JP5469626B2

JP5469626B2 - Ｃ２置換ピロロベンゾジアゼピン類を調製するための主要な中間体としての１１−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン誘導体

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Publication number: JP5469626B2
Application number: JP2011055230A
Authority: JP
Inventors: ハワード，フィリップ，ウィルソン; グレッグソン，スティーブン，ジョン
Original assignee: スピロゲンエスアーエールエル
Priority date: 2004-03-01
Filing date: 2011-03-14
Publication date: 2014-04-16
Anticipated expiration: 2025-03-01
Also published as: EP1720881B1; JP2007525535A; PL1720881T3; EP2270010A1; WO2005085251A1; ES2381858T3; DK2270010T3; EP1720881A1; US7741319B2; SI2270010T1; EP1720881B9; PT2270010E; AU2005219626B2; SI1720881T1; EP1720881B8; PT1720881E; JP4909258B2; AU2005219626A1; ATE542821T1; CY1113782T1

Description

本発明は、ピロロベンゾジアゼピン類(PBD)、特定的には、C2置換化合物の合成に有用なピロロベンゾジアゼピン類に関する。

いくつかのピロロベンゾジアゼピン(PBD)は、DNAの特定の配列を認識してそれに結合する能力を有する。その好ましい配列は、PuGPuである。最初のPBD抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、1965年に見いだされた(非特許文献１、２)。それ以来、多くの天然に存在するPBDが報告され、さまざまな類似体に至る10通りを超える合成経路が開発されている(非特許文献３)。ファミリーメンバーとしては、アッベイマイシン(非特許文献４)、チカマイシン(非特許文献５)、DC-81(特許文献１、非特許文献６、７)、マゼトラマイシン(非特許文献８)、ネオトラマイシンAおよびB(非特許文献９)、ポロトラマイシン(非特許文献１０)、プロトラカルシン(非特許文献１１、１２)、シバノマイシン(DC-102)(非特許文献１３、１４)、シビロマイシン(非特許文献１５)、およびトママイシン(非特許文献１６)が挙げられる。PBDは一般構造：

で示される。それらは、芳香族A環およびピロロC環の両環の置換基の数、タイプ、および位置ならびにC環の飽和度が異なる。B環には、DNAのアルキル化に関与する求電子中心であるN10-C11位に、イミン(N=C)、カルビノールアミン(NH-CH(OH))、またはカルビノールアミンメチルエーテル(NH-CH(OMe))のいずれかが存在する。公知の天然物はすべて、キラルなC11a位に(S)配置を有し、この配置は、C環からA環の方向を見たときに右回りのねじれを提供する。これによりB形DNAの副溝との等螺旋性(isohelicity)を得るのに適切な三次元形状が与えられ、結合部位にぴったりとフィットするようになる(非特許文献１７、１８)。副溝中でアダクトを形成するそれらの能力によりDNAプロセシングを妨害しうるので、それらを抗腫瘍剤として使用することが可能である。

特開昭58-180487号公報

Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965) Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965) Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994) Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984) Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987) Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976) Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980) Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990) Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992) Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988) Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982) Langley and Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987) Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988) Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988) Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988) Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972) Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975) Hurley and Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986)

本発明者らは、以前に、PCT/GB2003/004963において、C2位にアリール基を有する細胞傷害性化合物、たとえば、

を開示した。これらの化合物の合成は、次の中間体：

を介して達成された。その合成については、WO 00/12508に詳細に記載した。この方法は、脱保護工程として還元を必要とし、化合物の望ましくない過還元を引き起こす可能性がある。さらに、ある種のC2基を用いた場合、還元工程は、まったく進行しない。

次の中間体も開示されているが、

その合成は、困難であることが判明しており、低収率で進行するにすぎない。

本発明者らは、C2置換PBDを製造するための主要な中間体を開発した。この中間体は、C2位に脱離基、N10位にカルバメート保護基、かつC11位に保護ヒドロキシ基を有する。

第1の態様において、本発明は、式I：

〔式中、
R⁶およびR⁹は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR'、ニトロ、Me₃Sn、およびハロから選択され；
｛ただし、RおよびR'は、独立して、場合により置換されていてもよい、C_1〜12アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、およびC_5〜20アリール基から選択される｝；
R⁷およびR⁸は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NHRR'、ニトロ、Me₃Sn、およびハロから選択され、またはこの化合物は、二量体(各単量体は式(I)で示される)であり、｛ただし、各単量体のR⁷基またはR⁸基は、一緒になって、式-X-R"-X-(ここで、R"は、1個以上のヘテロ原子(たとえば、O、S、NH)が鎖中に介在していてもよいC_3〜12アルキレン基および/または芳香環(たとえば、ベンゼンもしくはピリジン)であり、そして各Xは、独立して、O、S、もしくはNHから選択される)を有する二量体架橋を形成して単量体を連結する｝；
あるいはR⁶〜R⁹の隣接基の任意の対は、一緒になって、-O-(CH₂)_p-O-基(ここで、pは、1または2である)を形成し；
R¹⁰は、カルバメート系窒素保護基であり；
R¹¹は、酸素保護基であり；そして
R²は、活性脱離基である〕
を有する化合物を包含する。

第2の態様において、本発明は、式IIa：

〔式中、
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、およびR¹¹は、第1の態様に定義されるとおりであり；そして
R¹²およびR¹³は、一緒になって、=Oを形成する〕
で示される化合物から本発明の第1の態様に定義されるような式Iで示される化合物を合成する方法を包含する。

式IIaで示される化合物を式IIb：

〔式中、
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、およびR¹¹は、第1の態様に定義されるとおりであり；
R¹²は、O-R¹⁴であり、そしてR¹³は、Hであり、ただし、R¹⁴は、R¹¹に対してオルトゴナルな酸素保護基である〕
で示される化合物から合成することが好ましい。

第3の態様において、本発明は、第1の態様に定義されるような式Iで示される化合物から、式III：

で示される化合物またはその溶媒和物を合成する方法を包含する。ただし、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、第1の態様に定義されるとおりであり；
R¹⁰は、第1の態様に定義されるとおりであり、かつR¹⁶は、O-R¹¹(ここで、R¹¹は、第1の態様に定義されるとおりである)もしくはOHのいずれかであり、またはR¹⁰およびR¹⁶は、一緒になって、N10とC11との間に二重結合を形成し；そして
R¹⁵は、Rである。

本発明のさらなる態様は、式IIIで示される新規な化合物(その溶媒和物(R¹⁰およびR¹⁶がN10とC11との間に二重結合を形成する場合)およびその医薬塩を包含する)と、治療法における(特定的には増殖性疾患の治療における)それらの使用と、これらを含む医薬組成物と、増殖性疾患を治療するための医薬の製造におけるそれらの使用と、に関する。

定義
カルバメート系窒素保護基
カルバメート系窒素保護基は、当技術分野で周知であり、次の構造：

を有する。ただし、R'¹⁰は、先に定義されるRである。Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の503〜549頁(参照により本明細書に組み入れられるものとする)には、多数の好適な基が記載されている。

とくに好ましい保護基としては、Troc、Teoc、Fmoc、BOC、Doc、Hoc、TcBOC、1-Adoc、および2-Adocが挙げられる。

パラジウム触媒作用により除去される可能性のある保護基(たとえばAlloc)は、好ましくない。

本発明で使用するのに同様に好適であるのは、WO 00/12507(参照により本明細書に組み入れられるものとする)に記載されるようなin vivoで(たとえば、酵素により、光を用いて)除去されうる窒素保護基である。これらの保護基の例としては、

{これはニトロレダクターゼ反応活性である(たとえば、ADEPT/GDEPTを用いる)}；

{これらは光反応活性である}；ならびに

{これはグルタチオン反応活性である(たとえば、NPEPTを用いる)}；
が挙げられる。

酸素保護基
酸素保護基は、当技術分野で周知である。Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の23〜200頁(参照により本明細書に組み入れられるものとする)には、多数の好適な基が記載されている。

とくに興味深いクラスとしては、シリルエーテル類、メチルエーテル類、アルキルエーテル類、ベンジルエーテル類、エステル類、ベンゾエート類、カーボネート類、およびスルホネート類が挙げられる。

好ましい酸素保護基としては、C11酸素原子に対してTBS、THP、およびC2酸素原子(存在する場合)に対してメチルエステルが挙げられる。

先に述べたように、酸素保護基R¹⁴は、酸素保護基R¹¹に対してオルトゴナルでなければならない。互いにオルトゴナルな保護基は、それぞれ、他方の保護基を除去しない試薬または条件を用いて除去することが可能である。

同様に、式Iで示される化合物の合成時および使用時に用いられる保護基はいずれも、互いにオルトゴナルであることが好ましい場合もある。しかしながら、所定の位置に窒素保護基を有する式IIIで示される化合物が使用されるか否かによるが、カルバメート系窒素保護基とR¹¹とが互いにオルトゴナルであることは、望ましい場合もあるが必要でない場合が多い。

活性脱離基
本発明で使用するのに好適な活性脱離基は、特定的には、パラジウム触媒カップリング(たとえば、SuzukiまたはStilleカップリングを用いる)に適用しうるものである。好適な基としては、メシレート(-OSO₂CH₃)、-OSO₂(C_nF_2n+1)(ここで、n=0、1、または4)、-OSO₂-R^S(ここで、R^Sは、場合により置換されていてもよいフェニル基(たとえば、4-Me-Ph、トシレート)である)、I、Br、およびClが挙げられる。より好ましいのは、-OSO₂(C_nF_2n+1)(ここで、n=0、1または4)、I、Br、およびClであり、トリフレート(-OSO₂CF₃)およびBrが最も好ましい。

置換基
本明細書中で使用される「場合により置換されていてもよい」という表現は、無置換であっても置換されていてもよい親基を意味する。

とくに明記されていないかぎり、本明細書中で使用される「置換された」という用語は、1個以上の置換基を保有する親基を意味する。「置換基」という用語は、本明細書中では、従来の意味で使用され、親基に共有結合された化学部分または適切であれば親基に縮合された化学部分を意味する。多種多様な置換基が周知であり、それらの生成方法およびさまざまな親基への導入方法もまた、周知である。

置換基の例を以下により詳細に記載する。

C_1〜12アルキル：本明細書中で使用される「C_1〜12アルキル」という用語は、脂肪族であっても脂環式であってもよくかつ飽和であっても不飽和(たとえば、部分不飽和、完全不飽和)であってもよい1〜12個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分を意味する。したがって、「アルキル」という用語には、以下で論じられるサブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどが包含される。

飽和アルキル基の例としては、メチル(C₁)、エチル(C₂)、プロピル(C₃)、ブチル(C₄)、ペンチル(C₅)、ヘキシル(C₆)、およびヘプチル(C₇)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

飽和線状アルキル基の例としては、メチル(C₁)、エチル(C₂)、n-プロピル(C₃)、n-ブチル(C₄)、n-ペンチル(アミル)(C₅)、n-ヘキシル(C₆)、およびn-ヘプチル(C₇)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

飽和分枝状アルキル基の例としては、iso-プロピル(C₃)、iso-ブチル(C₄)、sec-ブチル(C₄)、tert-ブチル(C₄)、iso-ペンチル(C₅)、およびneo-ペンチル(C₅)が挙げられる。

C_2〜12アルケニル：本明細書中で使用される「C_2〜12アルケニル」という用語は、1個以上の炭素炭素二重結合を有するアルキル基を意味する。

不飽和アルケニル基の例としては、エテニル(ビニル、-CH=CH₂)、1-プロペニル(-CH=CH-CH₃)、2-プロペニル(アリル、-CH-CH=CH₂)、イソプロペニル(1-メチルビニル、-C(CH₃)=CH₂)、ブテニル(C₄)、ペンテニル(C₅)、およびヘキセニル(C₆)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

C_2〜12アルキニル：本明細書中で使用される「C_2〜12アルキニル」という用語は、1個以上の炭素炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。

不飽和アルキニル基の例としては、エチニル(エチニル、-C≡CH)および2-プロピニル(プロパルギル、-CH₂-C≡CH)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

C_3〜12シクロアルキル：本明細書中で使用される「C_3〜12シクロアルキル」という用語は、シクリル基でもあるアルキル基；すなわち、環状炭化水素(炭素環式)化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分(この部分は、3〜7個の環原子を含めて3〜7個の炭素原子を有する)を意味する。

シクロアルキル基の例としては、
飽和単環式炭化水素化合物：シクロプロパン(C₃)、シクロブタン(C₄)、シクロペンタン(C₅)、シクロヘキサン(C₆)、シクロヘプタン(C₇)、メチルシクロプロパン(C₄)、ジメチルシクロプロパン(C₅)、メチルシクロブタン(C₅)、ジメチルシクロブタン(C₆)、メチルシクロペンタン(C₆)、ジメチルシクロペンタン(C₇)、およびメチルシクロヘキサン(C₇)；
不飽和単環式炭化水素化合物：シクロプロペン(C₃)、シクロブテン(C₄)、シクロペンテン(C₅)、シクロヘキセン(C₆)、メチルシクロプロペン(C₄)、ジメチルシクロプロペン(C₅)、メチルシクロブテン(C₅)、ジメチルシクロブテン(C₆)、メチルシクロペンテン(C₆)、ジメチルシクロペンテン(C₇)、およびメチルシクロヘキセン(C₇)；ならびに
飽和多環式炭化水素化合物：ノルカラン(C₇)、ノルピナン(C₇)、ノルボルナン(C₇)；
から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

C_3〜20ヘテロシクリル：本明細書中で使用される「C_3〜20ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロ環式化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分(この部分は、3〜20個の環原子を有し、そのうちの1〜10個が環ヘテロ原子である)を意味する。好ましくは、各環は、3〜7個の環原子を有し、そのうちの1〜4個が環ヘテロ原子である。

これに関連して、接頭辞(たとえば、C_3〜20、C_3〜7、C_5〜6など)は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかにかかわらず、環原子の数または環原子の数の範囲を表す。たとえば、本明細書中で使用される「C_5〜6ヘテロシクリル」という用語は、5または6個の環原子を有するヘテロシクリル基を意味する。

単環式ヘテロシクリル基の例としては、
N₁：アジリジン(C₃)、アゼチジン(C₄)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C₅)、ピロリン(たとえば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)(C₅)、2H-ピロールまたは3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C₅)、ピペリジン(C₆)、ジヒドロピリジン(C₆)、テトラヒドロピリジン(C₆)、アゼピン(C₇)；
O₁：オキシラン(C₃)、オキセタン(C₄)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C₅)、オキソール(ジヒドロフラン)(C₅)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C₆)、ジヒドロピラン(C₆)、ピラン(C₆)、オキセピン(C₇)；
S₁：チイラン(C₃)、チエタン(C₄)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C₅)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C₆)、チエパン(C₇)；
O₂：ジオキソラン(C₅)、ジオキサン(C₆)、およびジオキセパン(C₇)；
O₃：トリオキサン(C₆)；
N₂：イミダゾリジン(C₅)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C₅)、イミダゾリン(C₅)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C₅)、ピペラジン(C₆)；
N₁O₁：テトラヒドロオキサゾール(C₅)、ジヒドロオキサゾール(C₅)、テトラヒドロイソオキサゾール(C₅)、ジヒドロイソオキサゾール(C₅)、モルホリン(C₆)、テトラヒドロオキサジン(C₆)、ジヒドロオキサジン(C₆)、オキサジン(C₆)；
N₁S₁：チアゾリン(C₅)、チアゾリジン(C₅)、チオモルホリン(C₆)；
N₂O₁：オキサジアジン(C₆)；
O₁S₁：オキサチオール(C₅)およびオキサチアン(チオキサン)(C₆)；ならびに
N₁O₁S₁：オキサチアジン(C₆)；
から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

置換単環式ヘテロシクリル基の例としては、環形のサッカリド類、たとえば、フラノース類(C₅)、具体的には、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、およびキシロフラノース(xylofuranse)、ならびにピラノース類(C₆)、具体的には、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、およびタロピラノースから誘導されるものが挙げられる。

C_5〜20アリール：本明細書中で使用される「C_5〜20アリール」という用語は、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分(この部分は、3〜20個の環原子を有する)を意味する。好ましくは、各環は、5〜7個の環原子を有する。

これに関連して、接頭辞(たとえば、C_3〜20、C_5〜7、C_5〜6など)は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかにかかわらず、環原子の数または環原子の数の範囲を表す。たとえば、本明細書中で使用される「C_5〜6アリール」という用語は、5または6個の環原子を有するアリール基を意味する。

環原子は、「カルボアリール基」の場合のように、すべて炭素原子であってもよい。カルボアリール基の例としては、ベンゼン(すなわちフェニル)(C₆)、ナフタレン(C₁₀)、アズレン(C₁₀)、アントラセン(C₁₄)、フェナントレン(C₁₄)、ナフタセン(C₁₈)、およびピレン(C₁₆)から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

縮合環(そのうちの少なくとも1つは芳香環である)を含むアリール基の例としては、インダン(たとえば2,3-ジヒドロ-1H-インデン)(C₉)、インデン(C₉)、イソインデン(C₉)、テトラリン(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(C₁₀)、アセナフテン(C₁₂)、フルオレン(C₁₃)、フェナレン(C₁₃)、アセフェナントレン(C₁₅)、およびアセアントレン(C₁₆)から誘導される基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

