CN102579415A - 一种含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物及其制备方法，本发明的药物组合物由粒径为在48μm-250μm，优选为48μm-150μm的主药及药用辅料组成。该药物组合物可通过简单的制备工艺制得，无需特殊的生产设备，制造成本低廉，适于工业化生产，并且服了该药物在口腔内的刺激感，提高了患者使用的依从性，其通过口腔粘膜直接吸收，避免了常规口服药物的首过效应，生物利用度高。

Description

一种含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物

技术领域

本发明涉及阿戈美拉汀的药物组合物，具体涉及一种主要通过口腔或舌下粘膜吸收迅速起效的阿戈美拉汀片及其制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀的上市，是抑郁症治疗领域的一个新突破。它的创新性在于其独特的作用机理。它是全球首个褪黑素1，2(MT1，MT2)受体的激动剂，同时也是五羟色胺2c(5-HT2c)受体的拮抗剂。阿戈美拉汀的药物作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物如：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)完全不同：SSRI和SNRI类抗抑郁药的抗抑郁药物是通过增加5-羟色胺浓度来实现抗抑郁疗效的，但这也带来了诸多的副作用，如体重改变，性功能障碍，撤药综合症等。而阿戈美拉汀的药物分子结构直接与神经突触后膜的五羟色胺2c(5-HT2c)受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间隙的5-羟色胺浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥其抗抑郁疗效的同时，最大限度地避免了药物副作用的发生。

阿戈美拉汀的另外一个独特作用靶点在褪黑素受体。MT1、MT2受体密集分布在人类的视交叉上核，这一神经核团主要控制人类的睡眠节律。阿戈美拉汀是MT1、MT2受体的激动剂，通过对MT1、MT2受体的激动作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠质量，同时提高患者日间的觉醒状态。睡眠状态的好坏与抑郁症的转归有着互为因果的关系。据报道，80％的抑郁症患者均不同程度地存在着睡眠障碍的问题。睡眠质量的改善直接促进了抑郁症患者整体临床状况的改善。

然而，临床研究已经显示，通过口服途径给药经过胃肠道吸收的阿戈美拉汀肝脏首过效应严重，生物利用度是很低的，通常为2-4％，低于5％，并且在同一个个体和不同个体之间都存在着差异。因此要在体内得到有效的血药浓度，口服途径给药的剂量必须维持在一个较高的水平。在一项纳入年龄在18～56岁，严重抑郁障碍为首次发作或者复发的中到重度抑郁症成年患者参加的临床研究中，口服给药每日一次25-50mg时本品的临床效果显著。但在此剂量下，本品增加了患者体内的转氨酶水平。临床研究表明，为较好的治愈抑郁症，患者应该接受至少6个月的长期治疗，虽然目前服用本品造成的肝损伤及其相关病理的报道还很少，但使用本品治疗前要警惕患者的肝功能状况。

在阿戈美拉汀的一项致癌性研究中，在高剂量给药时，阿戈美拉汀增加了肝肿瘤的发病率，并且也高度加大了良性乳腺纤维腺瘤发病的风险。

另外，已知的是口服给药的阿戈美拉汀的制剂如口服片剂、胶囊剂和分散片需经胃肠道吸收入血才能起效，血药浓度的峰值在服药后1至2小时才能达到，起效缓慢，并且食用高脂肪的食物会加大个体间的差异；同时，这些制剂需要借助水才能吞服。这对于严重抑郁障碍患者可能随时出现的自杀倾向是非常不利的。虽然口腔崩解片给药后不需用水送服，但仍需经胃肠道吸收，起效较缓慢，同样会有首过效应。

因此，提供能够迅速起效、大幅提高生物利用度和疗效从而减少治疗剂量的阿戈美拉汀的通过口腔粘膜或舌下吸收的药物组合物，为患者提供一种新的治疗选择是十分必要的。

口腔粘膜或舌下特别是舌下粘膜，毛细管丰富，血流速度快。药物通过口腔粘膜特别是舌下粘膜吸收，再通过颈静脉和上腔静脉直接进入血液循环，其起效迅速，可避免口服给药时的首过效应，提高生物利用度，保证疗效。而且，研究发现，通过口腔粘膜或舌下给药，可增加药物在脑组织中的分布，对于治疗中枢神经系统疾病如抑郁病等有更好的疗效，为抑郁病患者提供了一种新的治疗选择。

