融（例如，藉由卵巢切除（也稱為卵巢切開術或卵巢切除術）或放射治療）來清除或降低雌激素水平。
可替代地，可以藉由投與抑制激素合成和/或釋放的化合物來阻斷激素的產生。長期投與促性腺激素釋放激素（GnRH）促效劑可能導致脫敏，從而抑制促性腺激素分泌。相比之下，GnRH拮抗劑抑制GnRH訊息傳導和促性腺激素分泌（Reprod Biomed Online [生殖生物醫學線上].2002; 5增刊1:1-7. doi: 10.1016/s1472-6483(11)60210-1）。示例性GnRH促效劑係戈舍瑞林（Zoladex®）和亮丙瑞林（Lupron®），其抑制女性卵巢中雌激素的釋放，並抑制男性睾丸中睾酮的釋放。在一些實施方式中，戈舍瑞林在本文所揭露之方法中使用。
另外一類阻斷雌激素產生的化合物特別是芳香化酶抑制劑。芳香化酶抑制劑藉由抑制芳香化酶的作用來發揮作用，芳香化酶藉由名為芳香化的過程將雄激素轉化為雌激素。值得注意的是，在絕經前女性中，卵巢產生的芳香化酶水平過高，無法僅用芳香化酶抑制劑來阻斷。對於絕經前女性，芳香化酶抑制劑可與抑制卵巢功能的化合物（例如，戈舍瑞林或亮丙瑞林）組合使用。相比之下，絕經後女性主要在周圍組織而不是卵巢中產生雌激素，因此在該等女性中芳香化酶抑制劑可足以抑制產生雌激素。
有兩種類型的芳香化酶抑制劑：(1) 甾體抑制劑，例如依西美坦（Aromasin®），其與芳香化酶形成永久性並失活的鍵；和 (2) 非甾體抑制劑（NSAI），例如阿那曲唑（Arimidex®）或來曲唑（Femara®）。
來曲唑係芳香化酶系統的非甾體競爭性抑制劑。來曲唑藉由高度選擇性抑制雄激素（主要來自腎上腺，絕經後女性雌激素的主要來源）轉化為雌激素而發揮作用。使用日劑量為0.1至5 mg的來曲唑治療兩週後誘導雌激素水平下降75%至95%，且無顯著的臨床和實驗室毒性或內分泌系統其他激素水平的變化（Lancet [柳葉刀] 英國倫敦（Lond Engl）386:1341-1352, 2015；Cancer [癌症] 75:2132-2138, 1995）。
阿那曲唑與來曲唑一樣，係一種選擇性NSAI。它顯著降低血清雌二醇濃度，對腎上腺皮質類固醇或醛固酮的形成無可檢測的影響。
在一些實施方式中，與CDK抑制劑（例如，CDK4/6抑制劑，如瑞波西利或其藥學上可接受的鹽，如琥珀酸瑞波西利）一起投與的內分泌療法係芳香化酶抑制劑，例如阿那曲唑或來曲唑。在一些實施方式中，療法進一步包含促性腺激素釋放激素促效劑，例如戈舍瑞林。
示例性芳香化酶抑制劑描述於Breast Cancer Res Treat [乳癌研究治療]2007年10月; 105(增刊1):7-17中。
芳香化酶抑制劑可以是由以下式之一描述的非甾體芳香化酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。 式 (B1) 式 (C1) 式 (D1) 式 (E1)
在一些實施方式中，芳香化酶抑制劑可以是來曲唑。芳香化酶抑制劑可以是來曲唑的藥學上可接受的鹽。來曲唑的化學名係4,4'-(1H-1,2,4-三唑-1-基亞甲基)二苯甲腈。來曲唑可易溶於二氯甲烷，微溶於乙醇，而幾乎不溶於水。其分子量為285.31 g/mol，經驗式為C 17H 11N 5，並且熔點範圍為184°C至185°C。
在一些實施方式中，來曲唑可以是外消旋物、非鏡像異構物、鏡像異構物或互變異構物的形式，以及相應的晶體修飾（如果存在），例如溶劑化物、水合物和多晶型物。
在一些實施方式中，芳香化酶抑制劑可以是阿那曲唑或其藥學上可接受的鹽。阿那曲唑的化學名係α,α,α',α'-四甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-間苯二乙腈。阿那曲唑易溶於甲醇、丙酮、乙醇和四氫呋喃，極易溶於乙腈。其分子量為293.374 g/mol，經驗式為C 17H 19N 5，並且熔點範圍為80°C至86°C。在一些實施方式中，阿那曲唑可以是溶劑化物、水合物或多晶型物的形式。
在一些實施方式中，內分泌療法可包含用於絕經後女性的芳香化酶抑制劑（例如來曲唑或阿那曲唑）。對於絕經前女性或男性，內分泌療法可包含芳香化酶抑制劑（例如來曲唑或阿那曲唑），並可進一步包含抑制性腺功能的化合物（例如GnRH促效劑，如戈舍瑞林）。
GnRH促效劑可以是根據下式的化合物或其藥學上可接受的鹽： 式 (F1)
在一些實施方式中，芳香化酶抑制劑可以是戈舍瑞林或其藥學上可接受的鹽。戈舍瑞林以商品名Zoladex®出售。其分子量為1269.433 g/mol，經驗式為C 59H 84N 18O 14。在一些實施方式中，戈舍瑞林可以是溶劑化物、水合物或多晶型物的形式。 C.   投與-劑量和治療時間表
本揭露之另外的方面關於一種在有需要的成人患者中治療早期乳癌之方法，該方法包括向該患者投與包含週期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑劑量與內分泌療法劑量組合的治療。
在一些實施方式中，CDK抑制劑係CDK4/6抑制劑，例如瑞波西利或其藥學上可接受的鹽（如琥珀酸瑞波西利），並且內分泌療法係芳香化酶抑制劑，例如來曲唑。在一些實施方式中，內分泌療法係來曲唑。
在晚期BC患者的臨床試驗中，與ET組合時，在28天週期的第1至21天使用600 mg/天劑量的瑞波西利已被證明可耐受且有效（N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌] 375:1738-1748, 2016）。然而，由於HR陽性、HER2陰性的EBC可能在之後復發，其中事件可能在術後一年發生並可能持續到診斷後至少15年，因此更長的治療持續時間也可能對EBC有益。在一些實施方式中，可以低於600 mg/天的劑量投與瑞波西利（與ET組合）。例如，瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）可以約400 mg/天的劑量投與。這一示例性劑量可以2 x 200 mg/天投與。
在一些實施方式中，瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）可以約400 mg/天的劑量投與。瑞波西利或其藥學上可接受的鹽（例如琥珀酸瑞波西利）的劑量可以片劑形式每天一次投與，例如以2 x 200 mg片劑投與（應理解，這兩片片劑可同時服用或在每日單次給藥中依次服用）。劑量可作為口服溶液投與。劑量可口服投與（藉由口腔）。在一些實施方式中，瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）的劑量為約200 mg/天。這一劑量可以片劑形式（例如1 x 200 mg片劑）投與。劑量可口服投與（藉由口腔）。劑量可以是平穩的固定劑量，例如不按體重或體表面積計算。
例如，可以進行劑量調整以投與低於約400 mg/天劑量的瑞波西利或其藥學上可接受的鹽（例如琥珀酸瑞波西利）。例如，可投與約350 mg/天、約300 mg/天、約250 mg/天、約200 mg/天或約150 mg/天劑量的瑞波西利或其藥學上可接受的鹽（例如琥珀酸瑞波西利）。在一些實施方式中，在已投與400 mg/天的較早劑量之後投與約200 mg/天劑量。在一些實施方式中，劑量以片劑形式（例如1 x 200 mg片劑）投與。約200 mg/天的劑量可口服投與。因此，既往接受過約400 mg劑量的瑞波西利或其藥學上可接受的鹽（例如，琥珀酸瑞波西利）（例如，口服2 x 200 mg片劑）的患者可改為接受約200 mg/天的劑量（例如，口服1 x 200 mg片劑）。劑量可每日服用一次（例如，1 x 200 mg片劑每日一次，或2 x 200 mg片劑每日一次）。
對於不耐受約400 mg/天劑量的患者，可進行劑量調整。例如，接受約400 mg/天劑量的瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）並出現血小板減少症、絕對嗜中性球計數（ANC）降低、發熱性嗜中性球減少症、貧血、肝毒性（例如，如藉由膽紅素水平和/或AST和ALT酶水平所指示的）、藥物性肝損傷、心臟異常（例如，如藉由QT間期測量的）、間質性肺疾病/肺炎和/或其他不良事件中的一項或多項的患者，可接受約200 mg/天劑量的瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）的經調整劑量。
因此，瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）的劑量範圍可為約150 mg/天至約450 mg/天。劑量可為約150 mg/天、約200 mg/天、約250 mg/天、約300 mg/天、約350 mg/天或約450 mg/天。劑量可每日服用一次。
在一些實施方式中，瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）的劑量不是約600 mg/天。
在一些實施方式中，芳香化酶抑制劑係來曲唑。來曲唑的劑量可根據表明患者的無疾病生存期的數據（例如臨床數據；可將其與有關不良反應（如腎功能損害和/或肝功能損害）的數據組合）進行選擇，以確定有效劑量。可藉由測試個體患者的療效和耐受性來選擇劑量。
來曲唑的劑量範圍可為約1 mg/天至約4 mg/天。例如，來曲唑的劑量可以為約1 mg/天、約1.25 mg/天、約1.5 mg/天、約1.75 mg/天、約2 mg/天、約2.25 mg/天、約2.5 mg/天、約2.75 mg/天、約3 mg/天、約3.25 mg/天、約3.5 mg/天、約3.75 mg/天或約4 mg/天。在一些實施方式中，來曲唑的劑量為約2.5 mg/天。劑量可以是平穩的固定劑量，例如不按體重或體表面積計算。
來曲唑的劑量可以口服投與（例如，藉由口腔）。因此，可投與上述任何劑量，如為約2.5 mg/天的來曲唑劑量。來曲唑的劑量可以口服投與。劑量可以片劑形式投與。劑量可每日服用一次。
在某些實施方式中，芳香化酶抑制劑係阿那曲唑。阿那曲唑的劑量可根據表明患者的無疾病生存期的數據（例如臨床數據；可將其與有關不良反應（如腎功能損害和/或肝功能損害）的數據組合）進行選擇，以確定有效劑量。可藉由測試個體患者的療效和耐受性來選擇劑量。
阿那曲唑的劑量範圍為約0.5 mg/天至約1.5 mg/天。例如，阿那曲唑的劑量可以為約0.5 mg/天、約0.75 mg/天、約1 mg/天、約1.25 mg/天或約1.50 mg/天。在一些實施方式中，阿那曲唑的劑量為約1 mg/天。
阿那曲唑的劑量可以口服投與（例如，藉由口腔）。因此，可投與上述任何劑量，如為約1 mg/天的阿那曲唑劑量。阿那曲唑的劑量可以口服投與。劑量可以片劑形式投與。劑量可每日服用一次。
除瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）（例如，約400 mg/天或約200 mg/天）和來曲唑（約2.5 mg/天）或阿那曲唑（約1 mg/天）之外，患者還可接受促性腺激素釋放激素促效劑，例如戈舍瑞林。例如，絕經前女性患者和男性患者可接受戈舍瑞林劑量。戈舍瑞林的劑量可根據表明患者的療效的數據（例如臨床數據）或藉由測試個體患者的療效和耐受性來選擇。
戈舍瑞林的劑量範圍可為約2 mg至約5 mg。戈舍瑞林的劑量可為約2 mg、約2.25 mg、約2.5 mg、約2.75 mg、約3 mg、約3.25 mg、約3.5 mg、約3.75 mg、約4 mg、約4.25 mg、約4.5 mg、約4.75 mg或約5 mg。在一些實施方式中，戈舍瑞林的劑量為約3.4 mg、3.5 mg、3.6 mg或3.7 mg。在一些實施方式中，戈舍瑞林的劑量為3.6 mg。劑量可以是平穩的固定劑量，例如不按體重或體表面積計算。
戈舍瑞林的劑量可以皮下投與。該劑量可按2週至4週範圍的時間間隔皮下投與。
在一個實施方式中，將戈舍瑞林以3.6 mg的劑量皮下投與。
化合物可單獨投與，例如，當化合物藉由不同投與途徑投與和/或根據不同治療時間表投與時。如果單獨投與，則可同時或依次投與化合物。在一個示例性實例中，兩種化合物以兩個單獨的劑量投與於患者，但彼此在同一天投與。在本實例中，兩種化合物可同時投與，或可在不同時間投與。化合物可以兩個或更多個單獨的單位劑量（例如，其中單位劑量係以單劑量向患者投與的化合物的量）和/或單位劑型單獨投與。
化合物可以組合在一起投與。化合物可在單一藥物組成物中一起投與，例如，化合物可以單劑量（例如，單位劑量）一起投與。該單位劑型還可以是固定組合。
在一些實施方式中，瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）的劑量（約400 mg/天或約200 mg/天）和內分泌療法（例如來曲唑（劑量約2.5 mg/天）或阿那曲唑（劑量約1 mg/天））的劑量一起投與。通常，可以在每天的同一時間（例如在早上）投與劑量。可以在下午或晚上投與劑量。在一些實施方式中，不在晚上投與劑量。
本揭露之另外的方面關於一種在有需要的成人患者中治療早期乳癌之方法，該方法包括根據治療時間表向患者投與包含週期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑劑量與內分泌療法劑量組合的治療。
在一些實施方式中，治療時間表包括約28天的治療週期。在該週期中，CDK抑制劑可在28天週期的第1至21天每日一次投與，然後停用CDK抑制劑7天，其中在停藥期間內分泌療法連續每日一次投與。因此，內分泌療法（例如來曲唑或阿那曲唑）可在28天週期的每天投與。
因此，在一些實施方式中，CDK抑制劑係以約400 mg/天（或約200 mg/天）劑量投與的瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利），並且內分泌療法係以約2.5 mg/天劑量投與的來曲唑或以約1 mg/天劑量投與的阿那曲唑，其中該瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）在28天週期的第1至21天每日一次投與，然後停用瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）7天（週期的第22-28天），並且來曲唑或阿那曲唑在28天期間連續每日一次投與（例如，在28天週期的每天）。瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）可口服投與，例如，以片劑形式。來曲唑或阿那曲唑可口服投與，例如，以片劑形式。
對於治療進一步包括投與戈舍瑞林（例如，劑量約為3.6 mg）的患者，可在28天週期內投與一次。戈舍瑞林可每2-4週（例如每4週）投與一次。在一些實施方式中，在每個28天週期的第1天（± 3天）投與戈舍瑞林。可在28天週期的第-3天、第-2天、第-1天、第1天、第2天或第3天投與戈舍瑞林。
治療可投與至少約12個月。治療可投與至少約12個月、至少約18個月、至少約24個月、至少約30個月、至少約36個月、至少約42個月、至少約48個月、至少約54個月、至少約60個月或更長時間。在一些實施方式中，投與瑞波西利和來曲唑至少約48個月（約4年）或至少約60個月（約5年）。在一些實施方式中，治療投與至少36個月。
示例性劑量和治療時間表見表B1.1。 [表B1.1].示例性劑量和治療時間表
試驗治療 藥物形式和投與途徑 劑量 頻率和 / 或方案
瑞波西利（LEE011 200 mg） 口服片劑 400 mg 每個28天週期的第1至21天每日一次
來曲唑2.5 mg 口服片劑 2.5 mg 每日一次連續給予
阿那曲唑1 mg 口服片劑 1 mg 每日一次連續給予
戈舍瑞林3.6 mg 植入物、在預充式注射器中和皮下使用 3.6 mg 每個28天週期的第1 ± 3天
在一些實施方式中，患者在治療前未接受負荷劑量。在一些實施方式中，患者在治療前接受過負荷劑量。例如，患者可能接受過負荷劑量的瑞波西利（例如，或瑞波西利鹽，如琥珀酸瑞波西利）和/或內分泌療法（例如，來曲唑或阿那曲唑）。
負荷劑量可以是藥物的初始劑量，其可以在治療過程開始時或開始之前給予，然後下降到不同的、典型地較低的劑量（例如，治療或維持劑量）。負荷劑量可以是向受試者投與以快速增加藥物的血液濃度水平的化合物的單劑量或短期方案。適當地，本文中使用的短期方案將為：1至14天；例如，1至7天；例如，1至3天；例如，三天；例如，兩天；例如，一天。在一些實施方式中，「負荷劑量」可將藥物的血液濃度增加至治療有效水平。在一些實施方式中，「負荷劑量」可結合藥物的治療劑量將藥物的血液濃度增加至治療有效水平。「負荷劑量」可每天投與一次，或每天投與一次以上（例如，每天最多4次）。在一些實施方式中，負荷劑量可用於在體內具有長半衰期或緩慢消除的藥物分子。
在一些實施方式中，治療繼續進行直至患者沒有乳癌的剩餘體征和/或症狀。在一些實施方式中，治療繼續進行直至患者沒有可檢測的癌症和/或沒有癌症復發的體征（例如，適應症）。在一些實施方式中，如果患者表現出癌症復發的一種或多種體征，則重新開始治療。在一些實施方式中，治療繼續進行直至癌症復發。癌症和癌症復發的體征和/或症狀可藉由使用例如體格檢查、掃描和/或癌症部位成像（例如X射線、電腦斷層掃描、乳房X線攝影）和血液檢查等測試在治療後數月和數年內監測患者來確定。在示例性實例中，不同的跟蹤模式可以是乳房X線攝影、臨床檢查、全身或局部MRI和/或CT掃描。根據美國國家癌症資訊網的指南，乳癌患者可能 (1) 在5年內根據臨床情況每年進行1-4次病史採集和體格檢查，(2) 每12個月一次進行乳房X線攝影，並且 (3) 在沒有提示復發疾病的臨床體征和症狀的情況下，沒有指征進行實驗室或影像學檢查來篩查轉移。當未檢測到癌症時，可假設患者待治療，但必須觀察疾病復發情況。
在一些實施方式中，如本文所揭露的治療可投與於不再具有可檢測的癌症體征和/或症狀但仍可能存在癌症復發風險的患者。該等患者的治療可以持續一段時間，例如至少約3個月至至少約10年的時間範圍，例如3個月、6個月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年或之間的任何時間段。在此期間，可監測患者的癌症復發，例如，根據臨床檢查、乳房X線攝影、掃描、影像學、樣本採集（例如，組織生檢）和/或血液檢查。在該時間段內沒有可檢測的癌症體征和/或症狀的患者可停止本文所述之治療。在一些實施方式中，患者可繼續治療另外一段時間。在一些實施方式中，癌症復發的患者可停止治療，例如，嘗試另一種治療選擇。 D.   患者
本揭露之另一方面關於一種在有需要的成人患者中治療早期乳癌之方法，該方法包括向患者投與包含週期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑與內分泌療法組合的治療，其中根據一項或多項標準對該成人患者進行選擇或表徵。
標準可能涉及患者人口統計學、患者早期乳癌的特徵（例如，類型、分期、分級、激素受體狀態等）、既往治療和/或本文所述之其他標準。 I.    年齡
在一些實施方式中，患者係成年人，例如18歲或更大。在一些實施方式中，患者年齡為約18歲至約45歲。在一些實施方式中，患者年齡為約45歲至約54歲。在一些實施方式中，患者年齡為約55歲至約64歲。在一些實施方式中，患者年齡為約64歲或以上。患者可以屬於小於給定EBC患者人群中位年齡的年齡類別，或可替代地，患者可以屬於大於或等於EBC患者人群中位年齡的年齡類別。 II.   性別和絕經狀態
在一些實施方式中，患者係女性。在其他實施方式中，患者係男性。對於女性患者，患者的絕經狀態可能是絕經前。可替代地，女性患者的絕經狀態可能是絕經後。
處於絕經後狀態的患者可定義為 (1) 接受雙側卵巢切除術的患者；(2) 年齡大於或等於60歲的患者；(3) 年齡小於60歲且閉經12個月或更長時間（在沒有化療、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制的情況下），並且促卵泡激素（FSH）和血漿雌二醇處於根據當地正常範圍的絕經後範圍內的患者；或 (4) 年齡小於60歲且正在服用他莫昔芬或托瑞米芬並且FSH和血漿雌二醇水平處於絕經後範圍內的患者。
對於不符合絕經後狀態標準的患者，可定義為絕經前狀態。對於處於絕經前狀態的女性，閉經可能不是絕經狀態的可靠指標，因為儘管無排卵/閉經，但卵巢功能可能仍然完整或可恢復。對於該等療法誘導的閉經的女性，可根據當地臨床指南連續測量FSH和/或雌二醇，以確定絕經後狀態。 III.  生育能力
在一些實施方式中，患者係具有生育能力（CBP）的女性，定義為生理上能夠懷孕。
除非女性已有12個月或超過12個月的自然（自發）閉經且具有適當的臨床概況（即年齡適當、血管舒縮症狀史）或在隨機化前至少六週進行了外科雙側卵巢切除術（進行或不進行子宮切除術）、全子宮切除術或輸卵管結紮術，否則可認為該等女性具有CBP。在僅進行卵巢切除術的情況下，經激素水平評估確認後，可認為女性不具有CBP。
在一些實施方式中，患者係未懷孕的具有CBP的女性。
在一些實施方式中，患者不是懷孕或哺乳（泌乳）女性或計畫在如本文所述之治療期間懷孕或哺乳的女性。 IV.  乳癌的診斷
在一些實施方式中，需要治療早期乳癌的患者係已診斷為早期乳癌的患者。患者可能未接受過早期乳癌的既往治療。患者可能接受過早期乳癌的既往治療，如手術、化療、放射療法和/或激素療法，但由於早期乳癌對既往治療無反應，可能仍需要治療。在一些實施方式中，患者接受過早期乳癌的既往治療並且早期乳癌復發。在一些實施方式中，患者接受過癌症的既往治療，但該癌症被診斷為早期乳癌。在一些實施方式中，患者存在發生早期乳癌的風險和/或存在早期乳癌復發的風險。存在風險的患者可能沒有可檢測的早期乳癌體征或症狀，但可能由於先前診斷為癌症而存在風險。
在一些實施方式中，患者接受過早期乳癌（例如HR+HER2- II期或III期早期乳癌）的既往治療，並且沒有可檢測的早期乳癌體征或症狀，但仍存在早期乳癌復發的風險。風險因素可能與患者接受治療的早期乳癌相關，其中腫瘤分級高、腫瘤尺寸大（例如大於2 mm）和腋窩淋巴結受累可能與較高的復發風險相關。
在一些實施方式中，患者患有被診斷為和/或確認（例如，組織學確認）為乳房癌的乳癌。癌可能在開始治療前18個月內已被診斷出。癌可能是單側原發性侵襲性腺癌。癌可能是多中心和/或多灶性腫瘤。 V.   激素受體（HR）狀態和人表皮生長因子受體2（HER2）的表現
在一些實施方式中，患者患有激素受體陽性的乳癌。乳癌可能是ER和/或PR陽性。乳癌可能是ER+/PR-、ER-/PR+或ER+/PR+。
在一些實施方式中，患者患有的乳癌係HER2-乳癌。例如，乳癌可定義為原位雜交測試結果陰性和/或免疫組織化學（IHC）狀態為0+或1+的癌症。如果乳癌的IHC為2+，則可使用陰性原位雜交（FISH、CISH或SISH）來確認HER2-狀態。 VI.  腫瘤特徵
在一些實施方式中，患者患有包含屬於以下類別之一的腫瘤的乳癌： •   解剖學分期III組，或 •   解剖學分期IIB組，或 •   屬於以下任一種的解剖學分期IIA組： •        N1，或 •        N0，其中： •      3級，或 •      2級。
在一些實施方式中，對於患有屬於解剖學分期IIA組、N0及2級的腫瘤的患者，可能有對乳癌進行分類的另外指標。例如，腫瘤可能具有約20%或大於約20%的Ki67百分比。在多參數測試中，腫瘤可能具有表明癌症復發和/或擴散風險的評分，例如，Oncotype DX®測試中乳房復發評分≥ 26分（在0-100範圍內）、Prosigna®/PAM50（Prediction Analysis of Microarray 50）測試中的高風險評分、MammaPrint®測試中的高風險評分或EndoPredict® EPclin測試中的高風險評分。
在一些實施方式中，患者患有IIA期腫瘤。在一些實施方式中，患者患有IIB期腫瘤。在一些實施方式中，患者患有IIIA期腫瘤。在一些實施方式中，患者患有IIIB期腫瘤。在一些實施方式中，患者患有IIIC期腫瘤。
在一些實施方式中，患者不患有IV期腫瘤，例如遠處轉移超出淋巴結的乳癌腫瘤。
在一些實施方式中，患者患有選自NX、N0、N1、N2或N3的淋巴結狀態的腫瘤。例如，患者可能患有N0狀態的腫瘤。可替代地，患者可能患有N1、N2或N3狀態的腫瘤，或N1、N2或N3中任一種狀態的腫瘤。
在一些實施方式中，患者患有T0類別、Tis類別、T1、T2、T3或T4類別的腫瘤。在一些實施方式中，患者患有T0類別的腫瘤。患者可能患有T1、T2或T3類別狀態的腫瘤，或者T1、T2或T3中任一種的腫瘤。在一些實施方式中，患者患有T4類別的腫瘤。
在一些實施方式中，患者患有M分期為M0的腫瘤。
在一些實施方式中，患者患有組織學等級為GX、G1、G2或G3（例如，X級、1級、2級或3級）的腫瘤。患者可能患有組織學等級為1級的腫瘤。患者可能患有組織學等級為2級的腫瘤。患者可能患有組織學等級為3級的腫瘤。
在某些實施方式中，患者患有Ki67狀態小於或等於20%的腫瘤。Ki67類別可能小於或等於14%，或者Ki67類別可能大於14%。可替代地，患者可能患有Ki67狀態超過20%的腫瘤。Ki67可以在患者的切除腫瘤的存檔樣本中進行測量。Ki67係正常和人細胞群中的增殖標誌物，其可用作乳癌的臨床標誌物和內分泌療法成功的預測標誌物。
在一些實施方式中，患者患有已藉由基因組檢測（例如，Endopredict®檢測、Mammaprint®檢測、Oncotype DX®檢測、Prosigna/PAM50®檢測和Breast Cancer Index®檢測中的一種或多種）評價的腫瘤。患者可能有一項或多項指示癌症復發和/或轉移高風險的測試的風險評分。
在一些實施方式中，腫瘤具有指示高風險的EndoPredict EPclin®風險評分。在一些實施方式中，腫瘤具有指示高風險的Mammaprint®測試結果。在一些實施方式中，腫瘤具有指示高風險的Prosigna/PAM50®測試結果。在一些實施方式中，腫瘤具有大於或等於約26的Oncotype DX乳房復發評分。
指標（例如組織病理學分級、T分期、N分期、M分期和Ki67）可在初始診斷時或使用手術標本確定。
在一些實施方式中，患者患有導管亞型的腫瘤。患者可能患有小葉亞型的腫瘤。可替代地，患者可能患有既不是導管也不是小葉亞型的腫瘤。
在一些實施方式中，腫瘤的主要組織學選自侵襲性導管癌、未另外指定的（NOS）、侵襲性小葉癌、髓樣癌、黏液癌、乳頭狀癌、小管癌、導管原位癌和小葉原位癌。
在一些實施方式中，患者患有包含含有0、1+、2+或3+的IHC評分的HER2 ISH結果的腫瘤。HER2 ISH結果可在手術前或從手術標本中獲得。
在一些實施方式中，患者的激素受體狀態為陽性。例如，陽性ER狀態和/或陽性PR狀態。陽性狀態可在手術前或從手術標本中獲得。
在某些實施方式中，患者患有在前哨淋巴結中無轉移的腫瘤（例如，患者被視為pN0）。患者可能在前哨淋巴結僅有微轉移（例如，患者被認為係pN1mi）。患者可能患有T1-2的腫瘤，並且術前無臨床明顯淋巴結，未接受新輔助化療，1或2個前哨淋巴結中有至少一處宏轉移，和/或前哨清掃時無融合生長淋巴結或明顯結外疾病（例如，患者被視為pN1）。
在一些實施方式中，藉由淋巴結清掃術（例如腋窩淋巴結清掃術（ALND））對乳癌進行分期。在一些實施方式中，藉由前哨淋巴結（SLN）清掃術進行分期。
在一些實施方式中，腫瘤僅位於右乳房而不位於左乳房。可替代地，腫瘤可能僅位於左乳房而不位於右乳房。在一些實施方式中，腫瘤係雙側的，例如包含位於右乳房和左乳房中的癌細胞。 VII.    體質指數
在一些實施方式中，患者具有大於25或等於25的體質指數（BMI）。在一些實施方式中，患者具有低於25的BMI。 VIII.      針對癌症的既往治療
在一些實施方式中，患者在接受本文所述之方法前接受過乳癌治療（也可稱為療法）。
既往治療可以是乳癌的初始治療（也稱為初始療法、主要治療或療法、誘導治療或療法或一線治療或療法）。在一些實施方式中，患者已在如本文所述之治療前完成乳癌的初始治療。因此，本文所述之治療可以是既往治療之後的輔助治療。
在一些實施方式中，既往治療不是初始治療，而是在初始治療或其他治療之後進行的。在該等實例中，本文所述之治療可以是既往治療的輔助治療，其中該既往治療本身係在一項或多項另外的乳癌既往治療之後進行的。
既往治療本身可以是初始治療的輔助治療。既往治療可以是初始治療的新輔助治療。既往治療可以是本文所揭露的治療的新輔助治療。在一些實施方式中，患者在本文所揭露的治療前完成既往治療（例如，輔助和/或新輔助治療）。
在另外的示例性實例中，既往治療係初始治療的新輔助治療。例如，既往治療可以在初始治療前投與以縮小腫瘤。在一些實施方式中，既往治療和既往治療係新輔助治療的初始治療均在本文所述之治療前完成。
在一些實施方式中，既往治療係本文所述之治療的新輔助治療。
既往治療可以是放療（也稱為「放射療法」）、手術治療或化療。
在一些實施方式中，既往治療係放療。放療可以在以下中的一個或多個位置進行：乳房、胸壁、腋窩淋巴結、鎖骨上淋巴結和內乳淋巴結。
在一些實施方式中，患者接受過手術治療。因此，既往治療可以是癌細胞（例如，腫瘤）的手術切除。例如，患者可能進行過乳房切除術、保乳手術、腋窩淋巴結清掃術或前哨淋巴結生檢中的一項或多項。在一些實施方式中，患者進行過乳房切除術。在一些實施方式中，患者進行過乳房腫瘤切除術。在一些實施方式中，可能去除整個器官或者甚至周圍的結構以實現必要的癌症（例如，腫瘤）切除。可能去除周圍的正常、健康組織（稱為「手術切緣」）以提高手術成功率。因此，在一些實施方式中，既往治療包括完全腫瘤切除。癌症可能被完全切除，最終手術標本顯微鏡切緣無腫瘤。
在一些實施方式中，在手術切除之後，癌症可能是R0（例如，手術切緣在顯微鏡下顯示殘留腫瘤為陰性）。
在一些實施方式中，在既往手術治療之後，向患者投與如本文所述之治療作為輔助治療。例如，本文所述之治療可在手術切除後開始，其中腫瘤被完全去除，最終手術標本顯微鏡切緣無腫瘤。
既往治療可以是化療。在一些實施方式中，患者接受過既往治療，該既往治療係化療。化療可以是新輔助化療。例如，新輔助化療可在另一種治療如手術、放射療法或投與另一種藥物前投與。化療可以是輔助化療。例如，既往治療可以是在另一種治療如手術、放射療法或投與另一種藥物後投與的化療。化療可以是新/輔助化療。在該等示例性實例中，既往治療（例如，新輔助化療和/或輔助化療）發生在根據本文所述方法的治療前。
在一些實施方式中，患者接受過既往抗腫瘤化療，例如蒽環類抗生素或紫杉烷。
在一些實施方式中，患者接受過內分泌療法（ET）。ET可以是例如新輔助治療和/或輔助ET。患者可能在開始本揭露之方法前12個月內接受過ET。在一些實施方式中，患者接受過他莫昔芬或托瑞米芬作為輔助ET，其中該患者在開始本揭露之方法前經歷5個半衰期（例如，35天）的洗脫期。患者可能在洗脫期間接受芳香化酶抑制劑。
在一些實施方式中，患者接受過選自芳香化酶抑制劑、抗雌激素、促性腺激素釋放激素類似物、或和生物/靶向療法的內分泌療法。
在一些實施方式中，患者接受過既往治療，但乳癌對治療無反應，例如由於乳癌細胞對藥物的抗性。在一些實施方式中，患者接受過既往治療，但乳癌已再發（或「復發」）。
在一些實施方式中，患者在接受本文所述之治療前接受過乳癌治療（也可稱為療法），並處於緩解中。患者可能處於從早期乳癌（例如HR+/HER2-早期乳癌）的緩解中。HR+/HER2-早期乳癌可能是II期或III期癌症。
癌症可能處於緩解中。患有癌症的患者可能處於緩解中。在這兩種情況下，緩解可以是指癌症治療後患者的癌症體征減少或消失。緩解可以是部分緩解，其中癌（例如，癌細胞和/或腫瘤）的大小或在體內擴散的程度已降低。例如，部分緩解可能反映癌症的可測量參數（例如癌細胞和/或腫瘤的生長、大小或擴散）降低50%。緩解可以是完全緩解，其中不再檢測到癌症體征（例如癌細胞和/或腫瘤）。處於完全緩解中時，可能沒有疾病證據。
處於完全緩解中時，可能沒有可檢測的癌症體征或症狀。
緩解可能與自從患者具有可檢測的癌症體征或症狀以來的時間段相關。例如，約1個月後沒有可檢測的癌症體征或症狀，患者可被描述為處於緩解中。在一些實施方式中，時間段為約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約13個月、約14個月、約15個月、約16個月、約17個月、約18個月、約19個月、約20個月、約21個月、約22個月、約23個月、約24個月、約25個月、約26個月、約27個月、約28個月、約29個月、約30個月、約31個月、約32個月、約33個月、約34個月、約35個月、約36個月或更長時間。在一些實施方式中，時間段為約4年、約5年、約6年、約7年、約8年、約9年、約10年或更長時間。
因此，如本文所述之治療可投與於處於緩解中的患者。在一些實施方式中，患者處於完全緩解中。在一些實施方式中，患者處於部分緩解中。
在一些實施方式中，在本文所述之治療開始時，患者處於完全緩解中。例如，患者可能沒有可檢測的癌細胞和/或腫瘤。患者可能在先前時間已診斷為早期乳癌，並可能接受過既往治療，結果不再檢測到癌症。因此，可對沒有癌症症狀的患者投與本文所述之治療。在一些實施方式中，患者可能已被診斷為HR+/HER2-早期乳癌並接受手術治療以去除癌症，並且HR+/HER2-早期乳癌可能不再可檢測到。在一些實施方式中，基於存在先前診斷的HR+/HER2-乳癌，患者可能存在發生HR+/HER2-乳癌的風險。例如，基於先前診斷為HR+/HER2-早期乳癌，患者可能存在HR+/HER2-乳癌復發的風險。
在一些實施方式中，患者處於部分緩解中並在本文所述之治療開始時顯示出可檢測的癌症體征。在一些實施方式中，患者被診斷為HR+/HER2-早期乳癌並且接受了既往治療，但是癌症未被完全去除和/或癌症復發。在一些實施方式中，基於先前診斷為HR+/HER2-早期乳癌，處於部分緩解中的患者可能存在HR+/HER2-乳癌再生和/或擴散的風險。
在一些實施方式中，本文所述之治療預防患者（例如，處於緩解中（例如，處於完全緩解或處於部分緩解）的患者）中HR+/HER2-乳癌細胞的生長。
在一些實施方式中，本文所述之治療使患者維持緩解（例如，處於完全緩解或處於部分緩解）。治療可使緩解維持至少約3個月、至少約6個月、至少約12個月、至少約18個月、至少約24個月、至少約30個月、至少約36個月、至少約42個月、至少約48個月、至少約54個月、至少約60個月、至少約66個月、至少約72個月、至少約78個月、至少約84個月、至少約90個月、至少約96個月、至少約102個月、至少約108個月、至少約114個月、至少約120個月或更長時間。
在一些實施方式中，治療減少乳癌（例如，早期乳癌，如HR+/HER2-早期乳癌）的復發。治療可使復發減少至少約3個月、至少約6個月、至少約12個月、至少約18個月、至少約24個月、至少約30個月、至少約36個月、至少約42個月、至少約48個月、至少約54個月、至少約60個月、至少約66個月、至少約72個月、至少約78個月、至少約84個月、至少約90個月、至少約96個月、至少約102個月、至少約108個月、至少約114個月、至少約120個月或更長時間。
乳癌復發可能是同側乳房腫瘤復發（IBTR），本文定義為在相同（即，同側）乳房或胸壁中再次出現乳房腫瘤。乳癌復發可能是對側乳癌，本文定義為首次乳癌後至少三個月在相反側（即對側）乳房發生的原發性乳癌。
因此，在一些實施方式中，本文所述之方法包括使先前被診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者維持緩解，該方法包括向患者投與包含一定劑量的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽與芳香化酶抑制劑組合的治療。
在一些實施方式中，本文所述之治療係既往治療的輔助療法（也稱為輔助治療）。輔助療法可在任何既往治療（例如本文所述之既往治療）之後進行。輔助療法可在一種以上的既往治療後進行。例如，一項既往治療可以是在諸如手術和隨後的化療、放射療法和/或內分泌療法的初始治療（例如，一線治療）之前進行的新輔助治療，之後將本文所述之治療作為輔助療法投與。
因此，在一些實施方式中，本文所述之方法包括在成人患者中預防乳癌復發，該方法包括向接受過針對HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的既往治療的患者提供輔助治療，其中該輔助治療包括在28天週期的第1至21天向患者投與400 mg瑞波西利或其藥學上可接受的鹽持續至少36個月，與在28天週期的每天投與的如本文所限定的芳香化酶抑制劑組合。
因此，在一些實施方式中，本文所述之方法包括使先前被診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者維持緩解，該方法包括向接受過針對HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的既往治療的患者提供輔助治療，其中該輔助治療包括在28天週期的第1至21天向患者投與400 mg瑞波西利或其藥學上可接受的鹽持續至少36個月，與在28天週期的每天投與的如本文所限定的芳香化酶抑制劑組合。
在一些實施方式中，輔助治療不包括投與600 mg/天劑量的瑞波西利。
本揭露之另外的方面關於一種治療已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者之方法，該方法包括向患者投與輔助療法，該輔助療法包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑，其中該方法導致患者的總生存期（OS）、無遠處疾病生存期（DDFS）或無復發生存期（RFS）中的一項或多項改善。
在一些實施方式中，當本文所述之治療開始時，早期乳癌可能不再處於II期或III期。例如，患者可能接受過至少一種既往治療，對於該治療，本文所述之治療係輔助治療。
本揭露之另一方面關於一種用於改善已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的患者的總生存期（OS）、無遠處疾病生存期（DDFS）或無復發生存期（RFS）中的一項或多項之方法，該方法包括向患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
本揭露之另外的方面關於瑞波西利用於在改善已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的總生存期（OS）、無遠處疾病生存期（DDFS）或無復發生存期（RFS）中的一項或多項之方法中使用，其中該方法包括向患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
本文所述之方法可預防早期乳癌的局部和/或區域侵襲性復發。
因此，本揭露之一方面關於一種用於降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的早期乳癌局部或區域侵襲性復發風險之方法，該方法包括向患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
本揭露之一方面關於瑞波西利用於在降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的早期乳癌局部或區域侵襲性復發風險之方法中使用，其中該方法包括向患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
本文所述之方法可預防癌症在乳房以外的組織（例如骨、肝臟和肺或胸膜）中復發。
因此，本揭露之另外的方面關於一種用於降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的骨、肝臟和肺或胸膜中的一處或多處的早期乳癌侵襲性復發風險之方法，該方法包括向患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
本揭露之另外的方面關於瑞波西利用於在降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的骨、肝臟和肺或胸膜中的一處或多處的早期乳癌侵襲性復發風險之方法中使用，其中該方法包括向患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
治療的投與不考慮乳癌的淋巴結狀態。
本揭露之另一方面關於一種用於降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的早期乳癌復發風險之方法，該方法包括投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
本揭露之一方面關於瑞波西利用於在降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的早期乳癌復發風險之方法中使用，該方法包括向患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
例如，乳癌可具有N0、N1、N2或N3的淋巴結狀態。乳癌可具有N0的淋巴結狀態。
在一些實施方式中，早期乳癌係II期，例如IIA期。在一些實施方式中，早期乳癌係III期，例如IIIB期或IIIC期。
在某些實施方式中，乳癌屬於導管亞型。
在一些實施方式中，患者係亞洲人。
患者接受過至少一種針對乳癌的既往治療後，可能需要輔助治療。在一些實施方式中，本文所述之方法係輔助治療，因為患者接受過至少一種針對乳癌的既往治療，該既往治療選自由手術、化療和放射療法組成之群組。
在一些實施方式中，患者未接受乳房切除術。
在一些實施方式中，瑞波西利的劑量為400 mg/天。瑞波西利可以鹽（較佳的是琥珀酸瑞波西利）的形式投與。
在一些實施方式中，芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑。例如，芳香化酶抑制劑可以是來曲唑，較佳的是以2.5 mg/天的劑量投與。芳香化酶抑制劑可以是阿那曲唑，較佳的是以1 mg/天的劑量投與。
在一些實施方式中，瑞波西利的劑量為400 mg/天，瑞波西利以琥珀酸瑞波西利的形式投與，並且芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑，較佳的是2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
在一些實施方式中，患者實現至少36個月的OS、DDFS和/或RFS的改善或乳癌復發風險的降低。
在一些實施方式中，患者先前未接受過CDK4/6抑制劑。
在一些實施方式中，患者在接受本揭露之方法前2年內未接受他莫昔芬、雷洛昔芬或芳香化酶抑制劑來降低乳癌風險（「化學預防」）和/或治療骨質疏鬆症。
在一些實施方式中，患者在接受本揭露之方法前未接受過蒽環類藥物治療，多柔比星的累積劑量為450 mg/m²或以上，表柔比星的累積劑量為900 mg/m²或以上。
在一些實施方式中，患者對任何瑞波西利和/或ET賦形劑不具有已知的超敏反應（例如，患者不具有罕見的半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症、葡萄糖-半乳糖吸收不良或大豆過敏的遺傳問題）。
在一些實施方式中，除了如本文所述之輔助ET外，患者不接受其他抗腫瘤療法。
在一些實施方式中，患者在接受本揭露之方法的14天內沒有接受過大手術、化療或放療。
在一些實施方式中，患者在隨機化當天尚未從與既往抗癌療法相關的臨床和實驗室急性毒性中恢復至NCI CTCAE（美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events））4.03版≤ 1級。具有任何等級的脫髮、閉經、2級神經病變或其他不被認為對患者造成安全性風險的毒性的患者除外。
在一些實施方式中，患者不患有併發侵襲性惡性腫瘤或在隨機化前2年內完成治療的既往侵襲性惡性腫瘤。患者可能接受過基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌的充分治療或接受過原位宮頸癌的治癒性切除。
在一些實施方式中，患者不具有已知的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染史。
在一些實施方式中，患者不具有已知的活動性B型肝炎病毒（HBV）或C型肝炎病毒（HCV）感染（測試不是強制性的，除非當地法規要求）。
在一些實施方式中，患者不患有具有臨床意義的、未得到控制的心臟病和/或心臟複極異常，包括以下任一種： •   在開始本揭露之方法前6個月內，有記錄的心肌梗死（MI）、心絞痛、症狀性心包炎或冠狀動脈搭橋術史。 •   記錄的心肌病。 •   左心室射血分數（LVEF）＜ 50%，如藉由多閘控採集（MUGA）掃描或超音波心動圖（ECHO）確定的。 •   QT延長綜合症或特發性猝死家族史或先天性QT延長綜合症，或者以下任一種： •     尖端扭轉型室性心動過速（TdP）的風險因素，包括未較正的低鈣血症、低鉀血症或低鎂血症、心臟衰竭病史或具有臨床意義的/症狀性心動過緩病史。 •     無法停用或由安全的替代藥物替代（例如，5個半衰期內或在開始本揭露之方法之前7天）的具有延長QT間期的已知風險和/或已知導致TdP的一種或多種伴隨藥物。 •     無法確定QTcF間期。 •   具有臨床意義的心律不整（例如室性心動過速）、完全性左束支傳導阻滯、和/或高級房室（AV）傳導阻滯（例如雙分支阻滯、莫氏II型和三度AV阻滯）。 •   未得到控制的動脈高血壓，收縮壓＞ 160 mmHg。
在一些實施方式中，患者在接受本揭露之方法前7天內未接受任何以下物質： •   已知作為CYP3A4/5強效抑制劑或誘導劑的伴隨藥物、草藥補充劑和/或水果（例如葡萄柚、柚子、楊桃、酸橙）及其果汁。 •   具有狹窄的治療窗並且主要藉由CYP3A4/5代謝的藥物。
在一些實施方式中，患者不食用葡萄柚（或葡萄柚汁）。在一些實施方式中，患者不食用柚子、楊桃和酸橙（及其果汁）。在某些實施方式中，患者不伴隨使用博賽潑維、克拉黴素、考尼伐坦、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韋、利托那韋、萘法唑酮、奈非那韋、泊沙康唑、利托那韋、沙奎那韋和伏立康唑的任一種。
在一些實施方式中，患者當前未正在接受或在接受本揭露之方法前≤ 2週內接受過全身皮質類固醇，或者尚未從這樣的治療的副作用中完全恢復。在一些實施方式中，患者可在以下情況下使用皮質類固醇：短期（＜ 5天）全身皮質類固醇；任何持續時間的局部應用（例如用於皮疹）、吸入噴霧劑（例如用於阻塞性氣道疾病）、滴眼液或局部注射（例如關節內）。
在一些實施方式中，患者不患有GI功能受損或可能顯著改變口服試驗治療的吸收的GI疾病（例如未得到控制的潰瘍性疾病、未得到控制的噁心、嘔吐或腹瀉、吸收不良綜合症或小腸切除）。
在一些實施方式中，患者不患有任何其他併發的嚴重和/或未得到控制的醫學病症，該等疾病可能會導致不可接受的安全性風險、禁止患者治療或影響方法依從性（例如慢性胰腺炎、慢性活動性肝炎、肝硬化或任何其他重大肝病、未經治療或未得到控制的活動性真菌、細菌或病毒感染、需要全身性抗菌療法的活動性感染等）或將預期壽命限制在≤ 5年。
在一些實施方式中，患者在接受本揭露之方法前30天內或在一種或多種研究用藥物的5個半衰期內（以時間較長者為准）未參與關於一種或多種研究用藥物的治療。 IX.  另外的標準
在一些實施方式中，患者的美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態為0或1。
在一些實施方式中，患者具有由以下值定義的骨髓和器官功能： •   絕對嗜中性球計數（ANC）≥ 1.5 × 10 9/L。 •   血小板≥ 100 × 10 9/L。 •   血紅蛋白≥ 9.0 g/dL。 •   根據腎病飲食修改（MDRD）公式估計的腎小球濾過率（eGFR）≥ 30 mL/min/1.73 m 2。 •   丙胺酸轉胺酶（ALT）＜ 2.5 × 正常上限（ULN）。 •   天冬胺酸轉胺酶（AST）＜ 2.5 × ULN。 •   血清總膽紅素＜ ULN；或患有充分記錄的捷倍耳氏症候群患者的總膽紅素≤ 3.0 × ULN或直接膽紅素≤ 1.5 × ULN。 •   國際標準化比率（INR）≤ 1.5（除非患者正在接受抗凝劑，並且在隨機化前7天內INR在該抗凝劑預期用途的治療範圍內）。 •   以下的實驗室值在正常限度範圍內或藉由補充劑校正至正常限度範圍內（校正後的當地實驗室值應記錄在正常範圍內）： •   鉀 •   鎂 •   總鈣（針對血清白蛋白進行校正）
在一些實施方式中，患者在篩選時的QTcF間期（使用Fridericia校正的QT間期）的標準12導聯ECG值＜ 450 msec並且靜息心率為50-90次/分鐘（根據ECG確定）。 X.   地區和人種/族裔
在一些實施方式中，患者位於北美洲。患者可位於歐洲，例如西歐。患者可位於大洋洲，例如澳大利亞。在一些實施方式中，患者位於亞洲。在一些實施方式中，患者位於非洲。在一些實施方式中，患者位於拉丁美洲。
在一些實施方式中，患者可以是美洲印第安人。在一些實施方式中，患者可以是阿拉斯加原住民。在一些實施方式中，患者可以是亞洲人。在一些實施方式中，患者可以是黑人或非裔美國人。在一些實施方式中，患者可以是夏威夷原住民或其他太平洋島民。在一些實施方式中，患者也可以是白人。在一些實施方式中，患者可以是混血人種。在一些實施方式中，患者可以是非亞洲人。在一些實施方式中，患者可以是西班牙裔或拉丁裔。在一些實施方式中，患者係非西班牙裔或拉丁裔。 E.   療效讀數
本揭露之一方面關於一種在有需要的成人患者中治療早期乳癌之方法，該方法包括向患者投與包含週期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑與內分泌療法（ET）組合的治療，其中該治療的特徵在於與未接受該治療的患者相比或與治療前的患者相比，患者的病症改善。在一些實施方式中，選擇治療方案（例如，選擇瑞波西利和/或芳香化酶抑制劑的劑量）以與未接受治療的患者相比或與治療前的患者相比，使患者的病症實現一定程度的改善。
在一些實施方式中，未接受本文所述治療的患者可包括未接受瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）的患者。在一些實施方式中，未接受本文所述治療的患者可包括未接受瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）與內分泌療法組合的患者。例如，患者可單獨接受內分泌療法，而不接受瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）。患者可單獨接受來曲唑而不接受瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）。患者可單獨接受阿那曲唑而不接受瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）。在一些實施方式中，未接受本文所述治療的患者可接受另一種癌症治療，其中該其他癌症治療不是瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）與內分泌療法的組合。在一些實施方式中，未接受本文所述治療的患者可以是未接受任何癌症治療的患者。
患者的病症的改善可能與乳癌體征和/或症狀減輕相關。例如，改善可包括減少乳癌進展和/或乳癌復發。改善可包括預防乳癌進展、早期乳癌復發和/或乳癌導致的死亡。改善可包括降低癌症進展、癌症復發的風險和/或癌症導致的死亡的風險（或避免死亡）。
在一些實施方式中，患者的病症的改善係維持乳癌的現有體征和/或症狀。例如，治療後，乳癌可能具有與治療前大致相同的特徵，但乳癌沒有進一步進展或特徵加重。
在一些實施方式中，患者的病症的改善係與未接受治療的患者相比得到改善。在一些實施方式中，未接受治療的患者接受用於早期乳癌的另一種治療。在一些實施方式中，未接受治療的患者僅接受單獨的內分泌療法。
在一些實施方式中，患者的病症的改善可包括腫瘤大小縮小、預防腫瘤擴散、預防或減少乳癌復發、預防第二原發性惡性腫瘤和升高生存率中的一項或多項。
例如，患者的病症的改善可包括不存在（或減少）局部區域復發、遠端復發、同側和對側侵襲性乳癌和第二原發性非乳房侵襲性癌。
在一些實施方式中，患者的病症的改善與諸如無疾病生存期（DFS）、無侵襲性疾病生存期（iDFS）、總生存期（OS）、無遠處疾病生存期（DDFS）、無復發生存期（RFS）和無局部-區域復發生存期（LRRFS）等測量值相關。
無疾病生存期（DFS）可能與患者在無局部復發、對側復發、遠處疾病、繼發性癌症或新發原發性癌症的情況下生存的時間長度相關。DFS可定義為從首個日期（例如，癌症治療開始的日期，或者，可替代地，癌症治療結束的日期）到患者顯示癌症復發或死亡的日期的時間。
無侵襲性疾病生存期（iDFS）可定義為DFS，但不包括作為復發事件的導管原位癌。
總生存期（OS）可能與患者生存的時間長度相關，這可包括任何原因導致的死亡，無論乳癌是否復發或擴散。OS可定義為從首個日期（例如，癌症治療開始的日期，或者，可替代地，癌症治療結束的日期）到因任何原因死亡的日期的時間。
無遠處疾病生存期（DDFS）可能與患者保持在遠處部位（例如，不在原始乳房中）無癌症復發的時間長度相關。DDFS可定義為從首個日期（例如，癌症治療開始的日期，或者，可替代地，癌症治療結束的日期）到遠端復發、死亡（任何原因）或第二原發性非乳房侵襲性癌（不包括皮膚的基底細胞癌和鱗狀細胞癌）中的首起事件的日期的時間。
無復發生存期（RFS）可能與原始乳癌的任何復發（局部、區域或遠處）相關，但不包括一種或多種新發癌症。RFS可定義為從首個日期（例如，癌症治療開始的日期，或者，可替代地，癌症治療結束的日期）到局部侵襲性乳癌復發、區域侵襲性復發、遠端復發或死亡（任何原因）中的首起事件的日期的時間。
無局部-區域復發生存期（LRRFS）可定義為從首個日期（例如，癌症治療開始的日期，或者，可替代地，癌症治療結束的日期）到局部（同側）侵襲性乳癌復發、區域侵襲性復發或因任何原因死亡中的首起事件的日期的時間。
因此，在一些實施方式中，與未接受治療的患者相比，本揭露之方法改善接受治療的患者的DFS、iDFS、OS、DDFS、RFS和LRRFS中的一項或多項。例如，患者的病症的改善可以是首個日期（例如，癌症治療開始的日期，或者，可替代地，癌症治療結束的日期）與如DFS、iDFS、OS、DDFS、RFS和LRRFS中任一項所定義的事件發生日期之間的時間段延長。
在一些實施方式中，患者的病症的改善係侵襲性同側乳房腫瘤（IBTR）復發、局部-區域侵襲性復發、遠端復發（例如，存在轉移）、乳癌導致的死亡、非乳癌原因導致的死亡、未知原因導致的死亡、存在侵襲性對側乳癌以及存在第二原發性侵襲性癌中的一種或多種的發生率降低（或直至發生的時間縮短）。
例如，治療可降低乳癌導致的死亡、非乳癌原因導致的死亡和未知原因導致的死亡的發生率（或縮短直至發生的時間）。
在一些實施方式中，患者的病症的改善係遠端復發（例如，存在轉移）、乳癌導致的死亡、非乳癌原因導致的死亡、未知原因導致的死亡以及存在第二原發性侵襲性癌中的發生率降低（或直至發生的時間縮短）。
在一些實施方式中，患者的病症的改善係侵襲性同側乳房腫瘤（IBTR）復發、局部-區域侵襲性復發、遠端復發（例如，存在轉移）、乳癌導致的死亡、非乳癌原因導致的死亡和未知原因導致的死亡的發生率降低（或直至發生的時間縮短）。
在一些實施方式中，患者的病症的改善係侵襲性同側乳房腫瘤（IBTR）復發、局部-區域侵襲性復發、遠端復發（例如，存在轉移）、乳癌導致的死亡、非乳癌原因導致的死亡和未知原因導致的死亡中的一種或多種的發生率降低（或直至發生的時間縮短）。
如果患者的病症的改善係侵襲性疾病或其他癌症相關事件的風險降低，則可使用不同的指標來確定風險。在一些實施方式中，治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約1的危險比。例如，危險比可小於約0.9、約0.8、約0.7、約0.6、約0.5、約0.4、約0.3、約0.2或約0.1。例如，iDFS的危險比可以使用模型（例如未分層和未經協變數調整的Cox模型或分層和經協變數調整的Cox模型）來計算，如附錄A中所述。
在一些實施方式中，危險比可小於或等於約0.78。危險比可小於或等於約0.72。
在一些實施方式中，患者患有HR+/HER2- III期早期乳癌，並且治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於或等於約0.74的危險比。危險比可小於或等於約0.76。在一些實施方式中，治療使侵襲性疾病的風險降低至少25%，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於0.75的危險比。
在一些實施方式中，治療使包括II期早期乳癌患者、III期早期乳癌患者、絕經前女性或男性患者和絕經後女性患者的患者亞組的侵襲性疾病的風險降低至相似水平。
在一些實施方式中，如本文所揭露的治療可使患有HR+/HER2-早期乳癌的特定患者達到以下危險比。
在一些實施方式中，患者係女性，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.76的危險比。
在一些實施方式中，患者係絕經前女性或男性，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.72的危險比。
在一些實施方式中，患者係絕經後女性，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.78的危險比。
在一些實施方式中，患者接受過既往新/輔助化療，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.73的危險比。
在一些實施方式中，患者位於北美洲、西歐或大洋洲，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.76的危險比。
在一些實施方式中，患者不位於北美洲、西歐或大洋洲，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.76的危險比。
在一些實施方式中，患者患有II期癌症，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.76的危險比。
在一些實施方式中，患者患有III期癌症，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.74的危險比。
在一些實施方式中，患者患有IIA期癌症，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.5的危險比。
在一些實施方式中，患者患有IIB期癌症，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.93的危險比。
在一些實施方式中，患者患有IIIA期癌症，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.79的危險比。
在一些實施方式中，患者患有IIIB期癌症，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.68的危險比。
在一些實施方式中，患者患有IIIC期癌症，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.69的危險比。
在一些實施方式中，患者接受過既往輔助化療，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.67的危險比。
在一些實施方式中，患者未接受既往輔助化療，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.81的危險比。
在一些實施方式中，患者接受過既往新輔助化療，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.79的危險比。
在一些實施方式中，患者未接受既往新輔助化療，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.72的危險比。
在一些實施方式中，患者接受過既往放射療法，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.74的危險比。
在一些實施方式中，患者未接受既往放射療法，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.98的危險比。
在一些實施方式中，患者接受過既往內分泌療法，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.76的危險比。
在一些實施方式中，患者未接受內分泌療法，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.77的危險比。
在一些實施方式中，患者接受過既往乳房切除術，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.85的危險比。
在一些實施方式中，患者未接受既往乳房切除術，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.55的危險比。
在一些實施方式中，患者係亞洲人，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.52的危險比。
在一些實施方式中，患者不是亞洲人，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.81的危險比。
在一些實施方式中，患者位於歐洲，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.88的危險比。
在一些實施方式中，患者位於北美洲或澳大利亞，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.70的危險比。
在一些實施方式中，患者位於亞洲，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.34的危險比。
在一些實施方式中，患者位於拉丁美洲，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.69的危險比。
在一些實施方式中，患者的年齡小於45歲，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.68的危險比。
在一些實施方式中，患者的年齡為45至54歲，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.75的危險比。
在一些實施方式中，患者的年齡為55至64歲，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.84的危險比。
在一些實施方式中，患者的年齡為65歲或以上，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.72的危險比。
在一些實施方式中，患者接受來曲唑，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.79的危險比。
在一些實施方式中，患者接受阿那曲唑，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.70的危險比。
在一些實施方式中，患者患有ER+/PR+癌症，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.73的危險比。
在一些實施方式中，患者患有ER+/PR-癌症，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.91的危險比。
在一些實施方式中，患者患有淋巴結狀態為0的腫瘤，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.63的危險比。
在一些實施方式中，患者患有淋巴結狀態為N1-N3的腫瘤，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.77的危險比。
在一些實施方式中，患者患有T1-T3類別的腫瘤，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.74的危險比。
在一些實施方式中，患者患有類別大於T3（例如T4）的腫瘤，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.83的危險比。
在一些實施方式中，患者患有組織學等級為1級的腫瘤，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.78的危險比。
在一些實施方式中，患者患有組織學等級為1級的腫瘤，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.78的危險比。
在一些實施方式中，患者患有組織學等級為2級的腫瘤，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.75的危險比。
在一些實施方式中，患者患有組織學等級為3級的腫瘤，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.78的危險比。
在一些實施方式中，患者患有Ki67狀態為20%或更低的腫瘤，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.80的危險比。
在一些實施方式中，患者患有Ki67狀態大於20%的腫瘤，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.75的危險比。
在一些實施方式中，患者患有導管亞型的腫瘤，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.68的危險比。
在一些實施方式中，患者患有非導管亞型或小葉亞型腫瘤，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.89的危險比。
在一些實施方式中，患者具有25或更高的BMI，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.85的危險比。
在一些實施方式中，患者具有低於25的BMI，並且治療可降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約0.64的危險比。
對於總生存期，治療可能未導致總生存期縮短，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於0.76的危險比。
在一些實施方式中，治療不會引起或加重事件，例如肺炎、肺栓塞、呼吸困難、丙胺酸胺基轉移酶升高、天門冬胺酸胺基轉移酶升高、關節痛、疲勞、嗜中性球減少症、嗜中性球計數減少和/或噁心。
在一些實施方式中，治療不會引起或加重與肝膽毒性相關的病症，例如，如藉由丙胺酸胺基轉移酶、天門冬胺酸胺基轉移酶、γ-麩胺醯轉移酶、血鹼性磷酸酶和/或血膽紅素的升高所測量的。
在一些實施方式中，治療不會引起或加重與骨髓抑制相關的病症（例如，貧血和/或白血球減少症）。例如，治療不會引起或加重白血球減少症，或導致白血球計數減少、淋巴細胞減少症或淋巴細胞計數減少。
在一些實施方式中，治療不會引起或加重與骨髓抑制相關的病症（例如，嗜中性球減少症、嗜中性球計數減少、血小板減少症、血小板計數減少）。
在一些實施方式中，治療不會延長心電圖中的QT間期。
在一些實施方式中，治療不會引起或加重與腎毒性相關的病症（例如，血肌酐升高、腎小球濾過率降低、血尿素升高）。
在一些實施方式中，治療不會引起或加重與生殖毒性相關的病症，例如乳房炎。 F.    一種治療HR+/HER2-早期乳癌之方法
本揭露之一方面關於一種在有需要的成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法，該方法包括向患者投與包含在28天週期的第1-21天投與的劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利（或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸瑞波西利）與在28天週期的每天（例如第1-28天）投與的內分泌療法（例如芳香化酶抑制劑，較佳的是來曲唑或阿那曲唑）組合的治療。
本揭露之另外的方面關於一種預防或減輕早期乳癌的體征或症狀之方法，該方法包括向患者投與包含在28天週期的第1-21天劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽與在28天週期的每天投與的芳香化酶抑制劑組合的治療，該芳香化酶抑制劑較佳的是係來曲唑或阿那曲唑。
本揭露之另一方面關於一種使先前診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者維持緩解之方法，該方法包括向患者投與包含在28天週期的第1-21天劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽與在28天週期的每天投與的芳香化酶抑制劑組合的治療，該芳香化酶抑制劑較佳的是係來曲唑或阿那曲唑。
在本揭露之又另一方面關於一種在成人患者中預防乳癌復發之方法，該方法包括向接受過針對HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的既往治療的患者提供輔助治療，其中該輔助治療包括在28天週期的第1至21天向患者投與400 mg瑞波西利或其藥學上可接受的鹽持續至少36個月，與如實施方式23至28中任一項所限定的在28天週期的每天投與的芳香化酶抑制劑組合。
在一些實施方式中，治療包括向患者投與治療包含在28天週期的第1至21天投與的約400 mg/天劑量（或約200 mg/天劑量）的瑞波西利或其藥學上可接受的鹽（例如琥珀酸瑞波西利）持續36個月與內分泌療法組合的治療，該內分泌療法包括在28天週期的每天（例如第1-28天）投與劑量範圍為從約1 mg/天至約4 mg/天的來曲唑或劑量範圍為從約0.5 mg/天至約1.5 mg/天的阿那曲唑。
在一些實施方式中，治療包括向患者投與包含在28天週期的第1至21天投與的約400 mg/天劑量（或約200 mg/天劑量）的瑞波西利或其藥學上可接受的鹽（例如琥珀酸瑞波西利）持續36個月與內分泌療法組合的治療，其中該內分泌療法包括在28天週期的第1-28天投與約2.5 mg/天劑量的來曲唑或約1 mg/天劑量的阿那曲唑。
在一些實施方式中，治療減少侵襲性同側乳房腫瘤（IBTR）復發、局部-區域侵襲性復發、遠端復發（例如，存在轉移）、乳癌導致的死亡、非乳癌原因導致的死亡、未知原因導致的死亡、存在侵襲性對側乳癌以及存在第二原發性侵襲性癌中的一種或多種。
在一些實施方式中，治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於約1的危險比。例如，iDFS的危險比可以使用模型（例如未分層和未經協變數調整的Cox模型或分層和經協變數調整的Cox模型）來計算，如附錄A中所述。
在一些實施方式中，危險比可小於或等於約0.78。危險比可小於或等於約0.72。
在一些實施方式中，患者患有HR+/HER2- III期早期乳癌，並且治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於小於或等於約0.74的危險比。危險比可小於或等於約0.76。在一些實施方式中，治療使侵襲性疾病的風險降低至少25%，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於0.75的危險比。
在一些實施方式中，治療使包括II期早期乳癌患者、III期早期乳癌患者、絕經前女性或男性患者和絕經後女性患者的患者亞組的侵襲性疾病的風險降低至相似水平。
對於總生存期，治療可能未導致總生存期縮短，當相對於未接受治療的患者計算風險時，對應於0.76的危險比。
在一些實施方式中，患者係絕經後女性。在一些實施方式中，患者係絕經前女性或男性。
在一些實施方式中，早期乳癌包括II期腫瘤。在一些實施方式中，腫瘤可具有IIA解剖學分期。在一些實施方式中，腫瘤可具有IIB解剖學分期。在一些實施方式中，早期乳癌包括III期腫瘤。在一些實施方式中，腫瘤可具有IIIA解剖學分期。在一些實施方式中，腫瘤可具有IIIB解剖學分期。在一些實施方式中，腫瘤可具有IIIC解剖學分期。
在一些實施方式中，患者接受過既往新輔助化療。在一些實施方式中，患者接受過既往輔助化療。
在一些實施方式中，患者接受過既往放射療法。