他の選択肢として、環原子は、「ヘテロアリール基」の場合のように、1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。単環式ヘテロアリール基の例としては、
N₁：ピロール(アゾール)(C₅)、ピリジン(アジン)(C₆)；
O₁：フラン(オキソール)(C₅)；
S₁：チオフェン(チオール)(C₅)；
N₁O₁：オキサゾール(C₅)、イソオキサゾール(C₅)、イソオキサジン(C₆)；
N₂O₁：オキサジアゾール(フラザン)(C₅)；
N₃O₁：オキサトリアゾール(C₅)；
N₁S₁：チアゾール(C₅)、イソチアゾール(C₅)；
N₂：イミダゾール(1,3-ジアゾール)(C₅)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)(C₅)、ピリダジン(1,2-ジアジン)(C₆)、ピリミジン(1,3-ジアジン)(C₆)(たとえば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン)(C₆)；
N₃：トリアゾール(C₅)、トリアジン(C₆)；ならびに
N₄：テトラゾール(C₅)；
から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

縮合環を含むヘテロアリールの例としては、
ベンゾフラン(O₁)、イソベンゾフラン(O₁)、インドール(N₁)、イソインドール(N₁)、インドリジン(N₁)、インドリン(N₁)、イソインドリン(N₁)、プリン(N₄)(たとえば、アデニン、グアニン)、ベンゾイミダゾール(N₂)、インダゾール(N₂)、ベンゾオキサゾール(N₁O₁)、ベンゾイソオキサゾール(N₁O₁)、ベンゾジオキソール(O₂)、ベンゾフラザン(N₂O₁)、ベンゾトリアゾール(N₃)、ベンゾチオフラン(S₁)、ベンゾチアゾール(N₁S₁)、ベンゾチアジアゾール(N₂S)から誘導されるC₉(2個の縮合環を有する)；
クロメン(O₁)、イソクロメン(O₁)、クロマン(O₁)、イソクロマン(O₁)、ベンゾジオキサン(O₂)、キノリン(N₁)、イソキノリン(N₁)、キノリジン(N₁)、ベンゾオキサジン(N₁O₁)、ベンゾジアジン(N₂)、ピリドピリジン(N₂)、キノキサリン(N₂)、キナゾリン(N₂)、シンノリン(N₂)、フタラジン(N₂)、ナフチリジン(N₂)、プテリジン(N₄)から誘導されるC₁₀(2個の縮合環を有する)；
ベンゾジアゼピン(N₂)から誘導されるC₁₁(2個の縮合環を有する)；
カルバゾール(N₁)、ジベンゾフラン(O₁)、ジベンゾチオフェン(S₁)、カルボリン(N₂)、ペリミジン(N₂)、ピリドインドール(N₂)から誘導されるC₁₃(3個の縮合環を有する)；ならびに
アクリジン(N₁)、キサンテン(O₁)、チオキサンテン(S₁)、オキサントレン(O₂)、フェノキサチイン(O₁S₁)、フェナジン(N₂)、フェノキサジン(N₁O₁)、フェノチアジン(N₁S₁)、チアントレン(S₂)、フェナントリジン(N₁)、フェナントロリン(N₂)、フェナジン(N₂)から誘導されるC₁₄(3個の縮合環を有する)；
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

以上の基は、単独であるか他の置換基の一部分であるかにかかわらず、それ自体および以下に列挙される追加の置換基から選択される1個以上の基でそれ自体が場合により置換されていてもよい。

ハロ：-F、-Cl、-Br、および-I

ヒドロキシ：-OH

エーテル：-OR、ただし、Rは、エーテル置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基(以下に論述されるC_1〜7アルコキシ基としても参照される)、C_3〜20ヘテロシクリル基(C_3〜20ヘテロシクリルオキシ基としても参照される)、またはC_5〜20アリール基(C_5〜20アリールオキシ基としても参照される)、好ましくはC_1〜7アルキル基である。

アルコキシ：-OR、ただし、Rは、アルキル基、たとえば、C_1〜7アルキル基である。C_1〜7アルコキシ基の例としては、-OMe(メトキシ)、-OEt(エトキシ)、-O(nPr)(n-プロポキシ)、-O(iPr)(イソプロポキシ)、-O(nBu)(n-ブトキシ)、-O(sBu)(sec-ブトキシ)、-O(iBu)(イソブトキシ)、および-O(tBu)(tert-ブトキシ)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

アセタール：-CH(OR¹)(OR²)、ただし、R¹およびR²は、独立して、アセタール置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、もしくはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基であり、または「環状」アセタール基の場合、R¹およびR²は、それらが結合されている2個の酸素原子およびそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、4〜8個の環原子を有するヘテロ環式環を形成する。アセタール基の例としては、-CH(OMe)₂、-CH(OEt)₂、および-CH(OMe)(OEt)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ヘミアセタール：-CH(OH)(OR¹)、ただし、R¹は、ヘミアセタール置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、-CH(OH)(OMe)および-CH(OH)(OEt)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ケタール：-CR(OR¹)(OR²)、ただし、R¹およびR²は、アセタールに関して定義されるとおりであり、Rは、水素以外のケタール置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。ケタール基の例としては、-C(Me)(OMe)₂、-C(Me)(OEt)₂、-C(Me)(OMe)(OEt)、-C(Et)(OMe)₂、-C(Et)(OEt)₂、および-C(Et)(OMe)(OEt)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ヘミケタール：-CR(OH)(OR¹)、ただし、R¹は、ヘミアセタールに関して定義されるとおりであり、Rは、水素以外のヘミケタール置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、-C(Me)(OH)(OMe)、-C(Et)(OH)(OMe)、-C(Me)(OH)(OEt)、および-C(Et)(OH)(OEt)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

オキソ(ケト、-オン)：=O

チオン(チオケトン)：=S

イミノ(イミン)：=NR、ただし、Rは、イミノ置換基、たとえば、水素、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくは水素またはC_1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、=NH、=NMe、=NEt、および=NPhが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ホルミル(カルバルデヒド、カルボキサルデヒド)：-C(=O)H

アシル(ケト)：-C(=O)R、ただし、Rは、アシル置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基(C_1〜7アルキルアシルもしくはC_1〜7アルカノイルとしても参照される)、C_3〜20ヘテロシクリル基(C_3〜20ヘテロシクリルアシルとしても参照される)、またはC_5〜20アリール基(C_5〜20アリールアシルとしても参照される)、好ましくはC_1〜7アルキル基である。アシル基の例としては、-C(=O)CH₃(アセチル)、-C(=O)CH₂CH₃(プロピオニル)、-C(=O)C(CH₃)₃(t-ブチリル)、および-C(=O)Ph(ベンゾイル、フェノン)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

カルボキシ(カルボン酸)：-C(=O)OH

チオカルボキシ(チオカルボン酸)：-C(=S)SH

チオロカルボキシ(チオロカルボン酸)：-C(=O)SH

チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：-C(=S)OH

イミド酸：-C(=NH)OH

ヒドロキサム酸：-C(=NOH)OH

エステル(カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル)：-C(=O)OR、ただし、Rは、エステル置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、-C(=O)OCH₃、-C(=O)OCH₂CH₃、-C(=O)OC(CH₃)₃、および-C(=O)OPhが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

アシルオキシ(逆エステル)：-OC(=O)R、ただし、Rは、アシルオキシ置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、-OC(=O)CH₃(アセトキシ)、-OC(=O)CH₂CH₃、-OC(=O)C(CH₃)₃、-OC(=O)Ph、および-OC(=O)CH₂Phが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

オキシカルボイルオキシ：-OC(=O)OR、ただし、Rは、エステル置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、-OC(=O)OCH₃、-OC(=O)OCH₂CH₃、-OC(=O)OC(CH₃)₃、および-OC(=O)OPhが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

アミノ：-NR¹R²、ただし、R¹およびR²は、独立して、アミノ置換基、たとえば、水素、C_1〜7アルキル基(C_1〜7アルキルアミノもしくはジ-C_1〜7アルキルアミノとしても参照される)、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくは、HまたはC_1〜7アルキル基であり、あるいは「環状」アミノ基の場合、R¹およびR²は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4〜8個の環原子を有するヘテロ環式環を形成する。アミノ基は、第一級(-NH₂)、第二級(-NHR¹)、もしくは第三級(-NHR¹R²)であってもよく、カチオン形で第四級(-⁺NR¹R²R³)であってもよい。アミノ基の例としては、-NH₂、-NHCH₃、-NHC(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂、および-NHPhが挙げられるが、これらに限定されるものではない。環状アミノ基の例としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、およびチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

アミド(カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド)：-C(=O)NR¹R²、ただし、R¹およびR²は、独立して、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基である。アミド基の例としては、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)NHCH₂CH₃、および-C(=O)N(CH₂CH₃)₂、さらにはたとえば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、およびピペラジノカルボニルの場合のように、R¹およびR²が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式構造を形成するアミド基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

チオアミド(チオカルバミル)：-C(=S)NR¹R²、ただし、R¹およびR²は、独立して、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基である。アミド基の例としては、-C(=S)NH₂、-C(=S)NHCH₃、-C(=S)N(CH₃)₂、および-C(=S)NHCH₂CH₃が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

アシルアミド(アシルアミノ)：-NR¹C(=O)R²、ただし、R¹は、アミド置換基、たとえば、水素、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくは水素またはC_1〜7アルキル基であり、そしてR²は、アシル置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくは水素またはC_1〜7アルキル基である。アシルアミド基の例としては、-NHC(=O)CH₃、-NHC(=O)CH₂CH₃、および-NHC(=O)Phが挙げられるが、これらに限定されるものではない。R¹およびR²は、一緒になって、たとえば、スクシンイミジル、マレイミジル、およびフタルイミジル：

の場合のように、環状構造を形成してもよい。

アミノカルボニルオキシ：-OC(=O)NR¹R²、ただし、R¹およびR²は、独立して、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHMe、-OC(=O)NMe₂、および-OC(=O)NEt₂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ウレイド：-N(R¹)CONR²R³、ただし、R²およびR³は、独立して、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基であり、そしてR¹は、ウレイド置換基、たとえば、水素、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくは水素またはC_1〜7アルキル基である。ウレイド基の例としては、-NHCONH₂、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe₂、-NHCONEt₂、-NMeCONH₂、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe₂、および-NMeCONEt₂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

グアニジノ：-NH-C(=NH)NH₂

テトラゾリル：4個の窒素原子と1個の炭素原子とを有する五員芳香環、

イミノ：=NR、ただし、Rは、イミノ置換基、たとえば、たとえば、水素、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはHまたはC_1〜7アルキル基である。イミノ基の例としては、=NH、=NMe、および=NEtが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

アミジン(アミジノ)：-C(=NR)NR²、ただし、各Rは、アミジン置換基、たとえば、水素、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはHまたはC_1〜7アルキル基である。アミジン基の例としては、-C(=NH)NH₂、-C(=NH)NMe₂、および-C(=NMe)NMe₂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ニトロ：-NO₂

ニトロソ：-NO

アジド：-N₃

シアノ(ニトリル、カルボニトリル)：-CN

イソシアノ：-NC

シアナト：-OCN

イソシアナト：-NCO

チオシアノ(チオシアナト)：-SCN

イソチオシアノ(イソチオシアナト)：-NCS

スルフヒドリル(チオール、メルカプト)：-SH

チオエーテル(スルフィド)：-SR、ただし、Rは、チオエーテル置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基(C_1〜7アルキルチオ基としても参照される)、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。C_1〜7アルキルチオ基の例としては、-SCH₃および-SCH₂CH₃が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ジスルフィド：-SS-R、ただし、Rは、ジスルフィド置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基(本明細書中ではC_1〜7アルキルジスルフィドとしても参照される)である。C_1〜7アルキルジスルフィド基の例としては、-SSCH₃および-SSCH₂CH₃が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

スルフィン(スルフィニル、スルホキシド)：-S(=O)R、ただし、Rは、スルフィン置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。スルフィン基の例としては、-S(=O)CH₃および-S(=O)CH₂CH₃が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

スルホン(スルホニル)：-S(=O)₂R、ただし、Rは、スルホン置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基(たとえば、フッ素化もしくは過フッ素化C_1〜7アルキル基を含む)である。スルホン基の例としては、-S(=O)₂CH₃(メタンスルホニル、メシル)、-S(=O)₂CF₃(トリフリル)、-S(=O)₂CH₂CH₃(エシル)、-S(=O)₂C₄F₉(ノナフリル)、-S(=O)₂CH₂CF₃(トレシル)、-S(=O)₂CH₂CH₂NH₂(タウリル)、-S(=O)₂Ph(フェニルスルホニル、ベシル)、4-メチルフェニルスルホニル(トシル)、4-クロロフェニルスルホニル(クロシル)、4-ブロモフェニルスルホニル(ブロシル)、4-ニトロフェニル(ノシル)、2-ナフタレンスルホネート(ナプシル)、および5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-イルスルホネート(ダンシル)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

スルフィン酸(スルフィノ)：-S(=O)OH、-SO₂H

スルホン酸(スルホ)：-S(=O)₂OH、-SO₃H

スルフィネート(スルフィン酸エステル)：-S(=O)OR；ただし、Rは、スルフィネート置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。スルフィネート基の例としては、-S(=O)OCH₃(メトキシスルフィニル;メチルスルフィネート)および-S(=O)OCH₂CH₃(エトキシスルフィニル;エチルスルフィネート)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

スルホネート(スルホン酸エステル)：-S(=O)₂OR、ただし、Rは、スルホネート置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。スルホネート基の例としては、-S(=O)₂OCH₃(メトキシスルホニル；メチルスルホネート)および-S(=O)₂OCH₂CH₃(エトキシスルホニル；エチルスルホネート)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

スルフィニルオキシ：-OS(=O)R、ただし、Rは、スルフィニルオキシ置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、-OS(=O)CH₃および-OS(=O)CH₂CH₃が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

スルホニルオキシ：-OS(=O)₂R、ただし、Rは、スルホニルオキシ置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、-OS(=O)₂CH₃(メシレート)および-OS(=O)₂CH₂CH₃(エシレート)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

スルフェート：-OS(=O)₂OR；ただし、Rは、スルフェート置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。スルフェート基の例としては、-OS(=O)₂OCH₃および-SO(=O)₂OCH₂CH₃が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

スルファミル(スルファモイル；スルフィン酸アミド；スルフィンアミド)：-S(=O)NR¹R²、ただし、R¹およびR²は、独立して、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基である。スルファミル基の例としては、-S(=O)NH₂、-S(=O)NH(CH₃)、-S(=O)N(CH₃)₂、-S(=O)NH(CH₂CH₃)、-S(=O)N(CH₂CH₃)₂、および-S(=O)NHPhが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

スルホンアミド(スルフィンアモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド)：-S(=O)₂NR¹R²、ただし、R¹およびR²は、独立して、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NH(CH₃)、-S(=O)₂N(CH₃)₂、-S(=O)₂NH(CH₂CH₃)、-S(=O)₂N(CH₂CH₃)₂、および-S(=O)₂NHPhが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

スルファミノ：-NR¹S(=O)₂OH、ただし、R¹は、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、-NHS(=O)₂OHおよび-N(CH₃)S(=O)₂OHが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

スルホンアミノ：-NR¹S(=O)₂R、ただし、R¹は、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基であり、そしてRは、スルホンアミノ置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、-NHS(=O)₂CH₃および-N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

スルフィンアミノ：-NR¹S(=O)R、ただし、R¹は、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基であり、そしてRは、スルフィンアミノ置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、-NHS(=O)CH₃および-N(CH₃)S(=O)C₆H₅が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ホスフィノ(ホスフィン)：-PR₂、ただし、Rは、ホスフィノ置換基、たとえば、-H、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくは-H、C_1〜7アルキル基、またはC_5〜20アリール基である。ホスフィノ基の例としては、-PH₂、-P(CH₃)₂、-P(CH₂CH₃)₂、-P(t-Bu)₂、および-P(Ph)₂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ホスホ：-P(=O)₂

ホスフィニル(ホスフィンオキシド)：-P(=O)R₂、ただし、Rは、ホスフィニル置換基、たとえば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基またはC_5〜20アリール基である。ホスフィニル基の例としては、-P(=O)(CH₃)₂、-P(=O)(CH₂CH₃)₂、-P(=O)(t-Bu)₂、および-P(=O)(Ph)₂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ホスホン酸(ホスホノ)：-P(=O)(OH)₂

ホスホネート(ホスホノエステル)：-P(=O)(OR)₂、ただし、Rは、ホスホネート置換基、たとえば、-H、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくは、-H、C_1〜7アルキル基、またはC_5〜20アリール基である。ホスホネート基の例としては、-P(=O)(OCH₃)₂、-P(=O)(OCH₂CH₃)₂、-P(=O)(O-t-Bu)₂、および-P(=O)(OPh)₂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

リン酸(ホスホノオキシ)：-OP(=O)(OH)₂

ホスフェート(ホスホノオキシエステル)：-OP(=O)(OR)₂、ただし、Rは、ホスフェート置換基、たとえば、-H、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくは-H、C_1〜7アルキル基、またはC_5〜20アリール基である。ホスフェート基の例としては、-OP(=O)(OCH₃)₂、-OP(=O)(OCH₂CH₃)₂、-OP(=O)(O-t-Bu)₂、および-OP(=O)(OPh)₂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

