JP5995441B2 - 増殖性疾患治療用非対称ピロロベンゾジアゼピン−二量体 - Google Patents

Description

本発明は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）に関し、特には各単量体単位中にＣ２−Ｃ３二重結合及びＣ２位のところにアリール基を有しているピロロベンゾジアゼピン二量体に関する。

ある種のピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）は、ＤＮＡの特定の配列を認識してそれに結合するという能力を有している。その好ましい配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシン（anthramycin）は、１９６５年に発見された（非特許文献１；非特許文献２）。それ以来、多くの天然に存在するＰＢＤが報告されており、１０を超える合成経路がさまざまな類似体に対して開発されている（非特許文献３）。ファミリー構成員としては、アッベイマイシン（abbeymycin）（非特許文献４）、キカマイシン（chicamycin）（非特許文献５）、ＤＣ−８１（特許文献１；非特許文献６；非特許文献７）、マゼトラマイシン（mazethramycin）（非特許文献８）、ネオトラマイシン（neothramycin）Ａ及びＢ（非特許文献９）、ポロトラマイシン（porothramycin）（非特許文献１０）、プロトラカルシン（prothracarcin）（非特許文献１１；非特許文献１２）、シバノミシン（sibanomicin）（ＤＣ−１０２）（非特許文献１３；非特許文献１４）、シビロマイシン（sibiromycin）（非特許文献１５）及びトママイシン（tomamycin）（非特許文献１６）が挙げられる。ＰＢＤは、一般構造：

で表される化合物群である。これらは、芳香族Ａ環及びピロロＣ環の双方において、置換基の数、種類及び位置、並びに、Ｃ環の飽和度が異なっている。Ｂ環には、Ｎ１０−Ｃ１１位のところに、ＤＮＡのアルキル化に関与する求電子中心であるイミン（Ｎ＝Ｃ）か、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））か、又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））がある。知られている天然の生成物はすべて、キラルなＣ１１ａ位のところで（Ｓ）配置を有しており、この配置はＣ環からＡ環の方を見たときに右手回りのねじれをもたらす。これは、Ｂ型ＤＮＡの副溝との等螺旋性を得るのに適切な三次元形状を与えるものであり、その結合部位のところにぴったりと嵌合することになる（非特許文献１７；非特許文献１８）。この副溝中で付加物を生成するというそれらの能力は、ＤＮＡプロセシングと干渉することを可能にするものであり、したがって、抗腫瘍剤としてそれらを用いることが可能になる。

２つのＰＢＤ単位を、その各Ｃ８／Ｃ’−ヒドロキシル官能から柔軟アルキレンリンカーを介して一緒に合わせることによって、この分子の生物学的活性が高められ得ることがこれまでに開示されている（非特許文献１９；非特許文献２０）。このＰＢＤ二量体は、配列選択的ＤＮＡ損傷、例えば、パリンドローム性５’−Ｐｕ−ＧＡＴＣ−Ｐｙ−３’鎖間架橋を形成すると考えられており（非特許文献２１；非特許文献２２）、これが生物学的活性に主に関与していると考えられている。ＰＢＤ二量体の一つの例、ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６）：

は、腫瘍学領域でのＰｈａｓｅ Ｉ臨床試験を最近完了し、まもなくＰｈａｓｅ ＩＩに入る（非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５）。

より最近では、本発明者はこれまでに、特許文献２で、Ｃ２アリール置換基を有しているＰＢＤ二量体化合物、例えばＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）：

及び、特許文献３で、そのようなＰＢＤ化合物の亜硫酸水素塩、例えばＳＧ２２８５（ＺＣ−４２３）：

を開示している。

これらの化合物は、極めて有用な細胞傷害剤であることが明らかにされている（非特許文献２６）。

これらの極めて有効な化合物がＤＮＡ架橋において作用する態様のため、これらの分子は対称に作られている。これは、二量体連結が既に形成された各ＰＢＤ部分構造を同時に形成するか、又は、既に作成された各ＰＢＤ部分構造を二量体連結基と反応させることによる、単純な合成法を提供するものである。

特開昭５８−１８０４８７号公報 国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレット 国際公開第２００６／１１１７５９号パンフレット

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本発明者は、非対称のＰＢＤ二量体化合物を開発した。この二量体化合物は、それぞれの単量体のＣ２位にアリール基を有していて、この各アリール基のうちの一つが、この化合物を別の部分構造に連結させるためのアンカーを提供するよう設計された置換基を有している。

本発明には、次の式Ｉ：

［式中、
Ｒ^２は、式ＩＩ：

（ここで、Ａは、Ｃ_５〜７アリール基であり、Ｘは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＲ^Ｎ（ここで、Ｒ^Ｎは、Ｈ及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）及び（ＯＣ_２Ｈ_４）_ｍＯＣＨ_３（ここで、ｍは、１〜３である）からなる群から選択され、且つ：
（ｉ）Ｑ^１は、一重結合であり、Ｑ^２は、一重結合及び−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ−（ここで、Ｚは、一重結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは、１〜３である）から選択されるか；又は
（ｉｉ）Ｑ^１は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ^２は、一重結合である；
のいずれかである）
で表されるものであり；
Ｒ^１２は、Ｃ_５〜１０アリール基であって、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ_１〜７アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ_１〜３アルキレンからなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ^６及びＲ^９は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ_３Ｓｎ及びハロから独立に選択され；
（ここで、Ｒ及びＲ’は、置換されていてもよいＣ_１〜１２アルキル、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル及びＣ_５〜２０アリール基から独立に選択される）；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ_３Ｓｎ及びハロから選択され；
且つ：
（ａ）Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^１１はＯＨ、ＯＲ^Ａ（ここで、Ｒ^Ａは、Ｃ_１〜４アルキルである）であるか；
（ｂ）Ｒ^１０及びＲ^１１は、それらが結合されている窒素原子及び炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成しているか；又は
（ｃ）Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^１１はＳＯ_ｚＭ（ここで、ｚは２又は３であり、Ｍは薬学的に許容される一価カチオンである）であるか；
のいずれかであり、
Ｒ’’は、Ｃ_３〜１２アルキレン基であって、この鎖は、１個又はそれ以上のへテロ原子（例えばＯ、Ｓ、ＮＲ^Ｎ２（ここで、Ｒ^Ｎ２は、Ｈ又はＣ_１〜４アルキルである）及び／又は芳香族環（例えばベンゼン又はピリジン）によって中断されていてよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’は、それぞれ、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^９のと同じ群から選択され、Ｒ^１０’及びＲ^１１’は、Ｒ^１０及びＲ^１１と同一であり、Ｒ^１１及びＲ^１１’がＳＯ_ｚＭである場合は、Ｍは薬学的に許容される二価カチオンを表し得る］
を有する化合物が含まれている。

本発明の第２の態様により、増殖性疾患を治療するための医薬の製造における本発明の第１の態様の化合物の使用が提供される。この第２の態様により、増殖性疾患の治療で使用するための本発明の第１の態様の化合物も提供される。

当業者であれば、特定の細胞種の増殖性病態が、ある候補の共役体によって治療されるか否かを容易に測定することができる。例えば、ある特定の化合物によってもたらされる活性を評価するのに簡便に用いられ得るアッセイが、後にある実施例に説明されている。

用語「増殖性疾患」は、インビトロであれ、インビボであれ、腫瘍性増殖又は増殖性増殖のような、望まれていない過剰細胞又は異常細胞の望まれていない、つまり制御されていない細胞増殖に対して使われている。

増殖性病態の例としては、限定するものではないが、新生物及び腫瘍（例えば組織球増殖、神経膠腫、星状細胞増殖、骨腫）、ガン（例えば肺ガン、小細胞肺ガン、胃腸ガン、大腸ガン、結腸ガン、乳癌、卵巣癌、前立腺ガン、精巣ガン、腎臓ガン、膀胱ガン、膵臓ガン、脳腫瘍、肉腫、骨肉腫、カポージ肉腫、黒色腫）、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖障害（例えば結合組織の）、及びアテローム性動脈硬化症を含めた、限定するものではないが良性、前悪性、及び悪性の、細胞増殖が挙げられる。特に対象となるガンとしては、限定するものではないが、白血病及び卵巣ガンが挙げられる。

限定するものではないが、肺、胃腸（例えば、大腸、結腸も含めて）、乳（乳房）、卵巣、前立腺、肝（肝臓）、腎（腎臓）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含めた、あるゆる種類の細胞が治療され得る。

本発明の第３の態様には、式ＩＩ：

［式中、
Ｒ^２は、式ＩＩ：

（ここで、Ａは、Ｃ_５〜７アリール基であり、Ｘは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＲ^Ｎ（ここで、Ｒ^Ｎは、Ｈ及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）及び（ＯＣ_２Ｈ_４）_ｍＯＣＨ_３（ここで、ｍは、１〜３である）からなる群から選択され、且つ：
（ｉ）Ｑ^１は、一重結合であり、Ｑ^２は、一重結合及び−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ−（ここで、Ｚは、一重結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは、１〜３である）から選択されるか；又は
（ｉｉ）Ｑ^１は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ^２は、一重結合であるか；
のいずれかである）
で表されるものであり；
Ｒ^１２は、Ｃ_５〜１０アリール基であって、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ_１〜７アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ_１〜３アルキレンからなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ^６及びＲ^９は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ_３Ｓｎ及びハロから独立に選択され；
（ここで、Ｒ及びＲ’は、置換されていてもよいＣ_１〜１２アルキル、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル及びＣ_５〜２０アリール基から独立に選択される）；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ_３Ｓｎ及びハロから選択され；
且つ：
（ａ）Ｒ^１０は、カルバマート窒素保護基であり、Ｒ^１１は、Ｏ−Ｐｒｏｔ^Ｏ（ここで、ＲＰｒｏｔ^Ｏは酸素保護基である）であるか；又は
（ｂ）Ｒ^１０は、ヘミ−アミナール窒素保護基であり、Ｒ^１１は、オキソ基であるか；
のいずれかであり、
Ｒ’’は、Ｃ_３〜１２アルキレン基であって、この鎖は、１個又はそれ以上のへテロ原子（例えばＯ、Ｓ、ＮＲ^Ｎ２（ここで、Ｒ^Ｎ２は、Ｈ又はＣ_１〜４アルキルである）及び／又は芳香族環（例えばベンゼン又はピリジン）によって中断されていてよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’は、それぞれ、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^９のと同じ群から選択され、Ｒ^１０’及びＲ^１１’は、Ｒ^１０及びＲ^１１と同一である］
で表される化合物が含まれている。

本発明の第４の態様には、式ＩＩで表される化合物からイミン結合を脱保護することによる式Ｉの化合物の合成方法が含まれている。

本発明のこの非対称ＰＢＤ二量体化合物は、対称ＰＢＤ二量体化合物を製造するのに前に採用された方法とは異なる方法によって製造される。特には、本発明者は、別個の方法ステップで対称ＰＢＤ二量体コアにそれぞれのＣ２アリール置換基を加えることが含まれる方法を開発した。つまり、本発明の第５の態様により、以下に開示する各方法ステップの少なくとも１つを含む、本発明の第１又は第３の態様の化合物の製造方法が提供される。

定義
薬学的に許容されるカチオン

薬学的に許容される一価並びに二価カチオンの各例は、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)に議論されている（この文献は参照により本明細書に組み込む）。

この薬学的に許容されるカチオンは無機又は有機であり得る。

薬学的に許容される一価無機カチオンの例としては、限定するものではないが、アルカリ金属イオン、例えばＮａ^＋及びＫ^＋が挙げられる。薬学的に許容される二価無機カチオンの例としては、限定するものではないが、アルカリ土類のカチオン、例えばＣａ^２＋及びＭｇ^２＋が挙げられる。薬学的に許容される有機カチオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ_４ ^＋）及び置換されたアンモニウムイオン（例えばＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２ ^＋、ＮＨＲ_３ ^＋、ＮＲ_４ ^＋）が挙げられる。いくつかの適する置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリシン及びアルギニンから誘導されるイオンである。一般的な四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ_３）_４ ^＋である。

置換基

本明細書で使われている用語「場合により置換された」は、置換されていなくてよいしまた置換されていてもよい親基に対して使われている。

特に断らない限り、本明細書で使われている用語「置換された」は、１個又はそれ以上の置換基を有している親基に対して使われている。この用語「置換基」とは、本明細書では、通常の意味で使われており、親基に共有結合されている、又は適切であれば、親基に縮合されている化学部分構造のことを言う。さまざまな置換基が周知であって、その生成方法及びさまざまな親基への導入方法も周知である。

以下に各置換基の例をより詳細に述べる。

Ｃ_１〜１２アルキル：本明細書で使われているこの用語「Ｃ_１〜１２アルキル」は、１〜１２炭素原子を有している炭化水素化合物の１つの炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価部分構造に対して使われており、これは脂肪族又は脂環式であり得、また飽和又は不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）でもあり得る。つまり、この用語「アルキル」には、以下で議論される、下位群であるアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、他が含まれる。

飽和アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、プロピル（Ｃ_３）、ブチル（Ｃ_４）、ペンチル（Ｃ_５）、へキシル（Ｃ_６）及びヘプチル（Ｃ_７）が挙げられる。

飽和線状アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ_５）、ｎ−へキシル（Ｃ_６）及びｎ−ヘプチル（Ｃ_７）が挙げられる。

飽和分岐アルキル基の例としては、イソ−プロピル（Ｃ_３）、イソ−ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）、イソ−ペンチル（Ｃ_５）、及びネオ−ペンチル（Ｃ_５）が挙げられる。

Ｃ_２〜１２アルケニル：本明細書で使われているこの用語「Ｃ_２〜１２アルケニル」は、１つ又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有しているアルキル基に対して使われている。

不飽和アルケニル基の例としては、限定するものではないが、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）、ブテニル（Ｃ_４）、ペンテニル（Ｃ_５）、及びヘキセニル（Ｃ_６）が挙げられる。

Ｃ_２〜１２アルキニル：本明細書で使われているこの用語「Ｃ_２〜１２アルキニル」は、１つ又はそれ以上の炭素−炭素三重結合を有しているアルキル基に対して使われている。

不飽和アルキニル基の例としては、限定するものではないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。

Ｃ_３〜１２シクロアルキル：本明細書で使われているこの用語「Ｃ_３〜１２シクロアルキル」は、シクリル基でもあるアルキル基に対して使われている；すなわち、３〜７環原子を含んでいる環状炭化水素（炭環式）化合物（この部分構造は３〜７炭素原子を有する）の１つの脂環式環原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価部分構造に対して使われている。

シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ_３）、シクロブタン（Ｃ_４）、シクロペンタン（Ｃ_５）、シクロヘキサン（Ｃ_６）、シクロヘプタン（Ｃ_７）、メチルシクロプロパン（Ｃ_４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ_５）、メチルシクロブタン（Ｃ_５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ_６）、メチルシクロペンタン（Ｃ_６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ_７）及びメチルシクロヘキサン（Ｃ_７）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ_３）、シクロブテン（Ｃ_４）、シクロペンテン（Ｃ_５）、シクロヘキセン（Ｃ_６）、メチルシクロプロペン（Ｃ_４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ_５）、メチルシクロブテン（Ｃ_５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ_６）、メチルシクロペンテン（Ｃ_６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ_７）及びメチルシクロヘキセン（Ｃ_７）；及び
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ_７）、ノルピナン（Ｃ_７）、ノルボルナン（Ｃ_７）；
から誘導されるものが挙げられる。

Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル：本明細書で使われているこの用語「Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル」は、ヘテロ環式化合物の１つの環原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価部分構造に対して使われており、この部分構造は３〜２０環原子を有しており、そのうちの１〜１０が環へテロ原子である。好ましくは、それぞれの環は、３〜７環原子を有しており、そのうちの１〜４が環へテロ原子である。

本発明の文脈では、添え字（例えばＣ_３〜２０、Ｃ_３〜７、Ｃ_５〜６、他）は、炭素原子であれへテロ原子であれ、その環原子の数、又は環原子の数の範囲を表している。例えば、本明細書で使われている、用語「Ｃ_５〜６ヘテロシクリル」は、５又は６環原子を有しているヘテロシクリル基に対して使われている。

単環式ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、
Ｎ_１：アジリジン（Ｃ_３）、アゼチジン（Ｃ_４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ_５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ_５）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ_５）、ピペリジン（Ｃ_６）、ジヒドロピリジン（Ｃ_６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ_６）、アゼピン（Ｃ_７）；
Ｏ_１：オキシラン（Ｃ_３）、オキセタン（Ｃ_４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ_５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ_５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ_６）、ジヒドロピラン（Ｃ_６）、ピラン（Ｃ_６）、オキセピン（Ｃ_７）；
Ｓ_１：チイラン（Ｃ_３）、チエタン（Ｃ_４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ_５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ_６）、チエパン（Ｃ_７）；
Ｏ_２：ジオキソラン（Ｃ_５）、ジオキサン（Ｃ_６）、及びジオキセパン（Ｃ_７）；
Ｏ_３：トリオキサン（Ｃ_６）；
Ｎ_２：イミダゾリジン（Ｃ_５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ_５）、イミダゾリン（Ｃ_５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ_５）、ピペラジン（Ｃ_６）；
Ｎ_１Ｏ_１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ_５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ_５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ_５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ_５）、モルホリン（Ｃ_６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ_６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ_６）、オキサジン（Ｃ_６）；
Ｎ_１Ｓ_１：チアゾリン（Ｃ_５）、チアゾリジン（Ｃ_５）、チオモルホリン（Ｃ_６）；
Ｎ_２Ｏ_１：オキサジアジン（Ｃ_６）；
Ｏ_１Ｓ_１：オキサチオール（Ｃ_５）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ_６）；及び、
Ｎ_１Ｏ_１Ｓ_１：オキサチアジン（Ｃ_６）；
から誘導されるものが挙げられる。

置換された単環式ヘテロシクリル基の例としては、サッカリド（環状形態にある）、例えば、フラノース（Ｃ_５）（例えばアラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフランス）及びピラノース（Ｃ_６）（例えばアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、及びタロピラノース）から誘導されるものが挙げられる。

Ｃ_５〜２０アリール：本明細書で使われている、この用語「Ｃ_５〜２０アリール」は、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価部分構造に対して使われており、この部分構造は３〜２０環原子を有している。好ましくは、それぞれの環は、５〜７環原子を有している。

本発明の文脈では、添え字（例えばＣ_３〜２０、Ｃ_５〜７、Ｃ_５〜６、他）は、炭素原子であれへテロ原子であれ、その環原子の数、又は環原子の数の範囲を表している。例えば、用語「Ｃ_５〜６アリール」は、５又は６環原子を有しているアリール基に対して使われている。

この環原子は、「カルボアリール基」におけるように、すべて、炭素原子であり得る。

カルボアリール基の例としては、限定するものではないが、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ_６）、ナフタレン（Ｃ_１０）、アズレン（Ｃ_１０）、アントラセン（Ｃ_１４）、フェナントレン（Ｃ_１４）、ナフタセン（Ｃ_１８）、及びピレン（Ｃ_１６）から誘導されるものが挙げられる。

縮合環を含み、その縮合環の少なくとも１つが芳香族環であるアリール基の例としては、限定するものではないが、インダン（例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ_９）、インデン（Ｃ_９）、イソインデン（Ｃ_９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）（Ｃ_１０）、アセナフテン（Ｃ_１２）、フルオレン（Ｃ_１３）、フェナレン（Ｃ_１３）、アセフェナントレン（Ｃ_１５）、及びアセアントレン（Ｃ_１６）から誘導される基が挙げられる。

別形態として、この環原子は、「ヘテロアリール基」におけるように、１個又はそれ以上のへテロ原子を含み得る。単環式へテロアリール基の例としては、限定するものではないが、
Ｎ_１：ピロール（アゾール）（Ｃ_５）、ピリジン（アジン）（Ｃ_６）；
Ｏ_１：フラン（オキソール）（Ｃ_５）；
Ｓ_１：チオフェン（チオール）（Ｃ_５）；
Ｎ_１Ｏ_１：オキサゾール（Ｃ_５）、イソオキサゾール（Ｃ_５）、イソキサジン（Ｃ_６）；
Ｎ_２Ｏ_１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ_５）；
Ｎ_３Ｏ_１：オキサトリアゾール（Ｃ_５）；
Ｎ_１Ｓ_１：チアゾール（Ｃ_５）、イソチアゾール（Ｃ_５）；
Ｎ_２：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ_５）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ_５）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ_６）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ_６）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ_６）；
Ｎ_３：トリアゾール（Ｃ_５）、トリアジン（Ｃ_６）；及び、
Ｎ_４：テトラゾール（Ｃ_５）；
から誘導されるものが挙げられる。

縮合環を含むヘテロアリールの例としては、限定するものではないが、
ベンゾフラン（Ｏ_１）、イソベンゾフラン（Ｏ_１）、インドール（Ｎ_１）、イソインドール（Ｎ_１）、インドリジン（Ｎ_１）、インドリン（Ｎ_１）、イソインドリン（Ｎ_１）、プリン（Ｎ_４）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンゾイミダゾール（Ｎ_２）、インダゾール（Ｎ_２）、ベンゾオキサゾール（Ｎ_１Ｏ_１）、ベンゾイソオキサゾール（Ｎ_１Ｏ_１）、ベンゾジオキソール（Ｏ_２）、ベンゾフラザン（Ｎ_２Ｏ_１）、ベンゾトリアゾール（Ｎ_３）、ベンゾチオフラン（Ｓ_１）、ベンゾチアゾール（Ｎ_１Ｓ_１）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ_２Ｓ）から誘導されるＣ_９（２縮合環を有する）；
クロメン（Ｏ_１）、イソクロメン（Ｏ_１）、クロマン（Ｏ_１）、イソクロマン（Ｏ_１）、ベンゾジオキサン（Ｏ_２）、キノリン（Ｎ_１）、イソキノリン（Ｎ_１）、キノリジン（Ｎ_１）、ベンゾオキサジン（Ｎ_１Ｏ_１）、ベンゾジアジン（Ｎ_２）、ピリドピリジン（Ｎ_２）、キノキサリン（Ｎ_２）、キナゾリン（Ｎ_２）、シンノリン（Ｎ_２）、フタラジン（Ｎ_２）、ナフチリジン（Ｎ_２）、プテリジン（Ｎ_４）から誘導されるＣ_１０（２縮合環を有する）；
ベンゾジアゼピン（Ｎ_２）から誘導されるＣ_１１（２縮合環を有する）；
カルバゾール（Ｎ_１）、ジベンゾフラン（Ｏ_１）、ジベンゾチオフェン（Ｓ_１）、カルボリン（Ｎ_２）、ペリミジン（Ｎ_２）、ピリドインドール（Ｎ_２）から誘導されるＣ_１３（３縮合環を有する）；及び、
アクリジン（Ｎ_１）、キサンテン（Ｏ_１）、チオキサンテン（Ｓ_１）、オキサントレン（Ｏ_２）、フェノキサチイン（Ｏ_１Ｓ_１）、フェナジン（Ｎ_２）、フェノキサジン（Ｎ_１Ｏ_１）、フェノチアジン（Ｎ_１Ｓ_１）、チアントレン（Ｓ_２）、フェナントリジン（Ｎ_１）、フェナントロリン（Ｎ_２）、フェナジン（Ｎ_２）から誘導されるＣ_１４（３縮合環を有する）；
が挙げられる。

上記各群のものは、それら自体及び以下に掲載するさらなる置換基から選択される１個又はそれ以上の基でそれら自体が場合により置換されていてもよい。

ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ。

ヒドロキシ：−ＯＨ。

エーテル：−ＯＲ［式中、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基（Ｃ_１〜７アルコキシ基とも呼ばれる、以下で議論される）、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基（Ｃ_３〜２０ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる）、又はＣ_５〜２０アリール基（Ｃ_５〜２０アリールオキシ基とも呼ばれる）、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である］。

アルコキシ：−ＯＲ［式中、Ｒは、アルキル基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基である。Ｃ_１〜７アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、及び−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が挙げられる］。

アセタール：−ＣＨ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アセタール置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である、又は、「環状」アセタール基のケースでは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合されている２つの酸素原子、及び、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、４〜８環原子を有しているヘテロ環式環を形成している。アセタール基の例としては、限定するものではないが、−ＣＨ（ＯＭｅ）_２、−ＣＨ（ＯＥｔ）_２、及び−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられる］。

ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ^１）［式中、Ｒ^１は、ヘミアセタール置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、限定するものではないが、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）及び−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられる］。

ケタール：−ＣＲ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）［ここで、Ｒ^１及びＲ^２はアセタールに対して定義されている通りであって、Ｒは水素以外のケタール置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である。ケタール基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）_２、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）_２、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）_２、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）_２、及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられる］。

ヘミケタール：−ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ^１）［ここで、Ｒ^１はヘミアセタールに対して定義されている通りであって、Ｒは水素以外のヘミケタール置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられる］。

オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ。

チオン（チオケトン）：＝Ｓ。

イミノ（イミン）：＝ＮＲ［式中、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくは水素又はＣ_１〜７アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、及び＝ＮＰｈが挙げられる］。

ホルミル（カルバルデヒド、カルボキサルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。

アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、アシル置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基（Ｃ_１〜７アルキルアシル又はＣ_１〜７アルカノイルとも呼ばれる）、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基（Ｃ_３〜２０ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる）、又はＣ_５〜２０アリール基（Ｃ_５〜２０アリールアシルとも呼ばれる）、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である。アシル基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３（ｔ−ブチリル）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が挙げられる］。

カルボキシ（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。

チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。

チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。

チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。

イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。

ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。

エステル（カルボキシラート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる］。

アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、限定するものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｐｈが挙げられる］。

オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる］。

アミノ：−ＮＲ^１Ｒ^２［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ_１〜７アルキル基（Ｃ_１〜７アルキルアミノ又はジ−Ｃ_１〜７アルキルアミノとも呼ばれる）、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ_１〜７アルキル基である、又は、「環状」アミノ基のケースでは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４〜８環原子を有しているヘテロ環式環を形成している。アミノ基は、一級（−ＮＨ_２）、二級（−ＮＨＲ^１）、又は三級（−ＮＨＲ^１Ｒ^２）であり得るものであって、カチオン形態では、四級（−^＋ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３）であり得る。アミノ基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び−ＮＨＰｈが挙げられる。環状アミノ基の例としては、限定するものではないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられる］。

アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。アミド基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、並びにＲ^１及びＲ^２が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、及びピペラジノカルボニルにおけるようなヘテロ環式構造を形成しているアミド基が挙げられる］。

チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１Ｒ^２［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。アミド基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられる］。

アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２［式中、Ｒ^１は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくは水素又はＣ_１〜７アルキル基であって、Ｒ^２は、アシル置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくは水素又はＣ_１〜７アルキル基である。アシルアミド基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが挙げられる。Ｒ^１及びＲ^２は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジル：

のように、一緒に環状構造を形成し得る］。

アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ_２、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ_２が挙げられる］。

ウレイド：−Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＮＲ^２Ｒ^３［式中、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基であって、Ｒ^１は、ウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくは水素又はＣ_１〜７アルキル基である。ウレイド基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ_２、−ＮＨＣＯＮＥｔ_２、−ＮＭｅＣＯＮＨ_２、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ_２、及び−ＮＭｅＣＯＮＥｔ_２が挙げられる］。

グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２。

テトラゾリル：４窒素原子及び１炭素原子を有している５員芳香族環、

イミノ：＝ＮＲ［式中、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ_１〜７アルキル基である。イミノ基の例としては、限定するものではないが、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、及び＝ＮＥｔが挙げられる］。

アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ_２［式中、それぞれのＲは、アミジン置換基、例えば、水素、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ_１〜７アルキル基である。アミジン基の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ_２、及び−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ_２が挙げられる］。

ニトロ：−ＮＯ_２。

ニトロソ：−ＮＯ。

アジド：−Ｎ_３。

シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。

イソシアノ：−ＮＣ。

シアナト：−ＯＣＮ。

イソシアナト：−ＮＣＯ。

チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。

イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。

スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。

チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ［式中、Ｒは、チオエーテル置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基（Ｃ_１〜７アルキルチオ基とも呼ばれる）、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である。Ｃ_１〜７アルキルチオ基の例としては、限定するものではないが、−ＳＣＨ_３及び−ＳＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられる］。

ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ［式中、Ｒは、ジスルフィド置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基（本明細書ではＣ_１〜７アルキルジスルフィドとも呼ばれる）である。Ｃ_１〜７アルキルジスルフィド基の例としては、限定するものではないが、−ＳＳＣＨ_３及び−ＳＳＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられる］。

スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、スルフィン置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である。スルフィン基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３及び−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられる］。

スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ［式中、Ｒは、スルホン置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基であり、例えば、フッ素化又は過フッ素化Ｃ_１〜７アルキル基も含まれる。スルホン基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＦ_３（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_４Ｆ_９（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＦ_３（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレンスルホナート（ナプシル）、及び５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルスルホナート（ダンシル）が挙げられる］。

スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ_２Ｈ。

スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ。

スルフィナート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、スルフィナート置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である。スルフィナート基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３（メトキシスルフィニル；メチルスルフィナート）及び−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３（エトキシスルフィニル；エチルスルフィナート）が挙げられる］。

スルホナート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ［式中、Ｒは、スルホナート置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である。スルホナート基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＣＨ_３（メトキシスルホニル；メチルスルホナート）及び−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３（エトキシスルホニル；エチルスルホナート）が挙げられる］。

スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ_３及び−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられる］。

スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）_２Ｒ［式中、Ｒは、スルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３（メシラート）及び−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３（エシラート）が挙げられる］。

スルファート：−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ［式中、Ｒは、スルファート置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である。スルファート基の例としては、限定するものではないが、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＣＨ_３及び−ＳＯ（＝Ｏ）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられる］。

スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド；スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。スルファミル基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが挙げられる］。

スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^２［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、限定するものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＰｈが挙げられる］。

スルファミノ：−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ［式中、Ｒ^１は、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＯＨ及び−Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨが挙げられる］。

スルホンアミノ：−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ［式中、Ｒ^１は，アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基であって、Ｒは、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３及び−Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_６Ｈ_５が挙げられる］。

スルフィンアミノ：−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒ^１は，アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基であって、Ｒは、スルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、限定するものではないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ_３及び−Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５が挙げられる］。

ホスフィノ（ホスフィン）：−ＰＲ_２［式中、Ｒは、ホスフィノ置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ_１〜７アルキル基、又はＣ_５〜２０アリール基である。ホスフィノ基の例としては、限定するものではないが、−ＰＨ_２、−Ｐ（ＣＨ_３）_２、−Ｐ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_２、及び−Ｐ（Ｐｈ）_２が挙げられる］。

ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）_２。

ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^２［式中、Ｒは、ホスフィニル置換基、例えば、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくはＣ_１〜７アルキル基又はＣ_５〜２０アリール基である。ホスフィニル基の例としては、限定するものではないが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ_３）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）_２、及び−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）_２が挙げられる］。

ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２。

ホスホナート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）_２［ここで、Ｒは、ホスホナート置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ_１〜７アルキル基、又はＣ_５〜２０アリール基である。ホスホナート基の例としては、限定するものではないが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_３）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）_２、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）_２が挙げられる］。

リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２。

ホスファート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）_２［ここで、Ｒは、ホスファート置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ_１〜７アルキル基、又はＣ_５〜２０アリール基である。ホスファート基の例としては、限定するものではないが、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_３）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）_２、及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）_２が挙げられる］。

亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）_２。

ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）_２［ここで、Ｒは、ホスファイト置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ_１〜７アルキル基、又はＣ_５〜２０アリール基である。ホスファイト基の例としては、限定するものではないが、−ＯＰ（ＯＣＨ_３）_２、−ＯＰ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）_２、及び−ＯＰ（ＯＰｈ）_２が挙げられる］。

ホスホロアミダイト：−ＯＰ（ＯＲ^１）−ＮＲ^２ _２［ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、ホスホロアミダイト置換基、例えば、−Ｈ、（置換されていてもよい）Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ_１〜７アルキル基、又はＣ_５〜２０アリール基である。ホスホロアミダイト基の例としては、限定するものではないが、−ＯＰ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＰ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）_２、及び−ＯＰ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）_２が挙げられる］。

ホスホロアミダイト：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）−ＮＲ^２ _２［ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、ホスホロアミダイト置換基、例えば、−Ｈ、（置換されていてもよい）Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ_１〜７アルキル基、又はＣ_５〜２０アリール基である。ホスホロアミダイト基の例としては、限定するものではないが、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）_２、及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）_２が挙げられる］。

アルキレン

Ｃ_３〜１２アルキレン：本明細書で使われている、この用語「Ｃ_３〜１２アルキレン」は、（特に断らない限り）３〜１２炭素原子を有している炭化水素化合物の２個の水素原子を除去する（同じ炭素原子から２つ、又は２つの別の炭素原子のそれぞれから１つずつ）ことによって得られる二座部分構造に対して使われていて、脂肪族又は脂環式であり得、また飽和、部分不飽和、又は完全不飽和でもあり得る。つまり、この用語「アルキレン」には、以下で議論される、下位群であるアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、他も含まれる。

線状飽和Ｃ_３〜１２アルキレン基の例としては、限定するものではないが、−（ＣＨ_２）_ｎ−（ここで、ｎは、３〜１２の整数である）、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（プロピレン）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（ブチレン）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（ペンチレン）及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（ヘプチレン）が挙げられる。

分岐飽和Ｃ_３〜１２アルキレン基の例としては、限定するものではないが、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２−、及び−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２−が挙げられる。

線状部分不飽和Ｃ_３〜１２アルキレン基（Ｃ_３〜１２アルケニレン、及びアルキニレン基）の例としては、限定するものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−が挙げられる。

分岐部分不飽和Ｃ_３〜１２アルキレン基（Ｃ_３〜１２アルケニレン及びアルキニレン基）の例としては、限定するものではないが、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ_３）−が挙げられる。

脂環式飽和Ｃ_３〜１２アルキレン基（Ｃ_３〜１２シクロアルキレン）の例としては、限定するものではないが、シクロペンチレン（例えばシクロペンタ−１，３−イレン）、及びシクロへキシレン（例えばシクロヘキサ−１，４−イレン）が挙げられる。

脂環式部分不飽和Ｃ_３〜１２アルキレン基（Ｃ_３〜１２シクロアルキレン）の例としては、限定するものではないが、シクロペンテニレン（例えば４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキセニレン（例えば２−シクロヘキセン−１，４−イレン；３−シクロヘキセン−１，２−イレン；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）が挙げられる。

酸素保護基：用語「酸素保護基」とは、ヒドロキシ基をマスクする部分構造のことを言い、当技術分野では周知のものである。多数の適する基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の２３〜２００頁に記載されている（これは参照により本明細書に組み込まれる）。特に対象となる群としては、シリルエーテル（例えばＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ）、置換されたメチルエーテル（例えばＴＨＰ）及びエステル（例えばアセタート）が挙げられる。

カルバマート窒素保護基：用語「カルバマート窒素保護基」は、イミン結合中の窒素をマスクする部分構造に対して使われていて、当技術分野では周知のものである。これらの基は、以下の構造：

［式中、Ｒ^’１０は、先に定義されているＲである］を有している。多数の適する基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の５０３〜５４９頁に記載されている（これは参照により本明細書に組み込まれる）。

ヘミ−アミナール窒素保護基：用語「ヘミ−アミナール窒素保護基」は、以下の構造：

［式中、Ｒ^’１０は、先に定義されているＲである］を有している基に対して使われている。多数の適する基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の６３３〜６４７頁にアミド保護基として記載されている（これは参照により本明細書に組み込まれる）。

治療の方法
本発明のこの化合物は、治療の方法で、用いられ得る。治療を必要としている対象に式Ｉで表される化合物の治療有効量を投与することを含む、治療の方法も提供される。用語「治療有効量」とは、患者に恩恵が見られるのに十分な量である。そのような恩恵は、少なくとも１つの症状が少なくとも改善することであり得る。投与される実際の量、及び投与の頻度と時間過程は、何が治療されているかの実体と深刻度によって決まるものである。治療の処方箋（例えば投薬量に関する決定）は、医師及び他の医療専門家の責任の範囲内にある。

治療されるべき病態に応じて、化合物は単独で投与され得るし、また、他の処置との組み合わせで、同時か順次に投与され得る。処置及び療法の例としては、限定するものではないが、化学療法（例えば薬物を含めた、活性剤を投与すること）；手術；及び放射線療法；が挙げられる。

本発明による（及び本発明に従って使用されるための）医薬組成物は、活性成分（すなわち式Ｉで表される化合物）に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤他、当業者にはよく知られている他の物質を含み得る。そのような物質は、非毒性であるべきであって、この活性成分の有効性を妨害するものであってはならない。この担体又は他の物質の正確な中身は、投与の経路によって決まるものであり、この投与経路は、経口、あるいは注射によるもの、例えば皮膚、皮下、又は静脈内であり得る。

経口投与用の医薬組成物は、タブレット、カプセル、粉末又は液体形態であり得る。タブレットは、固体担体又はアジュバントを含み得る。液体医薬組成物は、一般的には、液体担体、例えば、水、鉱油、動物油、植物油、ミネラルオイル又は合成油を含んでいる。生理食塩水溶液、デキストロース又は他のサッカリド溶液あるいはグリコール例えばエチレングリコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールも含まれ得る。カプセル剤は、ゼラチンのような固体担体を含み得る。

静脈内、皮膚又は皮下注射（又は患っている部位における注射）には、この活性成分は、パイロジェンを含まない、適するｐＨ、等張性及び安定性を有している、非経口として許容される水溶液の形態にあるものである。当業者なら、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸加リンゲル注射液のような等張性ビヒクルを用いて、適する溶液を調製することが十分できるものである。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び／又は他の添加剤が含まれ得る。

他の形態も含まれる
特に断らない限り、上記には、そのような各置換基のよく知られているイオン、塩、溶媒和、及びプロトン化形態も含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及には、そのアニオン（カルボキシラート）形態（−ＣＯＯ⁻）、これの塩又は溶媒和物、並びに通常の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基への言及には、その保護形態（−Ｎ^＋ＨＲ^１Ｒ^２）、そのアミノ基の塩又は溶媒和物（例えば、塩酸塩）並びにアミノ基の通常の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基への言及には、そのアニオン形態（−Ｏ⁻）、この塩又は溶媒和物、並びに通常の保護形態も含まれる。

塩
この活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製、及び／又は取り扱うのが都合よい又は望ましいことであり得る。薬学的に許容される塩の例は、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)に論じられている。

例えば、この化合物がアニオンである場合、又はアニオンになり得る官能基を有している（例えば−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ⁻になり得る）場合は、適するカチオンと塩が形成され得る。適する無機カチオンの例としては、限定するものではないが、アルカリ金属イオン例えばＮａ^＋及びＫ^＋、アルカリ土類カチオン、例えばＣａ^２＋及びＭｇ^２＋、及び他のカチオン、例えばＡｌ^＋３が挙げられる。適する有機カチオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ_４ ^＋）及び置換されたアンモニウムイオン（例えばＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２ ^＋、ＮＨＲ_３ ^＋、ＮＲ_４ ^＋）が挙げられる。いくつかの適する置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロへキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸（例えばリシン及びアルギニン）から誘導されるアンモニウムイオンである。一般的な四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ_３）_４ ^＋である。

この化合物がカチオンである場合、又はカチオンになり得る官能基を有している（例えば−ＮＨ_２は、−ＮＨ_３ ^＋になり得る）場合は、適するアニオンと塩が形成され得る。適する無機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸から誘導されるアニオンが挙げられる。

適する有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の有機酸：２−アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルケプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸から誘導されるアニオンが挙げられる。適する高分子有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、から誘導されるアニオンが挙げられる。

溶媒和物
この活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／又は取り扱うのが都合よい又は望ましいことであり得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、溶質（例えば活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の複合体を言うのに通常の意味で使われている。溶媒が水である場合は、溶媒和物は、簡便に、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、他、と呼ばれる。

カルビノールアミン
本発明には、このＰＢＤ部分構造のイミン結合に沿って溶媒が付加している化合物が含まれ、これは以下に図説されており、この場合、溶媒は水又はアルコール（Ｒ^ＡＯＨ、ここでＲ^Ａは、Ｃ_１〜４アルキルである）である：

これらの形態は、このＰＢＤのカルビノールアミン形態及びカルビノールアミンエーテル形態と呼ばれ得る。これらの平衡の均衡は、化合物が存在している条件、並びにその部分構造それ自体の特質によって左右される。

このような特定の化合物は、例えば、凍結乾燥により、固体形態で単離され得る。

異性体
一部の化合物は、限定するものではないが、シス形及びトランス形；Ｅ形及びＺ形；ｃ形、ｔ形、及びｒ形；エンド形及びエキソ形；Ｒ形、Ｓ形、及びメソ形；Ｄ形及びＬ形；ｄ形及びｌ形；（＋）形及び（−）形；ケト形、エノール形、及びエノラート形；シン形及びアンチ形；シンクリナル形及びアンチクリナル形；α形及びβ形；アキシアル形及びエクアトリアル形；船形、椅子形、ねじれ形、封筒形、及び半椅子形；並びにこれらのものの組み合わせ；を含めた、１つ又はそれ以上の特定の幾何異性形、光学異性形、鏡像異性形、ジアステレオ異性形、エピ異性形、アトロプ異性形、立体異性形、互変異性形、配座異性形、又はアノマー異性形の形態で存在し得る（本明細書以下では、集合的に、「異性体」（又は「異性形」）と呼ぶ）。

注記すべきこととして、互変異性形に対して以下に論述されるのを除いて、本明細書中で使われている、この用語「異性体」から特別に除外されるのが、構造（又は構成）異性体（すなわち、空間における各原子の位置が単に異なっているのではなく、原子と原子との間の連結が異なっている異性体）である。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ_３）への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基（−ＣＨ_２ＯＨ）への言及ととるべきでない。同様に、オルト−クロロフェニルへの言及は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルへの言及ととるべきでない。しかしながら、構造体の族への言及には、その族の範疇に入る構造異性形が十分含まれ得る（例えば、Ｃ_１〜７アルキルには、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルが含まれ；ブチルには、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；メトキシフェニルには、オルト−メトキシフェニル、メタ−メトキシフェニル、及びパラ−メトキシフェニルが含まれる）。

上記除外は、例えば、次のような互変体：ケト／エノール（以下に図説されている）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシニトロにおけるような、互変異性形（例えば、ケト形、エノール形、及びエノラート形）には関係しない。

注記すべきこととして、用語「異性体」に特別に含まれるのが、１つ又はそれ以上の同位体置換を有する化合物である。例えば、Ｈは、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、及び^３Ｈ（Ｔ）を含めた、任意の同位体形態であり得；Ｃは、^１２Ｃ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃを含めた、任意の同位体形態であり得；Ｏは、^１６Ｏ及び^１８Ｏを含めた、任意の同位体形態であり得る；等である。

特に断らない限り、特定の化合物への言及には、このような各異性体の、その（完全又は部分）ラセミ混合物及び他の混合物も含めた、すべてが含まれる。このような異性体の調製方法（例えば不斉合成）及び分離方法（例えば分別結晶化及びクロマトグラフィー法）は、当技術分野では、知られているものであり、又は、本明細書に教示されている方法（つまり公知の方法）を、公知のやり方で、適応させることによって、容易に得られるものである。

一般的合成経路
このＰＢＤ化合物の合成は、以下の参考文献に、詳細に論述されている（その論旨は参照により本明細書に組み込む）：
ａ）国際公開第００／１２５０８（１４〜３０頁）；
ｂ）国際公開第２００５／０２３８１４号パンフレット（３〜１０頁）；
ｃ）国際公開第２００４／０４３９６３号パンフレット（２８〜２９頁）；及び
ｄ）国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレット（３０〜３９頁）。

合成経路

Ｒ^１０及びＲ^１１が、それらが結合されている窒素原子及び炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成している、本発明の化合物は、式２：

