CN101723844A - 一种阿戈美拉汀晶形b、它的制备方法和包含它的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿戈美拉汀晶形B、它的制备方法和包含它的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及抗抑郁药物阿戈美拉汀晶形B、它的制备方法和包含它的药物组合物。
背景技术
阿戈美拉汀，结构式如式(I)，化学名称为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。
阿戈美拉汀是褪黑色素1，2(MT1，MT2)受体激动剂，同时也是5-羟色胺2c(5-HT2C)受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的5-HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的5-HT浓度，因而没有5-羟色胺再摄取抑制剂类药物和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在MT受体，通过对MT1和MT2受体的激动作用，可调整患者的24小时节律、改善患者的睡眠质量，从而促进抑郁症患者整体临床状况的改善。
阿戈美拉汀的制备方法在欧洲专利说明书EP0447285A和中国专利说明书CN101041629A中已有描述。欧洲专利EP0447285A说明书中提到了使用异丙醚进行重结晶，但我们通过实验室研究表明，使用异丙醚结晶可以得到晶形A、晶形VI或者它们的混晶；制备单一晶形A的实验条件难以控制，重现性不好，常常会得到晶形A和晶形VI的混晶。
中国专利说明书CN101041629A中描述了阿戈美拉汀通过乙醇和水混合溶剂制备晶形II的方法。
中国专利说明书CN1907959A中描述了将阿戈美拉汀加热熔化，然后缓慢冷却制备晶形III的方法。
中国专利说明书CN1907957A中描述了将阿戈美拉汀加热熔化，然后在50至70℃之间迅速冷却，并在70℃维持约5小时制备晶形IV的方法。
中国专利说明书CN1907958A中描述了将阿戈美拉汀加热熔化，然后立即放置于室温下并同时加入少量新制备的晶型V冷却制备晶形V的方法。
中国专利说明书CN101429134A中描述了将阿戈美拉汀的异丙醚溶液在沸腾下加热，然后快速冷却至70℃制备晶形VI的方法。
上述阿戈美拉汀晶形制备方法有些较为繁琐，例如将阿戈美拉汀加热熔化，然后冷却得到相应形态的晶体产物，需要使用特定的设备装置；有些重现性不好，存在不确定因素，例如使用异丙醚结晶可以得到晶形A、晶形VI以及它们的混晶；有些使用溶剂重结晶方法会造成阿戈美拉汀产品损失，大大增大了工业化大规模生产的难度和成本。
一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质等。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产过程，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。在药物的生产过程中，能够持续地按照过程控制的要求，生产出符合放行标准的药物的能力是与药物多晶型最为相关的因素。
发明内容
本发明涉及一种阿戈美拉汀晶形B，化学结构式如式(I)所示，
其通过以下X射线粉末衍射值表征，应用D/max-rA转靶X射线衍射仪(铜对阴极)测定并以布拉格2θ角、晶面间距d、强度和相对强度(以相对于最强射线的百分数表示)表示如下：
本发明还涉及一种阿戈美拉汀晶形B的制备方法，该方法的特征在于是将阿戈美拉汀溶解于乙醇中，控制温度在25±5℃下再向阿戈美拉汀乙醇溶液中滴加水，析出阿戈美拉汀结晶B。
本发明使用溶解性好的良性溶剂乙醇溶解阿戈美拉汀，然后使用溶解性很差的不良溶剂水滴加溶入阿戈美拉汀乙醇溶液中，水和乙醇是相互混溶的，水溶入乙醇中降低了乙醇对阿戈美拉汀的溶解能力，使阿戈美拉汀形成过饱和而析出沉淀。
上述制备过程中，其中乙醇用量相对于1g阿戈美拉汀所需用量优选为3～5ml。实验研究发现，当乙醇用量相对于1g阿戈美拉汀所需用量为3～5ml时，阿戈美拉汀乙醇溶液在25±5℃下能形成饱和溶液。
上述制备过程中，其中水用量相对于1ml乙醇所需用量优选为8～10ml。实验研究发现，当水用量相对于1ml乙醇所需用量为8～10ml时，乙醇水混合溶液对阿戈美拉汀已经几乎没有溶解度。