但是，口腔粘膜或舌下给药具有的源于所用的活性成分阿戈美拉汀的缺点是十分明显的，阿戈美拉汀在口腔粘膜或舌下会引起显著的刺激感。

本领域技术人员已知的用于掩蔽或减少药物对粘膜的刺激的方法有以下几种：(1)神经末梢麻痹法；(2)包衣技术；(3)包合技术；(4)微囊或微球技术；(5)离子交换树脂等吸附技术。其中方法2-5实质上都是避免或减少药物对粘膜的直接接触。然而，这些方法在用于阿戈美拉汀的刺激感掩蔽时均存在一定的缺点。例如，采用麻痹法本身会带来一定的不舒适感，同时，当具体指明给药途径为口腔粘膜或舌下时，由于接触、吸收的面积较小，阿戈美拉汀的局部浓度增加，刺痛作用会加重，加入少量的麻痹剂难以解决刺激感，加入量过多则麻痹剂本身带来的不舒适感也相应增强。此外，基于包衣、包合、微囊化、吸附等避免或减少药物对粘膜的直接接触的策略，例如中国专利申请CN101836966A公开了一种阿戈美拉汀的口腔崩解片，采用包合技术掩蔽药物对口腔的刺激感，虽然在掩蔽阿戈美拉汀对口腔或鼻腔粘膜的刺激感时，通常会比麻痹法取得更好的效果，但是，由此带来的代价是药物的释放、吸收被延缓了，这与吸收迅速、起效快的阿戈美拉汀的药物组合物的设计策略是不相容的。

中国专利申请CN101919800A公开了一种阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下施用的可在口中分散的药物组合物，其采用双层片的形式将药物置于中心层中，或通过包芯片的形式将药物置于中心核内，从而减轻药物的刺激感，这种双层/包芯的药物结构同普通包衣片相比差别很大，其外层不含活性药物只含有辅料的结构层较厚，正是通过这种较厚外层辅料层的首先溶解，从而减少内层药物溶解后带来的刺激感。这种制剂的制备是通过双层压片机或包芯压片机压制的，该结构的制备用普通包衣工艺是无法实现的，其制备过程相对复杂，对压片设备的要求极高。目前市面上可选的双层压片机或包芯压片机在工业化生产中尚存在片型过大、收率低、生产效率低、制造成本高等诸多问题没有解决，因此该类结构的药品其产业化成本相对较高。另一方面，固体包衣对片芯、包衣层的可压性、硬度、碎脆度等指标要求比较苛刻，使其应用受到很大限制。

因此，能否成功开发一种制备工艺简单、适于工业化生产，生产成本低，同时无刺激感、口感良好，能迅速起效、大幅提高生物利用度和疗效从而减少治疗剂量的通过口腔粘膜或舌下吸收的阿戈美拉汀制剂，已成为亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种制备工艺简单，适合于工业化生产，生产成本低，同时无刺激感、口感良好的阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的新型制剂，解决现有口腔黏膜给药阿戈美拉汀制剂存在的制备工艺复杂，成本高的缺点，其给药方便，起效迅速，能大幅提高生物利用度和疗效，为患者的治疗提供新的选择，填补市场空白。

通过大量试验，本发明提供了一种含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的组合物，其包含粒径范围为48μm-250μm(65目-300目)，优选为48μm-150μm(100目-300目)的阿戈美拉汀，以及药物领域可用的赋型剂。

本发明所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物：含有重量百分比为0.1％-4％的阿戈美拉汀、46％-99.7％的稀释剂、0.2％-15％的润滑剂、0％-15％的崩解剂、0％-5％的矫味剂、0％-5％的抗氧化剂、0％-5％的遮光剂、0％-5％的渗透促进剂。

本发明所述的药物领域可用的赋型剂，其中所述稀释剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、可溶性淀粉、甘露醇、含有甘露醇的复合物(如商品名：Pearlitol Flash、

ODT)、山梨醇、乳糖醇、木糖醇、微晶纤维素、糖类、淀粉、糊精中的一种或多种；所述润滑剂选自硬酯酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、富马酸硬脂酸钠、山嵛酸甘油酯中的一种或多种；所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述矫味剂选自枸橼酸、安赛蜜、薄荷醇、甜菊苷、甘草甜素、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜蜜素、索马甜、糖精中的一种或多种；所述抗氧剂选自抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸钙、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、特丁基对苯二酚、硫代二丙酸双月桂酯、维生素E、茶多酚、植酸、甘草抗氧化物、磷脂、竹叶抗氧化物中的一种或多种；所述的渗透促进剂选自吐温20、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68、苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲基铵，甘胆酸钠、去氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、油酸、癸酸、月桂酸、溶血卵磷脂、卵磷脂中的一种或多种。

所述“乳糖”可以是通过筛分工艺得到的为筛分乳糖，或通过研磨工艺得到的为研磨乳糖，或通过喷雾干燥工艺得到的为喷雾干燥乳糖，以及其它工艺获得的药用乳糖。所述“含有甘露醇的复合物”是指甘露醇与其它一种或多种药用辅料(如淀粉、交联羧甲基纤维素钠)混合或共干燥得到的预混辅料。

