CN104523717A - 西甲硅油奥替溴铵咀嚼片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了西甲硅油奥替溴铵咀嚼片及其制备方法，西甲硅油奥替溴铵咀嚼片按质量份计由以下组分组成：西甲硅油12.5份、奥替溴铵4份、吸附剂10-40份、填充剂25-75份、黏合剂0.2-10份、润滑剂0.2-5.0份、矫味剂0.5-10份、芳香剂0.05-0.5份和防潮膜包衣剂1.5-7.5份，配方合理，成本低廉，其制备方法简单，适用于工业化生产，所得产品口感良好，片剂表面光滑美观、色泽均匀，硬度适中，质量稳定，服用方便且便于携带，特别适用于老年人、儿童及不能吞服固体制剂的患者，增加了患者的顺应性，在治疗各种原因所致的肠易激综合征特别伴有腹胀、腹痛具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，还涉及该咀嚼片的制备方法。
背景技术
胃肠功能紊乱(WSN)，是一组胃肠综合征的总称。临床上不仅有上腹部不适、厌食、腹胀、腹痛、腹泻、嗳气、反酸、恶心、呕吐、便秘等消化道表现，还常伴有全身性的神经官能症表现，如失眠、多梦、健忘、身体疲倦、注意力不集中、心悸、胸闷、头痛、头晕、自汗、盗汗等，是临床常见的慢性、顽固性疾病。WSN的发生常与精神因素有关，情志失调、思虑劳疲可引起WSN的发生。WSN的显著特点是有一系列WSN的临床表现，但在病理、解剖等方面却无器质性病变。因此，现代医学无法确诊WSN，也无疗效确切的治疗药物，只能作对症处理或辅助性治疗。实际上，胃肠胀气与消化道疼痛也是WSN的常见表现。胃肠胀气是病因作用胃肠使气体产生过多引起的腹部膨胀，消化道疼痛则是病因作用胃肠平滑肌使其过度收缩或强烈收缩引起的腹部疼痛。WSN虽然对人的生命无致死性危害，也不会影响人的寿命，但会造成生活质量下降，影响人们正常的生活、工作。
肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)，是最常见的胃肠功能紊乱(WSN)中的一种症候群，以慢性或复发性腹痛、腹胀伴排便/便意频繁、粪便性状异常和排便后症状改善为主要症状。IBS的发病机制目前尚未明确，可能与精神心理因素、内脏高敏感性、胃肠道动力异常、免疫异常、感染等多方面因素有关，但大量研究表明胃肠动力异常可能是IBS的发生的主要原因，特别与痉挛性收缩活动频繁有关。因此，改善胃肠动力异常是当前治疗IBS的重要手段，目前针对胃肠运动异常(胃肠平滑肌过度收缩所致腹痛)的治疗药物，主要有美贝维林、匹维溴铵、曲美布汀、奥替溴铵等，缓解腹痛的疗效较好，但对IBS伴有的腹胀几乎无效。
西甲硅油为聚二甲基硅氧烷和二氧化硅组成的复合物，是一种稳定的非离子型表面活性剂，主要作用于消化道中存在于食糜和粘液内的气泡表面，降低气泡表面张力，促使气泡破裂释放气体，释出的气体可部分被肠壁吸收，也可随肠道蠕动而排出，因而西甲硅油具有消泡、消胀作用。西甲硅油属于药理学和生理学惰性物质，消泡作用为纯粹的物理性作用，不涉及化学反应。西甲硅油口服给药后，经过胃肠道转运后又以原型排出，而且大鼠的亚急性毒性实验表明西甲硅油没有毒性作用，迄今尚未观察到与服用西甲硅油有关的不良反应。西甲硅油基于其良好的安全性，可广泛应用于婴幼儿、儿童、成人、孕妇、手术患者、老年患者等；基于其良好的消泡性，临床上主要用于因气体聚集腹部而引起的腹胀、腹部不适、消化不良、术后肠梗阻以及腹部影像学检查的辅助用药等。
奥替溴铵，化学名为N,N-二乙基-N-甲基-2-[[4[[2-(辛基)苯甲酰]氨基]苯甲酰]氧基]乙烷铵溴化物，是一种胆碱能受体拮抗剂，也是一种钙拮抗剂。进入胃肠的奥替溴铵可抑制Ca2+通过L型Ca2+通道进入肠平滑肌细胞，从而降低肠平滑肌细胞的收缩性。在药物治疗学上，奥替溴铵属于抗胆碱类解痉药，对于消化道平滑肌具有选择性解痉挛作用，因此适用于所有的胃肠运动功能亢进，不同原因和不同部位以及由于平滑肌病理性萎缩引起的痉挛反应。此外，动物实验结果表明，奥替溴铵无毒性反应，对人类来说几乎不可能出现由于药物过量引起的问题。所以，奥替溴铵作为一种解痉药已被广泛应用，有效且安全，临床上用于胃肠道痉挛和胃肠运动障碍引起的腹痛、肠易激综合征、胃炎、十二指肠炎、肠炎、食管病变等，也可用于内窥镜检查前用药(如食管-胃-十二指肠镜，结肠镜，直肠镜等)。
但迄今为止，国内外均未见西甲硅油与奥替溴铵组合制备成咀嚼片的研究报道，也无相关产品上市。因此，研制西甲硅油奥替溴铵咀嚼片具有良好的市场前景。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，配方合理，成本低廉；本发明的目的之二在于提供西甲硅油奥替溴铵咀嚼片的制备方法，制备方法简单，便于工业化生产。