［ここで、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’、Ｒ^１２、Ｘ、Ｘ’及びＲ’’は、式Ｉの化合物に対して定義されている通りであり、Ｐｒｏｔ^Ｎは、合成のための窒素保護基であり、Ｐｒｏｔ^Ｏは、合成のための保護された酸素基又はオキソ基である］で表される化合物から、イミン結合を標準的な方法により脱保護することによって合成され得る。

この生成された化合物は、用いた溶媒に応じて、カルビノールアミン又はカルビノールアミンエーテル形態であり得る。例えば、Ｐｒｏｔ^ＮがＡｌｌｏｃであり、Ｐｒｏｔ^Ｏが合成のための酸素保護基である場合は、脱保護は、このＮ１０保護基を除去するためのパラジウムを用い、そのあと合成のためのこの酸素保護基を脱離させて行われる。Ｐｒｏｔ^ＮがＴｒｏｃであり、Ｐｒｏｔ^Ｏが合成のための酸素保護基である場合は、脱保護は、この式（Ｉ）で表される化合物を得るためのＣｄ／Ｐｂ組を用いて行われる。Ｐｒｏｔ^ＮがＳＥＭ（又は同じような基）であり、Ｐｒｏｔ^Ｏがオキソ基である場合は、このオキソ基は還元によって除去され得、これによって保護されたカルビノールアミン中間体がもたらされ、これはこのあとＳＥＭ保護基を除去するために処理され、そのあと水が脱離され得る。この式２の化合物の還元は、例えば、リチウムテトラボロヒドリドで達成され得るものであり、ＳＥＭ保護基を除去するための適する手段は、シリカゲルによる処理である。

式２の化合物は、式３ａ：

［ここで、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’、Ｘ、Ｘ’及びＲ’’は、式２の化合物に対して定義されている通りである］で表される化合物から、Ｒ^１２を含んでいる有機金属誘導体（例えば有機ホウ素誘導体）をカップリングさせることによって合成され得る。この有機ホウ素誘導体は、ボロナート又はボロン酸であり得る。

式２の化合物は、式３ｂ：

［式中、Ｒ^１２、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’、Ｘ、Ｘ’及びＲ’’は、式２の化合物に対して定義されている通りである］で表される化合物から、Ｒ^２を含んでいる有機金属誘導体（例えば有機ホウ素誘導体）をカップリングさせることによって合成され得る。この有機ホウ素誘導体は、ボロナート又はボロン酸であり得る。

式３ａ及び３ｂの化合物は、式４：

［ここで、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’、Ｘ、Ｘ’及びＲ’’は、式２の化合物に対して定義されている通りである］で表される化合物から、Ｒ^２又はＲ^１２を含んでいる有機金属誘導体（例えば有機ホウ素誘導体）の約１当量（例えば０．９又は１〜１．１又は１．２）をカップリングさせることによって合成され得る。

上記で述べたこのカップリングは、通常、パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ_３）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３の存在下に行われる。このカップリングは、標準的な条件下で行われ得るし、あるいはマイクロ波条件下でも行われ得る。

この２つのカップリングステップは、通常、順次的に行われる。これらは、２つのステップ間に精製を行うことなく行われ得る。精製が行われない場合は、この２つのステップは、同じ反応容器中で行われ得る。この２つ目のカップリングステップの後は精製が通常必要とされる。望まれていない副生成物からのこの化合物の精製は、カラムクロマトグラフィー分離又はイオン交換分離によって行われ得る。

Ｐｒｏｔ^Ｏがオキソ基であり、Ｐｒｏｔ^ＮがＳＥＭである式４で表される化合物の合成は、国際公開第００／１２５０８号パンフレットに詳細に述べられている（この文献は参照により本明細書に組み込む）。特には、２４頁のスキーム７が参照され、そこでは上記化合物は中間体Ｐと表されている。この合成の方法は、国際公開第２００４／０４３９６３号パンフレットにも記載されている。

Ｐｒｏｔ^Ｏが合成のために保護された酸素基である式４で表される化合物の合成は、国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレットに記載されている（この合成は参照により本明細書に組み込む）。

Ｒ^１０及びＲ^１０’がＨであり、Ｒ^１１及びＲ^１１’がＳＯ_ｚＭである式Ｉで表される化合物は、Ｒ^１０及びＲ^１１が、それらが結合されている窒素原子及び炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成している式Ｉで表される化合物から、適切な重亜硫酸水素塩又はスルフィン酸塩を加え、そのあと適切な精製工程によって、合成され得る。さらなる方法がＧＢ２０５３８９４に記載されている（これは本明細書に参照により組み込む）。

合成のための窒素保護基
合成のための窒素保護基は当技術分野ではよく知られている。本発明では、この特定の対象の保護基はカルバマート窒素保護基及びヘミ−アミナール窒素保護基である。

カルバマート窒素保護基は、以下の構造：

［式中、Ｒ^’１０は、先に定義されているＲと同じである］を有している。多数の適する基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の５０３〜５４９頁に記載されている（これは参照により本明細書に組み込む）。

特に好ましい保護基としては、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＢＯＣ、Ｄｏｃ、Ｈｏｃ、ＴｃＢＯＣ、１−Ａｄｏｃ及び２−Ａｄｏｃが挙げられる。

他の可能性のある基は、ニトロベンジルオキシカルボニル（例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル）及び２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニルである。

パラジウム触媒で除去され得るような保護基は好ましくない（例えばＡｌｌｏｃ）。

ヘミ−アミナール窒素保護基は、以下の構造：

［式中、Ｒ^’１０は、先に定義されているＲと同じである］を有している。多数の適する基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の６３３〜６４７頁に記載されている（これは参照により本明細書に組み込む）。本明細書に開示されている各基は本発明の化合物に適用され得る。そのような基の例としては、限定するものではないが、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＭＴＭ、ＭＥＭ、ＢＯＭ、ニトロ又はメトキシ置換ＢＯＭ、Ｃｌ_３ＣＣＨ_２ＯＣＨ_２−が挙げられる。

合成のために保護された酸素基
合成のために保護された酸素基は当技術分野ではよく知られている。多数の適する酸素保護基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の２３〜２００頁に記載されている（これは参照により本明細書に組み込む）。

特に対象となる群には、シリルエーテル、メチルエーテル、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、エステル、アセタート、ベンゾアート、カルボナート、及びスルホナートが含まれる。

好ましい酸素保護基としては、アセタート、ＴＢＳ及びＴＨＰが挙げられる。

さらに好ましい形態
以下の好ましい形態は、先に記載されている本発明のすべての態様に当てはまり得る、又は、１つの態様に関し得る。この各態様は、任意の組み合わせで一緒に組み合わせられ得る。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’、Ｒ^１０’、Ｒ^１１’及びＹ’は、好ましくは、それぞれ、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＹと同じである。

二量体連結

Ｙ及びＹ’は、好ましくは、Ｏである。

Ｒ’’は、好ましくは、置換基をまったく有さないＣ_３〜７アルキレン基である。より好ましくは、Ｒ’’は、Ｃ_３、Ｃ_５又はＣ_７アルキレンである。

Ｒ^６〜Ｒ^９

Ｒ^９は、好ましくは、Ｈである。

Ｒ^６は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ_２、ニトロ及びハロから選択されるものであって、より好ましくはＨ又はハロであって、最も好ましくはＨである。

Ｒ^７は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、及びハロから選択され、より好ましくはＨ、ＯＨ及びＯＲ（ここで、Ｒは、好ましくは置換されていてもよいＣ_１〜７アルキル、Ｃ_３〜１０ヘテロシクリル及びＣ_５〜１０アリール基から選択される）から独立に選択される。Ｒは、より好ましくは、Ｃ_１〜４アルキル基であり得、これは置換されていてもよいしあるいは置換されていなくてもよい。対象となる置換基は、Ｃ_５〜６アリール基（例えばフェニル）である。７位における特に好ましい置換基は、ＯＭｅ及びＯＣＨ_２Ｐｈである。

これらの好ましい形態は、それぞれ、Ｒ^９’、Ｒ^６’及びＲ^７’にも当てはまる。

Ｒ^２

Ｒ^２中のＡは、フェニル基又はＣ_５〜７ヘテロアリール基（例えばフラニル、チオフェニル及びピリジル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、好ましくは、フェニルである。他の実施形態では、Ａは、好ましくは、チオフェニル（例えば、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イル）である。

Ｘは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ及びＮＨＲ^Ｎ［式中、Ｒ^Ｎは、Ｈ及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される］を含んでいるリストから選択される基である。Ｘは、好ましくは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＮＨ_２であり得、より好ましくはＯＨ、ＳＨ、又はＮＨ_２であり得、最も好ましくはＮＨ_２である。

Ｑ^２−Ｘは、このＣ_５〜７アリール基の利用可能な各環原子上のいずれにあってもよいが、好ましくは化合物の残りの部分への結合に隣接していない環原子上にある（すなわち、それは、好ましくは、化合物の残りの部分への結合に対してβ又はγである）。したがって、このＣ_５〜７アリール基（Ａ）がフェニルである場合、置換基（Ｑ^２−Ｘ）は、好ましくは、メタ又はパラ位にあって、より好ましくはパラ位にある。

いくつかの実施形態では、Ｑ^１は、一重結合である。そのような実施形態では、Ｑ^２は、一重結合及び−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ−［ここで、Ｚは、一重結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは、１〜３である］から選択される。このような実施形態のいくつかでは、Ｑ^２は、一重結合である。他の実施形態では、Ｑ^２は、−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ−である。そのような実施形態では、Ｚは、Ｏ又はＳであり得、ｎは、１であり得る、又は、２であり得る。そのような実施形態の他では、Ｚは、一重結合であり得、ｎは、１であり得る。

別の実施形態では、Ｑ^１は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、−Ａ−ＣＨ_２−Ｘ及び−Ａ−Ｘであり得る。そのような実施形態では、Ｘは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＨ及びＮＨ_２であり得る。特に好ましい実施形態では、Ｘは、ＮＨ_２であり得る。

Ｒ^１２

Ｒ^１２は、Ｃ_５〜７アリール基であり得る。Ｃ_５〜７アリール基は、フェニル基又はＣ_５〜７ヘテロアリール基（例えばフラニル、チオフェニル及びピリジル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、好ましくは、フェニルである。他の実施形態では、Ｒ^１２は、好ましくは、チオフェニル（例えば、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イル）である。

Ｒ^１２は、Ｃ_８〜１０アリール、例えばキノリニル又はイソキノリニル基であり得る。このキノリニル又はイソキノリニル基は、ＰＢＤコアに、任意の利用可能な環位から結合され得る。例えば、このキノリニルは、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル及びキノリン−８−イルであり得る。これらのうちではキノリン−３−イル及びキノリン−６−イルが好ましいものであり得る。このイソキノリニルは、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル及びイソキノリン−８−イルであり得る。これらのうちではイソキノリン−３−イル及びイソキノリン−６−イルが好ましいものであり得る。

Ｒ^１２は、任意の数の置換基を有し得る。好ましくはそれは１〜３置換基を有し、１及び２がより好ましくて、１つだけの置換された基が最も好ましい。この各置換基は、任意の位置にあり得る。

Ｒ^１２がＣ_５〜７アリール基である場合、１個の置換基が、好ましくは、化合物の残りの部分への結合に隣接していない環原子上にある（すなわち、それは、好ましくは、化合物の残りの部分への結合に対してβ又はγである）。したがって、このＣ_５〜７アリール基がフェニルである場合は、この置換基は、好ましくは、メタ位又はパラ位にあって、より好ましくはパラ位にある。

Ｒ^１２がＣ_８〜１０アリール基（例えばキノリニル又はイソキノリニル）である場合、それは、キノリン又はイソキノリン環の任意の位置に任意の数の置換基を有し得る。いくつかの実施形態では、それは、１個、２個又は３個の置換基を有していて、それらは、近位か遠位の環上又はそのどちらにも（１個の置換基より多い場合）あり得る。

Ｒ ^１２ 置換基
Ｒ^１２上の置換基がハロである場合、それは、好ましくは、Ｆ又はＣｌであり、より好ましくはＣｌである。

Ｒ^１２上の置換基がエーテルである場合、それは、いくつかの実施形態では、アルコキシ基、例えば、Ｃ_１〜７アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ）であり得る、又は、いくつかの実施形態では、Ｃ_５〜７アリールオキシ基（例えばフェノキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキシ）であり得る。このアルコキシ基は、それ自体が、例えばアミノ基（例えばジメチルアミノ）によって、さらに置換されていてよい。

Ｒ^１２上の置換基がＣ_１〜７アルキルである場合、それは、好ましくは、Ｃ_１〜４アルキル基（例えばメチル、エチル、プロプリル、ブチル）であり得る。

Ｒ^１２上の置換基がＣ_３〜７ヘテロシクリルである場合、それは、いくつかの実施形態では、Ｃ_６窒素含有ヘテロシクリル基（例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル）であり得る。ＰＢＤ部分構造の残りの部分には、これらの基は、窒素原子を介して結合されていてよい。これらの基は、例えば、Ｃ_１〜４アルキル基によって、さらに置換されていてよい。このＣ_６窒素含有ヘテロシクリル基がピペラジニルである場合、そのようなさらなる置換基は、第２の窒素環原子上にあり得る。

Ｒ^１２上の置換基がビス−オキシ−Ｃ_１〜３アルキレンである場合、これは、好ましくは、ビス−オキシ−メチレン又はビス−オキシ−エチレンである。

Ｒ^１２のための特に好ましい置換基としては、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ及びメチル−チオフェニルが挙げられる。Ｒ^１２のためのもう１つの特に好ましい置換基は、ジメチルアミノプロピルオキシである。

Ｒ ^１２ 基
特に好ましい置換されたＲ^１２基としては、限定するものではないが、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシフェニル、４−エトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ビスオキシメチレン−フェニル、４−メチルチオフェニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、キノリン−３−イル及びキノリン−６−イル、イソキノリン−３−イル及びイソキノリン−６−イル、２−チエニル、２−フラニル、メトキシナフチル、及びナフチルが挙げられる。もう１つの考えられる置換されたＲ^１２基は、４−ニトロフェニルである。

Ｍ及びｚ

Ｍ及びＭ’は薬学的に許容される一価カチオンであることが好ましく、より好ましくはＮａ^＋である。

ｚは、好ましくは、３である。

第３の態様
この第１の態様に対して上記で述べられた各好ましい形態は、適切であれば、この第３の態様の各化合物に当てはまり得る。

Ｒ^１０がカルバマート窒素保護基である場合、それは、好ましくは、Ｔｅｏｃ、Ｆｍｏｃ及びＴｒｏｃであり得、より好ましくはＴｒｏｃであり得る。

Ｒ^１１がＯ−Ｐｒｏｔ^Ｏ［式中、Ｐｒｏｔ^Ｏは、酸素保護基である］である場合、Ｐｒｏｔ^Ｏは、好ましくは、ＴＢＳ又はＴＨＰであり得、より好ましくはＴＢＳであり得る。