本发明所述的药物组合物，进一步优选为：含有重量百分比为0.1％-4％阿戈美拉汀、46％-99.7％的稀释剂、0.2％-15％润滑剂、0％-15％的崩解剂、0％-5％的矫味剂、0％-5％的抗氧化剂、0％-5％的遮光剂、0％-5％的渗透促进剂；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm；其中所述稀释剂选自甘露醇、含有甘露醇的复合物、乳糖、山梨醇、乳糖醇、木糖醇中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种；所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述矫味剂选自枸橼酸、安赛蜜、阿司帕坦、三氯蔗糖中的一种或多种；所述抗氧剂选自丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯中的一种或多种；所述遮光剂选自二氧化钛、氧化铁、氧化镁中的一种或多种；所述渗透促进剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68中的一种或多种。

本发明所述的药物组合物，更进一步优选为：含有重量百分比为0.67％-4％的阿戈美拉汀、79.67％-93.67％的稀释剂、1％-6％的润滑剂、0％-8％的崩解剂、0％-4％的矫味剂、0％-0.1％的抗氧化剂、0％-0.1％的遮光剂、0％-5％的渗透促进剂；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm；其中所述稀释剂选自甘露醇、含有甘露醇的复合物、乳糖、乳糖醇、木糖醇中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种；所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述矫味剂选自枸橼酸、安赛蜜、阿司帕坦中的一种或多种；所述抗氧剂为丁基羟基茴香醚；所述遮光剂选自二氧化钛；所述渗透促进剂为泊洛沙姆F68。

本发明还提供了一种含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物：含有重量百分比为0.67％-4％的阿戈美拉汀、79.67％-93.67％的稀释剂、3％-6％的润滑剂、0％-8％的崩解剂、0％-4％的矫味剂、0％-0.1％的抗氧化剂、0％-0.1％的遮光剂、0％-5％的渗透促进剂；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm；其中所述稀释剂为甘露醇或含有甘露醇的复合物；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种；所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠；所述矫味剂选自枸橼酸、安赛蜜、阿司帕坦中的一种或多种；所述抗氧剂为丁基羟基茴香醚；所述遮光剂选自二氧化钛；所述渗透促进剂为泊洛沙姆F68。

本发明又提供了一种含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物：含有重量百分比为0.67％-1.33％的阿戈美拉汀、90.33％-93.67％的稀释剂、3％的润滑剂、2％-3％的崩解剂、0％-3％的矫味剂；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm；其中所述稀释剂为乳糖；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种；所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠；所述矫味剂选自枸橼酸、安赛蜜中的一种或多种。

本发明又提供了一种含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物：含有重量百分比为1.33％的阿戈美拉汀、86.67％-88.67％的稀释剂、4％的润滑剂、6％-8％的崩解剂；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm；其中所述稀释剂为为乳糖和甘露醇的混合物或乳糖、甘露醇以及木糖醇的混合物；所述润滑剂为富马酸硬脂酸钠和微粉硅胶的混合物；所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

本发明又提供了一种含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物：含有重量百分比为0.67％的阿戈美拉汀、90.33％的稀释剂、3％的润滑剂、3％的崩解剂、3％的矫味剂；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-75μm；其中所述稀释剂为乳糖或甘露醇；所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述矫味剂为枸橼酸、安赛蜜中的一种或多种。

本发明又提供了一种含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物：含有重量百分比为1.33％的阿戈美拉汀、90.33％的甘露醇或乳糖，2％的交联羧甲基纤维素钠、2％的硬脂酸镁、1％的微粉硅胶；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm。

本发明又提供了一种含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物：含有重量百分比为1.33％的阿戈美拉汀、79.67％的甘露醇、8％的交联聚乙烯吡咯烷酮、5％的泊洛沙姆F68、2％的硬脂酸镁、4％的微粉硅胶；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm。

本发明又提供了一种含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物：含有重量百分比为2％的阿戈美拉汀、93％的含有甘露醇的复合物、3％的硬脂酸镁、2％的微粉硅胶；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm。

本发明又提供了一种含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物：含有重量百分比为1.33％的阿戈美拉汀、80％的甘露醇、6.67％的乳糖、8％的交联聚乙烯吡咯烷酮、1.5％的富马酸硬脂酸钠、2.5％的微粉硅胶；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm。

本发明所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，可采用常规的干法粉末直接压片或湿法制粒压片工艺的方法来制备。

本发明所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其采用干法直压工艺时包含如下步骤：

1)将所述主药、稀释剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂、抗氧化剂、遮光剂、渗透促进剂、粉碎，过筛预处理。

2)将经过预处理的主药、稀释剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂、抗氧化剂、遮光剂、渗透促进剂混合均匀；