为解决上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
1、西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，按质量份计由以下组分组成：西甲硅油12.5份、奥替溴铵4份、吸附剂10-40份、填充剂25-75份、黏合剂0.2-10份、润滑剂0.2-5.0份、矫味剂0.5-10份、芳香剂0.05-0.5份和防潮膜包衣剂1.5-7.5份。
优选的，按质量份计由以下组分组成：西甲硅油12.5份、奥替溴铵4份、吸附剂16-32份、填充剂42-57.64份、黏合剂2-2.6份、润滑剂0.5-0.6份、矫味剂5.2-5.5份、芳香剂0.14-0.15份和防潮膜包衣剂3.3-3.6份。
优选的，所述吸附剂为玉米淀粉、微晶纤维素、糊精、磷酸氢钙中的一种或几种。
优选的，所述填充剂为玉米淀粉、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇中的一种或几种。
优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。
优选的，所述黏合剂为PVP-K30、淀粉浆、低取代羟丙基纤维中的一种或几种。
本发明中制备咀嚼片，与普通片剂相比，其口感要更好。因此，在配方中加入合适的矫味剂以改善口感，提高患者的服药依从性。本发明中矫味剂优选为阿司巴坦、甜菊素、糖精钠、香兰素中的一种或几种，同时加入带有甜味的填充剂来更好地改善口感，使病人乐于接受。此外，出于改善咀嚼片香味的目的，本发明处方中加入了药学上可接受的香精。
本发明处方中奥替溴铵在室温条件下遇水不稳定，易水解生成4-(2-辛氧基苯甲酰胺基)苯甲酸和N-甲基-N，N-二乙基-N-(2-羟乙基)溴化铵。为了保证咀嚼片在贮存过程中不受吸潮的影响，提高片剂的稳定性，延长储存期，本发明对压制的咀嚼片片芯进行防潮薄膜包衣。优选的防潮薄膜包衣剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素。
2、所述西甲硅油奥替溴铵咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：
a.粉碎：将处方中的固态组分分别粉碎成粒度为80目以上的细粉；
b.制粒：取配方量的西甲硅油与吸附剂混合均匀，再加入填充剂、奥替溴铵和矫味剂混合均匀，混匀后加入黏合剂制成软材，将软材过20目筛制粒，接着在40～60℃下干燥，最后过20目筛整粒；
c.压片：将芳香剂均匀喷入步骤b整粒的干颗粒中混合均匀，再加入处方量的润滑剂，混匀，压片，即得西甲硅油奥替溴铵咀嚼片片芯；
d.包衣：将防潮薄膜包衣剂用乙醇溶解制成质量分数为6-18％的溶液，对步骤c所得西甲硅油奥替溴铵咀嚼片片芯进行包衣，干燥，即制得西甲硅油奥替溴铵咀嚼片。
本发明处方中西甲硅油为粘稠的油状液体，流动性差，不宜使用粉末直接压片法压片。因此本发明选择湿法制粒压片法制备咀嚼片。在制粒时，本发明先选用常见油状药物吸附填充剂(如微晶纤维素、淀粉、糊精等)来吸附西甲硅油，以便其分散均匀，然后再与奥替溴铵、填充剂及其他固体辅料混合均匀后进行制粒。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，选用药学上可接受的辅料并对辅料组分及其配比进行了筛选和优化，处方设计合理；同时，本发明对西甲硅油奥替溴铵咀嚼片的制备方法也进行了设计和优化，操作简便，成本低廉，适用于工业化生产，所得片剂质量稳定可控，口感良好，表面光滑美观、色泽均匀，硬度适中，在治疗因各种原因所致的肠易激综合征特别伴有腹胀、腹痛方面具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面将结合优选实施例对本发明进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，具体配方如下：
将上述配方制成1000片西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，制备方法包括如下步骤：
a.将配方中的固态组分(奥替溴铵、玉米淀粉、葡萄糖、硬脂酸镁、糖精钠)分别粉碎成粒度为80目以上的细粉；将配方量的PVP-K30配制成10％的PVP-K30乙醇(50％)溶液；
b.取配方量的西甲硅油与玉米淀粉混合均匀；再与配方量的奥替溴铵、葡萄糖、糖精钠混合均匀；加入10％PVP-K30乙醇溶液制成软材，过20目筛制粒，40℃干燥，然后过20目筛整粒；
c.将配方量的香精均匀喷在步骤b整粒后的干颗粒表面，用密封袋密封片刻，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得西甲硅油奥替溴铵咀嚼片片芯；