在一些實施方式中，患者接受過乳房切除術。在一些實施方式中，患者未接受乳房切除術。
在一些實施方式中，患者位於北美洲。在一些實施方式中，患者位於歐洲，例如在西歐。在一些實施方式中，患者位於大洋洲，例如在澳大利亞。在一些實施方式中，患者位於拉丁美洲。在一些實施方式中，患者位於亞洲。
在一些實施方式中，患者係亞洲人。在一些實施方式中，患者係非亞洲人。
在一些實施方式中，患者可以是美洲印第安人。在一些實施方式中，患者可以是阿拉斯加原住民。在一些實施方式中，患者可以是黑人或非裔美國人。在一些實施方式中，患者可以是夏威夷原住民或其他太平洋島民。在一些實施方式中，患者也可以是白人。在一些實施方式中，患者可以是混血人種。在一些實施方式中，患者可以是非亞洲人。在一些實施方式中，患者可以是西班牙裔或拉丁裔。在一些實施方式中，患者係非西班牙裔或拉丁裔。
在一些實施方式中，患者的年齡為18歲或以上。患者的年齡可為18-44歲。患者的年齡可為45-54歲。患者的年齡可為55至64歲。患者的年齡可為65歲或以上。
在一些實施方式中，內分泌療法係非甾體芳香化酶抑制劑（NSAI）。在一些實施方式中，NSAI可以是來曲唑。在一些實施方式中，NSAI可以是阿那曲唑。
在一些實施方式中，早期乳癌選自ER+/PR+、ER-/PR+和ER+/PR-乳癌。
在一些實施方式中，治療的投與不考慮乳癌的淋巴結狀態。
在一些實施方式中，早期乳癌具有N0、N1、N2或N3的淋巴結狀態。
在一些實施方式中，早期乳癌包括T0類別、T1、T2、T3或T4類別的腫瘤。
在一些實施方式中，早期乳癌在手術時具有G1、G2或G3的組織學等級。
在一些實施方式中，早期乳癌具有20或低於20的Ki67狀態（例如，來自存檔腫瘤）。可替代地，早期乳癌可以具有大於20的Ki67狀態。
在一些實施方式中，早期乳癌具有導管組織學亞型或小葉組織學亞型。
本揭露之一方面關於一種在接受過針對HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的既往治療的成人患者中預防乳癌復發之方法，該方法包括向患者投與 (i) 一定劑量的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽和 (ii) 一定劑量的芳香化酶抑制劑，較佳的是來曲唑或阿那曲唑。
本揭露之另外的方面關於一種治療從HR+/HER2- II期或III期早期乳癌中緩解的成人患者之方法，該方法包括向患者投與 (i) 一定劑量的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽和 (ii) 一定劑量的芳香化酶抑制劑，較佳的是來曲唑或阿那曲唑。
本揭露之另一方面關於一種在有需要的成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法，該方法包括向患者投與 (i) 劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽，在28天週期的第1-21天投與，以及 (ii) 芳香化酶抑制劑，較佳的是來曲唑或阿那曲唑，在28天週期的每天投與。
本揭露之一方面關於一種治療接受過至少一種針對HR+/HER2- II或III期早期乳癌的既往治療且沒有可檢測的乳癌體征或症狀的成人患者的乳癌復發之方法，該方法包括向患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1至21天投與一定劑量的琥珀酸瑞波西利，瑞波西利的總劑量為400 mg/天，以及 (ii) 在28天週期的每天投與劑量為2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
本揭露之另外的方面關於一種治療從HR+/HER2- II期或III期早期乳癌中緩解且需要輔助治療的成人患者之方法，該方法包括向患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與一定劑量的琥珀酸瑞波西利，瑞波西利的總劑量為400 mg/天，以及 (ii) 在28天週期的每天投與劑量為2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
在一些實施方式中，患者具有25或更高的BMI。在一些實施方式中，患者具有低於25的BMI。
本揭露之另外的方面關於一種預防或減輕早期乳癌的體征或症狀之方法，該方法包括向患者投與包含瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽與芳香化酶抑制劑（較佳的是來曲唑或阿那曲唑）組合的治療。在一些實施方式中，瑞波西利為其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽，且在28天週期的第1-21天以範圍為從150 mg/天至450 mg/天的劑量投與於患者。在一些實施方式中，將芳香化酶抑制劑在28天週期的每天投與。 G.   處於緩解中的患者
本揭露之一方面關於一種在處於緩解中的成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法，該方法包括向成人患者投與瑞波西利與芳香化酶抑制劑的組合，由此該投與使成人患者維持緩解至少約3個月。
另外的方面關於一種在成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法，該方法包括藉由投與瑞波西利與芳香化酶抑制劑的組合來提供輔助治療，其中在該輔助治療開始時該患者處於完全緩解中，並且投與瑞波西利與芳香化酶抑制劑的組合使該成人患者維持完全緩解至少約3個月。
投與瑞波西利與芳香化酶抑制劑的組合可使成人患者維持緩解（例如完全緩解）至少約3個月的時間段。在一些實施方式中，投與使成人患者維持緩解至少約6個月。在一些實施方式中，投與使成人患者維持緩解至少約9個月。在一些實施方式中，投與使成人患者維持緩解至少約12個月。在一些實施方式中，投與使成人患者維持緩解至少約15個月。在一些實施方式中，投與使成人患者維持緩解至少約18個月。在一些實施方式中，投與使成人患者維持緩解至少約21個月。在一些實施方式中，投與使成人患者維持緩解至少約24個月。在一些實施方式中，投與使成人患者維持緩解至少約27個月。在一些實施方式中，投與使成人患者維持緩解至少約30個月。在一些實施方式中，投與使成人患者維持緩解至少約33個月。在一些實施方式中，投與使成人患者維持緩解至少約36個月。
在某些實施方式中，在治療持續時間內投與瑞波西利和芳香化酶抑制劑，並且該投與使成人患者至少在治療持續時間內維持緩解。
對於本文所述之方法，瑞波西利和芳香化酶抑制劑組合的劑量和治療方案可遵循如下示例性實施方式。在一些實施方式中，在28天週期的第1-21天每日一次口服投與400 mg劑量的瑞波西利，並且在28天週期的每天每日一次投與芳香化酶抑制劑。
在28天週期的第1-21天每日一次口服投與400 mg劑量的瑞波西利，治療持續時間長達三年，並且在該28天週期的每天每日一次投與芳香化酶抑制劑長達三年。例如，可在28天週期的第1-21天每日一次口服投與400 mg劑量的瑞波西利，治療持續時間長達五年，並且在28天週期的每天每日一次投與芳香化酶抑制劑長達五年。
在一些實施方式中，以相當於400 mg瑞波西利的量口服投與瑞波西利的藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽可以是琥珀酸瑞波西利。
在一些實施方式中，成人患者從未接受過600 mg劑量的瑞波西利治療。
在一些實施方式中，成人患者從未被診斷為HR+/HER2-晚期或轉移性乳癌。
瑞波西利和芳香化酶抑制劑可作為輔助療法投與。在一些實施方式中，瑞波西利不以600 mg/天的劑量投與。
瑞波西利的劑量可以片劑形式投與。例如，可在28天週期的第1-21天向成人患者每日一次口服投與兩片片劑，在治療持續時間內重複，並且每片片劑含有相當於200 mg瑞波西利的藥學上可接受的瑞波西利鹽的量。在一些實施方式中，瑞波西利鹽係琥珀酸瑞波西利。在一些實施方式中，芳香化酶抑制劑係來曲唑。在一些實施方式中，芳香化酶抑制劑係阿那曲唑。
在一些實施方式中，芳香化酶抑制劑係來曲唑，並且將來曲唑以範圍為從1 mg至4 mg每日一次的劑量投與。例如，芳香化酶抑制劑可以是來曲唑，並且來曲唑可以2.5 mg/天的劑量每日一次投與。
在一些實施方式中，芳香化酶抑制劑係阿那曲唑，並且將阿那曲唑以範圍為從0.5 mg每日一次至1.5 mg每日一次的劑量投與。例如，阿那曲唑可以1 mg每日一次的劑量投與。如實施方式117至148中任一項所述之方法，其中該患者係絕經後女性。
在一些實施方式中，患者係絕經前女性或男性。
患者可以是絕經前女性或男性。一些實施方式（例如，其中患者係絕經前女性或男性）進一步包括向成人患者投與促性腺激素釋放激素促效劑。在一些實施方式中，促性腺激素釋放激素促效劑係戈舍瑞林。在一些實施方式中，將戈舍瑞林以範圍為從2 mg至5 mg的劑量投與。例如，戈舍瑞林的劑量可為3.6 mg。在一些實施方式中，皮下投與戈舍瑞林。在一些實施方式中，將戈舍瑞林每4週投與一次。
在一些實施方式中，乳癌的組織學亞型係導管亞型或其組織學亞型係小葉亞型。
在一些實施方式中，乳癌係IIA期癌症或IIB期癌症。例如，乳癌可以是IIA期癌症。乳癌可以是IIB期癌症。
在一些實施方式中，乳癌係IIIA期癌症、IIIB期癌症或IIIC期癌症。例如，乳癌可以是IIIA期癌症。乳癌可以是IIIB期癌症。乳癌可以是IIIC期癌症。
在一些實施方式中，治療的投與不考慮乳癌的淋巴結狀態。在一些實施方式中，使用瑞波西利和芳香化酶抑制劑的治療不根據早期乳癌的淋巴結狀態進行調整。
在一些實施方式中，乳癌具有選自N0、N1、N2和N3的淋巴結狀態。例如，乳癌可具有N0的淋巴結狀態。乳癌可具有N1-N3的淋巴結狀態。乳癌可具有N1的淋巴結狀態。乳癌可具有N2的淋巴結狀態。乳癌可具有N3的淋巴結狀態。
在一些實施方式中，乳癌包含一個或多個具有選自G1、G2或G3的組織學等級的細胞。例如，乳癌可包含一個或多個具有G1組織學等級的細胞。乳癌可包含一個或多個具有G2組織學等級的細胞。乳癌可包含一個或多個具有G3組織學等級的細胞。
在一些實施方式中，乳癌包括T0、T1、T2、T3或T4類別的腫瘤。例如，乳癌可包括T1、T2或T3類別的腫瘤。乳癌可包括T0類別的腫瘤。乳癌可包括T1類別的腫瘤。乳癌可包括T2類別的腫瘤。乳癌可包括T3類別的腫瘤。乳癌可包括T4類別的腫瘤。
在一些實施方式中，乳癌具有20或更低的Ki67狀態。在一些實施方式中，乳癌具有大於20的Ki67狀態。
在一些實施方式中，在向成人患者投與瑞波西利和芳香化酶抑制劑之前，患者進行了針對早期乳癌的手術。
在一些實施方式中，在向成人患者投與瑞波西利和芳香化酶抑制劑之前，患者進行了 (1) 針對早期乳癌的手術，然後進行了 (2) 化療。
在一些實施方式中，在向成人患者投與瑞波西利和芳香化酶抑制劑之前，患者進行了 (1) 針對早期乳癌的手術，然後進行了 (2) 化療和/或內分泌療法。
在一些實施方式中，內分泌療法係使用既往芳香化酶抑制劑的療法。既往芳香化酶抑制劑可以是來曲唑或阿那曲唑。
在一些實施方式中，在即將向成人患者投與瑞波西利和芳香化酶抑制劑之前，患者進行了針對早期乳癌的手術。在一些實施方式中，其中手術包括癌症的完全手術切除。在一些實施方式中，手術係乳房切除術。
在一些實施方式中，患者接受了新輔助療法。例如，新輔助療法可以是化療。
在一些實施方式中，成人患者位於選自北美洲、西歐或大洋洲的地理區域。
在一些實施方式中，患者係亞洲人。
在一些實施方式中，患者的年齡為18至45歲。在一些實施方式中，患者的年齡為45至54歲。在一些實施方式中，患者的年齡為54至64歲。在一些實施方式中，患者的年齡大於64歲。
在一些實施方式中，其中患者具有25或更高的BMI。在一些實施方式中，患者具有低於25的BMI。
在一些實施方式中，相對於未接受治療的患者和/或相對於治療前患者的病症，治療改善患者的病症。
在一些實施方式中，治療降低侵襲性疾病的風險。例如，治療可降低成人患者中侵襲性疾病的風險，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算風險時，對應於小於1的危險比。
在一些實施方式中，治療降低成人患者中侵襲性疾病的風險，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算風險時，對應於小於或等於0.78的危險比。
在一些實施方式中，成人患者係絕經前女性或男性，並且治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於分別已接受與絕經前女性或男性相同治療只是未接受瑞波西利的其他絕經前女性和男性分別計算風險時，對應於小於或等於0.72的危險比。
在一些實施方式中，成人患者被診斷為HR+/HER2- III期早期乳癌，並且治療降低成人患者中侵襲性疾病的風險，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算風險時，對應於小於或等於0.74的危險比。
在一些實施方式中，成人患者被診斷為HR+/HER2- II期早期乳癌，並且治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算風險時，對應於小於或等於0.76的危險比。
在一些實施方式中，成人患者被診斷為HR+/HER2- III期早期乳癌，並且治療使侵襲性疾病的風險降低至少25%，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算風險時，對應於0.75的危險比。
在一些實施方式中，治療使包括II期早期乳癌患者、III期早期乳癌患者、絕經前女性或男性患者和絕經後女性患者的患者亞組的侵襲性疾病的風險降低至相似水平。
在一些實施方式中，治療未導致總生存期縮短，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算風險時，對應於0.76的危險比。
在一些實施方式中，治療減少和/或預防癌症復發、癌症擴散、另外的癌症的發展和/或生長以及癌症導致的死亡的風險中的一種或多種。
在一些實施方式中，治療減少癌症復發，其中該復發係侵襲性同側乳房腫瘤（IBTR）復發、局部-區域侵襲性復發和遠端復發中的一種或多種。
在一些實施方式中，治療減少癌症擴散，其中該癌症擴散係侵襲性對側乳癌或另外的原發性侵襲性癌。
本揭露之另外的方面關於瑞波西利或其藥學上可接受的鹽和芳香化酶抑制劑用於在治療成人患者中的HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法中使用，其中該方法係本文所述之方法中的任一種。
本揭露之另一方面關於瑞波西利或其藥學上可接受的鹽和芳香化酶抑制劑在生產用於治療成人患者中的HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的藥物中之用途，其中將該藥物藉由本文所述之方法中的任一種投與。
本揭露之另一方面關於一種套組（kit），該套組用於根據本文所述之方法中的任一種執行在成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法。 H.   套組之用途和方法
本揭露之一方面提供了一種進行本文所揭露之方法的套組，例如，用於執行在成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法的套組。套組可以作為進行本發明之方法的單元來推廣、分銷或銷售。
在一些實施方式中，套組包含一定劑量的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽，以及一定劑量的芳香化酶抑制劑，例如來曲唑或阿那曲唑。套組可包含指南和/或說明，例如，投與瑞波西利和/或芳香化酶抑制劑的時間表。
在一些實施方式中，套組包含約150 mg/天至450 mg/天劑量範圍的瑞波西利，以及在28天週期的第1-21天投與瑞波西利的指南和/或說明。套組可進一步包含一定劑量的芳香化酶抑制劑，如來曲唑或阿那曲唑，例如約2.5 mg/天劑量的來曲唑或約1 mg/天阿那曲唑，並且可進一步包含在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑的指南和/或說明。
在一些實施方式中，套組包含一定劑量的琥珀酸瑞波西利（瑞波西利總劑量為400 mg/天）和劑量為2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天阿那曲唑。套組可進一步包含在28天週期的第1-21天投與琥珀酸瑞波西利的劑量以及在28天週期的每天投與來曲唑或阿那曲唑的劑量的指南和/或說明。
示例性套組可包含多於1個日劑量，例如，套組可包含21個劑量的瑞波西利或其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽，以及28個劑量的芳香化酶抑制劑（例如，來曲唑或阿那曲唑），用於在整個28天週期內投與。其他示例性套組可包含用於多個28天週期的瑞波西利或其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽以及芳香化酶抑制劑（來曲唑或阿那曲唑）的劑量。 I.    示例性實施方式
在以下實施方式中提供了治療方法和本揭露之醫學用途。
1.     一種在有需要的成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法，該方法包括向該患者投與包含在28天週期的第1-21天劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽與在28天週期的每天投與的芳香化酶抑制劑組合的治療，該芳香化酶抑制劑較佳的是係來曲唑或阿那曲唑。
2.     一種預防或減輕早期乳癌的體征或症狀之方法，該方法包括向患者投與包含瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽與芳香化酶抑制劑組合的治療，該芳香化酶抑制劑較佳的是係來曲唑或阿那曲唑。
3.     如實施方式2所述之方法，其中將該瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽在28天週期的第1-21天以範圍為從150 mg/天至450 mg/天的劑量投與於患者。
4.     如實施方式2或3之方法，其中將該芳香化酶抑制劑在28天週期的每天投與。
5.     一種預防或減輕早期乳癌的體征或症狀之方法，該方法包括向患者投與包含在28天週期的第1-21天劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽與在28天週期的每天投與的芳香化酶抑制劑組合的治療，該芳香化酶抑制劑較佳的是係來曲唑或阿那曲唑。
6.     如實施方式1至5中任一項所述之方法，其中該患者處於從HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的緩解中。
7.     一種使先前被診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者維持緩解之方法，該方法包括向該患者投與包含一定劑量的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽與芳香化酶抑制劑組合的治療，該芳香化酶抑制劑較佳的是係來曲唑或阿那曲唑。
8.     如實施方式6或實施方式7所述之方法，其中該緩解係完全緩解。
9.     如實施方式6或實施方式7所述之方法，其中該緩解係部分緩解。
10.   如實施方式1至9中任一項所述之方法，其中該治療減少HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的復發。
11.   如實施方式10所述之方法，其中該治療預防復發至少3個月。
12.   如實施方式11所述之方法，其中該治療預防復發至少6個月。
13.   如實施方式12所述之方法，其中該治療預防復發至少1年。
14.   如實施方式1至13中任一項所述之方法，其中該患者在接受該治療之前沒有癌症的體征或症狀。
15.   如實施方式1至14中任一項所述之方法，其中該治療預防HR+/HER2-乳癌細胞的生長。
16.   如實施方式1至15中任一項所述之方法，其中該治療係輔助療法。
17.   如實施方式1至16中任一項所述之方法，其中該瑞波西利係藥學上可接受的瑞波西利鹽。
18.   如實施方式17所述之方法，其中該瑞波西利鹽係琥珀酸瑞波西利。
19.   如實施方式1至18中任一項所述之方法，其中瑞波西利的該劑量為200 mg/天或400 mg/天。
20.   如實施方式1至18中任一項所述之方法，其中該瑞波西利不以600 mg/天的劑量投與。
21.   如實施方式1至19中任一項所述之方法，其中將該瑞波西利以琥珀酸瑞波西利的形式投與，並且瑞波西利的總劑量為200 mg/天。
22.   如實施方式1至19中任一項所述之方法，其中將該瑞波西利以琥珀酸瑞波西利的形式投與，並且瑞波西利的總劑量為400 mg/天。
23.   如實施方式1至19中任一項所述之方法，其中將該瑞波西利以400 mg/天的劑量投與一段時間，之後投與劑量為200 mg/天的瑞波西利。
24.   如實施方式1至23中任一項所述之方法，其中將瑞波西利的該劑量口服投與。
25.   如實施方式1至24中任一項所述之方法，其中將瑞波西利的該劑量以片劑形式投與。
26.   如實施方式1至24中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑。
27.   如實施方式1至26中任一項所述之方法，其中將該芳香化酶抑制劑口服投與。
28.   如實施方式26或27所述之方法，其中將該來曲唑以範圍為從1 mg/天至4 mg/天的劑量投與。
29.   如實施方式28所述之方法，其中將該來曲唑以2.5 mg/天的劑量投與。
30.   如實施方式26或27所述之方法，其中將該阿那曲唑以範圍為從0.5 mg/天至1.5 mg/天的劑量投與。
31.   如實施方式30所述之方法，其中將該阿那曲唑以1 mg/天的劑量投與。
32.   如實施方式1至31中任一項所述之方法，其中該治療包括促性腺激素釋放激素促效劑。
33.   如實施方式32所述之方法，其中該促性腺激素釋放激素促效劑係戈舍瑞林。
34.   如實施方式33所述之方法，其中將該戈舍瑞林以範圍為從2 mg至5 mg的劑量投與。
35.   如實施方式34所述之方法，其中戈舍瑞林的該劑量為3.6 mg。
36.   如實施方式33至35中任一項所述之方法，其中將該戈舍瑞林皮下投與。
37.   如實施方式33至36中任一項所述之方法，其中將該戈舍瑞林每4週投與一次。
38.   如實施方式1至31中任一項所述之方法，其中該患者係絕經後女性。
39.   如實施方式1至37中任一項所述之方法，其中該患者係絕經前女性或男性。
40.   如實施方式1至39中任一項所述之方法，其中向該患者投與該治療至少12個月。
41.   如實施方式40所述之方法，其中向該患者投與該治療至少24個月。
42.   如實施方式40或實施方式41所述之方法，其中向該患者投與該治療至少36個月。
43.   如實施方式40至41中任一項所述之方法，其中向該患者投與該治療至少48個月。
44.   如實施方式40至41中任一項所述之方法，其中向該患者投與該治療至少60個月。
45.   如實施方式1至44中任一項所述之方法，其中該治療持續至該患者沒有可檢測的癌症。
46.   如實施方式1至45中任一項所述之方法，其中該乳癌係ER+和PR+。
47.   如實施方式1至45中任一項所述之方法，其中該乳癌係ER-和PR+。
48.   如實施方式1至45中任一項所述之方法，其中該乳癌係ER+和PR-。
49.   如實施方式1至48中任一項所述之方法，其中該乳癌的組織學亞型係導管亞型或其組織學亞型係小葉亞型。
50.   如實施方式1至49中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIA期癌症或IIB期癌症。
51.   如實施方式50所述之方法，其中該乳癌係IIA期癌症。
52.   如實施方式50所述之方法，其中該乳癌係IIB期癌症。
53.   如實施方式1至49中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIIA期癌症、IIIB期癌症或IIIC期癌症。
54.   如實施方式53所述之方法，其中該乳癌係IIIA期癌症。
55.   如實施方式53所述之方法，其中該乳癌係IIIB期癌症。
56.   如實施方式53所述之方法，其中該乳癌係IIIC期癌症。
57.   如實施方式1至56中任一項所述之方法，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
58.   如實施方式1至57中任一項所述之方法，其中該乳癌具有選自N0、N1、N2和N3的淋巴結狀態。
59.   如實施方式57或58所述之方法，其中該乳癌具有N0的淋巴結狀態。
60.   如實施方式57或58所述之方法，其中該乳癌具有N1至N3的淋巴結狀態。
61.   如實施方式57或58所述之方法，其中該乳癌具有N1的淋巴結狀態。
62.   如實施方式57或58所述之方法，其中該乳癌具有N2的淋巴結狀態。
63.   如實施方式57或58所述之方法，其中該乳癌具有N3的淋巴結狀態。
64.   如實施方式1至63中任一項所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有選自G1、G2或G3的組織學等級的細胞。
65.   如實施方式64所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G1組織學等級的細胞。
66.   如實施方式64所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G2組織學等級的細胞。
67.   如實施方式64所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G3組織學等級的細胞。
68.   如實施方式1至67中任一項所述之方法，其中該乳癌包含T0、T1、T2、T3或T4類別的腫瘤。
69.   如實施方式68所述之方法，其中該乳癌包含T1、T2或T3類別的腫瘤。
70.   如實施方式68所述之方法，其中該乳癌包含T0類別的腫瘤。
71.   如實施方式68或69所述之方法，其中該乳癌包含T1類別的腫瘤。
72.   如實施方式68或69所述之方法，其中該乳癌包含T2類別的腫瘤。
73.   如實施方式68或69所述之方法，其中該乳癌包含T3類別的腫瘤。
74.   如實施方式68所述之方法，其中該乳癌包含T4類別的腫瘤。
75.   如實施方式1至74中任一項所述之方法，其中該乳癌具有20或更低的Ki67狀態。
76.   如實施方式1至74中任一項所述之方法，其中該乳癌具有高於20的Ki67狀態。
77.   如實施方式1至76中任一項所述之方法，其中在該投與前，該患者接受過負荷劑量的 (i) 瑞波西利和/或 (ii) 內分泌療法。
78.   如實施方式1至77中任一項所述之方法，其中該患者接受過至少一種針對癌症的既往治療。
79.   如實施方式78所述之方法，其中該既往治療係另一種既往治療後的輔助治療。
80.   如實施方式78或79所述之方法，其中該既往治療係手術。
81.   如實施方式80所述之方法，其中該手術包括癌症的完全手術切除。
82.   如實施方式80或81所述之方法，其中該手術係乳房切除術。
83.   如實施方式80或81所述之方法，其中該既往治療係化療。
84.   如實施方式83所述之方法，其中該既往治療係輔助化療。
85.   如實施方式83所述之方法，其中該既往治療係新輔助化療。
86.   如實施方式78或79所述之方法，其中該既往治療係內分泌療法。
87.   如實施方式78或79所述之方法，其中該既往治療係放射療法。
88.   如實施方式78至87中任一項所述之方法，其中該患者對該既往治療無反應。
89.   如實施方式1至88中任一項所述之方法，其中該患者位於選自北美洲、西歐或大洋洲的地理區域。
90.   如實施方式1至89中任一項所述之方法，其中該患者係亞洲人。
91.   如實施方式1至90中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為18至45歲。
92.   如實施方式1至90中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為45至54歲。
93.   如實施方式1至90中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為54至64歲。
94.   如實施方式1至90中任一項所述之方法，其中該患者的年齡大於64歲。
95.   如實施方式1至94中任一項所述之方法，其中該患者具有25或更高的BMI。
96.   如實施方式1至94中任一項所述之方法，其中該患者具有低於25的BMI。
97.   如實施方式1至96中任一項所述之方法，其中相對於未接受該治療的患者和/或相對於治療前該患者的病症，該治療改善該患者的病症。
98.   如實施方式1至97中任一項所述之方法，其中該治療降低侵襲性疾病的風險。
99.   如實施方式98所述之方法，其中該治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於小於1的危險比。
100. 如實施方式99所述之方法，其中該治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於小於或等於0.78的危險比。
101. 如實施方式1至37和39至100中任一項所述之方法，其中該患者係絕經前女性或男性，並且該治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於小於或等於0.72的危險比。
102. 如實施方式98至100中任一項所述之方法，其中該患者患有HR+/HER2- III期早期乳癌，並且該治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於小於或等於0.74的危險比。
103. 如實施方式98至100中任一項所述之方法，其中該患者患有HR+/HER2- II期早期乳癌，並且該治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於小於或等於0.76的危險比。
104. 如實施方式98至100中任一項所述之方法，其中該患者患有HR+/HER2- III期早期乳癌，並且該治療使侵襲性疾病的風險降低至少25%，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於0.75的危險比。
105. 如實施方式1至104中任一項所述之方法，其中該治療使包括II期早期乳癌患者、III期早期乳癌患者、絕經前女性或男性患者和絕經後女性患者的患者亞組的侵襲性疾病的風險降低至相似水平。
106. 如實施方式1至105中任一項所述之方法，其中該治療未導致總生存期縮短，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於0.76的危險比。
107. 如實施方式1至106中任一項所述之方法，其中該治療減少和/或預防癌症復發、癌症擴散、另外的癌症發展和/或生長以及癌症導致的死亡的風險中的一種或多種。
108. 如實施方式107所述之方法，其中該治療減少癌症復發，其中該復發係侵襲性同側乳房腫瘤（IBTR）復發、局部-區域侵襲性復發和遠端復發中的一種或多種。
109. 如實施方式107或實施方式108所述之方法，其中該治療減少癌症擴散，其中該癌症擴散係侵襲性對側乳癌或另外的原發性侵襲性癌。
110. 如實施方式1至109中任一項所述之方法，其中該治療預防癌症導致的死亡。
111. 一種使先前診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者維持緩解之方法，該方法包括向該患者投與包含在28天週期的第1-21天劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽與在28天週期的每天投與的芳香化酶抑制劑組合的治療，該芳香化酶抑制劑較佳的是係來曲唑或阿那曲唑。
112. 一種在成人患者中預防乳癌復發之方法，該方法包括向接受過針對HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的既往治療的患者提供輔助治療，其中該輔助治療包括在28天週期的第1至21天向該患者投與400 mg瑞波西利或其藥學上可接受的鹽持續至少36個月，與如實施方式26至31中任一項所限定的在28天週期的每天投與的芳香化酶抑制劑組合。
113. 如實施方式112所述之方法，其中該既往治療係癌症的手術切除。
114. 瑞波西利或其藥學上可接受的鹽和芳香化酶抑制劑用於在治療成人患者中的HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法中使用，其中該方法係如實施方式1至112中任一項所述之方法。
115. 瑞波西利或其藥學上可接受的鹽和芳香化酶抑制劑在生產用於治療成人患者中的HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的藥物中之用途，其中將該藥物藉由如實施方式1至112中任一項所述之方法投與。
116. 一種套組，該套組用於根據實施方式1至112中任一項執行在成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法。
117. 一種在處於緩解的成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法，該方法包括向該成人患者投與瑞波西利與芳香化酶抑制劑的組合，由此該投與使該成人患者維持緩解至少3個月。
118. 一種在成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法，該方法包括藉由投與瑞波西利與芳香化酶抑制劑的組合來提供輔助治療，其中在該輔助治療開始時該患者處於完全緩解中，並且投與瑞波西利與芳香化酶抑制劑的組合使該成人患者維持完全緩解至少3個月。
119. 如實施方式117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持緩解（例如，完全緩解）至少6個月。
120. 如實施方式117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持緩解（例如，完全緩解）至少9個月。
121. 如實施方式117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持緩解（例如，完全緩解）至少12個月。
122. 如實施方式117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持緩解（例如，完全緩解）至少15個月。
123. 如實施方式117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持緩解（例如，完全緩解）至少18個月。
124. 如實施方式117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持緩解（例如，完全緩解）至少21個月。
125. 如實施方式117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持緩解（例如，完全緩解）至少24個月。
126. 如實施方式117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持緩解（例如，完全緩解）至少27個月。
127. 如實施方式117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持緩解（例如，完全緩解）至少30個月。
128. 如實施方式117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持緩解（例如，完全緩解）至少33個月。
129. 如實施方式117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持緩解（例如，完全緩解）至少36個月。
130. 如實施方式117至129中任一項所述之方法，其中在治療持續時間內投與瑞波西利和芳香化酶抑制劑，並且該投與使該成人患者至少在該治療持續時間內維持緩解（例如，完全緩解）。
131. 如實施方式117至129中任一項所述之方法，其中在28天週期的第1-21天每日一次口服投與400 mg劑量的瑞波西利，並且在28天週期的每天每日一次投與芳香化酶抑制劑。
132. 如實施方式117至129中任一項所述之方法，其中在28天週期的第1-21天每日一次口服投與400 mg劑量的瑞波西利，治療持續時間長達三年，並且在28天週期的每天每日一次投與芳香化酶抑制劑長達三年。
133. 如實施方式117至129中任一項所述之方法，其中在28天週期的第1-21天每日一次口服投與400 mg劑量的瑞波西利，治療持續時間長達五年，並且在28天週期的每天每日一次投與芳香化酶抑制劑長達三年。
134. 如實施方式117至133中任一項所述之方法，其中以相當於400 mg瑞波西利的量口服投與瑞波西利的藥學上可接受的鹽。
135. 如實施方式134所述之方法，其中該藥學上可接受的鹽係琥珀酸瑞波西利。
136. 如實施方式117至135中任一項所述之方法，其中該成人患者從未接受過600 mg劑量的瑞波西利治療。
137. 如實施方式117至136中任一項所述之方法，其中該成人患者從未被診斷為HR+/HER2-晚期或轉移性乳癌。
138. 如實施方式117至137中任一項所述之方法，其中將瑞波西利和芳香化酶抑制劑作為輔助療法投與。
139. 如實施方式117至138中任一項所述之方法，其中該瑞波西利不以600 mg/天的劑量投與。
140. 如實施方式117至139中任一項所述之方法，其中將瑞波西利的該劑量以片劑形式投與。
141. 如實施方式117至139中任一項所述之方法，其中在28天週期的第1-21天向該成人患者每日一次口服投與兩片片劑，在治療持續時間內重複，並且每片片劑含有相當於200 mg瑞波西利的藥學上可接受的瑞波西利鹽的量。
142. 如實施方式141所述之方法，其中該瑞波西利鹽係琥珀酸瑞波西利。
143. 如實施方式117至142中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑。
144. 如實施方式117至142中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係阿那曲唑。
145. 如實施方式117至144中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑，並且將該來曲唑以範圍為從1 mg至4 mg每日一次的劑量投與。
146. 如實施方式117至144中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑，並且將該來曲唑以2.5 mg每日一次的劑量投與。
147. 如實施方式117至144中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係阿那曲唑，並且將該阿那曲唑以範圍為從0.5 mg每日一次至1.5 mg每日一次的劑量投與。
148. 如實施方式117至144中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係阿那曲唑，並且將該阿那曲唑以1 mg每日一次的劑量投與。
149. 如實施方式114至148中任一項所述之方法，該方法進一步包括向該成人患者投與促性腺激素釋放激素促效劑。
150. 如實施方式149所述之方法，其中該促性腺激素釋放激素促效劑係戈舍瑞林。
151. 如實施方式150所述之方法，其中將該戈舍瑞林以範圍為從2 mg至5 mg的劑量投與。
152. 如實施方式151所述之方法，其中該戈舍瑞林的劑量為3.6 mg。
153. 如實施方式150至152中任一項所述之方法，其中將該戈舍瑞林皮下投與。
154. 如實施方式150至153中任一項所述之方法，其中將該戈舍瑞林每4週投與一次。
155. 如實施方式117至148中任一項所述之方法，其中該患者係絕經後女性。
156. 如實施方式117至154中任一項所述之方法，其中該患者係絕經前女性或男性。
157. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌的組織學亞型係導管亞型或其組織學亞型係小葉亞型。
158. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIA期癌症或IIB期癌症。
159. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIA期癌症。
160. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIB期癌症。
161. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIIA期癌症、IIIB期癌症或IIIC期癌症。
162. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIIA期癌症。
163. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIIB期癌症。
164. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIIC期癌症。
165. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
166. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中使用瑞波西利和芳香化酶抑制劑的治療不根據早期乳癌的淋巴結狀態進行調整。
167. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌具有選自N0、N1、N2和N3的淋巴結狀態。
168. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌具有N0的淋巴結狀態。
169. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌具有N1-N3的淋巴結狀態。
170. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌具有N1的淋巴結狀態。
171. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌具有N2的淋巴結狀態。
172. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌具有N3的淋巴結狀態。
173. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有選自G1、G2或G3的組織學等級的細胞。
174. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G1組織學等級的細胞。
175. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G2組織學等級的細胞。
176. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G3組織學等級的細胞。
177. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包含T0、T1、T2、T3或T4類別的腫瘤。
178. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包含T1、T2或T3類別的腫瘤。
179. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包含T0類別的腫瘤。
180. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包含T1類別的腫瘤。
181. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包含T2類別的腫瘤。
182. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包含T3類別的腫瘤。
183. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包含T4類別的腫瘤。
184. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌具有20或更低的Ki67狀態。
185. 如實施方式117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌具有高於20的Ki67狀態。
186. 如實施方式117至185中任一項所述之方法，其中在向該成人患者投與瑞波西利和芳香化酶抑制劑之前，患者進行了針對早期乳癌的手術。
187. 如實施方式117至185中任一項所述之方法，其中在向該成人患者投與瑞波西利和芳香化酶抑制劑之前，患者進行了 (1) 針對早期乳癌的手術，然後進行了 (2) 化療。
188. 如實施方式117至185中任一項所述之方法，其中在向該成人患者投與瑞波西利和芳香化酶抑制劑之前，患者進行了 (1) 針對早期乳癌的手術，然後進行了 (2) 化療和/或內分泌療法。
189. 如實施方式188所述之方法，其中該內分泌療法係使用既往芳香化酶抑制劑的療法。
190. 如實施方式188所述之方法，其中該既往芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑。
191. 如實施方式117至185中任一項所述之方法，其中在即將向該成人患者投與瑞波西利和芳香化酶抑制劑之前，該患者進行了針對早期乳癌的手術。
192. 如實施方式186至191中任一項所述之方法，其中該手術包括癌症的完全手術切除。
193. 如實施方式186至191中任一項所述之方法，其中該手術係乳房切除術。
194. 如實施方式186至191中任一項所述之方法，其中該患者接受過新輔助療法。
195. 如實施方式194所述之方法，其中該新輔助療法係化療。
196. 如實施方式117至195中任一項所述之方法，其中該成人患者位於選自北美洲、西歐或大洋洲的地理區域。
197. 如實施方式117至195中任一項所述之方法，其中該患者係亞洲人。
198. 如實施方式117至195中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為18至45歲。
199. 如實施方式117至195中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為45至54歲。
200. 如實施方式117至195中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為54至64歲。
201. 如實施方式117至195中任一項所述之方法，其中該患者的年齡大於64歲。
202. 如實施方式117至195中任一項所述之方法，其中該患者具有25或更高的BMI。
203. 如實施方式117至195中任一項所述之方法，其中該患者具有低於25的BMI。
204. 如實施方式117至203中任一項所述之方法，其中相對於未接受該治療的患者和/或相對於治療前該患者的病症，該治療改善該患者的病症。
205. 如實施方式117至203中任一項所述之方法，其中該治療降低侵襲性疾病的風險。
206. 如實施方式117至203中任一項所述之方法，其中該治療降低該成人患者中侵襲性疾病的風險，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算風險時，對應於小於1的危險比。
207. 如實施方式117至203中任一項所述之方法，其中該治療降低成人患者中侵襲性疾病的風險，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算風險時，對應於小於或等於0.78的危險比。
208. 如實施方式117至203中任一項所述之方法，其中該成人患者係絕經前女性或男性，並且該治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於分別已接受與該絕經前女性或男性相同治療只是未接受瑞波西利的其他絕經前女性和男性分別計算風險時，對應於小於或等於0.72的危險比。
209. 如實施方式117至203中任一項所述之方法，其中該成人患者被診斷為HR+/HER2- III期早期乳癌，並且該治療降低成人患者中侵襲性疾病的風險，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算風險時，對應於小於或等於0.74的危險比。
210. 如實施方式117至203中任一項所述之方法，其中該成人患者被診斷為HR+/HER2- II期早期乳癌，並且該治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算風險時，對應於小於或等於0.76的危險比。
211. 如實施方式117至203中任一項所述之方法，其中該成人患者被診斷為HR+/HER2- III期早期乳癌，並且該治療使侵襲性疾病的風險降低至少25%，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算風險時，對應於0.75的危險比。
212. 如實施方式117至203中任一項所述之方法，其中該治療使包括II期早期乳癌患者、III期早期乳癌患者、絕經前女性或男性患者和絕經後女性患者的患者亞組的侵襲性疾病的風險降低至相似水平。
213. 如實施方式117至203中任一項所述之方法，其中該治療未導致總生存期縮短，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算風險時，對應於0.76的危險比。
214. 如實施方式117至203中任一項所述之方法，其中該治療減少和/或預防癌症復發、癌症擴散、另外的癌症的發生和/或生長以及癌症導致的死亡的風險中的一種或多種。
215. 如實施方式117至203中任一項所述之方法，其中該治療減少癌症復發，其中該復發係侵襲性同側乳房腫瘤（IBTR）復發、局部-區域侵襲性復發和遠端復發中的一種或多種。
216. 如實施方式117至203中任一項所述之方法，其中該治療減少癌症擴散，其中該癌症擴散係侵襲性對側乳癌或另外的原發性侵襲性癌症。
217. 瑞波西利或其藥學上可接受的鹽和芳香化酶抑制劑用於在治療成人患者中的HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法中使用，其中該方法係如實施方式117至216中任一項所述之方法。
218. 瑞波西利或其藥學上可接受的鹽和芳香化酶抑制劑在生產用於治療成人患者中的HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的藥物中之用途，其中將該藥物藉由如實施方式117至216中任一項所述之方法投與。
219. 一種套組，該套組用於根據實施方式117至216中任一項執行在成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法。
220. 一種治療已診斷為HER+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑，其中該方法導致該患者的總生存期（OS）、無遠處疾病生存期（DDFS）或無復發生存期（RFS）中的一項或多項改善。
221. 一種用於改善已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的患者的總生存期（OS）、無遠處疾病生存期（DDFS）或無復發生存期（RFS）中的一項或多項之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
222. 一種用於降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的早期乳癌局部或區域侵襲性復發風險之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
223. 一種用於降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的骨、肝臟和肺或胸膜中的一處或多處的早期乳癌侵襲性復發風險之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
224. 如實施方式220至223中任一項所述之方法，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
225. 一種用於降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的早期乳癌復發風險之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
226. 如實施方式220至225中任一項所述之方法，其中該乳癌具有N0、N1、N2或N3的淋巴結狀態。
227. 如實施方式226所述之方法，其中該乳癌具有N0的淋巴結狀態。
228. 如實施方式220至227中任一項所述之方法，其中該早期乳癌係II期，例如IIA期。
229. 如實施方式220至227中任一項所述之方法，其中該早期乳癌係III期，例如IIIB或IIIC期。
230. 如實施方式220至229中任一項所述之方法，其中該乳癌屬於導管亞型。
231. 如實施方式220至230中任一項所述之方法，其中該患者係亞洲人。
232. 如實施方式220至231中任一項所述之方法，其中該方法係輔助治療，因為該患者接受過至少一種針對乳癌的既往治療，該既往治療選自由手術、化療和放射療法組成之群組。
233. 如實施方式232所述之方法，其中該患者未進行過乳房切除術。
234. 如實施方式220至233中任一項所述之方法，其中瑞波西利的該劑量為400 mg/天。
235. 如實施方式220至234中任一項所述之方法，其中將該瑞波西利以鹽的形式投與，該鹽較佳的是為琥珀酸瑞波西利。
236. 如實施方式220至235中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑。
237. 如實施方式236所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑，較佳的是以2.5 mg/天的劑量投與。
238. 如實施方式236所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係阿那曲唑，較佳的是以1 mg/天的劑量投與。
239. 如實施方式220至238中任一項所述之方法，其中瑞波西利的該劑量為400 mg/天，將該瑞波西利以琥珀酸瑞波西利的形式投與，並且該芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑，較佳的是2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
240. 如實施方式220至239中任一項所述之方法，其中該患者實現至少36個月的OS、DDFS和/或RFS的改善或乳癌復發風險的降低。
241. 瑞波西利用於在改善已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的總生存期（OS）、無遠處疾病生存期（DDFS）或無復發生存期（RFS）中的一項或多項之方法中使用，其中該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
242. 瑞波西利用於在降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的早期乳癌局部或區域侵襲性復發風險之方法中使用，其中該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
243. 瑞波西利用於在降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的骨、肝臟和肺或胸膜中的一處或多處的早期乳癌侵襲性復發風險之方法中使用，其中該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
244. 如實施方式241至243中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
245. 瑞波西利用於在降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的早期乳癌復發風險之方法中使用，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
246. 如實施方式241至245中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該乳癌具有N0、N1、N2或N3的淋巴結狀態。
247. 如實施方式246所述用於使用的瑞波西利，其中該乳癌具有N0的淋巴結狀態。
248. 如實施方式241至247中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該早期乳癌係II期，例如IIA期。
249. 如實施方式241至247中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該早期乳癌係III期，例如IIIB或IIIC期。
250. 如實施方式241至249中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該乳癌屬於導管亞型。
251. 如實施方式241至250中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該患者係亞洲人。
252. 如實施方式241至251中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該方法係輔助治療，因為患者接受過至少一種針對乳癌的既往治療，該既往治療選自由手術、化療和放射療法組成之群組。
253. 如實施方式252所述用於使用的瑞波西利，其中該患者未進行過乳房切除術。
254. 如實施方式241至253中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中瑞波西利的該劑量為400 mg/天。
255. 如實施方式241至254中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中將該瑞波西利以鹽的形式投與，該鹽較佳的是為琥珀酸瑞波西利。
256. 如實施方式241至255中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑。
257. 如實施方式256所述用於使用的瑞波西利，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑，較佳的是以2.5 mg/天的劑量投與。
258. 如實施方式256所述用於使用的瑞波西利，其中該芳香化酶抑制劑係阿那曲唑，較佳的是以1 mg/天的劑量投與。
259. 如實施方式241至258中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中瑞波西利的該劑量為400 mg/天，將該瑞波西利以琥珀酸瑞波西利的形式投與，並且該芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑，較佳的是2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
260. 如實施方式241至259中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該患者實現至少36個月的OS、DDFS和/或RFS的改善或乳癌復發風險的降低。
261. 琥珀酸瑞波西利用於在治療接受過至少一種針對早期乳癌的既往治療且沒有癌症體征或症狀的成人患者的HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法中使用，其中該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1至21天投與一定劑量的琥珀酸瑞波西利，瑞波西利的總劑量為400 mg/天，以及 (ii) 在28天週期的每天投與劑量為2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
262. 如實施方式261所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該輔助治療包括劑量為2.5 mg/天的來曲唑。
263. 如實施方式261所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該輔助治療包括劑量為1 mg/天的阿那曲唑。
264. 如實施方式261至263中任一項所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該乳癌具有N0、N1、N2或N3的淋巴結狀態。
265. 如實施方式264所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該乳癌具有N0的淋巴結狀態。
266. 如實施方式261至265中任一項所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該早期乳癌係II期，例如IIA期。
267. 如實施方式261至265中任一項所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該早期乳癌係III期，例如IIIB期。
268. 如實施方式261至265中任一項所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該早期乳癌係III期，例如IIIC期。
269. 如實施方式261至268中任一項所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該乳癌屬於導管亞型。
270. 如實施方式261至269中任一項所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該患者係亞洲人。
271. 如實施方式261至270中任一項所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該方法係輔助治療，因為該患者接受過至少一種針對乳癌的既往治療，該既往治療選自由手術、化療、內分泌療法和放射療法組成之群組。
272. 如實施方式271所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該患者未進行過乳房切除術。
273. 如實施方式261至272中任一項所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該方法使該患者的乳癌的總生存期（OS）、無遠處疾病生存期（DDFS）和/或無復發生存期（RFS）改善至少36個月；或該方法使該患者的乳癌復發的風險降低至少36個月。
274. 一種在接受過針對HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的既往治療的成人患者中預防乳癌復發之方法，該方法包括向該患者投與 (i) 一定劑量的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽和 (ii) 一定劑量的芳香化酶抑制劑，較佳的是來曲唑或阿那曲唑。
275. 一種治療從HR+/HER2- II期或III期早期乳癌中緩解的成人患者之方法，該方法包括向該患者投與 (i) 一定劑量的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽和 (ii) 一定劑量的芳香化酶抑制劑，較佳的是來曲唑或阿那曲唑。
276. 一種在有需要的成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法，該方法包括向該患者投與 (i) 劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽，在28天週期的第1-21天投與，以及 (ii) 芳香化酶抑制劑，較佳的是來曲唑或阿那曲唑，在28天週期的每天投與。
277. 如實施方式274至276中任一項所述之方法，其中該瑞波西利係藥學上可接受的瑞波西利鹽。
278. 如實施方式277所述之方法，其中該瑞波西利鹽係琥珀酸瑞波西利。
279. 如實施方式274、275、277和278中任一項所述之方法，其中瑞波西利的該劑量不是600 mg/天。
280. 如實施方式274至278中任一項所述之方法，其中瑞波西利的該劑量為200 mg/天或400 mg/天。
281. 如實施方式280所述之方法，其中將瑞波西利以琥珀酸瑞波西利的形式投與，並且瑞波西利的總劑量為200 mg/天。
282. 如實施方式280所述之方法，其中將瑞波西利以琥珀酸瑞波西利的形式投與，並且瑞波西利的總劑量為400 mg/天。
283. 如實施方式280所述之方法，其中將該瑞波西利以400 mg/天的劑量投與一段時間，之後投與劑量為200 mg/天的瑞波西利。
284. 如實施方式274至283中任一項所述之方法，其中將瑞波西利的該劑量口服投與。
285. 如實施方式274至284中任一項所述之方法，其中將瑞波西利的該劑量以片劑形式投與。
286. 如實施方式274至285中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑。
287. 如實施方式274至286中任一項所述之方法，其中將該芳香化酶抑制劑口服投與。
288. 如實施方式286或287所述之方法，其中將該來曲唑以範圍為從1 mg/天至4 mg/天的劑量投與。
289. 如實施方式288所述之方法，其中將該來曲唑以2.5 mg/天的劑量投與。
290. 如實施方式286或287所述之方法，其中將該阿那曲唑以範圍為從0.5 mg/天至1.5 mg/天的劑量投與。
291. 如實施方式290所述之方法，其中將該阿那曲唑以1 mg/天的劑量投與。
292. 一種治療接受過至少一種針對HR+/HER2- II或III期早期乳癌的既往治療且沒有可檢測的乳癌體征或症狀的成人患者的乳癌復發之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1至21天投與一定劑量的琥珀酸瑞波西利，瑞波西利的總劑量為400 mg/天，以及 (ii) 在28天週期的每天投與劑量為2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
293. 一種治療從HR+/HER2- II期或III期早期乳癌中緩解且需要輔助治療的成人患者之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與一定劑量的琥珀酸瑞波西利，瑞波西利的總劑量為400 mg/天，以及 (ii) 在28天週期的每天投與劑量為2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
294. 如實施方式274至293中任一項所述之方法，其中該治療進一步包括投與促性腺激素釋放激素促效劑。
295. 如實施方式294所述之方法，其中該促性腺激素釋放激素促效劑係戈舍瑞林。
296. 如實施方式295所述之方法，其中將該戈舍瑞林以範圍為從2 mg至5 mg的劑量投與。
297. 如實施方式296所述之方法，其中該戈舍瑞林的劑量為3.6 mg。
298. 如實施方式294至297中任一項所述之方法，其中將該戈舍瑞林皮下投與。
299. 如實施方式294至298中任一項所述之方法，其中將該戈舍瑞林每4週投與一次。
300. 如實施方式274至299中任一項所述之方法，其中該患者係絕經後女性。
301. 如實施方式274至293中任一項所述之方法，其中該患者係絕經前女性或男性。
302. 如實施方式274至301中任一項所述之方法，其中向該患者投與該治療至少12個月。
303. 如實施方式302所述之方法，其中向該患者投與該治療至少24個月。
304. 如實施方式302或303所述之方法，其中向該患者投與該治療至少36個月。
305. 如實施方式302至304中任一項所述之方法，其中向該患者投與該治療至少48個月。
306. 如實施方式302至305中任一項所述之方法，其中向該患者投與該治療至少60個月。
307. 如實施方式274至306中任一項所述之方法，其中該乳癌係ER+和PR+。
308. 如實施方式274至306中任一項所述之方法，其中該乳癌係ER-和PR+。
309. 如實施方式274至306中任一項所述之方法，其中該乳癌係ER+和PR-。
310. 如實施方式274至309中任一項所述之方法，其中該乳癌的組織學亞型係導管亞型。
311. 如實施方式274至310中任一項所述之方法，其中該乳癌的組織學亞型係小葉亞型。
312. 如實施方式274至311中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIA期癌症或IIB期癌症。
313. 如實施方式312所述之方法，其中該乳癌係IIA期癌症。
314. 如實施方式312所述之方法，其中該乳癌係IIB期癌症。
315. 如實施方式274至311中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIIA期癌症、IIIB期癌症或IIIC期癌症。
316. 如實施方式315所述之方法，其中該乳癌係IIIA期癌症。
317. 如實施方式315所述之方法，其中該乳癌係IIIB期癌症。
318. 如實施方式315所述之方法，其中該乳癌係IIIC期癌症。
319. 如實施方式274至318中任一項所述之方法，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
320. 如實施方式274至319中任一項所述之方法，其中該乳癌具有選自N0、N1、N2和N3的淋巴結狀態。
321. 如實施方式319或320所述之方法，其中該乳癌具有N0的淋巴結狀態。
322. 如實施方式319或320所述之方法，其中該乳癌具有N1至N3的淋巴結狀態。
323. 如實施方式319或320所述之方法，其中該乳癌具有N1的淋巴結狀態。
324. 如實施方式319或320所述之方法，其中該乳癌具有N2的淋巴結狀態。
325. 如實施方式319或320所述之方法，其中該乳癌具有N3的淋巴結狀態。
326. 如實施方式274至325中任一項所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有選自G1、G2或G3的組織學等級的細胞。
327. 如實施方式326所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G1組織學等級的細胞。
328. 如實施方式326所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G2組織學等級的細胞。