3)将混合均匀的上述物料压片即得。

本发明所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，采用湿法制粒压片工艺制备时包含如下步骤：

1)将所述阿戈美拉汀及药用辅料粉碎、过筛预处理；

2)将经过预处理的药用辅料与经过预处理的阿戈美拉汀混合均匀；

3)将粘合剂加入混合均匀的上述物料中，制成软材，制粒，干燥；或采用流化床制粒干燥；

4)将干颗粒混合均匀，压片即得。

本发明所述的湿法制粒压片工艺进一步包含以下步骤：先将重量百分比为20％-93.33％的药用辅料与主药混合(即内加)，再加适量粘合剂制成软材，制颗粒，干燥，再将剩余药用辅料与制得的干颗粒混合均匀(即外加)，压片即得；其中所述先与主药混合的药用辅料为稀释剂、矫味剂中的一种或多种，所述剩余药用辅料为稀释剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂中的多种。该湿法制粒压片工艺可更进一步包含以下步骤：先将重量百分比为20％-60％的稀释剂与主药混合(即内加)，再加适量粘合剂制成软材，制颗粒，干燥，再将崩解剂、矫味剂、润滑剂以及剩余的稀释剂与制得的干颗粒混合均匀(即外加)，压片即得；所述稀释剂为乳糖或甘露醇；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述矫味剂为枸橼酸和安赛蜜；所述润滑剂为微粉硅胶和硬脂酸镁。

本发明所述的“内加”、“外加”是制剂领域熟知的工艺操作方法，即“内加”是指物料在湿法制颗粒前加入，“外加”是指在总混前将辅料加入到已制好的干颗粒中。

本发明所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其采用湿法制粒压片工艺时，还可以含有适量的粘合剂；其中所述粘合剂选自纯化水、乙醇、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、聚维酮K30、卡波姆、糊精、明胶浆、阿拉伯胶浆、海藻酸钠和糖浆中的一种或多种；优选为聚维酮K30、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

采用本发明工艺，具有如下优点：

1、其制备方法简单，成本低，适合工业化大生产。

本发明的口腔粘膜或舌下给药的组合物可通过粉末直接压片法或湿法制粒再压片工艺的方法来实现，上述两种方法均是制药工业最常规的片剂制备方法，生产设备及工艺极为成熟，因此本发明药物组合物更加适合于工业化大生产，制造成本低廉。

2、克服了药物在口腔粘膜或舌下的刺激感，依从性良好。

申请人经过大量实验发现，通过对阿戈美拉汀粒径的控制、赋形剂的筛选和优化以及制备工艺的优化，本发明的药物组合物可使药物活性物质保持一定的溶出速率，从而克服了阿戈美拉汀在口腔黏膜中显著的刺激感，口感良好，使其具有很好的患者依从性。

3、避免了肝脏首过效应，降低了肝脏毒副作用的可能性，提高了生物利用度和疗效。

本发明的口腔粘膜或舌下给药的组合物是由粘膜直接吸收，避免了口服药物的首过效应、以及胃肠道酶解、酸解等过程，使得生物利用度大大提高；本发明提供的组合物降低了阿戈美拉汀的使用剂量，降低了肝脏毒副作用的可能性；阿戈美拉汀通过口腔及舌下粘膜吸收，不受食物影响；药物吸收后经上腔静脉直接进入血液循环，给药后药物吸收迅速，起效快。该剂型特别适合老人等吞咽困难的患者，以及特殊环境(如战场、外出、旅游等)中取水困难的患者服用。

综上可知，本发明的口腔粘膜或舌下片是一种较为理想的新型剂型，不仅满足了目前的临床需求，且填补了国内同领域空白，具有巨大的市场潜力。

下面通过具体的实验方案对本发明作进一步说明：

本发明的实施方案或具体实施例中对对刺激感的评价及溶出度的检测方法如下：

刺激感：通过6名健康的志愿者经口腔粘膜及舌下给药，评价其刺激感强度，刺激感分为：“++++”刺激感极强烈；“+++”刺激感强烈；“++”刺激感明显，可忍受；“+”轻微刺激感，；“-”无明显刺激感。

溶出度：取本品6片，照溶出度测定方法(中国药典2010年版二部附录V C第三法)，以500ml水为溶出介质，转速为50转/分钟，温度为37℃，依法操作，经20分钟时取溶液过滤，取续滤液为供试品溶液；另取阿戈美拉汀对照品适量，加少量乙醇溶解后用水制成每1ml含阿戈美拉汀2μg的溶液，作为对照品溶液。，精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD测定，计算每片溶出量。限度为标示量的85％。

色谱条件与系统适用性：用十八烷基键合硅胶为填充剂；以0.1mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值3.0)-甲醇(30∶70)为流动相；检测波长230nm。

综合评价：当“刺激感明显，可忍受”或“轻微刺激感，可接受”或“无明显刺激感”，且溶出度≥85％判定为合格；当“刺激感极强烈”或“刺激感强烈”或溶出度＜85％判定为不合格。