d.将防潮薄膜包衣剂羟丙基甲基纤维素用乙醇溶解制成质量分数为13％的溶液，然后对西甲硅油奥替溴铵咀嚼片片芯包衣，干燥，即制得西甲硅油奥替溴铵咀嚼片。
质量检查：
本实施例制得的西甲硅油奥替溴铵咀嚼片表面光洁、色泽均匀；口感良好，有香味；硬度为6.5～7.5kg；溶出度检查：30分钟时，西甲硅油的溶出度为77.2％，奥替溴铵的溶出度为79.5％。
实施例2
西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，具体配方如下：
将上述配方制成1000片西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，制备方法包括如下步骤：
a.将配方中的固态组分(奥替溴铵、玉米淀粉、蔗糖、甘露醇、硬脂酸镁、阿司巴坦)分别粉碎成粒度为80目以上的细粉；将配方量的PVP-K30配制成10％的PVP-K30乙醇(50％)溶液；
b.取配方量的西甲硅油与玉米淀粉混合均匀；再与配方量的奥替溴铵、甘露醇、蔗糖、阿司巴坦混合均匀；加入10％PVP-K30乙醇溶液制成软材，过20目筛制粒，40℃干燥，然后过20目筛整粒；
c.将处方量的香精均匀喷在步骤b整理的干颗粒表面，用密封袋密封片刻，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得西甲硅油奥替溴铵咀嚼片片芯；
d.将防潮薄膜包衣剂羟丙基甲基纤维素用乙醇溶解制成质量分数为13％的溶液，然后对西甲硅油奥替溴铵咀嚼片片芯包衣，干燥，即制得西甲硅油奥替溴铵咀嚼片。
质量检查：本实施例制得的西甲硅油奥替溴铵咀嚼片表面光洁、色泽均匀；口感良好，有香味；硬度为6.0-8.0kg；溶出度检查：30分钟时，西甲硅油的溶出度为76.7％，奥替溴铵的溶出度为78.6％。
实施例3
西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，具体配方如下：
将上述配方制成1000片西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，制备方法包括如下步骤：
a.将配方中的固态组分(奥替溴铵、微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、糖精钠)分别粉碎成细度为80目以上的细粉；将配方量的PVP-K30配制成10％的PVP-K30乙醇(50％)溶液；
b.取配方量的西甲硅油与微晶纤维素混合均匀；再与处方量奥替溴铵、甘露醇、糖精钠混合均匀；加入10％PVP-K30乙醇溶液制成软材，过20目筛制粒，50℃干燥，然后过20目筛整粒；
c.将配方量的香精均匀喷在步骤b整粒的干颗粒表面，用密封袋密封片刻，再加入配方量的硬脂酸镁、微粉硅胶，混匀，压片，得西甲硅油奥替溴铵咀嚼片片芯；
d.将防潮薄膜包衣剂甲基纤维素用乙醇溶解制成质量分数为13％的溶液，然后对西甲硅油奥替溴铵咀嚼片片芯进行包衣，干燥，即制得西甲硅油奥替溴铵咀嚼片。
质量检查：本实施例制得的西甲硅油奥替溴铵咀嚼片表面光洁、色泽均匀；口感良好，有香味；硬度为6.3-7.8kg；溶出度检查：30分钟时，西甲硅油的溶出度为76.9％，奥替溴铵的溶出度为80.0％。
实施例4
西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，具体配方如下：
将上述配方制成1000片西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，制备方法包括如下步骤：
a.将配方中的固态组分(奥替溴铵、磷酸氢钙、玉米淀粉、葡萄糖、硬脂酸镁、阿司巴坦)分别粉碎成细度为80目以上的细粉；
b.取配方量的西甲硅油与磷酸氢钙混合均匀；再与配方量的奥替溴铵、玉米淀粉、葡萄糖、阿司巴坦混合均匀；加入10％淀粉浆制成软材，过20目筛制粒，40℃干燥，然后过20目筛整粒；
c.将配方量的香精均匀喷在步骤b整粒的干颗粒表面，用密封袋密封片刻，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得西甲硅油奥替溴铵咀嚼片片芯；
d.将防潮薄膜包衣剂羟丙基甲基纤维素用乙醇溶解制成质量分数为13％的溶液，然后对西甲硅油奥替溴铵咀嚼片片芯包衣，干燥，即制得西甲硅油奥替溴铵咀嚼片。
质量检查：本实施例制得的西甲硅油奥替溴铵咀嚼片表面光洁、色泽均匀；口感良好，有香味；硬度为6.5-8.0kg；溶出度检查：30分钟时，西甲硅油的溶出度为77.4％，奥替溴铵的溶出度为79.8％。
实施例5