亜リン酸：-OP(OH)₂

ホスファイト：-OP(OR)₂、ただし、Rは、ホスファイト置換基、たとえば、-H、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくは、-H、C_1〜7アルキル基、またはC_5〜20アリール基である。ホスファイト基の例としては、-OP(OCH₃)₂、-OP(OCH₂CH₃)₂、-OP(O-t-Bu)₂、および-OP(OPh)₂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ホスホロアミダイト：-OP(OR¹)-NR² ₂、ただし、R¹およびR²は、ホスホロアミダイト置換基、たとえば、-H、(場合により置換されていてもよい)C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくは、-H、C_1〜7アルキル基、またはC_5〜20アリール基である。ホスホロアミダイト基の例としては、-OP(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂、-OP(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂、および-OP(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂を挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ホスホロアミデート：-OP(=O)(OR¹)-NR² ₂、ただし、R¹およびR²は、ホスホロアミデート置換基、たとえば、-H、(場合により置換されていてもよい)C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、またはC_5〜20アリール基、好ましくは、-H、C_1〜7アルキル基、またはC_5〜20アリール基である。ホスホロアミデート基の例としては、-OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂、-OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂、および-OP(=O)(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

アルキレン
C_3〜12アルキレン：本明細書中で使用される「C_3〜12アルキレン」という用語は、脂肪族であっても脂環式であってもよくかつ飽和であっても部分不飽和であっても完全不飽和であってもよい3〜12個の炭素原子(とくに明記されていないかぎり)を有する炭化水素化合物の2個の水素原子を両方とも同一の炭素原子からまたは2個の異なる炭素原子のそれぞれから1個ずつ除去することにより得られる二座部分を意味する。したがって、「アルキレン」という用語には、以下で論じられるサブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが包含される。

線状飽和C_3〜12アルキレン基の例としては、-(CH₂)_n-(ここで、nは、3〜12の整数である)、たとえば、-CH₂CH₂CH₂-(プロピレン)、-CH₂CH₂CH₂CH₂-(ブチレン)、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-(ペンチレン)、および-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-(ヘプチレン)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

分枝状飽和C_3〜12アルキレン基の例としては、-CH(CH₃)CH₂-、-CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)CH₂-、および-CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂-が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

線状部分不飽和C_3〜12アルキレン基(C_3〜12アルケニレン基およびC_3〜12アルキニレン基)の例としては、-CH=CH-CH₂-、-CH₂-CH=CH₂-、-CH=CH-CH₂-CH₂-、-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-CH₂-、-CH=CH-CH=CH-CH₂-CH₂-、-CH=CH-CH₂-CH=CH-、-CH=CH-CH₂-CH₂-CH=CH-、および-CH₂-C≡C-CH₂-が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

分枝状部分不飽和C_3〜12アルキレン基(C_3〜12アルケニレン基およびC_3〜12アルキニレン基)の例としては、-C(CH₃)=CH-、-C(CH₃)=CH-CH₂-、-CH=CH-CH(CH₃)-、および-C≡C-CH(CH₃)-が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

脂環式飽和C_3〜12アルキレン基(C_3〜12シクロアルキレン)の例としては、シクロペンチレン(たとえばシクロペント-1,3-イレン)およびシクロヘキシレン(たとえばシクロヘキス-1,4-イレン)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

脂環式部分不飽和C_3〜12アルキレン基(C_3〜12シクロアルキレン)の例としては、シクロペンテニレン(たとえば、4-シクロペンテン-1,3-イレン)、シクロヘキセニレン(たとえば、2-シクロヘキセン-1,4-イレン；3-シクロヘキセン-1,2-イレン；2,5-シクロヘキサジエン-1,4-イレン)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

増殖性疾患
当業者であれば、候補化合物によりいずれかの特定の細胞タイプの増殖性病状が治療される否かを容易に決定可能である。例として、特定の化合物により提供される活性を評価すべく便利に使用可能であるアッセイについて、以下の実施例で説明する。

「増殖性疾患」という用語は、in vitroであるかin vivoであるかにかかわらず、過剰もしくは異常な細胞の望ましくない不要もしくは無制御な細胞増殖、たとえば、新生物性もしくは過形成性の増殖を意味する。

増殖性病状の例には、限定されるものではないが、良性、前癌性、および悪性の細胞増殖が包含され、具体的には、新生物および腫瘍(たとえば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫(astrocyoma)、骨腫)、癌(たとえば、肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、結腸癌、乳癌(breast carinoma)、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫)、白血病、乾癬、骨疾患、繊維増殖性障害(たとえば、結合組織の繊維増殖性障害)、ならびにアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

限定されるものではないが、肺、胃腸(たとえば、腸、結腸を包含する)、胸部(乳房)、卵巣、前立腺、肝臓(肝性)、腎臓(腎性)、膀胱、膵臓、脳、および皮膚をはじめとする任意のタイプの細胞を治療することが可能である。

治療方法
上述したように、本発明は、治療法における式IIIで示される化合物の使用を提供する。また、治療を必要とする被験者に治療上有効な量の式IIIで示される化合物を好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む治療方法をも提供する。これは、本発明の第3の態様である。「治療上有効な量」という用語は、患者に有益性が認められるのに十分な量である。そのような有益性は、少なくとも1種の症状の寛解だけであってもよい。実際の投与量ならびに投与の速度および時間経過は、治療される対象の性質および重症度に依存するであろう。治療の処方(たとえば、投与量に関する決定)は、一般医および他の医師の責任の範囲内にある。

化合物は、治療される病状に応じて、単独で投与するかまたは他の治療と併用して同時にまたは逐次的に投与することが可能である。治療および療法の例としては、化学療法(たとえば薬剤などの活性作用剤の投与；手術；および放射線療法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。式IIIで示される化合物が、in vivoで除去されうるカルバメート系窒素保護基を保有する場合、WO 00/12507(ADEPT、GDEPT、およびPDT)に記載の治療方法を使用することが可能である。

本発明に係る医薬組成物および本発明に従って使用される医薬組成物は、活性成分(すなわち、式IIIで示される化合物)に加えて、製薬上許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、または当業者に周知である他の材料を含みうる。そのような材料は、無毒でなければならず、しかも活性成分の効力を妨害するものであってはならない。担体または他の材料の正確な性質は、投与経路に依存するであろう。投与経路は、経口経路、またはたとえば皮膚、皮下、もしくは静脈内の注射による経路でありうる。

経口投与に供される医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、または液体製剤の形をとりうる。錠剤は、固体担体または補助剤を含みうる。液体医薬組成物は、一般的には、水、石油、動物油または植物油、鉱油または合成油のような液体担体を含む。生理食塩水、デキストロース溶液もしくは他のサッカリド溶液、またはグリコール類(たとえば、エチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはポリエチレングリコール)を組み込むことも可能である。カプセル剤は、ゼラチンのような固体担体を含みうる。

静脈内注射、皮膚注射、もしくは皮下注射、または罹患部位での注射に供される場合、活性成分は、発熱原を含まずしかも好適なpH、等張性、および安定性を有する非経口的に許容しうる水溶液剤の形態をとるであろう。当業者であれば、たとえば、食塩注射液、リンゲル注射液、乳酸加リンゲル注射液のような等張性媒体を用いて、好適な溶液剤を調製することが十分に可能である。所要により、保存剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤、および/または他の添加剤を組み込むことが可能である。

包含される他の形態
とくに明記されていないかぎり、以上の事項には、これらの置換基の周知のイオン形、塩形、溶媒和形、および保護形が包含される。たとえば、カルボン酸(-COOH)が言及された場合、そのアニオン(カルボキシレート)形(-COO^-)、塩形、または溶媒和形、さらには従来の保護形も包含される。同様に、アミノ基が言及された場合、アミノ基のプロトン化形(-N⁺HR¹R²)、塩形、または溶媒和形、たとえば塩酸塩、さらにはアミノ基の従来の保護形が包含される。同様に、ヒドロキシル基が言及された場合、そのアニオン形(-O^-)、塩形、または溶媒和形、さらには従来の保護形が包含される。

異性体、塩、および溶媒和物
ある種の化合物は、1種以上の特定の幾何異性形、光学異性形、鏡像異性形、ジアステレオ異性形、エピ異性形、アトロプ異性形、立体異性形、互変異性形、配座異性形、またはアノマー異性形、たとえば、限定されるものではないが、シス形およびトランス形；E形およびZ形；c形、t形、およびr形；エンド形およびエキソ形；R形、S形、およびメソ形；D形およびL形；d形およびl形；(+)形および(-)形；ケト形、エノール形、およびエノラート形；シン形およびアンチ形；シンクリナル形およびアンチクリナル形；α形およびβ形；アキシアル形およびエクアトリアル形；船形、椅子形、ねじれ形、封筒形、および半椅子形；ならびにそれらの組合せで存在可能である。これ以降では、「異性体」(または「異性形」)として一括して参照される。

好ましくは、本発明に係る化合物は、C11位に次の立体化学を有する：

互変異性形に関して以下で論述される場合を除いて、構造異性体(すなわち、空間内の原子の位置が単に異なるのではなく原子間の結合が異なる異性体)は、本明細書中で使用される「異性体」という用語からとくに除外されることに留意されたい。たとえば、メトキシ基(-OCH₃)が言及された場合、その構造異性体であるヒドロキシメチル基-CH₂OHが言及されたと解釈されることはない。同様に、オルト-クロロフェニルが言及された場合、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルが言及されたと解釈されることはない。しかしながら、構造のクラスが言及された場合、そのクラスに属する構造異性形が包含されることは当然であろう(たとえば、C_1〜7アルキルには、n-プロピルおよびiso-プロピルが包含され；ブチルには、n-、iso-、sec-、およびtert-ブチルが包含され；メトキシフェニルには、オルト-、メタ-、およびパラ-メトキシフェニルが包含される)。

たとえば、次の互変異性対：ケト/エノール(以下に示される)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ(hyroxyazo)、およびニトロ/アシニトロに見られるような互変異性形、たとえば、ケト形、エノール形、およびエノラート形は、以上の除外の対象にはならない。

1つ以上の同位体置換を有する化合物は、「異性体」という用語にとくに包含されることに留意されたい。たとえば、Hは、¹H、²H(D)、および³H(T)を含む任意の同位体形で存在可能であり；Cは、¹²C、¹³C、および¹⁴Cを含む任意の同位体形で存在可能であり；Oは、¹⁶Oおよび¹⁸Oを含む任意の同位体形で存在可能であり；他の場合も同様である。

とくに明記されていないかぎり、特定の化合物が言及された場合、その(完全もしくは部分)ラセミ混合物および他の混合物を含めて、そのような異性形がすべて包含される。そのような異性形の調製方法(たとえば不斉合成)および分離方法(たとえば、分別結晶化手段やクロマトグラフィー手段)は、当技術分野で公知であるか、または本明細書に教示される方法もしくは公知の方法を慣例に従って適合化させることにより容易に得られる。

とくに明記されていないかぎり、特定の化合物が言及された場合、たとえば以下に論じられるようなそのイオン形、塩形、溶媒和形、および保護形もまた包含される。

活性化合物の対応する塩(たとえば、製薬上許容される塩)を調製し、精製し、かつ/または取り扱うことが好都合であるかまたは望ましいこともある。製薬上許容される塩の例については、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)に論じられている。

たとえば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性になりうる官能基(たとえば、-COOHは-COO^-になりうる)を有する場合、好適なカチオンを用いて塩を形成することが可能である。好適な無機カチオンの例としては、Na⁺やK⁺のようなアルカリ金属イオン、Ca²⁺やMg²⁺のようなアルカリ土類カチオン、およびAl⁺³のような他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン(すなわちNH₄ ⁺)および置換アンモニウムイオン(たとえば、NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、さらにはリシンやアルギニンのようなアミノ酸から誘導されるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、N(CH₃)₄ ⁺である。

化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性になりうる官能基(たとえば、-NH₂は-NH₃ ⁺になりうる)を有する場合、好適なアニオンを用いて塩を形成することが可能である。好適な無機アニオンの例としては、次の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

好適な有機アニオンの例としては、次の有機酸：2-アセチルオキシ安息香酸(2-acetyoxybenzoic)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸(glucheptonic)、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な高分子有機アニオンの例としては、次の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

興味深い特定の塩形は、R¹⁰およびR¹⁶がイミン結合を形成する式IIIで示される化合物から、該化合物を重亜硫酸塩と反応させてPBDの重亜硫酸塩誘導体を形成することにより、生成可能である。これらの化合物は、

〔式中、Mは、一価の製薬上許容されるカチオンであるか、または化合物が二量体である場合、2個のM基は、一緒になって、二価の製薬上許容されるカチオンを表してもよく、そして他の基は、先に定義されるとおりである〕
として表しうる。

活性化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、かつ/または取り扱うことが好都合であるかまたは望ましいこともある。「溶媒和物」という用語は、本明細書中では従来の意味で使用され、溶質(たとえば、活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒との複合体を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は、便宜的に、一水和物、二水和物、三水和物などのような水和物であるとみなしうる。

本発明にとくに関連の深い溶媒和物は、溶媒がPBD部分のイミン結合に沿って付加されるものであり、溶媒が水またはアルコール(R^AOH、ここで、R^Aは、先に記載されるようなエーテル置換基である)の場合が以下に示されている。

これらの形態は、PBDのカルビノールアミン形およびカルビノールアミンエーテル形と呼ぶことができる。これらの平衡のバランスは、化合物が見いだされる条件さらにはこの部分自体の性質に依存する。

一般的には、求核性溶媒であればいずれも、ヒドロキシル性溶媒に関して先に示されるような溶媒和物を形成しうる。他の求核性溶媒としては、チオールおよびアミンが挙げられる。

これらの溶媒和物は、たとえば凍結乾燥により、固体形態で単離可能である。

一般的合成経路
PBD化合物の合成については、WO 00/12508に広範に論述されている(その論述内容は、参照により本明細書に組み入れられるものとする)。その特許出願に論述されるように、PBDに至る好ましい経路における主要な工程は、11位になる位置におけるアルデヒド(またはその機能的等価物)の生成およびその位置へのPro-N10-窒素による攻撃を伴う環化によるB環の形成である：

上記式中、置換基は、本発明の第2の態様に定義されるとおりである。「マスク化アルデヒド」-CPQは、アセタールであってもチオアセタールであってもよく、その場合、環化は、アンマスキングを必要とする。他の選択肢として、それは、アルコール-CHOHであってもよく、その場合、反応は、たとえば、TPAP、TEMPO、またはDMSO(Swern酸化)を利用した酸化を必要とする。

この反応では、R¹²は、好ましくはO-R¹⁴(すなわち保護ヒドロキシ基)であり、かつR¹³は、Hである。

マスク化アルデヒド化合物は、対応する2,4-置換ピロリジンを2-ニトロ安息香酸と縮合させることにより生成可能である：

次に、ニトロ基を-NH₂に還元し、そして式IVで示される化合物中に除去可能な窒素保護基を提供する好適な作用剤(たとえばクロロホルメート)との反応により保護することが可能である。

酸化-環化手順を含む方法をスキーム1に示す(他のタイプの環化については、スキーム2を参照して後で説明する)。

A4シーブを用いてアルコール(B)(Pro-N10-窒素は、一般的にはカルバメートとして保護されている)にテトラプロピルアンモニウムペルルテネート(TPAP)/N-メチルモルホリンN-オキシド(NMO)を作用させると、自発的なB環の閉環を伴う酸化が起こって所望の生成物IVが得られる。TPAP/NMO酸化手順は、小スケールの反応にとくに便利であることが判明しており、一方、DMSOに基づく酸化方法(特定的にはSwern酸化)の使用は、より大スケールの操作(たとえば、>1g)で優位性を示すことが判明している。とくに好ましい酸化剤は、CH₂Cl₂に溶解された(ジアセトキシヨード)ベンゼン(1.1eq)およびTEMPO(0.1eq)である。

非環化アルコール(B)は、式Dで示される窒素保護試薬(好ましくはクロロホルメートまたは酸クロライドである)をアミノアルコールCの溶液に、一般的には溶解状態で、一般的にはピリジン(好ましくは2当量)のような塩基の存在下で、適度な温度で(たとえば0℃で)反応させることにより調製可能である。これらの条件下では、O-アシル化は、通常、ほとんどまたはまったく観測されない。

主要なアミノアルコールCは、分子の残りの部分をそのままの状態に放置する方法を選択して対応するニトロ化合物Eを還元することにより調製可能である。好適な溶媒(たとえば還流メタノール)中でEを塩化スズ(II)で処理すると、一般的には、スズ塩の除去後に高収率で所望の生成物が得られる。

Eにヒドラジン/ラネーニッケルを作用させるとスズ塩の生成が回避され、より高い収率でCを得ることが可能であるが、この方法は、可能性のあるC環およびA環の置換基の範囲との適合性が低い。たとえば、C環不飽和が存在する場合(環自体またはR₂もしくはR₃のいずれかに)、この技法は不適切である可能性がある。他の好適な還元手段は、触媒としてパラジウム担持カーボンを用いる接触水素化であろう。

式Eで示されるニトロ化合物は、たとえば、N₂雰囲気下で-25℃でK₂CO₃の存在下で、適切なo-ニトロベンゾイルクロライドを式Fで示される化合物にカップリングさせることにより調製可能である。式Fで示される化合物は、たとえば、L-トランス-ヒドロキシプロリンから誘導されるケトンをオレフィン化することにより、容易に調製可能である。ケトン中間体はまた、パラジウム媒介カップリング反応に使用するためにエノールトリフレートに変換することにより利用することも可能である。

o-ニトロベンゾイルクロライドは、式Gで示されるo-ニトロ安息香酸(または加水分解後のアルキルエステル)から合成され、o-ニトロ安息香酸自体は、バニリン酸(またはアルキルエステル)誘導体Hから調製される。これらのうちの多くは、市販されており、いくつかは、Althuis, T.H. and Hess, H.J., J. Medicinal Chem., 20(1), 146-266 (1977)に開示されている。