(一)剂型的选择

阿戈美拉汀普通片口服经胃肠道吸收后，由于肝脏的代谢作用，首过效应明显，生物利用度极低，且个体差异较大，给临床用药造成了较大的困难。发明人通过大量试验，将阿戈美拉汀制成喷雾剂通过口腔或鼻腔粘膜给药(具体配方见表1)，并制成膜剂通过口腔粘膜或舌下给药(具体配方见表3)，以避免首过效应。通过6名健康的志愿者使用所制备的喷雾剂和膜剂，对其可接受性进行评价。结果发现：用药后刺激感强烈，即使加入矫味剂、掩蔽剂也无法耐受。结果见表2、表4。

表1阿戈美拉汀喷雾剂组合物配方(按重量百分比计)

以上配方的制备方法：将阿戈美拉汀加入聚乙二醇400中，在50℃加热溶解后加入丙二醇、枸橼酸甘油酯混匀；将阿斯帕坦、柠檬酸用水溶解后加入到含阿戈美拉汀的溶液中，混合均匀，过滤后罐装在喷雾容器内即可。

上述制得的喷雾剂评价结果见表2。

表2阿戈美拉汀喷雾剂可接受性评价结果

表3阿戈美拉汀膜剂组合物配方(按重量百分比计)

以上配方的制备方法：将阿戈美拉汀溶于20ml 50％乙醇溶液中，另将聚乙烯醇17-88溶于40ml 50％的乙醇溶液中，两者混匀，加入聚乙二醇400，混匀，加入矫味剂，混匀，脱气泡，涂膜，干燥，均匀切成小块，每块含阿戈美拉汀约1mg，即得阿戈美拉汀口腔膜剂。

上述制得的膜剂评价结果见表4。

表4阿戈美拉汀膜剂可接受性评价结果

发明人又进行大量试验，通过深入研究，当采用配方(以重量百分比计)：阿戈美拉汀(粒径125μm～200μm)0.3，甘露醇90.7，交联羧甲基纤维素钠5.0，柠檬酸2.2，阿斯巴坦0.9，硬脂酸镁0.9。通过下述制备方法：取阿戈美拉汀与甘露醇、交联交联羧甲基纤维素钠、柠檬酸、阿斯巴坦、硬脂酸镁混匀，压片，制得硬度在50～60N的片剂。通过6名健康的志愿者经口腔粘膜及舌下给药，结果无明显刺激感。

(二)主药粒径的选择

发明人经过大量实验发现，阿戈美拉汀的刺激感与其溶解在口腔或舌下液体中的瞬间浓度相关，当浓度过高时刺激感强烈，而当浓度低于某一值时则几乎无刺激感。药物在口腔或舌下的浓度受溶解总量、唾液量及粘膜吸收量的影响。阿戈美拉汀的粒径大小与其在水中的溶解速度成反比，粒径越大其溶解速度越慢，在唾液稀释和粘膜吸收的影响下越不容易形成高浓度，刺激感就越不明显，反之亦然。

另外，药物活性物质粒径的不同，其流动性、堆密度也会有一定改变，从而影响制剂大生产时的混合均匀性以及成品的溶出度等。

因此，选择合适的主药粒径范围，是实现阿戈美拉汀口腔粘膜或舌下片无刺激感、生产混合均匀、具有较高溶出度的关键。

本发明采用不同粒径的阿戈美拉汀进行试验，配方见表5。制备方法：将阿戈美拉汀与甘露醇、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，直接压片即得。以志愿者口尝刺激感及溶出度测定值为考察指标，确定主药适宜的粒径范围，结果见表6。

本发明采用将阿戈美拉汀粉碎，再筛分的方法制备不同粒径的原料，以是否通过某一孔径的筛孔描述粒径的大小。＜25μm表示可以通过孔径25μm的筛孔；25μm-48μm表示可以通过孔径48μm的筛孔，但不能通过孔径25μm的筛孔；＞250μm表示不能通过孔径250μm的筛孔，其它以此类推。

表5不同粒径阿戈美拉汀组合物配方(按重量百分比计)

表6不同粒径阿戈美拉汀组合物配方评价结果

由上表可见，主药的粒径≥48μm制得的口腔粘膜及舌下片刺激感可接受。主药的粒径≤250μm时，溶出度较好，主药的粒径≤150μm时，溶出度更好。综合刺激感和溶出度考虑，选择主药粒径在48μm-250μm较好，优选48μm-150μm则可获得更好的溶出度。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进一步描述，但不要用其以任何方式来对本发明进行限制。

实施例1到7

采用不同粒径的阿戈美拉汀制备药物组合物，配方见表7。制备方法(湿法制粒压片)：将阿戈美拉汀与甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，加入适量5％羟丙甲纤维素湿法制粒，所得干颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，压片即得。