西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，具体配方如下：
将上述配方制成1000片西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，制备方法包括如下步骤：
a.将配方中固态组分(奥替溴铵、微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、葡萄糖、硬脂酸镁、糖精钠)分别粉碎成细度为80目以上的细粉；
b.取配方量的西甲硅油与微晶纤维素混合均匀；再与配方量的奥替溴铵、预胶化淀粉、蔗糖、葡萄糖、糖精钠混合均匀；加入10％淀粉浆制成软材，过20目筛制粒，60℃干燥，然后过20目筛整粒；
c.将配方量的香精均匀喷在步骤b整粒的干颗粒表面，用密封袋密封片刻，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得西甲硅油奥替溴铵咀嚼片片芯；
d.将防潮薄膜包衣剂甲基纤维素用乙醇溶解制成质量分数为13％的溶液，然后对西甲硅油奥替溴铵咀嚼片片芯进行包衣，干燥，即制得西甲硅油奥替溴铵咀嚼片。
质量检查：本实施例制得的西甲硅油奥替溴铵咀嚼片表面光洁、色泽均匀；口感良好，有香味；硬度为6.0-7.9kg；溶出度检查：30分钟时，西甲硅油的溶出度为78.5％，奥替溴铵的溶出度为80.3％。
上述实施例中，吸附剂除了可以使用玉米淀粉、微晶纤维素和磷酸氢钙外，还可以使用糊精；填充剂除了使用玉米淀粉、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、葡萄糖和甘露醇外，还可以使用乳糖、木糖醇、麦芽糖醇；润滑剂除了使用硬脂酸镁和微粉硅胶外，还可以使用滑石粉；粘合剂除了使用PVP-K30和淀粉浆外，还可以使用低取代羟丙基纤维；矫味剂除了使用阿司巴坦和糖精钠外，还可以使用甜菊素和香兰素。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，其特征在于，按质量份计由以下组分组成：西甲硅油12.5份、奥替溴铵4份、吸附剂10-40份、填充剂25-75份、黏合剂0.2-10份、润滑剂0.2-5.0份、矫味剂0.5-10份、芳香剂0.05-0.5份和防潮膜包衣剂1.5-7.5份。
2.根据权利要求1所述西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，其特征在于，按质量份计由以下组分组成：西甲硅油12.5份、奥替溴铵4份、吸附剂16-32份、填充剂42-57.64份、黏合剂2-2.6份、润滑剂0.5-0.6份、矫味剂5.2-5.5份、芳香剂0.14-0.15份和防潮膜包衣剂3.3-3.6份。
3.根据权利要求1所述西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，其特征在于：所述吸附剂为玉米淀粉、微晶纤维素、糊精、磷酸氢钙中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，其特征在于：所述填充剂为玉米淀粉、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，其特征在于：所述黏合剂为PVP-K30、淀粉浆、低取代羟丙基纤维中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，其特征在于：所述矫味剂为阿司巴坦、甜菊素、糖精钠、香兰素中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述西甲硅油奥替溴铵咀嚼片，其特征在于：所述防潮膜包衣剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种。
9.权利要求1～8任一项所述西甲硅油奥替溴铵咀嚼片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.粉碎：将处方中的固态组分分别粉碎成粒度为80目以上的细粉；
b.制粒：取配方量的西甲硅油与吸附剂混合均匀，再加入填充剂、奥替溴铵和矫味剂混合均匀，混匀后加入黏合剂制成软材，将软材过20目筛制粒，接着在40～60℃下干燥，最后过20目筛整粒；
c.压片：将芳香剂均匀喷入步骤b整粒的干颗粒中混合均匀，再加入处方量的润滑剂，混匀，压片，即得西甲硅油奥替溴铵咀嚼片片芯；
d.包衣：将防潮薄膜包衣剂用乙醇溶解制成质量分数为6-18％的溶液，对步骤c所得西甲硅油奥替溴铵咀嚼片片芯进行包衣，干燥，即制得西甲硅油奥替溴铵咀嚼片。
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