329. 如實施方式326所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G3組織學等級的細胞。
330. 如實施方式274至329中任一項所述之方法，其中該乳癌包含T0、T1、T2、T3或T4類別的腫瘤。
331. 如實施方式330所述之方法，其中該乳癌包含T1、T2或T3類別的腫瘤。
332. 如實施方式330所述之方法，其中該乳癌包含T0類別的腫瘤。
333. 如實施方式330或實施方式331所述之方法，其中該乳癌包含T1類別的腫瘤。
334. 如實施方式330或實施方式331所述之方法，其中該乳癌包含T2類別的腫瘤。
335. 如實施方式330或實施方式331所述之方法，其中該乳癌包含T3類別的腫瘤。
336. 如實施方式330所述之方法，其中該乳癌包含T4類別的腫瘤。
337. 如實施方式274至336中任一項所述之方法，其中該乳癌具有20或更低的Ki67狀態。
338. 如實施方式274至336中任一項所述之方法，其中該乳癌具有高於20的Ki67狀態。
339. 如實施方式274至338中任一項所述之方法，其中在投與前，該患者接受過負荷劑量的 (i) 瑞波西利和/或 (ii) 內分泌療法。
340. 如實施方式274至291和293至339中任一項所述之方法，其中該患者接受過至少一種針對癌症的既往治療。
341. 如實施方式292或實施方式340所述之方法，其中該既往治療係另一種既往治療後的輔助治療。
342. 如實施方式340或341所述之方法，其中該既往治療係手術。
343. 如實施方式342所述之方法，其中該手術包括癌症的完全手術切除。
344. 如實施方式342或實施方式343所述之方法，其中該手術係乳房切除術。
345. 如實施方式340或實施方式341所述之方法，其中該既往治療係化療。
346. 如實施方式345所述之方法，其中該既往治療係輔助化療。
347. 如實施方式345所述之方法，其中該既往治療係新輔助化療。
348. 如實施方式340或實施方式341所述之方法，其中該既往治療係內分泌療法。
349. 如實施方式340或實施方式341所述之方法，其中該既往治療係放射療法。
350. 如實施方式292和340至349中任一項所述之方法，其中該患者對既往治療無反應。
351. 如實施方式274至350中任一項所述之方法，其中該患者位於選自北美洲、西歐或大洋洲的地理區域。
352. 如實施方式274至351中任一項所述之方法，其中該患者係亞洲人。
353. 如實施方式274至352中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為18至45歲。
354. 如實施方式274至352中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為45至54歲。
355. 如實施方式274至352中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為54至64歲。
356. 如實施方式274至352中任一項所述之方法，其中該患者的年齡大於64歲。
357. 如實施方式274至357中任一項所述之方法，其中該患者具有25或更高的BMI。
358. 如實施方式274至357中任一項所述之方法，其中該患者具有低於25的BMI。
359. 如實施方式274至358中任一項所述之方法，其中相對於未接受該治療的患者和/或相對於治療前該患者的病症，該治療改善該患者的病症。
360. 如實施方式274至359中任一項所述之方法，其中該治療降低侵襲性疾病的風險。
361. 如實施方式360所述之方法，其中該治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於小於1的危險比。
362. 如實施方式361所述之方法，其中該治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於小於或等於0.78的危險比。
363. 如實施方式274至299和301至362中任一項所述之方法，其中該患者係絕經前女性或男性，並且該治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於小於或等於0.72的危險比。
364. 如實施方式360至362中任一項所述之方法，其中該癌症係HR+/HER2- III期早期乳癌，並且該治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於小於或等於0.74的危險比。
365. 如實施方式360至362中任一項所述之方法，其中該癌症係HR+/HER2- II期早期乳癌，並且該治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於小於或等於0.76的危險比。
366. 如實施方式360至362中任一項所述之方法，其中該癌症係HR+/HER2- III期早期乳癌，並且該治療使侵襲性疾病的風險降低至少25%，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於0.75的危險比。
367. 如實施方式360至366中任一項所述之方法，其中該治療使包括II期早期乳癌患者、III期早期乳癌患者、絕經前女性或男性患者和絕經後女性患者的患者亞組的侵襲性疾病的風險降低至相似水平。
368. 如實施方式274至367中任一項所述之方法，其中該治療未導致總生存期縮短，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於0.76的危險比。
369. 如實施方式274至368中任一項所述之方法，其中該治療減少和/或預防癌症復發、癌症擴散、另外的癌症的發生和/或生長以及癌症導致的死亡的風險中的一種或多種。
370. 如實施方式369所述之方法，其中該治療減少癌症復發，其中該復發係侵襲性同側乳房腫瘤（IBTR）復發、局部-區域侵襲性復發和遠端復發中的一種或多種。
371. 如實施方式369所述之方法，其中該治療減少癌症擴散，其中該癌症擴散係侵襲性對側乳癌或另外的原發性侵襲性癌症。
372. 如實施方式274至371中任一項所述之方法，其中該治療預防癌症導致的死亡。 J.    進一步的示例性實施方式
在以下實施方式中提供了進一步的治療方法和瑞波西利之用途。
1.     一種治療已診斷為HER+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者之方法，該方法包括向該患者投與輔助療法，該輔助療法包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑，其中該方法導致該患者的總生存期（OS）、無遠處疾病生存期（DDFS）或無復發生存期（RFS）中的一項或多項改善。
2.     一種用於改善已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的患者的總生存期（OS）、無遠處疾病生存期（DDFS）或無復發生存期（RFS）中的一項或多項之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，(ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
3.     一種用於降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的早期乳癌局部或區域侵襲性復發風險之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
4.     一種用於降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的骨、肝臟和肺或胸膜中的一處或多處的早期乳癌侵襲性復發風險之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
5.     如請求項1至4中任一項所述之方法，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
6.     一種用於降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的早期乳癌復發風險之方法，該方法包括投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
7.     如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該乳癌具有N0、N1、N2或N3的淋巴結狀態。
8.     如請求項7所述之方法，其中該乳癌具有N0的淋巴結狀態。
9.     如請求項1至8中任一項所述之方法，其中該早期乳癌係II期，例如IIA期。
10.   如請求項1至8中任一項所述之方法，其中該早期乳癌係III期，例如IIIB期或IIIC期。
11.   如請求項1至10中任一項所述之方法，其中該乳癌屬於導管亞型。
12.   如請求項1至11中任一項所述之方法，其中該患者係亞洲人。
13.   如請求項1至12中任一項所述之方法，其中該方法係輔助治療，因為該患者接受過至少一種針對乳癌的既往治療，該既往治療選自由手術、化療和放射療法組成之群組。
14.   如請求項13所述之方法，其中該患者未進行過乳房切除術。
15.   如請求項1至14中任一項所述之方法，其中瑞波西利的該劑量為400 mg/天。
16.   如請求項1至15中任一項所述之方法，其中將該瑞波西利以鹽的形式投與，該鹽較佳的是為琥珀酸瑞波西利。
17.   如請求項1至16中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑。
18.   如請求項17所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑，較佳的是以2.5 mg/天的劑量投與。
19.   如請求項17所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係阿那曲唑，較佳的是以1 mg/天的劑量投與。
20.   如請求項1至19中任一項所述之方法，其中瑞波西利的該劑量為400 mg/天，將該瑞波西利以琥珀酸瑞波西利的形式投與，並且該芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑，較佳的是2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
21.   如請求項1至20中任一項所述之方法，其中該患者實現至少36個月的OS、DDFS和/或RFS的改善或乳癌復發風險的降低。
22.   瑞波西利用於在改善已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的總生存期（OS）、無遠處疾病生存期（DDFS）或無復發生存期（RFS）中的一項或多項之方法中使用，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
23.   瑞波西利用於在降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的早期乳癌局部或區域侵襲性復發風險之方法中使用，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
24.   瑞波西利用於在降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的骨、肝臟和肺或胸膜中的一處或多處的早期乳癌侵襲性復發風險之方法中使用，並且該方法係輔助治療，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
25.   如請求項22至24中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
26.   瑞波西利用於在降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的早期乳癌復發風險之方法中使用，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
27.   如請求項22至26中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該乳癌具有N0、N1、N2或N3的淋巴結狀態。
28.   如請求項27所述用於使用的瑞波西利，其中該乳癌具有N0的淋巴結狀態。
29.   如請求項22至28中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該早期乳癌係II期，例如IIA期。
30.   如請求項22至28中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該早期乳癌係III期，例如IIIB或IIIC期。
31.   如請求項22至30中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該乳癌屬於導管亞型。
32.   如請求項22至31中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該患者係亞洲人。
33.   如請求項22至32中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該方法係輔助治療，因為該患者接受過至少一種針對乳癌的既往治療，該既往治療選自由手術、化療和放射療法組成之群組。
34.   如請求項33所述用於使用的瑞波西利，其中該患者未進行過乳房切除術。
35.   如請求項22至34中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中瑞波西利的該劑量為400 mg/天。
36.   如請求項22至35中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中將該瑞波西利以鹽的形式投與，該鹽較佳的是為琥珀酸瑞波西利。
37.   如請求項22至36中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑。
38.   如請求項37所述用於使用的瑞波西利，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑，較佳的是以2.5 mg/天的劑量投與。
39.   如請求項37所述用於使用的瑞波西利，其中該芳香化酶抑制劑係阿那曲唑，較佳的是以1 mg/天的劑量投與。
40.   如請求項22至39中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中瑞波西利的該劑量為400 mg/天，將該瑞波西利以琥珀酸瑞波西利的形式投與，並且該芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑，較佳的是2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
41.   如請求項22至40中任一項所述用於使用的瑞波西利，其中該患者實現至少36個月的OS、DDFS和/或RFS的改善或乳癌復發風險的降低。 K.   更多的示例性實施方式
在以下實施方式中提供了更多的治療方法和瑞波西利之用途。
1.     琥珀酸瑞波西利用於在治療接受過至少一種針對早期乳癌的既往治療且沒有癌症體征或症狀的成人患者的HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法中使用，其中該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1至21天投與一定劑量的琥珀酸瑞波西利，瑞波西利的總劑量為400 mg/天，以及 (ii) 在28天週期的每天投與劑量為2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
2.     如實施方式1所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該輔助治療包括劑量為2.5 mg/天的來曲唑。
3.     如實施方式1所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該輔助治療包括劑量為1 mg/天的阿那曲唑。
4.     如實施方式1至3中任一項所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該乳癌具有N0、N1、N2或N3的淋巴結狀態。
5.     如實施方式4所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該乳癌具有N0的淋巴結狀態。
6.     如實施方式1至5中任一項所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該早期乳癌係II期，例如IIA期。
7.     如實施方式1至5中任一項所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該早期乳癌係III期，例如IIIB期。
8.     如實施方式1至5中任一項所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該早期乳癌係III期，例如IIIC期。
9.     如實施方式1至8中任一項所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該乳癌屬於導管亞型。
10.   如實施方式1至9中任一項所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該患者係亞洲人。
11.   如實施方式1至10中任一項所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該方法係輔助治療，因為患者接受過至少一種針對乳癌的既往治療，該既往治療選自由手術、化療、內分泌療法和放射療法組成之群組。
12.   如實施方式11所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該患者未進行過乳房切除術。
13.   如實施方式1至12中任一項所述用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該方法使該患者的乳癌的總生存期（OS）、無遠處疾病生存期（DDFS）和/或無復發生存期（RFS）改善至少36個月；或該方法使該患者的乳癌復發的風險降低至少36個月。 L.   另外的示例性實施方式
在以下實施方式中提供了另外的治療方法和瑞波西利之用途。
1.     一種在接受過針對HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的既往治療的成人患者中預防乳癌復發之方法，該方法包括向該患者投與 (i) 一定劑量的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽和 (ii) 一定劑量的芳香化酶抑制劑，較佳的是來曲唑或阿那曲唑。
2.     一種治療從HR+/HER2- II期或III期早期乳癌中緩解的成人患者之方法，該方法包括向該患者投與 (i) 一定劑量的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽和 (ii) 一定劑量的芳香化酶抑制劑，較佳的是來曲唑或阿那曲唑。
3.     一種在有需要的成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法，該方法包括向該患者投與 (i) 劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽，在28天週期的第1-21天投與，以及 (ii) 芳香化酶抑制劑，較佳的是來曲唑或阿那曲唑，在28天週期的每天投與。
4.     如實施方式1至3中任一項所述之方法，其中該瑞波西利係藥學上可接受的瑞波西利鹽。
5.     如實施方式4所述之方法，其中該瑞波西利鹽係琥珀酸瑞波西利。
6.     如實施方式1、2、4和5中任一項所述之方法，其中瑞波西利的劑量不是600 mg/天。
7.     如實施方式1至5中任一項所述之方法，其中瑞波西利的該劑量為200 mg/天或400 mg/天。
8.     如實施方式7所述之方法，其中將瑞波西利以琥珀酸瑞波西利的形式投與，並且瑞波西利的總劑量為200 mg/天。
9.     如實施方式7所述之方法，其中將瑞波西利以琥珀酸瑞波西利的形式投與，並且瑞波西利的總劑量為400 mg/天。
10.   如實施方式7所述之方法，其中將該瑞波西利以400 mg/天的劑量投與一段時間，之後投與劑量為200 mg/天的瑞波西利。
11.   如實施方式1至10中任一項所述之方法，其中將瑞波西利的該劑量口服投與。
12.   如實施方式1至11中任一項所述之方法，其中將瑞波西利的該劑量以片劑形式投與。
13.   如實施方式1至12中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑。
14.   如實施方式1至13中任一項所述之方法，其中將該芳香化酶抑制劑口服投與。
15.   如實施方式13或14所述之方法，其中將該來曲唑以範圍為從1 mg/天至4 mg/天的劑量投與。
16.   如實施方式15所述之方法，其中將該來曲唑以2.5 mg/天的劑量投與。
17.   如實施方式13或14所述之方法，其中將該阿那曲唑以範圍為從0.5 mg/天至1.5 mg/天的劑量投與。
18.   如實施方式17所述之方法，其中將該阿那曲唑以1 mg/天的劑量投與。
19.   一種治療接受過至少一種針對HR+/HER2- II或III期早期乳癌的既往治療且沒有可檢測的乳癌體征或症狀的成人患者的乳癌復發之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1至21天投與一定劑量的琥珀酸瑞波西利，瑞波西利的總劑量為400 mg/天，以及 (ii) 在28天週期的每天投與劑量為2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
20.   一種治療從HR+/HER2- II期或III期早期乳癌中緩解且需要輔助治療的成人患者之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與一定劑量的琥珀酸瑞波西利，瑞波西利的總劑量為400 mg/天，以及 (ii) 在28天週期的每天投與劑量為2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
21.   如實施方式1至20中任一項所述之方法，其中該治療包括投與促性腺激素釋放激素促效劑。
22.   如實施方式21所述之方法，其中該促性腺激素釋放激素促效劑係戈舍瑞林。
23.   如實施方式22所述之方法，其中將該戈舍瑞林以範圍為從2 mg至5 mg的劑量投與。
24.   如實施方式23所述之方法，其中該戈舍瑞林的劑量為3.6 mg。
25.   如實施方式22至24中任一項所述之方法，其中將該戈舍瑞林皮下投與。
26.   如實施方式22至25中任一項所述之方法，其中將該戈舍瑞林每4週投與一次。
27.   如實施方式1至20中任一項所述之方法，其中該患者係絕經後女性。
28.   如實施方式1至26中任一項所述之方法，其中該患者係絕經前女性或男性。
29.   如實施方式1至28中任一項所述之方法，其中向該患者投與該治療至少12個月。
30.   如實施方式29所述之方法，其中向該患者投與該治療至少24個月。
31.   如實施方式29或實施方式30所述之方法，其中向該患者投與該治療至少36個月。
32.   如實施方式29至31中任一項所述之方法，其中向該患者投與該治療至少48個月。
33.   如實施方式29至32中任一項所述之方法，其中向該患者投與該治療至少60個月。
34.   如實施方式1至33中任一項所述之方法，其中該乳癌係ER+和PR+。
35.   如實施方式1至33中任一項所述之方法，其中該乳癌係ER-和PR+。
36.   如實施方式1至33中任一項所述之方法，其中該乳癌係ER+和PR-。
37.   如實施方式1至36中任一項所述之方法，其中該乳癌的組織學亞型係導管亞型。
38.   如實施方式1至37中任一項所述之方法，其中該乳癌的組織學亞型係小葉亞型。
39.   如實施方式1至38中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIA期癌症或IIB期癌症。
40.   如實施方式39所述之方法，其中該乳癌係IIA期癌症。
41.   如實施方式39所述之方法，其中該乳癌係IIB期癌症。
42.   如實施方式1至38中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIIA期癌症、IIIB期癌症或IIIC期癌症。
43.   如實施方式42所述之方法，其中該乳癌係IIIA期癌症。
44.   如實施方式42所述之方法，其中該乳癌係IIIB期癌症。
45.   如實施方式42所述之方法，其中該乳癌係IIIC期癌症。
46.   如實施方式1至45中任一項所述之方法，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
47.   如實施方式1至46中任一項所述之方法，其中該乳癌具有選自N0、N1、N2和N3的淋巴結狀態。
48.   如實施方式46或47所述之方法，其中該乳癌具有N0的淋巴結狀態。
49.   如實施方式46或47所述之方法，其中該乳癌具有N1至N3的淋巴結狀態。
50.   如實施方式46或47所述之方法，其中該乳癌具有N1的淋巴結狀態。
51.   如實施方式46或47所述之方法，其中該乳癌具有N2的淋巴結狀態。
52.   如實施方式46或47所述之方法，其中該乳癌具有N3的淋巴結狀態。
53.   如實施方式1至52中任一項所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有選自G1、G2或G3的組織學等級的細胞。
54.   如實施方式53所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G1組織學等級的細胞。
55.   如實施方式53所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G2組織學等級的細胞。
56.   如實施方式53所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G3組織學等級的細胞。
57.   如實施方式1至56中任一項所述之方法，其中該乳癌包含T0、T1、T2、T3或T4類別的腫瘤。
58.   如實施方式57所述之方法，其中該乳癌包含T1、T2或T3類別的腫瘤。
59.   如實施方式57所述之方法，其中該乳癌包含T0類別的腫瘤。
60.   如實施方式57或58所述之方法，其中該乳癌包含T1類別的腫瘤。
61.   如實施方式57或58所述之方法，其中該乳癌包含T2類別的腫瘤。
62.   如實施方式57或58所述之方法，其中該乳癌包含T3類別的腫瘤。
63.   如實施方式57所述之方法，其中該乳癌包含T4類別的腫瘤。
64.   如實施方式1至63中任一項所述之方法，其中該乳癌具有20或更低的Ki67狀態。
65.   如實施方式1至63中任一項所述之方法，其中該乳癌具有高於20的Ki67狀態。
66.   如實施方式1至65中任一項所述之方法，其中在投與前，該患者接受過負荷劑量的 (i) 瑞波西利和/或 (ii) 內分泌療法。
67.   如實施方式1至18和20至66中任一項所述之方法，其中該患者接受過至少一種針對癌症的既往治療。
68.   如實施方式19或67所述之方法，其中該既往治療係另一種既往治療後的輔助治療。
69.   如實施方式67或68所述之方法，其中該既往治療係手術。
70.   如實施方式69所述之方法，其中該手術包括癌症的完全手術切除。
71.   如實施方式69或70所述之方法，其中該手術係乳房切除術。
72.   如實施方式67或68所述之方法，其中該既往治療係化療。
73.   如實施方式72所述之方法，其中該既往治療係輔助化療。
74.   如實施方式72所述之方法，其中該既往治療係新輔助化療。
75.   如實施方式67或68所述之方法，其中該既往治療係內分泌療法。
76.   如實施方式67或68所述之方法，其中該既往治療係放射療法。
77.   如實施方式19和67至76中任一項所述之方法，其中該患者對既往治療無反應。
78.   如實施方式1至77中任一項所述之方法，其中該患者位於選自北美洲、西歐或大洋洲的地理區域。
79.   如實施方式1至78中任一項所述之方法，其中該患者係亞洲人。
80.   如實施方式1至79中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為18至45歲。
81.   如實施方式1至79中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為45至54歲。
82.   如實施方式1至79中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為54至64歲。
83.   如實施方式1至79中任一項所述之方法，其中該患者的年齡大於64歲。
84.   如實施方式1至83中任一項所述之方法，其中該患者具有25或更高的BMI。
85.   如實施方式1至83中任一項所述之方法，其中該患者具有低於25的BMI。
86.   如實施方式1至85中任一項所述之方法，其中相對於未接受該治療的患者和/或相對於治療前該患者的病症，該治療改善該患者的病症。
87.   如實施方式1至86中任一項所述之方法，其中該治療降低侵襲性疾病的風險。
88.   如實施方式87所述之方法，其中該治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於小於1的危險比。
89.   如實施方式88所述之方法，其中該治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於小於或等於0.78的危險比。
90.   如實施方式1至26和28至89中任一項所述之方法，其中該患者係絕經前女性或男性，並且該治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於小於或等於0.72的危險比。
91.   如實施方式87至89中任一項所述之方法，其中該癌症係HR+/HER2- III期早期乳癌，並且該治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於小於或等於0.74的危險比。
92.   如實施方式87至89中任一項所述之方法，其中該癌症係HR+/HER2- II期早期乳癌，並且該治療降低侵襲性疾病的風險，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於小於或等於0.76的危險比。
93.   如實施方式87至89中任一項所述之方法，其中該癌症係HR+/HER2- III期早期乳癌，並且該治療使侵襲性疾病的風險降低至少25%，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於0.75的危險比。
94.   如實施方式1至93中任一項所述之方法，其中該治療使包括II期早期乳癌患者、III期早期乳癌患者、絕經前女性或男性患者和絕經後女性患者的患者亞組的侵襲性疾病的風險降低至相似水平。
95.   如實施方式1至94中任一項所述之方法，其中該治療未導致總生存期縮短，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於0.76的危險比。
96.   如實施方式1至95中任一項所述之方法，其中該治療減少和/或預防癌症復發、癌症擴散、另外的癌症的發生和/或生長以及癌症導致的死亡的風險中的一種或多種。
97.   如實施方式96所述之方法，其中該治療減少癌症復發，其中該復發係侵襲性同側乳房腫瘤（IBTR）復發、局部-區域侵襲性復發和遠端復發中的一種或多種。
98.   如實施方式96所述之方法，其中該治療減少癌症擴散，其中該癌症擴散係侵襲性對側乳癌或另外的原發性侵襲性癌症。
99.   如實施方式1至98中任一項所述之方法，其中該治療預防癌症導致的死亡。 XI. 定義
除了在實例中或另有說明外，否則本文所用的所有表示成分數量、劑量或反應條件的數字在所有情況下均應理解為由術語「約」所修飾，如相關領域的技術人員對該術語所解讀的。除非另有說明，否則如本文所用的術語「約」相當於給定數值的 ± 10%。
「輔助療法」（或輔助治療）係指在初始治療之後給予的治療，例如為了降低疾病復發的風險。在癌症中，尤其可以投與輔助療法以降低癌症復發的風險，例如藉由破壞初始治療後殘留的癌細胞。例如，在初始治療（例如包括手術、放射療法和/或化療）後，可以作為輔助治療投與包含一定劑量的瑞波西利與芳香化酶抑制劑組合的治療。
「新輔助療法」（或新輔助治療）係指在初始治療前遞送的治療。在癌症中，新輔助療法尤其可以縮小腫瘤的大小或殺死已擴散的癌細胞。
「共同投與」（「co-administer」或「co-administration」）或「組合投與」等意在涵蓋向單一患者投與所選的治療劑，並且涵蓋其中藥劑不一定藉由相同的投與途徑投與或在同一時間投與的治療方案。
「組合」係指兩種或更多種藥劑的固定組合（也稱為共同藥劑或組合配偶物），例如，呈一個劑量單位形式，或用於組合投與的非固定組合（或成套套組），其中第一藥劑（也稱為第一治療劑）和第二藥劑（也稱為第二治療劑）可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內單獨地投與，例如其中該等時間間隔允許組合配偶物提供協作（例如協同）效應。如本文所用，術語「組合投與」等意在涵蓋向單一有需要的受試者（例如患者）投與所選的組合配偶物，並且旨在包括其中藥劑不一定藉由相同的投與途徑投與或在同一時間投與的治療方案。術語「固定組合」意指活性成分（例如組合配偶物）以單一劑量的形式同時都投與於患者。術語「非固定組合」或「成套套組」意指活性成分（例如，組合配偶物）係單獨提供的（例如，在套組內），和/或作為單獨的劑型並行地或依序地投與於患者（沒有特定的時間限制），其中這樣的投與在患者體內提供治療有效水平的兩種化合物。
「劑量範圍」係指指定的治療劑的量的可接受變化的上限和下限。典型地，可以向接受治療的患者投與指定範圍內任何量的藥劑劑量。
「負荷劑量」可以是藥物的初始劑量，其可以在治療過程開始時或開始之前給予，然後下降到不同的、典型地較低的劑量（例如，治療或維持劑量）。負荷劑量可以是向受試者投與以快速增加藥物的血液濃度水平的化合物的單劑量或短期方案。適當地，本文中使用的短期方案將為：1至14天；例如，1至7天；例如，1至3天；例如，三天；例如，兩天；例如，一天。在一些實施方式中，「負荷劑量」可將藥物的血液濃度增加至治療有效水平。在一些實施方式中，「負荷劑量」可結合藥物的治療劑量將藥物的血液濃度增加至治療有效水平。「負荷劑量」可每天投與一次，或每天投與一次以上（例如，每天最多4次）。在一些實施方式中，負荷劑量可用於在體內具有長半衰期或緩慢消除的藥物分子。
「藥物製劑」或「藥物組成物」係指含有至少一種適合投與於溫血動物（例如人）的治療劑的混合物或溶液。
術語「藥學上可接受的」係指在合理的醫學判斷範圍內適用於與哺乳動物（尤其是人）的組織接觸而不產生過度毒性、刺激、過敏反應和其他問題併發症且與合理的獲益/風險比相稱的那些化合物、材料、組成物和/或劑型。
「受試者」、「患者」或「溫血動物」旨在包括動物。受試者的實例包括哺乳動物，例如人、犬、奶牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠和轉基因非人動物。在某些實施方式中，受試者係人。
「治療有效的」較佳的是涉及能夠在受試者中提供治療反應或對癌症進展預防有效的治療劑的量。治療有效的治療或治療有效的治療量不需要完全治療受試者，但可以部分或完全延緩、改善、逆轉或減少疾病的至少一種或多種體征、症狀或表現。
「治療」（「treatment」或「treating」）可以是預防性的和/或治療性的（包括但不限於姑息性的、症狀減輕的、症狀減少的）以及延緩疾病或病症（例如癌症）的進展。術語「預防性的」意指預防或延緩疾病（例如癌症）的發作或復發。如本文所用，術語「延緩進展」意指向處於待治療癌症的前期或早期、診斷出對應癌症的癌前形式的患者和/或診斷為有可能將發展為對應癌症的病症的患者投與組合。
「腫瘤」係指異常的組織塊。腫瘤可包含癌細胞。如果腫瘤沒有擴散或侵入到附近的組織或身體的其他部位，則可以將其描述為良性的。如果腫瘤擴散到身體的其他組織或部位，則可以將其描述為惡性的。 XII. 縮寫
AE 不良事件
AI 芳香化酶抑制劑
AJCC 美國癌症聯合會
ALND 腋窩淋巴結清掃術
ALP 鹼性磷酸酶
ALT 丙胺酸轉胺酶
ANC 絕對嗜中性球計數
aPTT 活化部分凝血活酶時間
AST 天冬胺酸轉胺酶
ATC 解剖治療化學
AUC 曲線下面積
AV 房室
BC 乳癌
BCRP 乳癌耐藥蛋白
BSEP 膽鹽輸出泵
CA 主管機構
CBP 生育能力
CCND1 週期蛋白D1
CDK 週期蛋白依賴性絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶
CI 置信區間
CISH 顯色原位雜交
Ctrough 谷濃度
Cmax 最大血清濃度
CMO&PS 醫療辦公室和患者安全性負責人
COSMIC 癌症體細胞突變目錄
CRF 病例報告表；術語CRF可應用於EDC或紙質
CSR 臨床研究報告
CT 電腦斷層掃描
CTCAE 不良事件的通用術語標準
ctDNA 循環腫瘤DNA
ctRNA 循環腫瘤RNA
CV 變異係數
CYP 細胞色素P450
DCIS 導管原位癌
DDFS 無遠處疾病生存期
DDI 藥物-藥物相互作用
DHEA 脫氫表雄酮
DILI 藥物性肝損傷
DNA 去氧核糖核酸
DX 診斷
EBC 早期乳癌
EBCTCG EBC臨床試驗協作組
ECG 心電圖
ECHO 心動回聲圖
ECOG 美國東部腫瘤協作組
EDC 電子數據獲取
eGFR 估計腎小球濾過率
EORTC-QLQ 歐洲癌症研究和治療組織生活品質核心問卷
EOT 治療結束
EQ-SD-SL EuroQoL 5級量表
ER 雌激素受體
ET 內分泌療法
FAS 完整分析集
FDA 美國食品藥品監督管理局
FDG-PET 氟去氧葡糖正電子發射斷層掃描
FISH 螢光原位雜交
FSH 促卵泡激素
G2-3 組織學2-3級
GCP 藥品臨床試驗管理規範
GDPR 通用數據保護條例（歐盟）2016/679
GGT γ-麩胺醯轉移酶
GI 胃腸
GnRH 促性腺激素釋放激素
GWAS 全基因組關聯研究
HADS 醫院焦慮抑鬱量表
HBV B型肝炎病毒
β-hCG β人絨毛膜促性腺激素
HCV C型肝炎病毒
HER2 人表皮生長因子受體2
HIPAA 健康保險隱私與責任法案（美國）
HIV 人類免疫缺陷病毒
HLA 人白血球抗原
HR 激素受體
IB 研究者手冊
IBTR 侵襲性同側乳房腫瘤
ICH 國際協調理事會
iDFS 無侵襲性疾病生存期
IDMC 獨立數據監查委員會
IEC 獨立倫理委員會
IHC 免疫組織化學
ILD 間質性肺疾病
IMP 試驗用藥品
IN 研究人員通知
INR 國際標準化比率
IRB 機構審查委員會
IRT 互動響應技術
IUD 宮內節育器
i.v. 靜脈內（地）
LC-MS/MS 液相層析-串聯質譜
LDH 乳酸脫氫酶
LFT 肝功能檢查
LLOQ 定量下限
LPLV 末例患者末次訪視
LRRFS 無局部-區域復發生存期
LVEF 左心室射血分數
MATE1 多藥和毒素外排蛋白-1
MDRD 腎病飲食修改
MI 心肌梗死
MRI 磁共振成像
msec 毫秒
MUGA 多閘控採集
NaF-PET 氟化鈉正電子發射斷層掃描
NCI 美國國家癌症研究所
NSAI 非甾體芳香化酶抑制劑
OCT2 有機陽離子轉運體2
ORR 總體應答率
OS 總生存期
PAS 藥物動力學分析集
PFS 無進展生存期
P-gp P-糖蛋白
PgR或PR 孕酮受體
PICF 患者知情同意書
PK 藥物動力學
PK-ANC PK-絕對嗜中性球計數
PK-QTcF PK-根據Fridericia公式校正的ECG中的QT間期
PPS 符合方案集
PRO 患者報告的結局
PT 凝血酶原時間
QD 每天一次
QoL 生活品質
QT ECG中的QT間期
QTc ECG中的QT間期（已校正）
QTcF ECG中的QT間期（根據Fridericia公式校正）
Rb 視網膜母細胞瘤
RFS 無復發生存期
RNA 核糖核酸
RoW 世界其他地區
SAE 嚴重不良事件
SAP 統計分析計畫
SC 指導委員會
SEER 監測、流行病學和最終結果
SERM 選擇性雌激素受體調節劑
SGOT 血清麩胺酸草醯乙酸胺基轉移酶
SGPT 血清麩胺酸丙酮酸胺基轉移酶
SISH 銀原位雜交
SLN 前哨淋巴結
STEEP 療效終點的標準化定義（在輔助乳癌試驗中）
SUSAR 疑似非預期嚴重不良反應
T 1/2 半衰期
TBIL 總膽紅素
TdP 尖端扭轉型室速
TEAE 治療期出現的不良反應
TEN 中毒性表皮壞死松解症
T max 最大觀測濃度（ max）出現的時間
TNM 腫瘤、淋巴結和轉移
ULN 正常上限
US 超音波
TRIO 腫瘤學轉化研究
VAS 視覺模擬量表
WBC 白血球
WHO 世界衛生組織
XIII. 參考文獻
本文提及的所有出版物、專利和專利申請均藉由引用整體併入，其程度如同每個單獨的出版物、專利或專利申請被特別且單獨地表明藉由引用整體併入一樣。 XIV. 實例
在下文中，將更詳細地並且特別地參考實例來描述本發明，但是該等實例無意限制本發明。 a.    實例1.臨床試驗概述
在ClinicalTrials.gov上描述了方案標題為「一項評價瑞波西利與內分泌療法作為輔助治療在激素受體陽性、HER2陰性、早期乳癌患者中的療效和安全性的III期、多中心、隨機、開放標籤試驗」的臨床3期試驗，識別符：NCT03701334（該網頁的全部揭露內容藉由引用併入本文）。試驗已經並正在根據以下所描述的方案進行。
研究設計：參見圖1。 NATALEE試驗（使用瑞波西利的新輔助試驗[LEE011]）的臨床方案概要
方案標題 一項評價瑞波西利與內分泌療法作為輔助治療在激素受體陽性、HER2陰性、早期乳癌患者中的療效和安全性的III期、多中心、隨機、開放標籤試驗（使用瑞波西利的新輔助試驗[LEE011]：NATALEE）。
試驗編號 CLEE011O12301C（TRIO033）
試驗申辦方 諾華股份有限公司
參與研究中心 全球約425家研究中心將參與試驗。
研究用藥物 瑞波西利（LEE011）
適應症 激素受體（HR）陽性、HER2陰性、早期乳癌（EBC）的輔助治療。
群體 患有HR陽性、HER2陰性EBC的絕經前和絕經後女性和男性，他們經適當的手術切除，且符合至少5年的輔助非甾體芳香化酶抑制劑（NSAI）的要求。
目的 / 終點
試驗設計和治療 這係一項評價瑞波西利與ET作為輔助治療在HR陽性、HER2陰性EBC女性和男性中的療效和安全性的III期、多中心、隨機、開放標籤試驗。iDFS係試驗的主要終點，如根據STEEP系統所定義的。 試驗將包括HR陽性、HER2陰性，且解剖學分期組為III、IIB或為IIA分期病例子集（如入選標準#8所定義的，參見下文）的EBC絕經前和絕經後女性和男性，他們經適當的手術切除、放療（如有指示）、輔助化療或新輔助化療（如有指示），且被認為符合至少60個月持續時間的輔助ET的要求。 參見圖1。 約5,000例患者將以1 : 1的比例隨機（使用互動響應技術系統[IRT]）分配至兩個治療組： •       研究組： •   瑞波西利400 mg，在28天週期的第1至21天每日一次口服，自隨機化起持續36個月（約39個週期）。 以及 •   由以下組成的ET： •       對於絕經後女性：來曲唑2.5 mg，每日一次連續口服或阿那曲唑1 mg，每日一次連續口服。 •       對於絕經前女性和男性：來曲唑2.5 mg，每日一次連續口服或阿那曲唑1 mg，每日一次連續口服，與戈舍瑞林3.6 mg每4週一次皮下施用組合。 試驗中的ET持續時間為自隨機化日期起60個月。 •       對照組： •   ET：與研究組相同。 在兩組中，將根據當地臨床指南和當前當地處方資訊投與ET。在方案要求的60個月ET後（或在試驗中提前停用ET後）給予的後續ET（或任何其他抗癌治療）將根據研究者的臨床判斷投與，並且不被視為試驗治療。 隨機化將按以下因素分層： •       絕經狀態：絕經前女性和男性相比於絕經後女性 •       AJCC第8版解剖學分期組：解剖學分期II組相比於解剖學分期III組 •       既往新輔助/輔助化療：是相比於否 •       地理區域：北美洲/西歐/大洋洲相比於世界其他地區 解剖學分期II組患者的入組上限為約2,000例患者。 試驗將包括篩選、治療和跟蹤階段。試驗包括探索性組成部分，該組成部分需要採集腫瘤和血液樣本（在中國入組的患者除外）。
資格標準 入選標準有資格入選這項試驗的患者必須滿足所有以下標準： 1.     在任何試驗特定的篩選程序之前獲得簽名並注明日期的患者知情同意書（PICF）。 2.     患者在PICF簽名時≥ 18歲。 3.     患者係在隨機化或開始輔助ET（以先發生者為准）時具有已知絕經狀態的女性，或男性。 絕經後狀態定義為： •   患者接受雙側卵巢切除術，或 •   年齡≥ 60歲，或 •   年齡＜ 60歲且閉經12個月或更長時間（在沒有化療、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制的情況下），並且促卵泡激素（FSH）和血漿雌二醇處於根據當地正常範圍的絕經後範圍內。 •   如果服用他莫昔芬或托瑞米芬且年齡＜ 60歲，則FSH和血漿雌二醇水平處於絕經後範圍內。 備註 •       對於在輔助化療開始時處於絕經前的女性，閉經並不是絕經狀態的可靠指標，因為儘管無排卵/閉經，卵巢功能可能仍然完好或恢復。對於該等治療誘導的閉經的女性，需要根據當地臨床指南連續測量FSH和/或雌二醇，以確定絕經後狀態。 •       出於這項試驗的目的，所有不滿足絕經後狀態標準的女性均被視為絕經前女性。 4.     患者患有組織學確認的單側原發性乳房侵襲性腺癌，且初始細胞學或組織學診斷（即確認BC診斷的病理報告日期）日期在隨機化前18個月內。如果所有經組織病理學檢查的病變均滿足入選標準5和6中的病理學標準，則具有多中心和/或多灶性腫瘤的患者符合要求。 5.     根據當地實驗室最近分析的組織樣本確定，患者的乳癌係ER和/或PgR陽性。 6.     患者患有HER2陰性乳癌，定義為原位雜交測試陰性或免疫組織化學（IHC）狀態為0+或1+。如果IHC為2+，則需要原位雜交（FISH、CISH或SISH）測試陰性來確認HER2陰性狀態（基於當地實驗室測試的最近分析的組織樣本）。 7.     患者（在中國入組的患者除外）具有來自手術標本的可用存檔腫瘤組織，用於提交給中心實驗室（注：對於接受新輔助全身性療法並有病理學完全緩解的患者，初始診斷時或投與新輔助療法前的存檔腫瘤組織係強制性的）。 8.     患者在手術切除後腫瘤被完全切除，最終手術標本顯微鏡下切緣無腫瘤，且屬於以下類別之一： •   解剖學分期III組，或 •   解剖學分期IIB組，或 •   屬於以下任一種的解剖學分期IIA組： •       N1，或 •       N0，其中： •   3級，或 •   2級，且符合任何以下標準： •       Ki67 ≥ 20%，或 •       Oncotype DX乳房復發評分 ≥ 26，或 •       Prosigna/PAM50歸類為高風險，或 •       MammaPrint歸類為高風險，或 •       EndoPredict EPclin風險評分歸類為高風險 說明： •       對於腫瘤處於IIA解剖學分期（N0）的患者： •   如果等級為1或未知（Gx），則患者不符合要求。 •   如果為2級，則應使用基因表現測試結果（藉由Oncotype DX、Prosigna/PAM50、MammaPrint或EndoPredict EPclin）或Ki67水平，前提係根據當地實踐獲得的（即出於試驗的目的不是強制性的）。篩選時必須提供結果。 •       接受新輔助治療的患者的任何術前分期/樣本和/或手術標本必須滿足上述標準（針對分期，並且如果係IIA期、N0，還針對等級和Ki67或基因表現測試）。 •       分類成AJCC第8版解剖學分期組需要確定T、N和M類別。ALND係用於腋窩淋巴結分期的較佳之方法，但在以下情況下可使用SLN清掃來確定N類別： •   SLN中無轉移（患者被視為pN0）。 •   SLN中僅微轉移（患者被視為pN1mi）。 •   患者具有T1-2，並且術前無臨床明顯的淋巴結，未接受新輔助化療，1或2個SLN中有至少一處宏轉移，SLN清掃時無融合生長淋巴結或明顯結外疾病（患者被視為pN1）。 在所有其他情況下，需要ALND來確定N類別。 9.     如有指示，患者在篩選前已根據機構指南完成輔助化療和/或新輔助化療。 10.   如有指示，患者在篩選前已根據機構指南完成輔助放療。 11.   患者沒有試驗中輔助ET的禁忌症，並且計畫接受ET治療5年（自隨機化日期起）或更長時間。 12.   患者在PICF簽名時可能已接受了任何標準的新輔助和/或輔助ET，但隨機化應在ET初始開始日期後12個月內進行。卵巢抑制或為保留生育力而進行的短期ET不被視為新輔助/輔助ET。如果患者正在接受他莫昔芬或托瑞米芬作為輔助ET，則在隨機化前需要有5個半衰期（即35天）的洗脫期（在此期間，患者可以服用AI）。 13.   患者的美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態為0或1。 14.   患者具有適當的骨髓和器官功能，如以下當地實驗室值所定義的： •   絕對嗜中性球計數（ANC）≥ 1.5 × 10 9/L •   血小板≥ 100 × 10 9/L •   血紅蛋白≥ 9.0 g/dL •   根據腎病飲食修改（MDRD）公式估計的腎小球濾過率（eGFR）≥ 30 mL/min/1.73m 2•   丙胺酸轉胺酶（ALT）＜ 2.5 × 正常上限（ULN） •   天冬胺酸轉胺酶（AST）＜ 2.5 × ULN •   血清總膽紅素＜ ULN；或患有充分記錄的捷倍耳氏症候群的患者的總膽紅素≤ 3.0 × ULN或直接膽紅素≤ 1.5 × ULN •   國際標準化比率（INR）≤ 1.5（除非患者正在接受抗凝劑，並且在隨機化前7天內INR在該抗凝劑預期用途的治療範圍內） •   在隨機化前，患者的以下實驗室值必須在正常限度範圍內，或藉由補充劑校正到正常限度範圍內（校正後的當地實驗室值應記錄在正常限度範圍內）： •       鉀 •       鎂 •       總鈣（針對血清白蛋白進行校正） 15.   由中心實驗室評估的標準12導聯ECG值，如： •   篩選時QTcF間期（使用Fridericia校正的QT間期）＜ 450毫秒（msec） •   靜息心率50-90次/分鐘（根據ECG確定） 16.   患者必須願意且能夠遵守計畫訪視、治療計畫、實驗室測試和其他試驗程序。 17.   具有生育能力（CBP）的女性（定義為所有生理上能夠懷孕的女性（另外的資訊請參見入選標準#18））必須在隨機化前14天內確認血清妊娠試驗（針對β-hCG）陰性。 18.   具有CBP的女性必須願意使用高效避孕方法。在試驗治療期間和停止治療後21天內必須持續避孕。高效的避孕方法包括： •   完全禁欲（當這與患者的較佳的和日常生活方式一致時）。週期性禁欲（例如按日曆、按排卵期、按體溫、排卵期後方法）和體外射精不是可被接受的避孕方法。 •   女性絕育（已行外科雙側卵巢切除術，進行或未進行子宮切除術），在使用試驗治療前至少6週進行全子宮切除術或輸卵管結紮術。在單獨卵巢切除術的情況中，僅當女性生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時。 •   男性伴侶絕育（隨機化前至少6個月）。對於試驗中的女性患者，經輸精管切除術的男性伴侶應係該患者的唯一伴侶。如果男性伴侶的輸精管切除術係所選的高效避孕方法，則應根據當地實踐對輸精管切除術的成功進行醫學確認。 •   放置宮內節育器（IUD）。 說明： •       這項試驗不允許使用口服（雌激素和孕酮）、經皮、注射、植入、含激素的宮內系統或任何其他激素避孕方法。 •       女性被視為具有CBP，除非：她們已有≥ 12個月的自然（自發）閉經且具有適當的臨床概況（即年齡適當、血管舒縮症狀史）或在隨機化前至少六週進行了外科雙側卵巢切除術（進行或不進行子宮切除術）、全子宮切除術或輸卵管結紮術。在單獨卵巢切除術的情況中，僅當女性的生殖狀態已藉由後續激素水平評估得到確認時，她才被視為不具有CBP。 •       試驗治療結束後，患者應根據當地指南使用有效的避孕措施。 排除標準符合這項試驗要求的患者不得滿足任何以下標準： 2.     患者接受過任何CDK4/6抑制劑。 3.     患者在隨機化前的過去2年內接受過他莫昔芬、雷洛昔芬或AI的既往治療，以降低乳癌風險（「化學預防」）和/或治療骨質疏鬆症。患者正在同時使用激素替代療法。 4.     患者接受過蒽環類藥物既往治療，多柔比星的累積劑量為450 mg/m 2或以上，表柔比星的累積劑量為900 mg/m 2或以上。 5.     患者對瑞波西利和/或ET的任何賦形劑有已知的超敏反應（如半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症、葡萄糖-半乳糖吸收不良和大豆過敏等罕見遺傳問題）。 6.     患者的乳癌遠處轉移超過區域淋巴結（根據AJCC第8版處於IV期）和/或治癒性手術後有復發證據。 7.     患者正在同時使用除輔助ET之外的其他抗腫瘤療法（參見入選標準#12）。 8.     患者在隨機化前14天內進行過大手術、化療或放療。 9.     患者在隨機化當天尚未從與既往抗癌療法相關的臨床和實驗室急性毒性中恢復至NCI CTCAE（美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準）4.03版≤ 1級。這項標準的例外情況：允許具有任何等級的脫髮、閉經、2級神經病變的患者進入試驗，或允許具有不會對患者造成安全性風險的其他毒性（根據研究者的酌情決定）的患者進入試驗。 10.   患者患有併發侵襲性惡性腫瘤或在隨機化前2年內完成治療的既往侵襲性惡性腫瘤。注意：患有經適當治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌或經治癒性切除的原位宮頸癌的患者符合要求。 11.   患者有已知的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染史（測試不是強制性的，除非當地法規要求）。 12.   患者有已知的活動性B型肝炎病毒（HBV）或C型肝炎病毒（HCV）感染（測試不是強制性的，除非當地法規要求）。 13.   具有臨床意義的、未得到控制的心臟病和/或心臟複極異常，包括以下任一種： •   進入試驗前6個月內有記錄的心肌梗死（MI）、心絞痛、症狀性心包炎或冠狀動脈搭橋術史。 •   記錄的心肌病。 •   左心室射血分數（LVEF）＜ 50%，如藉由多閘控採集（MUGA）掃描或超音波心動圖（ECHO）確定的（非強制性測試） •   QT延長綜合症或特發性猝死家族史或先天性QT延長綜合症，或者以下任一種： •       尖端扭轉型室性心動過速（TdP）的風險因素，包括未較正的低鈣血症、低鉀血症或低鎂血症、心臟衰竭病史或具有臨床意義的/症狀性心動過緩病史。 •       無法停用或由安全的替代藥物替代（例如，5個半衰期內或在開始試驗治療之前7天）的具有延長QT間期的已知風險和/或已知導致TdP的一種或多種伴隨藥物。 •       無法確定QTcF間期。 •   具有臨床意義的心律不整（例如室性心動過速）、完全性左束支傳導阻滯、高級房室（AV）傳導阻滯（例如雙分支阻滯、莫氏II型和三度AV阻滯）。 •   未得到控制的動脈高血壓，收縮壓＞ 160 mmHg。 14.   患者當前在隨機化前7天內正在接受任何以下藥物： •   已知作為CYP3A4/5強效抑制劑或誘導劑的伴隨藥物、草藥補充劑和/或水果（例如葡萄柚、柚子、楊桃、酸橙）及其果汁 •   具有狹窄的治療窗並且主要藉由CYP3A4/5代謝的藥物 15.   患者當前正在接受或在開始試驗治療前≤ 2週內接受過全身皮質類固醇，或尚未從這樣的治療的副作用中完全恢復。 注意：允許使用以下皮質類固醇：短期（＜ 5天）全身皮質類固醇；任何持續時間的局部應用（例如用於皮疹）、吸入噴霧劑（例如用於阻塞性氣道疾病）、滴眼液或局部注射（例如關節內）。 16.   患者的胃腸（GI）功能受損或患有可能顯著改變口服試驗治療吸收的GI疾病（如未得到控制的潰瘍性疾病、未得到控制的噁心、嘔吐或腹瀉、吸收不良綜合症或小腸切除）。 17.   患者患有任何其他併發的嚴重和/或未得到控制的醫學病症，根據研究者的判斷，該等病症會導致不可接受的安全性風險、禁止患者參與臨床試驗或影響方案依從性（例如慢性胰腺炎、慢性活動性肝炎、肝硬化或任何其他重大肝病、未經治療或未得到控制的活動性真菌、細菌或病毒感染、需要全身性抗菌療法的活動性感染等）或將預期壽命限制在≤ 5年。 18.   在隨機化前30天內或在一種或多種研究用藥物的5個半衰期內（以時間較長者為准）參與涉及一種或多種研究用藥物的其他研究，或參與被判定為在科學上或醫學上與本試驗不相容的任何其他類型的醫學研究。如果患者入組或計畫入組另一項不涉及研究用藥物的研究，則需要獲得醫學監查員的同意才能確定資格。 19.   懷孕或哺乳（泌乳）的女性或計畫在試驗期間懷孕或哺乳的女性。
評估 試驗訪視將在篩選、隨機化、治療期間、停用瑞波西利後約30天（僅研究組）、治療結束（EOT）、停用所有試驗治療後約30天以及跟蹤期間進行。 療效評估主要終點iDFS的療效評估將包括檢測局部區域復發、遠端復發、同側和對側侵襲性BC、第二原發性侵襲性非BC和死亡。自隨機化起最初24個月，每12週（± 2週）對復發事件進行一次臨床評估，此後每24週（± 3週）對復發事件進行一次臨床評估。將每年進行一次乳房X線攝影。臨床上懷疑的復發將藉由另外的影像學進行確認，並且還應盡一切努力藉由組織學/細胞學進行確認（除非根據研究者的酌情決定不安全）。 將在末例患者隨機化後60個月內評估生存狀態，直至死亡、撤銷同意、失訪或試驗結束（以最早發生者為准）。可藉由臨床訪視、電話呼叫或其他方式獲得生存資訊。 安全性評估將對每例患者進行安全性評估，包括常規安全性監測（AE收集、血液學實驗室測試、血清化學、生命癥象測量、體能狀態、體格檢查和ECG）。 QoL 和醫療保健資源利用評估將在篩選時以及治療和跟蹤期間藉由定期問卷（即EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-BR23、EQ-5D-5L和HADS）評價QoL。 將對各組後續抗癌療法的使用、至首次後續抗癌療法的時間以及醫療保健資源利用進行評價。 PK 評估來自研究組的大約130例患者將成為PK子集的一部分。將在C1D15給藥前和給藥後獲得血漿樣本，用於測定瑞波西利。
統計方法 主要療效分析將使用隨機化時的分層資訊，在單側2.5%顯著性水平下使用分層對數秩檢驗來比較兩個治療組之間iDFS的分佈。iDFS的分佈將使用卡普蘭-邁耶方法進行估計。將呈現兩個治療組中每一個的每年年底的iDFS以及95%置信區間。使用隨機化時根據IRT的分層資訊，使用分層Cox回歸估計iDFS的危險比和95%置信區間。
結果 結果概述 NATALEE試驗的期中分析結果：
在輔助情況下，與單獨的標準內分泌療法（ET）相比，Kisqali加ET顯著降低疾病復發的風險。
NATALEE係第一項也是唯一一項CDK4/6抑制劑的積極III期研究，該研究表明CDK4/6抑制劑在處於復發風險的II期和III期HR+/HER2-早期乳癌（EBC）的廣泛患者人群（包括那些沒有淋巴結受累的患者）中具有一致的獲益。
已達到無侵襲性疾病生存期（iDFS）的主要終點。與單獨的標準輔助ET相比，Kisqali加ET顯著降低疾病復發的風險，在II期和III期EBC患者（無論淋巴結受累如何）中具有一致的獲益。 •   研究在期中分析3（426/500起事件）時達到了iDFS的主要終點 •     0.0014的單側p值滿足提前療效停止邊界（p ＜ 0.0128） •     iDFS風險降低約25%（HR：0.748，95% CI（0.619-0.906）） •     3年iDFS率：RIB+ET：90.4%相比於單獨的ET：87.1%；Δ：3.3% •   關鍵亞組中總體一致的iDFS效應 •     III期 - HR：0.74（0.59-0.92）；II期 - HR：0.76（0.52-1.1） •     絕經前和男性 - HR 0.72（0.53-0.98）；絕經後 - HR：0.78（0.613-0.997） •   所有2年療效終點均觀察到積極趨勢：RFS、DDFS和OS •     可排除總生存期（OS）的任何縮短：HR 0.76（0.54-1.07），p值：0.0559
在安全性方面，試驗證實了耐受性良好的安全性特徵。此外，400 mg瑞波西利劑量顯示改善的特徵，總體毒性較低，特別是劑量依賴性不良事件（心臟QT間期和嗜中性球減少症）。與已知和已確定的瑞波西利療法的安全性特徵相比，沒有新的安全性發現。早期乳癌患者在3年內因不良事件導致的停藥率與轉移性乳癌患者相似。與較早的「monarch-E」試驗相比，腹瀉並不是常見的（＞ 5%）3級或4級不良反應，並且沒有患者因此停止或減少其瑞波西利劑量。
總之，RIB+ET組患者的iDFS顯著長於單獨ET組（HR 0.748，p = 0.0014），3年iDFS率增加至90.4%（相比於87.1%）。在不同的分層因素和其他亞組中，iDFS獲益係一致的。總生存期、無復發生存期和無遠處疾病生存期的次要終點始終有利於RIB+ET組。此外，加用RIB具有有利的安全性特徵，沒有新信號。總體而言，在護理標準ET的基礎上加用RIB顯示iDFS具有統計學意義和臨床意義的改善，以及耐受性良好的安全性特徵。因此，可以認為組合療法適用於廣泛的II期或III期HR+/HRE2-早期乳癌患者人群，包括癌症未擴散到附近淋巴結的N0患者。基於其他平行研究的結果，這係出乎意料的。 NATALEE中健康相關生活品質（HRQOL）的評估
中位跟蹤34個月後對QoL進行了分析。約20%的患者完成了3年的瑞波西利加內分泌療法。
對HRQOL的預定分析基於患者報告結局，而患者報告結局基於許多調查量表：EORTC QLQ-C30（歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷），針對功能（身體、社交和情感）和總體健康狀況；EORTC QLQ-BR23，針對乳癌症狀；EQ-5D-5L的EQ-VAS（Euro-QoL視覺模擬量表）；以及漢密爾頓焦慮和抑鬱量表（示例性問卷還參見圖5-圖8）。與單獨的NSAI相比，HR+/HER2- EBC患者在護理標準輔助NSAI的基礎上加用瑞波西利時其HRQOL得以維持。
隨著時間的推移，瑞波西利 + NSAI和單獨的NSAI組的身體功能和總體健康評分均得以維持。 XV. 實例 2. 試驗方案
NATALEE試驗已經並正在根據附錄A中描述的方案進行。 XVI. 實例 3. 第一個可解讀的結果和更新的分析
第一個可解讀的結果描述於附錄B中。
經過5.6個月的另外跟蹤（中位跟蹤時間為33.3個月）且78.3%的患者完成了Kisqali®（瑞波西利）研究治療，更新的分析顯示持續的iDFS獲益以及包括總生存期（OS）在內的次要終點保持穩定。
在不同關鍵患者亞組中，iDFS獲益保持一致；在II期和III期腫瘤患者中，Kisqali分別使風險降低30%和24.5%。
結果鞏固了較早的期中分析時觀察到的獲益，在激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）的II期和III期早期乳癌（EBC）患者中，與單獨的內分泌療法（ET）相比，輔助Kisqali加非甾體芳香化酶抑制劑作為標準ET，疾病復發的風險降低了25.1%（HR = 0.749；95% CI：0.628，0.892；p = 0.0006）。
在預先指定的亞組中，Kisqali iDFS均有獲益：
Kisqali在所有次要療效終點方面的數據也是一致的，包括無遠處疾病生存期（DDFS）（風險降低25.1%）和無復發生存期（RFS）（風險降低27.3%）。由於兩個治療組的事件均少於4%（Kisqali-ET組為3.3%，僅ET組為3.4%），總生存期（OS）結果將在長期內持續演變。
除實驗室異常外，400 mg劑量的Kisqali的安全性特徵與之前報告的結果保持一致，通常是低級別不良事件（AE）。特別關注的AE（3級或更高等級）係嗜中性球減少症（44.3%）、肝臟相關AE（如轉胺酶升高）（8.6%）和QT間期延長（1.0%）1,2。未發現新的安全性信號。 XVII. 附錄 A - 臨床試驗方案
全球約425家研究中心將參與試驗。參與試驗的研究者名單將由腫瘤學轉化研究（TRIO）保存。 縮寫列表
AE 不良事件
AI 芳香化酶抑制劑
AJCC 美國癌症聯合會
ALND 腋窩淋巴結清掃術
ALP 鹼性磷酸酶
ALT 丙胺酸轉胺酶
ANC 絕對嗜中性球計數
aPTT 活化部分凝血活酶時間
AST 天冬胺酸轉胺酶
ATC 解剖治療化學
AUC 曲線下面積
AV 房室
BC 乳癌
BCRP 乳癌耐藥蛋白
BSEP 膽鹽輸出泵
CA 主管機構
CBP 生育能力
CCND1 週期蛋白D1
CDK 週期蛋白依賴性絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶
CI 置信區間
CISH 顯色原位雜交
Ctrough 谷濃度
Cmax 最大血清濃度
CMO&PS 醫療辦公室和患者安全性負責人
COSMIC 癌症體細胞突變目錄
CRF 病例報告表；術語CRF可應用於EDC或紙質
CSR 臨床研究報告
CT 電腦斷層掃描
CTCAE 不良事件的通用術語標準
ctDNA 循環腫瘤DNA
ctRNA 循環腫瘤RNA
CV 變異係數
CYP 細胞色素P450
DDFS 無遠處疾病生存期
DDI 藥物-藥物相互作用
DHEA 脫氫表雄酮
DILI 藥物性肝損傷
DNA 去氧核糖核酸
EBC 早期乳癌
EBCTCG EBC臨床試驗協作組
ECG 心電圖
ECHO 心動回聲圖
ECOG 美國東部腫瘤協作組
EDC 電子數據獲取
eGFR 估計腎小球濾過率
EORTC-QLQ 歐洲癌症研究和治療組織生活品質核心問卷
EOT 治療結束
EQ-SD-SL EuroQoL 5級量表
ER 雌激素受體
ET 內分泌療法
FAS 完整分析集
FDA 美國食品藥品監督管理局
FDG-PET 氟去氧葡糖正電子發射斷層掃描
FISH 螢光原位雜交
FSH 促卵泡激素
G2-3 組織學2-3級
GCP 藥品臨床試驗管理規範
GDPR 通用數據保護條例（歐盟）2016/679
GGT γ-麩胺醯轉移酶
GI 胃腸
GnRH 促性腺激素釋放激素
GWAS 全基因組關聯研究
HADS 醫院焦慮抑鬱量表
HBV B型肝炎病毒
β-hCG β人絨毛膜促性腺激素
HCV C型肝炎病毒
HER2 人表皮生長因子受體2
HIPAA 健康保險隱私與責任法案（美國）
HIV 人類免疫缺陷病毒
HLA 人白血球抗原
HR 激素受體
IB 研究者手冊
ICH 國際協調理事會
iDFS 無侵襲性疾病生存期
IDMC 獨立數據監查委員會
IEC 獨立倫理委員會
IHC 免疫組織化學
ILD 間質性肺疾病
IMP 試驗用藥品
IN 研究人員通知
INR 國際標準化比率
IRB 機構審查委員會
IRT 互動響應技術
IUD 宮內節育器
i.v. 靜脈內（地）
LC-MS/MS 液相層析-串聯質譜
LDH 乳酸脫氫酶
LFT 肝功能檢查
LLOQ 定量下限
LPLV 末例患者末次訪視
LRRFS 無局部-區域復發生存期
LVEF 左心室射血分數
MATE1 多藥和毒素外排蛋白-1
MDRD 腎病飲食修改
MI 心肌梗死
MRI 磁共振成像
msec 毫秒
MUGA 多閘控採集
NaF-PET 氟化鈉正電子發射斷層掃描
NCI 美國國家癌症研究所
NSAI 非甾體芳香化酶抑制劑
OCT2 有機陽離子轉運體2
ORR 總體應答率
OS 總生存期
PAS 藥物動力學分析集
PFS 無進展生存期
P-gp P-糖蛋白
PgR 孕酮受體
PICF 患者知情同意書
PK 藥物動力學
PK-ANC PK-絕對嗜中性球計數
PK-QTcF PK-根據Fridericia公式校正的ECG中的QT間期
PPS 符合方案集
PRO 患者報告的結局
PT 凝血酶原時間
QD 每天一次
QoL 生活品質
QT ECG中的QT間期
QTc ECG中的QT間期（已校正）
QTcF ECG中的QT間期（根據Fridericia公式校正）
RFS 無復發生存期
RNA 核糖核酸
RoW 世界其他地區
SAE 嚴重不良事件
SAP 統計分析計畫
SC 指導委員會
SEER 監測、流行病學和最終結果
SGOT 血清麩胺酸草醯乙酸胺基轉移酶
SGPT 血清麩胺酸丙酮酸胺基轉移酶
SISH 銀原位雜交
SLN 前哨淋巴結
STEEP 療效終點的標準化定義（在輔助乳癌試驗中）
SUSAR 疑似非預期嚴重不良反應
T 1/2 半衰期
TBIL 總膽紅素
TdP 尖端扭轉型室速
TEN 中毒性表皮壞死松解症
T max 最大觀測濃度（ max）出現的時間
TNM 腫瘤、淋巴結和轉移
ULN 正常上限
US 超音波
TRIO 腫瘤學轉化研究
VAS 視覺模擬量表
WBC 白血球
WHO 世界衛生組織
方案概要
方案標題 一項評價瑞波西利與內分泌療法作為輔助治療在激素受體陽性、HER2陰性、早期乳癌患者中的療效和安全性的III期、多中心、隨機、開放標籤試驗（使用瑞波西利的新輔助試驗[LEE011]：NATALEE）。
試驗編號 CLEE011O12301C（TRIO033）
試驗申辦方 諾華股份有限公司
參與研究中心 全球約425家研究中心將參與試驗。
研究用藥物 瑞波西利（LEE011）
適應症 激素受體（HR）陽性、HER2陰性、早期乳癌（EBC）的輔助治療。
群體 患有HR陽性、HER2陰性EBC的絕經前和絕經後女性和男性，他們經適當的手術切除，且符合至少5年的輔助非甾體芳香化酶抑制劑（NSAI）的要求。