表7实施例1-7(以重量百分比计算)

备注：每100g固体物料加5％羟丙甲纤维素溶液约8g(0.4g)，羟丙甲纤维素用量未计入配方中。

找6名健康的志愿者使用，通过口腔粘膜及舌下给药，评价其刺激感强度并检测其溶出度。结果见表8。

表8实施例1-7评价结果

小结：由上表可见，主药的粒径≥48μm制得的口腔粘膜及舌下片刺激感可接受。主药的粒径≤250μm时，溶出度较好，主药的粒径≤150μm时，溶出度更好。综合刺激感和溶出度考虑，选择主药粒径在48μm-250μm较好，选择48μm-150μm可获得更好的溶出度。

实施例8到18

稀释剂的选择对本品的刺激感及溶出度有一定的影响。本领域技术人员已知的是，可溶性辅料如甘露醇、山梨醇、乳糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖，或不可溶性辅料如淀粉、糊精、硫酸钙和微晶纤维素均可作为片剂的稀释剂。发明人通过充分实验对不同辅料作为本发明的稀释剂的情况进行研究，结果显示，适合本发明的阿戈美拉汀的药物组合物的稀释剂可以是药物领域常用的任何可用来稀释的赋形剂，包括但不限于上述提及的稀释剂中的一种或多种。

通过以下具体的实验对本发明作进一步的说明：采用以上不同稀释剂的组合物配方(见表9、表10)，各配方中阿戈美拉汀粒径在48μm-150μm。

表9不同稀释剂组合物配方一(按重量百分比计)

注：实施例12使用的乳糖为喷雾干燥乳糖；实施例13使用的乳糖为研磨乳糖。

表10不同稀释剂组合物配方二(按重量百分比计)

以上表9和表10配方的制备方法：

第1步：将所述主药、稀释剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂粉碎，过筛预处理。

第2步：将经过预处理的主药、稀释剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂混合均匀；

第3步：将混合均匀的上述物料压片即得。

将上述表9和表10制备得到的片剂，通过刺激感评价，结果显示：所制备的片剂刺激感均是可以接受的，特别是使用到乳糖、甘露醇、山梨醇、乳糖醇作为稀释剂时，刺激感和溶出度综合评价更好，而使用到淀粉、碳酸钙、硫酸钙、微晶纤维素作为稀释剂的配方其刺激感和溶出度综合评价较差。具体结果见表11、表12。

表11不同稀释剂组合物配方一的评价结果

表12不同稀释剂组合物配方二的评价结果

实施例19-38

本发明药物组合物除了含有稀释剂、崩解剂、润滑剂外，还可以含有其他药物赋形剂，具体配方见表13、表14，其使用的阿戈美拉汀粒径范围为48μm-150μm。制备方法如下：

第1步：将所述主药、稀释剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂、抗氧化剂、遮光剂、渗透促进剂、粉碎，过筛预处理。

第2步：将经过预处理的主药、稀释剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂、抗氧化剂、遮光剂、渗透促进剂混合均匀；

第3步：将混合均匀的上述物料压片即得。

表13实施例19-29(以重量百分比计算)

注：实施例22、24使用的乳糖为研磨乳糖；实施例29使用的乳糖为喷雾干燥乳糖。

表14实施例30-38(以重量百分比计算)

找6名健康的志愿者使用，通过口腔粘膜及舌下给药，评价其刺激感强度。结果见表15、表16。

表15实施例18-29评价结果

表16实施例30-38评价结果

从表15和16可以看出，上述使用了不同赋形剂所制备出的片剂其刺激感均是可以接受。当使用含有甘露醇的复合物(实施例19-21)、乳糖(实施例29)、甘露醇(实施例25-28)，或其混合物(实施例22、24)时，其刺激感和溶出度综合评价更好，当加有矫味剂时(实施例25-27)口感更佳。当使用预胶化淀粉(实施例32)、可溶性淀粉(实施例30)、糊精(实施例31、33)、碳酸钙(实施例38)、微晶纤维素(实施例37)、蔗糖(实施例23、34)作为稀释剂时，刺激感和溶出度综合评价相对较低。

实施例39到44

具体配方见表17，制备方法：将阿戈美拉汀(粒径范围为48μm-150μm)与甘露醇、含有甘露醇的复合物(Pearlitol Flash)、喷雾干燥乳糖、研磨乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、枸橼酸、氧化镁、泊洛沙姆按表11的配方用量混合均匀，加入适量10％聚维酮K30湿法制粒，干燥整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，压片即得。

表17实施例39到44(以重量百分比计算)

