CN112010857B - 一种瑞博西尼单丁二酸盐的晶型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种瑞博西尼单丁二酸盐的晶型，其在25℃下的X射线粉末衍射图在2theta值为9.0°±0.2°、9.5°±0.2°、11.5±0.2°、12.9±0.2°、13.9±0.2°、15.1±0.2°、15.8±0.2°、17.7±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、20.5±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.9±0.2°、24.9±0.2°、25.9±0.2°、27.9±0.2°、29.2±0.2°、29.9±0.2°、30.5±0.2°、32.0±0.2°、33.7±0.2°、36.2±0.2°、37.4±0.2°、37.7±0.2°、39.5±0.2°、41.0±0.2°、41.6±0.2°、44.0±0.2°处具有特征峰。本发明提供的晶型I引湿性低，简化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。与已有晶型相比，晶型I的稳定性较好，在储存过程中不易转晶，从而避免生物利用度和药效的改变，同时具备更好的粉体学性质，具有很强的经济价值。

Description

一种瑞博西尼单丁二酸盐的晶型

技术领域

本发明涉及一种瑞博西尼单丁二酸盐的晶型。

背景技术

周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶，与细胞周期素D(cyclinD)结合，调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中都存在“cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路”异常，这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对其进行干预成为一种治疗策略，CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。

LEE011是一种周期蛋白依赖性激酶4/6的小分子抑制物，由诺华制药公司研发用于治疗抗药性乳腺癌和黑色素瘤药物瑞博西尼，于2017年3月17日正式批准上市，商品名为Kisqali。瑞博西尼的活性组分是游离碱，稳定成分是丁二酸盐。其结构如下式所示：

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专利CN103201275A公开了瑞博西尼单丁二酸盐的一个水合物晶型和一个无水晶型。水合物形式溶解度较低，低于0.5mg/mL，非水合物形式溶解度较好，因此，我们选择非水合物形式为对比晶型，但非水合物在80±3℃条件下在异丙醇中反应结晶得到，高温增加了丁二酸和异丙醇发生酯化反应的风险，也增加了降解的风险。此外，非水合物形式易转晶，在90％RH下，高达7.35％的非水合物形式会转化成水合物形式，药物晶型的转变会给药物带来疗效、安全性等问题。另外，非水合物形式粉体学性质差，这些不利性质可能降低制剂中压片和填充的生产效率，同时对药品质量的控制带来较大的困难。

为克服现有技术的缺点，本申请的发明人在尝试不同晶型制备方法中，意外发现了本发明提供的单丁二酸盐晶型晶型I在溶解度、熔点、稳定性、引湿性、黏附性、流动性、制剂生产等方面存在优势，引湿性低，稳定性好，流动性好，可压性优，黏附性小，溶解度符合药用要求，为该药物的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足提供一种瑞博西尼单丁二酸盐的晶型及其制备方法和用途。

根据本发明的目的，本发明提供一种瑞博西尼单丁二酸盐的晶型I，其特征在于，其25℃下的X射线粉末衍射图在2theta值为9.0°±0.2°、9.5°±0.2°、11.5±0.2°、12.9±0.2°、13.9±0.2°、15.1±0.2°、15.8±0.2°、17.7±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、20.5±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.9±0.2°、24.9±0.2°、25.9±0.2°、27.9±0.2°、29.2±0.2°、29.9±0.2°、30.5±0.2°、32.0±0.2°、33.7±0.2°、36.2±0.2°、37.4±0.2°、37.7±0.2°、39.5±0.2°、41.0±0.2°、41.6±0.2°、44.0±0.2°处具有特征峰。

根据一个具体方面，晶型I的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。

根据本发明的一个具体方面，晶型I为无水物。当进行差示扫描量热分析时，晶型I在加热至193℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图如图3。当进行热重分析时，晶型I在加热至240℃时，具有约4.66％的重量损失梯度，其热重分析图如图4。

本发明还提供一种如上所述的晶型I的制备方法，向瑞博西尼游离碱中加入异丙醇，机械搅拌，加热至回流，搅拌溶清。将丁二酸溶于异丙醇中。80℃下，将丁二酸的异丙醇溶液滴加入瑞博西尼游离碱的异丙醇溶液中，滴毕保温。撤去热源，缓慢降温，有固体缓慢析出。待溶液降温至15℃，搅拌1h，抽滤，湿品55℃真空干燥16h，得瑞博西尼丁二酸盐。

本发明还提供上述瑞博西尼单丁二酸盐的晶型I在制备治疗癌症药物中的用途。

本发明还提供一种治疗癌症的药物，其含有所述的瑞博西尼单丁二酸盐的晶型I。

由于以上技术方案的实施，本发明与现有晶型相比具有如下优点：

(1)本发明晶型I相比现有晶型具有更低的引湿性，能够克服高引湿性带来的弊端。测试结果表明，结果表明晶型I在25℃、80％相对湿度下的水分吸附仅为1.1％，且引湿性测试前后晶型不变，表明晶型I即便是在高湿度条件下也具有优异的稳定性；