背景和基本原理 EBC 以及 HR 陽性、 HER2 陰性 EBC 的輔助治療在世界範圍內，乳癌（BC）係最常確診的癌症。據估計，2012年全球約有170萬新發BC病例和52.2萬歸因於BC的死亡病例。在美國，BC預計係2018年診斷出的最常見癌症，估計有268,670例新發病例和41,400例死亡病例。 根據1975年至2012年期間收集的監測、流行病學和最終結果計畫（SEER）數據，93%診斷出的BC病例係EBC，其中62%局限於乳房組織，31%位於乳房組織和區域淋巴結內。儘管許多EBC患者可以藉由局部治療實現無病狀態，但微轉移疾病導致的遠端復發較常見，也是EBC患者死亡的主要原因。 據估計，75%的BC表現類固醇激素受體（雌激素受體[ER]和/或孕酮受體[PgR]），因此可能從使用他莫昔芬或芳香化酶抑制劑（AI）（來曲唑、阿那曲唑或依西美坦）的輔助內分泌療法（ET）中獲益。ET與化療不同，可降低HR陽性EBC的復發和BC死亡風險。當前針對HR陽性EBC的輔助ET臨床指南建議，絕經前女性可使用 (a) 5-10年他莫昔芬，並且進行或不進行卵巢抑制（建議輔助化療後復發風險高的女性進行卵巢抑制），或 (b) 5年AI，並且進行卵巢抑制。臨床指南和專家意見建議絕經後女性：(a) 初始AI治療5年（或長達10年），或 (b) 初始他莫昔芬治療2-3年然後AI治療總共長達5年，或AI治療長達5年，或 (c) 他莫昔芬治療約5年然後AI治療5年，或 (d) 他莫昔芬治療長達10年。有關男性EBC的有限數據表明，他莫昔芬或AI與促性腺激素釋放激素（GnRH）促效劑的組合應作為首選輔助ET。 儘管對EBC進行了全面的研究並在多模式管理中取得了最新進展，但復發仍較常見，尤其是在具有不良臨床、病理和基因組特徵的患者中。在有多處（≥ 4）區域淋巴結轉移（大致對應於AJCC第8版乳癌分期中的解剖學分期III組）的HR陽性、HER2陰性EBC患者中，約有25%-30%的患者會在5年內復發，無論治療情況如何；儘管ET持續5年，該等患者中只有48%在20年內無遠端復發，並且幾乎一半的患者會在20年內死於BC。雖然有1-3處區域淋巴結轉移的患者（通常對應於AJCC第8版乳癌分期中的解剖學分期II組）的復發風險可能低於解剖學分期III組的患者，但儘管接受了ET其中仍有31%的患者會出現遠端復發，並且仍有28%的患者會在20年內死於BC。因此，需要新的治療策略來改善HR陽性、HER2陰性EBC患者的臨床結局。 瑞波西利在晚期 BC 中的臨床經驗瑞波西利係一種口服生物可利用的且高選擇性的小分子抑制劑，對CDK4/週期蛋白-D1和CDK6/週期蛋白-D3酶複合物具有高度特異性的納莫耳抑制活性。瑞波西利直接作用於週期蛋白D-CDK4/6-p16-Rb通路，阻斷細胞週期的進展，導致細胞週期阻滯。 瑞波西利已獲得包括美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐盟委員會在內的多家監管機構的批准。FDA已批准其與以下藥物組合：(1) AI，用於治療患有HR陽性、HER2陰性晚期或轉移性BC的絕經前/圍絕經期或絕經後女性，作為初始基於內分泌的療法；或 (2) 氟維司群，用於治療患有HR陽性、HER2陰性晚期或轉移性BC的絕經後女性，作為初始基於內分泌的療法或在ET期間疾病進展後使用。在歐洲，瑞波西利適用於治療患有HR陽性、HER2陰性局部晚期或轉移性BC的女性，與AI或氟維司群組合作為初始基於內分泌的療法，或用於既往接受過ET的女性。對於絕經前或圍絕經期女性，ET應與促黃體激素釋放激素促效劑組合。 開展試驗和試驗設計的基本原理雖然用於HR陽性EBC的輔助ET能有效降低復發風險並改善生存期，但復發仍較常見，尤其是在具有提示中或高復發風險特徵的患者中，如具有II和III解剖學分期組等特徵的患者。 在ET的基礎上加用CDK4/6抑制劑瑞波西利已被證實對HR陽性、HER2陰性晚期BC具有臨床療效和可耐受毒性特徵；因此，在輔助情況下加用瑞波西利可藉由提高主要的內分泌反應性並預防或延緩ET獲得性抗性的發生，延長患有中和高復發風險的HR陽性、HER2陰性EBC患者的無侵襲性疾病生存期（iDFS）。 因此，這項隨機、開放標籤試驗的目的係評價在標準輔助ET的基礎上加用瑞波西利對HR陽性、HER2陰性，且解剖學分期組為III、IIB或IIA期子集（如入選標準#8所定義的）的EBC患者iDFS的影響。 在這項試驗中，瑞波西利將以400 mg的劑量投與，每日一次，3週給藥/1週停藥。與標準的600 mg劑量相比，400 mg瑞波西利劑量具有一致的療效（基於事後探索性分析），並且在QTc間期延長和血液學毒性方面具有可能改善的安全性特徵，因此預計在建議的3年治療持續時間內耐受性良好。
目的 / 終點
試驗設計和治療 這係一項評價瑞波西利與ET作為輔助治療在HR陽性、HER2陰性EBC女性和男性中的療效和安全性的III期、多中心、隨機、開放標籤試驗。iDFS係試驗的主要終點，如根據STEEP系統所定義的。 試驗將包括患有HR陽性、HER2陰性，且解剖學分期組為III、IIB或IIA分期病例子集（如入選標準#8所定義的）的EBC的絕經前和絕經後女性和男性，他們經適當的手術切除、放療（如有指示）、輔助化療或新輔助化療（如有指示），且被認為符合至少60個月持續時間的輔助ET的要求。 參見圖1。 約5,000例患者將以1:1的比例隨機（使用互動響應技術系統[IRT]）分配至兩個治療組： •       研究組： •   瑞波西利400 mg，在28天週期的第1至21天每日一次口服，自隨機化起持續36個月（約39個週期）。 以及 •   由以下組成的ET： •       對於絕經後女性：來曲唑2.5 mg，每日一次連續口服或阿那曲唑1 mg，每日一次連續口服。 •       對於絕經前女性和男性：來曲唑2.5 mg，每日一次連續口服或阿那曲唑1 mg，每日一次連續口服，與戈舍瑞林3.6 mg每4週一次皮下施用組合。 試驗中的ET持續時間為自隨機化日期起60個月。 •       對照組： •   ET：與研究組相同。 在兩組中，將根據當地臨床指南和當前當地處方資訊投與ET。在方案要求的60個月ET後（或在試驗中提前停用ET後）給予的後續ET（或任何其他抗癌治療）將根據研究者的臨床判斷投與，並且不被視為試驗治療。 隨機化將按以下因素分層： •       絕經狀態：絕經前女性和男性相比於絕經後女性 •       AJCC第8版解剖學分期組：解剖學分期II組相比於解剖學分期III組 •       既往新輔助/輔助化療：是相比於否 •       地理區域：北美洲/西歐/大洋洲相比於世界其他地區 解剖學分期II組患者的入組上限為約2,000例患者。 試驗將包括篩選、治療和跟蹤階段。試驗包括探索性組成部分，該組成部分需要採集腫瘤和血液樣本（在中國入組的患者除外）。
資格標準 入選標準有資格入選這項試驗的患者必須滿足所有以下標準： 1.     在任何試驗特定的篩選程序之前獲得簽名並注明日期的患者知情同意書（PICF）。 2.     患者在PICF簽名時≥ 18歲。 3.     患者係在隨機化或開始輔助ET（以先發生者為准）時具有已知絕經狀態的女性，或男性。 絕經後狀態定義為： •   患者接受雙側卵巢切除術，或 •   年齡≥ 60歲，或 •   年齡＜ 60歲且閉經12個月或更長時間（在沒有化療、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制的情況下），並且促卵泡激素（FSH）和血漿雌二醇處於根據當地正常範圍的絕經後範圍內。 •   如果服用他莫昔芬或托瑞米芬且年齡＜ 60歲，則FSH和血漿雌二醇水平處於絕經後範圍內。 備註 •       對於在輔助化療開始時處於絕經前的女性，閉經並不是絕經狀態的可靠指標，因為儘管無排卵/閉經，卵巢功能可能仍然完好或恢復。對於該等治療誘導的閉經的女性，需要根據當地臨床指南連續測量FSH和/或雌二醇，以確定絕經後狀態。 •       出於這項試驗的目的，所有不滿足絕經後狀態標準的女性均被視為絕經前女性。 4.     患者患有組織學確認的單側原發性乳房侵襲性腺癌，且初始細胞學或組織學診斷（即確認BC診斷的病理報告日期）日期在隨機化前18個月內。如果所有經組織病理學檢查的病變均滿足入選標準0和0中的病理學標準，則具有多中心和/或多灶性腫瘤的患者符合要求。 5.     根據當地實驗室最近分析的組織樣本確定，患者的乳癌係ER和/或PgR陽性。 6.     患者患有HER2陰性乳癌，定義為原位雜交測試陰性或免疫組織化學（IHC）狀態為0+或1+。如果IHC為2+，則需要原位雜交（FISH、CISH或SISH）測試陰性來確認HER2陰性狀態（基於當地實驗室測試的最近分析的組織樣本）。 7.     患者（在中國入組的患者除外）具有來自手術標本的可用存檔腫瘤組織，用於提交給中心實驗室（注：對於接受新輔助全身性療法並有病理學完全緩解的患者，初始診斷時或投與新輔助療法前的存檔腫瘤組織係強制性的）。 8.     患者在手術切除後腫瘤被完全切除，最終手術標本顯微鏡下切緣無腫瘤，且屬於以下類別之一： •   解剖學分期III組，或 •   解剖學分期IIB組，或 •   屬於以下任一種的解剖學分期IIA組： •       N1，或 •       N0，其中： •   3級，或 •   2級，且符合任何以下標準： •       Ki67 ≥ 20%，或 •       Oncotype DX乳房復發評分 ≥ 26，或 •       Prosigna/PAM50歸類為高風險，或 •       MammaPrint歸類為高風險，或 •       EndoPredict EPclin風險評分歸類為高風險 說明： •       對於腫瘤處於IIA解剖學分期（N0）的患者： •   如果等級為1或未知（Gx），則患者不符合要求。 •   如果為2級，則應使用基因表現測試結果（藉由Oncotype DX、Prosigna/PAM50、MammaPrint或EndoPredict EPclin）或Ki67水平，前提係根據當地實踐獲得的（即出於試驗的目的不是強制性的）。篩選時必須提供結果。 •       接受新輔助治療的患者的任何術前分期/樣本和/或手術標本必須滿足上述標準（針對分期，並且如果係IIA期、N0，還針對等級和Ki67或基因表現測試）。 •       分類成AJCC第8版解剖學分期組需要確定T、N和M類別。ALND係用於腋窩淋巴結分期的較佳之方法，但在以下情況下可使用SLN清掃來確定N類別： •   SLN中無轉移（患者被視為pN0）。 •   SLN中僅微轉移（患者被視為pN1mi）。 •   患者具有T1-2，並且術前無臨床明顯的淋巴結，未接受新輔助化療，1或2個SLN中有至少一處宏轉移，SLN清掃時無融合生長淋巴結或明顯結外疾病（患者被視為pN1）。 在所有其他情況下，需要ALND來確定N類別。 9.     如有指示，患者在篩選前已根據機構指南完成輔助化療和/或新輔助化療。 10.   如有指示，患者在篩選前已根據機構指南完成輔助放療。 11.   患者沒有試驗中輔助ET的禁忌症，並且計畫接受ET治療5年（自隨機化日期起）或更長時間。 12.   患者在PICF簽名時可能已接受了任何標準的新輔助和/或輔助ET，但隨機化應在ET初始開始日期後12個月內進行。卵巢抑制或為保留生育力而進行的短期ET不被視為新輔助/輔助ET。如果患者正在接受他莫昔芬或托瑞米芬作為輔助ET，則在隨機化前需要有5個半衰期（即35天）的洗脫期（在此期間，患者可以服用AI）。 13.   患者的美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態為0或1。 14.   患者具有適當的骨髓和器官功能，如以下當地實驗室值所定義的： •   絕對嗜中性球計數（ANC）≥ 1.5 × 10 9/L •   血小板≥ 100 × 10 9/L •   血紅蛋白≥ 9.0 g/dL •   根據腎病飲食修改（MDRD）公式估計的腎小球濾過率（eGFR）≥ 30 mL/min/1.73m 2•   丙胺酸轉胺酶（ALT）＜ 2.5 × 正常上限（ULN） •   天冬胺酸轉胺酶（AST）＜ 2.5 × ULN •   血清總膽紅素＜ ULN；或患有充分記錄的捷倍耳氏症候群的患者的總膽紅素≤ 3.0 × ULN或直接膽紅素≤ 1.5 × ULN •   國際標準化比率（INR）≤ 1.5（除非患者正在接受抗凝劑，並且在隨機化前7天內INR在該抗凝劑預期用途的治療範圍內） •   在隨機化前，患者的以下實驗室值必須在正常限度範圍內，或藉由補充劑校正到正常限度範圍內（校正後的當地實驗室值應記錄在正常限度範圍內）： •       鉀 •       鎂 •       總鈣（針對血清白蛋白進行校正） 15.   由中心實驗室評估的標準12導聯ECG值，如： •   篩選時QTcF間期（使用Fridericia校正的QT間期）＜ 450毫秒（msec） •   靜息心率50-90次/分鐘（根據ECG確定） 16.   患者必須願意且能夠遵守計畫訪視、治療計畫、實驗室測試和其他試驗程序。 17.   具有生育能力（CBP）的女性（定義為所有生理上能夠懷孕的女性（另外的資訊請參見入選標準#18））必須在隨機化前14天內確認血清妊娠試驗（針對β-hCG）陰性。 18.   具有CBP的女性必須願意使用高效避孕方法。在試驗治療期間和停止治療後21天內必須持續避孕。高效的避孕方法包括： •   完全禁欲（當這與患者的較佳的和日常生活方式一致時）。週期性禁欲（例如按日曆、按排卵期、按體溫、排卵期後方法）和體外射精不是可被接受的避孕方法。 •   女性絕育（已行外科雙側卵巢切除術，進行或未進行子宮切除術），在使用試驗治療前至少6週進行全子宮切除術或輸卵管結紮術。在單獨卵巢切除術的情況中，僅當女性生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時。 •   男性伴侶絕育（隨機化前至少6個月）。對於試驗中的女性患者，經輸精管切除術的男性伴侶應係該患者的唯一伴侶。如果男性伴侶的輸精管切除術係所選的高效避孕方法，則應根據當地實踐對輸精管切除術的成功進行醫學確認。 •   放置宮內節育器（IUD）。 說明： •       這項試驗不允許使用口服（雌激素和孕酮）、經皮、注射、植入、含激素的宮內系統或任何其他激素避孕方法。 •       女性被視為具有CBP，除非：她們已有≥ 12個月的自然（自發）閉經且具有適當的臨床概況（即年齡適當、血管舒縮症狀史）或在隨機化前至少六週進行了外科雙側卵巢切除術（進行或不進行子宮切除術）、全子宮切除術或輸卵管結紮術。在單獨卵巢切除術的情況中，僅當女性的生殖狀態已藉由後續激素水平評估得到確認時，她才被視為不具有CBP。 •       試驗治療結束後，患者應根據當地指南使用有效的避孕措施。 排除標準符合這項試驗要求的患者不得滿足任何以下標準： 1.     患者接受過任何CDK4/6抑制劑。 2.     患者在隨機化前的過去2年內接受過他莫昔芬、雷洛昔芬或AI的既往治療，以降低乳癌風險（「化學預防」）和/或治療骨質疏鬆症。患者正在同時使用激素替代療法。 3.     患者接受過蒽環類藥物既往治療，多柔比星的累積劑量為450 mg/m 2或以上，表柔比星的累積劑量為900 mg/m 2或以上。 4.     患者對瑞波西利和/或ET的任何賦形劑有已知的超敏反應（如半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症、葡萄糖-半乳糖吸收不良和大豆過敏等罕見遺傳問題）。 5.     患者的乳癌遠處轉移超過區域淋巴結（根據AJCC第8版處於IV期）和/或治癒性手術後有復發證據。 6.     患者正在同時使用除輔助ET之外的其他抗腫瘤療法（參見入選標準#0）。 7.     患者在隨機化前14天內進行過大手術、化療或放療。 8.     患者在隨機化當天尚未從與既往抗癌療法相關的臨床和實驗室急性毒性中恢復至NCI CTCAE（美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準）4.03版≤ 1級。這項標準的例外情況：允許具有任何等級的脫髮、閉經、2級神經病變的患者進入試驗，或允許具有不會對患者造成安全性風險的其他毒性（根據研究者的酌情決定）的患者進入試驗。 9.     患者患有併發侵襲性惡性腫瘤或在隨機化前2年內完成治療的既往侵襲性惡性腫瘤。注意：患有經適當治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌或經治癒性切除的原位宮頸癌的患者符合要求。 10.   患者有已知的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染史（測試不是強制性的，除非當地法規要求）。 11.   患者有已知的活動性B型肝炎病毒（HBV）或C型肝炎病毒（HCV）感染（測試不是強制性的，除非當地法規要求）。 12.   具有臨床意義的、未得到控制的心臟病和/或心臟複極異常，包括以下任一種： •   進入試驗前6個月內有記錄的心肌梗死（MI）、心絞痛、症狀性心包炎或冠狀動脈搭橋術史。 •   記錄的心肌病。 •   左心室射血分數（LVEF）＜ 50%，如藉由多閘控採集（MUGA）掃描或超音波心動圖（ECHO）確定的（非強制性測試） •   QT延長綜合症或特發性猝死家族史或先天性QT延長綜合症，或者以下任一種： •       尖端扭轉型室性心動過速（TdP）的風險因素，包括未較正的低鈣血症、低鉀血症或低鎂血症、心臟衰竭病史或具有臨床意義的/症狀性心動過緩病史。 •       無法停用或由安全的替代藥物替代（例如，5個半衰期內或在開始試驗治療之前7天）的具有延長QT間期的已知風險和/或已知導致TdP的一種或多種伴隨藥物。 •       無法確定QTcF間期。 •   具有臨床意義的心律不整（例如室性心動過速）、完全性左束支傳導阻滯、高級房室（AV）傳導阻滯（例如雙分支阻滯、莫氏II型和三度AV阻滯）。 •   未得到控制的動脈高血壓，收縮壓＞ 160 mmHg。 13.患者當前在隨機化前7天內正在接受任何以下藥物： •   已知作為CYP3A4/5強效抑制劑或誘導劑的伴隨藥物、草藥補充劑和/或水果（例如葡萄柚、柚子、楊桃、酸橙）及其果汁 •   具有狹窄的治療窗並且主要藉由CYP3A4/5代謝的藥物 14.   患者當前正在接受或在開始試驗治療前≤ 2週內接受過全身皮質類固醇，或尚未從這樣的治療的副作用中完全恢復。 注意：允許使用以下皮質類固醇：短期（＜ 5天）全身皮質類固醇；任何持續時間的局部應用（例如用於皮疹）、吸入噴霧劑（例如用於阻塞性氣道疾病）、滴眼液或局部注射（例如關節內）。 15.   患者的胃腸（GI）功能受損或患有可能顯著改變口服試驗治療吸收的GI疾病（如未得到控制的潰瘍性疾病、未得到控制的噁心、嘔吐或腹瀉、吸收不良綜合症或小腸切除）。 16.   患者患有任何其他併發的嚴重和/或未得到控制的醫學病症，根據研究者的判斷，該等病症會導致不可接受的安全性風險、禁止患者參與臨床試驗或影響方案依從性（例如慢性胰腺炎、慢性活動性肝炎、肝硬化或任何其他重大肝病、未經治療或未得到控制的活動性真菌、細菌或病毒感染、需要全身性抗菌療法的活動性感染等）或將預期壽命限制在≤ 5年。 17.   在隨機化前30天內或在一種或多種研究用藥物的5個半衰期內（以時間較長者為准）參與涉及一種或多種研究用藥物的其他研究，或參與被判定為在科學上或醫學上與本試驗不相容的任何其他類型的醫學研究。如果患者入組或計畫入組另一項不涉及研究用藥物的研究，則需要獲得醫學監查員的同意才能確定資格。 18.   懷孕或哺乳（泌乳）的女性或計畫在試驗期間懷孕或哺乳的女性。
評估 試驗訪視將在篩選、隨機化、治療期間、停用瑞波西利後約30天（僅研究組）、治療結束（EOT）、停用所有試驗治療後約30天以及跟蹤期間進行。 療效評估主要終點iDFS的療效評估將包括檢測局部區域復發、遠端復發、同側和對側侵襲性BC、第二原發性侵襲性非BC和死亡。自隨機化起最初24個月，每12週（± 2週）對復發事件進行一次臨床評估，此後每24週（± 3週）對復發事件進行一次臨床評估。將每年進行一次乳房X線攝影。臨床上懷疑的復發將藉由另外的影像學進行確認，並且還應盡一切努力藉由組織學/細胞學進行確認（除非根據研究者的酌情決定不安全）。 將在末例患者隨機化後60個月內評估生存狀態，直至死亡、撤銷同意、失訪或試驗結束（以最早發生者為准）。可藉由臨床訪視、電話呼叫或其他方式獲得生存資訊。 安全性評估將對每例患者進行安全性評估，包括常規安全性監測（AE收集、血液學實驗室測試、血清化學、生命癥象測量、體能狀態、體格檢查和ECG）。 QoL 和醫療保健資源利用評估將在篩選時以及治療和跟蹤期間藉由定期問卷（即EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-BR23、EQ-5D-5L和HADS）評價QoL。 將對各組後續抗癌療法的使用、至首次後續抗癌療法的時間以及醫療保健資源利用進行評價。 PK 評估來自研究組的大約130例患者將成為PK子集的一部分。將在C1D15給藥前和給藥後獲得血漿樣本，用於測定瑞波西利。 探索性生物標誌物評估將採集腫瘤組織樣本（在中國入組的患者除外），以鑒定可預測從瑞波西利中獲益的生物標誌物，並評估與HR陽性BC和細胞週期相關的基因的分子改變。 所有患者（在中國入組的患者除外）需要提供來自治癒性手術標本的強制性存檔石蠟腫瘤組織。如果可以，還需要從初始診斷時或投與新輔助化療（如果投與）前的腫瘤生檢標本中採集另外的腫瘤組織樣本。 復發時強制採集另外的腫瘤生檢物（除非根據研究者的酌情決定對患者不安全），以鑒定潛在的生物標誌物並探索疾病復發的潛在機制（在中國入組的患者除外）。 將在基線時、定期（直至遠端復發）和復發時（在中國入組的患者除外）採集強制性血液樣本用於ctDNA/ctRNA。 在同意進行這項評估的患者（在中國入組的患者除外）中，將採集視需要的血液樣本用於藥物遺傳學分析。此外，對於同意的患者，如果當地法規允許，還計畫進行視需要的另外的生物標誌物分析。
統計方法 主要療效分析將使用隨機化時的分層資訊，在單側2.5%顯著性水平下使用分層對數秩檢驗來比較兩個治療組之間iDFS的分佈。iDFS的分佈將使用卡普蘭-邁耶方法進行估計。將呈現兩個治療組中每一個的每年年底的iDFS以及95%置信區間。使用隨機化時根據IRT的分層資訊，使用分層Cox回歸估計iDFS的危險比和95%置信區間。 計畫進行三次期中療效分析。第一次期中分析計畫在記錄約40%的iDFS事件（約200起事件）後進行，允許試驗因無效（無約束力）而停止。第一次期中分析將不宣佈療效。第二次和第三次期中分析將在所有患者已隨機化且分別記錄了約70%和85%的iDFS事件（約350和425起事件）後進行，這兩次期中分析允許因卓越療效而停止試驗。 如果試驗未能在期中分析時停止，則將在記錄了約500起iDFS事件後進行iDFS最終分析。 樣本量的計算基於主要變數iDFS。假設II解剖學分期患者（不包括低風險患者）的5年iDFS率為約79%（基於一項回顧性研究的數據，該研究評估了HR陽性、HER2陰性EBC中Ki67和其他疾病特徵對預後的影響），III解剖學分期患者的5年iDFS率為72%（基於EBC臨床試驗協作組薈萃分析中接受AI治療的具有≥ 4個淋巴結的患者的數據）。基於該等假設和各解剖學分期患者的預期分佈，對照組的總體5年iDFS預計為約74.8%。預計在標準ET的基礎上加用瑞波西利治療將使iDFS的危險率降低27%，即預期危險比為0.73。當總體危險比分別為0.73和0.76時，500起iDFS事件將提供約93%和85%的把握度。假設在進行最終iDFS分析時有15%的脫落（即脫落危險率為0.00629/月），則總共需要對5,000例患者進行隨機化，其中包括約3,000例III解剖學分期患者。
1. 背景和基本原理1.1. 疾病概述 1.1.1.    流行病學
在世界範圍內，乳癌（BC）係最常確診的癌症。據估計，2012年全球約有170萬新發BC病例和52.2萬歸因於該疾病的死亡病例。 1世界各地不同族裔和不同地理位置的BC發生率各不相同，從中非和東亞的每10萬人中27人到北美的每10萬中92人不等。 2在美國，BC預計係2018年診斷出的最常見癌症，估計有268,670例新發病例和41,400例死亡病例。 32012年，歐洲國家的BC發生率估計為458 337例。 4BC在男性中並不常見，據報告占所有BC的約1%，但其發生率正在持續上升。 5
絕大多數新診斷的BC病例係早期乳癌（EBC），局限於乳房組織和區域淋巴管，可能藉由手術和放射療法等局部區域治療方式治癒。根據在1975年至2012年間收集的監測、流行病學和最終結果（SEER）計畫數據，93%診斷出的病例係EBC，其中62%局限於乳房組織，31%局限於乳房組織和區域淋巴結。 61.1.2.    EBC的治療
除了主要的手術療法，EBC的治療通常還包括其他抗腫瘤治療方法，如放射療法和輔助或新輔助全身性療法。儘管許多EBC患者可以藉由手術切除和放療達到無病狀態，但微轉移疾病導致的遠端復發較常見，也是EBC患者死亡的主要原因。 7根據EBC臨床試驗協作組（EBCTCG）對200項隨機臨床試驗中的近15萬名女性進行的薈萃分析，在未進行任何輔助全身性療法的EBC患者中，分別約有36%和20%的患者會在5年跟蹤期間出現復發和因BC而死亡。 8此外，激素受體（HR）陽性EBC患者在手術5年後仍會出現復發和BC相關死亡，據報告，僅45%的患者在15年跟蹤時無復發。
在EBC患者中進行包含細胞毒性、生物和內分泌療法的輔助全身治療可減少局部區域和遠端復發、降低BC引發的死亡率並改善總生存期（OS）。 8全身輔助療法的需求和選擇基於個體的復發風險，並以腫瘤和患者的多種臨床、病理和基因組預測及預後因素為指導，如腫瘤分期、組織病理學等級、腫瘤HR狀態、人表皮生長因子受體-2（HER2）狀態、多基因測試復發評分、Ki67等增殖標誌物、絕經狀態、患者的並存病、年齡等。使用該等因素，可以將EBC手術後復發的風險分為低、中/中等或高風險。 7雖然對該等風險組的定義尚未達成共識，但一般來說，腫瘤較小、區域淋巴結無轉移、腫瘤等級低、HR陽性和HER2陰性狀態以及復發基因組評分低的患者復發風險較低（即5年復發率為5%-10%）。該等患者通常考慮使用輔助內分泌療法（ET），而不採用化療，因為後者的臨床獲益相對前者要低。另一方面，多處區域淋巴結轉移、腫瘤分級高、HER2陽性狀態或復發基因組評分高的患者復發風險較高。該等患者通常考慮使用輔助化療（而HER2陽性BC患者使用HER2靶向劑），如果腫瘤表現HR，也考慮使用輔助ET（通常在化療完成後進行）。
據估計，75%的BC表現類固醇激素受體（雌激素受體[ER]和/或孕酮受體[PgR]），因此該等患者可能從使用他莫昔芬或芳香化酶抑制劑（AI）（來曲唑、阿那曲唑或依西美坦）的輔助ET中獲益。 9ET與化療不同，可降低HR陽性EBC的復發和BC死亡風險。 8
當前針對HR陽性EBC的輔助ET臨床指南建議： 10, 11•   對於絕經前女性： • 5-10年他莫昔芬治療，使用或不使用卵巢抑制術，或 • 5年AI治療，並且進行卵巢抑制。 12•   對於絕經後女性： • 初始AI治療5年（或長達10年，基於MA.17R試驗的結果 13），或 • 初始他莫昔芬治療2-3年，隨後接受AI治療（總時長達5年，或接受AI治療長達5年），或 • 他莫昔芬治療約5年，隨後接受AI治療5年，或 • 他莫昔芬治療長達10年。 10, 11•   對於男性：有限的數據表明，他莫昔芬或AI與促性腺激素釋放激素（GnRH）促效劑的組合應作為HR陽性、HER2陰性EBC的首選ET。 14
儘管對EBC進行了全面的研究並在多模式管理中取得了最新進展，但復發仍較常見，尤其是在具有不良臨床、病理和基因組特徵的患者中。在有多處（≥ 4）區域淋巴結轉移（大致對應於AJCC第8版乳癌分期中的解剖學分期III組）的HR陽性、HER2陰性EBC患者中，約有25%-30%的患者會在5年ET（包括AI）內復發。 8儘管ET持續5年，該等患者中只有48%在20年內無遠端復發，並且幾乎一半的患者會在20年內死於BC。 15雖然有1-3處區域淋巴結轉移的患者（通常對應於AJCC第8版乳癌分期中的解剖學分期II組）的復發風險可能低於解剖學分期III組的患者，但儘管接受了ET其中仍有31%的患者會出現遠端復發，並且仍有28%的患者會在20年內死於BC。 15
因此，需要新的治療策略來改善HR陽性、HER2陰性EBC患者的臨床結局。 1.1.3.    CDK4/6通路在BC中的作用
CDK4/6-Rb-E2F通路失調係導致BC中ET抗性的重要促成因素。管腔（luminal）A和B亞型的BC（其中85%係ER陽性和HER2陰性）的週期蛋白D/CDK活化率較高；在管腔A和B亞型中，分別有29%和58%的腫瘤觀察到週期蛋白D1（CCND1）擴增，14%和25%的腫瘤觀察到CDK4擴增。 16, 17管腔A亞型腫瘤還具有CDKN2A缺失，CDKN2A編碼CDK抑制劑p16 INK4A。 18管腔亞型還維持Rb的表現，這係從CDK4/6抑制劑治療中獲益的關鍵。 19
細胞週期檢查點失調可能具有臨床和治療意義。例如，表現出Rb缺失的基因表現特徵的HR陽性BC患者在他莫昔芬輔助治療後的無復發生存期（RFS）較短。 20E2F活化的腫瘤基因表現特徵也與新輔助AI療法後殘留腫瘤細胞增殖較高相關。因此，CDK4/6-Rb-E2F通路的活化會促進內分泌抗性，並且使用CDK4/6抑制劑治療或敲低CDK4表現會導致Rb的再活化、E2F的重新結合和隨後的細胞週期阻滯，從而終止內分泌抗性細胞的增殖。
CDK4/6的選擇性抑制劑，如哌柏西利、阿貝西利和瑞波西利，在臨床前研究中表現出與ET的協同作用，在臨床研究中表現出療效，並且已被批准用於HR陽性、HER2陰性晚期BC患者的初始療法（與AI組合）或既往ET後疾病進展後的治療（與氟維司群組合） 21-26（有關瑞波西利療效的更多資訊，請參閱最新的瑞波西利研究者手冊（IB））。
考慮到CDK4/6抑制劑在HR陽性、HER2陰性晚期BC中表現出的療效，與CDK4/6抑制劑共同靶向CDK4/6-Rb-E2F通路可能是提高內分泌反應性並預防或延緩獲得性抗性發生的可行策略，應在輔助情況下進行探索。
正在進行的臨床試驗（PALLAS和monarchE）在HR陽性、HER2陰性EBC中對其他CDK4/6抑制劑進行研究，該等試驗的新出現的數據表明，與解剖學分期II組患者相比，解剖學分期III組患者在輔助情況下的治療獲益可能增加。 27, 28PALLAS試驗在II期（包括一部分風險較低的IIA期患者）和III期EBC中對哌柏西利進行研究，該試驗最近報告了陰性結局，而研究阿貝西利且似乎包括III期患者的monarchE試驗則報告了陽性結局。雖然這兩項研究的設計和所研究的兩種CDK4/6抑制劑的生化特性存在差異，但不能忽視CDK4/6抑制對高風險III期EBC產生更大治療效果的早期跡象。 1.2. 研究治療和其他試驗治療的概述
這項試驗包括使用瑞波西利（LEE011）治療和使用非甾體芳香化酶抑制劑（NSAI；阿那曲唑或來曲唑）+/-戈舍瑞林進行ET治療。 1.2.1.    瑞波西利概述
瑞波西利係一種口服生物可利用的且高選擇性的小分子抑制劑，對CDK4/週期蛋白-D1和CDK6/週期蛋白-D3酶複合物具有高度特異性的納莫耳抑制活性。截至本文件的日期，瑞波西利已獲得包括美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐盟委員會在內的多家監管機構的批准。FDA已批准其與以下藥物組合：(1) AI，用於治療患有HR陽性、HER2陰性晚期或轉移性BC的絕經前/圍絕經期或絕經後女性，作為初始基於內分泌的療法；或 (2) 氟維司群，用於治療患有HR陽性、HER2陰性晚期或轉移性BC的絕經後女性，作為初始基於內分泌的療法或在ET期間疾病進展後使用。在歐洲，瑞波西利適用於治療患有HR陽性、HER2陰性局部晚期或轉移性BC的女性，與AI或氟維司群組合作為初始基於內分泌的療法，或用於既往接受過ET的女性。對於絕經前或圍絕經期女性，ET應與促黃體激素釋放激素促效劑組合。 1.2.1.1. 非臨床數據
有關詳細資訊，請參閱最新的瑞波西利IB。 1.2.1.2. 臨床經驗
正在多項處於不同開發階段的臨床試驗中，在BC和其他實性瘤患者中對瑞波西利進行研究。有關臨床試驗的詳細資訊，請參閱最新的瑞波西利IB。 1.2.1.2.1.     瑞波西利的臨床安全性
已在幾項組合試驗中評價了瑞波西利與內分泌藥劑（如來曲唑、他莫昔芬、依西美坦、氟維司群和戈舍瑞林）的臨床安全性。在晚期BC的兩項III期試驗（MONALEESA-2和MONALEESA-7）中研究了瑞波西利與NSAI（+/-戈舍瑞林）組合的安全性特徵。 24, 29
基於MONALEESA-7試驗的結果，由於QT間期延長風險增加，因此不建議將瑞波西利與他莫昔芬組合使用。 29
有關瑞波西利與內分泌藥劑組合的安全性特徵的全面綜述，請參閱最新的瑞波西利IB。 1.2.1.2.2.     瑞波西利的臨床療效
已發表的三項針對晚期BC患者的III期組合試驗評價了瑞波西利與內分泌藥劑的療效，其中兩項試驗評價了瑞波西利與NSAI（+/-戈舍瑞林）的組合。 24, 29
有關瑞波西利的療效特徵的更多詳細資訊，請參閱最新的瑞波西利IB。 1.2.1.2.3.     瑞波西利的臨床藥物動力學
一項針對晚期實性瘤或淋巴瘤患者的I期研究（研究CLEE011X2101）對瑞波西利的臨床藥物動力學（PK）進行了評價。單次口服400 mg膠囊配製劑後，瑞波西利被吸收，中位T max為4.00 h（範圍：0.58至4.20 h）。每日重複口服投與後，瑞波西利大約在第8天達到穩態。在穩態時，瑞波西利血漿C max的幾何平均值為1040 ng/mL（幾何變異係數[CV] 49.3%），AUC 0-24h為11400 ng*h/mL（幾何CV 57.8%）。瑞波西利的有效T 1/2的幾何平均值為31.6 h（幾何CV 33.2%），蓄積比為2.46（幾何CV 24.6%）。LEQ803係瑞波西利的活性代謝物，與母體藥物具有相似的PK特性。每日重複投與後，瑞波西利和LEQ803均不會大量蓄積。
基於體外和體內研究，瑞波西利在人體中藉由CYP3A經歷廣泛的肝臟代謝。在人體中，瑞波西利主要藉由肝臟清除進行消除，腎臟清除的作用較小。大部分投與的劑量藉由糞便排泄（69.1%），少量藉由尿液排泄（22.6%）。瑞波西利占血漿中總放射性的約23%（CLEE011A2102）。血漿中最主要的代謝物係CCI284（N-羥基化）、LEQ803（N-去甲基化）和M1（二級葡糖苷酸），各占總放射性的＜ 10%。瑞波西利治療後的臨床活性（藥理學和安全性）主要歸因於母體藥物，循環代謝物的促成作用可忽略不計。
應避免將瑞波西利與強效CYP3A4抑制劑或強效CYP3A4誘導劑伴隨使用，因為瑞波西利暴露可能會受到明顯影響。單次口服400 mg瑞波西利後，共同投與強效CYP3A4抑制劑（利托那韋）使瑞波西利的AUC inf增加3.2倍（CLEE011A2101）。單次口服600 mg瑞波西利後，共同投與強效CYP3A4誘導劑（利福平）使瑞波西利的AUC inf降低89%（CLEE011A2101）。
瑞波西利係CYP3A4的中效至強效抑制劑，但對人體中的CYP1A2底物沒有實質性影響（CLEE011A2106）。共同投與咪達唑侖（CYP3A4底物）與多劑量瑞波西利（400 mg）使咪達唑侖暴露增加3.8倍。共同投與咖啡因（CYP1A2底物）與多劑量瑞波西利（400 mg）使咖啡因暴露增加20%（1.2倍）。應避免同時使用具有窄治療指數的敏感CYP3A4底物。同時使用CYP1A2底物預計不會導致臨床上重要的藥物-藥物相互作用（DDI）。
食物不會影響以膠囊或片劑配製劑投與的瑞波西利的PK；因此，瑞波西利膠囊或片劑可以在不考慮進餐的情況下服用（CLEE011A2111、CLEE011A2103）。
基於MONALEESA-2和MONALEESA-7試驗中的PK數據，在瑞波西利與組合配偶物來曲唑或阿那曲唑之間未觀察到明顯的DDI。基於群體PK分析，伴隨使用來曲唑或阿那曲唑對瑞波西利暴露無影響。
有關更多詳細資訊，請參閱最新的瑞波西利IB。 1.2.2.    輔助內分泌療法概述
他莫昔芬、NSAI（即來曲唑、阿那曲唑）和甾體AI（即依西美坦）用於HR陽性EBC女性的輔助ET。AI既可作為預先療法，也可在既往使用他莫昔芬2-3年或5年之後使用（參見第0節）。這兩種AI投與方法的長期療效相似。 30臨床治療指南建議，沒有令人信服的證據顯示來曲唑、阿那曲唑和依西美坦之間存在有意義的臨床療效或毒性差異，因此無論投與的AI類型如何，都應採取類似的預防措施和監測活動。 11GnRH促效劑用於在絕經前女性或男性中實現性腺抑制。
以下章節提供了關於NSAI和戈舍瑞林的一般資訊。有關每種藥物的全面安全性和療效資訊及指導，請參閱當前當地處方資訊和當地臨床指南。 1.2.2.1. 來曲唑概述
來曲唑係芳香化酶系統的非甾體競爭性抑制劑。來曲唑藉由高度選擇性抑制雄激素（主要來自腎上腺，絕經後女性雌激素的主要來源）轉化為雌激素而發揮作用。使用日劑量為0.1至5 mg的來曲唑治療兩週後誘導雌激素水平下降75%至95%，且無顯著的臨床和實驗室毒性或內分泌系統其他激素水平的變化。 31, 32
將來曲唑口服投與，每日一次，劑量為2.5 mg。它從胃腸（GI）道迅速完全吸收。同時攝入食物對來曲唑的吸收程度沒有影響。來曲唑藉由CYP3A4代謝為無藥理學活性的代謝物，這種代謝物的葡糖苷酸軛合物的腎臟排泄係來曲唑清除的主要途徑。
在Ib/II期劑量遞增/擴展研究（CLEE011X2107）中，來曲唑（2.5 mg/天）和瑞波西利（600 mg/天，3週給藥/1週停藥）不影響彼此的代謝。
在輔助和擴展輔助臨床試驗中，來曲唑最常報告的不良事件（AE）係熱潮紅、關節痛/關節炎和肌痛。一般而言，觀察到的不良反應的強度係輕度至中度。輔助使用來曲唑（或阿那曲唑）與骨量密度降低相關，骨量密度降低可能導致骨質疏鬆症和相關骨折。應考慮監測骨量密度。
由於其作用機制，卵巢功能完好的女性或未去勢的男性不應將來曲唑和其他AI用於上述適應症。
有關來曲唑的更多資訊，請參閱當前當地處方資訊。 1.2.2.2. 阿那曲唑概述
阿那曲唑與來曲唑一樣，係一種選擇性NSAI。它顯著降低血清雌二醇濃度，對腎上腺皮質類固醇或醛固酮的形成無可檢測的影響。將阿那曲唑口服投與，每日一次，劑量為1 mg，隨食物或不隨食物服用。阿那曲唑藉由N-脫烷基化、羥基化和葡糖醛酸化代謝。肝臟代謝占阿那曲唑消除的約85%。腎臟消除占總清除率的約10%。阿那曲唑的主要循環代謝物缺乏藥理學活性。基於體外數據，阿那曲唑代謝主要藉由CYP3A4和UGT1A4發生。 33因此，阿那曲唑代謝可能受到與瑞波西利共同投與的影響。然而，所研究的阿那曲唑的劑量高達10 mg/天（日劑量的10倍），所有評價的劑量均耐受性良好，沒有歸因於阿那曲唑的嚴重急性毒性。 34
有關阿那曲唑的更多資訊，請參閱當前當地處方資訊。 1.2.2.3. GnRH促效劑概述
GnRH促效劑係促性腺激素釋放激素的合成類似物，藉由持續刺激GnRH受體實現腦垂體對GnRH的脫敏。GnRH促效劑與天然存在的GnRH的不同之處在於十肽結構的修飾（通常藉由6位的胺基酸取代，也有9位和10位的胺基酸取代），以減少分子的降解。
戈舍瑞林係這項試驗中使用的GnRH促效劑。在接受戈舍瑞林治療的女性中發生的最常見AE包括熱潮紅、頭痛、出汗、痤瘡、情緒負擔、抑鬱、性欲下降、陰道炎、乳房萎縮、皮脂漏和外周水腫。在男性中，戈舍瑞林可能與熱潮紅、性功能障礙、勃起減少和下泌尿道症狀相關。
有關戈舍瑞林的更多資訊，請參閱當前當地處方資訊和/或臨床指南。 1.3. 基本原理 1.3.1.    開展試驗的基本原理
雖然用於HR陽性EBC的輔助ET能有效降低復發風險並改善生存期，但復發仍較常見，尤其是在具有提示中或高復發風險特徵的患者中，如具有II和III解剖學分期組等特徵的患者。該等復發大多呈遠處轉移的形式，通常無法治癒，並最終導致BC死亡。 15
在ET的基礎上加用瑞波西利已被證實對HR陽性、HER2陰性晚期BC具有臨床療效和可耐受的毒性特徵；因此，在輔助情況下加用瑞波西利可藉由提高主要的內分泌反應性並預防或延緩ET獲得性抗性的發生，延長患有中高復發風險的HR陽性、HER2陰性EBC患者的無侵襲性疾病生存期（iDFS）。
這項隨機、開放標籤試驗的目的係評價在標準輔助ET的基礎上加用瑞波西利對HR陽性、HER2陰性，且解剖學分期組為III、IIB或IIA分期病例子集（如入選標準#8所定義的）的EBC患者iDFS的影響。 1.3.2.    試驗設計的基本原理
這係一項評價在HR陽性、HER2陰性EBC女性和男性中在標準輔助ET的基礎上加用瑞波西利的III期、多中心、隨機、開放標籤試驗。試驗中絕經後女性的輔助ET將採用NSAI（來曲唑、阿那曲唑），絕經前女性和男性的輔助ET將採用NSAI與戈舍瑞林組合。
這項試驗的隨機、分層、多中心設計在分配治療時平衡了已知和未知的預後因素，使分配偏倚最小化。
在這項開放標籤試驗中，對結局（尤其是主要終點）的適當裁定對試驗結果的有效性至關重要。為了減少偏倚，所選擇的主要終點係客觀的（iDFS），並將使用標準化定義（根據輔助乳癌試驗中療效終點標準化定義的STEEP系統）。 35此外，iDFS事件不僅基於臨床或放射學評估，還要經組織學或細胞學確認（除非程序會給患者帶來不可接受的風險），因此需要客觀確認才能將復發視為iDFS事件。此外，如果患者因遠端復發以外的原因停止試驗治療，則應根據STEEP標準繼續進行復發評估，直至遠端復發。所有該等要素都支持iDFS終點的基本復發評估的有效性和客觀性，並確保試驗結果不會受到開放標籤設計的影響。此外，由於瑞波西利與約75%的嗜中性球減少症率相關 36，因此隱瞞治療分配可能不會有效。
試驗將包括患有HR陽性、HER2陰性，且解剖學分期組（根據AJCC第8版）為III、IIB或IIA分期病例子集（如入選標準#8所定義的）的EBC的絕經前和絕經後女性和男性。該等解剖學分期組包括（大多數）具有區域淋巴結轉移和/或大原發病變的腫瘤，該等腫瘤儘管接受ET，但復發風險較高，加用瑞波西利可使其獲益增加。
將使用Ki67或基因表現測試（如果該等可用）來識別被認為具有高風險的淋巴結陰性IIA解剖學分期和2級組織學等級的患者。儘管Ki67指數的可再現性較差，但它在全球範圍內被普遍用於ER陽性、HER2陰性EBC的預後估計並指導輔助治療選擇決策。儘管用於定義高Ki67指數的臨界值缺乏標準化且存在變異性，但其預後或預測價值已在多項研究中得到證實。 3720%的臨界值被認為適合對ER陽性、HER2陰性EBC高風險患者進行分層。 38, 39評價BC基因組風險類別的基因表現測試為臨床醫生提供了有助於個體化治療的預後資訊並已被廣泛採用，尤其是用於識別預後良好、無需輔助化療的那些患者。 10, 11, 40, 41鑒於與IIB或III解剖學分期患者相比，一些IIA解剖學分期患者的預後良好，因此只有在3級或2級且Ki67指數較高（≥ 20%）或藉由經驗證的基因表現測試（如入選標準#8所定義的）被視為高風險的淋巴結陰性IIA分期腫瘤患者才會被納入。
基於其他CDK4/6抑制劑EBC試驗的新出現的數據表明，解剖學分期III組患者的治療獲益增加，在約5,000例患者的總研究人群中，患有II分期疾病的患者數量上限為約2,000。
絕經前和絕經後女性都將被納入，因為在該等人群中，瑞波西利的療效和安全性預計不會存在差異。為了減少絕經前和絕經後女性臨床結局的潛在差異，將採用按絕經狀態分層。
分類成AJCC第8版解剖學分期組需要確定T、N和M類別。腋窩淋巴結清掃術（ALND）係用於腋窩淋巴結分期的較佳之方法；但前哨淋巴結（SLN）清掃可用於確定某些患者的N-類別（參見入選標準#0）。
在ACOSOG Z0011臨床試驗中，轉移性SLN患者被隨機分配接受ALND或不接受另外的手術，根據該實驗的結果，在陽性SLN的情況下進行SLN清掃而不進行後續ALND成為所選患者可接受的實踐。試驗表明，兩組的5年無疾病生存率（僅進行SLN清掃為83.9%，而僅進行SLN清掃後再進行ALND為82.2%）和OS（分別為92.5%與91.8%）相當，並且僅進行SLN清掃的手術併發症較少。 42
雖然這種方法已被一些臨床指南和共識推薦，並被列為符合要求的患者進行腋窩手術管理的一種選擇 10, 11, 43, 44，但省略ALND會使BC的精確分期更具挑戰性。由於在Z0011的ALND組中，約85%的患者患有N1疾病，因此符合試驗資格標準（T1-T2、＜ 3個轉移性SLN、術前無臨床明顯的淋巴結疾病、無明顯的結外腫瘤侵犯、未接受新輔助全身性療法以及接受過乳房腫瘤切除術和輔助放療）的患者可被視為N-類別N1。
將按絕經狀態、解剖學分期組、既往新輔助/輔助化療的使用和地理區域對隨機化進行分層（參見第0節）。選擇絕經狀態作為分層因素係因為它可能反映不同的治療選擇和預後。由於男性和絕經前女性的復發率可能高於絕經後女性，且預計男性數量太少而無法使其成為單獨的分層，因此將絕經前女性與男性患者組合在同一分層。最後，由於新輔助或輔助化療可降低HR陽性EBC的復發（輔助化療和新輔助化療在無復發生存率方面無顯著差異），因此還將根據患者既往是否接受過任何新輔助/輔助化療對隨機化進行分層。
研究性干預的主要療效將藉由其對iDFS的影響進行評價，如其在STEEP（療效終點標準化定義）系統中所定義的。 35STEEP系統中的iDFS定義係廣義的，與臨床相關，並且包括已發表的EBC試驗中最常接受的DFS事件。 1.3.3.    方案和劑量選擇的基本原理
在晚期BC患者的臨床試驗中，與ET組合時，在28天週期的第1至21天使用600 mg/天劑量的瑞波西利被證明可耐受且有效（參見第0節）。
由於HR陽性、HER2陰性EBC的復發時間較晚，大多數復發事件從術後一年開始觀察到，並持續到診斷後至少15年，因此短時間的瑞波西利輔助治療可能不足以檢測出對復發率的有意義影響。 45因此，為了在這項試驗中提供足夠的瑞波西利暴露，同時平衡長期治療的潛在毒性，瑞波西利（與ET組合）將投與36個月，劑量為400 mg/天，在28天週期的第1-21天投與。這種瑞波西利療法的時間表和持續時間應足以檢測出對復發率的有意義影響。
PK-QTcF（PK-根據Fridericia公式校正的ECG QT間期）和PK-ANC（PK-絕對嗜中性球計數）建模表明，QTcF間期延長和嗜中性球減少症與瑞波西利的濃度有關。事後探索性分析表明，開始使用600 mg瑞波西利、隨後劑量減少至400 mg和200 mg的患者在療效（無進展生存期[PFS]和總體緩解率[ORR]）方面持續獲益。為了降低QTc間期延長、嗜中性球減少症和其他AE的發生率，這項試驗將在HR陽性、HER2陰性EBC患者中探索更低的瑞波西利劑量，即400 mg每日一次，在28天週期中3週給藥/1週停藥。
關於QTcF間期延長的風險，MONALEESA-2、MONALEESA-3和MONALEESA-7該等試驗中的平均∆QTcF值係一致的。MONALEESA-2、MONALEESA-3和MONALEESA-7（NSAI亞組）在第1週期第15天（C1D15）給藥後2小時相對於基線的∆QTcF間期延長分別為19.6毫秒（msec）、20.6 msec和18.6 msec。基於任何評估中的最高ECG值，在MONALEESA 2、MONALEESA-3和MONALEESA-7（NSAI亞組）中，瑞波西利組分別有23例（6.9%）患者、27例（5.6%）患者和13例（5.3%）患者觀察到新出現的基線後QTcF ＞ 480 msec。雖然臨床後遺症並不常見，但由於臨床試驗顯示，瑞波西利誘導的QTcF間期延長具有濃度依賴性（瑞波西利IB 2017），因此有機會降低這一事件的風險。基於PK-QTcF建模，較低的瑞波西利日劑量估計會導致較低的平均∆QTcF（表A1）。 [ 表 A1] ：瑞波西利不同給藥方案的估計 C max 和平均 QTcF 相對於基線的變化。
瑞波西利給藥方案 估計幾何平均 C max （ ng/mL ） 瑞波西利 + NSAI 的估計平均 ΔQTcF （ msec ）（ 90% CI ） a
600 mg QD，3週給藥/1週停藥（批准的給藥方案） 1870 22.6（21.06，24.06）
400 mg QD，3週給藥/1週停藥 1080 18.9（17.65，20.11）
a基於pop-PK模型預測的C max,ss藉由PK-QT模型估計。這兩個模型皆為基於研究CLEE011X2101、CLEE011X1101、CLEE011X2107、CLEE011A2301、CLEE011E2301和CLEE011F2301的數據開發的。 縮寫：CI - 置信區間；C max- 瑞波西利最大血清濃度；NSAI - 非甾體芳香化酶抑制劑；QD - 每天一次；ΔQTcF - ECG QT間期相對於基線的變化（根據Fridericia公式校正）
作為CDK4/6抑制劑的類效應，瑞波西利的另一個已鑒定風險係嗜中性球減少症。ANC曲線模擬顯示，瑞波西利400 mg每日一次劑量導致的ANC下降幅度小於600 mg每日一次劑量，ANC最低值接近或高於具有臨床意義的ANC 1.5 x 10 9/L（參見圖2）。
因此，預計400 mg劑量的瑞波西利導致與其使用相關的較低嚴重程度的嗜中性球減少症。
MONALEESA-2、MONALEESA-3和MONALEESA-7的事後探索性分析還表明，開始使用600 mg瑞波西利但劑量減少（例如由於AE或任何其他原因）至400 mg和200 mg的患者在PFS（表A2）和ORR（表A3）方面繼續出現治療獲益。 [ 表 A2] ：按瑞波西利劑量減少和安慰劑列出的中位 PFS
試驗 瑞波西利 600 mg 瑞波西利 600 mg 至 400 mg 瑞波西利 600 mg 至 400 mg 至 200 mg 安慰劑
MONALEESA-2 27.7個月 24.9個月 27.6個月 16.0個月
MONALEESA-3 18.8個月 22.1個月 NE* 12.8個月
MONALEESA-7 22.1個月 24.7個月 27.5個月 13.0個月
*NE：不可估計 [ 表 A3] ：按瑞波西利劑量減少和安慰劑列出的 ORR
試驗 瑞波西利 600 mg 瑞波西利 600 mg 至 400 mg 瑞波西利 600 mg 至 400 mg 至 200 mg 安慰劑
MONALEESA-2 35.1（27.9，42.3） 44.0（34.3，53.7） 60.3（48.2，72.4） 28.7（23.9，33.6）
MONALEESA-3 29.8（24.7，35.0） 33.6（25.7，41.5） 41.9（24.6，59.3） 21.5（16.3，26.7）
MONALEESA-7 40.6（34.0，47.1） 40.9（30.6，51.2） 52（32.4，71.6） 29.7（24.8，34.6）
1ORR（95% CI）根據MONALEESA-2（CLEE011A2301）、MONALEESA-3（CLEE011F2301）和MONALEESA-7（CLEE011E2301）中的當地研究者評估。
雖然由於每日600 mg的起始劑量可能會對該等療效結局產生混雜因素，因此在解釋該等PFS和ORR結果時應謹慎，但該等結果確實提供了有關較低瑞波西利劑量方案潛在有效性的見解。值得注意的是，超過20%的瑞波西利劑量減少發生在治療的最初3個月。
總之，基於PK-QTcF建模、按劑量減少進行的事後探索性PFS分析以及PK-ANC建模，瑞波西利400 mg劑量可能比600 mg劑量的毒性更小（例如更低的ΔQTcF、更低的嗜中性球減少症發生率以及可能的其他不良事件），同時有可能提供療效（在PFS和ORR方面）。因此，在這項試驗中，將以瑞波西利400 mg日劑量（400 mg，每日一次，3週給藥/1週停藥）作為起始劑量進行研究，必要時可基於毒性嚴重程度將劑量減至200 mg。 1.3.4.    選擇組合藥物的基本原理
瑞波西利將與獲批用於EBC輔助治療的標準ET組合使用，並將包括NSAI來曲唑或阿那曲唑。在絕經前女性和男性中，ET將包括藉由戈舍瑞林進行性腺抑制，每4週皮下投與一次。
ET與瑞波西利共同投與的臨床前和臨床數據顯示，與ET組合對HR陽性、HER2陰性晚期BC有效，並且具有可逆和可管理的毒性（參見第0節）。 1.3.5.    選擇對照藥物的基本原理
這項試驗中使用的ET係ER陽性EBC患者的標準ET。根據當地臨床指南和當前處方資訊，對照組患者將接受標準NSAI（來曲唑或阿那曲唑）治療，自隨機化日期起投與60個月。在絕經前女性和男性中，ET將包括對卵巢或睾丸功能完好的患者推薦的藉由GnRH促效劑（戈舍瑞林）進行性腺抑制。戈舍瑞林每4週皮下投與一次。在這項試驗中，必須使用一個月的戈舍瑞林長效配製劑來抑制性腺功能（用於女性和男性），因為在所有女性患者中，3個月的長效配製劑不能可靠地抑制雌激素水平。 111.3.6.    風險和獲益
基於臨床前和臨床數據，瑞波西利與ET組合治療預計係可耐受的，治療的毒性預計係可管理的，並可藉由中斷治療、減少瑞波西利劑量或停藥來逆轉。
將對這項試驗中的患者進行仔細監測，以確定使用瑞波西利（參見最新的瑞波西利IB）或ET觀察到的關鍵毒性（參見第0節）。將藉由遵守入選/排除選擇標準（參見第0節）、避免使用禁用藥物（參見第0節）、嚴密的安全性監測（參見第0節）和劑量調整指南（參見第0節）來進一步使風險最小化。
將成立獨立數據監查委員會（IDMC）（參見第0節），負責監測安全性和療效。將成立指導委員會（SC）（參見第0節），包含參與試驗的研究者、諾華股份有限公司和腫瘤學轉化研究（TRIO）人員，以確保根據方案對試驗進行透明管理。TRIO和諾華股份有限公司團隊將持續評價試驗數據，以檢測安全性信號。此外，諾華股份有限公司安全性管理團隊還將及時審查和評價整個瑞波西利項目中所有新出現的數據，以進行潛在的安全性信號評估。 2. 目的和終點
下表A4中描述了目的和相關終點。 [ 表 A4] ：目的和相關終點
目的 終點 分析
主要 參閱第0節
比較在HR陽性、HER2陰性、EBC患者中瑞波西利 + ET相比於ET的iDFS 使用STEEP標準由研究者評估的iDFS 35
次要 參閱第0節
1.     評價兩個治療組的無復發生存期（RFS） 使用STEEP標準的RFS 35
2.     評價兩個治療組的無遠處疾病生存期（DDFS） 使用STEEP標準的DDFS 35
3.     評價兩個治療組的OS OS定義為從隨機化日期到任何原因導致的死亡的日期的時間
4.     評價兩個治療組的健康相關生活品質（QoL）的患者報告結局（PRO） 藉由EORTC QLQ-C30評估的身體功能子量表評分和總體健康狀況/QoL量表評分相對於基線的變化
5.     評價治療方案的安全性和耐受性 AE、實驗室和心電圖（ECG）異常的頻率和嚴重程度
6.表徵與NSAI（和戈舍瑞林，如適用）組合給予時瑞波西利的PK 瑞波西利的PK參數（例如C trough）和其他適用參數
探索性的 參閱第0節
1.     探索兩個治療組的無局部-區域復發生存期（LRRFS） LRRFS定義為從隨機化日期到局部侵襲性乳房復發、區域性侵襲性復發或任何原因導致的死亡中的首起事件的日期的時間
2.     探索後續抗腫瘤療法的使用 後續抗腫瘤療法的發生率和至首次後續抗腫瘤療法的時間
3.     探索醫療保健資源利用 住院患者數量、住院總次數、住院時長、急診室就診和另外訪視的患者數量
4.     探索瑞波西利和ET治療的預後和預測生物標誌物 評估基線腫瘤和循環腫瘤（ct）DNA和ctRNA樣本中與CDK和ER通路相關但不限於CDK和ER通路的基因的表現和改變及其與療效終點的相關性。 可藉由免疫化學評價Ki67等標誌物的表現
5.     探索瑞波西利和ET治療抗性的潛在分子機制 評估基線和復發時採集的腫瘤生檢物和ctDNA/ctRNA中的基因表現和改變
6.     探討ctDNA/ctRNA在監測和預測疾病復發方面的作用 評估在基線、治療時、治療後和復發時連續採集的ctDNA/ctRNA中的基因表現和改變
3. 試驗設計3.1. 總體試驗設計
這係一項評價瑞波西利與ET作為輔助治療在HR陽性、HER2陰性EBC女性和男性中的療效和安全性的III期、多中心、隨機、開放標籤試驗。iDFS係試驗的主要終點，如根據STEEP系統所定義的。 35
試驗將包括患有HR陽性、HER2陰性，且AJCC第8版解剖學分期組為III、IIB或IIA分期病例子集（如入選標準#8所定義的）的EBC的絕經前和絕經後女性和男性，他們經適當的手術切除、放療（如有指示）、輔助化療或新輔助化療（如有指示），且被認為符合從隨機化日期起進行輔助ET至少60個月的要求。先前開始任何標準新輔助/輔助ET的患者可被納入試驗，前提係在隨機化前12個月內開始ET。
試驗將包括以下階段： •   篩選期 •   治療期 •   跟蹤期
試驗設計示意圖參閱1，試驗分期的詳細描述參閱第0節。
約5,000例患者將使用以下分層因素以1 : 1的比例隨機分配（藉由互動響應技術系統[IRT]）： •   絕經狀態：絕經前女性和男性相比於絕經後女性 •   AJCC第8版解剖學分期組：解剖學分期II組相比於解剖學分期III組 •   既往新輔助/輔助化療：是相比於否 •   地理區域：北美洲/西歐/大洋洲相比於世界其他地區（RoW） 解剖學分期II組患者的入組上限為約2,000例患者。
從第1週期第1天（C1D1）開始，隨機分配的患者將接受以下任一者： •   研究組： • 瑞波西利400 mg，在28天週期的第1至21天每日一次口服，自隨機化日期起持續36個月（約39個週期）。 以及 • 由以下組成的ET： •      對於絕經後女性：來曲唑2.5 mg，每日一次連續口服或阿那曲唑1 mg，每日一次連續口服。 •      對於絕經前女性和男性：來曲唑2.5 mg，每日一次連續口服或阿那曲唑1 mg，每日一次連續口服，與戈舍瑞林3.6 mg每4週一次皮下施用組合。
試驗中的ET持續時間為自隨機化日期起60個月。 •   對照組： • ET：與研究組相同。
在兩組中，將根據當地臨床指南和當前當地處方資訊投與ET。在方案要求的60個月ET後（或在試驗中提前停用ET後）給予的後續ET（或任何其他抗癌治療）將根據研究者的臨床判斷投與，並且不被視為試驗治療。
將對每例患者進行安全性評估（參見第0節和第0節），並將包括常規安全性監測。對於復發事件（參見附錄3：復發檢測指南），將在隨機化後的最初24個月內每12週進行一次評估，此後每24週進行一次評估，直至確認遠端復發、死亡、撤銷同意、失訪或試驗結束（以最早發生者為准）（參見表A12）。
停止所有試驗治療的患者將進入跟蹤期，期間記錄復發和生存。將在末例患者隨機化後60個月內評估生存狀態，直至死亡、撤銷同意、失訪或試驗結束（以最早發生者為准）。
計畫進行三次期中iDFS分析和一次最終分析（參見第0節）。試驗設計參見圖1。 3.2. 患者和研究中心數量
來自全球約425家研究中心的約5,000例患者將在試驗中進行隨機分配。 3.3. 試驗結束
如果主要終點iDFS在第二次、第三次期中分析或最終分析時具有統計學意義，則將繼續收集數據，並在末例患者被隨機分配日期起60個月+30天時宣佈試驗結束。
如果主要終點iDFS在第一次期中分析時無效，或iDFS在最終iDFS分析時無統計學意義，則將在所有患者停止試驗治療並完成30天安全性跟蹤訪視後宣佈試驗結束。有關期中和最終iDFS分析的詳細資訊，請參閱第0節。
發生以下時（以先發生者為准），給定患者的試驗參與結束： •   試驗結束 •   患者撤銷同意 •   患者失訪 •   死亡 •   在國家/地區或研究中心級別提前終止試驗（參見第0節） •   諾華股份有限公司提前終止試驗（參見第0節）。 3.3.1.    提前終止試驗
諾華股份有限公司可在任何時間因任何原因終止試驗。如果作出這種決定，將通知研究者應遵循的程序。根據適用法規，將向機構審查委員會/獨立倫理委員會（IRB/IEC）和主管機構（CA）通知試驗提前終止。
此外，CA的決定可能會提前終止一個國家內的試驗，或IRB/IEC的意見變化可能會導致當地級別的試驗終止。 4. 患者選擇
只有入組合適的患者，這項試驗才能實現其目的。不滿足全部入選標準或符合至少一項排除標準的患者不得在試驗中隨機分配。諾華股份有限公司或TRIO不會批准任何資格豁免。
有關患者篩選和隨機化的另外的資訊，請參見第0節。 4.1. 入選標準
有資格入選這項試驗的患者必須滿足所有以下標準： 1.  在任何試驗特定的篩選程序之前獲得簽名並注明日期的患者知情同意書（PICF）。 2.  患者在PICF簽名時≥ 18歲。 3.  患者係在隨機化或開始輔助ET（以先發生者為准）時具有已知絕經狀態的女性，或男性。
絕經後狀態定義為： •   患者接受雙側卵巢切除術，或 •   年齡≥ 60歲，或 •   年齡＜ 60歲且閉經12個月或更長時間（在沒有化療、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制的情況下），並且促卵泡激素（FSH）和血漿雌二醇處於根據當地正常範圍的絕經後範圍內。 •   如果服用他莫昔芬或托瑞米芬且年齡＜ 60歲，則FSH和血漿雌二醇水平處於絕經後範圍內。 說明： • 對於在輔助化療開始時處於絕經前的女性，閉經並不是絕經狀態的可靠指標，因為儘管無排卵/閉經，卵巢功能可能仍然完好或恢復。對於該等治療誘導的閉經的女性，需要根據當地臨床指南連續測量FSH和/或雌二醇，以確定絕經後狀態。 • 出於這項試驗的目的，所有不滿足絕經後狀態標準的女性均被視為絕經前女性。 4.  患者患有組織學確認的單側原發性乳房侵襲性腺癌，且初始細胞學或組織學診斷（即確認BC診斷的病理報告日期）日期在隨機化前18個月內。如果所有經組織病理學檢查的病變均滿足入選標準0和0中的病理學標準，則患有多中心和/或多灶性腫瘤的患者符合要求。 5.  根據當地實驗室最近分析的組織樣本確定，患者的乳癌係ER和/或PgR陽性。 6.  患者患有HER2陰性乳癌，定義為原位雜交測試陰性或免疫組織化學（IHC）狀態為0+或1+。如果IHC為2+，則需要原位雜交（FISH、CISH或SISH）測試陰性來確認HER2陰性狀態（基於當地實驗室測試的最近分析的組織樣本）。 7.  患者（在中國入組的患者除外）具有來自手術標本的可用存檔腫瘤組織，用於提交給中心實驗室（注：對於接受新輔助全身性療法並有病理學完全緩解的患者，初始診斷時或投與新輔助療法前的存檔腫瘤組織係強制性的）。 8.  患者在手術切除後腫瘤被完全切除，最終手術標本顯微鏡下切緣無腫瘤，且屬於以下類別之一（參見圖3）： •   解剖學分期III組，或 •   解剖學分期IIB組，或 •   屬於以下任一種的解剖學分期IIA組： •     N1，或 •     N0，其中： •      3級，或 •      2級，且符合任何以下標準： •    Ki67 ≥ 20%，或 •    Oncotype DX乳房復發評分 ≥ 26，或 •    Prosigna/PAM50歸類為高風險，或 •    MammaPrint歸類為高風險，或 •    EndoPredict EPclin風險評分歸類為高風險。 說明： •     對於腫瘤處於IIA解剖學分期（N0）的患者： •      如果等級為1或未知（Gx），則患者不符合要求。 •      如果為2級，則應使用基因表現測試結果（Oncotype DX、Prosigna/PAM50、MammaPrint或EndoPredict EPclin）或Ki67水平，前提係根據當地實踐獲得的（即出於試驗的目的不是強制性的）。篩選時必須提供結果。 •     接受新輔助治療的患者的任何術前分期/樣本和/或手術標本必須滿足上述標準（針對分期，並且如果IIA期、N0，還針對等級和Ki67或基因表現測試）。 •     分類成AJCC第8版解剖學分期組（參見附錄1：乳癌分期的解剖學分期組指南）需要確定T、N和M類別。ALND係用於腋窩淋巴結分期的較佳之方法，但在以下情況下可使用SLN清掃來確定N類別： •     SLN中無轉移（患者被視為pN0）。 •     SLN中僅微轉移（患者被視為pN1mi）。 •     患者具有T1-2，並且術前無臨床明顯的淋巴結，未接受新輔助化療，1或2個SLN中有至少一處宏轉移，SLN清掃時無融合生長淋巴結或明顯結外疾病（患者被視為pN1）。 在所有其他情況下，需要ALND來確定N類別。 9.     如有指示，患者在篩選前已根據機構指南完成輔助化療和/或新輔助化療。 10.      如有指示，患者在篩選前已根據機構指南完成輔助放療。 11.      患者沒有試驗中輔助ET的禁忌症，並且計畫接受ET治療5年（自隨機化日期起）或更長時間。 12.      患者在PICF簽名時可能已接受了任何標準的新輔助和/或輔助ET，但隨機化應在ET初始開始日期後12個月內進行。卵巢抑制或為保留生育力而進行的短期ET不被視為新輔助/輔助ET。如果患者正在接受他莫昔芬或托瑞米芬作為輔助ET，則在隨機化前需要有5個半衰期（即35天）的洗脫期（在此期間，患者可以服用AI）。 13.      患者的美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態為0或1。 14.      患者具有適當的骨髓和器官功能，如以下當地實驗室值所定義的： •   絕對嗜中性球計數（ANC）≥ 1.5 × 10 9/L。 •   血小板≥ 100 × 10 9/L。 •   血紅蛋白≥ 9.0 g/dL。 •   根據腎病飲食修改（MDRD）公式估計的腎小球濾過率（eGFR）≥ 30 mL/min/1.73 m 2。 •   丙胺酸轉胺酶（ALT）＜ 2.5 × 正常上限（ULN）。 •   天冬胺酸轉胺酶（AST）＜ 2.5 × ULN。 •   血清總膽紅素＜ ULN；或患有充分記錄的捷倍耳氏症候群患者的總膽紅素≤ 3.0 × ULN或直接膽紅素≤ 1.5 × ULN。 •   國際標準化比率（INR）≤ 1.5（除非患者正在接受抗凝劑，並且在隨機化前7天內INR在該抗凝劑預期用途的治療範圍內）。 •   在隨機化前，患者的以下實驗室值必須在正常限度範圍內，或藉由補充劑校正到正常限度範圍內（校正後的當地實驗室值應記錄在正常限度範圍內）： •     鉀 •     鎂 •     總鈣（針對血清白蛋白進行校正） 15.      由中心實驗室評估的標準12導聯ECG值，如： •   篩選時QTcF間期（使用Fridericia校正的QT間期）＜ 450 msec。 •   靜息心率50-90次/分鐘（根據ECG確定）。 16.      患者必須願意且能夠遵守計畫訪視、治療計畫、實驗室測試和其他試驗程序。 17.      具有生育能力（CBP）的女性（定義為所有生理上能夠懷孕的女性（另外的資訊請參見入選標準#0））必須在隨機化前14天內確認血清妊娠試驗（針對β-hCG）陰性。 18.      CBP的女性必須願意使用高效避孕方法。在試驗治療期間和停止治療後21天內必須持續避孕。高效的避孕方法包括： •   完全禁欲（當這與患者的較佳的和日常生活方式一致時）。週期性禁欲（例如按日曆、按排卵期、按體溫、排卵期後方法）和體外射精不是可被接受的避孕方法。 •   女性絕育（已行外科雙側卵巢切除術，進行或未進行子宮切除術），在使用試驗治療前至少6週進行全子宮切除術或輸卵管結紮術。在單獨卵巢切除術的情況中，僅當女性生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時。 •   男性伴侶絕育（隨機化前至少6個月）。對於試驗中的女性患者，經輸精管切除術的男性伴侶應係該患者的唯一伴侶。如果男性伴侶的輸精管切除術係所選的高效避孕方法，則應根據當地實踐對輸精管切除術的成功進行醫學確認。 •   放置宮內節育器（IUD）。 說明： •     這項試驗不允許使用口服（雌激素和孕酮）、經皮、注射、植入、含激素的宮內系統或任何其他激素避孕方法。 •     女性被視為具有CBP，除非：她們已有≥ 12個月的自然（自發）閉經且具有適當的臨床概況（即年齡適當、血管舒縮症狀史）或在隨機化前至少六週進行了外科雙側卵巢切除術（進行或不進行子宮切除術）、全子宮切除術或輸卵管結紮術。在單獨卵巢切除術的情況中，僅當女性的生殖狀態已藉由後續激素水平評估得到確認時，她才被視為不具有CBP。 •     試驗治療結束後，患者應根據當地指南使用有效的避孕措施。 參見圖3，其提供了根據解剖學分期組進行納入之示意圖。 4.2. 排除標準
符合這項試驗要求的患者不得滿足任何以下標準： 1.  患者接受過任何CDK4/6抑制劑。 2.  患者在隨機化前的過去2年內接受過他莫昔芬、雷洛昔芬或AI的既往治療，以降低乳癌風險（「化學預防」）和/或治療骨質疏鬆症。患者正在同時使用激素替代療法。 3.  患者接受過蒽環類藥物既往治療，多柔比星的累積劑量為450 mg/m 2或以上，表柔比星的累積劑量為900 mg/m 2或以上。 4.  患者對瑞波西利和/或ET的任何賦形劑有已知的超敏反應（如半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症、葡萄糖-半乳糖吸收不良和大豆過敏等罕見遺傳問題）。 5.  患者的乳癌遠處轉移超過區域淋巴結（根據AJCC第8版處於IV期）和/或治癒性手術後有復發證據。 6.  患者正在同時使用除輔助ET之外的其他抗腫瘤療法（參見入選標準#0）。 7.  患者在隨機化前14天內進行過大手術、化療或放療。 8.  患者在隨機化當天尚未從與既往抗癌療法相關的臨床和實驗室急性毒性中恢復至NCI CTCAE（美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準）4.03版≤ 1級。這項標準的例外情況：允許患有任何等級的脫髮、閉經、2級神經病變或根據研究者的酌情決定不會對患者造成安全性風險的其他毒性的患者進入試驗。 9.  患者患有併發侵襲性惡性腫瘤或在隨機化前2年內完成治療的既往侵襲性惡性腫瘤。注意：患有經適當治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌或經治癒性切除的原位宮頸癌的患者符合要求。 10.      患者有已知的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染史（測試不是強制性的，除非當地法規要求）。 11.      患者有已知的活動性B型肝炎病毒（HBV）或C型肝炎病毒（HCV）感染（測試不是強制性的，除非當地法規要求）。 12.    具有臨床意義的、未得到控制的心臟病和/或心臟複極異常，包括以下任何一種： •   進入試驗前6個月內有記錄的心肌梗死（MI）、心絞痛、症狀性心包炎或冠狀動脈搭橋術史。 •   記錄的心肌病。 •   左心室射血分數（LVEF）＜ 50%，如藉由多閘控採集（MUGA）掃描或超音波心動圖（ECHO）確定的（非強制性測試）。 •   QT延長綜合症或特發性猝死家族史或先天性QT延長綜合症，或者以下任一種： • 尖端扭轉型室性心動過速（TdP）的風險因素，包括未較正的低鈣血症、低鉀血症或低鎂血症、心臟衰竭病史或具有臨床意義的/症狀性心動過緩病史。 • 無法停用或由安全的替代藥物替代（例如，5個半衰期內或在開始試驗治療之前7天）的具有延長QT間期的已知風險和/或已知導致TdP的一種或多種伴隨藥物。 • 無法確定QTcF間期。 •   具有臨床意義的心律不整（例如室性心動過速）、完全性左束支傳導阻滯、高級房室（AV）傳導阻滯（例如雙分支阻滯、莫氏II型和三度AV阻滯）。 •   未得到控制的動脈高血壓，收縮壓＞ 160 mmHg。 13.      患者當前在隨機化前7天內接受以下任何藥物： •   已知作為CYP3A4/5強效抑制劑或誘導劑的伴隨藥物、草藥補充劑和/或水果（例如葡萄柚、柚子、楊桃、酸橙）及其果汁。 •   具有狹窄的治療窗並且主要藉由CYP3A4/5代謝的藥物。 14.      患者當前正在接受或在開始試驗治療之前≤ 2週內接受過全身皮質類固醇，或者尚未從這樣的治療的副作用中完全恢復。 注意：允許使用以下皮質類固醇：短期（＜ 5天）全身皮質類固醇；任何持續時間的局部應用（例如用於皮疹）、吸入噴霧劑（例如用於阻塞性氣道疾病）、滴眼液或局部注射（例如關節內）。 15.      患者的GI功能受損或患有可能顯著改變口服試驗治療吸收的GI疾病（例如未得到控制的潰瘍性疾病、未得到控制的噁心、嘔吐或腹瀉、吸收不良綜合症或小腸切除）。 16.      患者患有任何其他併發的嚴重和/或未得到控制的醫學病症，根據研究者的判斷，該等疾病會導致不可接受的安全性風險、禁止患者參與臨床試驗或影響方案依從性（例如慢性胰腺炎、慢性活動性肝炎、肝硬化或任何其他重大肝病、未經治療或未得到控制的活動性真菌、細菌或病毒感染、需要全身性抗菌療法的活動性感染等）或將預期壽命限制在≤ 5年。 17.      在隨機化前30天內或在一種或多種研究用藥物的5個半衰期內（以時間較長者為准）參與涉及一種或多種研究用藥物的其他研究，或參與被判定為在科學或醫學方面與本試驗不相容的任何其他類型的醫學研究。如果患者入組或計畫入組另一項不涉及研究用藥物的研究，則需要獲得醫學監查員的同意才能確定資格。 18.      妊娠或哺乳期（泌乳期）女性或計畫在試驗期間妊娠或母乳餵養的女性。 5. 治療5.1. 試驗治療
對於本試驗，術語「研究用藥物」係指諾華股份有限公司藥物瑞波西利（LEE011）；瑞波西利被視為研究用藥品（IMP），將由諾華股份有限公司提供。
本試驗中使用的其他藥物為NSAI和戈舍瑞林。該等ET被視為IMP還是非IMP基於地區或國家/地區級機構而確定。在該等情況下，按照當地法律進行本試驗。ET將根據當地實踐和法規在當地採購，或由諾華股份有限公司（或其指定人員）提供。ET將根據當前當地處方資訊和臨床指南投與。
「試驗治療」係指研究組中ET與瑞波西利的組合，或對照組中單獨給予ET（自隨機化起給予60個月），或研究組中停用瑞波西利後給予ET（自隨機化起給予60個月）。
在方案要求的60個月持續時間後（或在試驗中提前停用ET後）給予的後續ET（或任何其他抗癌治療）將根據研究者的臨床判斷投與，不被視為試驗治療。
瑞波西利的參考安全性資訊包括在瑞波西利IB的「參考安全性資訊」章節中。 5.1.1.    時間表和投與
從C1D1開始，隨機化患者將接受以下治療之一： •   研究組： •   瑞波西利400 mg（2 x 200 mg片劑，口服），28天週期的第1至21天每日，隨後瑞波西利停藥7天（第22至28天）。 以及 •   由以下組成的ET： •   對於絕經後女性： • 來曲唑2.5 mg，每日連續口服或阿那曲唑1 mg，每日連續口服。 •   對於絕經前女性和男性： • 來曲唑2.5 mg，每日連續口服或阿那曲唑1 mg，每日連續口服，與以下藥物組合： • 戈舍瑞林3.6 mg皮下施用，每4週一次。 •   對照組： • ET（與研究組相同）由以下組成： • 對於絕經後女性： •      來曲唑2.5 mg，每日連續口服或阿那曲唑1 mg，每日連續口服。 • 對於絕經前女性和男性： •      來曲唑2.5 mg，每日連續口服或阿那曲唑1 mg，每日連續口服，與以下藥物組合： •      戈舍瑞林3.6 mg皮下施用，每4週一次。