他の選択肢としての環化(スキーム2)

スキーム1では、最後の工程または最後から2番目の工程は、酸化的環化であった。チオアセタールカップリングを用いる他の選択肢をスキーム2に示す。水銀媒介アンマスキングにより環化を引き起こすと保護PBD化合物IVが得られる。

チオアセタール化合物は、スキーム2に示されるように調製可能である。すなわち、文献に記載の手順を用いてチオアセタール保護C環[文献に記載の方法により調製される：Langley, D.R. & Thurston, D.E., J. Organic Chemistry, 52, 91-97 (1987)]をo-ニトロ安息香酸(または加水分解後のアルキルエステル)(G)にカップリングさせる。得られるニトロ化合物は、チオアセタール基があるので、水素化により還元することができない。したがって、塩化スズ(II)法を用いてアミンを得る。次に、たとえば、2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメートのようなクロロホルメートまたは酸クロライドとの反応により、これをN保護する。

アセタール含有C環は、酸性条件の使用を含む他の方法を利用して脱保護を行うことにより、このタイプの経路で他の選択肢として使用することが可能である。

二量体合成(スキーム3)

PBD二量体は、保護PBD単量体の合成用に開発されたストラテジーを用いて合成可能である。スキーム3に示される合成経路は、二量体結合が式-O-(CH₂)_n-O-で示されるときの化合物を示している。二量体形成の工程は、通常、ビス(ニトロ酸)G'を形成するように行われる。次に、以上のスキーム1またはスキーム2のいずれかに記載の化合物Gとしてこの化合物を処理することが可能である。

ビス(ニトロ酸)G'は、ビス(カルボン酸)をニトロ化することにより(たとえば、70%硝酸を用いて)、取得可能である。これは、塩基性条件下で適切なジヨードアルカンを用いて2当量の適合する安息香酸をアルキル化することにより、合成可能である。多くの安息香酸は、市販されており、他のものは、従来法により合成可能である。他の選択肢として、適切なアルカンジオールを用いてMitsunobuエーテル化により、適合する安息香酸エステルを連結一体化させ、続いて、ニトロ化し、次に、加水分解(図示されていない)を行うことが可能である。

ビス(ニトロ酸)の他の選択肢としての合成は、たとえば過マンガン酸カリウムを用いるビス(ニトロアルデヒド)の酸化を利用するものである。これもまた、たとえば70%HNO₃を用いてビス(アルデヒド)を直接ニトロ化することにより取得可能である。最後に、ビス(アルデヒド)は、適切なアルカンジオールを用いて2当量のベンズアルデヒドをMitsunobuエーテル化に付すことにより取得可能である。

PBDに至る他の選択肢としての経路
N10保護PBDを合成する他の選択肢としての方法は、イソシアネート中間体の使用が記載されているGB0321295.8(2003年9月11日出願)に基づく優先権を主張する同時係属出願PCT/GB2004/003873(2004年9月10日出願)に開示されている。

式Iで示される化合物の生成

環化によるB環の形成に続いて、次に、好ましくは、IIbを提供するように従来の手段によりC11-アルコールIVを再保護する。たとえば、R¹¹がTBSである場合、IVをTBSOTfおよび2,6-ルチジンと反応させることにより保護を行うことが可能である。次に、IIbからC2-保護基を切断してC2アルコールを提供する。たとえば、C2保護基(R¹⁴)がアシルである場合、K₂CO₃の水溶液を添加することにより、この脱保護を行うことが可能である。

C11位におけるこの再保護およびC2アルコールの脱保護により、C11位が影響を受けない形で選択的にC2アルコール位置の後続反応を行うことが可能になる。次に、C2-アルコールをケトンIIbに酸化することが可能である。好ましくは、この酸化は、良好な収率でSwern条件下で行われる。しかしながら、TPAP試薬またはDess Martin試薬を利用する他の酸化法もまた、良好な収率でケトンを提供する。

式Iで示される化合物中のR²が-OSO₂CH₃、-OSO₂(C_nF_2n+1)(ここで、n=0、1、もしくは4)、または-OSO₂R^Sである場合、IIbからの変換は、適切な無水物で処理することにより達成可能である。たとえば、R²がトリフレート(trfilate)である場合、ピリジンの存在下でDCM中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させる。

式Iで示される化合物中のR²が-Iまたは-Brである場合、IIbからの変換は、それぞれ、ヒドラジンおよびヨウ素または臭素との反応により達成可能である。

式Iで示される化合物中のR²が-Clである場合、IIbからの変換は、オキシ塩化リン(たとえばPOCl₃)との反応により達成可能である。

式IIIで示される化合物の合成

式Iで示されるこの化合物をさまざまな条件下で反応させることにより、ペンダント基がC2位に結合されたPBD前駆体分子IIIcを得ることが可能である。

特定的には、Suzuki、Stille、およびHeckカップリングのようなパラジウム触媒カップリングの使用が好ましい。パラジウム触媒は、任意の好適な触媒、たとえば、Pd(PPh₃)₄、Pd(OCOCH₃)₂、PdCl₂、Pd(dba)₃でありうる。カップリングさせる化合物は、任意の好適な反応物、たとえば、Heckの場合、sp² Hを有するアルケン；Stilleの場合、有機スタンナン；およびSuzukiの場合、有機ホウ素誘導体でありうる。

本発明の好ましい態様において、カップリングは、マイクロ波条件下で実施可能である。典型的には、Pd(PPh₃)₄のようなパラジウム触媒は、後処理が容易になるようにかつ触媒の再循環が行えるように、固体担持型、たとえばポリスチレン担持型である。トリフレートを完全に消費した後、PS-DEAMを用いて未反応ボロン酸を封鎖するとともに、相分離器カートリッジを用いてカップリング生成物を単離することが可能である。そのような方法を用いれば、2種以上(たとえば、10、20、もしくは30種まで)の化合物を同時にパラレル合成することが可能になる。

式IIIcで示される化合物中のイミン結合を標準的な方法により脱保護して脱保護化合物IIIaを得ることが可能である(使用溶媒に依存して、カルビノールアミン形またはカルビノールアミンエーテル(carboinolamine ether)形をとりうる)。たとえば、R¹⁰がAllocである場合、パラジウムを用いて脱保護を行ってN10保護基を除去し、続いて、水を脱離させることが可能である。R¹⁰がTrocである場合、Cd/Pb対を用いて脱保護を行って式IIIaで示される化合物を得ることが可能である。

窒素保護基(R¹⁰)が、所望の最終生成物に依然としてそれが含まれるようにするときの保護基である場合、たとえば、それがin vivoで除去されうる場合、好適な条件下で酸素保護基を除去することにより式IIIbで示される化合物を合成することが可能である。

さらなる好ましい選択肢
以下の好ましい選択肢は、先に記載されるような本発明の態様すべてに適用されうるか、または単一の態様に関連付けられうる。好ましい選択肢は、任意の組合せで同時に組み合わせることが可能である。

R⁶〜R⁹
化合物が二量体である場合、二量体架橋は、式-O-(CH₂)_n-O-(ここで、nは、3〜12、より好ましくは3〜7である)で示されるものが好ましい。置換基R⁸が連結して二量体架橋を形成することが好ましい。

R⁹は、好ましくはHである。

R⁶は、好ましくは、H、OH、OR、SH、NH₂、ニトロ、およびハロから選択され、より好ましくはHまたはハロ、最も好ましくはHである。

R⁷およびR⁸(化合物が二量体でない場合)は、好ましくは、独立して、H、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR'、およびハロから選択され、より好ましくは、独立して、H、OH、およびOR(ここで、Rは、好ましくは、場合により置換されていてもよい、C_1〜7アルキル基、C_3〜10ヘテロシクリル基、およびC_5〜10アリール基から選択される)から選択される。7位および8位のとくに好ましい置換基は、OMeおよびOCH₂Phである。

本発明の第1の態様において、R¹⁰は、好ましくはTrocである。R¹¹は、好ましくは、シリル酸素保護基(より好ましくはTBS)またはTHPである。R²は、好ましくはトリフレートである。したがって、本発明の第1の態様のとくに好ましい実施形態では、R¹⁰はTrocであり、R¹¹はTBSまたはTHPであり、かつR²はトリフレートである。

本発明の第2の態様において、R¹⁴は、好ましくはメチルエステルである。R¹¹は、好ましくは、シリル酸素保護基(より好ましくはTBS)またはTHPである。したがって、本発明の第2の態様のとくに好ましい実施形態では、R¹⁴はメチルエステルであり、かつR¹¹はTBSまたはTHPである。さらに、R¹⁰は、好ましくはTrocである。

本発明の第3の態様のいくつかの実施形態では、R¹⁰は、好ましくはTrocであり、かつR¹⁶は、O-R¹¹(ここで、R¹¹は、好ましくはシリル酸素保護基(より好ましくはTBS)またはTHPである)である。

本発明の第3の態様の他の実施形態では、R¹⁰およびR¹⁶は、一緒になって、N10とC11との間に二重結合を形成する。

本発明の第3の態様において、R¹⁵は、好ましくは、場合により置換されていてもよいC_5〜20アリール基および場合により置換されていてもよいC_1〜7アルキル基から選択される。ただし、この基は、C環中の二重結合に共役した炭素炭素二重結合または三重結合を有する。

本発明に係る新規な化合物は、好ましくは、N10とC11との間に二重結合を形成するR¹⁰およびR¹⁶を有する。好ましくは、本発明に係る新規な化合物は、C8を介する二量体である。すなわち、各単量体のR⁸基は、一緒になって、式-X-R"-X-を有する二量体架橋を形成して単量体を連結する。より好ましくは、二量体架橋は、式-O-(CH₂)_n-O-(ここで、nは、3〜12、より好ましくは3、5、または7である)で示される。R⁶、R⁷、およびR⁹に対する好ましい選択肢は、先に示されるとおりである。R¹⁵は、好ましくは、
(i)場合により置換されていてもよいC_5〜20アリール基；
(ii)置換C₂アルキル基；および
(iii)場合により置換されていてもよいC_3〜7アルキル基；
から選択される。

特定的には、以上の(ii)および(iii)の基は、好ましくは、C2とC3との間の結合に共役した炭素炭素二重結合または三重結合を有する。

以上の(i)の基は、より好ましくは、場合により置換されていてもよいC_5〜7アリール基、最も好ましくは、場合により置換されていてもよいフェニル基である。

(ii)の基は、好ましくは、アミド基(より好ましくは-C(=O)N(CH₃)₂であるアミド基)で置換されたビニル基；または場合により置換されていてもよいC_5〜7アリール基(より好ましくはフェニル)で置換されたエチニル基；のいずれかである。

(iii)の基は、好ましくは、場合により置換されていてもよいプロピレン基、たとえば-CH=CH-CH₃である。

Rが、場合により置換されていてもよいC_1〜12アルキルである場合、それは、場合により置換されていてもよいC_1〜7アルキルであることが好ましい。

実施例1 - 主要な二量体中間体(2-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]-1,10,11,11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (13))の生成

(2S,4R)-N-(ベンジルオキシカルボニル)-2-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-ヒドロキシピロリジン (1)

化合物1は、トランス-4-ヒドロキシ-L-プロリンから開始して当技術分野で公知の四工程法で高収率で生成される(S.J. Gregson et al., J. Med. Chem., 2004, 1161-1174)。

(2S,4R)-N-(ベンジルオキシカルボニル-2-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-オキシアセチルピロリジン (2)

ピリジン(18.3g, 18.7mL, 232mmol, 1.1eq)、無水酢酸(23.6g, 21.8mL, 232mmol, 1.1eq)、およびDMAP(5.14g, 42.1mmol、0.2eq)を、無水THF(1L)中の1(76.9g, 211mmol)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を16時間攪拌した。その後、TLC(95:5 v/v CHCl₃/MeOH)は、出発原料が完全に消費されたことを示した。過剰の溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣をEtOAc(1L)に溶解し、1N HCl(2×1L)、H₂O(1L)、ブライン(1L)で洗浄し、そして脱水した(MgSO₄)。濾過および溶媒のエバポレーションを行って無色の油(80.7g, 94%)としてアセテート2を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) (回転異性体) δ 7.36-7.12 (m, 5H), 5.30-5.10 (m, 3H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.74-3.55 (m, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.86 (s, 3H), 0.03 および 0.00 (s x 2, 6H); MS (ES), m/z (相対強度) 430 ([M + Na]⁺., 95), 408 ([M + H]⁺., 100).

(2S,4R)-2-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-オキシアセチルピロリジン (3)

無水エタノール(10mL)中のシリルエーテル2(1.95g, 4.80mmol)および10% Pd/C(0.17g)のスラリーを16時間にわたり45psiでParr水素化に付した。その後、TLC(95:5 v/v CHCl₃/MeOH)は、出発原料が完全に消費されたことを示した。反応混合物をセライトに通して濾過してPd/Cを除去し、フィルターパッドをエタノールで反復して洗浄した。過剰の溶媒を減圧下でロータリーエバポレーションにより除去して、淡橙色のワックス状油(1.28g, 98%)としてアミン3を得た：IR (CHCl₃) 3315, 2930, 2858, 1739, 1652, 1472, 1435, 1375, 1251, 1088, 838, 779, 667 cm^-1.

1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(2S,4R)-(5-メトキシ-2-ニトロ-1,4-フェニレン)カルボニル]]ビス[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-4-オキシアセチルピロリジン] (5)

触媒量のDMF(2滴)を無水THF(250mL)中のニトロ酸4(8.12g, 17.4mmol)¹およびオキサリルクロライド(3.80mL, 5.52g, 43.5mmol, 2.5eq)の攪拌溶液に添加した。初期の沈殿は、徐々に溶解した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた酸クロライド溶液を、窒素雰囲気下、0℃(氷/アセトン)で、THF(100mL)中のアミン3(11.9g, 43.5mmol, 2.5eq)、TEA(9.71mL, 7.05g, 69.7mmol, 4.0eq)、およびH₂O(2.26mL)の攪拌混合物に滴下した。反応混合物を室温に加温し、さらに2.5時間攪拌した。過剰のTHFをロータリーエバポレーションにより除去し、得られた残渣をH₂O(400mL)とEtOAc(400mL)との間で分配させた。層を分離させ、水性層をEtOAc(3×200mL)で抽出した。次に、合わせた有機層を飽和NH₄Cl(200mL)、飽和NaHCO₃(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、そして脱水した(MgSO₄)。濾過および溶媒のエバポレーションを行って、暗色の油として粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(99.7:0.3 v/v CHCl₃/MeOH)により精製して、薄黄色のガラス質(13.3g, 78%)として純粋なアミド5を単離した：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.60 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 5.06 (br s, 2H), 4.44 (br s, 2H), 4.25-4.20 (m, 4H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 4H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.92 (s, 6H), 0.80 (s, 18H), 0.00 (s x 2, 12H); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl₃) δ 171.0, 166.3, 154.5, 148.2, 137.4, 128.0, 127.2, 109.2, 108.5, 72.9, 65.6, 62.6, 57.4, 56.5, 54.8, 33.0, 28.6, 25.8, 21.0, 18.1; MS (ES), m/z (相対強度) 1000 ([M + Na]^+., 39), 978 ([M + H]^+., 63), 977 (M^+., 100), 812 (13).

1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(2S,4R)-(5-メトキシ-2-アミノ-1,4-フェニレン)カルボニル]]ビス[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-4-オキシアセチルピロリジン] (6)

亜二チオン酸ナトリウム(16.59g, 95.27mmol, 5eq)をH₂O(200mL)およびTHF(400mL)中のアミド5(18.6g, 19.1mmol)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を36時間攪拌し、その後、過剰のTHFをロータリーエバポレーションにより除去し、そして得られた残渣をEtOAc(3×250mL)で抽出した。次に、合わせた有機層をH₂O(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、そして脱水した(MgSO₄)。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュクロマトグラフィー(80:20 v/v ヘキサン/EtOAcからニートなEtOAcへのグラジエント)により精製して、黄色のフォーム(9.53g, 55%)として生成物6を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) (回転異性体) δ 6.70 および 6.67 (s x 2, 2H), 6.25 および 6.23 (s x 2, 2H), 5.20 (br s, 2H), 4.49 (br s, 4H), 4.16-4.05 (m, 6H), 3.70 (s, 6H), 3.68-3.57 (m, 4H), 2.36-2.27 (m, 4H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 0.85 (s, 18H), 0.01 および 0.00 (s x 2, 12H); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl₃) δ 170.6, 170.0, 141.1, 116.3, 113.1, 102.3, 102.1, 102.0, 66.2, 65.3, 65.2, 57.0, 28.9, 18.2; MS (ES), m/z (相対強度) 946 (M^+. + 29, 43), 933 ([M + 16]^+., 61), 932 ([M + 15]^+., 100), 918 ([M + H]⁺., 72).