Ｒ^１０がヘミ−アミナール窒素保護基である場合、それは、好ましくは、ＭＯＭ、ＢＯＭ又はＳＥＭであり得、より好ましくはＳＥＭであり得る。

（一般実験法）
光学旋光度は、ＡＤＰ ２２０偏光計（Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ Ｓｔａｎｌｅｙ Ｌｔｄ．）で測定した（濃度（ｃ）はｇ／１００ｍＬで書かれている）。融点は、ディジタル融点装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ）を用いて測定した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ １０００ ＦＴ ＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで記録した。^１Ｈ及び^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ、４００及び１００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＮＭＲ分光計を用いて３００Ｋで獲得した。ケミカルシフトはＴＭＳ（δ＝０．０ｐｐｍ）に対比して報告されていて、シグナルは、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）、ｄｄ（ダブレットのダブル）、ｄｄｄ（ダブレットのダブルダブレット）又はｍ（マルチプレット）として表されており、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で与えられている。質量分光分析（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ ２６９５ ＨＰＬＣに連結されたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ装置を用いて採集された。用いたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱの各パラメーターは：Ｃａｐｉｌｌａｒｙ（ｋＶ）、３．３８；Ｃｏｎｅ（Ｖ）、３５；Ｅｘｔｒａｃｔｏｒ（Ｖ）、３．０；Ｓｏｕｒｃｅ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（℃）、１００；Ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（℃）、２００；Ｃｏｎｅ流量（Ｌ／ｈ）、５０；Ｄｅ−ｓｏｌｖａｔｉｏｎ流量（Ｌ／ｈ）、２５０；であった。高分解能質量分光（ＨＲＭＳ）データは、各サンプルを機器に導入するための金属コート・ボロシリケート・ガラスチップを用いるポジティブＷモードのＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＱＴＯＦ Ｇｌｏｂａｌで記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルアルミニウムプレート（Ｍｅｒｃｋ ６０、Ｆ２５４）で行い、フラッシュクロマトグラフィーにはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ６０、２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）を用いた。ＨＯＢｔ（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）及び固体担持試薬（Ａｒｇｏｎａｕｔ）を除いて、他の化学薬品及び溶媒は、すべて、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、さらに精製することなく供給された通りで用いた。無水溶媒は、適切な乾燥剤の存在下での乾燥窒素雰囲気下の蒸留によって調製し、４Åモレキュラーシーブ又はナトリウムワイヤーを入れて保存した。石油エーテルとは、蒸留沸点が４０〜６０℃にあるものを言う。

化合物１ｂは、国際公開第００／０１２５０８号パンフレット（化合物２１０）に記載されているようにして合成した（この文献は本明細書に参照により組み込む）。

ＬＣ／ＭＳ一般条件：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５）は、水（Ａ）（ギ酸０．１％）及びアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて流した。勾配：初期組成５％Ｂ（１．０ｍｉｎ）そのあと５％Ｂ→９５％Ｂ（３分以内）。その組成は９５％Ｂに０．５分間保持され、そのあと５％Ｂに０．３分で戻された。全体勾配ランタイムは５分に等しい。流量３．０ｍＬ／ｍｉｎ、４００μＬをゼロ・デッドボリューム・ティー・ピース（zero dead volume tee piece）を介させて分けた（これは質量分光計に入っていった）。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。ファンクションタイプ：ダイオードアレイ（５３５スキャン）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｏｎｙｘ Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ Ｃ１８ ５０×４．６０ｍｍ。

Ｔｒｏｃ及びＴＢＤＭＳ基の双方によって保護された化合物に特異的なＬＣ／ＭＳ条件：Ｔｒｏｃ及びＴＢＤＭＳ保護化合物のクロマトグラフィー分離は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｏｒｐ製Ｏｎｙｘ Ｍｏｎｏｌｉｔｉｃ逆相カラム（３μｍ粒子、５０×４．６ｍｍ）を用いるＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５ ＨＰＬＣ装置で行った。移動相Ａは５％アセトニトリル−９５％水（０．１％ギ酸含有）から構成されており、移動相Ｂは９５％アセトニトリル−５％水（０．１％ギ酸含有）から構成されていた。５％Ｂで１分後、Ｂの割合を次の２．５分で９５％Ｂに上げ、９５％Ｂにさらに１分間保持し、そのあと９５％Ａに１０秒で戻し、さらに５０秒間再平衡化させた（全体ランタイムは５．０分となる）。流量は３．０ｍＬ／ｍｉｎに維持した。

化合物３３に特異的なＬＣ／ＭＳ条件：ＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６フォトダイオードアレイ検出器及びＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル四重極質量分光計が連結されたＷａｔｅｒｓ ２７６ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒで流した。用いたカラムは、Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ ５０×４．６０ｍｍ、５μｍ、Ｐａｒｔ ｎｏ．００Ｆ−４２５７−Ｅ０（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）であった。用いた移動相は：
移動相Ａ：１００％のＨＰＬＣ等級水（０．０５％トリエチルアミン）、ｐＨ＝７；
移動相Ｂ：２０％のＨＰＬＣ等級水及び８０％のＨＰＬＣ等級アセトニトリル（０．０５％トリエチルアミン）、ｐＨ＝７；
であった。

用いた勾配は：
時間 流量 ％Ａ ％Ｂ
（ｍｉｎ） （ｍｌ／ｍｉｎ）

最初 １．５０ ９０ １０
１．０ １．５０ ９０ １０
１６．０ １．５０ ６４ ３６
３０．０ １．５０ ５ ９５
３１．０ １．５０ ９０ １０
３２．０ １．５０ ９０ １０
であった。

質量分光法はポジティブ・イオンモード及びＳＩＲ（選択イオン検出）で行われ、検出されたイオンはｍ／ｚ＝７２７．２であった。

（主な中間体の合成）

（ａ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（５−メトキシ−２−ニトロ−１，４−フェニレン）カルボニル］］ビス［（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート］（２ａ）

方法Ａ：触媒量のＤＭＦ（２滴）を撹拌溶液ニトロ−酸１ａ（１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）＋塩化オキサリル（０．９５ｍＬ、１．３６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）／乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加えた。この反応混合物を１６時間室温で撹拌し、溶媒を真空で蒸発させることにより除去した。この得られた残留物を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解させ、この酸塩化物溶液を窒素雰囲気下の−３０℃（ドライアイス／エチレングリコール）にある撹拌混合物（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートヒドロクロリド（８５９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）＋ＴＥＡ（６．６ｍＬ、４．７９ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に滴下で加えた。この反応混合物を室温まで昇温させてさらに３時間撹拌したが、この時点でＴＬＣ（９５：５ｖ／ｖＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳ（２．４５ｍｉｎ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）７２１（［Ｍ＋Ｈ］^＋、２０））により生成物の生成が明らかにされた。ロータリーエバポレーターにより過剰ＴＨＦを除去し、得られた残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を濾過・蒸発させて、この粗製生成物を黒い色をした油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１００％ＣＨＣｌ_３→９６：４ｖ／ｖＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ）による精製により等質なアミド２ａがオレンジ色をしたガラス状物（８４０ｍｇ、５４％）として単離された。

方法Ｂ：塩化オキサリル（９．７５ｍＬ、１４．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を撹拌懸濁液ニトロ−酸１ａ（１７．３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）＋ＤＭＦ（２ｍＬ）／無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）に加えた。最初泡立った後この反応懸濁液は溶液となり、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物のサンプルをＭｅＯＨで処理し得られたビス−メチルエステルがＬＣ／ＭＳにより観測されたことによりこの酸塩化物への変換が確認された。溶媒の大半を真空で蒸発させることにより除去し、得られた濃縮溶液を最少量の乾燥ＤＣＭに再溶解させ、ジエチルエーテルで粉砕した。この得られた黄色の沈殿物を濾過により回収し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃の真空オーブン中で１時間乾燥させた。この固体酸塩化物を２５分の時間をかけて−４０℃（ドライアイス／ＣＨ_３ＣＮ）の撹拌懸濁液（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラートヒドロクロリド（１５．２ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）＋ＴＥＡ（２５．７ｍＬ、１８．７ｇ、１８５ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に滴下で加えた。ＬＣ／ＭＳ（２．４７ｍｉｎ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）７２１（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００））により判定したところ、この反応は、直ぐ、完了していた。この混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、濾過し（相分離器に通して）、溶媒を真空で蒸発させて、等質な生成物２ａをオレンジ色の固形物（２１．８ｇ、８２％）として得た。

分析データ：［α］^２２ _Ｄ＝−４６．１°（ｃ＝０．４７，ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）（回転異性体）δ ７．６３（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．２８（ｍ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．４８−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．０４（ｍ，４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）（回転異性体）δ １７２．４，１６６．７，１５４．６，１４８．４，１３７．２，１２７．０，１０９．７，１０８．２，６９．７，６５．１，５７．４，５７．０，５６．７，５２．４，３７．８，２９．０；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ_３）３４１０（ｂｒ），３０１０，２９５３，１７４１，１６２２，１５７７，１５１９，１４５５，１４２９，１３３４，１２７４，１２１１，１１７７，１０７２，１０５０，１００８，８７１ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）７２１（［Ｍ＋Ｈ］^＋，４７），３８８（８０）；ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋理論Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_１６ ｍ／ｚ ７２１．２１９９，実測（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ ７２１．２２２７。

（ａ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス［（５−メトキシ−２−ニトロ−１，４−フェニレン）カルボニル］］ビス［（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート］（２ｂ）

方法Ｂに従って１ｂから調製することにより等質な生成物をオレンジ色の泡状物（７５．５ｇ、８２％）として得た。

分析データ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）７４９（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００）。

（ｂ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（３ａ）

方法Ａ：懸濁液１０％Ｐｄ／Ｃ（７．５ｇ、１０％ｗ／ｗ）／ＤＭＦ（４０ｍＬ）を溶液ニトロ−エステル２ａ（７５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３６０ｍＬ）に加えた。この懸濁液をＰａｒｒ水素化装置で８時間かけて水素化した。この反応の進行をＬＣ／ＭＳ（２．１２ｍｉｎ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）５９７（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００）、（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ（相対強度）５９５（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００）により追跡したところ水素取り込みは既に停止していた。固形物Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾液を４０℃の真空（１０ｍｂａｒ以下）下にあるロータリーエバポレーターにより濃縮して、微量のＤＭＦ及び残留炭を含有している黒色の油状物を得た。この残留物をウォーターバス（ロータリーエバポレーターバス）上の４０℃のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）で温浸し、得られた懸濁液をセライトに通して濾過し、エタノール（５００ｍＬ）で洗浄して、透明な濾液を得た。この溶液にヒドラジン水和物（１０ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流で加熱した。２０分後には白色の沈殿物の生成が観測され、還流はさらに３０分間続けさせた。この混合物を室温まで冷却させ、沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテル（沈殿物の２^＊１体積）で洗浄し、真空デシケーター中で乾燥させて３ａ（５０ｇ、８１％）を得た。

方法Ｂ：溶液ニトロ−エステル２ａ（６．８０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を三頸丸底フラスコ中のＲａｎｅｙ（商標）ニッケル（大ヘラ４サジ分の約５０％スラリー／Ｈ_２Ｏ）＋突沸防止顆粒に加えた。この混合物を還流で加熱し、そのあと溶液ヒドラジン水和物（５．８８ｍＬ、６．０５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で滴下処理した（このとき激しい泡立ちが観測された）。この添加が完了したとき（約３０分）さらなるＲａｎｅｙ（商標）ニッケルを泡立ちが止むまで注意して加え、最初の黄色の色の反応混合物を排出した。この混合物をさらに３０分間還流で加熱した。ＴＬＣ（９０：１０ｖ／ｖＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳ（２．１２ｍｉｎ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）５９７（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００））によりこの時点でこの反応は完了しているとみなされた。この反応混合物をおよそ４０℃まで冷却させ、そのあと過剰ニッケルを真空吸引なしの焼結漏斗に通す濾過により除去した。この濾液を真空で蒸発させることにより量を減らすと無色の沈殿物が生成し、これを濾過により捕集し、真空デシケーター中で乾燥させて３ａ（５．４０ｇ、９６％）を得た。

分析データ：［α］^２７ _Ｄ＝＋４０４°（ｃ＝０．１０，ＤＭＦ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９８Ｈｚ，ＯＨ），４．３２ ４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．０７（ｍ，６Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１，３．６０Ｈｚ），３．４３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０，４．７２Ｈｚ），２．６７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ），１．９９ １．８９（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １６９．１，１６４．０，１４９．９，１４４．５，１２９．８，１１７．１，１１１．３，１０４．５，５４．８，５４．４，５３．１，３３．５，２７．５；ＩＲ（ＡＴＲ，ニート）３４３８，１６８０，１６５４，１６１０，１６０５，１５１６，１４９０，１４３４，１３７９，１２６３，１２３４，１２１６，１１７７，１１５６，１１１５，１０８９，１０３８，１０１８，９５２，８７０ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）６１９（［Ｍ＋Ｎａ］^＋，１０），５９７（［Ｍ＋Ｈ］^＋，５２），４４５（１２），３２６（１１）；ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋理論Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_１０ ｍ／ｚ ５９７．２１９１，実測（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ ５９７．２２０５。

（ｂ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（３ｂ）

方法Ａに従って２ｂから調製することによりこの生成物を白色の固形物（２２．１ｇ、８６％）として得た。

分析データ：ＭＳ（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ（相対強度）６２３．３（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００）。

（ｃ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（４ａ）

ＴＢＳＣｌ（３１７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３４２ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を濁った溶液テトララクタム３ａ（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（６ｍＬ）に加えた。この混合物を窒素雰囲気下で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ（３．９０ｍｉｎ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）８２５（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００））により判定したところこの時既にこの反応は完了していたとみなされた。この反応混合物を氷（約２５ｍＬ）に注ぎ、撹拌しながら室温まで昇温させた。この得られた白色の沈殿物を真空濾過により捕集し、Ｈ_２Ｏ、ジエチルエーテルで洗浄し、真空デシケーター中で乾燥させて等質な４ａ（２５２ｍｇ、７３％）を得た。