應按照本節和第0節所述投與試驗治療。
隨機化和C1D1最好發生在同一天。允許隨機化和C1D1之間有長達7天的窗口期。
C1D1定義為患者在隨機化後接受首劑試驗治療的日期（注：對於在隨機化前接受ET的患者，C1D1被視為他們在隨機化後接受首劑瑞波西利[研究組]或首劑ET [對照組]的日期）。
治療的完整週期被定義為28天。週期必須按照將C1D1視為起點計算的時間表進行。試驗評估允許有± 3天的靈活性窗口期（C1D1需要ECG時除外），以適應任何排程問題，但根據將C1D1視為起點的計算，治療時間表保持固定。由於週期係固定的，如果出於任何原因瑞波西利的開始時間晚於一個週期的D1，然而在D21時仍應停止攝入，然後患者應繼續進行7天的停藥期。
如果因瑞波西利相關毒性而中斷瑞波西利給藥＞ 28天，則其必須永久停用。CRF填寫指南中提供了詳細資訊和實例。 [ 表 A5] ：劑量和治療日程表
試驗治療 藥物形式和投與途徑 劑量 頻率和 / 或方案
瑞波西利（LEE011 200 mg） 口服片劑 400 mg 每個28天週期的第1至21天每日一次
來曲唑2.5 mg 口服片劑 2.5 mg 每日一次連續給予
阿那曲唑1 mg 口服片劑 1 mg 每日一次連續給予
戈舍瑞林3.6 mg 植入物、在預充式注射器中和皮下使用 3.6 mg 每個28天週期的第1 ± 3天
瑞波西利將以平穩的固定劑量投與，而不是按體重或體表面積投與。 5.1.1.1. 停止治療指南
在研究組中，將繼續使用瑞波西利治療，直至（以較早者為准）： •   從隨機化日期（約39個週期）開始完成36個月的治療，無論任何治療是否中斷。 •   首次復發（以下任何情況或局部、區域或遠端復發的組合，或對側侵襲性BC，或第二原發性非乳房侵襲性癌）。 •   因毒性導致治療停止而調整試驗治療（參見第0節）。 •   因瑞波西利相關毒性而中斷瑞波西利給藥＞ 28天。 •   患者撤銷同意。 •   患者失訪。 •   死亡。 •   因任何其他原因停止試驗治療。 •   諾華股份有限公司終止試驗。
在兩組中，ET將作為試驗治療給予，直至（以較早者為准）： •   自隨機化日期起完成60個月。 •   局部、區域和/或遠端復發（對側侵襲性BC或第二原發性非乳房侵襲性癌症後繼續給予ET的時間取決於研究者的最佳臨床判斷）。 •   不可耐受的毒性。 •   患者撤銷同意。 •   患者失訪。 •   死亡。 •   因任何其他原因停止試驗治療。 •   諾華股份有限公司終止試驗。
患者可以在任何時間出於任何原因自願停止試驗治療。如果患者決定停止試驗治療，研究者必須盡合理努力（例如電話、電子郵箱、信函）瞭解該決定的主要原因，並將該資訊記錄在患者圖表和病例報告表（CRF）的相應頁上。如果他們聲明有意撤銷參與試驗的同意，他們將被視為退出。
如果研究者認為繼續治療會損害患者的健康，則他/她應停止對給定患者的試驗治療。在以下情況下，必須停止試驗治療： •   妊娠。 •   哺乳。 •   根據申辦方的判斷，對患者安全性造成顯著風險的任何方案偏離。
如果永久停止任何試驗治療，應遵循以下指南（還參見第0節和第0節）： •   在研究組中： •   出於任何原因永久停用瑞波西利的患者將繼續進行30天瑞波西利後安全性跟蹤訪視，並將在試驗的治療期內繼續接受ET。一旦停止所有試驗治療，患者將繼續進行治療結束（EOT）和30天安全性跟蹤訪視，並將在跟蹤期繼續參加試驗。 •   在接受瑞波西利期間永久停用ET的患者必須同時停用瑞波西利，並將繼續進行EOT和30天安全性跟蹤訪視（參見第0節）。他們將在跟蹤期繼續參加試驗。 •   在對照組中： •   出於任何原因永久停用ET的患者將繼續進行EOT和30天安全性跟蹤訪視，並將在跟蹤期繼續參加試驗。 5.1.2.    一般給藥指南 5.1.2.1. 瑞波西利
應如下服用瑞波西利： •   在28天週期中的最初21天給予瑞波西利。患者不應重新開始新的瑞波西利週期，直至完成7天停藥期。 •   當在一個週期的計畫D1（或在允許的+ 3天窗口期內）進行訪視時，患者必須在研究者或指定人員的監督下在診所服用瑞波西利（和ET）。在所有其他日期，患者可在家服用瑞波西利（和ET）。 •   應指導患者在每天的同一時間隨一大杯水（約250 mL或約8 oz.）一起服用瑞波西利和ET。患者可以確定他們是否更喜歡早上或下午早些時候給藥，但他們應保持時間的一致性。強烈不建議晚上給藥。
注意：對於第一個週期，由於C1D15的PK評估，PK亞組（參見第0節）中的患者必須在早上服用瑞波西利和ET。然後，患者可以確定他們是否更喜歡早上或下午早些時候給藥，但應保持時間的一致性。 •   隨食物或不隨食物。 •   應指導患者吞咽整個片劑，而不咀嚼或壓碎它們。 •   如果在治療過程中發生嘔吐，則在下個預定劑量之前不允許患者重新給藥。治療週期內任何嘔吐的發生和頻率必須記錄在CRF的AE章節中。有關止吐藥物的使用，請參閱第0節。 •   應跳過任何遺漏的劑量（未在預期時間的6小時內服用），不應在後一天替代或彌補。 •   根據排除標準#14，患者在接受瑞波西利治療期間和首次給藥前，必須避免進食葡萄柚、葡萄柚雜交品種、柚子、楊桃、酸橙或含有各種水果果汁的產品。該等食物被稱為CYP3A4抑制劑，可能會增加瑞波西利暴露（注：允許進食橙子和橙汁）。 •   不允許使用被稱為強效CYP3A4/5抑制劑或誘導劑或具有QT間期延長已知風險的草藥或膳食補充劑（參見第0節）。允許使用多種維生素。 •   應指導患者不服用第0節中報告為禁用的任何藥物（還參見附錄4：伴隨藥物）。 5.1.2.1.1.     藥物動力學採樣和ECG採集的其他給藥指南
在C1D15（僅針對PK亞組中的患者；參見第0節）和/或ECG採集日（針對所有患者），應遵循以下附加指南： •   應在試驗治療給藥前採集給藥前PK樣本。 •   應在試驗治療給藥後採集給藥後PK樣本。 •   如果應收集給藥前ECG測量值，則應在試驗治療給藥前進行ECG測量。 •   如果還應在ECG當天獲得給藥前PK樣本，則應在ECG後且試驗治療給藥前採集樣本（有關其他詳細資訊，請參見第0節）。 •   將在CRF中記錄以下內容：PK採集日的確切瑞波西利給藥時間、實際PK血液採樣時間、PK評估前一天服用瑞波西利的日期和時間。任何採樣問題（例如患者在血樣採樣前服用了試驗藥物、錯過了計畫採樣時間、未根據時間表採集樣本）均應在CRF上以備註形式注明。 5.1.2.2. 內分泌療法
將根據當地臨床指南和當前當地處方資訊投與方案允許的ET（在兩組中）。
在計畫訪視日，患者必須在研究者或指定人員的監督下在診所服用ET（以及研究組中的瑞波西利）治療。如果要收集給藥前ECG測量值，則應在試驗治療（包括ET）給藥前進行ECG測量。
根據當前當地處方資訊，在每個28天週期的D1 ± 3皮下投與戈舍瑞林（注：試驗中不允許使用戈舍瑞林的3個月長效配製劑）。在隨機化前接受每月一次戈舍瑞林（或其他每月一次GnRH促效劑）的患者中，可以繼續保持其治療方案不變（即不與試驗週期同步）或使戈舍瑞林投與與週期同步。隨機化前每3個月接受一次戈舍瑞林治療的患者必須改為每月一次配製劑。建議按照當地機構臨床指南定期監測接受戈舍瑞林治療的女性，以根據當地實驗室確認促性腺激素和性激素的絕經後值。
在研究組中，在瑞波西利治療期間，不允許研究者更改NSAI，除非發生不可耐受的毒性、患者要求或需要更改NSAI的任何其他重要醫學事件（研究者應在CRF中明確記錄瑞波西利治療期間ET變更的原因）。在瑞波西利治療結束後，將允許研究者根據臨床指南和當地處方資訊更改NSAI（研究者必須在CRF中記錄ET變更的原因）。
在試驗治療期不允許使用NSAI和戈舍瑞林以外的ET。 5.2. 劑量調整和不良事件管理 5.2.1.    瑞波西利 5.2.1.1. 劑量水平
對於不耐受方案規定給藥方案的患者，允許進行一次劑量調整，以允許患者繼續使用瑞波西利（參見表A6）。該等變更必須記錄在CRF上。如果需要第二次劑量減少以管理瑞波西利相關AE，則必須停用瑞波西利。不允許劑量再次遞增。 [ 表 A6] ：劑量調整指南
瑞波西利
劑量 片劑數量和規格
起始劑量 400 mg 2 x 200 mg片劑
劑量水平-1 200 mg 1 x 200 mg片劑
5.2.1.2. 瑞波西利劑量調整
在表A7、表A8、表A9、表A10和表A11中總結了在管理瑞波西利相關AE時給藥中斷、減少瑞波西利的建議。
治療研究者的臨床判斷應根據個體獲益/風險評估指導每例患者的管理計畫。
如果在醫學上指示記錄（潛在）AE以進行決策（例如劑量調整），則可進行計畫外的實驗室評估。
在以下情況下，必須停用瑞波西利： •   根據表A7、表A8、表A9、表A10和表A11需要停藥的事件。 •   因瑞波西利相關毒性而中斷給藥＞ 28天。 5.2.1.2.1.     針對血液學和肝臟毒性的劑量調整 [ 表 A7] ：針對血液學不良反應（ CTCAE v4.03 ）的瑞波西利劑量調整、管理建議和強制性停藥
毒性 / 等級 劑量調整和管理建議
血小板減少症
1級（≥ 75 x 10 9/L） 無需調整劑量。
2級（≥ 50 x 10 9/L - ＜ 75 x 10 9/L） 給藥中斷直至恢復至≤ 1級。 以相同劑量水平重新開始瑞波西利。
3級（≥ 25 x 10 9/L - ＜ 50 x 10 9/L） 給藥中斷直至恢復至≤ 1級。 以相同劑量水平重新開始瑞波西利。 如果3級毒性復發：暫時給藥中斷，直至恢復至≤ 1級，並將瑞波西利減少至下一個較低劑量水平。
4級（＜ 25 x 10 9/L） 給藥中斷直至恢復至≤ 1級。 以下一個較低劑量水平重新開始瑞波西利。 如果4級毒性復發：停用瑞波西利（強制性）。
絕對嗜中性球計數（ ANC ）降低
1級（≥ 1.5 x 10 9/L） 無需調整劑量。
2級（≥ 1.0 - ＜ 1.5 x 10 9/L） 無需調整劑量。
3級（≥ 0.5 - ＜ 1.0 x 10 9/L） 給藥中斷直至恢復至≥ 1.0 x 10 9/L。 以相同劑量水平重新開始瑞波西利。 如果3級毒性復發：暫時給藥中斷直至恢復至≥ 1.0 x 10 9/L。 •       如果在≤ 7天內消退，則以相同劑量水平重新開始。 •       如果在＞ 7天內消退，則以下一個較低劑量水平重新開始瑞波西利。
4級（＜ 0.5 x 10 9/L） 給藥中斷直至恢復至≥ 1.0 x 10 9/L。 以下一個較低劑量水平重新開始瑞波西利。
發熱性嗜中性球減少症
3級 ANC ＜ 1.0 x 10 9/L，且單次體溫＞ 38.3°C（101°F）或持續體溫≥ 38°C（100.4°F）超過1小時 給藥中斷直至ANC ≥ 1.0 x 10 9/L且無發熱。以下一個較低劑量水平重新開始。 如果發熱性嗜中性球減少症復發，則停用瑞波西利（強制性）。
4級 危及生命的後果； 需要緊急干預 停用瑞波西利（強制性）。
貧血（血紅蛋白）
1級（≥ 10.0 g/dL） 無需調整劑量。
2級（≥ 8.0 g/dL - ＜ 10.0 g/dL） 無需調整劑量。
3級（＜ 8.0 g/dL，需要輸血） 給藥中斷直至恢復至≤ 2級。 以相同劑量水平重新開始瑞波西利。
4級 危及生命的後果； 需要緊急干預 停用瑞波西利（強制性）。
[ 表 A8] ：針對肝臟毒性（ CTCAE v4.03 ）的瑞波西利劑量調整、管理建議和強制性停藥
肝臟毒性（膽紅素、 SGPT/ALT 、 SGOT/AST ）
總膽紅素（未伴 ALT/AST ）升高至基線值以上
1級（＞ ULN - 1.5 x ULN）（48 h-72 h後確認） 保持每兩週監測一次劑量水平和LFT。
2級（＞ 1.5 - 3.0 x ULN） 瑞波西利給藥中斷。 如果在≤ 21天內消退至≤ 1級，則以相同劑量水平重新開始。 如果在＞ 21-28天內消退至≤ 1級或毒性復發，則以下一個較低劑量水平重新開始。 恢復給藥後2週內，每週重複肝酶膽紅素測試兩次。 如果劑量減少後毒性復發，或恢復至≤ 1級＞ 28天，則停用瑞波西利（強制性）。
3級（＞ 3.0 - 10.0 x ULN） 瑞波西利給藥中斷直至消退至≤ 1級，然後以下一個較低劑量水平重新開始。 恢復給藥後2週內，每週重複肝酶膽紅素測試兩次。 如果在＞ 28天內消退至≤ 1級或毒性復發，則停用瑞波西利（強制性）。
4級（＞ 10.0 x ULN） 停用瑞波西利（強制性）。
應在給藥中斷/劑量減少前排除總膽紅素升高的混雜因素和/或替代原因。它們包括但不限於：肝轉移證據、梗阻證據（例如膽囊或膽管疾病典型的ALP和GGT升高）、由於因溶血或吉伯特綜合徵引起的單一間接組分（即直接膽紅素組分≤ 1 x ULN）引起的高膽紅素血症、其他藥物治療、病毒性肝炎、酒精性或自體免疫性肝炎、其他肝毒性藥物。 對於捷倍耳氏症候群患者，該等劑量調整僅適用於直接膽紅素變化。 如果膽紅素升高，則其將被分解。
AST 或 ALT 升高
AST 或 ALT （未伴膽紅素）升高 ＞ 2 x ULN
與基線等級相同或從基線0級升高至1級（48 h-72 h後確認） 無需調整劑量，如果與基線等級相同，則根據方案監測肝功能檢查（LFT），或者如果從基線0級升高至1級，則每兩週進行一次監測。
2級（＞ 3.0 - 5.0 x ULN） 瑞波西利給藥中斷。 如果在≤ 21天內消退至≤基線等級，則以相同劑量水平重新開始。 如果在＞ 21天內消退至≤基線等級或毒性復發，則以下一個較低劑量水平重新開始。 恢復給藥後2週內，每週重複肝酶膽紅素測試兩次。 如果劑量減少後毒性復發，或恢復至≤基線等級＞ 28天，則停用瑞波西利（強制性）。
3級（＞ 5.0 - 20.0 x ULN） 瑞波西利給藥中斷直至消退至≤基線等級，以下一個較低劑量水平重新開始。 恢復給藥後2週內，每週重複肝酶膽紅素測試兩次。 如果恢復至≤基線等級＞ 28天，則停用瑞波西利（強制性）。 如果毒性復發，則停用瑞波西利（強制性）。
4級（＞ 20.0 x ULN） 停用瑞波西利（強制性）
AST 或 ALT 和併發膽紅素
對於基線時ALT和AST以及總膽紅素正常的患者：AST或ALT ＞ 3.0 x ULN聯合總膽紅素＞ 2 x ULN，無膽汁淤積證據 或對於基線時AST或ALT或者總膽紅素升高的患者：[AST或ALT ＞ 2 x基線且＞ 3.0 x ULN]或[AST或ALT ＞ 8.0 x ULN] - 以較低者為准 - 聯合[總膽紅素＞ 2 x基線且＞ 2.0 x ULN] 停用瑞波西利（強制性）
應在給藥中斷/劑量減少前排除轉胺酶升高的混雜因素和/或替代原因。它們包括但不限於：伴隨藥物、草藥製劑或膳食補充劑、感染、肝膽疾病或梗阻、肝轉移和飲酒。
有關潛在藥物性肝損傷（DILI）病例的另外跟蹤，請參閱第0節。 5.2.1.2.2.     針對QTcF延長的劑量調整
有關如何收集和解釋ECG的指南，請參閱第0節。 表 A9 ：針對 QTcF 延長（ CTCAE v4.03 ）的瑞波西利劑量調整、管理建議和強制性停藥
等級 劑量調整和管理建議
對於所有等級 1.     核査ECG的品質和QT值，並且如果需要的話進行重複。 2.進行血清電解質（鉀、鈣和鎂）分析。如果超出正常範圍，則中斷瑞波西利投與，儘快用補充劑或適當療法進行校正，並重複電解質直至記錄為正常。 3.審查伴隨藥物使用是否可能抑制CYP3A4和/或延長QT間期。 4.核査正確劑量和瑞波西利投與依從性。
1* QTcF 450-480 msec 按照「對於所有等級」中的指示執行步驟1-4。 無需調整劑量。
2* QTcF 481-500 msec 中斷瑞波西利。按照「對於所有等級」中的指示執行步驟1-4。 在首次QTcF ≥ 481 msec的1小時內進行重複ECG。 在臨床上有指示的情況下重複ECG，直至QTcF恢復至＜ 481 msec。以相同劑量水平重新開始。首次發生時無需調整劑量。如果QTcF ≥ 481 msec復發，第二次發生時應將瑞波西利減少1個劑量水平。 如果QTcF ≥ 481 msec復發（第三次發生），則必須永久停用瑞波西利。 對於因QTcF ≥ 481 msec而中斷治療的任何患者，在恢復給藥後7天和14天（然後在臨床上有指示的情況下）重複ECG。
3* 至少兩次單獨ECG顯示QTcF ≥ 501 msec 中斷瑞波西利。按照「對於所有等級」中的指示執行步驟1-4。 在首次QTcF ≥ 501 msec的1小時內進行重複ECG。 如果QTcF仍≥ 501 msec，請心臟病科醫生（或合格的專科醫生）會診，並有指示的情況下重複心臟監測，直至QTcF恢復至＜ 481 msec。 •   如果QTcF恢復至＜ 481 msec，則以下一個較低劑量水平重新開始。 •   如果在按照「對於所有等級」中的指示執行步驟1-4後，QTcF仍≥ 481 msec，則停用瑞波西利（強制性）。 如果QTcF ≥ 501 msec復發，則停用瑞波西利（強制性）。 對於因QTcF ≥ 501 msec而中斷治療的任何患者，在恢復給藥後7天和14天（然後在臨床上有指示的情況下）重複ECG。
4 [QT/QTcF相對於基線的變化≥ 501 msec或＞ 60 msec] 且[TdP或多形性室性心動過速，或嚴重心律不整的體征/症狀] 停用瑞波西利（強制性）。按照「對於所有等級」中的指示執行步驟1-4。 請心臟病科醫生（或合格的專科醫生）會診，並有指示的情況下重複心臟監測，直至QTcF恢復至＜ 481 msec。
*所有值均指單次測量結果。
5.2.1.2.3.     針對間質性肺疾病/肺炎的劑量調整 [ 表 A10] ：針對間質性肺疾病（ ILD ） / 肺炎（ CTCAE v4.03 ）的瑞波西利劑量調整、管理建議和強制性停藥
等級 劑量調整和管理建議
1 無症狀 無需調整劑量。在臨床上有指示的情況下開始適當的藥物療法和監測。
2 有症狀 中斷瑞波西利給藥直至恢復至≤ 1級，然後以下一個較低劑量水平重新開始瑞波西利*。
3和4 重度 停用瑞波西利（強制性）。
*在重新開始瑞波西利前，應進行個體化獲益-風險評估。 5.2.1.2.4.     所有其他不良反應指南
研究者必須使用他/她的臨床判斷來決定是否需要針對所有其他不良反應進行血清電解質（特別是鉀、鈣和鎂）評估。
在鉀、鈣或鎂超出正常範圍的任何病例中，必須中斷瑞波西利，並使用適當的療法校正一種/多種電解質。必須在重新開始瑞波西利前提供一種/多種電解質異常恢復正常的記錄。
在治療期發生2級或更高等級腎功能損害（並非因其他促成因素導致）的患者必須停止瑞波西利治療。
對於所有其他瑞波西利相關AE，包括中毒性表皮壞死松解症（TEN）（根據CTCAE確定為4級事件），請遵循表A11中的建議（有關針對血液學、肝臟、QTcF和ILD/肺炎的劑量調整指南，請分別參閱表A7、表A8、表A9和表A10）。 [ 表 A11] ：針對所有其他不良反應的瑞波西利劑量調整、管理建議和強制性停藥
等級 劑量調整和管理建議
1 不建議調整劑量。開始適當的藥物療法和監測。
2 給藥中斷直至恢復至≤ 1級。開始適當的藥物療法和監測。 以相同劑量水平重新開始瑞波西利。 如果相同毒性以2級復發，則中斷瑞波西利直至恢復至≤ 1級。以下一個較低劑量水平重新開始瑞波西利。
3 給藥中斷直至恢復至≤ 1級。開始適當的藥物療法和監測。 以下一個較低劑量水平重新開始瑞波西利。 如果毒性以2級或3級復發，則停用瑞波西利（強制性）。
4 停用瑞波西利（強制性），並以適當的藥物療法進行治療。
5.2.1.3. 毒性跟蹤
必須對瑞波西利停藥時持續存在的AE或異常實驗室值進行跟蹤，直至消退至基線值或事件穩定。本跟蹤的建議頻率為每週一次，持續4週，隨後每4週一次（直至消退或穩定）。有關AE和嚴重不良事件（SAE）觀察期的資訊，請參見第0節。 5.2.1.4. 潛在藥物性肝損傷（DILI）病例的管理
轉胺酶升高聯合總膽紅素（TBIL）升高可能提示DILI，應被視為具有臨床意義的事件。
潛在DILI的閾值可能取決於患者的基線AST/ALT和TBIL值；滿足任何以下標準的患者將需要進一步跟蹤，如下所述： •   對於基線時ALT和AST以及TBIL值正常的患者：AST或ALT ＞ 3.0 x ULN聯合TBIL ＞ 2.0 x ULN •   對於基線時AST或ALT或者TBIL值升高的患者：（AST或ALT ＞ 2 x基線且＞ 3.0 x ULN）或（AST或ALT ＞ 8.0 x ULN）（以較低者為准）聯合（TBIL ＞ 2 x基線且＞ 2.0 x ULN）
醫學評估需要確保肝測試升高不是膽汁淤積引起的，後者定義為：無骨轉移患者的鹼性磷酸酶（ALP）升高＞ 2.0 x ULN，R值＜ 2，或骨轉移患者的ALP肝臟分數升高。（注：藉由ALT除以ALP來計算R值，兩個值都使用ULN的倍數。它表示ALT和/或ALP升高的相對模式係因膽汁淤積或肝細胞肝損傷或者混合型損傷導致的）。
在無膽汁淤積的情況下，該等患者必須立即停用瑞波西利，並儘快重複LFT，較佳的是在發現異常結果後48小時內。評價應包括實驗室測試、詳細病史、體格評估和肝轉移或新發肝病變的可能性、梗阻/壓迫等。
肝毒性監測包括以下LFT：白蛋白、ALT、AST、總膽紅素、直接和間接膽紅素、ALP（如果ALP係2級或更高等級，則被分解）、肌酸激酶、凝血酶原時間（PT）/INR和GGT。對於捷倍耳氏症候群患者：必須監測總膽紅素和直接膽紅素，強化監測僅適用於直接膽紅素的變化。
如果AST、ALT和/或膽紅素升高需要給藥中斷，建議進行密切觀察，其涉及： •   每週重複肝酶和血清膽紅素測試兩次或三次。如果異常穩定或恢復至正常值，則複檢的頻率可降至每週一次或更少。 •   獲得當前症狀的更詳細的病史。 •   獲得更詳細的既往疾病和/或併發症病史，包括任何預先存在的肝病或風險因素病史。 •   獲得伴隨藥物（包括非處方藥、草藥和膳食補充劑）、飲酒、娛樂性藥物使用和特殊膳食病史。 •   排除肝轉移。 •   排除A、B、C、D和E型急性病毒性肝炎；嗜肝病毒感染（巨細胞病毒、Epstein-Barr、單純皰疹）；自體免疫性或酒精性肝炎；非酒精性脂肪性肝炎；缺氧性/缺血性肝病；和膽道疾病。 •   獲得環境化學試劑暴露史。 •   進行另外測試以評價肝功能（如適用）（例如，INR、直接膽紅素）。 •   考慮腸胃科或肝膽科會診。 •   評估心血管功能障礙或肝氧合受損，包括低血壓或右側心臟衰竭（可能是肝功能障礙的病因）。 •   考慮在臨床上有指示的情況下進行肝生檢，以評估病理變化和潛在肝損傷的程度。
對於所有經重複測試確認滿足上述實驗室標準且未發現LFT異常的其他替代原因的所有DILI病例，均應被視為「具有醫學意義」，因此滿足SAE定義（第0節），必須使用術語「潛在藥物性肝損傷」報告為SAE。必須對所有事件進行跟蹤，並明確記錄結局。測試結果以及其他臨床重要資訊將記錄在CRF中。 5.2.2.    內分泌療法
將根據當地臨床指南和研究者的判斷管理ET相關AE。如果因ET相關AE需要中斷ET超過4週，則應聯繫醫學監查員討論是否繼續試驗治療。 5.3. 試驗治療管理
有關試驗治療的時間表和投與的詳細資訊，請參閱第0節。 5.3.1.    包裝和貼標
瑞波西利（和ET，如果由諾華股份有限公司提供）將作為開放標籤患者特定供應品提供。藥物標籤將符合每個國家/地區的法律要求，並以當地語言列印。它們將包括藥物的儲存條件，但不提供有關患者的資訊。 5.3.2.    供應和儲存
瑞波西利（和ET，如果由諾華股份有限公司提供）必須由試驗研究中心的指定人員接收，安全且妥善地處理和儲存，並將其保存在只有研究者和指定研究中心人員才能接入的安全位置。接收後，應根據藥物標籤上規定的說明、瑞波西利IB或當地產品資訊儲存試驗治療。 5.3.3.    依從性和清點
研究者或研究中心負責人員應指導患者根據方案接受試驗治療（以促進依從性）。研究中心工作人員必須確保患者清楚地瞭解指導並充分遵循時間表。研究中心人員將確保在每個週期提供各試驗治療的適當劑量。
治療期間，研究者和/或指定研究中心人員將在每次患者訪視時評估依從性，患者和/或護理者提供的資訊將記錄在原始文件中。
試驗治療的投與情況將記錄在CRF的適當章節中。此外，患者將填寫日記，以記錄他們的日攝入量。將指導他們在治療期間每次訪視時返還所有未使用的瑞波西利（和ET，如果由諾華股份有限公司提供）（部分使用的容器和空容器）及其日記。研究中心工作人員將對返還的藥物進行清點，並評估試驗治療依從性。
對於瑞波西利（和ET，如果由諾華股份有限公司提供），研究者或指定人員必須在藥物清點日誌中保留試驗治療接收和分發的準確記錄。藥物清點將在研究中心訪視期間和試驗完成時由試驗監查員進行審查。 5.3.4.    處置和銷毀
可在當地諾華股份有限公司設施、藥物供應組或第三方（如適用）銷毀瑞波西利（和ET，如果由諾華股份有限公司提供）。只有在諾華股份有限公司或指定人員授權和當地法規允許的情況下，才允許在研究中心銷毀諾華股份有限公司提供的試驗治療。 5.4. 伴隨藥物和治療 5.4.1.    一般考慮因素
必須指導患者在簽署PICF後通知研究中心她/他使用的任何新藥。
從隨機化前30天至隨機化日期後36個月（直至研究組的30天瑞波西利後安全性跟蹤訪視）投與的所有伴隨藥物和重要非藥物療法（包括物理治療、維生素、草藥/天然藥物和血液輸注）必須在CRF中列出（除非EOT發生在完成36個月治療之前；在這種情況下，收集將在30天安全性跟蹤訪視時停止）。
對於出現遠處疾病復發的患者，如果先前根據上段停止收集伴隨藥物和非藥物療法，則應遵循與復發後PRO收集相同的時間表（參見表A20），盡一切努力重新開始收集復發時和遠端復發後12個月內用於治療疼痛、抑鬱和焦慮的藥物。
在醫學上可行和有醫學指征的情況下，長期服用伴隨藥物的患者應在整個試驗期間維持相同劑量和劑量安排時間表。
根據安大略癌症治療中心/美國臨床腫瘤學會指南或相應的當地指南投與時，允許使用骨改良藥物（例如雙膦酸鹽、地舒單抗）治療骨質疏鬆症，並可用作輔助療法以減少骨復發和改善BC結局。 46當有該等指示時，強烈建議在隨機化前開始使用骨改良藥物。
不允許患者參與任何其他平行研究用藥物或器械研究。
禁止在隨機化前30天內或在一種或多種研究用藥物的5個半衰期內（以時間較長者為准）參與涉及一種或多種研究用藥物的其他研究，或參與被判定為在科學或醫學方面與本試驗不相容的任何其他類型的醫學研究。如果患者入組或計畫入組另一項不涉及研究用藥物的研究，則需要獲得醫學監查員的同意才能確定資格。
當患者接受試驗治療時， 不允許他們： •   接受任何其他研究或抗腫瘤療法。 •   接受激素避孕（包括使用宮內系統）或激素藥物（用作治療更年期症狀的激素替代療法）、植物雌激素（因為該等可能會降低ET的療效）。 5.4.2.    與ET伴隨使用的藥物和治療
有關允許或禁止與ET伴隨使用的藥物和治療，請參閱當地臨床指南和當前當地處方資訊。
應根據研究者的判斷和當地臨床指南，對骨質減少、骨質疏鬆症、血膽固醇升高或任何其他ET相關AE採取適當的預防或治療措施。 5.4.3.    與瑞波西利伴隨使用的藥物和治療
以下章節提供了關於瑞波西利伴隨用藥和治療的指南。 5.4.3.1. 禁用的伴隨治療
在使用瑞波西利治療期間，禁用以下藥物： •   CYP3A4/5的強效抑制劑或誘導劑（可能分別顯著增加或降低瑞波西利暴露量）。 •   具有窄治療指數的CYP3A4/5底物（瑞波西利可能會增加該等藥物的暴露量，導致該等藥物產生毒性）。 •   具有已知QT延長和/或TdP風險的藥物（與瑞波西利聯用可能導致QT間期延長和TdP）。 •   伴隨使用他莫昔芬或托瑞米芬。
屬於強效CYP3A4/5抑制劑或誘導劑或具有已知QT延長風險的草藥藥物/製劑或膳食補充劑。該等包括但不限於：聖約翰草、卡瓦、麻黃、銀杏（Gingko biloba）、脫氫表雄酮（DHEA）、育亨樹皮、鋸棕櫚、黑升麻和人參。患者應至少在隨機化前7天停止使用該等製劑/藥物。當使用與熱潮紅相關的伴隨藥物和與此適應症/ET使用相關的其他預期症狀時，務必要考慮潛在DDI。
參閱附錄4：伴隨藥物，以查看禁用藥物的詳細列表。該列表並不全面，僅供參考。如有任何問題，請聯繫TRIO醫學監查員。 5.4.3.2. 需要謹慎使用的伴隨治療
在使用瑞波西利治療期間應謹慎使用的藥物如下所列： •   可能具有QT延長和/或TdP風險的藥物（可能導致QT延長和TdP）。 •   CYP3A4/5的中效抑制劑或誘導劑（可能分別增加或降低瑞波西利暴露量）。 •   不具有窄治療指數的CYP3A4/5敏感底物（瑞波西利可能增加對該等藥物的暴露量）。 •   根據體外數據（有關詳細資訊，請參閱最新的瑞波西利IB），瑞波西利與膽鹽輸出泵（BSEP）強效抑制劑的共同投與可能導致肝內膽汁淤積，並且瑞波西利與腎轉運體MATE1和OCT2的敏感底物的共同投與（可能會增加該等轉運體底物的暴露量，但沒有可用的動物或臨床數據支持該等聲明）。 •   乳癌耐藥蛋白（BCRP）轉運體的敏感底物（可能會增加該等轉運體底物的暴露量，但沒有可用的動物或臨床數據支持該等聲明）。
請參閱附錄4：伴隨藥物，以查看應謹慎使用的藥物的詳細列表。該列表並不全面，僅供參考。如有任何問題，請聯繫TRIO醫學監查員。如果可能，應排除該等藥物。如果根據研究者的判斷必須給予該等藥物，則應謹慎使用，如果僅短期需要伴隨藥物，則考慮中斷瑞波西利。 5.4.3.3. 導致QT延長的藥物
盡可能避免將藥物與具有「已知」、「可能」或「條件性」TdP風險或可能增加藥物相關QT延長風險的任何其他藥物（例如，藉由潛在DDI增加瑞波西利的暴露量或QT間期延長藥物的暴露量）共同投與。
在使用瑞波西利治療期間禁用具有已知QT延長風險的藥物。如果需要且無法避免伴隨投與具有已知TdP風險的藥物，則必須中斷瑞波西利給藥。
如果在試驗過程中，需要伴隨投與具有「可能」或「條件性」TdP風險的藥物，則根據研究者的評估和臨床需要，可在密切的臨床和ECG監測下重新開始瑞波西利給藥，以確保患者安全性。
與QT延長和/或TdP相關的藥物列表可線上獲取（www.qtdrgs.org）。參閱現行瑞波西利IB和其他藥物說明書以及附錄4：伴隨藥物，以瞭解可能與其他藥物發生的相互作用的資訊。 5.4.3.4. 允許的伴隨治療
允許使用治療AE、管理癌症症狀、併發疾病所需的藥物和支持性治療藥物，如止痛藥、止吐藥和止瀉藥，但第0節和附錄4：伴隨藥物中所述除外。應始終考慮瑞波西利與伴隨藥物之間的潛在藥物相互作用。 5.4.3.5. 關於其他伴隨治療的考量 5.4.3.5.1.     皮質類固醇
已知皮質類固醇（例如地塞米松和潑尼松）長期給藥可誘導CYP3A酶，從而可能將瑞波西利藥物暴露量降低至亞治療水平。在瑞波西利治療期間不應給予全身皮質類固醇治療，但以下除外： •   局部應用（例如，用於皮疹）、吸入型噴霧劑（例如，用於阻塞性氣道疾病）、滴眼液或局部注射劑（例如，關節內注射劑）； •   短期（＜ 5天）全身皮質類固醇，≤ 4 mg地塞米松的抗炎效力（例如，用於慢性阻塞性肺部疾病或作為止吐劑）。 5.4.3.5.2.     造血生長因子
不建議白血球（WBC）生長因子與瑞波西利的初級預防性使用。根據美國臨床腫瘤學會臨床實踐指南或相應的當地指南投與時，允許使用該等藥物。 475.4.3.5.3.     止吐藥物的使用
根據抗腫瘤劑致吐性的定義，瑞波西利具有極低至低致吐潛力。 46
根據抗腫瘤藥物的臨床指南，可以使用具有低至極低致吐潛力的止吐療法，以治療和/或預防治療所致噁心和嘔吐。 49, 50
應始終考慮瑞波西利與止吐藥物之間的潛在藥物相互作用。禁用的止吐藥物示例係昂丹司瓊，它與瑞波西利組合用藥可能會導致TdP。
參閱第0節、第0節和附錄4：伴隨藥物，查看允許（謹慎）或禁止與瑞波西利一起使用的藥物列表。 5.4.3.5.4.     伴隨手術
對於試驗治療期間需要手術的研究組患者，建議如下： •   應在臨手術前審查相關實驗室結果（例如血液學）。 •   將手術安排在無瑞波西利治療的一週內，以實現血液學恢復。 •   審查伴隨藥物方案指南，以確保患者在術前/術後不接受禁用療法。 •   術後，根據研究者的判斷，重新開始瑞波西利治療的決定應基於對恢復情況是否符合要求的臨床評估做出。 6. 試驗訪視和評估6.1. 篩選和隨機化 6.1.1.    篩選
患者簽署主PICF後，必須將她/他記錄在IRT中（同一天），並將此時視為篩選期開始（參見第0節）。
此時，系統將分配唯一患者編號（患者編號）。在患者參與試驗的整個過程中此編號都會保留作為其主要識別符，即使患者被重新篩選也是如此。患者編號由研究中心編號（研究中心編號）和後綴的連續患者編號組成，以便在整個數據庫中對每例患者進行唯一編號。 6.1.2.    隨機化
患者將以1 : 1的比例分配到兩個治療組之一。將根據第0節中報告的因素對隨機化進行分層。
一旦進行了所有篩選評估（在適當的時間窗內）且研究者確認了資格狀態，即可進行隨機化。隨機化將按照適用使用者手冊中提供的說明在IRT中進行。 6.1.3.    篩選失敗
已簽署PICF但出於任何原因未被隨機化的患者將被視為篩選失敗，並將照此記錄在IRT中。根據CRF填寫指南，將在CRF中錄入篩選失敗患者的有限數據。 6.1.4.    重新篩選
如果患者之前未進行隨機化（即IRT隨機化），則每例患者僅允許重新篩選一次。在這種情況下，將使用最初分配的患者編號，並在患者參與試驗的整個過程中使用該編號來識別患者。如果研究者選擇在篩選失敗後重新篩選患者，則必須簽署新的PICF。
如果進行重新篩選，則所有重新評估的評價結果均應符合資格標準。確定資格時，將考慮最接近隨機化日期進行的實驗室檢查，並且結果必須符合資格標準。
對於重新篩選的患者，無需重新抽取ctDNA/ctRNA樣本，除非患者在採樣時正在接受任何正在進行的抗癌治療。 6.2. 訪視和評估時間表
表A12列出了所有方案要求的評估，並用「X」表示必須進行的訪視。從該等評估中獲得的所有數據必須有患者原始文件的支持。
允許的訪視窗口期如下（除非另有說明）： •   隨機化必須在PICF簽名日期後42天內進行（注：對於在PICF簽名時接受他莫昔芬治療的患者，根據入選標準#12，考慮在隨機化前需要一個洗脫期）。 •   所有篩選評估均必須在隨機化前28天內進行。 •   隨機化和C1D1最好發生在同一天。允許隨機化和C1D1訪視之間有長達7天的窗口期。 •   對於所有訪視，考慮到排程問題，允許適用評估（C1D1要求的ECG除外）有± 3天的窗口期。 •   可能導致試驗治療劑量調整（例如給藥中斷、劑量減少、停止治療）的評估應由研究者在給藥前審查。 [ 表 A12] ：訪視和評估時間表
評估 ↓ 方案章節 ↓ 篩選期 治療期 跟蹤期
訪視 → 篩選 第 1 週期 第 2 週期 第 3 至 6 週期（每個週期） 第 7 週期直至隨機化後 36 個月（從 C7D1 起每 3 個週期） 30 天瑞波西利後安全性跟蹤（僅研究組） 從隨機化後 36 個月至 EOT EOT 30 天安全性跟蹤 跟蹤
天 → 所有評估均在隨機化後 28 天內完成（除非另有說明） 1 15 1 15 1 1 最後一劑瑞波西利後 30 天（ ±3 ） 參見第 0 節 所有試驗治療的最後一劑給藥後 15 天內 所有試驗治療的最後一劑給藥後 30 天（ ±3 ） 參見第 0 節、第 0 節
PICF 和 IRT
主PICF簽名 0；0 X （隨機化前42天內）
IRT記錄 0；0；0 X （PICF和隨機化時） X X
IRT藥物分發（對於瑞波西利和由申辦方提供的ET） NA X X X X X（每12週一次）
患者和 BC 病史
人口統計學、病史、BC病史 0 X
ER/PgR/HER2狀態已知 0 X
絕經狀態 0；0 X 在臨床上有指示的情況下
入選/排除標準 0 X
體格檢查
體格檢查 0 X X* X X X X
ECOG體能狀態 0 X X* X X X X
生命癥象、體重 0；0 X X* X X X X X X
身高 0 X
實驗室評估
血液學 0 X X* X X X X X X
生化 0 X X* X X X X X X
凝血 0 X 在臨床上有指示的情況下
血清妊娠試驗（具有CBP的女性） 0 X （隨機化前14天內）
血清或尿液妊娠試驗（具有CBP的女性） 0 X* X X X （參見第0節） X
復發評估
臨床評價（STEEP） 0 X X（最初24個月內每12週[± 2週]一次，此後每24週[± 3週]一次，直至確認遠端復發）
乳房X線攝影（除非行雙側乳房切除術） 0 X （除非在篩選後12個月內） X（每12個月[± 4週]一次和根據臨床指示進行，直至確認遠端復發）
另外的成像（CT、MRI、US、PET、骨掃描、X射線、乳房X線攝影） 0 X（根據臨床指示） X（根據附錄3：復發檢測指南，臨床懷疑局部、區域或遠端復發或對側侵襲性BC或第二原發性非乳房侵襲性癌後4週內）
組織學（或細胞學）復發確認 0 X（根據臨床指示） X（根據附錄3：復發檢測指南，臨床懷疑局部、區域或遠端復發或對側侵襲性BC或第二原發性非乳房侵襲性癌後4週內）
生存狀態評估
生存狀態 0 X
心臟評估
單次12導聯ECG 0 X X X X X X （僅C3和C6） X （如果第7週期前任何時間QTcF ≥ 481 msec） X
不良事件、伴隨藥物和後續藥物
AE（非嚴重） 0；0 X（僅當與試驗參與相關時） X（自隨機化起持續長達36個月[在研究組中，直至30天瑞波西利後安全性跟蹤訪視]。有關詳細資訊，請參見表A21）
SAE 0；0 X（連續） X（如果與試驗治療相關）
伴隨藥物和程序 0 X（連續，從隨機化前30天直至隨機化後36個月[在研究組中，直至30天瑞波西利後安全性跟蹤訪視]） 如果發生遠端復發，應盡一切努力收集復發時以及確認復發後長達12個月內（與復發後PRO收集的時間表相同）用於治療疼痛、抑鬱和焦慮的藥物
後續抗腫瘤療法 0；0；0 X X X
藥物動力學
PK樣本（僅PK子集） 0 X
生物標誌物 **
腫瘤組織（存檔）：已確認可用於試驗 0 X
復發時的腫瘤組織 0 X（來自局部、區域和遠端復發-除非根據研究者的酌情決定對患者不安全-）
用於ctDNA/ctRNA的血液 0 X（直至C1D1，給藥前） X（C4D1、C13D1、C25D1，然後在C25D1後每48週[± 3週]一次和發生局部、區域和遠端復發時）
用於藥物遺傳學分析的血液（可選） 0 X（C1D1，或隨機化後的最初12週內）
患者報告的結局
EORTC QLQ-C30 0 X X（最初24個月內每12週[± 2週]一次，此後每24週[± 3週]一次直至遠端復發。EOT時。確認首次復發時和確認遠端復發時[如果首次復發不是遠端復發]，以及確認遠端復發後的最初12個月內。確認遠端復發後，12個月內：如果在隨機化日期後最初24個月內確認遠端復發，則每12週[± 2週]一次；或如果在隨機化日期後最初24個月後確認遠端復發，則每24週[± 3週]一次）
EORTC QLQ-BR23（僅女性） 0 X
EQ-5D-5L 0 X
HADS 0 X
資源利用
住院、急診室就診、另外的相關診所就診 0 X（治療和跟蹤期間連續。如果發生遠端復發，則在確認復發後長達12個月-與復發後PRO收集的時間表相同-）
試驗治療投與
瑞波西利（僅研究組） 0 每個28天週期第1至21天每日一次，從隨機化起持續36個月
NSAI 0 每日一次，連續給藥，從隨機化起持續60個月
戈舍瑞林（如適用） 0 每個28天週期的第1 ± 3天，從隨機化起持續60個月
*只有在C1D1前14天內未執行的情況下，才需要執行帶有「X*」（即上標帶有星號的X）的程序。 **從所有患者（除在中國入組的患者外）中採集生物標誌物樣本。
6.3. 試驗階段和訪視 6.3.1.    篩選期
篩選期從患者簽署主PICF開始，到她/他被隨機化或篩選失敗時結束。在簽署主PICF之前，不得進行試驗特定程序（注：隨機化必須在PICF簽署日期42天內進行）。
在篩選期內，研究者必須： •   在隨機化前28天內執行所有篩選程序（有關要執行的評估列表，請參見表A12）。 •   評估第0節中詳述的入選和排除標準。
將在篩選時收集以下資訊： •   患者人口統計學資訊和其他基線特徵： • 絕經狀態 • 病史和持續存在的醫學病症 • BC病史：包括（但可能不限於）初始診斷、分期、ER、PgR、HER2狀態、根據乳癌組織學分級系統的組織病理學分級 51、Ki67（如果可用）、任何基因表現測試結果（如果可用）、既往抗腫瘤療法。 •   SAE和非嚴重AE的收集（僅當與試驗參與相關時）。 •   隨機化前30天內藥物和相關非藥物療法的收集。 •   所需存檔石蠟瘤組織的可用性的確認（參見第0節）。 •   用於ctDNA/ctRNA的血液（可在C1D1給藥前採集）。 •   PRO問卷（參見第0節）。
此外，將在篩選時進行以下評價： •   體格檢查、生命癥象、身高、體重。 •   ECOG體能狀態。 •   實驗室評價（血液學、生化、凝血、具有CBP的女性的血清妊娠試驗）。 •   單次ECG。 •   復發的臨床評價、乳房X線攝影（除非在篩選開始前12個月內進行）以及放射學和/或組織學/細胞學評估（根據臨床指示）。參閱第0節，附錄2：輔助乳癌試驗中療效終點的標準化定義（基於STEEP）指南和附錄3：復發檢測指南。 6.3.2.    治療期
治療期從患者開始接受試驗治療（C1D1）時開始，至30天安全性跟蹤訪視時結束。 6.3.2.1. 試驗治療
隨機化後，應儘快開始試驗治療，且不遲於隨機化後7天。試驗治療將繼續進行，直至滿足第0節中的標準。
在試驗治療期間，需要根據以下時間表進行訪視： •   直至完成36個月的試驗治療，從隨機化日期起：按表A12中規定的時間表（即從C1至C6每28 ± 3天一次；此後從C7D1開始每三個週期一次）。 •   完成36個月的試驗治療後，從隨機化日期起：根據第0節，患者應按照該節中確定的頻率進行門診訪視，以評估復發情況。其他訪視和評估可根據當地臨床指南進行。
有關治療期間每次訪視時進行的評估的詳細資訊，參見表A12和第0節。 6.3.2.2. 30天瑞波西利後安全性跟蹤訪視
研究組中的患者必須在最後一劑瑞波西利後30天進行安全性評價。將在最後一劑瑞波西利後30天（± 3天）進行30天瑞波西利後安全性跟蹤訪視。將在本次訪視時收集AE、伴隨藥物/相關非藥物療法和醫療保健資源利用數據（如有）。無需其他測試或評估。
對於與在ET同時永久停用瑞波西利的患者，將在所有試驗治療的末次治療後30天（± 3天）進行30天安全性跟蹤訪視，該訪視將作為30天瑞波西利後安全性跟蹤。
瑞波西利停藥將記錄在IRT中。 6.3.2.3. 治療結束訪視
停止所有試驗治療的患者應在所有試驗治療的最後一劑後15天內（即對照組中試驗內的最後一劑ET；研究組中最後一劑瑞波西利和ET或僅最後一劑ET [如果瑞波西利之前已停用]）進行EOT訪視。
將在本次訪視時進行以下評價： •   體格檢查、生命癥象、體重。 •   ECOG體能狀態。 •   實驗室評價（血液學、生化、血清或具有CBP的女性的尿液妊娠試驗） •   單次ECG收集。 •   收集： •   非嚴重AE和/或SAE（如適用，根據第0節） •   伴隨藥物/相關非藥物療法（如適用，根據第0節） •   醫療保健資源利用數據。 •   復發臨床評價（如適用，根據第0節）。 •   PRO問卷（參閱第0節）。 •   收集後續抗腫瘤療法（即手術、放療、局部和全身性抗腫瘤藥物，如有）。
EOT原因將記錄在IRT中。
如果在定期計畫訪視時決定讓患者停止，則該訪視可作為EOT訪視，而不是讓患者返回接受另外的訪視。
如果患者因未知原因未能返回接受EOT訪視評估，應按照第0節中的規定盡一切努力（例如電話、電子郵件、信函）與他們聯繫。
EOT後，患者將按照以下章節進行30天安全性跟蹤訪視，隨後進入跟蹤期。 6.3.2.4. 30天安全性跟蹤訪視
所有患者在所有試驗治療的最後一劑給藥後必須進行30天的安全性評價。30天安全性跟蹤訪視將在所有試驗治療的最後一劑給藥後30天（± 3天）進行。
將在本次訪視時收集SAE（和非嚴重AE，如適用，根據第0節）、後續抗腫瘤療法和醫療保健資源利用數據（如有）。無需其他測試或評估。
如果患者拒絕返回進行30天安全性跟蹤訪視或無法返回進行30天安全性跟蹤訪視，應盡一切努力藉由電話聯繫他們，以確定是否發生任何AE。聯繫患者的嘗試應記錄在原始文件中（例如電話呼叫、掛號信件等的日期）。 6.3.3.    跟蹤期
跟蹤期從30天安全性跟蹤訪視後開始，並將持續至死亡、撤銷同意、失訪或試驗結束（以最早發生者為准）。
將根據第0節和第0節評估患者的復發和生存情況。對於因遠端復發（或死亡、失訪或撤回同意）以外的原因而停止試驗治療的患者，將在跟蹤期（根據第0節）進行復發評價，直至記錄遠處疾病復發、死亡、撤銷同意、失訪或試驗結束。
在遠端復發之前，將根據第0節中的時間表在復發的臨床評價時進行跟蹤訪視（即在最初24個月內在隨機化後每12週[± 2週]一次和此後每24週[± 3週]一次）。記錄遠端復發後，將根據第0節中的時間表獲得生存資訊（即在最初24個月內在隨機化後每12週[± 2週]一次和此後每24週[± 3週]一次）。
在本階段必須根據第0節繼續執行選定PRO，並根據第0節收集醫療保健利用數據。
在跟蹤期間，將記錄在試驗治療停止後開始的所有後續抗腫瘤療法的使用情況。
研究者認為與試驗治療相關的SAE將繼續報告。 6.3.4.    撤銷同意
患者可在任何時間出於任何原因自願撤銷參與試驗的同意書。僅當患者出現以下情況時才會撤銷同意： •   不想再參與試驗，並且 •   不允許進一步收集個人數據
在這種情況下，研究者應盡合理努力（例如電話、電子郵件、信函）瞭解患者決定撤銷他/她的同意的主要原因並記錄此資訊。
必須停止試驗治療，不再進行進一步評估，本應在後續訪視時收集的數據將被視為缺失。
除非安全性發現需要告知或跟蹤，否則不允許進一步嘗試聯繫患者。
應盡一切努力在退出前完成評估。應在患者退出時進行最終評價，並將其視為EOT訪視（對於在完成試驗治療前退出的患者）。
諾華股份有限公司將根據適用法律繼續保留並使用收集的試驗資訊（包括從患者樣本分析中獲得的任何數據，直至其退出時）。
除非適用法律允許，否則退出時尚未分析的所有生物樣本將不再使用。將根據適用的法律要求進行儲存。 6.3.5.    失訪
對於由於在未聲明撤銷同意意向的情況下未能出席試驗訪視而狀態不明確的患者，研究者應藉由聯繫患者、家屬或家庭醫生以示出「盡職調查」，並在原始文件中記錄為聯繫患者所採取的步驟，例如電話呼叫、掛號信件等的日期。在完成盡職調查之前，患者不應被視為失訪。 6.4. 試驗評估描述 6.4.1.    療效評估
iDFS的主要終點（以及次要和探索性療效終點）的療效評估將包括局部區域復發、遠端復發、同側和對側侵襲性BC以及第二原發性非乳房侵襲性癌（參見附錄2：輔助乳癌試驗中療效終點的標準化定義（基於STEEP）指南和附錄3：復發檢測指南）。
療效評估還包括根據第0節進行的生存狀態評估。
療效評估係根據日曆確定的，將隨機化日期（而不是先前評估的日期）作為參考，無論治療是否中斷。
如果患者因遠處疾病復發（或死亡、失訪或撤銷同意）以外的原因停止試驗治療，則復發評估應按照表A12和表A13中的時間表繼續進行，直至遠處疾病復發、患者撤銷同意、患者失訪、死亡或試驗結束。在發生局部或區域復發、對側侵襲性BC事件或第二原發性非乳房侵襲性癌時，不會停止復發跟蹤。 6.4.1.1. 復發評估
復發（根據STEEP系統）將報告為局部、區域、遠處、對側侵襲性BC和第二原發性非乳房侵襲性癌（不包括皮膚的基底細胞癌或鱗狀細胞癌）（參見附錄2：輔助乳癌試驗中療效終點的標準化定義[基於STEEP]的指南）。
第0節和第0節中描述的成像評估與在EBC患者中進行的護理標準成像評估一致。不需要作為本方案的一部分進行另外的放射學檢查。 6.4.1.1.1.     臨床評價和乳房X線攝影
將藉由臨床評價（包括病史和體格檢查）來完成復發檢測。將如下進行復發的臨床評價： •   在隨機化前28天內的篩選時。 •   隨後在最初24個月內在隨機化後每12週（± 2週）一次（使用隨機化日期而不是先前評估的日期作為參考日期），此後每24週（± 3週）一次。
注意：無論是否暫停試驗治療或進行計畫外評估，均應遵守12週（或24週）的間隔。考慮到排程問題，允許有± 2或3週的窗口期（如上所述）。
應進行計畫的乳房X線攝影（除非行雙側乳房切除術）： •   篩選時（除非在篩選開始前12個月內已完成）。 •   隨後在隨機化後每12個月（± 4週）一次（如果在篩選時已進行乳房X線攝影）或從篩選前進行的最後一次乳房X線攝影日期起每12個月（± 4週）一次（如適用）。還應在臨床上有指示的情況下進行乳房X線攝影。
乳房X線攝影程序之間的間隔不應超過12個月（+ 4週）。
如果在臨床評價或計畫的乳房X線攝影期間懷疑復發，則必須根據第0節進行評價。
復發的臨床評價和乳房X線攝影應繼續進行，直至記錄遠處疾病復發、死亡、撤銷同意、失訪或試驗結束。根據本章節，在無遠處疾病的情況下出現局部和/或區域復發的患者應繼續進行復發跟蹤。 6.4.1.1.2.     另外的成像評估和復發的確認
臨床評價或計畫的乳房X線攝影期間懷疑的復發必須藉由另外的醫學成像（在臨床上有指示的情況下）進行評價。此外，應按照本章節和附錄3中的定義，盡一切努力藉由組織學（或藉由細胞學，適用時）確認復發：復發檢測指南，除非生檢對患者構成不可接受的風險。
僅在臨床上懷疑但未按附錄3中所述確認的復發：根據STEEP系統，復發檢測指南不會作為確認的復發在CRF中報告，也不會被視為iDFS事件。
成像評估（不包括計畫的乳房X線攝影，儘管乳房X線攝影可用於評價臨床評價期間懷疑的復發）將在臨床評價後、臨床懷疑復發後4週內進行。放射學評價（對懷疑復發或未經證實的發現的評價）的發現將記錄在CRF中。
臨床懷疑復發後，可使用以下任何放射學評估進行評價： •   胸部、腹部、骨盆電腦斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI） •   腦CT或MRI •   全身骨掃描（骨閃爍顯像） •   局部骨CT、MRI或X射線，對於在胸部、腹部和骨盆的CT或MRI上不可見的全身骨掃描上確定的任何病灶 •   其他部位（例如頸部、四肢）的CT或MRI •   超音波（US） •   氟去氧葡糖（ 18F）正電子發射斷層掃描（FDG-PET）、PET-CT •   乳房X線攝影（用於評價臨床評價期間懷疑的復發）
使用靜脈內（i.v）造影劑的CT係臨床懷疑復發後較佳的成像方法。然而，如果已知患者有i.v.造影劑禁忌症或在試驗期間出現禁忌症，則應進行無造影劑胸部螺旋CT（由於呼吸偽影，不建議使用MRI）以及腹部和骨盆的造影增強MRI（如果可能）。
可進行全身骨掃描（例如Tc-99m骨掃描、氟化鈉PET [NaF-PET]骨掃描），以確定骨組織中復發的位置。如果藉由骨掃描確定了骨轉移，如果生檢確認不安全（根據研究者的酌情決定），則必須藉由組織學（較佳的）或放射學影像（藉由X射線、CT、MRI或FDG-PET-CT）確認。
如果組織學確認（或細胞學，適用時）對患者構成不可接受的風險，則可僅使用成像確認骨組織（CT、MRI或FDG-PET-CT）和中樞神經系統（CT或MRI，均使用i.v.造影劑）中的遠端復發。
如果有皮膚、皮下或其他淺表性病變，根據研究者的判斷，其成像可能不能提供資訊，則不進行成像程序來評價這樣的病變係可以接受的。在該等情況下，組織學或細胞學確認係必要的且足夠的。 [ 表 A13] ：成像採集計畫
程序 篩選期 治療期和跟蹤期
以下任何一項：CT或MRI（使用造影劑，除非禁忌）、骨掃描、US、PET、平掃X射線片、乳房X線攝影 不強制 臨床懷疑復發*（包括局部、區域、遠處）或對側侵襲性BC或第二原發性非BC的4週內。 注意：如果有皮膚、皮下或其他淺表性病變，其成像可能不能提供資訊，則不進行成像程序來評價這樣的病變係可以接受的。
乳房X線攝影（除非行雙側乳房切除術） 強制性，除非在篩選開始前12個月內已完成 在隨機化後每12個月（± 4週）一次（如果在篩選時已進行乳房X線攝影）或從篩選前進行最後一次乳房X線攝影日期起每12個月（± 4週）一次（如適用）。還應在臨床上有指示的情況下進行乳房X線攝影。 乳房X線攝影程序之間的間隔不應超過12個月（+ 4週）。 乳房X線攝影應繼續進行，直至記錄遠處疾病復發、死亡、撤銷同意、失訪或試驗結束。
*復發的臨床評價：在最初24個月內每12週（± 2週）一次、然後此後每24週（± 3週）一次或懷疑復發時的任何時間，藉由計畫的臨床評價進行評估。 注意：將根據當地法規收集和存儲成像數據。當地研究者的評估將用於主要/次要終點分析和治療決策。將來，如果申辦方認為有必要，可以從當地存儲的圖像中對成像數據進行回顧性中心審查。
如果在臨床上和/或藉由成像懷疑復發，應盡一切努力藉由組織學（或細胞學，適用時）確認復發，如表A14和附錄3中所定義的：復發檢測指南，除非程序對患者構成不可接受的風險。應在臨床懷疑復發後4週內進行復發的組織學/細胞學確認。所有發現和結果均應記錄在相應的CRF中。如果無法進行生檢，則應將原因記錄在CRF中。 [ 表 A14] ：組織學 / 細胞學採集計畫
程序 篩選期 治療期和治療後跟蹤期
復發的組織學或細胞學評價 不強制 臨床懷疑復發*（包括局部、區域、遠處）、對側侵襲性BC或第二原發性非BC的4週內。 經過或未經過放射學和/或組織學/細胞學確認的復發臨床評價應繼續進行，直至記錄遠處疾病復發、死亡、撤銷同意、失訪或試驗結束。
*復發的臨床評價：在最初24個月內每12週（± 2週）一次、然後此後每24週（± 3週）一次或懷疑復發時的任何時間，藉由計畫的臨床評價進行評估。
6.4.1.2. 生存狀態評估
根據表A12中的時間表，可以藉由臨床訪視、電話呼叫或其他方式獲得跟蹤期間的生存資訊。
根據第0節，對於仍在接受復發跟蹤的患者，無需進行特定的另外的訪視/呼叫以評估生存情況。
將根據以下時間表評估生存狀態： •   如果在隨機化後最初24個月內進行30天安全性跟蹤：每12週（± 2週）一次直至隨機化日期後24個月，此後每24週（± 3週）一次。 •   如果在隨機化日期後最初24個月後進行30天安全性跟蹤：每24週（± 3週）一次。
生存評估將繼續進行，直至死亡、撤銷同意、失訪或試驗結束（以最早發生者為准）。 6.4.2.    安全性評估
將藉由評估體格檢查、ECOG體能狀態、身高、體重、生命癥象、ECG、實驗室評估（包括血液學、生化和凝血）以及每次適用訪視時收集AE來監測患者的安全性。有關AE收集和報告的詳細資訊，請參見第0節。 6.4.2.1. 體格檢查
應根據表A12中概述的訪視時間表進行體格檢查。
篩選時，體格檢查包括全身檢查，其應包括：一般外貌、皮膚、頸部（包括甲狀腺）、眼、耳、鼻、咽喉、肺、心臟、腹部、背部、淋巴結、四肢、血管和神經系統檢查。如果指示，將進行直腸、外生殖器、乳房和骨盆檢查。有關體格檢查的資訊必須呈現在研究中心的原始文件中。
在簽署主PICF同意書之前出現的重要發現必須包括在患者CRF的病史頁面中。在知情同意書後開始或加重的重要新發現必須記錄在患者CRF的AE頁面中。
篩選後，除了針對檢測復發的檢查外，以症狀/體征為導向的體格檢查係可接受的（參見第0節）。 6.4.2.2. 生命癥象
將按照訪視時間表監測生命癥象（體溫、脈搏率、血壓）（參見表A12）。應在患者靜坐約五分鐘後測量血壓（收縮壓和舒張壓）和脈搏。 6.4.2.3. 身高和體重
身高將僅在篩選時測量。體重將在篩選時和表A12中指定的後續時間點測量。 6.4.2.4. 體能狀態
將按照表A12中給出的時間表按表A15中規定的ECOG體能狀態量表 52評估體能狀態。 [ 表 A15] ： ECOG 體能狀態
得分 描述
0 完全活躍，能夠在沒有限制的情況下進行所有疾病前行為
1 耗費體力的活動受限，但可走動且能夠開展輕度的或久坐性的工作，例如輕度家務工作、辦公室工作
2 可走動且能夠進行所有自我護理，但無法進行任何工作活動。超過50%的清醒時間
3 能夠進行僅有限的自我護理，超過50%的清醒時間被限制在床上或椅子上
4 完全殘疾。不能進行任何自我護理。完全被限制在床上或椅子上
5 死亡
6.4.2.5. 實驗室評價
臨床實驗室分析（血液學、生化、凝血和其他要求的測試）由當地實驗室進行（參見表A16）。唯一的例外情況係家中妊娠試驗，可根據C7第0節進行。
研究者負責審查試驗中患者的所有實驗室報告，並評價任何異常的臨床意義。
必須向TRIO提供實驗室認證的副本以及CRF中收集的各參數的正常範圍和單位的表格。此外，如果在任何時間從另一（外部）實驗室獲得患者的實驗室參數，必須向TRIO提供該實驗室的認證副本以及正常範圍和單位的表格。
如果在醫學上指示記錄（潛在）AE以進行決策（例如劑量調整），則可進行計畫外的當地實驗室評估。
具有臨床意義、誘導體征或症狀、需要治療干預（例如，需要輸血的血液學異常）或需要改變試驗治療的異常實驗室參數將根據第0節記錄在AE CRF頁面中（如適用）。實驗室數據的嚴重程度將使用CTCAE 4.03版進行分級。由研究者酌情決定是否進行另外的分析。 [ 表 A16] ：臨床實驗室參數收集計畫
測試類別 測試名稱
血液學 WBC計數及分類（嗜中性球、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞）、其他分類計數（如果可用）、血紅蛋白和血小板計數。
生化 鈉、鉀、尿酸、尿素或血尿素氮、肌酐、eGFR*、空腹血糖、經校正的鈣**、鎂、磷和白蛋白。 AST（SGOT）、ALT（SGPT）、TBIL、直接膽紅素、GGT和ALP、澱粉酶、脂肪酶和乳酸脫氫酶（LDH）。
凝血 aPTT、INR
其他測試（如適用） 血清和尿液妊娠試驗。 FSH、雌二醇，用於確認絕經狀態（前/後）。 注意：FSH和雌二醇未記錄在CRF中，但用於確定絕經狀態
* eGFR僅在篩選時需要，並將使用4變數MDRD公式計算：eGFR單位為mL/min/1.73 m 2= 175 x 血清Cr -1.154x 年齡 -0.203x 1.212（如果患者為黑人）x 0.742（如果為女性）。 **如果當地實驗室未提供經校正的鈣，則建議的公式為：經校正的鈣 = (0.8 x [正常白蛋白 - 患者白蛋白]) + 血清鈣。
6.4.2.5.1.     血液學
應根據表A12中概述的時間表進行血液學測試。有關血液學全項的詳細資訊，請參見表A16。 6.4.2.5.2.     生化
應根據表A12中的時間表進行生化測試。有關生化全項的詳細資訊，請參見表A16。 6.4.2.5.3.     凝血
應根據表A12中概述的時間表進行INR和aPTT。 6.4.2.5.4.     妊娠試驗和絕經狀態/生育力的評估
適用時，FSH和雌二醇應根據表A12和表A16進行。如適用，FSH和雌二醇將在篩選時進行，以確認資格並確認絕經狀態（參見入選標準#0）。
必須在篩選時對所有具有CBP的女性進行血清妊娠試驗。在治療期，將如下進行妊娠試驗： •   從C1至C6的每個週期：根據表A12進行尿液或血清妊娠試驗。 •   從C7直至隨機化後36個月： o  在研究組中：將每月進行一次尿液或血清妊娠試驗。患者在家中進行尿液測試並將結果及時告知研究者或指定人員（例如藉由電話）係可以接受的。根據表A12計畫試驗訪視的月份，可在研究中心進行妊娠試驗。 o  在對照組中：每3個週期進行一次尿液或血清妊娠試驗。 •   EOT訪視：尿液或血清妊娠試驗。 6.4.2.6. 心電圖
在表A17所指出的各時間點，將在患者休息約10分鐘後進行標準12導聯ECG評估（仰臥位）。
試驗期間收集的所有ECG（包括具有臨床相關發現的計畫外ECG）將傳輸至中心實驗室，並將由獨立審查人進行集中審查。對於傳輸的每個ECG，將從中心實驗室向研究中心發送一份ECG報告。
在篩選時，中心實驗室ECG評估將用於根據入選標準#15確定患者的資格。注意：建議在計畫的隨機化日期前至少3個工作日進行ECG，以確保研究中心從中心實驗室收到ECG評價進行資格評估。
隨機化後，研究者（或其他研究中心的合格的醫生）將評估ECG，並將確定QTcF持續時間和任何潛在的瑞波西利劑量調整（參見第0節）。如果來自中心實驗室的ECG報告示出QTcF ≥ 481 msec，則應中斷瑞波西利給藥（如果之前未這樣做），並應根據第0節對患者進行管理。對追蹤的解釋必須由研究中心的合格的醫生進行，並記錄在CRF中。在研究者酌情決定下，可在試驗期間的任何時間進行當地心臟病科醫生ECG評估。
當要收集給藥前ECG時，則必須在試驗治療給藥之前進行ECG測量。
如果要在ECG當日獲得給藥前PK樣本，則應在ECG之後且試驗治療給藥之前採集樣本。對於C1D15時與瑞波西利給藥和PK採樣相關的ECG時間安排的另外的指南，參見 錯誤！未找到參考源。和第0節。 [ 表 A17] ： ECG 收集計畫
週期 患者 天 時間 ECG 類型
篩選 所有 -28至-1 任何時間 單次12導聯
1 所有 第1天 給藥前 1 單次12導聯
所有 第15天 2 給藥前 1 單次12導聯
所有 給藥後2 h（± 15 min） 單次12導聯
所有 給藥後4 h（± 15 min） 單次12導聯
2 所有 第1天 給藥前 1 單次12導聯
所有 第15天 給藥前 1 單次12導聯
給藥後2 h（± 15 min） 單次12導聯
3 所有 第1天 給藥前 1 單次12導聯
6 所有 第1天 給藥前 1 單次12導聯
7和其後每3個週期一次（即7、10、13等）直至隨機化後36個月 3 第7週期前在任何時間QTcF ≥ 481 msec的患者 第1天 給藥前 單次12導聯
EOT 任何時間 單次12導聯
計畫外ECG 任何時間 單次12導聯
1給藥的確切日期和時間必須記錄在適當的CRF中。 2ECG評估應在PK採樣前進行。 3或直至瑞波西利停藥（研究組中）或ET停藥（對照組中），如果治療在完成36個月前停止。
將對使用Fridericia校正（公式見下文）的QTcF值進行中心審查。
如果隨機化後的任何ECG讀數包括新的臨床相關異常ECG發現或 ≥ 481 msec的QTcF值，則必須中斷瑞波西利，必須重複ECG，並且必須遵循表A9中詳述的管理指南。
在研究者酌情決定下，可在試驗期間的任何時間並在臨床上有指示的情況下重複進行計畫外ECG檢查。
每個ECG描記應標有試驗編號、患者編號、日期，並保存在試驗研究中心的原始文件中。在患者簽署PICF時在篩選時存在的具有臨床意義的ECG異常應在病史CRF頁面中報告。在知情同意書後出現的新的或加重的具有臨床意義的發現必須記錄在AE CRF頁面中。 6.4.3.    藥物動力學評估
來自研究組的約130例患者將被視為PK子集。將在表A18中指出的時間點從該等患者中獲取用於瑞波西利測定的血漿樣本。 [ 表 A18] ： PK 子集中患者的 PK 采血時間表
週期 天 相對於給藥的計畫時間點（採樣窗口期） 血液體積（ mL ）
1 15 給藥前（0 h） a 2
1 15 給藥後2 h（± 15 min） 2
1 15 給藥後4 h（± 30 min） 2
a在即將投與藥物前採集PK樣本。
有關與C1D15時瑞波西利給藥和ECG相關的PK樣本採集時間的另外的指南，請參閱第0節和第0節。
將盡一切努力在相對於給藥的計畫的標稱時間獲取PK樣本。不過，在計畫的時間的採樣窗口期內獲得的樣本將被視為符合方案。
有關應在PK採樣日將數據收集在CRF中的指南，請參閱第0節。如果在治療過程中發生嘔吐，則不允許患者重新給藥，應在次日重新開始用藥。任何嘔吐的發生和頻率必須記錄在CRF的AE章節中。此外，僅當嘔吐發生在PK採樣當天給藥後4小時內時，才應記錄嘔吐的日期和確切時間。
如果未在C1D15採集給藥前或給藥後樣本，應盡一切努力在C1的第16天至第21天之間採集補採樣本，遵循與上述相同的規則。
將使用液相層析-串聯質譜（LC-MS/MS）法分析PK樣本，定量下限（LLOQ）約為1.00 ng/mL。將相應記錄任何低於LLOQ的結果和任何缺失的樣本。來自分析的剩餘血漿可用於探索性代謝物評估或其他生物分析目的（例如，不同研究中心之間的交叉檢查、穩定性評估）。
採集、製備和運輸的說明見適用的實驗室手冊。 6.4.4.    生物標誌物
在BC中經常觀察到導致CDK傳訊上調的遺傳變異。因此，在入組本試驗的患者中研究與CDK通路相關的基因的畸變將允許評估EBC患者的潛在預測和/或預後生物標誌物。還將研究提示治療耐藥性和基礎疾病復發機制的生物標誌物。雖然生物標誌物分析的目標係為臨床試驗提供支持性數據，但可能存在因實際或策略原因而決定停止採集或不執行或停止分析的情況。例如，可能存在樣本數量不足、與樣本品質相關的問題或與排除分析的測定相關的問題。可替代地，由於樣本數量有限，效力可能不足以進行相關分析。因此，取決於在試驗期間獲得的結果，在諾華股份有限公司酌情決定下，可以省略部分樣本的收集和/或分析。
將根據表A19從所有患者（除在中國入組的患者外）中採集腫瘤和血液樣本。生物標誌物樣本採集係根據日曆確定的，無論任何治療是否中斷。
所有評估將由諾華股份有限公司指定的實驗室進行。採集、製備和運輸的說明見適用的實驗室手冊。 [ 表 A19] ：生物標誌物樣本採集計畫
樣本類型 要求 訪視 時間點 體積
腫瘤樣本（來自所有患者，除在中國入組的患者外）
來自手術標本的存檔石蠟瘤組織（或者，在接受新輔助療法且出現病理學完全緩解的患者中，在初始診斷時或新輔助療法投與前）（腫瘤塊[較佳的]或20張未染色的玻片[對於接受新輔助療法的患者，為15張]）。 強制性的 篩選時：樣本提交至中心實驗室的可用性確認 NA N/A
初始診斷時來自乳房腫瘤的存檔石蠟組織（腫瘤塊[較佳的]或20張未染色的玻片） 如果可以
復發的石蠟瘤組織（腫瘤塊[較佳的]或20張未染色的玻片） 強制性（除非對患者不安全） 在局部、區域和遠端復發時直至確認遠端復發 在局部、區域和遠端復發的4週內且必須在開始新的治療之前 N/A
血液樣本（來自所有患者，除在中國入組的患者外）
用於 ctDNA/ctRNA 的血液 強制性的 篩選（至C1D1，給藥前）、C4D1、C13D1和C25D1 給藥前 4 x 10 mL
C25D1後每48週（± 3週）一次直至遠端復發 給藥前 4 x 10 mL
在局部、區域和遠端復發時 在確認局部、區域和遠端復發的4週內且必須在開始新的抗腫瘤治療之前 4 x 10 mL
用於藥物遺傳學分析的血液 視需要。需要患者的同意 C1D1或隨機化的最初12週內的下一次可用訪視 任何時間 6 mL
6.4.4.1. 通路抑制和療效的生物標誌物評估 6.4.4.1.1. 腫瘤組織評估（強制性）
將採集腫瘤組織樣本，以鑒定可預測瑞波西利獲益的生物標誌物，並探索基礎疾病復發的機制。腫瘤組織將用於評估與HR陽性BC和細胞週期相關的幾個基因的分子改變，例如但不限於CDK4、CDK6、CCND1、CCNE1、p53、PIK3CA、RB1。 17還將在腫瘤材料中評估蛋白（例如Ki67、pRb（藉由IHC））和/或基因表現。可以使用廣泛的全項檢測或全外顯子組定序來檢測任何另外的突變並評估它們對臨床結局的潛在影響。
所需的腫瘤樣本為（還參見表A19）： •   來自治癒手術標本的強制性存檔石蠟瘤組織（參見入選標準#0）：這可能是腫瘤塊（較佳的）或20張未染色的玻片（對於接受新輔助療法的患者，為15張）。由於存檔樣本可能不在提供診斷的機構，因此如有必要，研究中心將負責找到它們並製備腫瘤塊或未染色的玻片（或將其製備好）。 •   如果可以，在初始診斷時或投與新輔助療法前，從腫瘤生檢標本中採集腫瘤組織樣本。對於接受新輔助療法且出現病理學完全緩解的患者，此樣本係強制性的（參見入選標準#0）。 •   在復發時和開始新的抗腫瘤療法之前的強制性腫瘤生檢（除非根據研究者的酌情決定，對患者不安全）。對於同步局部/區域和遠端復發的患者，如果可行且對患者安全，則需要來自局部/區域復發和遠處部位的樣本。
該腫瘤生檢物將發送至指定實驗室，由其在開始新的抗腫瘤療法之前審查生檢物以確保品質和足夠的腫瘤組織數量。如果生檢物的品質或數量不符合要求，研究者將收到通知，並且在開始新的抗腫瘤療法之前將進行另一次生檢嘗試（如果對患者安全）。 6.4.4.1.2.     血液評估（強制性）
將按照表A19採集血漿ctDNA/ctRNA的強制性血液樣本（4 x 10 mL）。
ctDNA/ctRNA血漿樣本將用於在測試時使用最敏感且最先進的技術評估與HR陽性BC（例如PIK3CA、ESR1）及CDK4/6通路和/或癌症相關的突變、拷貝數變異和基因表現。使用血漿樣本中的ctDNA/ctRNA提供了在治療過程中以非侵入性方式監測突變和基因表現的獨特機會，允許檢測腫瘤負荷的變化並監測對治療和疾病復發的反應。 53-56復發時的突變評價可提供關於激素和/或CDK4/6靶向療法耐藥性的潛在機制的資訊。 6.4.4.2. 另外的生物標誌物評估（視需要）
本試驗包括視需要的生物標誌物組分，假設生成該等組分（即基於發現的研究）和/或得到探索性目的的支持。
當可獲得足夠數量和品質的其餘樣本（腫瘤、血液、DNA、RNA）時，並且如果當地法規允許，樣本可在試驗結束後儲存長達15年，並進一步分析以解決與瑞波西利或癌症相關的科學問題，包括幫助開發癌症檢測、監測或治療方法的研究。執行這樣的探索性生物標誌物研究的決策將基於來自本試驗或來自與藥物類別或疾病相關的新科學發現的結局數據以及試劑和測定可用性。
該等研究將僅在針對該試驗的本視需要部分提供同意的患者中進行。 6.4.4.3. 藥物遺傳學評估（視需要）
將採集全血用於基因組DNA提取，以進行全基因組關聯研究（GWAS），例如人白血球抗原（HLA）和CYP3A4的基因分型，以探索可能影響對治療的反應（不良反應[例如嗜中性球減少症]和治療效果）的遺傳基因因素（例如CYP3A4多態性）。本試驗的患者數據可與其他試驗合併，以增加統計把握度。
該樣本將僅取自針對該試驗的本視需要部分提供同意的患者。 6.4.5.    資源利用評估
醫療保健資源利用將在本試驗中作為探索性終點進行評價，以表徵試驗治療對醫療保健這方面的影響。此外，該等數據可用於支持評估，以表徵試驗治療方案的經濟影響。
應在整個治療和跟蹤期採集醫療保健資源利用數據，如表A12中所述。
應盡一切努力收集有關復發後醫療保健利用率的數據。該等數據將在遠端復發後12個月內收集，並應遵循與復發後PRO收集相同的時間表（參見表A20）。
感興趣的住院數據將側重於按照第0節中的要求報告為SAE的那些住院。因下列原因導致住院的，不予報告： •   常規治療或監測研究的適應症，與任何病症惡化無關。 •   針對預先存在的病症選擇性的或預先計畫的治療，所述預先存在的病症與研究中的適應症無關並且自簽署知情同意書以來並未加重。 •   在患者的一般狀況沒有任何惡化的情況下，社會原因和臨時護理。
與住院時長（例如入院、出院日期）、使用的醫院病房單元設施（例如急診科、重症監護病房、普通病房等）、與試驗治療方案、疾病和/或疾病進展相關的住院原因或任何其他原因相關的資訊都將是感興趣的資訊；並且將評價出院資訊。
此外，將收集以下數據： •   未導致後續住院的急診室訪視，以及訪視原因/病因。 •   由於BC相關原因或治療相關AE，對治療研究者進行另外的訪視（非方案要求）。 6.4.6.    患者報告的結局
在表A12和表A20中指出的訪視時，將對患者投與以下問卷： •   歐洲癌症研究與治療組織（EORTC）核心生活品質問卷（EORTC QLQ-C30，3.0版） •   EORTC BC特定生活品質問卷（EORTC QLQ-BR23，1.0版） •   通用健康效用指標EuroQoL 5級量表（EQ-5D-5L） •   醫院焦慮抑鬱量表（HADS）問卷
除非另有說明，否則所有PRO指標的收集有± 3天的窗口期。其收集係根據日曆確定的，將隨機化日期（而不是先前評估的日期）作為參考，無論治療是否中斷。
EORTC QLQ-C30（3.0版）、EORTC QLQ-BR23（1.0版）和EQ-5D-5L將用於評價健康相關QOL、功能、疾病症狀和治療相關副作用的PRO指標。EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-BR23和EQ-5D-5L係公認的可靠且有效的指標，常用於BC患者的臨床試驗。 57-59此外，HADS問卷將用於確定患者出現的焦慮和抑鬱的水平。 60
所有紙質問卷均應按照以下指南投與： •   問卷將使用患者的當地語言。 •   將在適用訪視開始時、與研究者進行任何交互（包括任何測試、治療或接收任何測試的結果）之前投與於患者，以避免患者的觀點出現偏倚。 •   應給予患者足夠的空間和時間來完成所有問卷，並且應審查所有投與的問卷的完整性。如果發現缺失回答，應鼓勵患者完成任何缺失的回答。 •   如果患者無法親自完成問卷，指定的研究協調員可以藉由大聲讀出每個問題、然後是相應的回答類別並錄入患者的回答，從而獲得患者的回答。除指定的研究協調員外，任何人員不得向患者提供任何幫助。協調員不應影響患者的回答。研究協調員不能重述問題或將問題翻譯成更簡單的語言；該問題必須逐字讀。 •   應嘗試收集所有患者的所有問卷的回答，包括在試驗完成前停止的患者。如果患者拒絕完成問卷，或者如果患者無法使用當地語言完成問卷，則應記錄在源記錄中。患者的拒絕或無法使用當地語言完成問卷不屬於方案偏離。 •   研究者不應鼓勵患者更改問卷中報告的回答。
研究者應在訪視前或訪視期間審查和評估已完成的問卷，包括對問題的回答和患者所寫的任何非徵集性備註，以找出可能表明潛在AE或SAE的回答。如果確認AE或SAE，則醫生應按照本方案第0節的指示記錄該事件。
在每個適用時間點完成後，問卷將由研究中心工作人員錄入CRF。