1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(2S,4R)-[5-メトキシ-1,4-フェニレン-2-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルアミノ)]カルボニル]]ビス[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-4-オキシアセチルピロリジン] (7)

無水DCM(60mL)中の2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート(3.58mL, 5.50g, 26.0mmol, 2.2eq)の溶液を、-10℃(液体N₂/エタンジオール)で、無水DCM(150mL)中の無水ピリジン(3.82mL, 3.80g, 47.2mmol, 4.0eq)およびビス-アニリン6(10.8g, 11.8mmol)の溶液に滴下した。室温で16時間後、反応混合物を飽和NH₄Cl(2×150mL)、飽和CuSO₄(150mL)、H₂O(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、そして脱水した(MgSO₄)。濾過および溶媒のエバポレーションを行って黄色の粘性油を取得し、これをフラッシュクロマトグラフィー(70:30 v/v ヘキサン/EtOAc)により精製して、白色のガラス質(13.8g, 92%)として生成物7を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.42 (br s, 1H), 7.83 (s, 2H), 6.76 および 6.74 (s x 2, 2H), 5.21 (br s, 2H), 4.79 および 4.73 (d x 2, 4H, J = 12.0 Hz), 4.56 (br s, 2H), 4.26-4.23 (m, 4H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.60 (br s, 4H), 2.40-2.32 (m, 4H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.95 (s, 6H), 0.85 (s, 18H), 0.01 および 0.00 (s x 2, 12H); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl₃) δ 170.4, 169.2, 151.9, 151.5, 150.8, 143.4, 132.6, 114.4, 111.7, 95.3, 74.4, 65.5, 65.4, 57.3, 56.4, 32.5, 28.8, 25.8, 21.1, 18.1, 14.9; MS (ES), m/z (相対強度) 1306 ([M + 38]^+., 92), 1304 ([M + 36]^+., 100), 1282 ([M + 14]^+., 97), 1280 ([M + 12]^+., 55).

1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(2S,4R)-[5-メトキシ-1,4-フェニレン-2-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルアミノ)]カルボニル]]ビス(2-ヒドロキシメチル-4-オキシアセチルピロリジン) (8)

氷酢酸(310mL)およびH₂O(100mL)の混合物をTHF(250mL)中の7(13.8g, 10.9mmol)の溶液に添加して、室温で16時間攪拌した。反応混合物をDCM(750mL)で希釈し、そして飽和NaHCO₃(5L)で中和した。水性層をDCM(3×500mL)で抽出し、有機層を合わせてブライン(1L)で洗浄し、そして脱水した(MgSO₄)。TLC(60:40 v/v ヘキサン/EtOAc)は、出発原料が完全に消失したことを明確に示した。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(99.7:0.3 v/v CHCl₃/MeOHから96:4 v/v CHCl₃/MeOHへのグラジエント)により精製して、白色のガラス質(11.6g, >100%)として生成物8を得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.92 (br s, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.18 (br s, 2H), 4.78 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 4.72 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 4.50 (br s, 2H), 4.22-4.19 (m, 4H), 4.00 (br s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.76-3.52 (m, 6H), ), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H) 1.94 (s, 6H); ¹³C NMR (125.8 MHz, CDCl₃) δ 170.4, 152.2, 149.8, 145.0, 111.3, 106.5, 95.6, 74.4, 72.5, 65.4, 64.1, 58.7, 56.5, 56.3, 33.6, 29.l, 21.1.

1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(11S,11aS,2R)-10-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-11-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-オキシアセチル-1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (9)

TEMPO(0.69g, 4.42mmol, 0.4eq)およびBAIB(15.7g, 48.7mmol, 4.4eq)をDCM(150mL)中のジオール8(11.5g, 11.1mmol)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を2時間攪拌し、DCM(400mL)で希釈し、飽和NaHSO₃(500mL)、飽和NaHCO₃(500mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、そして脱水した(MgSO₄)。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(99.9:0.1 v/v CHCl₃/MeOHから99.7:0.3 v/v CHCl₃/MeOHへのグラジエント)により精製して、薄黄色のガラス質(4.43g, 39%)として生成物9を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 (s, 2H, H6), 6.84 (s, 2H, H9), 5.68 (d, 2H, J = 9.1 Hz, H11), 5.37-5.35 (m, 2H, H2), 5.18 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH2), 4.32-4.21 (m, 6H, OCH₂CH₂CH₂O, Troc CH₂), 4.03 (dd, 2H, J = 13.2, 2.6 Hz, H3), 3.92 (s, 6H, OCH₃ x 2), 3.39-3.69 (m, 4H, H3 および H11a), 2.39-2.35 (m, 6H, OCH₂CH₂CH₂O および H1), 2.03 (s, 6H, CH₃CO₂ x 2); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl₃) δ 170.4 (CH₃CO₂), 167.4 (C_quat), 154.3 (C_quat), 150.5 (C_quat), 149.1 (C_quat), 127.4 (C_quat), 124.9 (C_quat), 114.1 (C9), 110.9 (C6), 95.0 (Troc CCl₃), 87.5 (C11), 75.0 (Troc CH₂), 71.4 (C2), 65.5 (OCH₂CH₂CH₂O), 58.4 (C11a), 56.1 (OCH₃), 51.1 (C3), 35.8 (C1), 29.1 (OCH₂CH₂CH₂O), 21.0 (CH₃CO₂ ); MS (ES), m/z (相対強度) 1058 ([M + Na]^+., 100).

1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(11S,11aS,2R)-10-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-7-メトキシ-2-オキシアセチル-1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (10)

TBSOTf(2.70mL, 3.10g, 11.7mmol, 3.0eq)をDCM(50mL)中のビス-アルコール9(4.05g, 3.91mmol)および2,6-ルチジン(1.82mL, 1.68g, 15.6mmol, 4.0eq)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を2.5時間攪拌し、DCM(150mL)で希釈し、飽和CuSO₄(2×100mL)、飽和NaHCO₃(100mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、そして脱水した(MgSO₄)。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(99.9:0.1 v/v CHCl₃/MeOH)により精製して、白色のガラス質(5.05g, >100%)として生成物10を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.05 (s, 2H, H6), 6.52 (s, 2H, H9), 5.53 (d, 2H, J = 9.0 Hz, H11), 5.14 (br s, 2H, H2), 4.99 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH₂), 4.06-3.87 (m, 8H, OCH₂CH₂CH₂O, Troc CH₂ および H11a), 3.71 (s, 6H, OCH₃ x 2), 3.48-3.43 (m, 4H, H3), 2.21-2.11 (m, 4H, OCH₂CH₂CH₂O および H1), 2.03-1.96 (m, 2H, H1), 1.81 (s, 6H, CH₃CO₂ x 2), 0.63 (s, 18H, TBS CH₃ x 6), 0.00 (s x 2, 12H, TBS CH₃ x 4); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl₃) δ 170.3 (CH₃CO₂), 167.9 (C_quat), 153.6 (C_quat), 150.4 (C_quat), 149.2 (C_quat), 127.9 (C_quat), 125.5 (C_quat), 113.9 (C9), 110.7 (C6), 95.2 (Troc CCl₃), 88.2 (C11), 74.7 (Troc CH₂), 71.7 (C2), 65.0 (OCH₂CH₂CH₂O), 60.5 (C11a), 56.1 (OCH₃), 51.2 (C3), 36.2 (C1), 28.8 (OCH₂CH₂CH₂O), 25.6 (TBS CH₃), 21.0 (CH₃CO₂ ), 17.8 (TBS C_quat), 14.2 および 14.1 (TBS CH₃); MS (ES), m/z (相対強度) 1285 ([M + 21]^+., 100), 1265 ([M + H]^+., 75).

1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(11S,11aS,2R)-10-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-7-メトキシ-2-ヒドロキシ-1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (11)

H₂O(2mL)中のK₂CO₃(93mg, 0.67mmol, 5.0eq)の溶液をMeOH(3mL)中のアセテート10(170mg, 0.13mmol)の攪拌溶液に滴下した。初期の無色の溶液は、最終的に黄色に変化し、白色沈殿の生成が観測された。反応混合物を16時間攪拌した。この時、TLC(95:5 v/v CHCl₃/MeOH)は、出発原料が完全に消費されたことを示した。過剰の溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そして混合物を1N HClで注意深くpH7に中和した。得られた混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出し、次に、合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、そして脱水した(MgSO₄)。濾過および溶媒の除去を行って白色のガラス質(151mg, 95%)として生成物11を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.94 (s, 2H, H6), 6.52 (s, 2H, H9), 5.53 (d, 2H, J = 9.0 Hz, H11), 5.00 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH₂), 4.36-4.35 (m, 2H, H2), 4.06-3.82 (m, 8H, OCH₂CH₂CH₂O, Troc CH₂ および H3), 3.61 (s, 6H, OCH₃ x 2), 3.54-3.48 (m, 2H, H11a), 3.39-3.34 (m, 2H, H3), 2.96 および 2.95 (br s x 2, 2H, OH x 2), 2.21-2.20 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O), 2.19-2.08 (m, 2H, H1), 1.90-1.74 (m, 2H, H1), 0.64 (s, 18H, TBS CH₃ x 6), 0.00 (s, 12H, TBS CH₃ x 4); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl3) δ 168.5 (C_quat), 153.6 (C_quat), 150.3 (C_quat), 149.1 (C_quat), 127.9 (C_quat), 125.4 (C_quat), 113.9 (C9), 110.7 (C6), 95.2 (Troc CCl₃), 88.3 (C11), 74.7 (Troc CH2), 69.4 (C2),65.0 (OCH₂CH₂CH₂O), 60.9 (C11a), 55.9 (OCH₃), 54.1 (C3), 38.8 (C1), 28.9 (OCH₂CH₂CH₂O), 25.6 (TBS CH₃), 17.8 (TBS C_quat); MS (ES), m/z (相対強度) 1196 ([M + 16]^+., 100), 1181 ([M + H]^+., 82).

1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(11S,11aS)-10-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-7-メトキシ-2-オキソ-1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (12)

無水DCM(20mL)中の無水DMSO(0.82mL, 0.90g, 11.5mmol, 6.0eq)の溶液を、窒素雰囲気下、-60℃(液体N₂/CHCl₃)で、オキサリルクロライドの攪拌溶液(DCM中の2M溶液2.88mL, 5.76mmol, 3.0eq)に滴下した。-55℃で1.5時間攪拌した後、無水DCM(30mL)中の基質11(2.26g, 1.92mmol)の溶液を反応混合物に滴下し、次に、それを-45℃でさらに2時間攪拌した。無水DCM(90mL)中のTEA(10.8mL, 7.82g; 71.7mmol, 4.2eq)の溶液を混合物に滴下して、さらに30分間攪拌した。反応混合物を0℃に加温し、冷1N HCl(2×50mL)、H₂O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、そして脱水した(MgSO₄)。濾過および真空中で溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(70:30 v/v ヘキサン/EtOAcから40:60 v/v ヘキサン/EtOAcへのグラジエント)により精製して、白色のガラス質(1.62g, 72%)としてカルビノールアミン12を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.02 (s, 2H, H6), 6.54 (s, 2H, H9), 5.59 (d, 2H, J = 9.2 Hz, H11), 4.98 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH₂), 4.09-3.86 (m, 8H, OCH₂CH₂CH₂O, Troc CH₂ および H3), 3.75-3.66 (m, 10H, OCH₃ x 2, H11a, および H3), 2.72 (dd, 2H, J = 10.2, 19.6 Hz, H1), 2.82 (dd, 2H, J = 2.6, 19.6 Hz, H1), 2.22-2.19 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O), 0.63 (s, 18H, TBS CH₃ x 6), 0.00 (s x 2, 12H, TBS CH₃ x 4); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl₃) δ 207.7 (C2), 168.0 (C_quat), 153.7 (C_quat), 150.7 (C_quat), 149.4 (C_quat), 127.8 (C_quat), 124.6 (C_quat), 114.0 (C9), 110.6 (C6), 95.1 (Troc CCl₃), 87.4 (C11), 74.8 (Troc CH₂), 65.0 (OCH₂CH₂CH₂O), 58.9 (C11a), 56.1 (OCH₃), 53.0 (C3), 40.3 (C1), 28.8 (OCH₂CH₂CH₂O), 25.6 (TBS CH₃), 17.8 (TBS C_quat); MS (ES), m/z (相対強度) 1224 ([M + 48]^+., 100), 1210 ([M + 34]^+., 60), 1199 ([M + Na]^+., 35), 1192 ([M + 16]^+., 40), 1176 (M^+., 18).

1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(11S,11aS)-10-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-7-メトキシ-2-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]-1,10,11,11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (13)

新たに開封したアンプルから採取した無水トリフル酸無水物(3.09mL, 5.19g, 18.4mmol, 22eq)を、窒素雰囲気下、室温で、無水DCM(50mL)中のケトン12(0.98g, 0.84mmol)および無水ピリジン(1.49mL, 1.46g, 18.4mmol, 22eq)の激しく攪拌された溶液に、すばやく一度に添加した。初期の沈殿は、徐々に溶解し、溶液は、最終的に暗赤色に変化した。反応混合物を4.5時間攪拌した。この時、TLC(80:20 v/v EtOAc/ヘキサン)は、出発原料が完全に消費されたことを明確に示した。混合物を冷飽和NaHCO₃(60mL)中に注ぎ、そしてDCM(3×80mL)で抽出した。次に、合わせた有機層を飽和CuSO₄(2×125mL)、ブライン(125mL)で洗浄し、そして脱水した(MgSO₄)。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(80:20 v/v ヘキサン/EtOAc)により精製して、薄黄色のガラス質(0.74mg, 61%)としてトリフレート13を得た：[α]²⁵ _D = +46.0° (c = 0.33, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.23 (s, 2H, H6), 7.19 (s, 2H, H3), 6.77 (s, 2H, H9), 5.94 (d, 2H, J = 8.9 Hz, H11), 5.23 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH₂), 4.31-4.28 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O), 4.18 (d, 2H, J = 12.2 Hz, Troc CH₂), 4.15-4.13 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O), 3.95-3.91 (m, 8H, OCH₃ x 2, H11a), 3.35 (dd, 2H, J = 11.0, 16.6 Hz, H1), 2.84 (d, 2H, J = 16.6 Hz, H1), 2.46-2.44 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O), 0.89 (s, 18H, TBS CH₃ x 6), 0.29 および 0.26 (s x 2, 12H, TBS CH₃ x 4); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl₃) δ 164.9 (C_quat), 153.6 (C_quat), 151.0 (C_quat), 149.5 (C_quat), 136.0 (C_quat), 127.7 (C_quat), 123.9 (C_quat), 121.0 (C3), 114.0 (C9), 110.9 (C6), 95.1 (Troc CCl₃), 86.3 (C11), 74.8 (Troc CH₂), 65.0 (OCH₂CH₂CH₂O), 60.6 (C11a), 56.2 (OCH₃), 34.4 (C1), 28.8 (OCH₂CH₂CH₂O), 25.6 (TBS CH₃), 17.8 (TBS C_quat); IR (CHCl₃) 3020, 2957, 2860, 1725, 1674, 1651, 1604, 1516, 1466, 1454, 1431, 1409, 1329, 1312, 1274, 1216, 1138, 1113, 1083, 1042, 1006, 900, 840, 757, 668, 646, 610 cm^-1; MS (ES), m/z (相対強度) 1461 ([M + 21]^+., 100), 1440 (M^+., 55).

実施例2 - 1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(11aS)-7-メトキシ-2-[(N,N-ジメチルアミノカルボニル)ビニル]-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (ZC-204)

1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(11S,11aS)-10-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-7-メトキシ-2-[(N,N-ジメチルアミノカルボニル)ビニル]-1,10,11,11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (14)

トリフレート13(732mg, 1.22mmol)、N,N-ジメチルアクリルアミド(0.14mL, 134mg, 1.35mmol, 5.0eq)、DABCO(152mg, 1.35mmol, 5.0eq)、(CH₃CN)₂PdCl₂(14mg, 0.05mmol, 0.2eq)、およびMeOH(15mL)の混合物を、55〜65℃で16時間攪拌した。CHCl₃(20mL)および水性NaHCO₃(20mL)中に混合物を注ぐことにより、反応の後処理を行った。水性層をCHCl₃(3×20mL)で抽出し、CHCl₃抽出物を合わせて、H₂O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、そして脱水した(MgSO₄)。濾過および溶媒のエバポレーションを行って、暗褐色のガラス質として粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(99.9:0.1 v/v CHCl₃/MeOHから99.2:0.8 v/v CHCl₃/MeOHへのグラジエント)により残渣を精製して、薄黄色のガラス質(80mg, 22%)としてカップリング生成物14を得た：[α]²⁶ _D = +87.2° (c = 0.11, CHCl₃); ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (d, 2H, J = 15.0 Hz, H12), 7.32 (s, 2H, H3), 7.28 (s, 2H, H6), 6.79 (s, 2H, H9), 6.10 (d, 2H, J = 15.0 Hz, H13), 5.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H11), 5.23 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH₂), 4.33-4.28 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O), 4.18 (d, 1H, J = 12.2 Hz, Troc CH₂), 4.18-4.14 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O), 3.98-3.95 (m, 8H, H11a および OCH₃ x 2), 3.17-3.06 (m, 8H, H1 および NCH₃ x 2), 2.65 (d, 1H, J = 16.2 Hz, H1), 2.47-2.44 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O), 0.92 (s, 18H, TBS CH₃ x 6), 0.29 および 0.27 (s x 2, 12H, TBS CH₃ x 4); ¹³C NMR (62.9 MHz, CDCl₃) δ 166.5 (CONMe₂), 132.5 (C12), 132.6 (C3), 116.8 (C13), 114.0 (C9), 110.8 (C6), 95.2 (Troc CCl₃), 86.9 (C11), 74.8 (Troc CH₂), 65.0 (OCH₂CH₂CH₂O), 61.9 (C11a), 56.2 (OCH₃), 33.5 (C1), 28.8 (OCH₂CH₂CH₂O), 25.6 (TBS CH₃), 17.9 (TBS C_quat); MS (ES), m/z (相対強度) 1337 ([M - H]^+., 100), 1327 (27), 1316 (34).