分析データ：［α］^２３ _Ｄ＝＋２３４°（ｃ＝０．４１，ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ），７．４４（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ），４．２１−４．１０（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，１８Ｈ），０．０８（ｓ，１２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７０．４，１６５．７，１５１．４，１４６．６，１２９．７，１１８．９，１１２．８，１０５．３，６９．２，６５．４，５６．３，５５．７，５４．２，３５．２，２８．７，２５．７，１８．０，−４．８２及び−４．８６；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ_３）３２３５，２９５５，２９２６，２８５５，１６９８，１６９５，１６０３，１５１８，１４９１，１４４６，１３８０，１３５６，１２５１，１２２０，１１２０，１０９９，１０３３ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）８２５（［Ｍ＋Ｈ］^＋，６２），７２１（１４），４４０（３８）；ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋理論Ｃ_４１Ｈ_６０Ｎ_４Ｏ_１０Ｓｉ_２ ｍ／ｚ ８２５．３９２１，実測（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ ８２５．３９４８。

（ｃ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（４ｂ）

上記方法に従って３ｂから調製することによりこの生成物を白色の固形物（２７．３ｇ、９３％）として得た。

分析データ：ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）８５３．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００）、（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ（相対強度）８５１．６（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００。

（ｄ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（５ａ）

溶液ｎ−ＢｕＬｉ（４．１７ｍＬの１．６Ｍ溶液／ヘキサン、６．６７ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下の−３０℃（ドライアイス／エチレングリコール）にある撹拌懸濁液テトララクタム４ａ（２．２０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に滴下で加えた。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌し（今度は赤色を帯びたオレンジ色）、この時点で溶液ＳＥＭＣｌ（１．１８ｍＬ、１．１１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を滴下で加えた。この反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳ（４．７７ｍｉｎ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０８５（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００））により判定したところこの反応は完了しているとみなされた。ＴＨＦを真空で蒸発させることにより除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）濾過し、真空で蒸発させて粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（８０：２０ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、等質なＮ１０−ＳＥＭ−保護テトララクタム５ａを油状物（２．３７ｇ、８２％）として得た。

分析データ：［α］^２３ _Ｄ＝＋１６３°（ｃ＝０．４１，ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ），４．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９９Ｈｚ），４．５７（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ），４．２９−４．１９（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７９−３．５１（ｍ，８Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ），２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．８１（ｍ，２２Ｈ），０．０９（ｓ，１２Ｈ），０．０１（ｓ，１８Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７０．０，１６５．７，１５１．２，１４７．５，１３３．８，１２１．８，１１１．６，１０６．９，７８．１，６９．６，６７．１，６５．５，５６．６，５６．３，５３．７，３５．６，３０．０，２５．８，１８．４，１８．１， １．２４，−４．７３；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ_３）２９５１，１６８５，１６４０，１６０６，１５１７，１４６２，１４３３，１３６０，１２４７，１１２７，１０６５ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１１３（［Ｍ＋Ｎａ］^＋，４８），１０８５（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００），１００９（５），８１３（６）；ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋理論Ｃ_５３Ｈ_８８Ｎ_４Ｏ_１２Ｓｉ_４ ｍ／ｚ １０８５．５５４８，実測（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ １０８５．５５４２。

（ｄ）１，１’−［［（ペンタン１，５−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（５ｂ）

上記方法に従って４ｂから調製することによりこの生成物を淡いオレンジ色の泡状物（４６．９ｇ、１００％）として得た（さらに精製することなく用いた）。

分析データ：ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１１４（［Ｍ＋Ｈ］^＋、９０）、（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ（相対強度）１１５８（［Ｍ＋２Ｎａ］⁻、１００）。

（ｅ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（６ａ）

溶液ＴＢＡＦ（５．２４ｍＬの１．０Ｍ溶液／ＴＨＦ、５．２４ｍｍｏｌ）を室温にある撹拌溶液ビス−シリルエーテル５（２．５８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（４０ｍＬ）に加えた。３．５時間撹拌した後、ＴＬＣ（９５：５ｖ／ｖＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ）によりこの反応混合物を分析したところ反応の完了が明らかにされた。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、真空蒸発させて、粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１００％ＣＨＣｌ_３→９６：４ｖ／ｖＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ）による精製により等質なテトララクタム６ａを白色の泡状物（１．７８ｇ、８７％）として得た。

分析データ：［α］^２３ _Ｄ＝＋２０２°（ｃ＝０．３４，ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６１ ４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ），４．２０−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．７７−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＯＨ），２．９６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ），２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９１（ｍ，４Ｈ），０．００（ｓ，１８Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６９．５，１６５．９，１５１．３，１４７．４，１３３．７，１２１．５，１１１．６，１０６．９，７９．４，６９．３，６７．２，６５．２，５６．５，５６．２，５４．１，３５．２，２９．１，１８．４，−１．２３；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ_３）２９５６，１６８４，１６２５，１６０４，１５１８，１４６４，１４３４，１３６１，１２３８，１０５８，１０２１ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）８８５（［Ｍ＋２９］^＋，７０），８５７（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００），７１１（８），４４８（１７）；ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋理論Ｃ_４１Ｈ_６０Ｎ_４Ｏ_１２Ｓｉ_２ ｍ／ｚ ８５７．３８１９，実測（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ ８５７．３８２６。

（ｅ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（６ｂ）

上記方法に従って５ｂから調製することによりこの生成物を白色の泡状物（１５．０２ｇ）として得た。

分析データ：ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）８８６（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１０），７３９．６（１００），（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ（相対強度）８８４（［Ｍ−Ｈ］⁻，４０）。

（ｆ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−１１−スルホ−７−メトキシ−２−オキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］］（７ａ）

方法Ａ：０．３７Ｍ次亜塩素酸ナトリウム溶液（１４２．５ｍＬ、５２．７１ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）を０℃にある強撹拌混合物ジオール６（１８．８ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）＋ＴＥＭＰＯ（０．０６９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）＋０．５Ｍ臭化カリウム溶液（８．９ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）／ＤＣＭ（１１５ｍＬ）に滴下で加えた。添加の速度を調節することにより温度を０℃〜５℃の間に維持した。この得られた黄色のエマルジョンを０℃〜５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳ［３．５３ｍｉｎ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）８７５（［Ｍ＋Ｎａ］^＋、５０）、（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ（相対強度）８５２（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００）］により反応は完了していることが示された。

この反応混合物を濾過し、有機層を分離させ、水層をＤＣＭ（×２）で逆洗浄した。合わせた有機部分をブライン（×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、黄色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離３５／６５ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、３０／７０→２５／７５ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡＣ）による精製によりこのビス−ケトン７ａを白色の泡状物（１４．１ｇ、７５％）として得た。

塩素１０〜１３％で売られている、試薬等級の、次亜塩素酸ナトリウム溶液を用いた。これは１０％（１０ｇ ＮａＣｌＯ／１００ｇ）であると仮定し、ＮａＣｌＯが１．３４Ｍであると計算された。これからそれを水で０．３７Ｍに希釈することによってストック溶液を調製した。これによりｐＨおよそ１４の溶液が得られた。固体ＮａＨＣＯ_３を加えることにより、このｐＨは、９．３〜９．４に調整された。その反応には、２．４モル当量が得られるように、このストックのアリコートがこのあと用いられた。

このブリーチ溶液を加えると、最初温度が上がるのが観測された。温度を０℃〜５℃に維持するために、添加の速度が調節された。この反応混合物は、濃厚な、レモンイエロー色をした、エマルジョンを形成した。

この酸化はThomas Fey et al，J. Org. Chem.，2001，66，8154-8159に記載されている手順を適応したものである。

方法Ｂ：固体ＴＣＣＡ（１０．６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を０℃（氷／アセトン）にある撹拌溶液アルコール６（１８．０５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）＋ＴＥＭＰＯ（１２３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）／無水ＤＣＭ（７００ｍＬ）に滴下で加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下の０℃で１５分間撹拌した。この時点でＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳ［３．５７ｍｉｎ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）８７５（［Ｍ＋Ｎａ］^＋、５０）］により反応は完了していることが明らかにされた。この反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、真空蒸発させて、粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０：２０ｖ／ｖＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によりこのビス−ケトン７ａを泡状物（１１．７ｇ、６５％）として得た。

方法Ｃ：溶液無水ＤＭＳＯ（０．７２ｍＬ、０．８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（１８ｍＬ）を−６０℃（液体Ｎ_２／ＣＨＣｌ_３）の窒素雰囲気下の塩化オキサリル撹拌溶液（２．６３ｍＬの２．０Ｍ溶液／ＤＣＭ、５．２６ｍｍｏｌ）に２５ｍｉｎの時間をかけて滴下で加えた。−５５℃で２０分間撹拌した後、スラリー基質６ａ（１．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（３６ｍＬ）をこの反応混合物に３０ｍｉｎの時間をかけて滴下で加えた。−５５℃でさらに５０分間撹拌した後、溶液ＴＥＡ（３．４２ｍＬ、２．４９ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（１８ｍＬ）をこの反応混合物に２０ｍｉｎの時間をかけて滴下で加えた。この撹拌反応混合物を室温まで昇温させ（約１．５ｈ）、そのあとＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。この有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空で濾過・蒸発させることにより粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０：２０ｖ／ｖＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ビス−ケトン７ａを泡状物（８３５ｍｇ、５６％）として得た。

分析データ：［α］^２０ _Ｄ＝＋２９１°（ｃ＝０．２６，ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３２（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．８５，３．０７Ｈｚ），４．３１−４．１８（ｍ，６Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，８Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．２，２．８５Ｈｚ），２．７６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．２，９．９０Ｈｚ），２．４２（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ），０．９８−０．９１（ｍ，４Ｈ），０．００（ｓ，１８Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２０６．８，１６８．８，１６５．９，１５１．８，１４８．０，１３３．９，１２０．９，１１１．６，１０７．２，７８．２，６７．３，６５．６，５６．３，５４．９，５２．４，３７．４，２９．０，１８．４，−１．２４；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ_３）２９５７，１７６３，１６８５，１６４４，１６０６，１５１６，１４５７，１４３４，１３６０，１２４７，１２０９，１０９８，１０６６，１０２３ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）８８１（［Ｍ＋２９］^＋，３８），８５３（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００），７０７（８），５４２（１２）；ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋理論Ｃ_４１Ｈ_５６Ｎ_４Ｏ_１２Ｓｉ_２ ｍ／ｚ ８５３．３５０６，実測（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ ８５３．３５０２。

（ｆ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−１１−スルホ−７−メトキシ−２−オキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］］（７ｂ）

方法Ｃに従って６ｂから調製することによりこの生成物を白色の泡状物（１０．５ｇ、７６％）として得た。

分析データ：ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）８８２（［Ｍ＋Ｈ］^＋，３０），７３５（１００），（ＥＳ⁻）ｍ／ｚ（相対強度）９２５（［Ｍ＋４５］⁻，１００），８８０（［Ｍ−Ｈ］⁻，７０）。

（ｇ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（８ａ）

無水２，６−ルチジン（５．１５ｍＬ、４．７４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の−４５℃（ドライアイス／アセトニトリル冷却バス）にある強撹拌溶液ビス−ケトン７（６．０８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（１８０ｍＬ）に１回で注入した。新しく開けられたアンプル（７．２ｍＬ、１２．０８ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）からとった、無水トリフル酸無水物を、温度を−４０℃又はそれ以下に維持しながら、素早く、滴下で注入した。この反応混合物を−４５℃で１時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（５０／５０ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、出発物質が完全に消費されていることが明らかにされた。この冷反応混合物を、直ちに、激しく震盪しながら、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１×１００ｍＬ）、５％クエン酸溶液（１×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空で濾過・蒸発させることにより粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：９０：１０ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→７０：３０ｖ／ｖｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ビス−エノールトリフラート８ａを黄色の泡状物（５．５ｇ、７０％）として得た。

分析データ：［α］^２４ _Ｄ＝＋２７１°（ｃ＝０．１８，ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ），５．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０，３．６９Ｈｚ），４．３２−４．２３（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，８Ｈ），３．８１−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．３，１１．０，２．３６Ｈｚ），２．４３（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ），１．２３−０．９２（ｍ，４Ｈ），０．０２（ｓ，１８Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６７．１，１６２．７，１５１．９，１４８．０，１３８．４，１３３．６，１２０．２，１１８．８，１１１．９，１０７．４，７８．６，６７．５，６５．６，５６．７，５６．３，３０．８，２９．０，１８．４， １．２５；ＩＲ（ＡＴＲ，ＣＨＣｌ_３）２９５８，１６９０，１６４６，１６０５，１５１７，１４５６，１４２８，１３６０，１３２７，１２０７，１１３６，１０９６，１０６０，１０２２，９３８，９１３ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１４４（［Ｍ＋２８］^＋，１００），１１１７（［Ｍ＋Ｈ］^＋，４８），１０４１（４０），５７８（８）；ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋理論Ｃ_４３Ｈ_５４Ｎ_４Ｏ_１６Ｓｉ_２Ｓ_２Ｆ_６ ｍ／ｚ １１１７．２４９１，実測（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ １１１７．２４６５。

（ｇ）１，１’−［［（ペンタン−１，５−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（８ｂ）

上記方法に従って７ｂから調製することによりこのビス−エノールトリフラートを淡黄色の泡状物（６．１４ｇ、８２％）として得た。

分析データ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１４６（［Ｍ＋Ｈ］^＋、８５）。

（実施例１）

（ａ）（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（９）

固体Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０．１８ｍｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）を撹拌溶液トリフラート８（９７５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）＋４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン−２−イル）アニリン（１７２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）＋Ｎａ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ、３．９８ｍｏｌ）／トルエン（１３ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（６．５ｍＬ）＋Ｈ_２Ｏ（６．５ｍＬ）に加えた。この暗色の溶液を窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣ／ＭＳによる分析により、所望の一連結生成物が生成していること並びに未反応出発物質が存在していることが明らかにされた。溶媒を減圧下のロータリーエバポレーターにより除去し、得られた残留物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分配させ、各層がそのうち分離した後水相をもう一度ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、真空蒸発させて、粗製Ｓｕｚｕｋｉ生成物を得た。この粗製Ｓｕｚｕｋｉ生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン→７０％ＥｔＯＡｃ、３０％ヘキサン）に付した。過剰溶離液を減圧下のロータリーエバポレーターにより除去して、所望生成物９（３９９ｍｇ）を４３％収率で得た。

１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，１１．０Ｈｚ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，１０．６Ｈｚ），４．２９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．００−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１１．０，１６．３Ｈｚ），３．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１０．５，１６．１Ｈｚ），２．４３（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１−０．９（ｍ，４Ｈ），０．２（ｓ，１８Ｈ）。^１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ １６９．８，１６８．３，１６４．０，１６２．７，１５３．３，１５２．６，１４９．２８，１４９．０，１４７．６，１３９．６，１３４．８，１３４．５，１２７．９（メチン），１２７．５，１２５．１，１２３．２１，１２１．５，１２０．５（メチン），１２０．１（メチン），１１６．４（メチン），１１３．２（メチン），１０８．７（メチン），７９．８（メチレン），７９．６（メチレン），６８．７（メチレン），６８．５（メチレン），６７．０（メチレン），６６．８（メチレン），５８．８（メチン），５８．０（メチン），５７．６（メトキシ），３２．８（メチレン），３２．０（メチレン），３０．３（メチレン），１９．７（メチレン），０．２５（メチル）。