參閱附錄5。每份問卷範例的患者報告結局及關於其的更多資訊。 [ 表 A20] ：患者報告結局（ PRO ）收集計畫
問卷 訪視 天 時間
EORTC QLQ-C30 EORTC QLQ-BR23 EQ-5D-5L HADS 篩選 第-28天至第-1天 對於復發前的評估，應在任何臨床評估、藥物給藥或診斷測試前投與問卷；對於復發時評估，應在臨床懷疑復發30天內投與問卷。
治療期和跟蹤期 （包括EOT） •       隨機化後，最初24個月內每12週（± 2週）一次，此後每24週（± 3週）一次直至遠端復發。 •       EOT時。 •       確認首次復發時。 •       確認遠端復發時（如果首次復發不是遠端復發）。 •       確認遠端復發後的最初12個月內： •       每12週（± 2週）一次，如果在隨機化日期後的最初24個月內確認遠端復發，或 •       每24週（± 3週）一次，如果在隨機化日期後的最初24個月後確認遠端復發。
7. 安全性監測和報告7.1. 觀察期
有關AE（非嚴重）和SAE的觀察期，請參閱表A21。 [ 表 A21] ： AE 和 SAE 的報告期
時期 AE （非嚴重） SAE
開始：主PICF簽名 結束：C1D1（給藥前） 僅當與試驗參與相關時 所有（無論關係如何）
開始：C1D1（給藥期間/給藥後） 結束：隨機化後36個月 a 所有（無論關係如何） 所有（無論關係如何）
開始：隨機化後36個月 結束：30天安全性跟蹤訪視 不可報告 所有（無論關係如何）
開始：30天安全性跟蹤訪視 結束：試驗結束 不可報告 僅當與試驗治療相關時
a在研究組中，根據表中第2行進行的收集應持續至30天瑞波西利後安全性跟蹤訪視。如果由於提前停用瑞波西利而在完成36個月的瑞波西利治療之前進行此訪視，則收集將延長至隨機化後36個月。 如果在完成36個月的治療前停用ET（對照組）或瑞波西利+ ET（研究組），則所有AE（無論關係如何）的收集將在30天安全性跟蹤訪視時停止。
7.2. 不良事件 7.2.1.    定義和報告
AE定義為出現不期望的一種或多種體征、一種或多種症狀或一種或多種醫學病症（或任何預先存在情況的加重）。
應盡可能使用診斷而非個體基礎體征和症狀來描述AE（包括構成AE的實驗室異常）。當無法確定明確的診斷時，每個體征或症狀應作為單獨的AE報告。
應藉由對患者的非指示性詢問來尋求AE的發生。當在篩選過程中或在兩次訪視之間由患者自願提供或藉由體格檢查、實驗室測試或其他評估時，也可以檢測到AE。
應盡可能對每例AE進行評價，以確定： •   嚴重程度等級（根據NCI CTCAE v4.03。有關NCI CTCAE v4.03中未列出的事件的嚴重程度等級，請參閱表A22） •   持續時間（開始日期和結束日期） •   與試驗治療的關係 •   針對試驗治療採取的措施 •   採取的其他措施（例如，給予的伴隨藥物或非藥物療法） •   其是否嚴重，其中SAE的定義如第0節中所述，以及已滿足哪些嚴重性標準 •   結局。
不良反應定義為與投與的任何劑量相關的對IMP的所有不良和非預期反應。「對IMP的反應」意指藥品與不良事件之間的因果關係至少具有合理可能性，即不能排除這種關係。對於AE因果關係的評估，研究者應利用其對患者的瞭解、關於AE的詳細資訊、事件周圍的情況以及任何潛在替代原因的評價，以確定AE是否被視為與試驗治療相關。 [ 表 A22] ： NCI CTCAE v4.03 中未列出的事件的不良事件嚴重程度分級量表
等級 描述
1 輕度；無症狀或輕度症狀；僅臨床或診斷觀察；無需干預。
2 中度；需要最小程度的、局部的或非侵入性的干預；限制適合年齡的工具性日常生活活動（ADL）*。
3 重度或具有醫學意義但不會立即危及生命；需要住院或延長住院時間；致殘；限制自我護理ADL**。
4 危及生命的後果；需要緊急干預。
5 與AE相關的死亡。
*工具性ADL係指準備膳食、購買雜貨或衣服、使用電話、管理金錢等。**自我護理ADL係指洗澡、穿衣和脫衣、自己吃飯、如廁、服藥以及非臥床不起。
應跟蹤AE直至其消退，直至判定其為永久性、患者失訪或患者撤銷同意。應在每次訪視時（或更頻繁地，如有必要）對以下方面的任何變化進行評估： •   嚴重程度 •   與試驗治療的疑似關係 •   針對試驗治療採取的措施 •   治療其所需的干預措施 •   結局 7.2.2.    預先存在的病症的加重
PICF簽署後預先存在的病症的加重應記錄在AE CRF中。在知情同意書時已經出現的病症應記錄在患者CRF的病史頁面中。 7.2.3.    實驗室測試異常
自身構成AE的實驗室測試異常（即被視為具有臨床意義、誘導體征或症狀、需要治療干預[例如，需要輸血的血液學異常]或需要改變試驗治療）的實驗室測試異常應記錄在AE CRF頁面中。不符合AE定義的實驗室異常不應報告為AE。根據CTCAE的3級或4級事件不會自動顯示SAE，除非其符合下文定義的嚴重定義和/或根據研究者的酌情決定。方案可能要求針對實驗室測試異常暫停藥物給藥，在這種情況下，根據定義，異常仍然是AE，並且必須照此報告。
與其他非嚴重AE或SAE相同的觀察期適用於鑒定為AE/SAE的實驗室測試異常（參見表A21：AE和SAE的報告期）。
應盡可能提供診斷而不是症狀（例如貧血而不是低血紅蛋白）。應跟蹤符合AE標準的實驗室異常，直至其恢復正常或發現對異常的充分解釋。當異常實驗室或測試結果對應於已報告AE的體征/症狀時，無需將實驗室/測試結果單獨記錄為另外的事件。 7.2.4. 復發性不良事件
復發性AE係指在患者評價時間點之間消退並後續復發的AE。每次AE復發應單獨記錄在AE CRF中。 7.2.5.    死亡
應將死亡視為結局，而不是獨立的事件。導致或促成致命性結局的事件或病症應作為單一醫學概念記錄在AE CRF中。
還將藉由死亡CRF收集關於任何死亡（與AE相關或無關）的資訊。 7.2.6.    乳癌的復發
如果使用適當方法記錄BC復發（包括導致致命性結局的復發）（例如，根據STEEP標準確認復發），則不應將其報告為AE，包括SAE。惡性腫瘤的進展不應報告為AE，包括SAE。
將根據針對關於這樣的事件和藥物的關係的正確歸屬的常規指南報告與惡性腫瘤的進展分開的AE（例如進展時的深靜脈血栓形成或在發現疾病進展的同時咯血等）。 7.2.7.    第二原發性惡性腫瘤
任何第二原發性惡性腫瘤必須報告為AE；如果事件滿足至少一項嚴重性標準，則必須將其報告為SAE。 7.3. 嚴重不良事件 7.3.1.    定義
SAE定義為滿足至少一種以下病症的任何不良事件： •   係致命性的 •   係危及生命的（即，研究者認為不良事件使患者在發生時立即面臨死亡的風險） •   需要住院治療或延長現有住院時間 •   導致永久或者顯著的殘疾/功能喪失 •   構成先天性異常/出生缺陷 •   具有醫學意義的，即定義為危害患者或者可能需要醫療或外科手術干預以防止上文列出的結果之一的事件 請注意，因以下原因導致的住院不應報告為SAE： •   常規治療或監測研究的適應症，與任何病症惡化無關。 •   針對預先存在的病症選擇性的或預先計畫的治療，所述預先存在的病症與研究中的適應症無關並且自簽署知情同意書以來並未加重。 •   在患者的一般狀況沒有任何惡化的情況下，社會原因和臨時護理。 •   在緊急門診的基礎上治療，其為導致入院且涉及不滿足上述SAE的任何定義的事件。
所有確認的DILI病例（參見第0節）均必須報告為SAE，無論嚴重程度如何。 7.3.2.    報告
為確保患者安全性，必須立即向諾華股份有限公司報告在患者提供知情同意書後且直至至少30天安全性跟蹤訪視（參見表A20）期間發生的每起SAE（無論疑似因果關係如何），不得無故延遲，且在任何情況下均在獲悉其發生的24小時內報告。
SAE的任何另外的資訊，包括併發症、初始SAE的進展和復發發作，必須在研究者收到跟蹤資訊後24小時內立即報告為原始事件的跟蹤。發生在不同時間間隔或被認為與以前報告的完全無關的SAE應作為新事件單獨報告。
如果研究者懷疑與試驗治療存在因果關係，則在30天安全性跟蹤訪視後發生的任何SAE應在獲悉其發生後24小時內立即報告給諾華股份有限公司。
收集有關所有SAE的資訊並記錄在嚴重不良事件報告表格上；必須完成表格的所有適用部分，以便提供臨床上全面的報告。研究者必須評估並記錄每起SAE與每種特定試驗治療（如果有一種以上）的關係，完成英語版SAE報告表，並在獲悉發生的24小時內將完成的表格提交給諾華股份有限公司。關於SAE提交過程和簽名要求的詳細說明將在提供給每個研究中心的研究者數據夾中找到。
跟蹤資訊以與原始SAE報告相同的方式提交。原始事件的每次重新發生、併發症或進展應作為該事件的後續報告，而不論它什麼時候發生。跟蹤資訊應描述事件是否已消退或繼續，如果已消退或繼續則係如何治療的，以及患者是否繼續或停止試驗治療或參與。
如果認為SAE與瑞波西利相關，且先前未記錄在IB或包裝說明書（新發生）中，則諾華股份有限公司醫療辦公室和患者安全性（CMO&PS）負責人助理可能急需研究者提供更多資訊，以便向衛生當局報告。諾華股份有限公司可能需要發出研究者通知（IN），以通知所有參與同一藥物的任何試驗的所有研究者，該SAE已被報告。將根據指令2001/20/EC或按照參與國家的國家監管要求收集可疑且非預期嚴重不良反應（SUSAR）並報告給CA和IEC/IRB。 7.4. 妊娠
為確保患者安全性，必須立即向諾華股份有限公司報告在患者接受試驗治療期間發生的每例妊娠，不得無故延遲，且在任何情況下均在獲悉其發生的24小時內報告。
應跟蹤妊娠，以確定包括自發或自願終止、出生細節以及任何出生缺陷的存在或不存在、先天性異常或母體和/或新生兒併發症的結果。應以相同的形式記錄妊娠跟蹤，並應包括評估與研究的任何妊娠結局的可能關係。
妊娠期間發生的任何SAE（例如胎兒事件、妊娠期間或妊娠後的母親事件或兒童的先天性異常/出生缺陷）必須單獨報告為SAE。 7.5. 警告和注意事項
在批准本臨床試驗方案時，無可用證據表明特殊警告或注意事項係適當的，但所提供的瑞波西利IB中指出的內容除外。在IB更新之間收集的另外的安全性資訊將以IN的形式告知。該資訊將包括在PICF中，並應根據需要在試驗期間與患者進行討論。 7.6. 獨立數據監查委員會
該試驗將設立IDMC，其獨立於與實施該臨床試驗相關的所有其他個人，包括參與試驗的研究中心研究者。IDMC將在首例患者隨機化前成立。
IDMC將負責審查安全性結果，並以大約每六個月一次定期監督試驗中累積的安全性數據，前提係已隨機化足夠的患者。此外，當首例患者完成12個月的試驗治療後，IDMC將進行安全性審查。此外，如果IDMC主席要求，可進行另外的安全性審查。IDMC還將在計畫的期中分析中審查療效數據。
預計IDMC將由至少兩名具有適當疾病領域資質的醫生、一名患者宣導者和一名統計員組成。在最終確定IDMC章程和期中分析計畫之前，將與IDMC召開會議，描述其角色和職責，並討論潛在的數據格式和流程問題。 8. 統計方法和數據分析
計畫合併所有參與試驗的研究中心的數據，以便有足夠數量的患者可用於分析。指定供應商將進行期中分析和最終分析。
由任何研究者獨立進行的任何數據分析均應在發表或演示之前均應提交至諾華股份有限公司。 8.1. 分析集 8.1.1.    完整分析集
全分析集（FAS）包括按隨機化分配至試驗治療的所有患者。根據意向治療原則，將根據隨機化至的治療組和隨機化程序中分配至的分層對患者進行分析。 8.1.2.    安全性集
安全性分析集包括接受任何試驗治療（即，至少一劑瑞波西利或ET）的全部隨機化患者。將根據實際接受的試驗治療對患者進行分析。
實際接受的治療對應於： •   瑞波西利+ET，如果患者服用至少一劑瑞波西利 •   ET，如果從未接受過瑞波西利 8.1.3.    符合方案集
符合方案集（PPS）由FAS中符合方案要求的患者子集組成。所有導致從PPS中排除的方案偏離或條件將在一份或多份特定試驗文件中詳述。如果FAS和PPS不同並且主要分析係顯著的，則可以使用來自PPS的數據進行iDFS主要終點的敏感性分析。 8.1.4.    藥物動力學分析集
藥物動力學分析集（PAS）包括接受至少一劑瑞波西利並至少有一個可評價的給藥後濃度測量結果的所有患者。 8.2. 患者人口統計學/其他基線特徵
將針對FAS集按治療組列出人口統計學和其他基線數據（包括疾病特徵/預後數據）並且進行描述性總結。
類別數據將呈現為頻率和百分比。對於連續數據，將呈現平均值、標準差、中值、最小值和最大值。
在基線時的相關病史和當前醫學病症將按系統器官分類、較佳的術語和治療組進行總結。 8.3. 治療（試驗治療、伴隨療法、依從性）
安全性分析集將用於本節中的分析。類別數據將總結為頻率和百分比。對於連續數據，將呈現平均值、標準差、中值、最小值和最大值。
暴露於瑞波西利和ET的持續時間（月）以及劑量強度（計算為接受的實際累積劑量與暴露的實際持續時間的比率）和相對劑量強度（計算為劑量強度與計畫劑量強度的比率）將藉由描述性統計量總結。每例患者的瑞波西利和ET的累積劑量和平均日劑量將使用描述性統計量（例如平均值、標準差和中位值）總結。
具有劑量調整的患者數量（降低、中斷或永久停用）以及原因將按治療組總結，並將列出所有給藥數據。
將列出在試驗治療開始之前和之後的伴隨藥物和重要非藥物療法並且根據解剖治療化學（ATC）分類系統按治療組進行總結。 8.4. 主要目的
本試驗的主要目的係比較HR陽性、HER2陰性EBC絕經前和絕經後女性以及男性中瑞波西利和ET與ET的iDFS（根據STEEP系統） 35。 8.4.1.    變數
試驗的主要療效變數係iDFS，其定義為從隨機化日期至局部侵襲性乳房復發、區域侵襲性復發、遠端復發、死亡（任何原因）、對側侵襲性BC或第二原發性非乳房侵襲性癌（不包括皮膚的基底細胞癌和鱗狀細胞癌）首起事件的時間。iDFS事件將在當地進行評估。刪失慣例見下文第0節。 8.4.2.    統計假設、模型和分析方法
假設iDFS的比例危險，將檢驗以下統計假設，以確定主要療效目的： 其中 係iDFS危險比（瑞波西利+ ET vs ET）。
基於隨機化分層因子，檢驗該假設並比較兩個治療組的主要療效分析將包括整體單側2.5%顯著性水平的分層對數秩檢驗： •   絕經狀態：絕經前女性和男性相比於絕經後女性 •   AJCC第8版解剖學分期組：解剖學分期II組相比於解剖學分期III組 •   既往新輔助/輔助化療：是相比於否 •   地理區域：北美洲/西歐/大洋洲相比於世界其他地區
主要療效變數iDFS將使用Lan-DeMets（O’Brien-Fleming）α消耗函數和非約束性Lan-DeMets（O’Brien-Fleming）β消耗函數在三次期中分析（第一次期中分析可能允許試驗因無效而停止，並且第二次和第三次期中分析可能允許試驗宣佈具有卓越的療效）和成組序貫設計的最終分析中進行分析。將根據治療組和隨機化時分配的分層，基於FAS群體進行分析。iDFS分佈將使用卡普蘭-邁耶方法進行估計，並且將為每個治療組呈現卡普蘭-邁耶曲線。將呈現兩個治療組中的每一個的每年結束時的iDFS以及95%置信區間（CI）。iDFS的危險比及其95% CI將從分層的Cox模型中使用與對數秩檢驗相同的分層因子進行計算。
如果主要療效分析具有統計學意義，還將在主要iDFS分析後約兩年和試驗結束時進行另外的iDFS描述性分析。 8.4.3.    處理缺失值/刪失/中止
如果在分析截止日期前未觀察到iDFS事件，iDFS將被刪失。刪失日期將是數據截止日期當日或之前的末次復發評估的日期。 8.4.4.    支持性分析
作為FAS中進行的敏感性分析，iDFS的危險比和95% CI將從以下獲得： •   未分層的和協變數未經調整的Cox模型。 •   分層的和協變數經調整的Cox模型。要包括的協變數將在SAP中詳述。
如果FAS和PPS不同且主要分析係顯著的，也將基於PPS使用與主要療效分析相同的分析慣例進行iDFS分析。
如果主要分析具有統計學意義，則將進行亞組分析，以評估不同人口統計學和基線疾病特徵（例如分期、絕經狀態、既往抗癌治療等）的治療效果的同質性。將定義在SAP中要考慮的亞組。
將使用描述性統計量（刪失患者數量和刪失原因）按治療組檢查刪失數據的模式。 8.5. 次要目的 8.5.1.    次要療效目的
將在iDFS的主要分析（如果超出療效邊界，則進行第2次或第3次期中分析，否則進行最終iDFS分析）和試驗結束時對所有次要療效目的進行分析（參見第0節）。將根據隨機治療組和隨機化時分配的分層，在FAS群體中對每個次要療效終點進行分析。
將使用卡普蘭-邁耶方法估計每個療效目的的分佈，並使用單側2.5%顯著性水平的分層對數秩檢驗使用隨機化時分配的分層在兩個治療組之間對每個療效目的的分佈進行比較。將使用基於隨機化時分配的分層的分層Cox模型計算危險比及其95% CI。對於多重比較，將不會調整次要終點。 8.5.1.1. 無復發生存期
RFS定義為從隨機化日期至局部侵襲性乳房復發、區域侵襲性復發、遠端復發或死亡（任何原因）首起事件的時間。無RFS事件的患者將在數據截止日期當日或之前的末次復發評估時被刪失。 8.5.1.2. 無遠處疾病生存期
DDFS定義為從隨機化日期至遠端復發、死亡（任何原因）或第二原發性非乳房侵襲性癌（不包括皮膚的基底細胞癌和鱗狀細胞癌）首起事件的日期的時間。無DDFS事件的患者將在數據截止日期當日或之前的末次復發評估時被刪失。 8.5.1.3. 總生存期
OS定義為從隨機化日期至因任何原因導致死亡的日期的時間。如果不知道患者已經死亡，則OS將在已知該患者活著的最近日期（數據截止日期當天或之前）被刪失。
將在iDFS的主要分析（如果超出療效邊界，則進行第2次或第3次期中分析，否則進行最終iDFS分析）、主要iDFS分析後約兩年和試驗結束時對OS進行分析（參見第0節）。假設對照組的5年OS率為87%，兩組之間的危險比為0.85，假設對於OS在最終iDFS分析時約10%的患者將失訪（即失訪危險比 = 0.004/月），在第2次和第3次期中分析、最終iDFS分析、之後兩年和試驗結束時OS事件的預期數分別約為187、225、271、474和641。 8.5.2.    患者報告的結局
EORTC QLQ-C30的身體功能子量表評分將是感興趣的主要PRO變數。EORTC QLQ-C30的總體健康狀況/QoL量表評分、EORTC QLQ-C30的情感功能和社會功能子量表評分、EORTC QLQ-BR23的BC症狀量表評分、EQ-5D-5L的VAS、HADS的焦慮領域和抑鬱領域評分將是感興趣的次要PRO變數。FAS將用於分析PRO數據。
將使用描述性統計量總結每次計畫評估時PRO評分和量表評分相對於基線評分量表的絕對變化。
作為PRO的主要分析，為了最好地利用重複PRO評估，將使用適用於縱向數據的重複測量模型分析從EORTC QLQ-C30獲得的所有子量表中的PRO評分、QLQ-BR23的乳房症狀評分、EQ-5D-5L的VAS以及HADS的焦慮領域和抑鬱領域評分，以評估隨時間推移的治療效果。將呈現選定時間點時治療組與對照組之間的最小二乘方平均值的差異以及相應的雙側95% CI。 8.5.2.1. 處理缺失值/刪失/中止
將根據每份儀器手冊處理量表中缺失的項目數據。如果訪視時總評分或子量表評分缺失，則將不應用插補。
對於重複測量分析，將包括具有基線和至少一項非缺失基線後評估的患者。所有可用數據將用於適用於縱向數據的重複測量模型，假設在任何時間點的缺失評分皆為隨機缺失的。如果認為適當，可進行另外的敏感性分析，以評估可能違反缺失數據機制的隨機缺失假設。詳細資訊將在SAP中指定。 8.5.3.    安全性目的 8.5.3.1. 分析集合和分析分組
對於所有安全性分析，將使用安全性分析集。所有列表和表將按治療組呈現。
整個觀察期將分為三個互斥的部分： 1.  治療前階段：從患者簽署知情同意書之日至試驗治療首次給藥（隨機化當日或之後的任何瑞波西利或ET給藥）前一天 2.  治療期階段：從首劑試驗治療當日至最後一劑試驗治療後30天 3.  治療後階段：最後一劑試驗治療後31天 8.5.3.2. 不良事件
AE的總結表將只包括在治療期階段開始或加重的AE，即治療期出現的AE。
治療期出現的AE（新發或相對於基線加重）的發生率將根據系統器官分類和/或較佳的術語、嚴重程度（基於CTCAE等級v4.03）、AE類型、與試驗治療的關係進行總結。
將對治療期階段的SAE和非嚴重AE進行製錶。將總結所有死亡（治療期和治療後）。
將列出所有AE、死亡和SAE（包括來自治療前和治療後階段的那些），並將對在治療前和治療後階段收集的那些進行標記。 8.5.3.3. 實驗室異常
實驗室值的分級將根據NCI CTCAE 4.03版按照程式設計方式分配 。CTCAE等級的計算僅基於觀察到的實驗室值，將不考慮臨床評估。
對於所有未被分級為1或更高的非缺失值，分配為CTCAE 0級。將不使用5級。缺失值將不會分級。
對於CTCAE未定義等級的實驗室測試，將根據實驗室正常範圍將結果歸類為偏低/正常/偏高。
針對血液學和生化測試分別生成以下總結： •   列出所有實驗室數據，其中值標記為顯示相應的CTCAE v4.03等級（如適用），分類相對於實驗室正常範圍 對於藉由CTCAE定義等級的實驗室測試 •   最差的基線後CTCAE等級（無論基線狀態如何）。每例患者將只計數一次基線後觀察到的最差等級。 •   將使用CTCAE等級的換擋表對基線與最差的治療期值進行比較 對於藉由CTCAE未定義等級的實驗室測試， •   使用「偏低」/「正常」/「偏高」/「偏低和偏高」分類的換擋表對基線與最差的治療期值進行比較。
除上述表和列表外，SAP中可能還規定了其他探索性分析，例如繪製原始時程或實驗室測試隨時間推移的變化的圖或箱形圖。 8.5.3.4. 其他安全性數據 8.5.3.4.1.     ECG
將呈現基於在絕對QT/QTc間期或相對於基線的變化方面達到或超過預定限度的患者數量的QT/QTc間期數據的分類分析。此外，將按治療組生成該等患者的列表。 8.5.3.4.2.     生命癥象
將對生命癥象數據進行清單並列出，並將標記顯著的值。 8.5.3.5. 次要目的的支持性分析
將按治療組在患者亞組中重複主要安全性分析。將定義在SAP中要考慮的亞組。 8.5.3.6. 耐受性
將從因AE導致的劑量減少和藥物中斷方面研究耐受性。將按治療組列出並總結劑量減少和中斷的原因。將總結治療期階段和治療後階段ET的耐受性（第0節）。 8.5.4.    藥物動力學目的
將使用PAS進行PK分析。將按訪視和計畫時間點使用描述性統計量總結瑞波西利的PK濃度。將列出所有PK濃度數據（如適用）。
低於LLOQ的所有濃度將在清單中顯示為零，並帶有標記，在匯總統計量的任何計算中處理為零，但在幾何平均值及其CV的計算中處理為缺失。
可以使用基於模型之方法來探索療效終點或安全性終點與瑞波西利濃度之間的潛在關係。可進行探索性PK分析。 8.6. 探索性目的
不會針對多重比較調整探索性終點，詳細資訊可記錄在單獨的SAP中。 8.6.1.    無局部-區域復發生存期
LRRFS定義為從隨機化日期至局部（同側）侵襲性乳房復發、區域侵襲性復發或因任何原因導致死亡首起事件的時間。無LRRFS事件的患者將在數據截止日期當日或之前的末次復發時被刪失。
如果有足夠數量的事件，將在iDFS的主要分析（如果超出療效邊界，則進行第2次或第3次期中分析，否則進行最終iDFS分析）和試驗結束時對LRRFS進行分析（參見第0節）。將按治療組列出並總結LRRFS數據。 8.6.2.    資源利用
與資源利用相關的數據（如第0節所述）將用於支持健康經濟學評價。
試驗特定分析將側重於治療期和跟蹤期內發生的住院和醫院設施訪視的描述性統計量，並將按治療組進行總結。住院的匯總統計量將包括住院的患者數量、總住院次數和平均住院次數及住院持續時間、住院的原因、醫院設施類型（例如急診科、重症監護病房、普通病房等）以及出院總結。
數據分析的詳細資訊將在SAP中指定（如適用）。 8.6.3.    後續抗腫瘤療法的使用
後續抗腫瘤療法的使用的特徵為後續抗腫瘤療法的發生率、至首次抗腫瘤療法的時間和至首次全身性抗腫瘤療法的時間。將按治療組列出並總結該等數據。如果有足夠數量的事件，可以在兩個治療組中探索首次全身性抗腫瘤療法的持續時間。 8.6.4.    生物標誌物
作為項目標準，諾華股份有限公司將僅分析試驗數據庫中收集的生物標誌物。對於探索性標誌物，由於研究的把握度不足以評估特定生物標誌物相關的假設，因此應將該等探索性統計分析的目標視為產生新的科學假設。該等假設可與在文獻中發現的結果進行比較，並藉由衍生自後續臨床試驗的數據進行確證。未計畫對探索性分析的多重比較進行調整。此外，預計並可能會進行另外的事後探索性評估。
有些情況下，由於實際或策略原因（例如，與樣本品質和/或數量相關的問題或與測定相關的問題），可能會決定停止樣本採集，或不執行或停止血液/存檔腫瘤樣本/新鮮腫瘤生檢物/細針抽吸物的分析。在這樣的情況下，樣本數量可能不足以進行嚴格的數據分析，僅列出現有數據並可能進行總結。 8.6.4.1. 數據分析的概述
試驗結束臨床研究報告（CSR）完成後可能進行的另外的分析將記錄在單獨的報告中。該等分析可能包括但不限於來自本試驗的數據的薈萃分析與來自其他試驗的數據或來自試驗期間採集、但在數據庫鎖定和CSR完成後分析的樣本所產生的生物標誌物的分析的數據的組合。數據分析將在SAP增補或獨立分析計畫文件（如適用）中描述。 8.6.4.2. 數據分析原理 8.6.4.2.1.     分析集
FAS將用於所有生物標誌物分析。除非另有說明，否則將對具有生物標誌物數據的患者進行生物標誌物數據的所有統計分析。 8.6.4.2.2.     基本表、圖和列表
將按標誌物和治療組列出IHC標誌物數據（例如Ki67），並使用匯總統計量（平均值、標準差、中位數、最小值、最大值）進行總結。
基因表現數據和下一代定序數據（也稱為深度定序數據）將在一組腫瘤特異性基因上生成。由於該等數據係廣泛且複雜的，將僅顯示與BC相關的那些基因和感興趣的關鍵通路。為瞭解與反應卡普蘭-邁耶曲線的關係，使用改變狀態與未改變狀態可生成最感興趣的基因的中位iDFS和95% CI。所有該等分析將在SAP或單獨的生物標誌物分析計畫中詳述。
將採集血液樣本以評估ctDNA/ctRNA中的基因表現和改變。將從基線、治療期、治療後和復發時的樣本中生成數據。與CDK通路和BC相關的基因（例如ESR1、PIK3CA）的基因表現和改變將藉由評估時可用的ctDNA/ctRNA技術評估是否可行。
根據COSMIC（癌症體細胞突變的目錄）數據庫的定義，所顯示基因中的已知突變和擴增將按治療組和總體使用計數和百分比列出並總結。
將使用2 x 2一致性表比較那些在腫瘤組織和ctDNA中評估其改變狀態的基因，以評估其一致性。
最後，在復發時收集的變更數據將與相同類型的基線樣本數據同時列出。僅顯示兩個源之間存在不一致的位置。
有關生物標誌物的任何另外的探索性分析將在SAP或單獨的生物標誌物分析計畫中詳述。 8.6.4.2.3.     高級分析方法
可以執行高級分析方法，以探索生物標誌物與試驗終點之間的關係，並確定數據中的模式。更多詳細資訊將在SAP或單獨的生物標誌物分析計畫中提供。 8.7. 期中和最終iDFS分析
在記錄了約500起iDFS目標事件中的約200起、350起和425起事件（即分別約40%、70%和85%的資訊分數時）後，計畫進行三次期中分析。該等期中分析預計將在試驗中首例患者隨機化日期後約27個月、35個月和39個月進行。第一次期中分析的主要目的係由於缺乏療效（無效）而提前停止。無意在第一次期中分析時進行分析，以宣佈卓越的療效。第二次和第三次期中分析將允許試驗宣佈顯著的療效。第二次期中分析僅在所有患者均已隨機化且（如果未提前退出）根據第0節至少進行了一次基線後復發評估後進行。
將使用根據三階段（Lan-DeMets）成組序貫設計的α消耗函數以及（O’Brien-Fleming）型停止邊界（如East 6.4中所實施的）來構建療效停止邊界。 61
如East 6.4中所實施的Lan-DeMets（O’Brien-Fleming）型停止邊界將用作β消耗函數，以確定非約束性無效邊界。無效停止邊界的非約束性質的選擇確保療效停止邊界不受影響。
基於上述β消耗函數的選擇，如果恰好在200起iDFS事件時進行第一次期中分析，則在第一次期中以p值標度（或Z統計量標度）表示的無效邊界計算為p = 0.6752（或Z = 0.4544）。觀察到的（即標稱）p值必須大於p值標度療效邊界 = 0.6752（或觀察到的Z統計量必須 ＞ Z統計量標度邊界 = 0.4544）才能得出無效的結論。如果恰好在350起iDFS事件時進行第二次期中分析，則在療效期中以p值標度（或Z統計量標度）表示的療效邊界計算為p = 0.0074（或Z = -2.438）。觀察到的（即標稱）p值必須小於0.0074，才能在第二次期中分析中得出具有卓越療效的結論。類似地，如果恰好在425起iDFS事件時進行第三次期中分析，則在療效期中以p值標度（或Z統計量標度）表示的療效邊界計算為p = 0.0129（或Z = -2.2296）。觀察到的p值必須小於0.0129，才能在第三次期中分析中得出具有卓越療效的結論。
由於期中分析時觀察到的事件數量可能不完全等於計畫的200起、350起和425起iDFS事件，因此需要使用預先指定的α和β消耗函數，並基於在期中時觀察到的事件的實際數量和目標事件總數以計算準確的資訊分數，從而重新計算療效和無效邊界。然後將期中分析時觀察到的p值（或Z檢驗統計量）與重新計算的療效（或無效）邊界進行比較。
如果試驗持續至最終iDFS分析，則將在記錄約500起iDFS事件時進行最終iDFS分析。如果在期中分析時恰好觀察到200起、350起和425起事件，試驗繼續進行，並且在最終分析時恰好獲得500起事件，則觀察到的p值必須小於0.0202（或觀察到的Z統計量必須 ＜ -2.0503）以宣佈統計學意義。在實踐中，最終分析將基於最終iDFS分析截止日期時記錄的iDFS事件的實際數量和期中分析時已消耗的α進行。最終分析的邊界將根據預先指定的α消耗函數得出，以便所有分析的總體顯著性水平維持在0.025。
成組序貫設計的統計特性總結在下表A23中。 [ 表 A23] ：在期中或最終 iDFS 分析時因療效或無效而停止的模擬概率
場景 階段 # iDFS 事件 模擬累積概率（ % ） 模擬增量概率（ % ）
因療效而停止 因無效而停止 因療效而停止 因無效而停止
在H 0下（HR = 1） 期中1 200 32.7 32.7
期中2 350 0.8 0.8
期中3 425 1.5 - 0.7
最終 500 2.3 0.8
在H a下（HR = 0.73） 期中1 200 0.4 0.4
期中2 350 68.4 68.4
期中3 425 84.8 16.3
最終 500 93.1 8.3
在其他H a下（HR = 0.76） 期中1 200 0.8 0.8
期中2 350 54.0 54.0
期中3 425 73.3 19.3
最終 500 85.2 12.0
在其他H a下（HR = 0.80） 期中1 200 2.1 2.1
期中2 350 35.3 35.3
期中3 425 53.5 18.2
最終 500 67.9 14.4
注意：在East 6.4中進行模擬，模擬次數 = 10,000，並且 隨機化種子 = 123
期中分析結果將由不屬於試驗管理人員的獨立統計員提供給IDMC。
iDFS期中分析和最終分析的預計時間總結在表A24中。
在對iDFS進行期中分析時，IDMC將確定 (i) iDFS分析已超出療效的預先指定的界限，或 (ii) 因任何原因（包括無效或安全性原因）需要終止試驗。更多詳細資訊將在IDMC章程中描述。 [ 表 A24] ：期中分析和最終分析的估計時間表
首例患者隨機化後的月數 （近似值） # iDFS 事件 相對於危險比 0.73 的 累積把握度
27 200（40%） 0
35 350（70%） 68.4%
39 425（85%） 84.8%
44 500 93.1%
使用East 6.4計算
8.8. 樣本量計算
樣本量計算基於主要變數iDFS進行。第0節和第0節描述了待檢驗假設和檢驗策略的詳細資訊。在試驗中，預計II解剖學分期的患者的入組率約為40%，III解剖學分期的患者入組率約為60%。假設II解剖學分期的患者（不包括低風險患者）的5年iDFS率約為79%（基於來自一項回顧性研究的數據，該研究評估了Ki67和其他疾病特徵在HR陽性、HER2陰性EBC中的預後效應 62），III解剖學分期的患者的相應值約為72%（基於EBCTCG薈萃分析中接受AI治療≥ 4個淋巴結的患者的數據 30）。基於該等假設和各解剖學分期患者的預期分佈，對照組的總體5年iDFS預計為約74.8%。預計在標準ET的基礎上加用瑞波西利治療將使iDFS的危險率降低27%，即預期危險比為0.73。當總體危險比分別為0.73和0.76時，500起iDFS事件將提供約93%和85%的把握度。該計算假設藉由總體顯著性水平2.5%下的單側對數秩檢驗進行分析，患者以1 : 1的比例隨機化至兩個治療組，採用Lan-DeMets（O’Brien-Fleming）α消耗函數和Lan-DeMets（O’Brien-Fleming）β消耗函數的4階段成組序貫設計，以定義期中分析時非約束性無效規則，針對第一次期中分析使用的資訊分數為40%（僅無效），針對第二次和第三次期中分析使用的資訊分數分別為70%和85%（僅療效）。將在記錄約500起iDFS事件後進行最終分析。
假設從Q3-2020開始，入組率約為每月170例患者，至最終iDFS分析時脫落率為15%（即脫落危險率 = 每月0.00629），將共需對5,000例患者進行隨機化，以觀察首例患者隨機化日期後約44個月時的目標500起iDFS事件。該等計算使用套裝軟體East 6.4進行。 PK 採集的樣本量依據
計畫在本試驗中約有100例可評價患者進行PK特性鑒定。假設由於樣本採集和處理等問題，約20%的患者不可評價PK，計畫從研究組中的約130例患者中採集瑞波西利的PK樣本。根據歷史數據和瑞波西利的PK特徵選擇樣本量和採樣時間點。未計畫正式的統計推斷。 9. 行政、倫理和監管標準9.1. 品質控制和保證
在試驗開始前、在研究中心啟動訪視時或在研究者會議上，申辦方的授權代表將與研究者及其工作人員一起審查方案和CRF。在試驗期間，申辦方代表將訪視研究中心進行持續數據證實，以確認授權研究中心人員錄入至CRF的數據準確、完整且可從原始文件中確證；正在保護參與者的安全和權利；並且試驗按照當前獲批的方案、其他試驗協議、國際協調理事會藥品臨床試驗管理規範（ICH-GCP）和適用的監管要求進行。
研究者必須允許監查員接入所有相關原始文件，以確認其與CRF條目的一致性。諾華股份有限公司監查標準要求全面確證是否存在知情同意書、是否符合入選/排除標準以及是否有SAE文件。監查員根據試驗特定監查計畫採取另外的措施，以確保試驗正確進行和記錄。
在試驗進行期間或試驗結束後，研究者/機構還可能接受諾華股份有限公司或指定人員的稽查或CA的核查。稽查員/檢查員將在研究中心審查文件，以確保按照方案、GCP和適用的一種或多種監管要求進行試驗，並生成、記錄（documented/recorded）和報告數據。在該等活動期間，研究者/機構將允許申辦方和CA的授權代表檢查（並在適用法律要求時複製）臨床記錄。
在監查訪視、稽查和監管核查期間，必要時研究者及其相關人員應在場。 9.2. 倫理考慮因素 9.2.1.    試驗的倫理行為
本臨床試驗的設計根據ICH-GCP、適用的當地法規（包括歐盟指令2001/20/EC和2005/28/EC以及美國聯邦法規第21條）以及赫爾辛基宣言中規定的倫理原則進行，並且本臨床試驗的實施和報告也應根據該等要求進行。本試驗將按照倫理、科學和醫學標準進行，該等標準可保護參與者的權利和福利。 9.2.2.    研究者和IRB/IEC的職責
方案、擬定的PICF、其他相關文件以及給予患者的任何資訊在用於研究中心之前必須由適當組建的IRB/IEC進行審查和批准。必須獲得IRB/IEC的肯定決定，即臨床試驗已經過審查，可以在IRB、機構、GCP和適用監管要求規定的限制範圍內在機構/研究中心進行。將以書面形式向研究者做出該決定，並將該決定的副本提供給申辦方。
在研究中心開始試驗前，研究者必須簽署方案的簽名頁，確認他/她同意根據該等文件以及本方案中的所有說明和程序進行試驗。
研究者將同意向IRB/IEC提交所需的進度報告，並根據當地法規報告任何SAE、危及生命的問題或死亡（如適用）。研究者或申辦方將根據當地法規，向IRB/IEC告知在使用試驗藥物進行的其他臨床試驗中的SUSAR。研究者必須向IRB/IEC告知試驗終止。 9.2.3.    知情同意程序
符合要求的患者只有在獲得關於試驗預期目的、試驗治療、程序以及患者可能暴露的獲益和危險的相關資訊後，並且在提供書面（在法律或法規要求的情況下，由公正見證人見證）、經IRB/IEC批准的知情同意書後，才能包括在試驗中，或者，如果無法這樣做，則在當地法規允許的情況下，由患者的法律上可接受的代表提供這樣的同意書後，才能包括在試驗中。法律上可接受的代表係根據適用法律授權代表潛在患者同意患者參與試驗的個人或其他機構。如果患者的代表給予同意書，應在他/她理解的情況下盡可能告知患者有關試驗的資訊。如果患者有能力這樣做，他/她應親自簽署書面知情同意書或單獨的同意書並注明日期，以示同意。
獲批的PICF將由患者或他/她的法定代表和公正見證人（法律要求時）以及研究者閱讀，然後注明日期並簽名。研究者將在研究中心保留PICF原件，並向患者提供簽名PICF的原件影本（或影印件）。必須在進行任何試驗特定程序前獲得知情同意書，例如，在僅為確定資格而進行任何臨床處理之前。可執行應作為醫學實踐的一部分執行且無論是否考慮進入試驗均將完成的程序，例如疾病或醫學病症的診斷或治療，並且結果隨後用於確定試驗資格，而無需事先獲得同意。獲取知情同意書的過程應記錄在患者原始文件中。實際獲得患者知情同意書的日期將記錄在CRF中。
諾華股份有限公司（或授權代表）將在單獨文件中向研究者提供被視為適合本試驗且符合ICH-GCP指南和監管要求的擬定PICF。
PICF將包括一項聲明，根據該聲明，患者允許申辦方的正式授權人員和代表、IRB/IEC以及CA直接接入他們的數據，該等數據將根據適用的法規處理，例如健康保險隱私與責任法案（HIPAA）和通用數據保護條例（GDPR）。
研究者建議對本PICF進行的任何變更必須在提交給IRB/IEC之前征得諾華股份有限公司（或授權代表）的同意，並且必須在IRB/IEC批准後向監查員提供獲批版本的副本。
應告知具有CBP的女性，如果在試驗期間懷孕，服用試驗藥物可能會對胎兒造成未知風險，並且具有CBP的女性應同意為了參加試驗，其將在試驗持續時間內遵守避孕要求。如果存在患者無法可靠遵守此要求的任何問題，則其不應進入試驗。
如果獲得了可能與患者同意和繼續參與試驗的意願相關的重要新資訊，將修訂PICF並提交給IRB/IEC和CA（如適用）以獲得批准/肯定意見。然後將及時與患者討論新資訊，如果她/他同意繼續參與試驗，將簽署修訂的PICF並注明日期，患者將收到一份副本。
患者可以隨時退出試驗，不會影響未來的治療。在任何情況下，退出均應記錄在患者的臨床記錄中。 9.2.3.1. 另外的同意書
有兩份來自患者的視需要同意書：一份用於在剩餘殘留樣本時進行另外的生物標誌物評估（參見第0節），另一份用於採集另外的血液樣本用於藥物遺傳學評估（參見第0節）。
為了參與該等子研究，患者必須給予他/她的明確同意。如果患者選擇不參與視需要評估，這不會影響患者參與主研究試驗的能力。 9.2.4.    方案依從性
研究者聲稱他們將進行盡職調查以避免方案偏離。在任何情況下，研究者均不得聯繫諾華股份有限公司、TRIO或其代理人，請求批准方案偏離，因為不允許出現任何授權的偏離。
如果研究者認為方案偏離會改善試驗的實施，則必須考慮進行方案修正，除非這種修正經諾華股份有限公司同意並經IRB/IEC和CA批准，否則不能實施。
儘管需要批准正式的方案修正案，但預計研究者將針對本試驗中包括的任何患者的安全性採取任何必要的即時措施，即使該措施代表偏離該方案。在這種情況下，必須將此措施通知TRIO，並且必須根據當地法規（例如，英國要求在3天內通知緊急安全性措施）、但必須在10個工作日內通知試驗中心的IRB/IEC。
將在CSR中記錄和報告所有重大方案偏離。 9.2.5.    方案修正案
方案的任何變更或添加只能在書面方案修正案中進行，該方案修正案必須經諾華股份有限公司、CA（如果需要）和IRB/IEC批准。在IRB/IEC批准之前，僅可實施為消除對患者的直接危險以確保患者安全性所需的修正案。 9.3. 試驗停止
諾華股份有限公司保留在特定條件下停止本試驗的權利。 9.4. 數據處理和記錄保存 9.4.1.    試驗文件、記錄保存和文件的保留
各參與的研究中心將根據ICH E6 GCP第4.9節以及保護受試者機密性的監管要求和機構要求，保留本試驗的適當醫學和研究記錄。
基本文件係臨床試驗中重建和評價試驗所需的所有資訊、臨床發現、觀察結果或其他活動的原始記錄。該等原始文件和數據記錄的示例包括但不限於醫院記錄、臨床和辦公室圖表、實驗室筆記、備忘錄、患者日記或評價檢查單、藥房分發記錄、自動化儀器記錄的數據、確證準確性和完整性後認證的副本或轉錄本、縮微平片、底片、縮微膠片或磁性介質、X光片以及保存在藥房、實驗室和涉及臨床試驗的醫技科室的患者文件和記錄。對基本文件的變化必須具有可追溯性，不應掩蓋原始條目，如有必要應予以解釋（例如藉由稽查軌跡）。
研究者/機構必須按照ICH E6 GCP第8節中的規定和適用法規和/或指南的要求保存試驗文件。研究者/機構必須採取措施以防止意外或提前銷毀該等文件。
基本文件（書面版和電子版）必須在試驗完成後至少保留十五（15）年，除非諾華股份有限公司提供處理該等文件的書面許可，或根據適用法律、法規和/或指南要求將該等文件保留另外的一段時間。 9.4.2.    數據收集
試驗電子CRF係試驗的主要數據收集工具。CRF中報告的源自原始文件的數據應與原始文件一致，否則應解釋差異。必須記錄CRF中要求的所有數據。必須解釋任何缺失數據。系統將保持稽查軌跡。
指定的研究中心工作人員將在可用的7個日曆日內將方案要求的數據錄入CRF。CRF已使用符合21 CFR第11部分要求的經過充分驗證的啟用安全網路的軟體構建而成。研究中心工作人員在接受培訓之前，將不會獲得接入電子數據獲取（EDC）系統的許可權。自動驗證程式可核查CRF中的數據差異，允許研究人員修改或確證錄入的數據。
主要研究者負責確保錄入至CRF的數據和所有其他所需報告的數據完整、準確，並及時進行錄入和更新。
PRO數據將由患者記錄在紙質表中，並由研究中心工作人員錄入至CRF。
將採集用於實驗室數據的血液樣本，並在當地進行血液樣本處理。ECG數據將發送至中心實驗室進行處理，結果將以電子方式發送至研究中心和諾華股份有限公司（或授權代表）。
生物標誌物血液樣本和腫瘤樣本將由研究中心採集，並發送至諾華股份有限公司指定的中心實驗室進行處理，結果將以電子方式發送至諾華股份有限公司（或授權代表）。 9.4.3.    數據庫管理
諾華股份有限公司（或授權代表）將審查研究工作人員錄入的數據的完整性和準確性。這係一項開放標籤試驗。研究者、患者、TRIO和申辦方將完全瞭解治療分配。為盡可能減少對試驗治療的瞭解的潛在影響，在進行最終iDFS分析之前，不應按治療組進行匯總統計分析（整個試驗的療效或安全性）（方案中規定的分析除外）。
將針對差異和缺失值創建說明問題性質和要求澄清的電子數據質疑，並藉由EDC系統將之發送至研究中心。要求指定的研究中心工作人員在規定的時間線內回復質疑，並對數據進行任何必要的變更。
將使用採用解剖治療化學分類系統的世界衛生組織（WHO）藥物參考清單對錄入至數據庫的伴隨治療、既往藥物和全身性抗癌療法進行編碼。將使用監管活動醫學詞典（MedDRA）術語對病史/當前醫學病症和AE進行編碼。
有關向患者分配的所有試驗治療的隨機化代碼和數據以及所有IRT分配的劑量變化將在一個或多個供應商（還將管理IRT數據庫）提供的系統中進行跟蹤。數據將以電子方式發送至諾華股份有限公司人員（或授權代表）。
在確證數據完整且準確後，將宣佈數據庫鎖定。在對鎖定的數據進行任何數據庫變化之前，需要藉由TRIO與諾華股份有限公司生物統計和數據管理全球負責人以及臨床開發全球負責人之間的聯合書面協議獲得授權。
數據庫鎖定後，研究者將接收患者數據的電子或紙質副本，用於在研究中心進行存檔。 9.4.4.    數據保護
將在本試驗的執行中使用患者的個人數據和研究者的個人數據，並應按照所有適用法律法規（例如HIPAA和GDPR）進行治療。
當處理或存檔與研究者和/或患者相關的個人數據時，TRIO、諾華股份有限公司及其代表應採取所有適當措施，以保護和防止任何未經授權的第三方接入此數據。 9.4.5.    數據機密性
研究者必須確保患者的機密性；在提交給TRIO或諾華股份有限公司（或代表）的任何文件中均不得識別患者身份，例如，必須對包含患者姓名的簽署的PICF和患者入組日誌嚴格保密。這樣的文件必須保存在研究中心，以便識別患者身份。
本試驗的數據收集系統使用內置的安全功能對所有數據進行加密，以便雙向傳輸，防止對機密參與者資訊的未授權接入。對系統的接入將藉由一系列單獨分配的使用者識別代碼和密碼進行控制，僅已完成先決條件培訓的授權人員才能使用該等使用者識別代碼和密碼。
在錄入關鍵敏感個人身份資訊（患者姓名首字母縮寫和確切出生日期）之前，系統將提示研究中心確證是否允許收集此數據。如果研究中心指出國家/地區規則或倫理委員會標準不允許收集該等項目，系統將不會徵集患者姓名首字母縮寫。將徵集出生年份（代替確切出生日期），以確定患者符合方案年齡要求，並能夠在評估實驗室測試結果時使用適當的年齡相關性正常範圍。
關於試驗的所有資訊以及先前未發表的資訊均被視為機密專有資訊。本機密資訊仍為諾華股份有限公司的專有財產，未經諾華股份有限公司事先書面同意，不得向他人揭露。除非在進行本試驗時，否則不得使用資訊。 9.5. 指導委員會
SC將由參與試驗（但不是IDMC成員）的具有豐富BC治療經驗的研究者、患者宣導者以及來自臨床試驗團隊的諾華股份有限公司和TRIO代表組成。
SC將根據情況需要建議和批准修改，確保根據方案對試驗進行透明管理。SC將審查臨床試驗方案和任何修正案（如適用）。SC還將與臨床試驗團隊一起制定針對試驗結果發表的建議，包括作者署名規則。SC職務的詳細資訊將在SC章程中定義。 9.6. 財務揭露
財務揭露應由在研究中心直接參與患者治療或評價的試驗人員在試驗開始前提供。 9.7. 負債保險
如果需要，研究者可以向IRB/IEC轉發申辦方提供的保險文件副本，以涵蓋他/她的責任和任何其他參與方的責任。 9.8. 資訊和出版物的使用
諾華股份有限公司致力於遵循適用於報告其創新藥物的試驗結果的高倫理標準，包括適時告知和出版臨床試驗結果，無論其結局如何。諾華股份有限公司確保本方案的關鍵設計要素將在試驗開始前發佈在公眾可接入的數據庫上，例如www.clinicaltrials.gov。此外，成人患者的干預性臨床試驗結果會在試驗完成後1年內發佈在www.novartisclinicaltrials.com上，這係可公開接入的臨床試驗結果的數據庫（即末例患者末次訪視[LPLV]）。
未經諾華股份有限公司和SC（如適用）批准，不得出版、摘取或演示該試驗。
諾華股份有限公司遵循國際醫學期刊編輯委員會的作者署名指南（www.icmje.org）和將向其提交出版物的期刊或大會的其他特定指南。
作者不會因其撰寫的出版物而直接從諾華股份有限公司或藉由專業醫學寫作機構獲得報酬。可要求一名或多名作者在科學大會上展示學術海報或口頭演示；但是，不會為這樣的演示提供酬金。
作為諾華股份有限公司對出版物完全透明的承諾的一部分，諾華股份有限公司支持充分揭露試驗和出版物的所有資金來源，以及所有作者的任何財務和非財務性質的實際和潛在利益衝突，包括醫學寫作/編輯支持（如適用）。
有關諾華股份有限公司申辦研究的結果發表的諾華股份有限公司指南，請參閱www.novartis.com。 10. 參考文獻 1.  Torre LA, Bray F, Siegel RL, 等人:  Global cancer statistics [全球癌症統計]，2012. 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適用於本試驗的根據AJCC第8版的解剖學分期組指南呈現在以下 錯誤！未找到參考源。中（修改自 63）。 [ 表 A25] ： AJCC 第 8 版解剖學分期組（不包括分期 IV 組）
解剖學分期組 T- 類別 N- 類別
0 Tis N0
IA T1 N0
IB T0-1 N1mi
IIA T0-1 N1
T2 N0
IIB T2 N1
T3 N0
IIIA T0-3 N2
T3 N1
IIIB T4 N0-2
IIIC 任何T N3
注意：T2、T3、T4腫瘤伴淋巴結微轉移（N1mi）使用N1類別進行分期。 附錄2：輔助乳癌試驗中療效終點的標準化定義（基於STEEP）的指南
適用於本研究的iDFS終點定義呈現在下表A26中。 [ 表 A26] ：輔助治療中乳癌臨床試驗終點的擬定標準化定義
終點 侵襲性同側乳房腫瘤復發 局部 / 區域侵襲性復發 遠端復發 * BC 導致的死亡 非 BC 原因導致的死亡 不明原因導致的死亡 侵襲性對側 BC** 同側 DCIS 對側 DCIS 第二原發性侵襲性癌（非乳房） ***
OS X X X
iDFS X X X X X X X X
DDFS X X X X X
RFS X X X X X X
LRRFS X X X X X
修改自 35中的表2
注意：小葉原位癌不作為事件包括在該等定義中，因為它通常不被認為係乳癌的直接前兆。
縮寫：BC，乳癌；DCIS，導管原位癌；OS，總體生存；iDFS，無侵襲性疾病生存期-侵襲性；DDFS，無遠處疾病生存期；DRFS，遠處無復發生存期；LRRFS：無局部-區域復發生存期：RFS，無復發生存期。
*也應使用適當的通用數據元素術語報告首次轉移的部位。
**術語「對側侵襲性乳癌」優先於「第二原發性乳癌」，因為其不太模棱兩可。同側侵襲性乳癌推測係復發。
***第二原發性非乳癌不應包括鱗狀或基底細胞皮膚癌，或任何部位的新發原位癌。
附錄3：復發檢測指南
將藉由計畫或計畫外臨床評價檢測復發。除非患者存在不可接受的風險或根據第0節另有規定，否則應藉由醫學成像評價疑似復發並藉由組織學（或細胞學，適用時）確認疑似復發。
根據以下指南，復發將分為局部、區域或遠端復發，或對側侵襲性乳癌或第二原發性非乳房侵襲性癌： • 局部侵襲性乳癌復發或同側侵襲性乳房腫瘤復發：侵襲性乳癌累及與原發性腫瘤相同的乳房。導管和小葉原位癌以及對側乳房和/或對側淋巴結的腫瘤不被視為局部侵襲性復發。
局部復發必須藉由組織學確認。局部侵襲性乳癌復發的組織學類型應記錄在CRF中。 • 區域乳癌復發：同側腋窩、區域淋巴結（所有級別）、胸壁或同側乳房皮膚的侵襲性乳癌。對側乳房的腫瘤不被視為區域復發。
局部復發必須藉由組織學（較佳的）或細胞學確認。區域復發的特別部位應記錄在CRF中。 • 遠端復發：乳癌的遠端轉移（骨骼、遠處淋巴結、內臟器官、CNS、骨髓等）或任何非局部或區域性的侵襲性乳癌復發部位。
遠端復發必須藉由組織學（較佳的）或細胞學確認，除非該操作對患者會造成不可接受的風險。
如果藉由骨掃描確定了骨轉移，如果無法藉由生檢確認，則必須藉由組織學（較佳的）或放射學影像（CT、MRI或FDG-PET-CT）確認。
如果無法藉由生檢確認，則必須藉由組織學（較佳的）、細胞學或放射學影像（CT或MRI，均採用靜脈（IV）造影劑）確認中樞神經系統的轉移。
所有其他部位的轉移必須藉由組織學（較佳的）或細胞學確認，除非該操作對患者存在不可接受的風險。
應在CRF中報告前三個最主要的遠處轉移的位置，優先考慮內臟（包括腦）轉移，而不是骨轉移、遠處淋巴結或皮膚轉移。 • 對側侵襲性乳癌：對側乳房中的任何侵襲性乳癌，伴或不伴對側淋巴結受累。對側侵襲性乳癌必須藉由組織學確認。原位/非侵襲性對側乳癌不包括在對側侵襲性乳癌中。對側侵襲性乳癌的組織學類型和特定部位應記錄在CRF中。 • 第二原發性非乳房侵襲性癌：任何第二原發性非乳房侵襲性癌。第二原發性非乳房侵襲性癌必須藉由組織學確認。原位/非侵襲性癌和皮膚基底細胞或鱗狀細胞癌不被視為第二原發性非乳房侵襲性癌。第二原發性非乳房侵襲性癌的組織學類型和位置應記錄在CRF中。 附錄4：伴隨藥物
一般而言，本研究中允許使用患者護理所需的任何伴隨藥物，除非下文明確禁止。研究藥物組合投與可能導致藥物-藥物相互作用（DDI），這可能導致伴隨藥物和/或瑞波西利的活性降低或毒性增強。
以下列表基於諾華股份有限公司PK科學備忘錄、諾華股份有限公司臨床試驗的藥物-藥物相互作用（DDI）和合用藥物注意事項（發佈日期：2018年1月），其根據印第安那大學醫學院的P450藥物相互作用表（https://drug-interactions.medicine.iu.edu/Main-Table.aspx）彙編而成，並補充了FDA行業指南藥物相互作用研究 - 研究設計、數據分析以及對給藥和標籤的影響（2012年2月）草案（fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/ guidances/ucm292362.pdf）和華盛頓大學藥物相互作用數據庫（www.druginteractioninfo.org）。
有關可能導致QT間期延長和/或TdP的當前藥物列表，請參閱CredibleMeds®網站（https://crediblemeds.org/）。
該等列表並不全面，僅供參考。如有任何問題，請聯繫TRIO醫學監查員。請注意，該等清單可能包括根據第0節被視為禁用的藥物；將它們列入下表中不得被解釋為允許使用它們。 [ 表 A27] ：瑞波西利治療期間禁用藥物的列表
類別 藥物名稱
強效CYP3A4/5抑制劑 阿紮那韋/利托那韋、博賽潑維、克拉黴素、考比司他、考尼伐坦、達諾瑞韋/利托那韋、達蘆那韋/利托那韋、艾維雷韋/利托那韋、葡萄柚汁、艾代拉裡斯、茚地那韋、茚地那韋/利托那韋、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韋/利托那韋、咪拉地爾、萘法唑酮、奈非那韋、奧比他韋/帕利瑞韋/達薩布韋/利托那韋（VIEKIRA PAK）、泊沙康唑、利托那韋、沙奎那韋/利托那韋、特拉匹韋、泰利黴素、普拉那韋/利托那韋、醋竹桃黴素、伏立康唑
強效CYP3A4/5誘導劑 阿帕他胺、卡馬西平 3、恩紮盧胺、魯瑪卡托（lumacaftor）、米托坦、苯巴比妥、苯妥英 3、利福布丁、利福平（利福平） 3、聖約翰草（貫葉金絲桃） 2,3
具有NTI 1的CYP3A4/5底物 阿芬太尼、阿司咪唑、西沙必利、環孢素、雙麥角胺（diergotamine）（雙氫麥角胺（dihydroergotamine））、麥角胺、芬太尼、洛美他派（lomitapide） 5、洛伐他汀、尼卡地平、尼索地平、匹莫齊特、奎尼丁、辛伐他汀、西羅莫司、他克莫司
具有QT間期延長已知風險的藥物 4 胺碘酮、阿那格雷、三氧化二砷、阿司咪唑、阿奇黴素、苄普地爾氯喹、可卡因氯丙𠯤、西洛他唑、環丙沙星、西沙必利、西酞普蘭、克拉黴素、丙吡胺、多非利特、多潘立酮、多奈哌齊、決奈達隆、氟哌利多、紅黴素、依他普侖、氟卡尼、氟康唑、加替沙星、格帕沙星（Grepafloxacin）、鹵方特瑞（Halofantrine）、氟哌啶醇、伊布利特、左氧氟沙星、左美嗎𠯤（Levomepromazine）、左舒必利、左美沙朵（Levomethadyl）、美索嗒𠯤（Mesoridazine）、美沙酮、莫西沙星、昂丹司瓊、奧沙利鉑、鹽酸罌粟鹼（冠狀動脈內）、戊烷脒、匹莫齊特、普羅布考、普魯卡因胺、丙泊酚、奎尼丁、羅紅黴素、七氟烷、索他洛爾、司氟沙星、舒必利、舒托必利、特利加壓素、特羅地林、特非那定、甲硫嗒𠯤、凡德他尼
草藥製劑/藥物或膳食補充劑 在整個研究期間，禁止使用稱為CYP3A4/5強效誘導劑或抑制劑的草藥製劑/藥物或膳食補充劑或具有QT間期延長已知風險的草藥製劑/藥物或膳食補充劑。該等包括但不限於：聖約翰草、卡瓦、麻黃、銀杏、脫氫表雄酮（DHEA）、育亨樹皮、鋸棕櫚、黑升麻和人參。患者應在首劑研究藥物前7天停止使用該等草藥製劑/藥物或膳食補充劑。
其他研究和抗腫瘤療法 在研究期間不得對患者使用其他研究療法。在患者接受研究藥物期間，不得給予患者除試驗治療之外的抗癌療法（化療、激素療法，包括但不限於所有SERMS（包括雷洛昔芬）、生物或放射療法和手術）。如果患者需要這樣的藥物，則患者必須停用研究藥物。
1NTI = 窄治療指數藥物，其暴露量-反應表明伴隨使用強效抑制劑增加其暴露水平可能會導致嚴重的安全性問題（例如TdP），或血液中最低毒物濃度和最低有效濃度差異＜ 2倍的藥物。 2草藥產品 3P-gp誘導劑 4提供的列表截至2019年12月。核査https www.crediblemeds.org/healthcare-providers/drug-list，以瞭解更新的列表。 5藥物有肝臟毒性風險警告。盡可能避免共同投與QT延長藥物或任何可能增加藥物相關QT延長風險（例如，藉由潛在DDI增加瑞波西利的暴露量或QT間期延長藥物的暴露量）的任何其他藥物。具有QT間期延長和/或TdP的已知風險、可能風險或條件性風險的藥物的明確列表可在qtdrugs.org線上獲取。 來源：諾華股份有限公司PK科學備忘錄：諾華股份有限公司臨床試驗的藥物-藥物相互作用（DDI）和合用藥物注意事項（2018年1月），其根據印第安那大學「臨床相關」Flockhart Table™、華盛頓大學藥物相互作用數據庫和FDA藥物開發和藥物相互作用：底物、抑制劑和誘導劑的表彙編而成。
[ 表 A28] ：瑞波西利治療期間謹慎使用的藥物的列表
類別 藥物名稱
中效CYP3A4/5抑制劑 阿瑞匹坦、安普那韋、阿魏（asafoetida）樹脂（阿魏（Ferula asafoetida））西咪替丁、克唑替尼、地爾硫卓、福達瑞韋（faldaprevir）、伊馬替尼、艾沙康唑、奈妥匹坦、尼洛替尼、托非索泮、華中五味子（Schisandra sphenanthera，南五味子）、維拉帕米
中效CYP3A4/5誘導劑 波生坦、達拉非尼、依法韋侖、依曲韋林、染料木黃酮、洛匹那韋 5、莫達非尼、萘夫西林、特羅司他（telotristat）
敏感CYP3A4/5底物 1 α-二氫麥角隱亭、阿哌沙班、阿瑞匹坦、阿托伐他汀、阿伐那非、博舒替尼、溴替唑侖、布地奈德、丁螺環酮、大麻素類 6、大麻二酚 6、考比替尼、達非那新、達沙替尼、依巴斯汀、依立曲坦、依普利酮、依維莫司、非洛地平、氟替卡松、格拉瑞韋、伊布替尼、艾沙康唑、伊伐佈雷定、依伐卡托、本茀醇、魯拉西酮、馬拉韋羅、咪達唑侖、米哚妥林、納洛塞醇（naloxegol）、奈拉替尼、哌羅匹隆、奎硫平、雷帕黴素（ridaforolimus）、利伐沙班、西地那非、西米普韋、替格瑞洛、替利定、托伐普坦、三唑侖、烏利司他、伐地那非、維奈克拉、維立韋羅（vicriviroc）、伏環孢素
BSEP抑制劑 阿來替尼、阿托伐他汀、溴隱亭、坎地沙坦、氯倍他索、氯法齊明、達比加群酯、雙嘧達莫、格列本脲、格拉瑞韋、來迪派韋、米非司酮、吡格列酮、利血平、利福黴素、西米普韋、替米沙坦、汀考達、曲格列酮、維帕他韋
存在QT間期延長的可能風險的藥物 2 阿夫唑𠯤、阿撲嗎啡、阿立哌唑、青蒿醇+哌喹、阿塞那平、阿紮那韋、阿托西汀、貝達喹啉、苯達莫司汀、硼替佐米、博舒替尼、丁丙諾啡、卡博替尼、卡培他濱、塞瑞替尼、氯丙咪𠯤、克唑替尼、氯氮平、氰美馬𠯤（氰美馬𠯤亞碸）、達拉非尼、達沙替尼、地加瑞克、德拉馬尼、地昔帕明、右美托咪定、朵拉司瓊、依法韋侖、艾格司他、表柔比星、甲磺酸艾日布林、瑞替加濱（ezogabine）（瑞替加濱（retigabine））、法莫替丁、非胺酯、芬戈莫德、氟哌噻噸、吉米沙星、格拉司瓊、氫可酮-ER、伊潘立酮、丙咪𠯤（imipramine）（丙咪𠯤（Melipramine））、伊拉地平、凱他色林、拉帕替尼、樂伐替尼、亮丙瑞林、洛哌丁胺、鋰、甲哌酮、米哚妥林、米非司酮、米拉貝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、耐昔妥珠單抗（necitumumab）、尼洛替尼、諾氟沙星、去甲替林、諾西那生、氧氟沙星、奧氮平、奧希替尼、催產素、帕利哌酮、帕洛諾司瓊、帕比司他、帕瑞肽、培唑帕尼、全氟丙烷脂質微球、奮乃靜、吡西卡尼、匹莫范色林、匹泮哌隆、異丙𠯤、丙硫噴地、奎硫平、雷諾𠯤、利匹韋林、利培酮、羅米地辛、舍吲哚、索拉非尼、舒尼替尼、他莫昔芬、特拉萬星、丁苯那𠯤、替匹嘧啶/曲氟尿苷、替紮尼定、托特羅定、托瑞米芬、三甲丙咪𠯤、托烷司瓊、伐地那非、維莫非尼、文拉法辛、伏立諾他、齊拉西酮
MATE1/2底物 3 阿昔洛韋、頭孢胺苄、西咪替丁、非索非那定、更昔洛韋、格隆溴銨、二甲雙胍、吲哚洛爾、吡西卡尼、雷尼替丁、托泊替康、伐尼克蘭
OCT1/2底物 4 金剛烷胺、卡鉑、順鉑、頭孢胺苄、頭孢拉定、異丙托溴銨、拉米夫定、利格列汀、二甲雙胍、奧沙利鉑、奧昔布寧、苯乙雙胍、吡鉑、吡西卡尼、吲哚洛爾、雷尼替丁、索拉非尼、托烷司瓊、曲司氯銨、蕪地溴銨（umeclidinium）和齊多夫定
BCRP底物 柔紅黴素、多替拉韋、多柔比星、血卟啉、伊馬替尼、胺甲喋呤、米托蒽醌、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、伊立替康、炔雌醇、柳氮磺吡啶、索磷布韋、替諾福韋、托泊替康、維奈克拉
1敏感底物包括與強效抑制劑聯合投與時血漿AUC值已被證明增加5倍或更高的藥物。 2提供的列表截至2018年1月。核査https www crediblemeds.org/healthcare-providers/drug-list，以瞭解更新的列表。 3MATE1和MATE2共用相當大的底物特異性。 4OCT1和OCT2共用相當大的底物特異性。 5與利托那韋組合時，禁止使用洛匹那韋和阿紮那韋。 6基於與酮康唑（CYP3A4抑制劑）聯合投與時大麻二酚（CBD）、四氫大麻酚（THC）、11-羥基THC的暴露量增加約2-3倍的數據；Stott 等人, Springerplus.2013; 2: 236 來源：諾華股份有限公司PK科學備忘錄：諾華股份有限公司臨床試驗的藥物-藥物相互作用（DDI）和合用藥物注意事項（2018年1月），其根據印第安那大學「臨床相關」Flockhart Table™、華盛頓大學藥物相互作用數據庫和FDA藥物開發和藥物相互作用：底物、抑制劑和誘導劑的表彙編而成。
附錄5.患者報告的結局 EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-BR23
EORTC QLQ-C30包含30項，由多目量表和單項量表組成。該等包括5個功能量表（身體、角色、情感、認知和社會功能）、3個症狀量表（疲勞、噁心/嘔吐和疼痛）、6個單項（呼吸困難、失眠、食欲減退、便秘、腹瀉和財務影響）和一個總體健康狀況/QoL量表。 57
EORTC QLQ-BR23僅與EORTC QLQ-C30一起用於女性，並提供與乳癌特別地相關的另外23項的資訊。它包含5個多項量表，用於評估全身性療法副作用、手臂症狀、乳房症狀、身體意象和性功能。此外，單項可評估性享受、脫髮和未來前景。
所有量表和單項指標的評分範圍為0至100。高量表評分代表較高的反應水平。因此，功能量表的高評分代表功能水平較高/達到健康水平；總體健康狀況/QoL的高評分代表QoL較高，但症狀量表/項目的高評分代表症狀/問題水平較高。所有評分將遵循EORTC評分手冊定義的評分程序。
這兩個問卷的實例見圖5和圖6。本文提供的問卷係僅供參考的範例。試驗中患者完成的問卷將由TRIO提供，以用作原始文件。 EQ-5D-5L
EQ-5D-5L係一種健康效用的標準化指標，可為個人的健康狀況提供單一指數值。EQ-5D-5L經常用於衛生保健的經濟評價，已被證明係一種有效且可靠的量表。 59EQ-5D-5L包含健康相關QOL五個維度（HRQOL，即行動能力、自我護理、日常活動、疼痛或不適以及焦慮或抑鬱）中的每一個維度的一項。每個項目的回答選項各不相同，沒有問題（例如「…走動沒有問題」）、中度問題（例如「…走動有些問題」）或極端問題（例如「…不能走動」）。患者對HRQOL的五個維度的回答反映了一種特定的健康狀況，該健康狀況對應於在0（死亡）至1（完美健康）的連續標度上該狀態的人群偏好權重。還包括一個範圍為從0至100的視覺模擬量表（VAS），以記錄患者對其總體健康狀況的評級。EQ-5D-5L評分越高代表健康狀況越好。所有數據的評分和處理將遵循EuroQoL組定義的使用者指南。 59
該問卷的示例見圖7。本文提供的問卷係僅供參考的範例。試驗中患者完成的問卷將由TRIO提供，以用作原始文件。 HADS
HADS係一份包含14個項目的自我完成問卷，旨在篩選醫院內外和社區環境中的抑鬱和焦慮情況。HADS大約需要10分鐘來完成，其已廣泛用於測量成人的抑鬱和焦慮情況。儘管術語「醫院」係指首次開發該量表的環境，但在世界各地進行的許多研究已證實，當在社區環境和初級保健醫療實踐中使用時，該術語也是有效的。
偶數問題與抑鬱相關，奇數問題與焦慮相關。所有項目的評分範圍為3至0，每個分量表的最高評分為21分。11分或更高的評分表示很可能存在情緒障礙，8至10分提示情緒障礙。為了便於解釋，抑鬱和焦慮係獨立的指標，可映射到四個範圍：正常（0-7）、輕度（8-10）、中度（11-15）和重度（16-21）。對於缺失數據，單個項目的評分可使用其餘六個項目的平均值進行推斷。然而，如果缺失一個以上項目，則不應對問捲進行評分。
該問卷的示例見圖8。本文提供的問卷係僅供參考的範例。試驗中患者完成的問卷將由TRIO提供，以用作原始文件。 VIII - 附錄 B - 第一個可解讀的結果1.    執行概要 (a) 表 B0-1 結果總結
關鍵參數 定義 結局
主要終點 比較瑞波西利+ ET與僅ET的無侵襲性疾病生存期（iDFS） 在 IA-3 跨越了療效邊界來源：表B4.1-1、表B4.1-2
次要終點 OS、RFS、DDFS 來源：表B4.2-1、表B4.2-2、表B4.2-3
安全性 TEAE TEAE的頻率 來源：表B5.1-1
安全性 嚴重TEAE、死亡 嚴重TEAE的頻率 來源：表B5.1-2、表B5.1-7、表B5.1-8
•   研究CLEE011O12301C係一項評價瑞波西利（RIB）3年方案（劑量為400 mg劑量，3週用藥/一週停藥）與內分泌療法（來曲唑/阿那曲唑）（ET）和戈舍瑞林（用於絕經前女性）5年方案的組合作為輔助治療在激素受體陽性、HER2陰性、早期乳癌患者中的療效和安全性的III期、多中心、隨機、開放標籤試驗 •   2019年1月10日至2021年4月20日，總計5101例患者按1:1的比例隨機化至RIB + ET組（n = 2549）或僅ET組（n = 2552）。隨機化按以下因素分層： • AJCC解剖學分期：II [2154（42.2%）] vs III [2947（57.8%）] • 絕經狀態：絕經前/男性[2253（44.2%）] vs絕經後[2848（55.8%）] • 既往化療：是[4432（86.9%）] vs否[669（13.1%）] • 區域：北美洲/西歐/大洋洲[3128（61.3%）] vs世界其他地區[1973（39.7%）] •   由IDMC在2023年3月21日對數據進行的方案預先指定的第三次期中分析（IA3）審查，達到了療效邊界。因此，委員會建議停止研究以實現早期療效，因此該期中療效分析現在被視為研究的最終分析，以證明RIB + ET相比於ET在iDFS方面的優效性。然而，將繼續收集療效數據，直至末例患者隨機化後約5年。本文件描述了在2023年2月22日鎖定的數據庫上執行的IA3的第一個可解讀的結果（FIR）。 •   本FIR提供了該研究IA3的關鍵療效和安全性結果，不包括任何臨床解釋。 •   IA3截止日期（2023年1月11日）係基於約425起iDFS事件（占總計500起事件的約85%）的預測來規劃的。在數據庫鎖定時，截至截止日期記錄了426起iDFS事件（占總計500起事件的85.2%）。中位跟蹤持續時間為34個月（從隨機化至數據截止日期）。最短跟蹤時間為21個月。兩組的iDFS中位跟蹤時間均為27.7個月。 •   治療組在人口統計學和基線特徵方面係平衡的 •   有2549例患者隨機化至RIB + ET組，其中2526例（99.1%）患者接受了治療。有2552例患者隨機化至僅ET組，其中2442例（95.7%）患者接受了治療。 • RIB + ET組23例（0.9%）患者和僅ET組110例（4.3%）患者在接受任何治療前停止了治療。 • RIB + ET組有1984例（77.8%）患者仍在接受治療，僅ET組有1826例（71.6%）患者仍在接受治療。 •   RIB + ET組515例（20.2%）患者完成了3年RIB治療方案 • 最常見的RIB停藥原因係不良事件，有477例患者（18.7%）。 •   在RIB + ET組239例（10.2%）患者和僅ET組282例（11.1%）患者中報告了因患者決定、撤銷同意或失訪而停藥 主要療效終點 • 該研究達到了其主要目的。研究中有426起iDFS事件（RIB組有189起[7.4%]，ET組有237起[9.3%]），iDFS事件風險相對降低約25.2%（HR 0.748，95% CI：（0.618，0.906）；單側分層對數秩檢驗p值 = 0.0014）。結果超出了預先指定的Lan-DeMets（O’Brien-Fleming）停止邊界（p值小於0.0128，以聲明具有卓越療效）。 •   RIB + ET組的3年iDFS率為90.4%，95% CI為（88.6%，91.9%），僅ET組的相應值為87.1%，95% CI為（85.3%，88.8%）。 •   在解剖II期EBC患者亞組中，RIB + ET組有49/1011起（4.8%）iDFS事件，僅ET組有65/1034起（6.3%），iDFS危險比為0.761，95% CI：（0.525，1.103）。 • RIB + ET組的3年iDFS率為94.2%，95% CI為（92.1%，95.7%），僅ET組的相應值為91.2%，95% CI為（88.5%，93.3%）。 •   在解剖III期EBC患者亞組中，RIB + ET組有140/1528起（9.2%）iDFS事件，僅ET組有172/1512起（11.4%），iDFS危險比為0.74，95% CI：（0.592，0.925）。 • RIB + ET組的3年iDFS率為87.3%，95% CI為（84.3%，89.8%），僅ET組的相應值為84.1%，95% CI為（81.4%，86.4%）。 •   總體而言，所有預先指定亞組（包括絕經狀態和淋巴結狀態）的iDFS改善通常一致 • N0：RIB + ET相比於僅ET組的HR為0.630，95% CI為（0.341，1.165） • N1-N3: RIB + ET相比於僅ET組的HR為0.771，95% CI為（0.630，0.944） • 絕經前和男性：RIB + ET相比於僅ET組的HR為0.722，95% CI為（0.530，0.983） • 絕經後：RIB + ET相比於僅ET組的HR為0.781，95% CI為（0.613，0.997） •   根據研究方案，僅在總體研究人群中正式測試iDFS 次要療效終點 •   無復發生存期（RFS）：RIB + ET組與僅ET組中分別報告了159/2549起（6.2%）與207/2552起（8.1%）RFS事件。RIB + ET相比於僅ET的RFS HR為0.719，95% CI為（0.584，0.884）。單側標稱p值為0.0008。 •   無遠處疾病生存期（DDFS）：RIB + ET組與僅ET組中分別報告了167/2549起（6.6%）與212/2552起（8.3%）DDFS事件。RIB + ET相比於僅ET的DDFS HR為0.739，95% CI為（0.603，0.905）。單側標稱p值為0.0017。 •   總生存期（OS）：RIB + ET組與僅ET組中分別報告了61/2549起（2.4%）與73/2552起（2.9%）OS事件。RIB + ET相比於僅ET的OS HR為0.759，95% CI為（0.539，1.068）。單側標稱p值為0.0563。 •   次要療效終點的p值為標稱值，未針對多重性進行調整 安全性和耐受性 •   RIB + ET組研究治療中位暴露持續時間為30.1個月，僅ET組為30.0個月（從治療開始至末次治療（根據數據截止日期）） • 515例（20.2%）患者完成了3年RIB方案，1450例（56.9%）患者實現了2年或更長時間的治療。 •   1071例（42.4%）患者減少了RIB劑量。566例（22.4%）患者因AE需要減少RIB劑量 •   RIB + ET組和僅ET組分別報告了以下治療期出現的不良事件（TEAE）： • 任何TEAE                       97.9% vs 87.1% • ≥ 3級TEAE                      62.6% vs 17.8% • 嚴重TEAE                       13.3% vs 9.9% • 導致治療停止的TEAE   20.7% vs 5.3% •   RIB + ET組和僅ET組分別有總計19例（0.8%）和9例（0.4%）患者在治療期間死亡（至治療結束後30天）。RIB + ET組和僅ET組治療期死亡的主要原因分別為 • 不良事件           0.5% vs. 0.2% • 疾病復發            0.3% vs. 0.2% • 其他                   0% vs. ＜ 0.1% •   在因不良事件導致的治療期死亡中，RIB + ET組中6例（0.2%）患者和僅ET組中1例（0.0%）患者因Covid-19死亡。 •   RIB + ET組和僅ET組研究期間（治療期和治療後）總體死亡的主要原因分別為 • 疾病復發/進展         1.6% vs. 2.5% • 不良事件                  0.5% vs. 0.2% • 其他                          0.2% vs. 0.4% •   RIB + ET組和僅ET組中3/4級血液學實驗室異常分別為 • 嗜中性球（10E9/L）偏低           44.6% vs. 1.7% • 低白血球（10E9/L）偏低           27.3% vs. 0.6% • 淋巴細胞（10E9/L）偏低           19.4% vs. 7.0% •   RIB + ET組和僅ET組中3/4級生物化學實驗室異常分別為 • 丙胺酸胺基轉移酶（IU/L）偏高                    7.9% vs. 1.0% • 天門冬胺酸胺基轉移酶（IU/L）偏高等級    5.1% vs 1.1% • γ-麩胺醯轉移酶（IU/K）偏高                        3.7% vs. 3.6% •   基於中心評估確定的顯著ECG值 • RIB + ET組和僅ET組QTcF間期相對於基線增加＞ 60 ms的發生率分別為0.8% vs. 0.1% • RIB + ET組和僅ET組QTcF ＞ 480 ms的發生率分別為0.4% vs. 0.2% • RIB + ET組和僅ET組QTcF ＞ 500 ms的發生率分別為0.1% vs. 0.0% •   （ALT或AST）＞ 3 × ULN且TBL ＞ 2 × ULN且ALP ＜ 2 × ULN：RIB + ET組和僅ET組分別有總計8例（0.3%）和1例（0.0%）患者報告。 2 另外的資訊