1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(11aS)-7-メトキシ-2-[(N,N-ジメチルアミノカルボニル)ビニル]-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (ZC-204)

10% Cd/Pd対(120mg, 0.99mmol, 16.5eq)を、14(79mg, 0.06mmol)、THF(1.5mL)、および1N NH₄OAc(1.5mL)の迅速攪拌混合物に添加した。反応混合物を3.5時間攪拌した。固体を濾過し、そしてH₂OおよびCHCl₃で濯いだ。水性層をCHCl₃(3×20mL)で抽出し、有機抽出物を合わせてブライン(50mL)で洗浄し、そして脱水した(MgSO₄)である。濾過および溶媒のエバポレーションを行って黄色の固体を残存させ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(99.9:0.1 v/v CHCl₃/MeOHから95:5 v/v CHCl₃/MeOHへのグラジエント)により精製して、黄色のガラス質(13.4mg, 31%)としてZC-204を得た：[α]²⁵ _D = +235.7° (c = 0.07, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.88 (d, 2H, J = 3.9 Hz, H11), 7.54 (d, 2H, J = 15.1 Hz, H12), 7.51 (s, 2H, H3), 7.34 (s, 2H, H6), 6.88 (s, 2H, H9), 6.18 (d, 2H, J = 15.0 Hz, H13), 4.43-4.27 (m, 6H, OCH₂CH₂CH₂O および H11a), 3.95 (s, 6H, OCH₃ x 2), 3.41-3.34 (m, 2H, H1), 3.23-3.04 (m, 14H, H1 および NCH₃ x 4), 2.47-2.44 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O); ¹³C NMR (62.9 MHz, CDCl₃) δ 166.4 (CONMe₂), 162.1 (C11), 161.7 (C_quat), 151.5 (C_quat), 148.2 (C_quat), 140.4 (C_quat), 135.2 (C12), 132.2 (C3), 121.8 (C_quat), 118.6 (C_quat), 117.0 (C13), 112.0 (C9), 111.3 (C6), 65.4 (OCH₂CH₂CH₂O), 56.2 (OCH₃), 54.2 (C11a), 37.4 および 35.9 (NCH₃), 33.8 (C1) 28.8 (OCH₂CH₂CH₂O); MS (ES), m/z (相対強度) 741 ([M + H₂O]^+., 25), 723 (M^+., 62).

実施例3 - 1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(11aS)-7-メトキシ-2-(p-メトキシベンゼン)-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (ZC-207)

1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(11S,11aS)-10-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-7-メトキシ-2-(p-メトキシベンゼン)-1,10,11,11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (15)

H₂O(1.5mL)およびEtOH(10mL)中のTEA(0.20mL, 148mg, 1.46mmol, 6.0eq)の溶液を、室温で、トルエン(10mL)中のトリフレート13(350mg, 0.24mmol)の溶液に添加した。この混合物に4-メトキシベンゼンボロン酸(96mg, 0.63mmol, 2.6eq)およびPd(PPh₃)₄(11mg, 9μmol, 0.04eq)を添加した。反応混合物を15分間攪拌した。この時、TLC(80:20 v/v EtOAc/ヘキサン)は、出発原料が完全に消費されたことを明確に示した。過剰の溶媒を除去し、残渣をEtOAc(25mL)に溶解させ、H₂O(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、そして脱水した(MgSO₄)。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(80:20 v/v ヘキサン/EtOAcから50:50 v/v ヘキサン/EtOAcへのグラジエント)により精製して、黄色のガラス質(286mg, 87%)として15を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (s, 2H, H3), 7.32-7.28 (m, 6H, H6 および H13), 6.92 (d, 4H, J = 8.7 Hz, H14), 6.81 (s, 2H, H9), 5.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H11), 5.24 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH₂), 4.34-4.29 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O), 4.20-4.11 (m, 4H, Troc CH₂ および OCH₂CH₂CH₂O), 4.00-3.96 (m, 8H, H11a および OCH₃ x 2), 3.84 (s, 6H, OCH₃ x 2), 3.36 (dd, 2H, J = 10.8, 16.6 Hz, H1), 2.85 (d, 2H, J = 16.5 Hz, H1), 2.48-2.45 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O), 0.93 (s, 18H, TBS CH₃ x 6), 0.30 および 0.27 (s x 2, 12H, TBS CH₃ x 4); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl₃) δ 162.5 (C_quat), 161.3 (C_quat), 159.2 (C_quat), 151.1 (C_quat), 148.1 (C_quat), 140.3 (C_quat), 126.2 (C13), 126.0 (C_quat), 123.2 (C_quat), 121.9 (C3), 119.3 (C_quat), 114.3 (C6), 111.9 (C14), 111.2 (C9), 95.2 (Troc CCl₃), 87.3 (C11), 74.8 (Troc CH₂), 65.0 (OCH₂CH₂CH₂O), 61.5 (C11a), 56.1 および 55.3 (OCH₃), 35.3 (C1), 28.8 (OCH₂CH₂CH₂O), 25.7 (TBS CH₃), 17.9 (TBS C_quat); MS (ES), m/z (相対強度) 1357 (M^+., 63), 1114 (48), 955 (59), 919 (78).

1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(11aS)-7-メトキシ-2-(p-メトキシベンゼン)-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (ZC-207)

10% Cd/Pd対(461mg, 3.73mmol, 20eq)を、15(253mg, 0.19mmol)、THF(5mL)、および1N NH₄OAc(5mL)の迅速攪拌混合物に添加した。反応混合物を1.5時間攪拌した。この時、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを示した。固体を濾過し、そしてH₂OおよびDCMで濯いだ。水性層をDCM(3×30mL)で抽出し、有機抽出物を合わせてブライン(50mL)で洗浄し、そして脱水した(MgSO₄)。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(99.9:0.1 v/v CHCl₃/MeOHから95:5 v/v CHCl₃/MeOHへのグラジエント)により精製して、黄色のガラス質(132mg, 96%)としてZC-207を得た：[α]²⁰ _D = +880.0° (c = 0.22, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, 2H, J = 3.9 Hz, H11), 7.44 (s, 2H, H6), 7.30 (s, 2H, H3), 7.24 (d, 4H, J = 8.7 Hz, H13), 6.81 (d, 4H, J = 8.7 Hz, H14), 6.79 (s, 2H, H9), 4.30-4.18 (m, 6H, OCH₂CH₂CH₂O および H11a), 3.86 (s, 6H, OCH₃ x 2), 3.74 (s, 6H, OCH₃ x 2), 3.48 (dd, 2H, J = 11.8, 16.2 Hz, H1), 2.85 (d, 2H, J = 16.2 Hz, H1), 2.38-2.32 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O); ¹³C NMR (62.9 MHz, CDCl₃) δ 162.5 (C11), 161.3(C_quat), 159.2 (C_quat), 151.1 (C_quat), 148.1 (C_quat), 140.3 (C_quat), 126.2 (C13), 126.0 (C_quat), 123.2 (C_quat), 121.9 (C3), 114.3 (C14), 111.9 (C9), 111.2 (C6), 65.4 (OCH₂CH₂CH₂O), 56.2 および 55.3 (OCH₃), 53.8 (C11a), 35.6 (C1), 28.9 (OCH₂CH₂CH₂O); MS (ES), m/z (相対強度) 741 (M^+., 43), 660 (71).

実施例4 - 1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(11aS)-7-メトキシ-2-(1-プロペニル)-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (ZC-211)

1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(11S,11aS)-10-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-7-メトキシ-2-(1-プロペニル)-1,10,11,11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (16)

H₂O(3mL)およびEtOH(10mL)中のTEA(0.11mL, 81mg, 0.80mmol, 6.0eq)の溶液を、室温で、トルエン(5mL)中のトリフレート13(192mg, 0.13mmol)の溶液に添加した。この混合物にtrans-プロペニルボロン酸(30mg, 0.35mmol, 2.6eq)およびPd(PPh₃)₄(6mg, 5μmol, 0.04eq)を添加した。反応混合物を76℃で2時間加熱した。この時、TLC(50:50 v/v EtOAc/ヘキサン)は、出発原料が完全に消費されたことを明確に示した。過剰の溶媒を除去し、残渣をEtOAc(15mL)に溶解させ、H₂O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、そして脱水した(MgSO₄)。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(80:20 v/v ヘキサン/EtOAc)により精製して、薄黄色のガラス質(40mg, 25%)として16を得た：[α]²⁰ _D = +75.0° (c = 0.20, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 (s, 2H, H6), 6.90 (s, 2H, H3), 6.78 (s, 2H, H9), 6.26 (d, 2H, J = 14.8 Hz, H12), 5.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H11), 5.54 (dq, J = 6.8, 15.4 Hz, 2H, H13), 5.23 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH₂), 4.32-4.26 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O), 4.18-4.11 (m, 4H, Troc CH₂ および OCH₂CH₂CH₂O), 3.94 (s, 6H, OCH₃ x 2), 3.89-3.83 (m, 2H, H11a), 3.07 (dd, 2H, J = 10.6, 15.9 Hz, H1), 2.60 (d, 2H, J = 16.3 Hz, H1), 2.46-2.43 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O), 1.85 (d, 6H, J = 6.6 Hz, H14), 0.90 (s, 18H, TBS CH₃ x 6), 0.28 および 0.25 (s x 2, 12H, TBS CH₃ x 4); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl₃) δ 163.6 (C_quat), 153.6 (C_quat), 150.4 (C_quat), 149.2 (C_quat), 127.7 (C_quat), 126.4 (C13), 125.6 (C_quat), 124.7 (C12 および C3), 123.5 (C_quat), 114.0 (C9), 110.7 (C6), 95.2 (Troc CCl₃), 87.2 (C11), 74.7 (Troc CH₂), 65.0 (OCH₂CH₂CH₂O), 61.4 (C11a), 56.1 (OCH₃), 33.9 (C1), 28.8 (OCH₂CH₂CH₂O), 25.6 (TBS CH₃), 18.4 (C14), 17.9 (TBS C_quat); MS (ES), m/z (相対強度) 1246 ([M + 22]^+., 100), 1226 ([M + 2]^+., 88).

1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(11aS)-7-メトキシ-2-(1-プロペニル)-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (ZC-211)

10% Cd/Pd対(81mg, 0.65mmol, 20eq)を、16(40mg, 0.03mmol)、THF(1mL)、および1N NH₄OAc(1mL)の迅速攪拌混合物に添加した。反応混合物を1時間攪拌した。この時、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを示した。固体を濾過し、そしてH₂OおよびCHCl₃で濯いだ。水性層をCHCl₃(3×5mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて、H₂O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、そして脱水した(MgSO₄)。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(99.8:0.2 v/v CHCl₃/MeOHから97:3 v/v CHCl₃/MeOHへのグラジエント)により精製して、黄色のガラス質(14.7mg, 74%)としてZC-211を得た：[α]²⁰ _D = +1102.0° (c = 0.15, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (d, 2H, J = 3.8 Hz, H11), 7.42 (s, 2H, H6), 6.84 (s, 2H, H3), 6.77 (s, 2H, H9), 6.19 (d, 2H, J = 15.5 Hz, H12), 5.52 (dq, J = 6.8, 15.4 Hz, 2H, H13), 4.27-4.16 (m, 6H, OCH₂CH₂CH₂O および H11a), 3.84 (s, 6H, OCH₃ x 2), 3.22 (dd, 2H, J = 11.5, 16.1 Hz, H1), 3.03 (dd, 2H, J = 4.8, 16.2 Hz, H1), 2.38-2.32 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O), 1.77 (d, 6H, J = 6.6 Hz, H14); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl₃) δ 162.6 (C11), 161.2 (C_quat), 151.1 (C_quat), 148.1 (C_quat), 140.3 (C_quat), 127.7 (C_quat), 126.9 (C13), 124.4 (C12 および C3), 123.9 (C_quat), 119.3 (C_quat), 111.9 (C6), 111.2 (C9), 65.4 (OCH₂CH₂CH₂O), 56.2 (OCH₃), 53.8 (C11a), 34.2 (C1), 28.8 (OCH₂CH₂CH₂O), 18.5 (C14); MS (ES), m/z (相対強度) 609 (M^+., 100).

実施例5 - 1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(11aS)-7-メトキシ-2-エチニルフェニル-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (ZC-209)

1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(11S,11aS)-10-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-7-メトキシ-2-エチニルフェニル-1,10,11,11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (17)

触媒量のPd(PPh₃)₄を、無水THF(5mL)中のトリフレート13(193mg, 0.13mmol)、LiCl(34mg, 0.80mmol, 6.0eq)、およびトリブチル(フェニルエチニル)スズ(0.14mL、157mg, 0.40mmol, 3.0eq)の攪拌混合物に添加した。反応混合物を還流状態で2.5時間加熱した。この時、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを示した。室温に冷却した後、過剰の溶媒を除去し、残渣をDCM(20mL)に溶解させ、続いて、10% NH₄OH(20mL)で洗浄した。水性層をDCM(3×20mL)で抽出し、有機抽出物を合わせてブライン(50mL)で洗浄し、そした脱水した(MgSO4)。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(80:20 v/vヘキサン/EtOAc)により精製して、黄色のガラス質(162mg, 90%)として17を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.37 (m, 4H, H15), 7.26-7.19 (m, 10H, H3, H6, H16 および H17), 6.70 (s, 2H, H9), 5.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H11), 5.15 (d, 2H, J = 12.0 Hz, Troc CH₂), 4.24-4.19 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O), 4.12-4.02 (m, 4H, Troc CH₂ および OCH₂CH₂CH₂O), 3.86-3.79 (m, 8H, OCH₃ x 2 および H11a), 3.15 (dd, 2H, J = 10.8, 16.5 Hz, H1), 2.63 (d, 2H, J = 16.5 Hz, H1), 2.37-2.35 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O), 0.82 (s, 18H, TBS CH₃ x 6), 0.22 および 0.18 (s x 2, 12H, TBS CH₃ x 4); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl₃) δ 163.8 (C_quat), 153.6 (C_quat), 150.8 (C_quat), 149.3 (C_quat), 133.3 (C3), 131.4 (C15), 128.4 (C16 および C17), 127.8 (C_quat), 125.1 (C_quat), 123.0 (C_quat), 114.0 (C6), 110.0 (C9), 104.8 (C_quat), 95.2 (Troc CCl₃), 93.7 (C_アルキン), 86.9 (C11), 83.6 (C_アルキン), 74.8 (Troc CH₂), 66.0 (OCH₂CH₂CH₂O), 61.4 (C11a), 56.2 (OCH₃), 37.8 (C1), 28.8 (OCH₂CH₂CH₂O), 25.6 (TBS CH₃), 17.8 (TBS C_quat); MS (ES), m/z (相対強度) 1344 (M^+., 8), 625 (100).

1,1'-[[(プロパン-1,3-ジイル)ジオキシ]ビス[(11aS)-7-メトキシ-2-エチニルフェニル-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン]] (ZC-209)

10% Cd/Pd対(314mg, 2.55mmol, 20eq)を、17(162mg, 0.13mmol)、THF(4mL)、および1N NH₄OAc(4mL)の迅速攪拌混合物に添加した。反応混合物を45分間攪拌した。この時、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを示した。固体を濾過し、そしてH₂OおよびCHCl₃で濯いだ。水性層をCHCl₃(3×25mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて、H₂O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、そして脱水した(MgSO₄)。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(99.8:0.2 v/v CHCl₃/MeOHから97.5:2.5 v/v CHCl₃/MeOHへのグラジエント)により精製して、黄色のガラス質(33mg, 38%)としてZC-209を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, 2H, J = 3.9 Hz, H11), 7.42 (s, 2H, H6), 7.39-7.37 (m, 4H, H15), 7.26-7.19 (m, 8H, H3, H16 および H17), 6.78 (s, 2H, H9), 4.30-4.19 (m, 6H, OCH₂CH₂CH₂O および H11a), 3.86 (s, 6H, OCH₃ x 2), 3.36 (dd, 2H, J = 11.7, 16.4 Hz, H1), 3.18 (dd, 2H, J =5.4, 16.4 Hz, H1), 2.37-2.34 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂O); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl₃) δ 162.0 (C11), 161.3 (C_quat), 151.4 (C_quat), 148.2 (C_quat), 140.3 (C_quat), 132.8 (C3), 131.4 (C15), 128.4 (C16 および C17), 122.9 (C_quat), 118.7 (C_quat), 112.0 (C6), 111.2 (C9), 105.1 (C_quat), 94.3 (C_アルキン), 83.3 (C_アルキン), 65.5 (OCH₂CH₂CH₂O), 56.2 (OCH₃), 53.8 (C11a),37.9 (C1), 28.8 (OCH₂CH₂CH₂O); MS (ES), m/z (相対強度) 729 (M^+., 100).