备注：每100g固体物料加10％聚维酮K30溶液约8g(0.8g聚维酮K30)，聚维酮K30用量未计入配方中。

找6名健康的志愿者使用，通过口腔粘膜及舌下给药，评价其刺激感强度。结果见表18。

表18实施例39至44刺激感评价结果

由上表可见，以优选的粒径范围为48μm-150μm的阿戈美拉汀与稀释剂、崩解剂、矫味剂、促渗透剂采用湿法制粒的方法制备得片剂，其刺激感可接受或可耐受。采用研磨乳糖(实施例41)或甘露醇(实施例42)、含有甘露醇的复合物(实施例43)作为稀释剂的配方，其刺激感和溶出度综合评价更好。

实施例45-55

分别采用直接压片与湿法制粒工艺进行试验，阿戈美拉汀粒径范围为48μm-75μm，配方见表19。

实施例45、49为直接压片工艺，制备方法为：主药、稀释剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂粉碎，过筛预处理，混合均匀，压片。

实施例46、47、48、50、51、52、53、54、55为湿法制粒压片工艺，制备方法为：主药、稀释剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂粉碎，过筛预处理；部分辅料内加与主药混合均匀，加重量百分比5％的羟丙甲纤维素溶液，制成软材，制颗粒，干燥；其余辅料外加与干颗粒混合均匀，压片。

所述的“内加”、“外加”是制剂领域熟知的工艺操作方法，即“内加”是指物料在湿法制颗粒前加入，“外加”是指在总混前将辅料加入到已制好的干颗粒中。

表19实施例45-55(以重量百分比计算)

备注：(1)湿法制粒每100g固体物料加5％羟丙甲纤维素溶液约8g，羟丙甲纤维素用量未计入配方中。(2)未特殊注明的辅料均为外加。(3)实施例49-51使用喷雾干燥乳糖；实施例52、53使用研磨乳糖；实施例54、55使用筛分乳糖。

找6名健康的志愿者使用，通过口腔粘膜及舌下给药，评价其刺激感强度，并测定溶出度。结果见表20。

表20实施例45-55评价结果

注：+^△代表其刺激感评价好于“+”，但相对“-”较差，介于“+”和“-”之间。

综合上述结果可以看出：先将部分辅料内加与主药混合制粒，再将其他辅料特别是矫味剂外加，所制备出的药物组合物由于其置于口腔中时矫味剂与部分辅料先溶出，主药随后溶出，因此可以获得更好的口感。该工艺制备出的药物组合物其刺激性小于直接压片(实施例45、49)所制备出的药物组合物。

Claims (16)

1.一种含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其特征在于：包含粒径为48μm-250μm的阿戈美拉汀，以及药物领域可用的赋型剂；优选阿戈美拉汀的粒径为48μm-150μm。

2.根据权利要求1所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其特征在于：含有重量百分比为0.1％-4％的阿戈美拉汀、46％-99.7％的稀释剂、0.2％-15％的润滑剂、0％-15％的崩解剂、0％-5％的矫味剂、0％-5％的抗氧化剂、0％-5％的遮光剂、0％-5％的渗透促进剂；其中所述稀释剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、可溶性淀粉、甘露醇、含有甘露醇的复合物、山梨醇、乳糖醇、木糖醇、微晶纤维素、糖类、淀粉、糊精中的一种或多种；所述润滑剂选自硬酯酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、富马酸硬脂酸钠、山嵛酸甘油酯中的一种或多种；所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述矫味剂选自枸橼酸、安赛蜜、薄荷醇、甜菊苷、甘草甜素、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜蜜素、索马甜、糖精中的一种或多种；所述抗氧剂选自抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸钙、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、特丁基对苯二酚、硫代二丙酸双月桂酯、维生素E、茶多酚、植酸、甘草抗氧化物、磷脂、竹叶抗氧化物中的一种或多种；所述的渗透促进剂选自吐温20、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68、苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲基铵，甘胆酸钠、去氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、油酸、癸酸、月桂酸、溶血卵磷脂、卵磷脂中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其特征在于：含有重量百分比为0.1％-4％阿戈美拉汀、46％-99.7％的稀释剂、0.2％-15％润滑剂、0％-15％的崩解剂、0％-5％的矫味剂、0％-5％的抗氧化剂、0％-5％的遮光剂、0％-5％的渗透促进剂；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm；所述稀释剂选自甘露醇、含有甘露醇的复合物、乳糖、山梨醇、乳糖醇、木糖醇中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种；所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述矫味剂选自枸橼酸、安赛蜜、阿司帕坦、三氯蔗糖中的一种或多种；所述抗氧剂选自丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯中的一种或多种；所述遮光剂选自二氧化钛、氧化铁、氧化镁中的一种或多种；所述渗透促进剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其特征在于：含有重量百分比为0.67％-4％的阿戈美拉汀、79.67％-93.67％的稀释剂、1％-6％的润滑剂、0％-8％的崩解剂、0％-4％的矫味剂、0％-0.1％的抗氧化剂、0％-0.1％的遮光剂、0％-5％的渗透促进剂；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm；所述稀释剂选自甘露醇、含有甘露醇的复合物、乳糖、乳糖醇、木糖醇中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种；所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述矫味剂选自枸橼酸、安赛蜜、阿司帕坦中的一种或多种；所述抗氧剂为丁基羟基茴香醚；所述遮光剂选自二氧化钛；所述渗透促进剂为泊洛沙姆F68。