無。 3 研究的患者3.1  受試者處置 (b) 表 B0.1-1 受試者分佈（全分析集）
瑞波西利 + ET N = 2549 n （ % ） 僅 ET N = 2552 n （ % ）
未經治療的 23（0.9） 110（4.3）
經處理的 2526（99.1） 2442（95.7）
正在進行治療 1984（77.8） 1826（71.6）
瑞波西利 NSAI NSAI
停用組分的患者數量 1377（54.0） 542（21.3） 617（24.2）
停用的主要原因
不良事件 477（18.7） 118（4.6） 105（4.1）
已完成 515（20.2） 0 0
死亡 3（0.1） 5（0.2） 3（0.1）
疾病復發 109（4.3） 142（5.6） 186（7.3）
失訪 6（0.2） 8（0.3） 12（0.5）
其他 14（0.5） 8（0.3） 8（0.3）
患者決定停止治療 139（5.5） 123（4.8） 116（4.5）
醫師決定 24（0.9） 25（1.0） 26（1.0）
方案偏差 7（0.3） 5（0.2） 7（0.3）
受試者要求退出 80（3.1） 108（4.2） 154（6.0）
3.2  分析集 (c) 表 B3.2-1 分析集樣本量（全分析集）
分析集 ET + 瑞波西利 N = 2549 n （ % ） 僅 ET N = 2552 n （ % ） 總計 N = 5101 n （ % ）
完整分析集 2549（100） 2552（100） 5101（100）
安全分析集 2524（99.0） 2442（95.7） 4968（97.4）
符合方案集 2496（97.9） 2424（95.0） 4920（96.5）
注意：百分比分母基於全分析集中的患者數量確定。
3.3  人口統計和其他基線特徵 (d) 表 B3.3-1 人口統計和基線特徵（完整分析集）
特徵 ET + 瑞波西利 N = 2549 n （ % ） 僅 ET N = 2552 n （ % ） 總計 N = 5101 n （ % ）
年齡組
＜ 45 611（24.0） 591（23.2） 1202（23.6）
45至54 849（33.3） 895（35.1） 1744（34.2）
55至64 682（26.8） 700（27.4） 1382（27.1）
≥ 65 407（16.0） 366（14.3） 773（15.2）
丟失 0 0 0
年齡（歲）
n 2549 2552 5101
平均值 52.9 52.7 52.8
SD 10.75 10.77 10.76
最小值 24 24 24
中位數 52.0 52.0 52.0
最大值 90 89 90
性別
男性 11（0.4） 9（0.4） 20（0.4）
女性 2538（99.6） 2543（99.6） 5081（99.6）
未知 0 0 0
未分化 0 0 0
丟失 0 0 0
人種
白色 1876（73.6） 1868（73.2） 3744（73.4）
黑人或非裔美國人 42（1.6） 47（1.8） 89（1.7）
亞洲人 341（13.4） 334（13.1） 675（13.2）
夏威夷原住民或其他太平洋島民 3（0.1） 1（0.0） 4（0.1）
美洲印第安人或阿拉斯加原住民 4（0.2） 3（0.1） 7（0.1）
其他 145（5.7） 172（6.7） 317（6.2）
丟失 138（5.4） 127（5.0） 265（5.2）
族裔
西班牙或拉丁裔 212（8.3） 223（8.7） 435（8.5）
不是西班牙裔或拉美裔 2076（81.4） 2054（80.5） 4130（81.0）
未知 172（6.7） 201（7.9） 373（7.3）
丟失 89（3.5） 74（2.9） 163（3.2）
區
亞洲 281（11.0） 290（11.4） 571（11.2）
歐洲 1505（59.0） 1506（59.0） 3011（59.0）
北美洲/澳大利亞 624（24.5） 612（24.0） 1236（24.2）
拉丁美洲 139（5.5） 144（5.6） 283（5.5）
丟失 0 0 0
ECOG 體能狀態
0 2106（82.6） 2132（83.5） 4238（83.1）
1 440（17.3） 418（16.4） 858（16.8）
丟失 3（0.1） 2（0.1） 5（0.1）
體重（ kg ）
n 2534 2542 5076
平均值 72.4 72.2 72.3
SD 16.20 15.53 15.86
最小值 38 41 38
中位數 70.0 70.0 70.0
最大值 166 169 169
身高（ cm ）
n 2523 2522 5045
平均值 162.9 162.7 162.8
SD 6.78 6.85 6.81
最小值 140 140 140
中位數 163.0 163.0 163.0
最大值 198 191 198
BMI （ kg/m² ）
n 2518 2521 5039
平均值 27.3 27.3 27.3
SD 5.81 5.70 5.76
最小值 16 15 15
中位數 26.3 26.5 26.4
最大值 56 59 59
- 體重和身高係隨機化日期當日或之前的最後一次非缺失評估。 - BMI：基於原始數據測量值計算體質指數。
(e) 表 B3.3-2 癌症診斷和病變範圍（全分析集）
特徵 ET + 瑞波西利 N = 2549 n （ % ） 僅 ET N = 2552 n （ % ） 總計 N = 5101 n （ % ）
腫瘤位置
右側 1277（50.1） 1258（49.3） 2535（49.7）
左側 1271（49.9） 1287（50.4） 2558（50.1）
雙側 1（0.0） 7（0.3） 8（0.2）
丟失 0 0 0
診斷時的組織病理學等級 - n （ % ）
GX 30（1.2） 32（1.3） 62（1.2）
G1 218（8.6） 240（9.4） 458（9.0）
G2 1458（57.2） 1451（56.9） 2909（57.0）
G3 521（20.4） 549（21.5） 1070（21.0）
未進行 292（11.5） 258（10.1） 550（10.8）
丟失 30（1.2） 22（0.9） 52（1.0）
診斷時的 T 分期 - n （ % ）
TX 175（6.9） 173（6.8） 348（6.8）
T0 4（0.2） 7（0.3） 11（0.2）
Tis 2（0.1） 3（0.1） 5（0.1）
T1 471（18.5） 442（17.3） 913（17.9）
T2 1181（46.3） 1235（48.4） 2416（47.4）
T3 471（18.5） 472（18.5） 943（18.5）
T4 200（7.8） 184（7.2） 384（7.5）
丟失 45（1.8） 36（1.4） 81（1.6）
診斷時的 N 分期 - n （ % ）
NX 272（10.7） 264（10.3） 536（10.5）
N0 694（27.2） 737（28.9） 1431（28.1）
N1 1050（41.2） 1049（41.1） 2099（41.1）
N2 332（13.0） 292（11.4） 624（12.2）
N3 151（5.9） 175（6.9） 326（6.4）
丟失 50（2.0） 35（1.4） 85（1.7）
診斷時的 M 分期 - n （ % ）
M0 2549（100） 2552（100） 5101（100）
M1 0 0 0
丟失 0 0 0
初始診斷時的 Ki67 評分
n 1861 1908 3769
平均值 27.1 27.1 27.1
SD 19.88 19.50 19.69
最小值 0 0 0
中位數 20.0 20.5 20.0
最大值 99 100 100
初始診斷時的 Ki67 類別
≤ 14% 508（19.9） 508（19.9） 1016（19.9）
＞ 14% 1353（53.1） 1400（54.9） 2753（54.0）
≤ 20% 938（36.8） 954（37.4） 1892（37.1）
＞ 20% 923（36.2） 954（37.4） 1877（36.8）
丟失 688（27.0） 644（25.2） 1332（26.1）
手術標本的組織病理學等級 - n （ % ）
GX 32（1.3） 30（1.2） 62（1.2）
G1 213（8.4） 217（8.5） 430（8.4）
G2 1460（57.3） 1432（56.1） 2892（56.7）
G3 684（26.8） 702（27.5） 1386（27.2）
未進行 159（6.2） 168（6.6） 327（6.4）
丟失 1（0.0） 3（0.1） 4（0.1）
手術標本的 T 分期 - n （ % ）
TX 20（0.8） 9（0.4） 29（0.6）
T0 56（2.2） 52（2.0） 108（2.1）
Tis 16（0.6） 19（0.7） 35（0.7）
T1 774（30.4） 761（29.8） 1535（30.1）
T2 1162（45.6） 1198（46.9） 2360（46.3）
T3 427（16.8） 422（16.5） 849（16.6）
T4 92（3.6） 91（3.6） 183（3.6）
丟失 2（0.1） 0 2（0.0）
手術標本 N 分期 - n （ % ）
NX 2（0.1） 5（0.2） 7（0.1）
N0 378（14.8） 418（16.4） 796（15.6）
N1 1062（41.7） 1039（40.7） 2101（41.2）
N2 733（28.8） 690（27.0） 1423（27.9）
N3 372（14.6） 399（15.6） 771（15.1）
丟失 2（0.1） 1（0.0） 3（0.1）
手術標本的 Ki67 評分
n 1269 1332 2601
平均值 20.6 20.9 20.7
SD 17.82 18.15 17.99
最小值 0 0 0
中位數 15.0 15.0 15.0
最大值 99 98 99
手術標本的 Ki67 類別
≤ 14% 541（21.2） 577（22.6） 1118（21.9）
＞ 14% 728（28.6） 755（29.6） 1483（29.1）
≤ 20% 817（32.1） 864（33.9） 1681（33.0）
＞ 20% 452（17.7） 468（18.3） 920（18.0）
丟失 1280（50.2） 1220（47.8） 2500（49.0）
自初始診斷起的時間（月）
n 2517 2528 5045
平均值 11.8 11.8 11.8
SD 3.53 3.58 3.55
最小值 1 1 1
中位數 11.7 11.7 11.7
最大值 23 27 27
主要組織學 - n （ % ）
浸潤性導管癌NOS 1857（72.9） 1881（73.7） 3738（73.3）
侵襲性小葉癌 455（17.9） 450（17.6） 905（17.7）
髓樣癌 1（0.0） 1（0.0） 2（0.0）
黏液癌 17（0.7） 16（0.6） 33（0.6）
乳頭狀癌 18（0.7） 12（0.5） 30（0.6）
小管癌 5（0.2） 3（0.1） 8（0.2）
導管原位癌 1（0.0） 0 1（0.0）
小葉原位癌 0 0 0
其他 194（7.6） 189（7.4） 383（7.5）
丟失 1（0.0） 0 1（0.0）
既往手術 - n （ % ）
乳房切除術 1664（65.3） 1691（66.3） 3355（65.8）
保乳手術 978（38.4） 963（37.7） 1941（38.1）
腋窩淋巴結清掃術 2165（84.9） 2149（84.2） 4314（84.6）
前哨淋巴結生檢 926（36.3） 920（36.1） 1846（36.2）
其他 143（5.6） 162（6.3） 305（6.0）
丟失 0 0 0
手術前 HER2 ISH 結果（僅在進行時報告） - n （ % ）
擴增 4（0.2） 7（0.3） 11（0.2）
非擴增 612（24.0） 653（25.6） 1265（24.8）
不明確 19（0.7） 13（0.5） 32（0.6）
未知 6（0.2） 11（0.4） 17（0.3）
手術標本的 HER2 ISH 結果（僅在進行時報告） - n （ % ）
擴增 2（0.1） 1（0.0） 3（0.1）
非擴增 417（16.4） 423（16.6） 840（16.5）
不明確 1（0.0） 1（0.0） 2（0.0）
未知 2（0.1） 2（0.1） 4（0.1）
手術前 HER2 IHC 評分（僅在進行時報告） - n （ % ）
0 856（33.6） 881（34.5） 1737（34.1）
1+ 862（33.8） 813（31.9） 1675（32.8）
2+ 464（18.2） 480（18.8） 944（18.5）
3+ 5（0.2） 5（0.2） 10（0.2）
未知 21（0.8） 21（0.8） 42（0.8）
手術標本的 HER2 IHC 評分（僅在進行時報告） - n （ % ）
0 625（24.5） 610（23.9） 1235（24.2）
1+ 513（20.1） 516（20.2） 1029（20.2）
2+ 235（9.2） 262（10.3） 497（9.7）
3+ 1（0.0） 3（0.1） 4（0.1）
未知 6（0.2） 10（0.4） 16（0.3）
手術前雌激素受體（ ER ） IHC 狀態（僅在進行時報告） - n （ % ）
陽性 2342（91.9） 2328（91.2） 4670（91.6）
陰性 8（0.3） 16（0.6） 24（0.5）
未知 0 1（0.0） 1（0.0）
手術標本的雌激素受體（ ER ） IHC 狀態（僅在進行時報告） - n （ % ）
陽性 1369（53.7） 1403（55.0） 2772（54.3）
陰性 2（0.1） 5（0.2） 7（0.1）
未知 3（0.1） 3（0.1） 6（0.1）
手術前孕酮受體（ PR ） IHC 狀態（僅在進行時報告） - n （ % ）
陽性 2051（80.5） 2034（79.7） 4085（80.1）
陰性 287（11.3） 295（11.6） 582（11.4）
未知 12（0.5） 16（0.6） 28（0.5）
手術標本的孕酮受體（ PR ） IHC 狀態（僅在進行時報告） - n （ % ）
陽性 1133（44.4） 1149（45.0） 2282（44.7）
陰性 236（9.3） 255（10.0） 491（9.6）
未知 6（0.2） 8（0.3） 14（0.3）
ER/PR 組合狀態 - n （ % ）
ER+/PR+ 2172（85.2） 2132（83.5） 4304（84.4）
ER+/PR- 359（14.1） 392（15.4） 751（14.7）
ER-/PR+ 3（0.1） 12（0.5） 15（0.3）
ER+/UNK 10（0.4） 13（0.5） 23（0.5）
UNK/PR+ 2（0.1） 2（0.1） 4（0.1）
UNK/PR- 1（0.0） 1（0.0） 2（0.0）
UNK/UNK 2（0.1） 0 2（0.0）
AJCC 第 8 版解剖學分期 - n （ % ）
0期 0 0 0
I期 9（0.4） 5（0.2） 14（0.3）
II期 1011（39.7） 1034（40.5） 2045（40.1）
III期 1528（59.9） 1512（59.2） 3040（59.6）
IV期 0 0 0
丟失 1（0.0） 1（0.0） 2（0.0）
基因組測試
Endopredict 23（0.9） 28（1.1） 51（1.0）
Mammaprint 46（1.8） 51（2.0） 97（1.9）
Oncotype DX 120（4.7） 129（5.1） 249（4.9）
Pam50 38（1.5） 29（1.1） 67（1.3）
其他 109（4.3） 103（4.0） 212（4.2）
EndoPredict EPclin 風險評分
高風險 19（0.7） 21（0.8） 40（0.8）
低風險 4（0.2） 7（0.3） 11（0.2）
丟失 2526（99.1） 2524（98.9） 5050（99.0）
Mammaprint
高風險 22（0.9） 33（1.3） 55（1.1）
低風險 24（0.9） 18（0.7） 42（0.8）
丟失 2503（98.2） 2501（98.0） 5004（98.1）
Oncotype DX 乳房復發評分
復發評分≥ 26 33（1.3） 43（1.7） 76（1.5）
復發評分＜ 26 87（3.4） 86（3.4） 173（3.4）
丟失 2429（95.3） 2423（94.9） 4852（95.1）
Prosigna/PAM50
高風險 24（0.9） 19（0.7） 43（0.8）
中等風險 10（0.4） 7（0.3） 17（0.3）
低風險 4（0.2） 3（0.1） 7（0.1）
丟失 2511（98.5） 2523（98.9） 5034（98.7）
- 受試者可能已接受過多次既往手術，但每個類別僅計數一次。 - T分期T1類別採集T1mi、T1a、T1b、T1c。T4類別採集T4a、T4b、T4c、T4d。 - N分期N0類別採集N0和N0(i+)。N1類別採集N1、N1a、N1c、N1mi。N2類別採集N2a、N2b、N2c。N3類別採集N3a、N3b、N3c。 - AJCC第8版1期類別採集IA期和IB期。II期類別採集IIA期和IIB期。III期類別採集IIIA期、IIIB期和IIIC期。對於未接受過新/輔助治療的患者，分期係根據手術後的TNM得出的，或者對於已接受過新/輔助治療的患者，分期係使用診斷時的TNM和手術後的TNM得出的最差分期。 - 患者可能有一種以上基因組測試類型，但每種類型僅計數一次。
(f) 表 B3.3-3 隨機化時的解剖學分期組（全分析集）
特徵 ET + 瑞波西利 N = 2549 n （ % ） 僅 ET N = 2552 n （ % ） 總計 N = 5101 n （ % ）
I 解剖學分期 9（0.4） 5（0.2） 14（0.3）
IIA 解剖學分期 479（18.8） 521（20.4） 1000（19.6）
N1 267（10.5） 280（11.0） 547（10.7）
N0，其中 212（8.3） 241（9.4） 453（8.9）
3級 104（4.1） 109（4.3） 213（4.2）
2級，且符合以下任何一項 76（3.0） 102（4.0） 178（3.5）
Ki67 ≥ 20% 70（2.7） 91（3.6） 161（3.2）
Oncotype DX乳房復發評分≥ 26 4（0.2） 10（0.4） 14（0.3）
Prosigna/PAM50為高風險 6（0.2） 3（0.1） 9（0.2）
MammaPrint為高風險 2（0.1） 4（0.2） 6（0.1）
EndoPredict EPclin風險評分為高風險 3（0.1） 5（0.2） 8（0.2）
2級，無上述風險因素 28（1.1） 26（1.0） 54（1.1）
IIB 解剖學分期 532（20.9） 513（20.1） 1045（20.5）
III 解剖學分期 1528（59.9） 1512（59.2） 3040（59.6）
缺失分期 1（0.0） 1（0.0） 2（0.0）
- AJCC第8版I期類別採集IA期和IB期。III期類別採集IIIA期、IIIB期和IIIC期。對於未接受過新/輔助治療的患者，分期係根據手術後的TNM得出的，或者對於已接受過新/輔助治療的患者，分期係使用診斷時的TNM和手術後的TNM得出的最差分期。 - Ki67基於手術標本記錄確定。如果無法獲得Ki67的手術標本，則使用診斷時的評分進行總結。
(g) 表 B3.3-4 既往抗腫瘤治療（全分析集）
療法 ET + 瑞波西利 N = 2549 n （ % ） 僅 ET N = 2552 n （ % ） 總計 N = 5101 n （ % ）
接受過任何既往抗腫瘤藥物的患者數量 2423（95.1） 2439（95.6） 4862（95.3）
化療 2249（88.2） 2245（88.0） 4494（88.1）
蒽環類藥物 2014（79.0） 2037（79.8） 4051（79.4）
紫杉烷類 2147（84.2） 2132（83.5） 4279（83.9）
其他 2190（85.9） 2189（85.8） 4379（85.8）
內分泌療法 1824（71.6） 1801（70.6） 3625（71.1）
芳香化酶抑制劑 1601（62.8） 1592（62.4） 3193（62.6）
抗雌激素 344（13.5） 341（13.4） 685（13.4）
促性腺激素釋放激素類似物 670（26.3） 620（24.3） 1290（25.3）
其他 2（0.1） 4（0.2） 6（0.1）
生物/靶向療法 2（0.1） 9（0.4） 11（0.2）
其他 9（0.4） 6（0.2） 15（0.3）
治療背景
輔助 2160（84.7） 2150（84.2） 4310（84.5）
輔助化療 1223（48.0） 1220（47.8） 2443（47.9）
新輔助 1129（44.3） 1148（45.0） 2277（44.6）
新輔助化療 1085（42.6） 1095（42.9） 2180（42.7）
最低 ATC 類別
抗腫瘤和免疫調節劑 2423（95.1） 2439（95.6） 4862（95.3）
皮膚病學 0 1（0.0） 1（0.0）
肌肉骨骼系統 4（0.2） 2（0.1） 6（0.1）
全身性激素製劑，不包括性激素和胰島素 2（0.1） 4（0.2） 6（0.1）
多種 2（0.1） 5（0.2） 7（0.1）
接受過任何既往抗腫瘤放療的患者數量 2292（89.9） 2302（90.2） 4594（90.1）
自末次放療結束起的時間（月）
n 2292 2302 4594
平均值 3.1 3.1 3.1
SD 2.48 2.50 2.49
最小值 0 0 0
中位數 2.3 2.3 2.3
最大值 14 14 14
末次放療的位置
乳房 1035（40.6） 1004（39.3） 2039（40.0）
胸壁 1209（47.4） 1210（47.4） 2419（47.4）
腋窩淋巴結 1010（39.6） 973（38.1） 1983（38.9）
鎖骨上淋巴結 1066（41.8） 1079（42.3） 2145（42.1）
內乳淋巴結 374（14.7） 410（16.1） 784（15.4）
其他 287（11.3） 310（12.1） 597（11.7）
既往內分泌療法持續時間（月）
n 1818 1794 3612
平均值 3.8 3.9 3.8
SD 2.78 2.77 2.77
最小值 0 0 0
中位數 3.1 3.2 3.2
最大值 17 18 18
接受過任何既往手術的患者數量 2548（100） 2552（100） 5100（100）
自末次手術結束起的時間（月）
n 2548 2552 5100
平均值 7.9 7.9 7.9
SD 3.80 3.76 3.78
最小值 0 0 0
中位數 7.9 7.8 7.8
最大值 18 21 21
手術類型
生檢 679（26.6） 673（26.4） 1352（26.5）
非生檢 2542（99.7） 2549（99.9） 5091（99.8）
- 抗腫瘤藥物使用2022年9月WHO-DD版本編碼。 - 受試者可能有多種既往抗腫瘤療法類型，但每種治療或亞治療類型僅計數一次。 - 基於最後報告的日期，受試者可能有多個放療位置，但每個放療位置僅計數一次。 - 受試者可能同時有輔助和新輔助既往治療背景，但每個治療背景僅計數一次。 - 自末次放療結束起的時間 = (隨機化日期-放療結束日期)（月）。 - 自末次手術結束起的時間 = (隨機化日期-末次手術日期)（月）。
3.4  受試者暴露 (h) 表 B0.4-1 暴露程度（安全性分析集）
研究治療
瑞波西利 N = 2524 n （ % ） ET + 瑞波西利 N = 2524 僅 ET N = 2444
暴露持續時間
0-3個月 304（12.0） 122（4.8） 168（6.9）
3-6個月 164（6.5） 84（3.3） 79（3.2）
6-9個月 91（3.6） 58（2.3） 50（2.0）
9-12個月 51（2.0） 48（1.9） 55（2.3）
12-15個月 51（2.0） 40（1.6） 45（1.8）
15-18個月 52（2.1） 34（1.3） 43（1.8）
18-21個月 90（3.6） 57（2.3） 65（2.7）
21-24個月 272（10.8） 318（12.6） 281（11.5）
24-27個月 110（4.4） 103（4.1） 92（3.8）
27-30個月 324（12.8） 381（15.1） 349（14.3）
30-33個月 337（13.4） 188（7.4） 189（7.7）
33-36個月 665（26.3） 491（19.5） 460（18.8）
36-39個月 13（0.5） 364（14.4） 338（13.8）
39-42個月 0 193（7.6） 179（7.3）
42-45個月 0 34（1.3） 42（1.7）
45-48個月 0 9（0.4） 9（0.4）
暴露持續時間（月）
n 2524 2524 2444
平均值 23.1 28.0 27.3
SD 12.23 10.82 11.48
最小值 0 0 0
中位數 27.4 30.1 30.0
最大值 37 47 48
4 功效結果4.1  主要功效結果 (i) 有關無原發性侵襲性疾病生存分析 - 卡普蘭 - 邁耶圖（全分析集），請參見圖 9 (j) 表 B4.1-1 iDFS 的對數秩檢驗結果（全分析集）
治療 n/N （ % ） 比較 Z 統計量 p 值 *
ET +瑞波西利 189/2549（7.4） 與僅ET相比 -2.9847 0.0014
僅ET 237/2552（9.3）
- n係iDFS事件的數量。 - N = 分析中包括的患者總數。 - *對數秩檢驗的單側p值，按絕經前女性和男性相比於絕經後女性、解剖學分期II組相比於解剖學分期III組、既往新/輔助化療（是相比於否）以及北美洲/西歐/大洋洲相比於世界其他地區分層。
(k) 表 B4.1-2 iDFS 的 Cox 回歸結果（全分析集）
治療 n/N （ % ） 比較 危險比 95% CI
ET +瑞波西利 189/2549（7.4） 與僅ET相比 0.748 （0.618，0.906）
僅ET 237/2552（9.3）
(l) 表 B4.1-3 無侵襲性疾病生存期的卡普蘭 - 邁耶估計值（全分析集） (m) 表 B0.1-4 無侵襲性疾病生存期 - 第一起 iDFS 事件的類型和部位（全分析集）
ET + 瑞波西利 N = 2549 n （ % ） 僅 ET N = 2552 n （ % ）
第一起 iDFS 事件的類型
侵襲性同側乳房腫瘤復發 8（0.3） 7（0.3）
局部/區域侵襲性復發 19（0.7） 35（1.4）
遠端復發 120（4.7） 170（6.7）
侵襲性對側乳癌 7（0.3） 9（0.4）
死亡 13（0.5） 7（0.3）
主要死亡原因為不良事件 12（0.5） 3（0.1）
主要死亡原因為疾病復發/進展 1（0.0） 0
主要死亡原因為其他 0 4（0.2）
第二原發性非乳房侵襲性癌 30（1.2） 28（1.1）
iDFS 事件復發的一個或多個部位（不包括死亡和第二原發性非乳房侵襲性癌）
同側乳房 8（0.3） 6（0.2）
同側胸壁/皮膚 10（0.4） 15（0.6）
同側腋窩 4（0.2） 7（0.3）
區域淋巴結 9（0.4） 17（0.7）
對側乳房（伴或不伴對側淋巴結） 7（0.3） 9（0.4）
骨 71（2.8） 96（3.8）
肝臟 34（1.3） 53（2.1）
肺/胸膜 22（0.9） 37（1.4）
中樞神經系統 11（0.4） 16（0.6）
遠處淋巴結 17（0.7） 23（0.9）
其他 11（0.4） 8（0.3）
- 表中可能對患者的多個iDFS復發部位進行了計數，但每例患者僅計數一次。
(n) 表 B0.1-5 無原發性侵襲性疾病生存期分析 - 按治療組刪失（全分析集）
患者數量 N = 5101 n （ % ）
ET + 瑞波西利（ N = 2549 ）
發生 iDFS 事件的患者數量 189（7.4）
刪失的患者數量 2360（92.6）
刪失原因
持續無事件 2134（83.7）
撤回同意 213（8.4）
失訪 13（0.5）
僅 ET （ N = 2552 ）
發生 iDFS 事件的患者數量 237（9.3）
刪失的患者數量 2315（90.7）
刪失原因
持續無事件 1972（77.3）
撤回同意 324（12.7）
失訪 19（0.7）
- 刪失日期為以下最早日期之前的最後一次評估：分析截止日期、撤銷同意日期或末次聯繫日期。 - %基於各組中的N確定。
(o) 表 B4.1-6 iDFS 的敏感性分析（全分析集）
敏感性分析 治療 n/N p- 值 危險比 （ 95% CI ）
主要分析 ET +瑞波西利 189/2549 0.0014 0.748（0.618，0.906）
僅ET 237/2552
主要分析（ PPS ） ET +瑞波西利 187/2496 0.0015 0.749（0.618，0.907）
僅ET 235/2424
根據 CRF 進行的主要分析 ET +瑞波西利 189/2549 0.0012 0.744（0.614，0.901）
僅ET 237/2552
未分層對數秩核對總和 Cox 模型 ET +瑞波西利 189/2549 0.0023 0.759（0.627，0.919）
僅ET 237/2552
針對基線協變數進行調整的分層 Cox 模型 [a] ET +瑞波西利 189/2549 0.0014 0.762（0.628，0.923）
僅ET 237/2552
實際事件 [b] ET +瑞波西利 186/2549 0.0019 0.752（0.620，0.912）
僅ET 232/2552
回溯 [c] ET +瑞波西利 189/2549 0.0014 0.748（0.618，0.906）
僅ET 237/2552
針對抗腫瘤治療進行刪失 [d] ET +瑞波西利 186/2549 0.0031 0.763（0.629，0.927）
僅ET 226/2552
臨床復發 [e] ET +瑞波西利 189/2549 0.0014 0.748（0.618，0.906）
僅ET 237/2552
刪失 covid 死亡 [f] ET +瑞波西利 183/2549 0.0006 0.727（0.600，0.882）
僅ET 236/2552
-CI = 置信區間。 [a] Cox比例危險模型中包括的基線協變數係年齡類別（＜ 45、45-54和55-64歲相比於 ＞ 64歲）、ER/PR狀態（ER+/PR+ 相比於其他）和ET類型（來曲唑相比於阿那曲唑）。 [b]分析不包括在缺失≥ 2次腫瘤評估後發生的事件。 [c]對於缺失≥ 1次評估後發生的事件，分析使用下一次計畫評估的日期。 [d]在開始新抗腫瘤治療時藉由刪失患者進行的分析。 [e]將因疾病復發而停止治療視為未確認復發的iDFS事件的分析。 [f]藉由刪失因COVID而死亡的患者進行的分析。 - 對於[b]、[c]和[d]，根據對數秩檢驗計算p值。對於[a]，基於HR的wald檢驗統計量計算該值。
(p) 表 B4.1-7 iDFS 的 Cox 回歸 - 亞組分析（全分析集）
因素 亞組 治療 患者 數量 事件 數量 危險比 95% CI
絕經狀態* 絕經前女性和男性 ET +瑞波西利 1126 71 0.722 （0.530，0.983）
僅ET 1132 93
絕經後女性 ET +瑞波西利 1423 118 0.781 （0.613，0.997）
僅ET 1420 144
AJCC分期* AJCC II期 ET +瑞波西利 1011 49 0.761 （0.525，1.103）
僅ET 1034 65
AJCC III期 ET +瑞波西利 1528 140 0.740 （0.592，0.925）
僅ET 1512 172
既往新/輔助化療* 是 ET +瑞波西利 2249 167 0.729 （0.596，0.893）
僅ET 2245 215
否 ET +瑞波西利 300 22 1.038 （0.575，1.875）
僅ET 307 22
區域* NA/WE/O ET +瑞波西利 1563 111 0.759 （0.591，0.974）
僅ET 1565 139
ROW ET +瑞波西利 986 78 0.757 （0.562，1.019）
僅ET 987 98
解剖學分期** IIA ET +瑞波西利 479 13 0.500 （0.258，0.968）
僅ET 521 27
IIB ET +瑞波西利 532 36 0.930 （0.589，1.467）
僅ET 513 38
IIIA ET +瑞波西利 939 75 0.792 （0.580，1.080）
僅ET 894 85
IIIB ET +瑞波西利 168 18 0.678 （0.355，1.295）
僅ET 149 20
IIIC ET +瑞波西利 421 47 0.685 （0.472，0.994）
僅ET 469 67
性別 女性 ET +瑞波西利 2538 188 0.758 （0.625，0.918）
僅ET 2543 236
既往輔助化療 是 ET +瑞波西利 1223 63 0.671 （0.486，0.927）
僅ET 1220 89
否 ET +瑞波西利 1326 126 0.814 （0.642，1.032）
僅ET 1332 148
既往新輔助化療 是 ET +瑞波西利 1085 111 0.785 （0.610，1.011）
僅ET 1095 132
否 ET +瑞波西利 1464 78 0.717 （0.535，0.961）
僅ET 1457 105
既往放射療法 是 ET +瑞波西利 2292 170 0.739 （0.605，0.903）
僅ET 2302 218
否 ET +瑞波西利 257 19 0.980 （0.519，1.851）
僅ET 250 19
既往內分泌療法 是 ET +瑞波西利 1824 127 0.756 （0.598，0.955）
僅ET 1801 157
否 ET +瑞波西利 725 62 0.774 （0.556，1.079）
僅ET 751 80
既往乳房切除術 是 ET +瑞波西利 1664 147 0.853 （0.683，1.066）
僅ET 1691 165
否 ET +瑞波西利 885 42 0.548 （0.375，0.802）
僅ET 861 72
人種 亞洲人 ET +瑞波西利 341 18 0.523 （0.290，0.942）
僅ET 334 29
非亞洲人 ET +瑞波西利 2070 160 0.807 （0.654，0.995）
僅ET 2091 192
區 歐洲 ET +瑞波西利 1505 122 0.875 （0.686，1.116）
僅ET 1506 138
北美洲/澳大利亞 ET +瑞波西利 624 47 0.697 （0.475，1.025）
僅ET 612 58
亞洲 ET +瑞波西利 281 9 0.338 （0.157，0.728）
僅ET 290 24
拉丁美洲 ET +瑞波西利 139 11 0.691 （0.323，1.477）
僅ET 144 17
年齡類別1 ＜ 45 ET +瑞波西利 611 39 0.683 （0.449，1.038）
僅ET 591 50
45至54 ET +瑞波西利 849 52 0.750 （0.524，1.075）
僅ET 895 69
55至64 ET +瑞波西利 682 64 0.839 （0.601，1.170）
僅ET 700 76
≥ 65 ET +瑞波西利 407 34 0.723 （0.460，1.137）
僅ET 366 42
年齡類別2 ＜中位數 ET +瑞波西利 1216 71 0.727 （0.535，0.989）
僅ET 1264 95
≥中位數 ET +瑞波西利 1333 118 0.775 （0.607，0.990）
僅ET 1288 142
NSAI類型 來曲唑 ET +瑞波西利 1729 127 0.790 （0.624，0.999）
僅ET 1674 154
阿那曲唑 ET +瑞波西利 797 62 0.702 （0.505，0.976）
僅ET 768 83
激素受體狀態 ER+/PR+ ET +瑞波西利 2172 140 0.726 （0.582，0.906）
僅ET 2132 180
ER-/PR+ ET +瑞波西利 3 1 506E6 （0.000，NE）
僅ET 12 0
ER+/PR- ET +瑞波西利 359 48 0.908 （0.615，1.339）
僅ET 392 54
淋巴結狀態 N0 ET +瑞波西利 285 16 0.630 （0.341，1.165）
僅ET 328 28
N1-N3 ET +瑞波西利 2261 173 0.771 （0.630，0.944）
僅ET 2219 208
腫瘤類別 T0 ET +瑞波西利 8 1 324E5 （0.000，NE）
僅ET 6 0
T1-T3 ET +瑞波西利 2345 164 0.742 （0.605，0.910）
僅ET 2360 212
＞ T3 ET +瑞波西利 189 22 0.827 （0.460，1.486）
僅ET 181 23
手術時的組織學等級 1級 ET +瑞波西利 213 9 0.778 （0.328，1.846）
僅ET 217 12
2級 ET +瑞波西利 1460 102 0.749 （0.577，0.973）
僅ET 1432 125
3級 ET +瑞波西利 684 61 0.776 （0.555，1.085）
僅ET 702 78
存檔腫瘤的Ki67狀態 Ki67 ≤ 20 ET +瑞波西利 1199 76 0.801 （0.593，1.083）
僅ET 1236 95
Ki67 ＞ 20 ET +瑞波西利 920 82 0.746 （0.559，0.996）
僅ET 938 105
組織學亞型 導管 ET +瑞波西利 1858 123 0.675 （0.536，0.850）
僅ET 1881 174
小葉 ET +瑞波西利 455 47 1.053 （0.696，1.592）
僅ET 450 43
其他 ET +瑞波西利 235 19 0.887 （0.473，1.661）
僅ET 221 20
篩選時的BMI ≥ 25 ET +瑞波西利 1505 124 0.848 （0.667，1.079）
僅ET 1522 142
＜ 25 ET +瑞波西利 1013 64 0.635 （0.462，0.873）
僅ET 999 93
*來自eCRF的隨機化分層因子。 **源自eCRF數據的亞組AJCC分期（IIA相比於IIB相比於IIIA相比於IIIB相比於IIIC）。 -NE = 不可估計。
(q) 有關按分層顯示的 iDFS 的森林圖（根據 eCRF ）（全分析集），請參見圖 10
有關iDFS的森林圖 - 亞組分析（全分析集），請參見圖11A-D。從森林圖中刪除了HR不可估計的亞組。*-使用Cox比例危險模型計算ET +瑞波西利組的危險率與僅ET組的危險率，該模型將治療作為單一協變數，將絕經前女性和男性相比於絕經後女性、解剖學分期II組相比於解剖學分期III組、既往新/輔助化療（是相比於否）和北美/西歐/大洋洲相比於世界其他地區作為分層因素。僅ET組係危險比計算中的參考。
圖12和圖13分別是iDFS - 按II和III解剖學分期顯示的iDFS的卡普蘭-邁耶生存曲線。 4.2  次要療效結果
有關RFS的卡普蘭-邁耶曲線（全分析集），請參見圖14 [ 表 B4.2-1] RFS 的 Cox 回歸結果（全分析集）
治療 n/N （ % ） 比較 危險比 95% CI
ET +瑞波西利 159/2549（6.2） 與僅ET相比 0.719 （0.584，0.884）
僅ET 207/2552（8.1）
- n係RFS事件的數量。 - N = 分析中包括的患者總數。 - 使用Cox比例危險模型計算ET +瑞波西利組的危險率與僅ET組的危險率，該模型將治療作為單一協變數，將絕經前女性和男性相比於絕經後女性、解剖學分期II組相比於解剖學分期III組、既往新/輔助化療（是相比於否）和北美/西歐/大洋洲相比於世界其他地區作為分層因素。僅ET組係危險比計算中的參考。
[表B4.2-2] DDFS的對數秩結果（全分析集）
治療 n/N （ % ） 比較 Z 統計量 p 值 *
ET +瑞波西利 159/2549（6.2） 與僅ET相比 -3.144 0.0008
僅ET 207/2552（8.1）
- n係OS事件的數量。 - N = 分析中包括的患者總數。 - *對數秩檢驗的單側p值，按絕經前女性和男性相比於絕經後女性、解剖學分期II組相比於解剖學分期III組、既往新/輔助化療（是相比於否）以及北美洲/西歐/大洋洲相比於世界其他地區分層。
[ 表 B4.2-3] 無復發生存期的卡普蘭 - 邁耶估計值（全分析集）
有關DDFS的卡普蘭-邁耶曲線（全分析集），請參見圖15。 圖 4.2-2 DDFS 的卡普蘭 - 邁耶曲線（全分析集）[ 表 B4.2-4] ： DDFS 的 Cox 回歸模型結果（全分析集）
治療 n/N （ % ） 比較 危險比 95% CI
ET +瑞波西利 167/2549（6.6） 與僅ET相比 0.739 （0.603，0.905）
僅ET 212/2552（8.3）
- n係DDFS事件的數量。 - N = 分析中包括的患者總數。 - 使用Cox比例危險模型計算ET +瑞波西利組的危險率與僅ET組的危險率，該模型將治療作為單一協變數，將絕經前女性和男性相比於絕經後女性、解剖學分期II組相比於解剖學分期III組、既往新/輔助化療（是相比於否）和北美/西歐/大洋洲相比於世界其他地區作為分層因素。僅ET組係危險比計算中的參考。
[ 表 B4.2-5] ： DDFS 的對數秩結果（全分析集）
治療 n/N （ % ） 比較 Z 統計量 p 值 *
ET +瑞波西利 167/2549（6.6） 與僅ET相比 -2.930 0.0017
僅ET 212/2552（8.3）
- n係DDFS事件的數量。 - N = 分析中包括的患者總數。 - *對數秩檢驗的單側p值，按絕經前女性和男性相比於絕經後女性、解剖學分期II組相比於解剖學分期III組、既往新/輔助化療（是相比於否）以及北美洲/西歐/大洋洲相比於世界其他地區分層。
[ 表 B4.2-6] 無遠處疾病生存期的卡普蘭 - 邁耶估計值（全分析集）
有關OS的卡普蘭-邁耶曲線（全分析集），請參見圖16。 [ 表 B4.2-7] OS 的 Cox 回歸模型結果（全分析集）
治療 n/N （ % ） 比較 危險比 95% CI
ET +瑞波西利 61/2549（2.4） 與僅ET相比 0.759 （0.539，1.068）
僅ET 73/2552（2.9）
- n係OS事件的數量。 - N = 分析中包括的患者總數。 - 使用Cox比例危險模型計算ET +瑞波西利組的危險率與僅ET組的危險率，該模型將治療作為單一協變數，將絕經前女性和男性相比於絕經後女性、解剖學分期II組相比於解剖學分期III組、既往新/輔助化療（是相比於否）和北美/西歐/大洋洲相比於世界其他地區作為分層因素。僅ET組係危險比計算中的參考。
[ 表 B4.2-8] ： OS 的對數秩結果（全分析集）
治療 n/N （ % ） 比較 Z 統計量 p 值 *
ET +瑞波西利 61/2549（2.4） 與僅ET相比 -1.5871 0.0563
僅ET 73/2552（2.9）
- n係OS事件的數量。 - N = 分析中包括的患者總數。 - *對數秩檢驗的單側p值，按絕經前女性和男性相比於絕經後女性、解剖學分期II組相比於解剖學分期III組、既往新/輔助化療（是相比於否）以及北美洲/西歐/大洋洲相比於世界其他地區分層。
[ 表 B4.2-9] 總生存期的卡普蘭 - 邁耶估計值（全分析集） [ 表 B4.2-10] OS 敏感性分析：刪失 COVID 19 死亡的 OS 的 Cox 回歸模型結果（全分析集）
治療 n/N （ % ） 比較 危險比 95% CI
ET +瑞波西利 55/2549（2.4） 與僅ET相比 0.691 （0.486，0.984）
僅ET 72/2552（2.9）
- n係OS事件的數量。 - N = 分析中包括的患者總數。 - 使用Cox比例危險模型計算ET +瑞波西利組的危險率與僅ET組的危險率，該模型將治療作為單一協變數，將絕經前女性和男性相比於絕經後女性、解剖學分期II組相比於解剖學分期III組、既往新/輔助化療（是相比於否）和北美/西歐/大洋洲相比於世界其他地區作為分層因素。僅ET組係危險比計算中的參考。
[ 表 B4.2-11] OS 敏感性分析：刪失 COVID 19 死亡的 OS 的對數秩結果（全分析集）
治療 n/N （ % ） 比較 Z 統計量 p 值 *
ET +瑞波西利 55/2549（2.4） 與僅ET相比 -2.059 0.0197
僅ET 72/2552（2.9）
- n係OS事件的數量。 - N = 分析中包括的患者總數。 - *對數秩檢驗的單側p值，按絕經前女性和男性相比於絕經後女性、解剖學分期II組相比於解剖學分期III組、既往新/輔助化療（是相比於否）以及北美洲/西歐/大洋洲相比於世界其他地區分層。
5 安全性結果5.1  不良事件 [ 表 B0.1-1] 治療期出現的不良事件總結（安全性分析集）
發生至少一起的患者數量 ET + 瑞波西利 N = 2524 n （ % ） 僅 ET N = 2444 n （ % ） 總計 N = 4968 n （ % ）
TEAE 2470（97.9） 2128（87.1） 4598（92.6）
嚴重 TEAE 336（13.3） 242（9.9） 578（11.6）
與研究治療（瑞波西利和 / 或 ET ）相關的 TEAE 2362（93.6） 1534（62.8） 3896（78.4）
與瑞波西利相關的 TEAE 2282（90.4） 0 2282（45.9）
與 ET 相關的 TEAE 1609（63.7） 1534（62.8） 3143（63.3）
與研究治療（瑞波西利和 / 或 ET ）相關的嚴重 TEAE 66（2.6） 12（0.5） 78（1.6）
與瑞波西利相關的嚴重 TEAE 57（2.3） 0 57（1.1）
與 ET 相關的嚴重 TEAE 29（1.1） 12（0.5） 41（0.8）
導致治療停止（瑞波西利和 / 或 ET ）的 TEAE 523（20.7） 129（5.3） 652（13.1）
導致瑞波西利治療停止的 TEAE 495（19.6） 0 495（10.0）
導致 ET 治療停止的 TEAE 147（5.8） 129（5.3） 276（5.6）
導致劑量減少的 TEAE 515（20.4） 0 515（10.4）
導致給藥中斷的 TEAE 1823（72.2） 182（7.4） 2005（40.4）
需要另外療法的 TEAE 1926（76.3） 1576（64.5） 3502（70.5）
3 級或更嚴重的 TEAE 1579（62.6） 436（17.8） 2015（40.6）
特別關注的 TEAE 2160（85.6） 1140（46.6） 3300（66.4）
注意：每例患者僅計數一起AE。
[ 表 B5.1-2] 按較佳的術語和最差毒性等級列出的嚴重治療期出現的不良事件（不考慮因果關係）（每組 ≥ 0.5% ）
ET + 瑞波西利 N = 2524 僅 ET N = 2444
較佳的術語 所有等級 n （ % ） 3 級 n （ % ） 4 級 n （ % ） 5 級 n （ % ） 所有等級 n （ % ） 3 級 n （ % ） 4 級 n （ % ） 5 級 n （ % ）
發生至少一起的患者數量 TEAE 336（13.3） 232（9.2） 44（1.7） 12（0.5） 242（9.9） 180（7.4） 25（1.0） 4（0.2）
COVID-19 20（0.8） 13（0.5） 0 3（0.1） 12（0.5） 8（0.3） 0 1（0.0）
肺炎 15（0.6） 12（0.5） 0 1（0.0） 7（0.3） 6（0.2） 0 0
肺栓塞 13（0.5） 11（0.4） 1（0.0） 1（0.0） 2（0.1） 2（0.1） 0 0
呼吸困難 13（0.5） 10（0.4） 0 0 5（0.2） 3（0.1） 0 0
- 較佳的術語基於ET +瑞波西利組的頻率降冪排序。 - MedDRA 25.1版已用於報告。 [ 表 B5.1-3] 按系統器官分類和較佳的術語及最差毒性等級列出的導致治療停止的治療期出現的不良事件（任一組 ＞ 0.5% ）
ET + 瑞波西利 N = 2524 僅 ET N = 2444
較佳的術語 所有等級 n （ % ） 3 級 n （ % ） 4 級 n （ % ） 5 級 n （ % ） 所有等級 n （ % ） 3 級 n （ % ） 4 級 n （ % ） 5 級 n （ % ）
發生至少一起的患者數量 TEAE 523（20.7） 202（8.0） 35（1.4） 6（0.2） 129（5.3） 35（1.4） 5（0.2） 3（0.1）
丙胺酸胺基轉移酶升高 176（7.0） 77（3.1） 19（0.8） 0 2（0.1） 1（0.0） 0 0
天冬胺酸胺基轉移酶升高 71（2.8） 29（1.1） 7（0.3） 0 0 0 0 0
關節痛 34（1.3） 4（0.2） 0 0 46（1.9） 9（0.4） 0 0
疲勞 24（1.0） 5（0.2） 0 0 2（0.1） 0 0 0
嗜中性球減少症 16（0.6） 13（0.5） 2（0.1） 0 0 0 0 0
嗜中性球計數降低 14（0.6） 12（0.5） 0 0 0 0 0 0
噁心 13（0.5） 1（0.0） 0 0 2（0.1） 0 0 0
- 較佳的術語基於ET +瑞波西利組的頻率降冪排序。 - MedDRA 25.1版已用於報告。 [ 表 B5.1-4] 按較佳的術語和最差毒性等級列出的導致瑞波西利停藥的治療期出現的不良事件（不考慮因果關係）（任一組 ＞ 0.5% ） [ 表 B5.1-5] 按分組和最高等級列出的特別關注的治療期出現的不良事件（安全性分析集）（任一組＞ 1%）
ET + 瑞波西利 N = 2524 僅 ET N = 2444
AESI 分組 較佳的術語 所有等級 n （ % ） 3 級 n （ % ） 4 級 n （ % ） 5 級 n （ % ） 所有等級 n （ % ） 3 級 n （ % ） 4 級 n （ % ） 5 級 n （ % ）
肝膽毒性 641（25.4） 166（6.6） 43（1.7） 0（0.0） 260（10.6） 36（1.5） 1（0.0） 0（0.0）
丙胺酸胺基轉移酶升高 478（18.9） 154（6.1） 31（1.2） 0（0.0） 128（5.2） 15（0.6） 1（0.0） 0（0.0）
天門冬胺酸胺基轉移酶 升高 408（16.2） 96（3.8） 16（0.6） 0（0.0） 131（5.4） 12（0.5） 0（0.0） 0（0.0）
γ-麩胺醯轉移酶升高 114（4.5） 24（1.0） 3（0.1） 0（0.0） 63（2.6） 20（0.8） 0（0.0） 0（0.0）
血鹼性磷酸酶 升高 75（3.0） 3（0.1） 0（0.0） 0（0.0） 60（2.5） 2（0.1） 0（0.0） 0（0.0）
血膽紅素升高 66（2.6） 4（0.2） 1（0.0） 0（0.0） 27（1.1） 1（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
ILD_ 肺炎 39（1.5） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 19（0.8） 2（0.1） 0（0.0） 0（0.0）
感染 1199（47.5） 115（4.6） 9（0.4） 7（0.3） 836（34.2） 67（2.7） 3（0.1） 2（0.1）
COVID-19 477（18.9） 18（0.7） 0（0.0） 3（0.1） 314（12.8） 11（0.5） 0（0.0） 1（0.0）
尿路感染 155（6.1） 9（0.4） 0（0.0） 0（0.0） 121（5.0） 5（0.2） 0（0.0） 0（0.0）
鼻咽炎 121（4.8） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 84（3.4） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
上呼吸道感染 118（4.7） 2（0.1） 0（0.0） 0（0.0） 57（2.3） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
鼻竇炎 62（2.5） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 38（1.6） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
帶狀皰疹 58（2.3） 3（0.1） 0（0.0） 0（0.0） 51（2.1） 2（0.1） 0（0.0） 0（0.0）
疑似COVID-19 40（1.6） 1（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 21（0.9） 1（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
肺炎 36（1.4） 12（0.5） 0（0.0） 1（0.0） 18（0.7） 7（0.3） 0（0.0） 0（0.0）
膀胱炎 34（1.3） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 24（1.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
口腔皰疹 34（1.3） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 12（0.5） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
蜂窩組織炎 33（1.3） 12（0.5） 0（0.0） 0（0.0） 17（0.7） 8（0.3） 0（0.0） 0（0.0）
流感 30（1.2） 2（0.1） 0（0.0） 0（0.0） 20（0.8） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
牙齒感染 30（1.2） 2（0.1） 0（0.0） 0（0.0） 20（0.8） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
支氣管炎 29（1.1） 1（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 29（1.2） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
胃腸炎 29（1.1） 1（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 17（0.7） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
呼吸道感染病毒 29（1.1） 1（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 27（1.1） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
結膜炎 28（1.1） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 12（0.5） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
乳房炎 27（1.1） 7（0.3） 0（0.0） 0（0.0） 17（0.7） 4（0.2） 0（0.0） 0（0.0）
骨髓抑制 - 貧血 209（8.3） 7（0.3） 0（0.0） 0（0.0） 74（3.0） 5（0.2） 1（0.0） 0（0.0）
貧血 203（8.0） 7（0.3） 0（0.0） 0（0.0） 70（2.9） 5（0.2） 1（0.0） 0（0.0）
骨髓抑制 - 白血球減少症 583（23.1） 193（7.6） 4（0.2） 0（0.0） 110（4.5） 8（0.3） 1（0.0） 0（0.0）
白血球減少症 329（13.0） 90（3.6） 0（0.0） 0（0.0） 49（2.0） 2（0.1） 0（0.0） 0（0.0）
白血球計數降低 243（9.6） 91（3.6） 1（0.0） 0（0.0） 37（1.5） 5（0.2） 1（0.0） 0（0.0）
淋巴球減少症 65（2.6） 11（0.4） 1（0.0） 0（0.0） 16（0.7） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
淋巴細胞計數降低 59（2.3） 17（0.7） 2（0.1） 0（0.0） 25（1.0） 1（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
骨髓抑制 - 嗜中性球減少症 1568（62.1） 1054（41.8） 52（2.1） 0（0.0） 110（4.5） 17（0.7） 3（0.1） 0（0.0）
嗜中性球減少症 1034（41.0） 665（26.3） 33（1.3） 0（0.0） 71（2.9） 12（0.5） 1（0.0） 0（0.0）
嗜中性球計數降低 606（24.0） 421（16.7） 19（0.8） 0（0.0） 40（1.6） 5（0.2） 2（0.1） 0（0.0）
骨髓抑制 - 血小板減少症 161（6.4） 6（0.2） 0（0.0） 0（0.0） 53（2.2） 2（0.1） 1（0.0） 0（0.0）
血小板減少症 110（4.4） 5（0.2） 0（0.0） 0（0.0） 43（1.8） 0（0.0） 1（0.0） 0（0.0）
血小板計數減少 52（2.1） 1（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 10（0.4） 2（0.1） 0（0.0） 0（0.0）
QT 間期延長 132（5.2） 23（0.9） 1（0.0） 1（0.0） 30（1.2） 13（0.5） 0（0.0） 0（0.0）
心電圖QT間期延長 106（4.2） 5（0.2） 0（0.0） 0（0.0） 16（0.7） 1（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
腎毒性 144（5.7） 6（0.2） 1（0.0） 0（0.0） 49（2.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
血肌酐升高 91（3.6） 2（0.1） 0（0.0） 0（0.0） 21（0.9） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
腎小球濾過率 降低 40（1.6） 2（0.1） 0（0.0） 0（0.0） 9（0.4） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
血尿素升高 26（1.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 24（1.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）
生殖毒性 32（1.3） 8（0.3） 0（0.0） 0（0.0） 25（1.0） 5（0.2） 0（0.0） 0（0.0）
乳房炎 27（1.1） 7（0.3） 0（0.0） 0（0.0） 17（0.7） 4（0.2） 0（0.0） 0（0.0）
第二原發性惡性腫瘤 46（1.8） 25（1.0） 3（0.1） 0（0.0） 45（1.8） 20（0.8） 8（0.3） 0（0.0）
- AESI類別按字母順序列出；較佳的術語在AESI類別中按 ET +瑞波西利組的頻率降冪排序。 - AESI可能屬於一個以上類別，但每個AESI類別僅報告一次。 - MedDRA 25.1版已用於報告。 - AESI分組根據eCRS（版本日期為2022年12月16日）進行。
[ 表 B5.1-7] 死亡全面總結（安全性分析集）
患者數量 ET + 瑞波西利 N = 2524 僅 ET N = 2444 總計 N = 4968
總體死亡患者數量 60（2.4） 74（3.0） 134（2.7）
主要死亡原因
疾病復發/進展 41（1.6） 61（2.5） 102（2.1）
不良事件 13（0.5） 4（0.2） 17（0.3）
Covid-19 3（0.1） 1（0.0） 4（0.1）
Covid-19肺炎 3（0.1） 0 3（0.1）
急性心肌梗死 1（0.0） 0 1（0.0）
腦水腫 1（0.0） 0 1（0.0）
心臟停搏 1（0.0） 0 1（0.0）
心源性休克 1（0.0） 0 1（0.0）
肺炎 1（0.0） 0 1（0.0）
肺栓塞 1（0.0） 0 1（0.0）
道路交通事故 1（0.0） 0 1（0.0）
充血性心臟衰竭 0 1（0.0） 1（0.0）
心肌梗死 0 1（0.0） 1（0.0）
膿毒症 0 1（0.0） 1（0.0）
其他 6（0.2） 9（0.4） 15（0.3）
6例因COVID 19死亡的患者未接種疫苗。ET +瑞波西利組中的1例患者接種了疫苗。
[ 表 B5.1-8] 治療期死亡總結（安全性分析集）
患者數量 ET + 瑞波西利 N = 2524 僅 ET N = 2444 總計 N = 4968
治療期間死亡的患者數量 19（0.8） 9（0.4） 28（0.6）
主要死亡原因
疾病復發/進展 7（0.3） 4（0.2） 11（0.2）
不良事件 12（0.5） 4（0.2） 16（0.3）
Covid-19 3（0.1） 1（0.0） 4（0.1）
Covid-19肺炎 3（0.1） 0 3（0.1）
腦水腫 1（0.0） 0 1（0.0）
心臟停搏 1（0.0） 0 1（0.0）
心源性休克 1（0.0） 0 1（0.0）
肺炎 1（0.0） 0 1（0.0）
肺栓塞 1（0.0） 0 1（0.0）
道路交通事故 1（0.0） 0 1（0.0）
充血性心臟衰竭 0 1（0.0） 1（0.0）
心肌梗死 0 1（0.0） 1（0.0）
膿毒症 0 1（0.0） 1（0.0）
其他 0 1（0.0） 1（0.0）
6例因COVID 19死亡的患者未接種疫苗。ET +瑞波西利組中的1例患者接種了疫苗。
5.2  實驗室數據 (r) 表 B5.2-1 血液學實驗室數據的最差治療期 CTCAE 等級（安全性分析集）
ET + 瑞波西利 N = 2524 僅 ET N = 2444
參數 1/2 級 n （ % ） 3 級 n （ % ） 4 級 n （ % ） 1/2 級 n （ % ） 3 級 n （ % ） 4 級 n （ % ）
活化部分凝血活酶時間（sec）偏高等級 9（0.4） 0 0 8（0.3） 0 0
血紅蛋白（g/L）偏高等級 90（3.6） 14（0.6） 0 152（6.2） 18（0.7） 0
血紅蛋白（g/dL）偏低等級 1156（45.8） 11（0.4） 0 611（25.0） 6（0.3） 0
白血球（10E9/L）偏高等級 0 49（1.9） 0 0 32（1.3） 0
白血球（10E9/L）偏低等級 1718（68.1） 678（26.9） 9（0.4） 1091（44.6） 13（0.5） 3（0.1）
淋巴細胞（10E9/L）偏高等級 33（1.3） 74（2.9） 0 56（2.3） 62（2.5） 0
淋巴細胞（10E9/L）偏低等級 1967（77.9） 404（16.0） 84（3.3） 1990（81.4） 95（3.9） 65（2.7）
嗜中性球（10E9/L）偏低等級 1235（48.9） 1071（42.4） 55（2.2） 807（33.0） 34（1.4） 7（0.3）
血小板（10E9/L）偏低等級 696（27.6） 9（0.4） 2（0.1） 307（12.6） 7（0.3） 1（0.0）
凝血酶原國際標準化比率（sec）偏高等級 5（0.2） 1（0.0） 0 3（0.1） 2（0.1） 0
- 基線定義為研究治療開始日期前的最後一個非缺失值。 - 百分比基於N確定。 - 僅針對基線後觀察到的最差等級對患者進行計數。 - 未總結在末次研究治療給藥日期後超過30天時進行的實驗室評估。 - CTCAE 4.03版用於報告。
(s) 表 B5.2-2 生化實驗室數據的最差治療期 CTCAE 等級（安全性分析集）
ET + 瑞波西利 N = 2524 僅 ET N = 2444
參數 1/2 級 n （ % ） 3 級 n （ % ） 4 級 n （ % ） 1/2 級 n （ % ） 3 級 n （ % ） 4 級 n （ % ）
丙胺酸胺基轉移酶（IU/L）偏高等級 900（35.7） 161（6.4） 37（1.5） 817（33.4） 23（0.9） 1（0.0）
白蛋白（g/dL）偏低等級 178（7.1） 14（0.6） 0 138（5.7） 8（0.3） 0
鹼性磷酸酶（IU/L）偏高等級 882（34.9） 4（0.2） 0 875（35.8） 5（0.2） 0
澱粉酶（IU/L）偏高等級 346（13.7） 24（1.0） 8（0.3） 326（13.3） 32（1.3） 2（0.1）
天門冬胺酸胺基轉移酶（IU/L）偏高等級 952（37.7） 108（4.3） 19（0.8） 761（31.1） 26（1.1） 1（0.0）
膽紅素（μmol/L）偏高等級 226（9.0） 7（0.3） 2（0.1） 231（9.5） 1（0.0） 0
經校正的鈣（mmol/L）偏高等級 244（9.7） 5（0.2） 11（0.4） 338（13.8） 9（0.4） 21（0.9）
經校正的鈣（mmol/L）偏低等級 494（19.6） 6（0.2） 32（1.3） 369（15.1） 8（0.3） 39（1.6）
肌酐（mg/dL）偏高等級 797（31.6） 9（0.4） 2（0.1） 267（10.9） 0 1（0.0）
直接膽紅素（μmol/L）偏高等級 442（17.5） 27（1.1） 11（0.4） 420（17.2） 16（0.7） 4（0.2）
γ-麩胺醯轉移酶（IU/L）偏高等級 857（34.0） 85（3.4） 8（0.3） 748（30.6） 82（3.4） 5（0.2）
腎小球濾過率（mL/min/1.73m2）偏低等級 1038（41.1） 14（0.6） 8（0.3） 651（26.6） 4（0.2） 5（0.2）
葡萄糖（mmol/L）偏高等級 1452（57.5） 45（1.8） 27（1.1） 1381（56.5） 34（1.4） 23（0.9）
葡萄糖（mmol/L）偏低等級 219（8.7） 3（0.1） 21（0.8） 163（6.7） 1（0.0） 22（0.9）
脂肪酶（IU/L）偏高等級 385（15.3） 62（2.5） 12（0.5） 384（15.7） 66（2.7） 11（0.5）
鎂（mmol/L）偏高等級 83（3.3） 28（1.1） 1（0.0） 100（4.1） 26（1.1） 2（0.1）
鎂（mmol/L）偏低等級 380（15.1） 4（0.2） 5（0.2） 368（15.1） 0 11（0.5）
磷酸鹽（mmol/L）偏低等級 190（7.5） 12（0.5） 6（0.2） 162（6.6） 11（0.5） 2（0.1）
鉀（mmol/L）偏高等級 346（13.7） 15（0.6） 2（0.1） 372（15.2） 14（0.6） 6（0.3）
鉀（mmol/L）偏低等級 257（10.2） 14（0.6） 8（0.3） 201（8.2） 21（0.9） 14（0.6）
鈉（mmol/L）偏高等級 264（10.5） 3（0.1） 1（0.0） 281（11.5） 2（0.1） 0
鈉（mmol/L）偏低等級 258（10.2） 24（1.0） 7（0.3） 220（9.0） 16（0.7） 10（0.4）
尿酸鹽（mg/dL）偏高等級 756（30.0） 0 42（1.7） 693（28.4） 0 49（2.0）
- 基線定義為研究治療開始日期前的最後一個非缺失值。 - 百分比基於N確定。 - 僅針對基線後觀察到的最差等級對患者進行計數。 - 未總結在末次研究治療給藥日期後超過30天時進行的實驗室評估。 - CTCAE 4.03版用於報告。
(t) 表 B5.2-3 肝功能參數（安全性分析集）
瑞波西利+ ET N = 2524 n/m （ % ） 僅 ET N = 2444 n/m （ % ）
ALT或AST ＞ 3*ULN且TBL ＞ 2*ULN 14/2504（0.6%） 1/2386（0.0%）
生化海氏法則：ALT或AST ＞ 3*ULN且TBL ＞ 2*ULN且ALP ＜ 2*ULN 8/2496（0.3%） 1/2378（0.0%）
- 生化海氏法則基於同一研究訪視時同時出現的個體異常 - ALP：鹼性磷酸酶 - ALT：丙胺酸胺基轉移酶 - AST：天門冬胺酸胺基轉移酶 - TBL：總膽紅素 - ULN：正常上限 - 根據諾華股份有限公司肝毒性指南，基於最差治療期數值。 - n：滿足指定標準的受試者數量。 - m：具有特定類別風險的受試者數量。這係在基線時具有非缺失值並且有至少一個 非缺失基線後值的患者數量。 - N：本分析集中治療組中的患者總數。 5.3  顯著ECG值 (u) 表 B0.3-1 顯著 ECG 值 - 中心評估（安全性分析集）
ECG 值 ET + 瑞波西利 N = 2524 n/m （ % ） 僅 ET N = 2444 n/m （ % ） 總計 N = 4968 n/m （ % ）
QTcF 間期
新值＞ 450 238/2489（9.6） 66/2367（2.8） 304/4856（6.3）
新值＞ 480 10/2505（0.4） 4/2380（0.2） 14/4885（0.3）
新值＞ 500 3/2505（0.1） 1/2380（0.0） 4/4885（0.1）
相對於基線升高＞ 30 476/2505（19.0） 179/2380（7.5） 655/4885（13.4）
相對於基線升高＞ 60 19/2505（0.8） 2/2380（0.1） 21/4885（0.4）