実施例6 - 主要な単量体中間体の生成((11S,11aS)-7,8-ジメトキシ-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-10-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-2-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]-1,2,3,10,11,11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (27))

(2S)(4R)-N-(4,5-ジメトキシ-2-ニトロベンゾイル)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-4-オキシアセチルピロリジン (19)

無水DMF(2mL)およびDCM(80mL)中の6-ニトロベラトルム酸(18)(1.49g, 6.58mmol; 1.2当量)の攪拌溶液を、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.26g, 6.58mmol, 1.2当量)で処理し、そして0℃に冷却した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.03g, 6.58mmol, 1.2当量)を少しずつ添加し、そして反応混合物を室温に加温した。1時間攪拌した後、DCM(80mL)中の3(1.5g, 5.48mmol, 1.0当量)の溶液を滴下し、混合物をさらに15時間攪拌した。この後、55℃でさらに3時間加熱した。反応混合物をNH₄Cl(60mL)、NaHCO₃(60mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル4:6)により精製して、淡色の結晶(2.11g, 79.9%)として生成物19を得た：m.p. 134℃; [α]_D ¹⁹ = -91.9° (c = 0.408, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0.12 (s, 6 H, Si(CH₃)₂), 0.93 (s, 9 H, C(CH₃)₃), 2.04 (s, 3 H, C=OCH₃), 2.20 - 2.28 (m, 1 H, H1a), 2.39 - 2.45 (m, 1 H, H1b), 3.22 (d, 1 H, J = 11.74 Hz, H3a), 3.47 (dd, 1 H, J = 11.89, 4.70 Hz, H3b), 3.75 (d, 1 H, J = 8.39 Hz, H11), 3.94 (s, 3 H, CH₃O₇), 3.98 (s, 3 H, CH₃O₈), 4.21 (d, 1 H, J = 9.76 Hz, H11), 4.56 (m, 1 H, H11a), 5.19 (m, 1 H, H2b), 6.73 (s, 1 H, H6), 7.68 (s, 1 H, H9); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 171.0 (C=O), 166.3 (C5), 154.0 (C7), 149.1 (C8), 137.6 (C5-6), 127.8 (C9-10), 109.1 (C6), 107.3 (C9), 72.9 (C2), 62.6 (C11), 57.4 (C11a), 56.5, 56.6 (CH₃O₇ および CH₃O₈), 52.0 (C3), 33.0 (C1), 25.7 (C(CH₃)₃), 21.2 (C=OCH₃), 18.1 (C_quat), -5.5 (SiCH₃)₂);IR (膜) 2953, 2856, 1740 (C=O), 1648 (C=O), 1579, 1525, 1463, 1427, 1338, 1278, 1243, 1225, 1115, 1070, 1028, 1004, 837, 780 cm^-1; MS (EI) m/z (相対強度) 483 ([M + H]^+., 100); 元素分析 C₂₂H₃₄N₂O₈Siに対する計算値: C, 54.75; H, 7.10; N, 5.80. 観測値: C, 54.50; H, 7.08; N, 5.79.

(2S,4R)-N-(2-アミノ-4,5-ジメトキシベンゾイル)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-4-オキシアセチルピロリジン (20)

エタノール(400mL)中の19(61.75g, 127.9mmol; 1当量)および10% w/w Pd/C(6.17g)の懸濁液を、H₂雰囲気下(45psi)でParr装置を用いて3時間攪拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、そして濾液を真空中でエバポレートして淡黄色の油(57.5g, 99%)として20を得た：[α]_D ¹⁹ = -105.1° (c = 0.490, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0.03 (s, 6 H, Si(CH₃)₂), 0.88 (s, 9 H, C(CH₃)₃), 1.98 (s, 3 H, C=OCH₃), 2.09 - 2.15 (m, 1 H, H1a), 2.32-2.39 (m, 1 H, H1b), 3.57-3.64 (m, 2 H, H3a および H11), 3.73-3.77 (m, 4 H, H3b および CH₃O8), 3.82 (s, 3 H, CH₃O7), 4.00-4.11 (m (br), 1 H, H11), 4.40-4.60 (m, 1 H, H11a), 5.21-5.27 (m, 1 H, H2b), 6.21 (s, 1 H, H9), 6.69 (s, 1 H, H6); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 170.6 (C=O), 170.0 (C5), 151.9 (C7), 141.7 (C9-10), 140.9 (C8), 112.2 (C6), 110.9 (C5-6), 100.6 (C9), 73.5 (C2), 62.6 (C11), 57.0 (C11a), 55.8, (CH₃O7), 56.6 (CH₃O8), 56.3 (C3), 32.9 (C1), 25.8 (C(CH₃)₃), 21.1 (C=OCH₃), 18.1 (Cquat), -5.5 (SiCH₃)₂); IR (膜) 3455, 3355 (NH₂), 2931, 2857, 1740 (C=O), 1628 (C=O), 1594, 1516, 1401, 1238, 1165, 1120, 1006, 837, 778, 668 cm-1; MS (EI) m/z (相対強度) 453 ([M + H]^+., 100).

(2S,4R)-N-(4,5-ジメトキシ-2-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルアミノ)-ベンゾイル)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-4-オキシアセチルピロリジン (21)

2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート(1.61mL, 11.68mmol, 2.2当量)を、-20℃で、無水DCM(70mL)中の20(2.40g, 5.31mmol; 1.0当量)およびピリジン(1.72mL, 21.24mmol, 4.0当量)の攪拌溶液に添加した。混合物を室温に加温し、さらに2.5時間攪拌した。反応混合物をNH₄Cl(2×60mL)、CuSO₄(60mL)、水(60mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、濾過し、そして真空中で濃縮して無色の油(3.32g, 99%)として21を得た：[α]_D ²⁰ = -43.4° (c = 0.980, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0.28 (s, 6 H, Si(CH₃)₂) , 0.87 (s, 9 H, C(CH₃)₃), 1.96 (s, 3 H, C=OCH₃), 2.10 - 2.16 (m, 1 H, H1a), 2.35 - 2.41 (m, 1 H, H1b), 3.55 - 3.65 (br m, 1 H, H3a), 3.68 - 3.74 (m, 2 H, H11 および H3b), 3.78 (s, 3 H, CH₃O7), 3.91 (s, 3 H, CH₃O8), 4.06 - 4.10 (m, 2 H, Cl₃CCH₂ 回転異性体および H11), 4.55 - 4.65 (m, 1 H, H11a), 4.74 - 4.82 (m, 1 H, Cl₃CCH₂, 回転異性体), 5.20 - 5.25 (m, 1 H, H2b), 6.75 (s, 1 H, H6), 7.82 (br s, 1 H, H9), 9.38 (br s, 1 H, NH); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 170.5 (C=O), 169.2 (C5), 153.1, 151.4 (OC=ONH, 回転異性体), 151.9 (C8), 144.1 (C7), 132.2 (C5-6), 114.8 (C9-10), 111.1 (C6), 104.3 (C9), 95.3, 93.9 (Cl₃C, 回転異性体), 77.3, 76.3 (Cl₃CCH₂, 回転異性体), 73.4 (C2), 62.3 (C11), 57.3 (C11a), 57.2 (C3), 56.1, 56.2 (CH₃O7 および CH₃O8), 32.5 (C1), 25.8 (C(CH₃)₃), 21.1 (C=OCH₃), 18.1 (Cquat), -5.5 (SiCH₃)₂); IR (膜) 3318, 2954, 2858, 1774, 1743 (C=O および OC=ON), 1601 (NC=O), 1525, 1464, 1422, 1398, 1230, 1200, 1125, 1004, 836, 777, 720 cm^-1; MS (EI) m/z (相対強度) 629 ([M + H]^+., 100).

(2S,4R)-N-(4,5-ジメトキシ-2-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルアミノ)-ベンゾイル)-2-ヒドロキシメチル-4-オキシアセチルピロリジン (22)

酢酸(81mL)および水(18mL)の混合物を、THF(45mL)中の21(5.10g, 8.12mmol; 1.0当量)の攪拌溶液に添加した。得られた溶液を48時間にわたり室温で攪拌した。THFを真空中で除去し、得られた混合物を固体NaHCO₃でpH7に中和した(激しい泡立ちに注意)。得られた水性層をDCM(5×150mL)で抽出し、脱水し(MgSO₄)、そして真空中で濃縮した。油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル6:4)にかけてフォーム(4.16g, 99%)として22を得た：[α]_D ¹⁸ = -65.0° (c = 0.500, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2.01 (s, 3 H, C=OCH₃), 2.05 - 2.13 (m, 1 H, H1b), 2.27 (dd, 1 H, J = 14.20, 7.62 Hz, H1a), 3.62 (d, 1 H, J = 12.36 Hz, H3a), 3.65 - 3.74 (m, 1 H, H11), 3.76 (dd, 1 H, J = 12.57, 3.80 Hz, H3b), 3.85 (s, 3 H, CH₃O7), 3.93 (s, 3 H, CH₃O8), 3.98 - 4.08 (m, 1 H, H11), 4.55 - 4.65 (m, 1 H, H11a), 4.79 (d, 1 H, J = 12.09 Hz, Cl₃CCH₂), 4.84 (d, 1 H, J = 12.04 Hz, Cl₃CCH₂), 5.18 - 5.25 (m, 1 H, H2b), 6.80 (s, 1 H, H6), 7.73 (br s, 1 H, H9), 9.03 (br s, 1 H, NH); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 170.6 (C=O), 170.4 (C5), 152.1 (OC=ONH), 151.5 (C8), 144.6 (C7), 131.2 (C5-6), 115.5 (C9-10), 110.8 (C6), 104.8 (C9), 95.3 (Cl₃C), 74.4 (Cl₃CCH₂), 72.5 (C2), 64.5 (C11), 58.8 (C11a), 56.6 (C3), 56.5 (CH₃O7), 56.1 (CH₃O8), 33.7 (C1), 21.1 (C=OCH₃); IR (膜) 3358 (br NH および OH), 3015, 2941, 1740 (C=O および OC=ON), 1602 (NC=O), 1525, 1463, 1433, 1398, 1231, 1174, 1125, 1037, 969, 817, 756 cm^-1; MS (EI) m/z (相対強度) 363 ([M - Cl₃CCH₂O]^+., 100), 513 ([M + H]^+., 95).

(11S,11aS,2R)-7,8-ジメトキシ-11-ヒドロキシ-2-オキシアセチル-10-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (23)

ジヨードベンゼンジアセテート(diodobenzene diacetate)(83.7g, 259.8mmol, 1.78当量)および2,2,6,6テトラメチルピペリジンニトロキシル(TEMPO)(4.50g, 28.8mmol, 0.2当量)を、無水DCM(1.5L)中の22(74.7g, 145.4mmol; 1.0当量)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で15時間攪拌し、DCM(500mL)で希釈した。有機相を飽和重亜硫酸ナトリウム(700mL)で洗浄し、そして水性層をDCM(3×200mL)で逆抽出した。有機層を合わせて脱水し(MgSO₄)、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル7:3)により精製して、白色のガラス質(57.65g, 77%)として23を得た：[α]_D ¹⁸ = +99.4° (c = 0.483, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2.04 (s, 3 H, C=OCH₃), 2.34 - 2.46 (m, 2 H, H1b および H1a), 3.69 - 3.77 (m, 2 H, H3b および 11a), 3.92 (s, 3 H, CH₃O8), 3.95 (s, 3 H, CH₃O7), 4.05 (dd, 1 H, J = 13.13, 2.35 Hz, H3a), 4.23 (d, 1 H, J = 12.02 Hz, Cl₃CCH₂), 5.25 (d, 1 H, J = 12.02 Hz, Cl₃CCH₂), 5.38 (p, 1 H, J = 4.10 Hz, H2b), 5.70 (dd, 1 H, J = 9.66, 3.79 Hz, H11), 6.81 (s, 1 H, H9), 7.27 (s, 1 H, H6); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 170.3 (C=O), 167.4 (C5), 154.4 (OC=ONH), 151.1 (C8), 148.8 (C7), 127.5 (C9-10), 124.7 (C5-6), 112.7 (C9), 110.7 (C6), 95.0 (Cl₃C), 87.6 (C11), 75.0 (Cl₃CCH₂), 71.4 (C2), 58.3 (C11a), 56.19, 56.13 (CH₃O8 およびCH₃O7), 51.1 (C3), 35.9 (C1), 21.0 (C=OCH₃); IR (膜) 3421 (br OH), 3008, 2946, 1719 (C=O), 1623 (OC=ON), 1603 (NC=O), 1515, 1429, 1374, 1304, 1238, 1212, 1057, 870, 819, 758, 711, 644 cm^-1; MS (EI) m/z (相対強度) 511 ([M - H]^+., 100), 512.5 ([M + H]^+., 99).

(11S,11aS,2R)-7,8-ジメトキシ-2-オキシアセチル-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-10-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (24)

TBDMSOTf(0.56mL, 2.44mmol; 1.5当量)を、無水DCM(5mL)中の23(834mg, 1.63mmol, 1.0当量)および2,6-ルチジン(0.38mL, 3.26mmol, 2.0当量)の攪拌溶液に添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、そしてDCM(20mL)で希釈した。混合物を飽和CuSO₄(2×20mL)、飽和NaHCO₃(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、そして真空中で濃縮して白色のガラス質(1.01g, 99%)として6を得た：[α]_D ¹⁸ = +52.7° (c = 0.237, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0.23 (s, 6 H, Si(CH₃)₂), 0.87 (s, 9 H, C(CH₃)₃), 2.03 (s, 3 H, C=OCH₃), 2.18 - 2.25 (m, 1 H, H1b), 2.30 - 2.40 (m, 1 H, H1a), 3.66 - 3.72 (m, 2 H, H3b および 11a), 3.89 (s, 3 H, CH₃O8), 3.95 (s, 3 H, CH₃O7), 4.13 (d, 1 H, J = 13.40 Hz, H3a), 4.18 (d, 1 H, J = 12.04 Hz, Cl₃CCH₂), 5.23 (d, 1 H, J = 12.03 Hz, Cl₃CCH₂), 5.37 (p, 1 H, J = 2.62 Hz, H2b), 5.77 (d, 1 H, J = 8.95 Hz, H11), 6.74 (s, 1 H, H9), 7.28 (s, 1 H, H6); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 170.3 (C=O), 167.9 (C5), 153.5 (OC=ONH), 151.0 (C8), 148.9 (C7), 128.0 (C9-10), 125.4 (C5-6), 112.9 (C9), 110.6 (C6), 95.2 (Cl₃C), 88.2 (C11), 74.7 (Cl₃CCH₂), 71.7 (C2), 60.5 (C11a), 56.1 (CH₃O7), 56.9 (CH₃O8), 51.2 (C3), 36.2 (C1), 25.5 (C(CH₃)₃) 21.0 (C=OCH₃), 17.8 (Cquat), -4.3 および -5.3 (Si(CH₃)₂); IR (膜) 3023, 2956, 1738 (C=O), 1718 (OC=ON), 1644 (NC=O), 1605, 1518, 1466, 1428, 1411, 1376, 1301, 1245, 1214, 1116, 1075, 1041, 1023, 842, 784, 756, 730, 712 cm^-1; MS (EI) m/z (相対強度) 627 ([M + H]^+., 100).

(11S,11aS,2R)-7,8-ジメトキシ-2-ヒドロキシ-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-10-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (25)

水中の(15mL)K₂CO₃(732mg, 5.30mmol; 1.0当量)の溶液を、MeOH(15mL)およびTHF(5mL)中の24(3.32g, 5.30mmol, 1.0当量)の攪拌溶液に添加した。混合物を室温で5時間攪拌し、次に、過剰の溶媒を減圧下でロータリーエバポレーションにより除去した。残存する水性残渣を1N HClでpH7に中和し、そしてEtOAc(4×30mL)で抽出した。有機層を合わせてブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)にかけて白色のガラス質(2.84g, 92%)として25を得た：[α]_D ²² = +58.3° (c = 0.587, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0.22 (s, 6 H, Si(CH₃)₂) , 0.87 (s, 9 H, C(CH₃)₃), 2.06 - 2.11 (m, 1 H, H1b), 2.28 - 2.33 (m, 1 H, H1a), 3.60 (dd, 1 H, J = 4.31, 12.67 Hz, H3b), 3.71 (q, 1 H, J = 7.42, 15.67 Hz, H11a), 3.88 (s, 6 H, CH₃O8 および CH₃O7), 4.01 (d, 1 H, J = 12.93 Hz, H3a), 4.17 (d, 1 H, J = 12.03 Hz, Cl₃CCH₂), 4.58 (br s, 1 H, H2b), 5.23 (d, 1 H, J = 12.03 Hz, Cl₃CCH₂), 5.54 (d, 1 H, J = 9.00 Hz, H11), 6.73 (s, 1 H, H9), 7.21 (s, 1 H, H6); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ 168.4 (C5), 153.6 (OC=ONH), 151.9 (C8), 148.8 (C7), 128.0 (C9-10), 125.5 (C5-6), 112.8 (C9), 110.5 (C6), 95.2 (Cl₃C), 88.2 (C11), 74.7 (Cl₃CCH₂), 69.5 (C2), 60.8 (C11a), 56.0, 55.9 (CH₃O8 および CH₃O7), 54.0 (C3), 38.8 (C1), 25.6 (C(CH₃)₃), 17.8 (Cquat), -4.2 および -5.2 (Si(CH₃)₂); IR (膜) 3400 (br OH), 2932, 1731 (OC=ON), 1629 (NC=O), 1604, 1515, 1456, 1430, 1407, 1302, 1273, 1214, 1117, 1075, 987, 837, 754, 712, 638 cm^-1; MS (EI) m/z (相対強度) 585 ([M + H]^+., 100).