本发明提供的阿戈美拉汀晶形B的制备方法采用乙醇溶解阿戈美拉汀，水反滴析出晶体，相较于已知的阿戈美拉汀结晶方法，收率大大提高，达98％以上，且不需要特别的设备装置，方法操作简单易行，工业生产的难度和成本大大降低，更适合于工业化生产。
将本发明提供的阿戈美拉汀晶形B的三个批次在加速试验条件下进行测试，即在温度(40±2)℃、相对湿度(75±5)％条件下储存0、1、2、3、6个月，各批次中总的有关物质含量百分比测定结果如下表所示：
| 时间(月) | 第一批(％) | 第二批(％) | 第三批(％) |
| 0 | 0.19 | 0.22 | 0.16 |
| 1 | 0.19 | 0.22 | 0.16 |
| 2 | 0.19 | 0.23 | 0.17 |
| 3 | 0.20 | 0.23 | 0.17 |
| 6 | 0.20 | 0.23 | 0.19 |
通过上表可以得知本发明制得的阿戈美拉汀晶形B在加速试验条件下，总的有关物质含量随时间没有显著的变化，说明本发明制备得到的阿戈美拉汀稳定性非常好，这对于评价一个药物安全性方面是非常有利的。
本发明还提供包含治疗有效量的阿戈美拉汀晶形B与一种或多种药用载体结合的药物组合物。
本发明制得的阿戈美拉汀晶形B的药物组合物适用于治疗严重性抑郁、季节性压抑紊乱、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、失眠及由于时差所导致的疲劳、食欲紊乱、精神分裂和肥胖症。
具体实施方式
实施例1：阿戈美拉汀晶形B的制备
向反应瓶中加入100g阿戈美拉汀、300ml乙醇，加热升温搅拌溶解。将所得的阿戈美拉汀乙醇溶液冷却至25±5℃，缓慢滴加2400ml饮用水；滴加完毕，过滤析出的晶体，真空干燥后得到阿戈美拉汀98.7g，收率：98.7％。
所得产品经D/max-rA转靶X射线衍射仪(铜对阴极)测定并以晶面间距d、布拉格2θ角、强度和相对强度(以最强射线的百分数表示)表示如下：
实施列2：阿戈美拉汀晶形B的制备
向反应瓶中加入100g阿戈美拉汀、500ml乙醇，加热升温搅拌溶解。将所得的阿戈美拉汀乙醇溶液冷却至25±5℃，缓慢滴加5000ml饮用水；滴加完毕，过滤析出的晶体，真空干燥后得到阿戈美拉汀98.5g，收率：98.5％。
实施列3：阿戈美拉汀晶形B的制备
向反应瓶中加入100g阿戈美拉汀、400ml乙醇，加热升温搅拌溶解。将所得的阿戈美拉汀乙醇溶液冷却至25±5℃，缓慢滴加3200ml饮用水；滴加完毕，过滤析出的晶体，真空干燥后得到阿戈美拉汀98.2g，收率：98.2％。
实施列4：阿戈美拉汀晶形B的制备
向反应瓶中加入100g阿戈美拉汀、300ml乙醇，加热升温搅拌溶解。将所得的阿戈美拉汀乙醇溶液冷却至25±5℃，缓慢滴加3000ml饮用水；滴加完毕，过滤析出的晶体，真空干燥后得到阿戈美拉汀98.8g，收率：98.8％。
实施列5：阿戈美拉汀晶形B的药物组合物
制备1000片剂的处方，每片含有25mg剂量，所用材料及用量如下表所示：
| 材料 | 用量(g) |
| 阿戈美拉汀晶形B | 25 |
| 淀粉 | 41 |
| 硬脂酸镁 | 0.5 |
| 微晶纤维素 | 33 |
| 10％淀粉浆 | 3 |
制备方法：将阿戈美拉汀晶形B过80目筛后与淀粉、微晶纤维素混匀，加入淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，70～80℃干燥后于12目整粒，加入硬脂酸镁混匀后压片。
Claims (5)
1.一种阿戈美拉汀晶形B，其X射线粉末衍射值，以布拉格2θ角、晶面间距d和相对强度(以相对于最强射线的百分数表示)表示如下：
2.权利要求1的阿戈美拉汀晶形B的制备方法，其特征在于是将阿戈美拉汀溶解于乙醇中，再在25±5℃下向阿戈美拉汀乙醇溶液中滴加水，使阿戈美拉汀结晶析出。
3.权利要求2所述的阿戈美拉汀晶形B制备方法，其中乙醇用量相对于1g阿戈美拉汀所需用量为3～5ml。
4.权利要求2所述的阿戈美拉汀晶形B制备方法，其中水用量相对于1ml乙醇所需用量为8～10ml。
5.一种药物组合物，包含有效量的权利要求1所述的阿戈美拉汀晶形B和一种或多种药物载体。
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| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100609 |