（ｂ）（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１０）

固体Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ、８．６９μｍｏｌ）を、室温にあるＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中、４−メトキシフェニルボロン酸（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と共に、撹拌溶液モノ−トリフラート９（２３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）／トルエン（３ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で２０時間撹拌した（ＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により判定したところこの時点で反応は完了とみなされた）。溶媒を真空の減圧下にあるロータリーエバポレーターにより除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（７５ｍＬ）とに分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、蒸発させて、粗製生成物を得た。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（６０％ヘキサン：４０％ＥｔＯＡｃ→８０％ＥｔＯＡｃ：２０％ヘキサン）により精製して、等質な二量体をオレンジ色の泡状物として得た。減圧下で過剰溶離液を除去して所望生成物１０（４３４ｍｇ）を７４％収率で得た。

１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．３８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．５６（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．３，１０．１Ｈｚ），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．００−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），０．９６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），０．００（ｓ，１８Ｈ）。^１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ １６９．８，１６９．７，１６２．９，１６２．７，１６０．６，１５２．７，１５２．６，１４９．０，１４７．５，１３４．８，１２７．８（メチン），１２７．４，１２６．８，１２５．１，１２３．１，１２３．０，１２１．５（メチン），１２０．４（メチン），１１６．４（メチン），１１５．５（メチン），１１３．１（メチン），１０８．６（メチン），７９．６（メチレン），６８．５（メチレン），６６．９（メチレン），５８．８（メチン），５７．６（メトキシ），５６．７（メトキシ），３２．８（メチレン），３０．３（メチレン），１９．７（メチレン），０．０（メチル）。

（ｃ）（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（１１）

新鮮ＬｉＢＨ_４（１８３ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を撹拌溶液ＳＥＭ−ジラクタム１０（４２８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（５ｍＬ）（室温）に加えた。１０分後、遅れた激しい泡立ちが観測され、反応容器をアイスバスに入れなければならなかった。このアイスバスを取り除いた後この混合物を室温で１時間撹拌した。この時点でのＬＣ／ＭＳ分析により出発物質は完全に消費されてごく僅かのモノ還元生成物があることが明らかにされた。この反応混合物を氷（１００ｍＬ）に注ぎ、撹拌しながら室温まで昇温させた。この水性混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。この得られた残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（７ｍＬ）及びシリカゲル（１０ｇ）で処理した。この粘稠な混合物を室温で３日間撹拌した。この混合物を焼結漏斗にゆっくり通して濾過し、シリカ残留物を９０％ＣＨＣｌ_３：１０％ＭｅＯＨ（約２５０ｍＬ）で溶離液からＵＶ活性が完全に消えるまで洗浄した。この有機相をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）濾過し、真空で蒸発させて、粗製の物質を得た。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９７％ＣＨＣｌ_３：３％ＭｅＯＨ）により精製して、等質なＣ２／Ｃ２’アリールＰＢＤ二量体１１（１８５ｍｇ）を６１％収率で得た。

１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．４０−４．２０（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ）。^１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ １６２．５（イミンメチン），１６１．３，１６１．１，１５９．３，１５６．０，１５１．１，１４８．１，１４６．２，１４０．３，１２６．２（メチン），１２３．２，１２２．０，１２０．５（メチン），１１９．４，１１５．２（メチン），１１４．３（メチン），１１１．９（メチン），１１１．２（メチン），６５．５（メチレン），５６．２（メトキシ），５５．４（メトキシ），５３．９（メチン），３５．６（メチレン），２８．９（メチレン）。

（実施例２）

（ａ）（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（５−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１２）

固体Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３２ｍｇ、２７．７μｍｏｌ）を、３０℃にあるＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中、４−メトキシフェニルボロン酸（０．２０２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１６９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と共に、撹拌溶液ビス−トリフラート８ｂ（１．０４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）／トルエン（１０ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で２０時間撹拌した。さらなる固体４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン−２−イル）アニリン（０．２０３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．０５６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、そのあと固体Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ、８．６μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下でさらに２０時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより所望生成物が生成したことが示された。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、水相を分離させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、蒸発させて黒茶色の油状物を得た。この油状物をＤＣＭに溶解させ、ＤＣＭ（１ｖｏｌ）で予め平衡化させてある１０ｇ ＳＣＸ−２カートリッジに負荷した。このカートリッジをＤＣＭ（３ｖｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｖｏｌ）で洗浄し、この粗製生成物を２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ（２ｖｏｌ）で溶離させた。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ｎ−ヘキサン：５０％ＥｔＯＡｃ→２０％ｎ−ヘキサン：８０％ＥｔＯＡｃ）により等質な二量体１２を黄色の泡状物（０．１６ｇ、３４％）として得た。

分析データ：［α］^２３ _Ｄ＝＋３８８°（ｃ＝０．２２，ＣＨＣｌ_３）；１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．３９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．３２（ｂｓ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６２（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２，１０．４Ｈｚ），４．１５−４．０５（ｍ，４Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．０１−０．９５（ｍ，４Ｈ），０．０３（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０４７（［Ｍ＋Ｈ］^＋，４５）。

（ｂ）（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（５−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（１３）

新鮮ＬｉＢＨ_４（６６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を撹拌溶液ＳＥＭ−ジラクタム１２（４２８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（３ｍＬ）（０℃（アイスバス））に加えた。アイスバスを取り除き、この反応混合物を室温まで到達せしめた（激しい泡立ち）。２時間後、ＬＣ／ＭＳ分析により、出発物質は完全に消費されていることが示された。この反応混合物を氷（５０ｍＬ）に注ぎ、撹拌しながら室温まで昇温させた。この水性混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）真空濃縮した。この得られた残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２．５ｍＬ）及びシリカゲル（３．７ｇ）で処理した。この粘稠混合物を室温で３日間撹拌した。この混合物を焼結漏斗に通して濾過し、シリカ残留物を９０％ＣＨＣｌ_３：１０％ＭｅＯＨ（約２５０ｍＬ）で溶離液からＵＶ活性が完全に消えるまで洗浄した。この有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）濾過、真空蒸発させて、粗製の物質を得た。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９９．５％ＣＨＣｌ_３：０．５％ＭｅＯＨ→９７．５％ＣＨＣｌ_３：２．５％ＭｅＯＨ／０．５％インクレメント）により精製して、等質なＣ２／Ｃ２’アリールＰＢＤ二量体１３（５９ｍｇ、５２％）を得た。

分析データ：［α］^２８ _Ｄ＝＋７６０°（ｃ＝０．１４，ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８１５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４５−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２−４．０（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．８５−３．７（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）（相対強度）７５４．６（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００），（ＥＳ⁻）（相対強度）７５２．５（［Ｍ−Ｈ］⁻，１００）。

（実施例３）

（ａ）（Ｓ）−２−（チエン−２−イル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロピルオキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１４）

固体Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）中、チエン−２−イルボロン酸（１４９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１５２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と共に、撹拌溶液ビス−トリフラート８（１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）／トルエン（１０ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で一晩室温にて撹拌した。溶媒を真空で蒸発させることにより除去し、得られた残留物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、真空蒸発させて、粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（８０ヘキサン：２０ＥｔＯＡｃ→５０ヘキサン：５０ＥｔＯＡｃ）により精製して、二量体１４（１８８ｍｇ、２０％収率）を得た。

分析データ：ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ４．２７ｍｉｎ、１０５１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｓ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｂｓ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．１３（ｍ，４Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．８−３．６（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．０−０．９（ｍ，４Ｈ），０（ｓ，１８Ｈ）。

（ｂ）（Ｓ）−２−（チエン−２−イル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１５）

固体Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７．６６ｍｇ、６．６３μｍｏｌ）を、白濁、撹拌溶液１４（１７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）＋Ｎａ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）＋４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン−２−イル）アニリン（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）／トルエン（２−５ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（１．２５ｍＬ）＋Ｈ_２Ｏ（１２５ｍＬ）（室温）に加えた。この反応混合物をＮ_２雰囲気下で２４時間撹拌した。この時点で、ＬＣ／ＭＳ主ピーク（＠３．９７ｍｉｎ、ＦＷ＝１０１６、Ｍ＋Ｎａ）及びＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により、この反応は完了とみなされた。溶媒を真空で蒸発させることにより除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）とに分配させた。各層を分離させ、有機相をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）濾過し、真空で蒸発させて、粗製の生成物（１２３ｍｇ、７５％収率）を得た。

分析データ：ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ３．９８ｍｉｎ、１００％面積，９９４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．４０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，４Ｈ），３．８５−４．０３（ｍ，８Ｈ），３．８４−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｐ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４Ｈ），０（ｓ，１８Ｈ）。

（ｃ）（Ｓ）−２−（チエン−２−イル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−アミノフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロピルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（１６）

新鮮ＬｉＢＨ_４（４７ｍｇ、２，２２ｍｍｏｌ）を撹拌溶液ＳＥＭ−ジラクタム１５（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）／乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（３ｍＬ）（０℃（アイスバス）に加えた。アイスバスを取り除き、この反応混合物をＮ_２雰囲気下で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によるこの反応の分析により、所望生成物（Ｐｋ＠２．５７ｍｉｎ（Ｉ＝６９．３２）、ＦＷ＝７０２、Ｍ＋Ｈ）及び半イミンが相当量生成していることが明らかにされた。この反応混合物をさらに１時間撹拌した。さらなる反応の進行はないことがＬＣ／ＭＳによりこの時点で観測された。この反応混合物を氷に注ぎ、撹拌し、室温まで昇温させた。ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配させた後、水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下の真空で蒸発させることにより除去した。

この得られた残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（７ｍＬ）に溶解させ、そのあとシリカゲル（５ｇ）で処理した。この反応物を室温で４８時間撹拌した。シリカを焼結漏斗に通して濾過することにより除去し、残留物を９０：１０ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で濯ぎ洗いした。この濾液にＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、各層を分離させた（震盪の後）。水層をＣＨＣｌ_３（２×３０ｍＬ）で抽出し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ_４）濾過、真空で蒸発させて、粗製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３→９８％ＣＨＣｌ_３：２％ＭｅＯＨ）により生成物（４１ｍｇ、５３％）を得た。

分析データ：ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ２．５５ｍｉｎ、７０２（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例４）

（ａ）（Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロピルオキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１７）

固体４−メトキシベンゼンボロン酸（０．３８８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を溶液ＳＥＭ保護ビストリフラート（８ａ）（３．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）＋炭酸ナトリウム（４２６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）＋パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０８ｍｍｏｌ）／トルエン（５４．８ｍＬ）＋エタノール（２７ｍＬ）＋水（２７ｍＬ）に加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とに分配させた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配溶離ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３０／７０→３５／６５→４０／６０→４５／５５）に付して、未反応ビス−トリフラート（０．６ｇ）を除去した。選択されたフラクションから過剰溶離液を除去して、この４−メトキシフェニル連結生成物（１．２７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、４１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ４．３０ｍｉｎ、１０７６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），４．０−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０５−０．９４（ｍ，４Ｈ），０（ｓ，１８Ｈ）。

（ｂ）（Ｓ）−２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロピルオキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１８）

固体３−アミノベンゼンボロン酸（０．１４３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を溶液モノトリフラート（１７）（０．６１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）＋炭酸ナトリウム（１９５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）＋パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２６．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）／トルエン（１０ｍＬ）＋エタノール（５ｍＬ）＋水（５ｍＬ）に加えた。この反応混合物を３０℃の室温で一晩撹拌した。この反応混合物をこのあと酢酸エチルと水とに分配させた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配溶離ＥｔＯＡｃ／ヘキサン７０／３０→８５／１５）に付した。選択されたフラクションから過剰溶離液を除去して、所望生成物（０．５０２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、８５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ４．０２ｍｉｎ、１０１９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｐ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，＝８．２５Ｈｚ，４Ｈ），０（ｓ，１８Ｈ）。

（ｃ）（Ｓ）−２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロピルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（１９）

スーパーヒドリド（superhydride）の溶液（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０Ｍ／ＴＨＦ）を溶液ＳＥＭジラクタム（１８）（０．２７１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）／乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）（窒素雰囲気下−７８℃）に滴下で加えた。１時間後さらなるアリコートのスーパーヒドリド溶液（０．１３ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をもう０．５時間撹拌した。このとき、ＬＣ−ＭＳにより、還元は完了していることが示された。この反応混合物を水で希釈し、室温まで昇温させた。この反応混合物をクロロホルムと水とに分配させ、各層を分離させ、水層をさらなるクロロホルムで抽出した（エマルジョン）。最後に、この合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。この還元生成物をメタノール、クロロホルム及び水に溶解させ、シリカゲルの存在下に７２時間撹拌した。この粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム勾配）に付し、選択されたフラクションから過剰溶離液を除去した後、所望イミン生成物（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ２．６３ｍｉｎ、９７％面積，７２６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，６Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．２７（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．２９（ｍ，２Ｈ）。

（実施例５）

（ａ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−２，２，２−トリクロロエチル１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（５−（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−１０−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ？１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２１）

固体４−メトキシベンゼンボロン酸（５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を溶液Ｔｒｏｃ保護ビストリフラート（化合物４４、国際公開第２００６／１１１７５９号パンフレット）（６００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）＋炭酸ナトリウム（６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｍｌ）＋パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０１２ｍｍｏｌ）／トルエン（１０．８ｍＬ）＋エタノール（５．４ｍＬ）＋水（５．４ｍＬ）に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をこのあと酢酸エチルと水とに分配させた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配溶離ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０／８０→３０／７０→４０／６０→６０／４０）に付して、未反応ビス−トリフラートを除去した。選択されたフラクションから過剰溶離液を除去することによりこの４−メトキシフェニル連結生成物（２６１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ４．１７ｍｉｎ、１４２７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．０−５．９０（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．８９（ｍ，１０Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．３０（ｓ，６Ｈ），０．２６（ｓ，６Ｈ）。

（ｂ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−２，２，２−トリクロロエチル１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（５−（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−１０−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２２）

化合物２１の合成にはステップ（ａ）で述べたＳｕｚｕｋｉカップリング手順を適用した。化合物２０（６２．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を１当量の４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（１０ｍｇ）で３０℃にて一晩処理し、シリカゲルのパッドに通して濾過した後、この所望生成物を得た（４０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、６６％収率）。この化合物は、そのまま、次のステップで用いた。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ４．２７ｍｉｎ、１３７１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−８−（５−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（２３）

カドミウム／鉛カップル（１００ｍｇ、Q Dong et al. Tetrahedron Letters vol 36，issue 32，5681-5682，1995）を溶液２１（４０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）＋酢酸アンモニウム（１Ｎ、１ｍＬ）に加え、この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物をクロロホルムと水とに分配させ、各相を分離させ、水相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより蒸発させて、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０→４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）に付した。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶離液を除去して、この所望イミン生成物（１７ｍｇ ０．０２３ｍｍｏｌ ７９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ２．２０ｍｉｎ、７５５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝３．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｂｓ，１Ｈ），４．５０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．００（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．６４−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，２Ｈ）。