- 基於任何顯著的ECG基線後值對患者進行計數。 - ECG評估僅基於中心實驗室結果進行。 - 基線定義為研究治療開始當日或之前的最後一次評估。對於每個時間點的任何重複/三次重複ECG，將計算該等測量值的平均值作為基線。 - n：滿足指定標準的受試者數量。 - m：具有特定類別風險的受試者數量。對於新的基線後異常，這係進行基線和基線後評價且基線不滿足標準的患者數量。對於相對於基線的異常變化，它係指進行基線和基線後評價的患者數量。 - N：本分析集中治療組中的受試者總數。
附錄 (v) 表 B14.2-1.1 從隨機化至數據截止的跟蹤持續時間（全分析集）
總計 N = 5101 n （ % ）
跟蹤持續時間
0-3個月 308（6.0）
3-6個月 86（1.7）
6-12個月 114（2.2）
12-18個月 78（1.5）
18-24個月 705（13.8）
24-30個月 1083（21.2）
30-36個月 1401（27.5）
36-42個月 1215（23.8）
42-48個月 110（2.2）
48-54個月 1（0.0）
跟蹤持續時間
n 5101
平均值 29.0
SD 10.57
最小值 0
中位數 30.6
最大值 48
隨機化（招募）階段 27.33
隨機化和數據截止日期之間的持續時間
n 5101
平均值 32.6
SD 5.97
最小值 21
中位數 34.0
最大值 48
- 跟蹤持續時間計算為{min(截止日期、死亡日期、退出研究日期)-隨機化日期+ 1}/30.4375（月）。 - 隨機化（招募）階段 = (末例患者隨機化日期-首例患者隨機化日期+ 1)/30.4375（月）。 - 隨機化和數據截止日期之間的持續時間 = (截止日期-隨機化日期+ 1)/30.4375（月）
(w) 表 B14.2-1.2 iDFS 跟蹤的持續時間（全分析集）
總計 N = 5101 n （ % ）
跟蹤持續時間
0-3個月 416（8.2）
3-6個月 95（1.9）
6-12個月 150（2.9）
12-18個月 176（3.5）
18-24個月 915（17.9）
24-30個月 1171（23.0）
30-36個月 1581（31.0）
36-42個月 572（11.2）
42-48個月 25（0.5）
跟蹤持續時間
n 5101
平均值 25.97
SD 10.715
最小值 0.0
中位數 27.70
最大值 45.1
-跟蹤持續時間計算為(事件發生日期或末次適當復發評估日期-隨機化日期+ 1)/30.4375（月）。
(x) 表 B14.2-1.3 OS 跟蹤持續時間（全分析集）
無
[圖1]提供了NATALEE臨床試驗之研究設計示意圖。
[圖2]示出瑞波西利200 mg、400 mg和600 mg QD 3週給藥/1週停藥之模擬ANC均值曲線；均值ANC曲線係藉由基於研究CLEE011X2101、CLEE011X1101、CLEE011X2107、CLEE011A2301、CLEE011E2301和CLEE011F2301所得數據開發的ANC暴露量-反應模型來預測的。
[圖3]提供了在NATALEE臨床試驗中根據解剖學分期組進行納入之示意圖。
[圖4]提供了與給藥（C1D15）相關的ECG和PK之示意圖。
[圖5]展示了用於例如評估生活品質和醫療保健資源利用之調查問卷（即，EORTC QLQ-C30）。
[圖6]展示了用於例如評估生活品質和醫療保健資源利用之調查問卷（即，EORTC QLQ-BR23）。
[圖7]展示了用於例如評估生活品質和醫療保健資源利用之調查問卷（即，EQ-5D-5L）。
[圖8]展示了用於例如評估生活品質和醫療保健資源利用之調查問卷（即，醫院焦慮和抑鬱量表（HADS））。
[圖9]示出了無原發性侵襲性疾病生存分析之卡普蘭-邁耶圖（Kaplan-Meier Plot）（全分析集）。
[圖10]分層（每eCRF）示出了iDFS之 (q) 森林圖（全分析集）。
[圖11A]示出了iDFS-亞組分析之森林圖。
[圖11B]示出了iDFS-亞組分析之森林圖。
[圖11C]示出了iDFS-亞組分析之森林圖。
[圖11D]示出了iDFS-亞組分析之森林圖。
[圖12]按II解剖學分期（eCRF層）示出了iDFS之iDFS-卡普蘭-邁耶生存曲線（全分析集）。
[圖13]按III解剖學分期（eCRF層）示出了iDFS之iDFS-卡普蘭-邁耶生存曲線（全分析集）。
[圖14]示出了RFS之卡普蘭-邁耶曲線（全分析集）。
[圖15]示出了DDFS之卡普蘭-邁耶曲線（全分析集）。
[圖16]示出了OS之卡普蘭-邁耶曲線（全分析集）。
無

Claims (372)

  1. 一種在有需要的成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法，該方法包括向該患者投與包含在28天週期的第1-21天劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽與在28天週期的每天投與的芳香化酶抑制劑組合的治療，該芳香化酶抑制劑較佳的是係來曲唑或阿那曲唑。
  2. 一種預防或減輕早期乳癌的體征或症狀之方法，該方法包括向該患者投與包含瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽與芳香化酶抑制劑組合的治療，該芳香化酶抑制劑較佳的是係來曲唑或阿那曲唑。
  3. 如請求項2所述之方法，其中將該瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽在28天週期的第1-21天以範圍為從150 mg/天至450 mg/天的劑量投與於該患者。
  4. 如請求項2或3所述之方法，其中將該芳香化酶抑制劑在該28天週期的每一天投與。
  5. 一種預防或減輕早期乳癌的體征或症狀之方法，該方法包括向該患者投與包含在28天週期的第1-21天劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽與在28天週期的每天投與的芳香化酶抑制劑組合的治療，該芳香化酶抑制劑較佳的是係來曲唑或阿那曲唑。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中該患者從HR+/HER2- II期或III期早期乳癌中緩解。
  7. 一種使先前被診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者維持緩解之方法，該方法包括向該患者投與包含一定劑量的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽與芳香化酶抑制劑組合的治療，該芳香化酶抑制劑較佳的是係來曲唑或阿那曲唑。
  8. 如請求項6或請求項7所述之方法，其中該緩解係完全緩解。
  9. 如請求項6或請求項7所述之方法，其中該緩解係部分緩解。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該治療減少HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的復發。
  11. 如請求項10所述之方法，其中該治療預防復發至少3個月。
  12. 如請求項11所述之方法，其中該治療預防復發至少6個月。
  13. 如請求項12所述之方法，其中該治療預防復發至少1年。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之方法，其中該患者在接受該治療之前沒有癌症的體征或症狀。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之方法，其中該治療預防HR+/HER2-乳癌細胞的生長。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之方法，其中該治療係輔助療法。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之方法，其中該瑞波西利係藥學上可接受的瑞波西利鹽。
  18. 如請求項17所述之方法，其中該瑞波西利鹽係琥珀酸瑞波西利。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之方法，其中瑞波西利的該劑量為200 mg/天或400 mg/天。
  20. 如請求項1至18中任一項所述之方法，其中該瑞波西利不以600 mg/天的劑量投與。
  21. 如請求項1至19中任一項所述之方法，其中將瑞波西利以琥珀酸瑞波西利的形式投與，並且瑞波西利的總劑量為200 mg/天。
  22. 如請求項1至19中任一項所述之方法，其中將瑞波西利以琥珀酸瑞波西利的形式投與，並且瑞波西利的總劑量為400 mg/天。
  23. 如請求項1至19中任一項所述之方法，其中將該瑞波西利以400 mg/天的劑量投與一段時間，之後投與劑量為200 mg/天的瑞波西利。
  24. 如請求項1至23中任一項所述之方法，其中將瑞波西利的該劑量口服投與。
  25. 如請求項1至24中任一項所述之方法，其中將瑞波西利的該劑量以片劑形式投與。
  26. 如請求項1至24中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑。
  27. 如請求項1至26中任一項所述之方法，其中將該芳香化酶抑制劑口服投與。
  28. 如請求項26或27所述之方法，其中將該來曲唑以範圍為從1 mg/天至4 mg/天的劑量投與。
  29. 如請求項28所述之方法，其中將該來曲唑以2.5 mg/天的劑量投與。
  30. 如請求項26或27所述之方法，其中將該阿那曲唑以範圍為從0.5 mg/天至1.5 mg/天的劑量投與。
  31. 如請求項30所述之方法，其中將該阿那曲唑以1 mg/天的劑量投與。
  32. 如請求項1至31中任一項所述之方法，其中該治療包括促性腺激素釋放激素促效劑。
  33. 如請求項32所述之方法，其中該促性腺激素釋放激素促效劑係戈舍瑞林。
  34. 如請求項33所述之方法，其中將該戈舍瑞林以範圍為從2 mg至5 mg的劑量投與。
  35. 如請求項34所述之方法，其中戈舍瑞林的該劑量為3.6 mg。
  36. 如請求項33至35中任一項所述之方法，其中將該戈舍瑞林皮下投與。
  37. 如請求項33至36中任一項所述之方法，其中將該戈舍瑞林每4週投與一次。
  38. 如請求項1至31中任一項所述之方法，其中該患者係絕經後女性。
  39. 如請求項1至37中任一項所述之方法，其中該患者係絕經前女性或男性。
  40. 如請求項1至39中任一項所述之方法，其中向該患者投與該治療至少12個月。
  41. 如請求項40所述之方法，其中向該患者投與該治療至少24個月。
  42. 如請求項40或請求項41所述之方法，其中向該患者投與該治療至少36個月。
  43. 如請求項40至41中任一項所述之方法，其中向該患者投與該治療至少48個月。
  44. 如請求項40至41中任一項所述之方法，其中向該患者投與該治療至少60個月。
  45. 如請求項1至44中任一項所述之方法，其中該治療繼續進行直至該患者沒有可檢測的癌症。
  46. 如請求項1至45中任一項所述之方法，其中該乳癌係ER+和PR+。
  47. 如請求項1至45中任一項所述之方法，其中該乳癌係ER-和PR+。
  48. 如請求項1至45中任一項所述之方法，其中該乳癌係ER+和PR-。
  49. 如請求項1至48中任一項所述之方法，其中該乳癌的組織學亞型係導管亞型或其組織學亞型係小葉亞型。
  50. 如請求項1至49中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIA期癌症或IIB期癌症。
  51. 如請求項50所述之方法，其中該乳癌係IIA期癌症。
  52. 如請求項50所述之方法，其中該乳癌係IIB期癌症。
  53. 如請求項1至49中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIIA期癌症、IIIB期癌症或IIIC期癌症。
  54. 如請求項53所述之方法，其中該乳癌係IIIA期癌症。
  55. 如請求項53所述之方法，其中該乳癌係IIIB期癌症。
  56. 如請求項53所述之方法，其中該乳癌係IIIC期癌症。
  57. 如請求項1至56中任一項所述之方法，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
  58. 如請求項1至57中任一項所述之方法，其中該乳癌具有選自N0、N1、N2和N3的淋巴結狀態。
  59. 如請求項57或58所述之方法，其中該乳癌具有N0的淋巴結狀態。
  60. 如請求項57或58所述之方法，其中該乳癌具有N1至N3的淋巴結狀態。
  61. 如請求項57或58所述之方法，其中該乳癌具有N1的淋巴結狀態。
  62. 如請求項57或58所述之方法，其中該乳癌具有N2的淋巴結狀態。
  63. 如請求項57或58所述之方法，其中該乳癌具有N3的淋巴結狀態。
  64. 如請求項1至63中任一項所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有選自G1、G2或G3的組織學等級的細胞。
  65. 如請求項64所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G1組織學等級的細胞。
  66. 如請求項64所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G2組織學等級的細胞。
  67. 如請求項64所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G3組織學等級的細胞。
  68. 如請求項1至67中任一項所述之方法，其中該乳癌包括T0、T1、T2、T3或T4類別的腫瘤。
  69. 如請求項68所述之方法，其中該乳癌包括T1、T2或T3類別的腫瘤。
  70. 如請求項68所述之方法，其中該乳癌包括T0類別的腫瘤。
  71. 如請求項68或69所述之方法，其中該乳癌包括T1類別的腫瘤。
  72. 如請求項68或69所述之方法，其中該乳癌包括T2類別的腫瘤。
  73. 如請求項68或69所述之方法，其中該乳癌包括T3類別的腫瘤。
  74. 如請求項68所述之方法，其中該乳癌包括T4類別的腫瘤。
  75. 如請求項1至74中任一項所述之方法，其中該乳癌具有20或更低的Ki67狀態。
  76. 如請求項1至74中任一項所述之方法，其中該乳癌具有大於20的Ki67狀態。
  77. 如請求項1至76中任一項所述之方法，其中在該投與前，該患者接受過負荷劑量的 (i) 瑞波西利和/或 (ii) 內分泌療法。
  78. 如請求項1至77中任一項所述之方法，其中該患者接受過至少一種針對癌症的既往治療。
  79. 如請求項78所述之方法，其中該既往治療係另一種既往治療後的輔助治療。
  80. 如請求項78或79所述之方法，其中該既往治療係手術。
  81. 如請求項80所述之方法，其中該手術包括該癌症的完全手術切除。
  82. 如請求項80或81所述之方法，其中該手術係乳房切除術。
  83. 如請求項80或81所述之方法，其中該既往治療係化療。
  84. 如請求項83所述之方法，其中該既往治療係輔助化療。
  85. 如請求項83所述之方法，其中該既往治療係新輔助化療。
  86. 如請求項78或79所述之方法，其中該既往治療係內分泌療法。
  87. 如請求項78或79所述之方法，其中該既往治療係放射療法。
  88. 如請求項78至87中任一項所述之方法，其中該患者對該既往治療無反應。
  89. 如請求項1至88中任一項所述之方法，其中該患者位於選自北美洲、西歐或大洋洲的地理區域。
  90. 如請求項1至89中任一項所述之方法，其中該患者係亞洲人。
  91. 如請求項1至90中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為18至45歲。
  92. 如請求項1至90中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為45至54歲。
  93. 如請求項1至90中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為54至64歲。
  94. 如請求項1至90中任一項所述之方法，其中該患者的年齡大於64歲。
  95. 如請求項1至94中任一項所述之方法，其中該患者具有25或更高的BMI。
  96. 如請求項1至94中任一項所述之方法，其中該患者具有低於25的BMI。
  97. 如請求項1至96中任一項所述之方法，其中相對於未接受該治療的患者和/或相對於治療前該患者的病症，該治療改善該患者的病症。
  98. 如請求項1至97中任一項所述之方法，其中該治療降低該侵襲性疾病風險。
  99. 如請求項98所述之方法，其中該治療降低該侵襲性疾病風險，當相對於未接受該治療的患者計算該風險時，對應於小於1的危險比。
  100. 如請求項99所述之方法，其中該治療降低該侵襲性疾病風險，當相對於未接受該治療的患者計算該風險時，對應於小於或等於0.78的危險比。
  101. 如請求項1至37和39至100中任一項所述之方法，其中該患者係絕經前女性或男性，並且該治療降低該侵襲性疾病風險，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於小於或等於0.72的危險比。
  102. 如請求項98至100中任一項所述之方法，其中該患者患有HR+/HER2- III期早期乳癌，並且該治療降低該侵襲性疾病風險，當相對於未接受該治療的患者計算該風險時，對應於小於或等於0.74的危險比。
  103. 如請求項98至100中任一項所述之方法，其中該患者患有HR+/HER2- II期早期乳癌，並且該治療降低該侵襲性疾病風險，當相對於未接受該治療的患者計算該風險時，對應於小於或等於0.76的危險比。
  104. 如請求項98至100中任一項所述之方法，其中該患者患有HR+/HER2- III期早期乳癌，並且該治療使該侵襲性疾病風險降低至少25%，當相對於未接受該治療的患者計算該風險時，對應於0.75的危險比。
  105. 如請求項1至104中任一項所述之方法，其中該治療使包括II期早期乳癌患者、III期早期乳癌患者、絕經前女性或男性患者和絕經後女性患者的患者亞組的該侵襲性疾病風險降低至相似水平。
  106. 如請求項1至105中任一項所述之方法，其中該治療未導致總生存期縮短，當相對於未接受該治療的患者計算該風險時，對應於0.76的危險比。
  107. 如請求項1至106中任一項所述之方法，其中該治療減少和/或預防癌症復發、癌症擴散、另外的癌症發展和/或生長以及癌症導致的死亡的風險中的一種或多種。
  108. 如請求項107所述之方法，其中該治療減少癌症復發，其中該復發係侵襲性同側乳房腫瘤（IBTR）復發、局部-區域侵襲性復發和遠端復發中的一種或多種。
  109. 如請求項107或請求項108所述之方法，其中該治療減少癌症擴散，其中該癌症擴散係侵襲性對側乳癌或另外的原發性侵襲性癌。
  110. 如請求項1至109中任一項所述之方法，其中該治療預防癌症導致的死亡。
  111. 一種使先前診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者維持緩解之方法，該方法包括向該患者投與包含在28天週期的第1-21天劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽與在28天週期的每天投與的芳香化酶抑制劑組合的治療，該芳香化酶抑制劑較佳的是係來曲唑或阿那曲唑。
  112. 一種在成人患者中預防乳癌復發之方法，該方法包括向接受過針對HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的既往治療的患者提供輔助治療，其中該輔助治療包括在28天週期的第1至21天向該患者投與400 mg瑞波西利或其藥學上可接受的鹽持續至少36個月，與如請求項26至31中任一項所限定的在該28天週期的每天投與的芳香化酶抑制劑組合。
  113. 如請求項112所述之方法，其中該既往治療係癌症的手術切除。
  114. 瑞波西利或其藥學上可接受的鹽和芳香化酶抑制劑用於在治療成人患者中的HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法中使用，其中該方法係如請求項1至112中任一項所述之方法。
  115. 瑞波西利或其藥學上可接受的鹽和芳香化酶抑制劑在生產用於治療成人患者中的HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的藥物中之用途，其中將該藥物藉由如請求項1至112中任一項所述之方法投與。
  116. 一種套組，該套組用於如請求項1至112中任一項執行在成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法。
  117. 一種在處於緩解的成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法，該方法包括向該成人患者投與瑞波西利與芳香化酶抑制劑的組合，由此該投與使該成人患者維持緩解至少3個月。
  118. 一種在成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法，該方法包括藉由投與瑞波西利與芳香化酶抑制劑的組合來提供輔助治療，其中在該輔助治療開始時該患者處於完全緩解中，並且瑞波西利與芳香化酶抑制劑的組合投與使該成人患者維持完全緩解至少3個月。
  119. 如請求項117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持完全緩解至少6個月。
  120. 如請求項117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持完全緩解至少9個月。
  121. 如請求項117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持完全緩解至少12個月。
  122. 如請求項117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持完全緩解至少15個月。
  123. 如請求項117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持完全緩解至少18個月。
  124. 如請求項117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持完全緩解至少21個月。
  125. 如請求項117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持完全緩解至少24個月。
  126. 如請求項117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持完全緩解至少27個月。
  127. 如請求項117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持完全緩解至少30個月。
  128. 如請求項117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持完全緩解至少33個月。
  129. 如請求項117或118所述之方法，其中該投與使該成人患者維持完全緩解至少36個月。
  130. 如請求項117至129中任一項所述之方法，其中在治療持續時間內投與瑞波西利和芳香化酶抑制劑，並且該投與使該成人患者至少在該治療持續時間內維持完全緩解。
  131. 如請求項117至129中任一項所述之方法，其中在28天週期的第1-21天每日一次口服投與400 mg劑量的瑞波西利，並且在該28天週期的每天每日一次投與芳香化酶抑制劑。
  132. 如請求項117至129中任一項所述之方法，其中在28天週期的第1-21天每日一次口服投與400 mg劑量的瑞波西利，治療持續時間長達三年，並且在該28天週期的每天每日一次投與芳香化酶抑制劑長達三年。
  133. 如請求項117至129中任一項所述之方法，其中在28天週期的第1-21天每日一次口服投與400 mg劑量的瑞波西利，治療持續時間長達五年，並且在該28天週期的每天每日一次投與芳香化酶抑制劑長達五年。
  134. 如請求項117至133中任一項所述之方法，其中以相當於400 mg瑞波西利的量口服投與瑞波西利的藥學上可接受的鹽。
  135. 如請求項134所述之方法，其中該藥學上可接受的鹽係琥珀酸瑞波西利。
  136. 如請求項117至135中任一項所述之方法，其中該成人患者從未接受過600 mg劑量的瑞波西利治療。
  137. 如請求項117至136中任一項所述之方法，其中該成人患者從未被診斷為HR+/HER2-晚期或轉移性乳癌。
  138. 如請求項117至137中任一項所述之方法，其中將瑞波西利和芳香化酶抑制劑作為輔助療法投與。
  139. 如請求項117至138中任一項所述之方法，其中該瑞波西利不以600 mg/天的劑量投與。
  140. 如請求項117至139中任一項所述之方法，其中將瑞波西利的該劑量以片劑形式投與。
  141. 如請求項117至139中任一項所述之方法，其中在28天週期的第1-21天向該成人患者每日一次口服投與兩片片劑，在治療持續時間內重複，並且每片片劑含有相當於200 mg瑞波西利的藥學上可接受的瑞波西利鹽的量。
  142. 如請求項141所述之方法，其中該瑞波西利鹽係琥珀酸瑞波西利。
  143. 如請求項117至142中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑。
  144. 如請求項117至142中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係阿那曲唑。
  145. 如請求項117至144中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑，並且將該來曲唑以範圍為從1 mg至4 mg每日一次的劑量投與。
  146. 如請求項117至144中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑，並且將該來曲唑以2.5 mg每日一次的劑量投與。
  147. 如請求項117至144中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係阿那曲唑，並且將該阿那曲唑以範圍為從0.5 mg每日一次至1.5 mg每日一次的劑量投與。
  148. 如請求項117至144中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係阿那曲唑，並且將該阿那曲唑以1 mg每日一次的劑量投與。
  149. 如請求項117至148中任一項所述之方法，該方法進一步包括向該成人患者投與促性腺激素釋放激素促效劑。
  150. 如請求項149所述之方法，其中該促性腺激素釋放激素促效劑係戈舍瑞林。
  151. 如請求項150所述之方法，其中將該戈舍瑞林以範圍為從2 mg至5 mg的劑量投與。
  152. 如請求項151所述之方法，其中戈舍瑞林的該劑量為3.6 mg。
  153. 如請求項150至152中任一項所述之方法，其中將該戈舍瑞林皮下投與。
  154. 如請求項150至153中任一項所述之方法，其中將該戈舍瑞林每4週投與一次。
  155. 如請求項117至148中任一項所述之方法，其中該患者係絕經後女性。
  156. 如請求項117至154中任一項所述之方法，其中該患者係絕經前女性或男性。
  157. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌的組織學亞型係導管亞型或其組織學亞型係小葉亞型。
  158. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIA期癌症或IIB期癌症。
  159. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIA期癌症。
  160. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIB期癌症。
  161. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIIA期癌症、IIIB期癌症或IIIC期癌症。
  162. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIIA期癌症。
  163. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIIB期癌症。
  164. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIIC期癌症。
  165. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
  166. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中使用瑞波西利和芳香化酶抑制劑的治療不根據該早期乳癌的淋巴結狀態進行調整。
  167. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌具有選自N0、N1、N2和N3的淋巴結狀態。
  168. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌具有N0的淋巴結狀態。
  169. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌具有N1-N3的淋巴結狀態。
  170. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌具有N1的淋巴結狀態。
  171. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌具有N2的淋巴結狀態。
  172. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌具有N3的淋巴結狀態。
  173. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有選自G1、G2或G3的組織學等級的細胞。
  174. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G1組織學等級的細胞。
  175. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G2組織學等級的細胞。
  176. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G3組織學等級的細胞。
  177. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包括T0、T1、T2、T3或T4類別的腫瘤。
  178. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包括T1、T2或T3類別的腫瘤。
  179. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包括T0類別的腫瘤。
  180. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包括T1類別的腫瘤。
  181. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包括T2類別的腫瘤。
  182. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包括T3類別的腫瘤。
  183. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌包括T4類別的腫瘤。
  184. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌具有20或更低的Ki67狀態。
  185. 如請求項117至156中任一項所述之方法，其中該乳癌具有大於20的Ki67狀態。
  186. 如請求項117至185中任一項所述之方法，其中在向該成人患者投與瑞波西利和芳香化酶抑制劑之前，該患者進行了針對該早期乳癌的手術。
  187. 如請求項117至185中任一項所述之方法，其中在向該成人患者投與瑞波西利和芳香化酶抑制劑之前，該患者進行了 (1) 針對該早期乳癌的手術，然後進行了 (2) 化療。
  188. 如請求項117至185中任一項所述之方法，其中在向該成人患者投與瑞波西利和芳香化酶抑制劑之前，該患者進行了 (1) 針對該早期乳癌的手術，然後進行了 (2) 化療和/或內分泌療法。
  189. 如請求項188所述之方法，其中該內分泌療法係使用既往芳香化酶抑制劑的療法。
  190. 如請求項188所述之方法，其中該既往芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑。
  191. 如請求項117至185中任一項所述之方法，其中在即將向該成人患者投與瑞波西利和芳香化酶抑制劑之前，該患者進行了針對該早期乳癌的手術。
  192. 如請求項186至191中任一項所述之方法，其中該手術包括該癌症的完全手術切除。
  193. 如請求項186至191中任一項所述之方法，其中該手術係乳房切除術。
  194. 如請求項186至191中任一項所述之方法，其中該患者接受了新輔助療法。
  195. 如請求項194所述之方法，其中該新輔助療法係化療。
  196. 如請求項117至195中任一項所述之方法，其中該成人患者位於選自北美洲、西歐或大洋洲的地理區域。
  197. 如請求項117至195中任一項所述之方法，其中該患者係亞洲人。
  198. 如請求項117至195中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為18至45歲。
  199. 如請求項117至195中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為45至54歲。
  200. 如請求項117至195中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為54至64歲。
  201. 如請求項117至195中任一項所述之方法，其中該患者的年齡大於64歲。
  202. 如請求項117至195中任一項所述之方法，其中該患者具有25或更高的BMI。
  203. 如請求項117至195中任一項所述之方法，其中該患者具有低於25的BMI。
  204. 如請求項117至203中任一項所述之方法，其中相對於未接受該治療的患者和/或相對於治療前該患者的病症，該治療改善該患者的病症。
  205. 如請求項117至203中任一項所述之方法，其中該治療降低該侵襲性疾病風險。
  206. 如請求項117至203中任一項所述之方法，其中該治療降低該成人患者中該侵襲性疾病風險，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算該風險時，對應於小於1的危險比。
  207. 如請求項117至203中任一項所述之方法，其中該治療降低該成人患者中該侵襲性疾病風險，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算該風險時，對應於小於或等於0.78的危險比。
  208. 如請求項117至203中任一項所述之方法，其中該成人患者係絕經前女性或男性，並且該治療降低該侵襲性疾病風險，當相對於分別已接受與該絕經前女性或男性相同治療只是未接受該瑞波西利的其他絕經前女性和男性分別計算該風險時，對應於小於或等於0.72的危險比。
  209. 如請求項117至203中任一項所述之方法，其中該成人患者被診斷為HR+/HER2- III期早期乳癌，並且該治療降低該成人患者中該侵襲性疾病風險，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算該風險時，對應於小於或等於0.74的危險比。
  210. 如請求項117至203中任一項所述之方法，其中該成人患者被診斷為HR+/HER2- II期早期乳癌，並且該治療降低該侵襲性疾病風險，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算該風險時，對應於小於或等於0.76的危險比。
  211. 如請求項117至203中任一項所述之方法，其中該成人患者被診斷為HR+/HER2- III期早期乳癌，並且該治療使該侵襲性疾病風險降低至少25%，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算該風險時，對應於0.75的危險比。
  212. 如請求項117至203中任一項所述之方法，其中該治療使包括II期早期乳癌患者、III期早期乳癌患者、絕經前女性或男性患者和絕經後女性患者的患者亞組的該侵襲性疾病風險降低至相似水平。
  213. 如請求項117至203中任一項所述之方法，其中該治療未導致總生存期縮短，當相對於已接受與該成人患者相同治療只是未接受該瑞波西利的其他患者計算該風險時，對應於0.76的危險比。
  214. 如請求項117至203中任一項所述之方法，其中該治療減少和/或預防癌症復發、癌症擴散、另外的癌症發展和/或生長以及癌症導致的死亡的風險中的一種或多種。
  215. 如請求項117至203中任一項所述之方法，其中該治療減少癌症復發，其中該復發係侵襲性同側乳房腫瘤（IBTR）復發、局部-區域侵襲性復發和遠端復發中的一種或多種。
  216. 如請求項117至203中任一項所述之方法，其中該治療減少癌症擴散，其中該癌症擴散係侵襲性對側乳癌或另外的原發性侵襲性癌。
  217. 瑞波西利或其藥學上可接受的鹽和芳香化酶抑制劑用於在治療成人患者中的HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法中使用，其中該方法係如請求項117至216中任一項所述之方法。
  218. 瑞波西利或其藥學上可接受的鹽和芳香化酶抑制劑在生產用於治療成人患者中的HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的藥物中之用途，其中將該藥物藉由如請求項117至216中任一項所述之方法投與。
  219. 一種套組，該套組用於根據請求項117至216中任一項執行在成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法。
  220. 一種治療已診斷為HER+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑，其中該方法導致該患者的總生存期（OS）、無遠處疾病生存期（DDFS）或無復發生存期（RFS）中的一項或多項改善。
  221. 一種用於改善已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的患者的總生存期（OS）、無遠處疾病生存期（DDFS）或無復發生存期（RFS）中的一項或多項之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
  222. 一種用於降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的早期乳癌局部或區域侵襲性復發風險之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
  223. 一種用於降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的骨、肝臟和肺或胸膜中的一處或多處的早期乳癌侵襲性復發風險之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
  224. 如請求項220至223中任一項所述之方法，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
  225. 一種用於降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的早期乳癌復發風險之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
  226. 如請求項220至225中任一項所述之方法，其中該乳癌具有N0、N1、N2或N3的淋巴結狀態。
  227. 如請求項226所述之方法，其中該乳癌具有N0的淋巴結狀態。
  228. 如請求項220至227中任一項所述之方法，其中該早期乳癌係II期，例如IIA期。
  229. 如請求項220至227中任一項所述之方法，其中該早期乳癌係III期，例如IIIB期或IIIC期。
  230. 如請求項220至229中任一項所述之方法，其中該乳癌屬於導管亞型。
  231. 如請求項220至230中任一項所述之方法，其中該患者係亞洲人。
  232. 如請求項220至231中任一項所述之方法，其中該方法係輔助治療，因為該患者接受過至少一種針對乳癌的既往治療，該既往治療選自由手術、化療和放射療法組成之群組。
  233. 如請求項232所述之方法，其中該患者未進行過乳房切除術。
  234. 如請求項220至233中任一項所述之方法，其中瑞波西利的該劑量為400 mg/天。
  235. 如請求項220至234中任一項所述之方法，其中將該瑞波西利以鹽的形式投與，該鹽較佳的是為琥珀酸瑞波西利。
  236. 如請求項220至235中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑。
  237. 如請求項236所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑，較佳的是以2.5 mg/天的劑量投與。
  238. 如請求項236所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係阿那曲唑，較佳的是以1 mg/天的劑量投與。
  239. 如請求項220至238中任一項所述之方法，其中瑞波西利的該劑量為400 mg/天，將該瑞波西利以琥珀酸瑞波西利的形式投與，並且該芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑，較佳的是2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
  240. 如請求項220至239中任一項所述之方法，其中該患者實現至少36個月的OS、DDFS和/或RFS的改善或乳癌復發風險的降低。
  241. 瑞波西利用於在改善已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的總生存期（OS）、無遠處疾病生存期（DDFS）或無復發生存期（RFS）中的一項或多項之方法中使用，其中該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
  242. 瑞波西利用於在降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的早期乳癌局部或區域侵襲性復發風險之方法中使用，其中該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
  243. 瑞波西利用於在降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的骨、肝臟和肺或胸膜中的一處或多處的早期乳癌侵襲性復發風險之方法中使用，其中該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑。
  244. 如請求項241至243中任一項該用於使用的瑞波西利，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
  245. 瑞波西利用於在降低已診斷為HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的成人患者的早期乳癌復發風險之方法中使用，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利，以及 (ii) 在28天週期的每天投與芳香化酶抑制劑，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
  246. 如請求項241至245中任一項該用於使用的瑞波西利，其中該乳癌具有N0、N1、N2或N3的淋巴結狀態。
  247. 如請求項246該用於使用的瑞波西利，其中該乳癌具有N0的淋巴結狀態。
  248. 如請求項241至247中任一項該用於使用的瑞波西利，其中該早期乳癌係II期，例如IIA期。
  249. 如請求項241至247中任一項該用於使用的瑞波西利，其中該早期乳癌係III期，例如IIIB或IIIC期。
  250. 如請求項241至249中任一項該用於使用的瑞波西利，其中該乳癌屬於導管亞型。
  251. 如請求項241至250中任一項該用於使用的瑞波西利，其中該患者係亞洲人。
  252. 如請求項241至251中任一項該用於使用的瑞波西利，其中該方法係輔助治療，因為該患者接受過至少一種針對乳癌的既往治療，該既往治療選自由手術、化療和放射療法組成之群組。
  253. 如請求項252該用於使用的瑞波西利，其中該患者未進行過乳房切除術。
  254. 如請求項241至253中任一項該用於使用的瑞波西利，其中瑞波西利的該劑量為400 mg/天。
  255. 如請求項241至254中任一項該用於使用的瑞波西利，其中將該瑞波西利以鹽的形式投與，該鹽較佳的是為琥珀酸瑞波西利。
  256. 如請求項241至255中任一項該用於使用的瑞波西利，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑。
  257. 如請求項256該用於使用的瑞波西利，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑，較佳的是以2.5 mg/天的劑量投與。
  258. 如請求項256該用於使用的瑞波西利，其中該芳香化酶抑制劑係阿那曲唑，較佳的是以1 mg/天的劑量投與。
  259. 如請求項241至258中任一項該用於使用的瑞波西利，其中瑞波西利的該劑量為400 mg/天，將該瑞波西利以琥珀酸瑞波西利的形式投與，並且該芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑，較佳的是2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
  260. 如請求項241至259中任一項該用於使用的瑞波西利，其中該患者實現至少36個月的OS、DDFS和/或RFS的改善或乳癌復發風險的降低。
  261. 琥珀酸瑞波西利用於在治療接受過至少一種針對早期乳癌的既往治療且沒有癌症體征或症狀的成人患者的HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法中使用，其中該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1至21天投與一定劑量的琥珀酸瑞波西利，瑞波西利的總劑量為400 mg/天，以及 (ii) 在28天週期的每天投與劑量為2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
  262. 如請求項261該用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該輔助治療包括劑量為2.5 mg/天的來曲唑。
  263. 如請求項261該用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該輔助治療包括劑量為1 mg/天的阿那曲唑。
  264. 如請求項261至263中任一項該用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該乳癌具有N0、N1、N2或N3的淋巴結狀態。
  265. 如請求項264該用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該乳癌具有N0的淋巴結狀態。
  266. 如請求項261至265中任一項該用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該早期乳癌係II期，例如IIA期。
  267. 如請求項261至265中任一項該用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該早期乳癌係III期，例如IIIB期。
  268. 如請求項261至265中任一項該用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該早期乳癌係III期，例如IIIC。
  269. 如請求項261至268中任一項該用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該乳癌屬於導管亞型。
  270. 如請求項261至269中任一項該用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該患者係亞洲人。
  271. 如請求項261至270中任一項該用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該方法係輔助治療，因為該患者接受過至少一種針對乳癌的既往治療，該既往治療選自由手術、化療、內分泌療法和放射療法組成之群組。
  272. 如請求項271該用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該患者未進行過乳房切除術。
  273. 如請求項261至272中任一項該用於使用的琥珀酸瑞波西利，其中該方法使該患者的乳癌的總生存期（OS）、無遠處疾病生存期（DDFS）和/或無復發生存期（RFS）改善至少36個月；或該方法使該患者的乳癌復發的風險降低至少36個月。
  274. 一種在接受過針對HR+/HER2- II期或III期早期乳癌的既往治療的成人患者中預防乳癌復發之方法，該方法包括向該患者投與 (i) 一定劑量的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽和 (ii) 一定劑量的芳香化酶抑制劑，較佳的是來曲唑或阿那曲唑。
  275. 一種治療從HR+/HER2- II期或III期早期乳癌中緩解的成人患者之方法，該方法包括向該患者投與 (i) 一定劑量的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽和 (ii) 一定劑量的芳香化酶抑制劑，較佳的是來曲唑或阿那曲唑。
  276. 一種在有需要的成人患者中治療HR+/HER2- II期或III期早期乳癌之方法，該方法包括向該患者投與 (i) 劑量範圍為從150 mg/天至450 mg/天的瑞波西利、其游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽，在28天週期的第1-21天投與，以及 (ii) 芳香化酶抑制劑，較佳的是來曲唑或阿那曲唑，在28天週期的每天投與。
  277. 如請求項274至276中任一項所述之方法，其中該瑞波西利係藥學上可接受的瑞波西利鹽。
  278. 如請求項277所述之方法，其中該瑞波西利鹽係琥珀酸瑞波西利。
  279. 如請求項274、275、277和278中任一項所述之方法，其中瑞波西利的該劑量並非600 mg/天。
  280. 如請求項274至278中任一項所述之方法，其中瑞波西利的該劑量為200 mg/天或400 mg/天。
  281. 如請求項280所述之方法，其中將瑞波西利以琥珀酸瑞波西利的形式投與，並且瑞波西利的總劑量為200 mg/天。
  282. 如請求項280所述之方法，其中將瑞波西利以琥珀酸瑞波西利的形式投與，並且瑞波西利的總劑量為400 mg/天。
  283. 如請求項280所述之方法，其中將該瑞波西利以400 mg/天的劑量投與一段時間，之後投與劑量為200 mg/天的瑞波西利。
  284. 如請求項274至283中任一項所述之方法，其中將瑞波西利的該劑量口服投與。
  285. 如請求項274至284中任一項所述之方法，其中將瑞波西利的該劑量以片劑形式投與。
  286. 如請求項274至285中任一項所述之方法，其中該芳香化酶抑制劑係來曲唑或阿那曲唑。
  287. 如請求項274至286中任一項所述之方法，其中將該芳香化酶抑制劑口服投與。
  288. 如請求項286或287所述之方法，其中將該來曲唑以範圍為從1 mg/天至4 mg/天的劑量投與。
  289. 如請求項288所述之方法，其中將該來曲唑以2.5 mg/天的劑量投與。
  290. 如請求項286或287所述之方法，其中將該阿那曲唑以範圍為從0.5 mg/天至1.5 mg/天的劑量投與。
  291. 如請求項290所述之方法，其中將該阿那曲唑以1 mg/天的劑量投與。
  292. 一種治療接受過至少一種針對HR+/HER2- II或III期早期乳癌的既往治療且沒有可檢測的乳癌體征或症狀的成人患者的乳癌復發之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1至21天投與一定劑量的琥珀酸瑞波西利，瑞波西利的總劑量為400 mg/天，以及 (ii) 在28天週期的每天投與劑量為2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
  293. 一種治療從HR+/HER2- II期或III期早期乳癌中緩解且需要輔助治療的成人患者之方法，該方法包括向該患者投與輔助治療，該輔助治療包括 (i) 在28天週期的第1-21天投與一定劑量的琥珀酸瑞波西利，瑞波西利的總劑量為400 mg/天，以及 (ii) 在28天週期的每天投與劑量為2.5 mg/天的來曲唑或1 mg/天的阿那曲唑。
  294. 如請求項274至293中任一項所述之方法，其中該治療進一步包括投與促性腺激素釋放激素促效劑。
  295. 如請求項294所述之方法，其中該促性腺激素釋放激素促效劑係戈舍瑞林。
  296. 如請求項295所述之方法，其中將該戈舍瑞林以範圍為從2 mg至5 mg的劑量投與。
  297. 如請求項296所述之方法，其中戈舍瑞林的該劑量為3.6 mg。
  298. 如請求項294至297中任一項所述之方法，其中將該戈舍瑞林皮下投與。
  299. 如請求項294至298中任一項所述之方法，其中將該戈舍瑞林每4週投與一次。
  300. 如請求項274至299中任一項所述之方法，其中該患者係絕經後女性。
  301. 如請求項274至293中任一項所述之方法，其中該患者係絕經前女性或男性。
  302. 如請求項274至301中任一項所述之方法，其中向該患者投與該治療至少12個月。
  303. 如請求項302所述之方法，其中向該患者投與該治療至少24個月。
  304. 如請求項302或303所述之方法，其中向該患者投與該治療至少36個月。
  305. 如請求項302至304中任一項所述之方法，其中向該患者投與該治療至少48個月。
  306. 如請求項302至305中任一項所述之方法，其中向該患者投與該治療至少60個月。
  307. 如請求項274至306中任一項所述之方法，其中該乳癌係ER+和PR+。
  308. 如請求項274至306中任一項所述之方法，其中該乳癌係ER-和PR+。
  309. 如請求項274至306中任一項所述之方法，其中該乳癌係ER+和PR-。
  310. 如請求項274至309中任一項所述之方法，其中該乳癌的組織學亞型係導管亞型。
  311. 如請求項274至310中任一項所述之方法，其中該乳癌的組織學亞型係小葉亞型。
  312. 如請求項274至311中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIA期癌症或IIB期癌症。
  313. 如請求項312所述之方法，其中該乳癌係IIA期癌症。
  314. 如請求項312所述之方法，其中該乳癌係IIB期癌症。
  315. 如請求項274至311中任一項所述之方法，其中該乳癌係IIIA期癌症、IIIB期癌症或IIIC期癌症。
  316. 如請求項315所述之方法，其中該乳癌係IIIA期癌症。
  317. 如請求項315所述之方法，其中該乳癌係IIIB期癌症。
  318. 如請求項315所述之方法，其中該乳癌係IIIC期癌症。
  319. 如請求項274至318中任一項所述之方法，其中該治療的投與不考慮該乳癌的淋巴結狀態。
  320. 如請求項274至319中任一項所述之方法，其中該乳癌具有選自N0、N1、N2和N3的淋巴結狀態。
  321. 如請求項319或320所述之方法，其中該乳癌具有N0的淋巴結狀態。
  322. 如請求項319或320所述之方法，其中該乳癌具有N1至N3的淋巴結狀態。
  323. 如請求項319或320所述之方法，其中該乳癌具有N1的淋巴結狀態。
  324. 如請求項319或320所述之方法，其中該乳癌具有N2的淋巴結狀態。
  325. 如請求項319或320所述之方法，其中該乳癌具有N3的淋巴結狀態。
  326. 如請求項274至325中任一項所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有選自G1、G2或G3的組織學等級的細胞。
  327. 如請求項326所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G1組織學等級的細胞。
  328. 如請求項326所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G2組織學等級的細胞。
  329. 如請求項326所述之方法，其中該乳癌包含一個或多個具有G3組織學等級的細胞。
  330. 如請求項274至329中任一項所述之方法，其中該乳癌包括T0、T1、T2、T3或T4類別的腫瘤。
  331. 如請求項330所述之方法，其中該乳癌包括T1、T2或T3類別的腫瘤。
  332. 如請求項330所述之方法，其中該乳癌包括T0類別的腫瘤。
  333. 如請求項330或請求項331所述之方法，其中該乳癌包括T1類別的腫瘤。
  334. 如請求項330或請求項331所述之方法，其中該乳癌包括T2類別的腫瘤。
  335. 如請求項330或請求項331所述之方法，其中該乳癌包括T3類別的腫瘤。
  336. 如請求項330所述之方法，其中該乳癌包括T4類別的腫瘤。
  337. 如請求項274至336中任一項所述之方法，其中該乳癌具有20或更低的Ki67狀態。
  338. 如請求項274至336中任一項所述之方法，其中該乳癌具有大於20的Ki67狀態。
  339. 如請求項274至338中任一項所述之方法，其中在該投與前，該患者接受過負荷劑量的 (i) 瑞波西利和/或 (ii) 內分泌療法。
  340. 如請求項274至291和293至339中任一項所述之方法，其中該患者接受過至少一種針對癌症的既往治療。
  341. 如請求項292或請求項340所述之方法，其中該既往治療係另一種既往治療後的輔助治療。
  342. 如請求項340或341所述之方法，其中該既往治療係手術。
  343. 如請求項342所述之方法，其中該手術包括該癌症的完全手術切除。
  344. 如請求項342或請求項343所述之方法，其中該手術係乳房切除術。
  345. 如請求項340或請求項341所述之方法，其中該既往治療係化療。
  346. 如請求項345所述之方法，其中該既往治療係輔助化療。
  347. 如請求項345所述之方法，其中該既往治療係新輔助化療。
  348. 如請求項340或請求項341所述之方法，其中該既往治療係內分泌療法。
  349. 如請求項340或請求項341所述之方法，其中該既往治療係放射療法。
  350. 如請求項292和340至349中任一項所述之方法，其中該患者對該既往治療無反應。
  351. 如請求項274至350中任一項所述之方法，其中該患者位於選自北美洲、西歐或大洋洲的地理區域。
  352. 如請求項274至351中任一項所述之方法，其中該患者係亞洲人。
  353. 如請求項274至352中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為18至45歲。
  354. 如請求項274至352中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為45至54歲。
  355. 如請求項274至352中任一項所述之方法，其中該患者的年齡為54至64歲。
  356. 如請求項274至352中任一項所述之方法，其中該患者的年齡大於64歲。
  357. 如請求項274至357中任一項所述之方法，其中該患者具有25或更高的BMI。
  358. 如請求項274至357中任一項所述之方法，其中該患者具有低於25的BMI。
  359. 如請求項274至358中任一項所述之方法，其中相對於未接受該治療的患者和/或相對於治療前該患者的病症，該治療改善該患者的病症。
  360. 如請求項274至359中任一項所述之方法，其中該治療降低該侵襲性疾病風險。
  361. 如請求項360所述之方法，其中該治療降低該侵襲性疾病風險，當相對於未接受該治療的患者計算該風險時，對應於小於1的危險比。
  362. 如請求項361所述之方法，其中該治療降低該侵襲性疾病風險，當相對於未接受該治療的患者計算該風險時，對應於小於或等於0.78的危險比。
  363. 如請求項274至299和301至362中任一項所述之方法，其中該患者係絕經前女性或男性，並且該治療降低該侵襲性疾病風險，當相對於未接受該治療的患者計算風險時，對應於小於或等於0.72的危險比。
  364. 如請求項360至362中任一項所述之方法，其中該癌症係HR+/HER2- III期早期乳癌，並且該治療降低該侵襲性疾病風險，當相對於未接受該治療的患者計算該風險時，對應於小於或等於0.74的危險比。
  365. 如請求項360至362中任一項所述之方法，其中該癌症係HR+/HER2- II期早期乳癌，並且該治療降低該侵襲性疾病風險，當相對於未接受該治療的患者計算該風險時，對應於小於或等於0.76的危險比。
  366. 如請求項360至362中任一項所述之方法，其中該癌症係HR+/HER2- III期早期乳癌，並且該治療使該侵襲性疾病風險降低至少25%，當相對於未接受該治療的患者計算該風險時，對應於0.75的危險比。
  367. 如請求項360至366中任一項所述之方法，其中該治療使包括II期早期乳癌患者、III期早期乳癌患者、絕經前女性或男性患者和絕經後女性患者的患者亞組的該侵襲性疾病風險降低至相似水平。
  368. 如請求項274至367中任一項所述之方法，其中該治療未導致總生存期縮短，當相對於未接受該治療的患者計算該風險時，對應於0.76的危險比。
  369. 如請求項274至368中任一項所述之方法，其中該治療減少和/或預防癌症復發、癌症擴散、另外的癌症發展和/或生長以及癌症導致的死亡的風險中的一種或多種。
  370. 如請求項369所述之方法，其中該治療減少癌症復發，其中該復發係侵襲性同側乳房腫瘤（IBTR）復發、局部-區域侵襲性復發和遠端復發中的一種或多種。
  371. 如請求項369所述之方法，其中該治療減少癌症擴散，其中該癌症擴散係侵襲性對側乳癌或另外的原發性侵襲性癌。
  372. 如請求項274至371中任一項所述之方法，其中該治療預防癌症導致的死亡。
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Gebbia et al. Abemaciclib: safety and effectiveness of a unique cyclin-dependent kinase inhibitor
Ma Protocol Administrative Letter
TW202440113A (zh) 治療早期乳癌之方法
MULTICENTER et al. PROTOCOL REVIEW HISTORY
Sedrak et al. A Phase IIA Trial Assessing the Tolerability of Ribociclib in Combination with an Aromatase Inhibitor in Patients Aged 70 and Older with Hormone Receptor Positive Metastatic Breast Cancer
Center et al. A Phase Ib/II Study of Palbociclib in Combination with Bazedoxifene in Hormone Receptor Positive Breast Cancer
Loss IRB Review Requirements: This addendum has been reviewed and approved by the Central IRB which is the sole IRB of record for this study. Implementation of this addendum must occur on the activation date. Sites are not
Novak et al. Protocol SAKK 36/13 Combination of ibrutinib and bortezomib followed by ibrutinib maintenance to treat patients with relapsed and refractory mantle cell lymphoma; a multicenter Phase I/II trial
Kruhm et al. IRB Review Requirements: This addendum has been reviewed and approved by the Central IRB which is the sole IRB of record for this study. Implementation of this addendum must occur on the activation date. Sites are not
Kruhm et al. Dear Ms. Kruhm: Enclosed is Addendum# 18 to EAY131-I, Molecular Analysis for Therapy Choice (MATCH): MATCH Treatment Subprotocol I: GDC-0032 (taselisib) in Patients with Tumors (other than breast cancer) with PIK3CA Mutation but without KRAS Mutation or PTEN Loss. This addendum is in response to Dr. L. Austin Doyle’s January 22, 2019 Request for Rapid
Aparicio JNJ-40346527
Milligan CONFIDENTIALITY STATEMENT
Cloughesy et al. Drug Distribution and Pharmacodynamic Study of Pulsatile Lapatinib in Surgically Accessible EGFR-Amplified Recurrent High-Grade Glioma
TRIAL et al. SPONSOR’S SIGNATURE PAGE
COLLABORATIVE A Phase I-II trial of Everolimus and Sorafenib in Patients with Recurrent High-Grade Gliomas
Algazi et al. A Phase 1/2 Trial of BKM120 Combined with Vemurafenib (PLX4032) in BRAFV600E/K Mutant Advanced Melanoma
CONFIDENTIAL et al. A Phase IB Trial with MK-8628, a Small Molecule Inhibitor of the Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Proteins, in Subjects with Selected Hematologic Malignancies
Mayer DF/HCC Protocol#: 17-101 TITLE: Palbociclib After CDK and Endocrine Therapy (PACE): A Randomized Phase II Study of Fulvestrant, Palbociclib, and Avelumab for Endocrine Pre-treated ER+/HER2-Metastatic Breast Cancer
Groves et al. Phase II Multicenter Single-arm Study of BKM120 plus Capecitabine for Breast Cancer Patients with Brain Metastases CBKM120ZUS39T
Mates et al. CANADIAN CANCER TRIALS GROUP (CCTG) A PHASE Ib AND OPEN LABEL PHASE II STUDY OF CFI-402257 IN COMBINATION WITH WEEKLY PACLITAXEL IN PATIENTS WITH ADVANCED/METASTATIC HER2-NEGATIVE BREAST CANCER CCTG Protocol Number: IND. 236
Wright et al. A Phase II trial of Docetaxel, Thalidomide, Prednisone and Bevacizumab in Patients with Androgen-Independent Prostate Cancer
Seiwert et al. Study Title: Phase IIa study of the efficacy of BGJ398 (infigratinib) in FGFR1-3 translocated, mutated, or amplified squamous cell carcinoma of the head and neck
Seiwert et al. A biomarker driven pilot study of the pan-class I PI3K inhibitor NVP-BKM120 in combination with cetuximab in patients with recurrent/metastatic Head and Neck Cancer
Ford A Phase II Study of Capecitabine, Temozolomide and Bevacizumab for Metastatic or Unresectable Pancreatic Neuroendocrine Tumors