引湿性会影响药物的稳定性、加工时的流动性和均匀性等，最终影响药物制剂的质量。同时，引湿性会影响药物的制备、储存与后处理工艺。低引湿性晶型对储存条件要求不苛刻，降低了物料储存以及质量控制成本，具有很高的价值；

(2)本发明晶型I在模拟生物介质和纯水中具有良好的溶解度，溶解度均大于10mg/mL，符合药用要求；

溶解度是药物生物利用度的限速因素，因此，晶型I溶解度符合药用要求，能够满足瑞博西尼药物实现其较高的生物利用度，从而保证药物的成药性及药效。

优选地，本发明的晶型I还具有如下有益效果：

(1)本发明晶型I相比于现有技术晶型具有更好的流动性。在一个具体的流动

评价实验中，实验结果表明晶型I流动性好，而非水合物形式流动性很差；

晶型具备更好的流动性可以有效提升压片和充填的生产速度，提升生产效率；此外，可以提高直接压片和粉末直接充填的可行性，大大简化生产工艺，降低生产成本。晶型I更好的流动性能保证制剂的混合均匀度及含量均匀度、降低剂型的重量差异，提升产品质量；

(2)本发明晶型I相比于现有技术晶型可具有更优的可压性；在一个具体的可压性评价实验中，本发明晶型I的抗张强度为4.18MPa，远远高于现有技术晶型；

晶型I可压性好可以有效改善原料药加工过程中的硬度/脆碎度不合格等问题，降低对前续产品工艺处理的要求，使工艺更为稳健，改善产品外观，提升产品质量。另外，晶型I制剂直接加工的工艺可行性高，大大简化了制剂工艺过程，降低了研发和生产的成本；

(3)本发明晶型I相比于现有技术晶型可具有更小的黏附性。在一个具体的黏附性评价实验中，晶型I的平均黏附量为0.025mg，而非水合物形式的平均吸附量为0.095 mg，约为本发明晶型I的四倍之多。

晶型I的粘附性低可有效改善或者避免干法制粒和片剂压片等环节引起的黏轮、黏冲等现象，有利于改善产品外观、重量差异等。以此，晶型I的粘附性低还能有效减少原料等团聚现象，减少物料和器具之间的吸附，利于原料的分散及其他辅料的混合，增加物料混合时的混合均匀度及最终产品含原料药量的均匀度。

附图说明

图1为晶型I的XRPD图；

图2为晶型I的1H-NMR图；

图3为晶型I的DSC图；

图4为晶型I的TGA图；

图5-1,5-2为晶型I的引湿性实验XRPD对比图：图5-1为实验前的XRPD图，图5-2为实验后的XRPD图(晶型不变)。

具体实施方式

以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。实施例中未注明的条件为常规条件。

下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。

本发明中所用到的缩写的解释如下：

XRPD：X射线粉末衍射；

DSC：差示扫描量热分析；

TGA：热重分析；

1H-NMR：核磁共振氢谱；

本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：

X射线反射参数：Cu,Kα；

Kα11.540598；Kα21.544426 ；

Kα2/Kα1强度比例：0.50 ；

电压：45千伏特(kV) ；

电流：40毫安培(mA) ；

扫描范围：自3.0至40.0度；

本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在PerkinElmer Pyris 1 DSC上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：

扫描速率：10℃/min ；

保护气体：氮气；

本发明所述的热重分析(TGA)图在Netzsch TG209F3 上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：

扫描速率：10℃/min ；

保护气体：氮气。

实施例1

称取152g瑞博西尼游离碱于5L反应瓶中，加入2.5L异丙醇，机械搅拌，加热至回流，搅拌溶清。称取43.37g丁二酸，加入450mL异丙醇中，回流溶清。80℃下，将丁二酸的异丙醇溶液滴加入瑞博西尼游离碱的异丙醇溶液中，约15min滴毕，澄清，颜色由淡黄色变成黄色，80℃保温15min。撤去热源，缓慢降温，有固体缓慢析出。待溶液降温至15℃，搅拌1h，抽滤，湿品55℃真空干燥16h，得179g瑞博西尼丁二酸盐。收率92.7％。

本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表1所示。XRPD图如表1 所示：

表1

晶型I的核磁谱图如图2所示，核磁数据表明得到的晶型I为瑞博西尼单丁二酸盐。

晶型I的差示扫描量热分析图如图3所示，表明晶型I在加热至193℃附近开始出现吸热峰。此晶型I为无水物。

晶型I的热重分析图如图4所示，表明在加热至240℃时，具有约4.66％的重量损失梯度。

实施例2

本发明晶型I和专利CN103201275A的单丁二酸盐无水晶型在高湿度条件下的稳定性研究：

1.取干燥的具塞玻璃称量瓶（外径为50mm，高为15mm）于前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器（下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液）或人工气候箱（设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80%±2%）内，精密称重（m1）；