(11S,11aS)-7,8-ジメトキシ-2-オキソ-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-10-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (26)

ジヨードベンゼンジアセテート(diodobenzene diacetate)(2.44g, 7.58mmol, 1.78当量)および2,2,6,6テトラメチルピペリジンニトロキシル(TEMPO)(133mg, 0.85mmol, 0.2当量)を、無水DCM(40mL)中の25(2.49g, 4.26mmol; 1.0当量)の攪拌溶液に添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、反応混合物をDCM(50mL)で希釈した。有機相を飽和重亜硫酸ナトリウム(2×25mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル6:4)により精製して、白色のガラス質として26を得た。(2.26 g, 91 %): [α]_D ²² = +95.0° (c = 0.795, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0.22, 0.23 (two s, 6 H, Si(CH₃)₂), 0.86 (s, 9 H, C(CH₃)₃), 2.56 (dd, 1 H, J = 3.12, 19.60, H1b), 2.96 (dd, 1 H, J = 10.29, 18.9, H1a), 3.90 (s, 3 H, CH₃O8), 3.95 - 3.99 (m, 5 H, H3b, H11a および CH₃O7), 4.21 (d, 1 H, J = 12.02 Hz, Cl₃CCH₂), 4.32 (d, 1 H, J = 20.93 Hz, H3a), 5.24 (d, 1 H, J = 12.03 Hz, Cl₃CCH₂), 5.83 (d, 1 H, J = 9.26 Hz, H11), 6.77 (s, 1 H, H9), 7.25 (s, 1 H, H6); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ 207.8 (C2), 168.0 (C5), 153.7 (OC=ONH), 151.4 (C8), 149.2 (C7), 128.0 (C9-10), 124.5 (C5-6), 113.0 (C9), 110.4 (C6), 95.1 (Cl₃C), 87.4 (C11), 74.8 (Cl₃CCH₂), 58.9 (C11a), 56.2 (CH₃O7), 56.0 (CH₃O8), 52.8 (C3), 40.3 (C1), 25.5 (C(CH₃)₃), 17.8 (Cquat), -4.2 および -5.3 (Si(CH₃)₂); IR (膜) 2934, 1763 (C=O), 1720 (OC=ON), 1649 (NC=O), 1604, 1515, 1402, 1274, 1217, 1120, 1075, 1002, 866, 834, 756, 712 cm^-1; MS (EI) m/z (相対強度) 615 ([M + MeOH]^+., 100).

(11S,11aS)-7,8-ジメトキシ-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-10-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-2-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]-1,2,3,10,11,11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (27)

ピリジン(1.71mL; 21.17mmol; 7当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.56mL; 21.17mmol; 7当量)を、0〜5℃(氷浴)で、無水CHCl₃(50mL)中の27(1.76g, 3.02mmol; 1当量)の攪拌溶液に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。この時点で、TLC分析は、出発原料が残存していることを明確に示した。そのため、追加の1当量のピリジンおよびTf₂Oを添加した(それぞれ、0.24および0.51mL)。出発原料の完全な消費がTLCにより観測されるまで、反応系をさらに1時間攪拌した。反応混合物を水、飽和CuSO₄、飽和NaHCO₃で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、濾過し、そして溶媒を真空中でエバポレートした。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル2:8)により精製して、淡黄色のガラス質1.12g, 52%)として27を得た：[α]_D ²² = +56.2° (c = 0.587, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0.25, 0.27 (two s, 6 H, Si(CH₃)₂), 0.88 (s, 9 H, C(CH₃)₃), 2.82 (dd, 1 H, J = 2.79, 16.66 Hz, H1b), 3.33 (ddd, 1 H, J = 1.96, 10.73, 16.59 Hz, H1a), 3.90 (s, 3 H, CH₃O8), 3.94 (s, 3 H, CH₃O7), 3.88 - 3.96 (m, 1 H, H11a), 4.20 (d, 1 H, J = 12.00 Hz, Cl₃CCH₂), 5.23 (d, 1 H, J = 12.00 Hz, Cl₃CCH₂), 5.93 (d, 1 H, J = 9.26 Hz, H11), 6.74 (s, 1 H, H9), 7.17 (s, 1 H, H3), 7.23 (s, 1 H, H6); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ 164.9 (C5), 153.6 (OC=ONH), 151.8 (C8), 149.3 (C7), 136.0 (C2), 127.9 (C9-10), 123.8 (C5-6), 121.0 (C3), 119.8 (CF3), 113.2 (C9), 110.7 (C6), 95.1 (Cl₃C), 86.4 (C11), 74.9 (Cl₃CCH₂), 60.6 (C11a), 56.2 (CH₃O7), 56.0 (CH₃O8), 34.4 (C1), 25.5 (C(CH₃)₃), 17.8 (Cquat), -4.2 および -5.4 (Si(CH₃)₂); IR (膜) 3008, 2930, 2858, 1725 (OC=ON), 1651 (NC=O), 1516, 1423, 1214, 1136, 1078, 897, 835, 783, 760, 713, 642 cm^-1; MS (EI) m/z (相対強度) 715 ([M + H]^+., 100).

実施例7 - (11aS)-7,8-ジメトキシ-2-(1-プロペニル)-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (29)

(11S,11aS)-7,8-ジメトキシ-11-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-10-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-2-(1-プロペニル)-1,2,3,10,11,11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (28)

Et₃N(0.34mL, 2.48mmol, 3当量)、水(0.5mL)、およびEtOH(1.70mL)の混合物を、激しく攪拌しながら、トルエン(1.70mL)中の27(590mg, 0.826mmol, 1当量)の溶液に添加した。反応混合物をtrans-プロペニルボロン酸(92.2mg, 1.07mmol, 1.3当量)およびPd(PPh₃)₄(19mg, 0.016mmol, 0.02当量)で処理した。室温で2時間攪拌した後、TLCは、反応が起こっていないことを明確に示した。次に、混合物を加熱して30分間還流(111℃)させ、その後、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そしてEtOAc(30mL)で希釈した。有機相を水(20mL)、ブライン(20mL)で抽出し、脱水し(MgSO₄)、濾過し、そして溶媒を真空中でエバポレートした。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル2:8)により精製して生成物10(297mg, 59%)を得た：[α]_D ²² = +78.2° (c = 0.582, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0.24, 0.26 (two s, 6 H, Si(CH₃)₂) , 0.89 (s, 9 H, C(CH₃)₃), 1.83 (dd, 3 H, J = 0.79, 6.69 Hz, H14), 2.58 (dd, 1 H, J = 3.11, 16.45 Hz, H1b), 3.06 (dd, 1 H, J = 10.59, 16.40 Hz, H1a), 3.82 - 3.88 (m, 1 H, H11a), 3.89 (s, 3 H, CH₃O8), 3.94 (s, 3 H, CH₃O7), 4.17 (d, 1 H, J = 12.04 Hz, Cl₃CCH₂), 5.23 (d, 1 H, J = 12.04 Hz, Cl₃CCH₂), 5.50 - 5.56 (m, 1 H, H13), 5.84 (d, 1 H, J = 8.86 Hz, H11), 6.25 (d, 1 H, J = 14.80 Hz, H12), 6.75 (s, 1 H, H9), 6.88 (s, 1 H, H3), 7.24 (s, 1 H, H6); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ 163.6 (C5), 153.6 (OC=ONH), 151.1 (C8), 149.0 (C7), 127.9 (C9-10), 126.5 (C13), 125.5 (C5-6), 124.7 (C12), 124.6 (C3), 123.6 (C2), 113.0 (C9), 110.5 (C6), 95.2 (Cl₃C), 87.2 (C11), 74.7 (Cl₃CCH₂), 61.4 (C11a), 56.2 (CH₃O7), 56.0 (CH₃O8), 33.9 (C1), 25.6 (C(CH₃)₃), 18.4 (C14), 17.9 (Cquat), -4.2 および -5.1 (Si(CH₃)₂); IR (膜) 2961, 2935, 2858, 1723 (OC=ON), 1648 (NC=O), 1514, 1404, 1272, 1216, 1076, 837, 756, 644 cm^-1; MS (EI) m/z (相対強度) 607 ([M + H]^+., 100).

(11aS)-7,8-ジメトキシ-2-(1-プロペニル)-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (29)

10% Cd/Pd対(418mg, 3.38mmol, 8.2当量)を、28(250mg, 0.412mmol, 1当量)、THF(3mL)、および1Nアンモニウムアセテート(3mL)の迅速攪拌混合物に添加した。反応混合物を3.5時間攪拌した。この時、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを示した。固体を濾過し、そしてH₂OおよびDCMで濯いだ。水性層をDCM(3×30mL)で抽出し、有機抽出物を合わせてブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、濾過し、そして真空中でエバポレートして粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CHCl₃中の0.5%〜2% MeOH)により精製して黄色のガラス質(96mg, 78%)として29を得た：[α]_D ²⁴ = +989° (c = 0.890, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.85 (d, 3 H, J = 6.26 Hz, H14), 3.12 (dd, 1 H, J = 4.95, 16.27 Hz, H1b), 3.30 (dd, 1 H, J = 11.80, 15.27 Hz, H1a), 3.93 (s, 3 H, CH₃O8), 3.95 (s, 3 H, CH₃O7), 4.30 (dt, J = 4.95, 15.70 Hz, H11a), 5.55 - 5.65 (m, 1 H, H13), 6.27 (d, J = 16.04 Hz, H12), 6.81 (s, 1 H, H9), 6.92 (s, 1 H, H3), 7.50 (s, 1 H, H6), 7.82 (d, 1 H, J = 4.00 Hz, H11); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 162.7 (C11), 161.2 (C5), 151.8 (C8), 147.7 (C7), 140.4 (C9-10), 126.9 (C13), 124.46, 124.43 (C12 および C3), 123.9 (C2), 119.2 (C5-6), 111.6 (C6), 109.8 (C9), 56.18, 56.11 (CH₃O7 および (CH₃O8), 53.8 (C11a), 34.2 (C1), 18.4 (C14); IR (膜) 3018,2997, 2930, 2847, 1610, 1598 (C=O), 1507, 1431, 1344, 1254, 1214, 1101, 1065, 959, 862, 779 cm^-1; MS (EI) m/z (相対強度) 331 ([M + MeOH]^+., 100), 299 ([M + H]^+., 45).

実施例8 - C2-置換PBD(30a-al)のパラレル合成

(i) 水(0.2mL)およびエタノール(1.0mL)中のトリエチルアミン(0.12mL, 6当量)の溶液を、Emrys^TM法バイアルに入っているトルエン(1.0mL)中の27(100mg, 0.14mmol, 1当量)の攪拌溶液に注いだ。溶液に適切なボロン酸(1.07当量)およびポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(0)PS-PPh₃Pd(15mg, 0.0014mmol, 0.01当量)を添加した。バイアルをReseal^TMセプタムで密閉し、次に、Emrys^TM Optimizer Microwave Stationを用いて、マイクロ波放射線下、100℃で懸濁液に20分間照射を行った。この時、TLCは、出発原料が存在しないことを示した。N,N-ジエタノールアミノメチルポリスチレンPS-DEAM(87.5mg, 0.14mmol, 1.0当量[ボロン酸過剰のとき13当量])を反応系に添加し、マイクロ波放射線下、100℃で懸濁液に10分間照射を行った(上述したとおり)。水(3mL)を反応系に添加し、懸濁液を10分間振盪した。次に、CH₂Cl₂(3mL)でプレコンディショニングされた選択透過性フリットを備えかつNa₂SO₄カートリッジに接続された相分離器(PS)カートリッジに混合物を移した。CH₂Cl₂(3×5mL)で抽出し、続いて、真空中で濃縮して油を取得し、これをTHF(1.5mL)および1Nアンモニウムアセテート(1.5mL)に再溶解させた。

(ii) 前の工程から得られた混合物に激しく攪拌しながら10% Cd/Pb(140mg, 1.12mmol, 8.0当量)を添加し、反応系を室温で1時間保持した。この時、TLCは、出発原料が存在しないことを示した。CH₂Cl₂(3mL)でプレコンディショニングされかつNa₂SO₄カートリッジに接続された同等なPSカートリッジ中に混合物を注いだ。CH₂Cl₂(3×5mL)で抽出し、続いて、真空中で濃縮して油を取得し、これをフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン1:1)にかけて所望の化合物を得た。それらを以下に列挙する。

実施例9: in vitro細胞傷害性の決定
5% CO₂を含有する加湿雰囲気で37℃で、10%ウシ胎仔血清および2mMグルタミンが追加されたRPM1 1640培地中にK562ヒト慢性骨髄性白血病細胞を保持し、暗所で37℃で1時間〜96時間にわたり指定用量の薬剤と共にインキュベートした。遠心(5分間, 300g)によりインキュベーションを終了させ、薬剤を含まない培地で細胞を1回洗浄した。適切な薬剤処理の後、細胞を96ウェルマイクロタイタープレートに移した(1ウェルあたり10⁴細胞、1サンプルあたり8ウェル)。次に、5% CO₂を含有する加湿雰囲気で37℃で暗所でプレートを保持した。アッセイは、生細胞が黄色の可溶性テトラゾリウム塩(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウムブロマイド(MTT, Aldrich-Sigma))を還元して紫色の不溶性ホルマザン沈殿を引き起こす能力に基づく。プレートを4日間インキュベートした後(対照細胞は約10倍の数になる)、20μLのMTT溶液(5mg/mL、リン酸緩衝食塩水中)を各ウェルに添加し、プレートをさらに5時間インキュベートした。次に、300gでプレートを5分間遠心し、1ウェルあたり10〜20μL残存するように細胞ペレットから培地のバルクをピペットで採取した。DMSO(200μL)を各ウェルに添加し、そして完全な混合が行われるようにサンプルを攪拌した。次に、Titertek Multiscan ELISAプレートリーダーを用いて550nmの波長で光学濃度を読み取り、用量-応答曲線を作成した。各曲線ごとに、最終光学濃度が対照値の50%に減少するのに必要とされる用量としてIC₅₀値を読み取った。

結果
次の化合物は、96時間のインキュベーション期間の後、1μM未満のIC₅₀を示した：30a、30b、30c、30d、30f、30g、30h、30i、30j、30k、30l、30m、30n、30o、30p、30q、30r、30s、30t、30u、30v、30w、30x、30y、30z、30aa、30ac、30ad、30ae、30af、30ag、30ah、30ai、30aj、30al。

次の化合物は、96時間のインキュベーション期間の後、10nM未満のIC₅₀を示した：30a、30b、30c、30g、30i、30n、30p、30q、30ai。

Claims

式III：

で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。ただし、上記式中、
R⁶およびR⁹は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR'、ニトロ、Me₃Sn、およびハロから選択され；
RおよびR'は、独立して、場合により置換されていてもよい、C_1〜12アルキル基、C_2〜12アルケニル基、C_2〜12アルキニル基、C_3〜12シクロアルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基、およびC_5〜20アリール基から選択され;
この化合物は、二量体(各単量体は式(III)で示される)であり、各単量体のR⁸基は、一緒になって、式-X-R"-X-(ここで、R"は、1個以上のヘテロ原子が鎖中に介在していてもよいC_3〜12アルキレン基および/もしくは芳香環であり、各Xは、独立して、O、S、もしくはNHから選択される)を有する二量体架橋を形成して該単量体を連結し、そしてR⁷は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR'、ニトロ、Me₃Sn、およびハロから選択され、
あるいはR⁶〜R⁹の隣接基の任意の対は、一緒になって、-O-(CH₂)_p-O-基(ここで、pは、1または2である)を形成し；
R¹⁰およびR¹⁶が、一緒になって、N10とC11との間に二重結合を形成し；そして
R¹⁵は、(a)場合により置換されていてもよいC_5〜20アリール基または(b)以下の(i)もしくは(ii)から選択される基である：
(i)置換されているC₂アルケニル基またはC₂アルキニル基；および
(ii)場合により置換されていてもよいC_3〜7アルケニル基、C_3〜7アルキニル基、C_3〜7シクロアルケニル基またはC _6〜7シクロアルキニル基；
((i)または(ii)の基は、式IIIのC2とC3との間の結合に共役した炭素炭素二重結合または三重結合を有する)。
二量体架橋が式-O-(CH₂)_n-O-を有して単量体を連結し、nが3〜12である、請求項１に記載の化合物。
nが3〜7である、請求項２に記載の化合物。
nが3である、請求項３に記載の化合物。
R⁹がHである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
R⁶が、H、OH、OR、SH、NH₂、ニトロおよびハロから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
R⁶がHである、請求項６に記載の化合物。
R^７が、H、OH、OR、SH、NH₂、NHR、NRR'およびハロから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
R^７がORである、請求項８に記載の化合物。
R^７がOMeである、請求項９に記載の化合物。
R¹⁵が、R、OH、OR、NH₂、NHR、NRR'、CN、C(=O)H、C(=O)OH及びハロからなる群より選択される置換基で場合により置換されていてもよいC_5〜20アリール基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
R¹⁵が、ORにより置換されているC_5〜20アリール基である、請求項１１に記載の化合物。
R¹⁵が、OMeにより置換されているC_5〜20アリール基である、請求項１２に記載の化合物。
R⁶がHであり、R⁷がOMeであり、XがOであり、R''が(CH₂)₃であり、R⁹がHであり、R¹⁵がパラメトキシフェニルである、請求項１に記載の化合物。
R¹⁵が、場合により置換されていてもよいC_3〜7アルケニル基、C_3〜7アルキニル基、C_3〜7シクロアルケニル基またはC _6〜7シクロアルキニル基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
R¹⁵が、置換されているC₂アルケニル基またはC₂アルキニル基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
治療法に使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物と製薬上許容される担体または希釈剤とを含有する医薬組成物。
増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。