（実施例６）

（ａ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−２，２，２−トリクロロエチル１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（５−（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−ホルミルフェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−１０−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２４）

化合物２４の合成には実施例５のステップ（ａ）で述べたＳｕｚｕｋｉカップリング手順を適用した。化合物２１（６２．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を１当量の４−ホルミルベンゼンボロン酸（１０．５ｍｇ）で室温にて一晩処理し、シリカゲルのパッドに通して濾過した後、所望生成物を得た（４５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、７５％収率）。この化合物を、そのまま、次のステップで用いた。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ４．４２ｍｉｎ、１３８３（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）４−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（５−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル）ベンズアルデヒド（２５）

化合物２４を実施例５のステップ（ｃ）で述べた方法で脱保護して、この所望化合物（１８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、７９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ３．１８ｍｉｎ、７６８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．００（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７６−１６４（ｍ，２Ｈ）。

（実施例７）

（ａ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−２，２，２−トリクロロエチル２−（３−アミノフェニル）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（５−（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−１０−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２６）

化合物２６の合成には、３−アミノベンゼンボロン酸を用いて、実施例５のステップ（ａ）で述べたＳｕｚｕｋｉカップリング手順を適用して、この所望化合物を４１％収率（２３０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）で得た。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ４．２８ｍｉｎ、１４１１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４４（ｂｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７３（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｂｓ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．５８（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．８９（ｍ，１０Ｈ），３．４３−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．３０（ｓ，６Ｈ），０．２７（ｓ，６Ｈ）。

（ｂ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−２，２，２−トリクロロエチル２−（３−アミノフェニル）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（５−（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−１０−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２７）

固体４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を溶液２６（７３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌｍｍｏｌ）＋炭酸ナトリウム（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）＋パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（３ｍｇ）／トルエン（１ｍＬ）＋エタノール（０．５ｍＬ）＋水（０．５ｍＬ）に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をこのあと酢酸エチルと水とに分配させた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去し、得られた残留物をクロロホルム／メタノールでのシリカゲルプラグに通して溶離させた。選択されたフラクションから過剰溶離液を除去して、この４−メトキシフェニル連結生成物（５０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、６７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ４．１２ｍｉｎ、１４４０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）（Ｓ）−２−（３−アミノフェニル）−８−（５−（（Ｓ）−２−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（２８）

化合物２７を実施例５のステップ（ｃ）で述べた方法で脱保護して、この所望化合物を得た。この反応混合物をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム水溶液（エマルジョン）とに分配させ、粗製生成物をシリカゲルでの勾配カラムクロマトグラフィー（５％メタノールクロロホルム→３５％メタノール／クロロホルム）により精製して、この所望不斉ＰＢＤイミン（５０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、５８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ２．５５ｍｉｎ、８２６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９２−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｂｓ，２Ｈ），７．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２１−３．９８（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．６３−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．１０−１．８９（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）。

（実施例８）

（ａ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−２，２，２−トリクロロエチル２−（３−アミノフェニル）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（５−（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−１０−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２９）

実施例７のステップ（ｂ）の方法を実行し、シリカゲルのプラグに通して（１／３メタノール／クロロホルムで）濾過し、減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去することによりこの所望生成物（５８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、７８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ４．０８ｍｉｎ、１４３９（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）（Ｓ）−２−（３−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（５−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（３０）

実施例７のステップ（ｃ）の方法を用いて化合物２９を脱保護した。この粗製生成物をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（２％メタノールクロロホルム→３５％メタノール／クロロホルム）により精製して、この所望不斉ＰＢＤイミン（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、５９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ２．５２ｍｉｎ、８２３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，２Ｈ）。

（実施例９）

（ａ）（Ｓ）−２−（４−（アミノメチル）フェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロピルオキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（３１）

固体４−アミノメチルベンゼンボロン酸ヒドロクロリド（０．１１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を溶液１７（０．３９４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）＋炭酸ナトリウム（１７５ｍｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）＋パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２８．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）／トルエン（１０ｍＬ）＋エタノール（５ｍＬ）＋水（５ｍＬ）に加えた。この反応混合物を一晩３０℃で撹拌した。次の日、この反応混合物をさらに３時間７０℃で加熱した。この反応混合物をこのあと酢酸エチルと水とに分配させた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配溶離ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２／９８→１５／８５）に付した。選択されたフラクションから過剰溶離液を除去して、この所望生成物（０．２３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ３．６３ｍｉｎ、１０３４（Ｍ＋２Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ_６）δ １１．７（ (ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．１９（ｍ，５Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２３（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．６７（ｍ，４Ｈ），−０．０６（ｓ，１８Ｈ）。

（ｂ）（Ｓ）−２−（４−（アミノメチル）フェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロピルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（３２）

実施例１のステップ（ｃ）に従って化合物３１を脱保護した。この粗製生成物を勾配カラムクロマトグラフィー（５／９５→３０／７０ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）により精製して、この生成物をイミンとカルビノールアミンメチルエーテルの混合物として得た。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ２．５８ｍｉｎ、７４０（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１０）

（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−１１（Ｓ）−スルホ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−１１（Ｓ）−スルホ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロピルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン二ナトリウム塩（３３）

亜硫酸水素ナトリウム（８．５ｍｇ、３．１ｅｑ）を撹拌懸濁液ビス−イミン１１（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）／イソプロパノール（４ｍＬ）＋水（２ｍＬ）に加えた。この反応混合物を激しく撹拌すると、そのうち、透明になった（約１時間）。この反応混合物を漏斗に移し、コットンウォールに通して濾過した（及びそのあと２ｍＬの水で洗浄した）。この濾液を急速冷凍し（液体及びバスに）、凍結乾燥させて、この所望生成物３３を一定量の収率で得た。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ １１．７７ｍｉｎ、７２７．２（Ｍ＋Ｈ）（親化合物の質量、重亜硫酸塩付加物質量分光計では不安定）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６６−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．２１（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，６Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２１（ｍ，２Ｈ）。

（実施例１１：インビトロ細胞傷害の測定）

Ｋ５６２アッセイ
Ｋ５６２ヒト慢性骨髄白血病細胞を、５％ＣＯ_２含有加湿雰囲気中の３７℃にある、１０％ウシ胎仔血清及び２ｍＭグルタミンが補充されたＲＰＭ１ １６４０培地に保持し、指定された用量の薬物と共に１時間又は９６時間３７℃の暗闇でインキュベートした。このインキュベーションを遠心分離（５ｍｉｎ、３００ｇ）により停止させ、細胞を、１回、薬物不含有培地で洗浄した。適切に薬物処理した後、その細胞を９６ウェルマイクロタイタープレート（１ウェル当たり１０^４細胞、１サンプル当たり８ウェル）に移した。プレートをこのあと５％ＣＯ_２含有加湿雰囲気中３７℃の暗闇で保管した。このアッセイは、黄色可溶性テトラゾリウム塩である３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ、Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ）を不溶性紫色ホルマザン沈殿物［formazan precipitate］に還元する生存細胞の能力に基づくものである。各プレートを４日間インキュベートした後（対照細胞の数をおよそ１０倍に増やすために）、２０μＬのＭＴＴ溶液（リン酸緩衝生理食塩水中５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに加え、このプレートをさらに５時間インキュベートした。このプレートをこのあと５ｍｉｎ間３００ｇで遠心分離し、細胞プレートから培地の大部分をピペット取り出しして１ウェル当たり１０〜２０μＬを残した。ＤＭＳＯ（２００μＬ）を各ウェルに加え、完全混合を確実なものにするためサンプルを撹拌した。このあとＴｉｔｅｒｔｅｋ ＭｕｌｔｉｓｃＥＬＩＳＡプレート読み取り機で光学密度を５５０ｎｍの波長で読み取って、用量−応答曲線を作成した。それぞれの曲線に対して、ＩＣ_５０値を、最終光学密度を対照値の５０％まで低減させるのに必要とされる用量として読み取った。

このアッセイでは化合物１３は３０ｐＭのＩＣ_５０を有している。

Ａ２７８０アッセイ
Ａ２７８０親細胞を、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｅｌｌｂｉｎｄ ７５ｃｍ^２フラスコ中の約１０％Ｆｏｅｔａｌ Ｃａｌｆ Ｓｅｒｕｍ（ＦＣＳ）及び約１％２００ｍＭ Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ溶液含有Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅｓ’Ｍｅｄｉ（ＤＭＥＭ）で増殖させた。

１９０μｌ細胞懸濁液を９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ ９６Ｆ平坦底ＴＣプレート）のカラム２〜１１の各ウェルに加えた（１×１０^４で）。１９０μｌの培地をカラム１及び１２の各ウェルに加えた。この培地はＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅｓ’Ｍｅｄｉ（ＤＭＥＭ）（これには約１０％Ｆｏｅｔａｌ Ｃａｌｆ Ｓｅｒｕｍ（ＦＣＳ）及び約１％２００ｍＭ Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ溶液が含まれている）であった。

プレートを一晩３７℃でインキュベートし、そのあと細胞が付着している場合は薬物を加えた。２００μＭの試験化合物溶液（１００％ＤＭＳＯ中）を９６ウェルプレートに沿って連続希釈した。各得られたポイントをこのあとさらに滅菌蒸留水（ＳＤＷ）に１／１０希釈した。

細胞ネガティブブランクウェル及び化合物ネガティブコントロールウェルには、１０％ＤＭＳＯを５％ｖ／ｖで加えた。アッセイプレートを加湿インキュベーター中で次の期間（７２時間）５％ＣＯ_２中の３７℃でインキュベートした。インキュベーションの後、各ウェルにＭＴＴ溶液を１．５μＭの最終濃度まで加えた。プレートをこのあと加湿インキュベーター中で５％ＣＯ_２の３７℃でさらに４時間インキュベートした。培地をこのあと取り出して、染料を２００μｌ ＤＭＳＯ（９９．９９％）に溶かした。

Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレート読み取り機を用いて５４０ｎｍの吸光度でプレートを読み取った。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータを解析し、ＩＣ_５０値を得た。

このアッセイでは化合物１１は１１．７ｐＭのＩＣ_５０を有している。

Claims (21)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^２は、式ＩＩ：
   

   

   （ここで、Ａは、フェニルであり、Ｘは、ＯＨ、ＣＯＨ、ＮＨ_２からなる群から選択され、且つ：
   Ｑ^１は、一重結合であり、Ｑ^２は、一重結合及び−（ＣＨ_２）−から選択される）で表されるものであり；
   Ｒ^１２は、Ｃ_５〜７アリール基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ＯＲ’’’（ここで、Ｒ’’’は、置換されていてもよいＣ_１〜７アルキル基及びＣ_５〜７アリール基から選択される）、Ｃ_１〜７アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクリル及び−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ここで、ｐは１〜３である）からなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基によって場合により置換されており；
   Ｒ^６及びＲ^９は、共にＨであり；
   Ｒ^７は、Ｃ_１〜４アルキルオキシ基であり；且つ
   Ｒ ^１０及びＲ^１１は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成しており；
   Ｒ’’は、Ｃ_３〜７アルキレン基であり；
   Ｙ及びＹ’は、Ｏであり；
   Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’は、それぞれ、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^９と同じ群から選択され、Ｒ^１０’及びＲ^１１’は、Ｒ^１０及びＲ^１１と同一である］
   を有する化合物。
2. Ｘが、ＯＨ、又はＮＨ_２から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｑ^２が、一重結合である、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｑ^２が、−（ＣＨ_２）−である、請求項１又は２に記載の化合物。
5. Ｒ^１２が、フェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
6. Ｒ^１２が、１個の置換基を有している、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
7. Ｒ^１０及びＲ^１１が、窒素−炭素二重結合を形成している、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
8. Ｒ^７’、Ｒ^１０’及びＲ^１１’が、それぞれ、Ｒ^７、Ｒ^１０及びＲ^１１と同一である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
9. 増殖性疾患を治療するための医薬の製造における請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
10. 式Ｉ：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^２は、式ＩＩ：
    

    

    （ここで、Ａは、フェニルであり、Ｘは、ＯＨ、ＣＯＨ、ＮＨ_２からなる群から選択され、且つ：
    Ｑ^１は、一重結合であり、Ｑ^２は、一重結合及び−（ＣＨ_２）−から選択される）で表されるものであり；
    Ｒ^１２は、Ｃ_５〜７アリール基であって、ハロ、ニトロ、シアノ、ＯＲ’’’（ここで、Ｒ’’’は、置換されていてもよいＣ_１〜７アルキル基及びＣ_５〜７アリール基から選択される）、Ｃ_１〜７アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクリル及び−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ここで、ｐは１〜３である）からなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基によって場合により置換されており；
    Ｒ^６及びＲ^９は、共にＨであり；
    Ｒ^７は、Ｃ_１〜４アルキルオキシ基であり；
    且つ：
    （ａ）Ｒ^１０は、カルバマート窒素保護基であり、Ｒ^１１は、Ｏ−Ｐｒｏｔ^Ｏ（ここで、Ｐｒｏｔ^Ｏは酸素保護基である）であるか；又は
    （ｂ）Ｒ^１０は、ヘミ−アミナール窒素保護基であり、Ｒ^１１は、オキソ基であるか；
    のいずれかであり、
    Ｒ’’は、Ｃ_３〜７アルキレン基であり；
    Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
    Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’は、それぞれ、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^９と同じ群から選択され、Ｒ^１０’及びＲ^１１’は、Ｒ^１０及びＲ^１１と同一である］
    で表される化合物。
11. Ｘが、ＯＨ、又はＮＨ_２から選択される、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｑ^２が、一重結合である、請求項１０又は１１に記載の化合物。
13. Ｑ^２が−（ＣＨ_２）−である、請求項１０又は１１に記載の化合物。
14. Ｒ^１２が、フェニルである、請求項１０〜１３のいずれかに記載の化合物。
15. Ｒ^１２が、１〜３個の置換基を有している、請求項１０〜１４のいずれかに記載の化合物。
16. Ｒ^１０が、Ｔｒｏｃである、請求項１０〜１５のいずれかに記載の化合物。
17. Ｒ^１１が、ＯＴＢＳである、請求項１０〜１６のいずれかに記載の化合物。
18. Ｒ^１１がオキソであり、Ｒ^１０がＳＥＭである、請求項１０〜１５のいずれかに記載の化合物。
19. Ｒ^７’、Ｒ^１０’及びＲ^１１’が、それぞれ、Ｒ^７、Ｒ^１０及びＲ^１１と同一である、請求項１０〜１８のいずれかに記載の化合物。
20. 以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
    

    
21. 以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。