2.取供试品适量，置上述称量瓶中并平铺于称量瓶内，供试品厚度一般约为1mm，精密称重（m2）；

3.将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时；

4.盖好称量瓶盖子，精密称重（m3）。

增重百分率=(m3-m2)/(m2-m1)×100%

取本发明的晶型I约100mg根据上述方法测试引湿性。并在测试引湿性前后分别检测XRPD。引湿性测试前后XRPD 的对比图如图5所示，结果表明晶型I在25℃、80％相对湿度下的水分吸附仅为 1.1％，且引湿性测试前后晶型不变，表明晶型I即便是在高湿度条件下也具有优异的稳定性，而根据专CN103201275A的报道，其单丁二酸盐无水晶型在25℃、90％相对湿度下的水分吸附为2％且有7.35％的化合物会从非水合物形式转化为水合物形式，在25℃、80％相对湿度下有0.52％的化合物会从非水合物形式转化为水合物形式。可见，对比专利的晶型较易发生晶型转变，稳定性相对较差。

实施例3

晶型I的溶解度研究：

将本发明制备得到的单丁二酸盐晶型I分别用pH 1.8的SGF(模拟人工胃液)，pH6.5FaSSIF(空腹状态下人工肠液)和pH5.0FeSSIF(进食状态下人工肠液)配制成溶液，在1个小时，4个小时和24个小时后观察现象，发现均溶清。实验结果如表2所示：

表2

该实验表明在模拟生物介质中晶型I的溶解度均大于10mg/mL，符合药用要求。

实施例4：晶型I的流动性

按照《美国药典》通过可压性系数对本发明制备得到晶型I的流动性进行研究，分别测定晶型I以及现有技术非水合物形式的堆密度和振实密度，然后根据下面的公司计算可压性系数。

可压性系数（%）=（振实密度-堆密度）/振实密度×100%

晶型I及非水合物形式的测定结果见表3。

表3

结果表明，本发明晶型I的可压性系数为14.2％，属于流动性好，而非水合物形式的压力稳定性系数为33.8％，属于流动性很差，说明本发明晶型I与现有技术晶型相比具有更好的流动性。

实施例5：晶型I的可压性

采用手动压片机进行压片，压片时，选择可以压制成圆柱体片剂的圆形平冲（保证片剂的各同向性）。分别取一定量的非水合物形式以及晶型I，采用一定的压力压制成圆形片剂，放置于干燥器中24h，待完全弹性恢复后采用片剂硬度测定仪测试其径向破碎力（硬度，N）。采用游标卡尺测量片剂的直径（D）和厚度（L），利用公式T=2N/πDL计算出不同硬度下粉体的抗张强度。在一定的压力下，抗张强度越大，表示其可压性越好。筛选阶段样品量较少时，可采用下表中的推荐参数进行测试。

抗张强度测试推荐参数

晶型I和非水合物形式的实验测定结果如表4所示

表4

结果表明，晶型I的抗张强度为4.18MPa，而非水合物形式的抗张强度为2.75MPa，本发明晶型I的可压性相较于非水合物形式具有明显的优势。

实施例6：晶型I的黏附性

将适量的晶型I以及非水合物形式加入到合适的模具中，采用一定的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续进行数次压制后，记录冲头累计的最终吸附量、压制过程中的最高吸附量和平均吸附量。实验数据见表5。

表5

结果表明，本发明晶型I和非水合物形式相比，平均吸附量仅为0.025mg，远远低于非水合物形式的吸附量，有明显的黏附性优势。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种瑞博西尼单丁二酸盐的晶型I的制备方法，称取152g瑞博西尼游离碱于5L反应瓶中，加入2.5L异丙醇，机械搅拌，加热至回流，搅拌溶清，称取43.37g丁二酸，加入450mL异丙醇中，回流溶清，80℃下，将丁二酸的异丙醇溶液滴加入瑞博西尼游离碱的异丙醇溶液中，约15min滴毕，澄清，颜色由淡黄色变成黄色，80℃保温15min，撤去热源，缓慢降温，有固体缓慢析出，待溶液降温至15℃，搅拌1h，抽滤，湿品55℃真空干燥16h，得179g瑞博西尼丁二酸盐，收率92.7％；

其中晶型I在25℃下的X射线粉末衍射图在2theta值为9.5°±0.2°、11.5±0.2°、12.9±0.2°、13.9±0.2°、15.1±0.2°、15.8±0.2°、17.7±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、20.5±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.9±0.2°、24.9±0.2°、25.9±0.2°、27.9±0.2°、29.2±0.2°、29.9±0.2°、30.5±0.2°、32.0±0.2°、33.7±0.2°、36.2±0.2°、37.4±0.2°、39.5±0.2°、41.0±0.2°、44.0±0.2°处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的晶型I的制备方法，其特征在于：所述晶型I为无水物。

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