5.根据权利要求4所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其特征在于：含有重量百分比为0.67％-4％的阿戈美拉汀、79.67％-93.67％的稀释剂、3％-6％的润滑剂、0％-8％的崩解剂、0％-4％的矫味剂、0％-0.1％的抗氧化剂、0％-0.1％的遮光剂、0％-5％的渗透促进剂；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm；所述稀释剂为甘露醇或含有甘露醇的复合物；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种；所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠；所述矫味剂选自枸橼酸、安赛蜜、阿司帕坦中的一种或多种；所述抗氧剂为丁基羟基茴香醚；所述遮光剂选自二氧化钛；所述渗透促进剂为泊洛沙姆F68。

6.根据权利要求4所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其特征在于：含有重量百分比为0.67％-1.33％的阿戈美拉汀、90.33％-93.67％的稀释剂、3％的润滑剂、2％-3％的崩解剂、0％-3％的矫味剂；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm；所述稀释剂为乳糖，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种；所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠；所述矫味剂选自枸橼酸、安赛蜜中的一种或多种。

7.根据权利要求4所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其特征在于：含有重量百分比为1.33％的阿戈美拉汀、86.67％-88.67％的稀释剂、4％的润滑剂、6％-8％的崩解剂；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm；所述稀释剂为乳糖和甘露醇的混合物或乳糖、甘露醇以及木糖醇的混合物；所述润滑剂为富马酸硬脂酸钠和微粉硅胶的混合物；所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

8.根据权利要求4述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其特征在于：含有重量百分比为0.67％的阿戈美拉汀、90.33％的稀释剂、3％的润滑剂、3％的崩解剂、3％的矫味剂；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-75μm；所述稀释剂为乳糖或甘露醇；所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述矫味剂为枸橼酸、安赛蜜中的一种或多种。

9.根据权利要求4所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其特征在于：含有重量百分比为1.33％的阿戈美拉汀、90.33％的甘露醇或乳糖，2％的交联羧甲基纤维素钠、2％的硬脂酸镁、1％的微粉硅胶；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm。

10.根据权利要求5所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其特征在于：含有重量百分比为1.33％的阿戈美拉汀、79.67％的甘露醇、8％的交联聚乙烯吡咯烷酮、5％的泊洛沙姆F68、2％的硬脂酸镁、4％的微粉硅胶；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm。

11.根据权利要求5所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其特征在于：含有重量百分比为2％的阿戈美拉汀、93％的含有甘露醇的复合物、3％的硬脂酸镁、2％的微粉硅胶；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm。

12.根据权利要求7所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其特征在于：含有重量百分比为1.33％的阿戈美拉汀、80％的甘露醇、6.67％的乳糖、8％的交联聚乙烯吡咯烷酮、1.5％的富马酸硬脂酸钠、2.5％的微粉硅胶；其中所述阿戈美拉汀粒径为48μm-150μm。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的制备方法为干法直接压片或湿法制粒压片。

14.根据权利要求13所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其特征在于采用湿法制粒压片工艺制备该药物组合物时，还可以含有适量的粘合剂；其中所述粘合剂选自纯化水、乙醇、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、聚维酮K30、卡波姆、糊精、明胶浆、阿拉伯胶浆、海藻酸钠和糖浆中的一种或多种；优选为聚维酮K30、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

15.根据权利要求14所述的阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其特征在于所述的湿法制粒压片工艺包含以下步骤：先将重量百分比为20％-93.33％的药用辅料与主药混合，再加适量粘合剂制成软材，制颗粒，干燥，再将剩余药用辅料与制得的干颗粒混合均匀，压片即得；其中所述先与主药混合的药用辅料为稀释剂、矫味剂中的一种或多种，所述剩余药用辅料为稀释剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂中的多种。

16.根据权利要求15所述的阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下给药的药物组合物，其特征在于所述的湿法制粒压片工艺包含以下步骤：先将重量百分比为20％-60％的稀释剂与主药混合，再加适量粘合剂制成软材，制颗粒，干燥，再将崩解剂、矫味剂、润滑剂以及剩余的稀释剂与制得的干颗粒混合均匀，压片即得；所述稀释剂为乳糖或甘露醇；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述矫味剂为枸橼酸和安赛蜜；所述润滑剂为微粉硅胶和硬脂酸镁。