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JP5367707B2 - Ｄｈｏｄｈ阻害剤としてのアザビフェニルアミノ安息香酸誘導体 - Google Patents

Ｄｈｏｄｈ阻害剤としてのアザビフェニルアミノ安息香酸誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(ＤＨＯＤＨ)の新規阻害剤に関する。これらの化合物は、自己免疫疾患、免疫性および炎症性疾患、骨破壊障害、悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス性疾患および感染症のような、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のあることが公知の疾患および障害の処置、予防または抑制において有用である。
酵素ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(ＤＨＯＤＨ)は、ピリミジン生合成経路の第４工程、すなわちフラビンモノヌクレオチド中間体を経るユビキノン（補酵素Ｑ）への電子移動と同時のジヒドロオロテートからオロテートへの変換経路を触媒する酵素である（Loffler et al Mol Cell Biochem, 1997）。ピリミジン源として専らこのデノボ経路を有する寄生虫（熱帯マラリア原虫）（McRobert et al Mol Biochem Parasitol 2002）および細菌（大腸菌）と対比して、哺乳動物細胞はさらなるサルベージ経路を有する。
恒常的増殖中、ＤＨＯＤＨに依存しない該サルベージ経路は、細胞にピリミジン塩基を提供するには十分であると考えられる。しかし、高ターンオーバー細胞、特にＴおよびＢリンパ球だけは、増殖にデノボ経路を必要とする。これらの細胞において、ＤＨＯＤＨ阻害は、ＤＮＡ合成を抑制して細胞周期進行を停止させ、その結果、細胞増殖を停止させる（Breedveld FC et al Ann Rheum Dis 2000）。
故に、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、慢性炎症および組織破壊を引き起こす異常かつ非制御の細胞増殖により特徴付けられるヒト疾患において有益な免疫抑制および抗増殖効果を示す。
リンパ球増殖の停止に加えて、ＤＨＯＤＨ阻害剤（すなわち、テリフルノミド、マリチムス（ＦＫ７７８）およびブレキナール）は、サイトカイン産生および核因子（ＮＦ）−ｋＢ−シグナル伝達の阻害、単球移動ならびに形質転換増殖因子β１の増大した産生による抗炎症作用を有し、かつＴヘルパー細胞１型（Ｔｈ１）から２型（Ｔｈ２）下位集団分化へのシフトを誘発する（Manna et al. J Immunol 2000）（Dimitrova et al J. Immunol 2002）。さらに、ＲＡＮＫＬにより仲介される破骨細胞分化は、ＤＨＯＤＨ阻害により減少した（Urushibara et al. Arthrititis Rheum 2004）。
臨床試験に至ったＤＨＯＤＨの２種の阻害剤の共結晶化実験において、ブレキナール（brequinar）（Dexter D.L. et al.; Cancer Res. 1985）およびテリフルノミド（Ａ７７−１７２６）は両方とも、補酵素ユビキノンの結合部位であるとも考えられている共通部位に結合することが見出された（Liu et al; Struc. Fold. Des. 2000）。
商品名Aravaを付して販売されるレフルノミド（ＥＰ０７８０１２８、ＷＯ９７／３４６００）は、市場に出回った最初のＤＨＯＤＨ阻害剤であった。レフルノミドは、中程度の効力を有するヒトＤＨＯＤＨを阻害する活性代謝物である、テリフルノミドのプロドラッグである（Fox et al, J. Rheumatol. Suppl. 1998）。
レフルノミドは、Aventisから市販されるＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ剤）であり、それは、１９９８年にリウマチ性関節炎の処置のためにＦＤＡにより承認され、そして２００４年に乾癬性関節炎の処置のためにＥＭＥＡにより承認された。現在、レフルノミドは、全身性エリテマトーデス、ウェゲナー肉芽腫症（Metzler et al; Rheumatology 2004; 43(3), 315−320）およびＨＩＶ感染症の処置のために積極的に開発されている。さらに、その活性代謝物であるテリフルノミドは、多発性硬化症において有効であり、現時点で、第ＩＩＩ相臨床試験の段階である（O’Connor et al Neurology 2006）。
他のデータは、強直性脊椎炎（Haibel et al.; Ann. Rheum. Dis. 2005）、多関節若年性特発性関節炎（Silverman et al.; Arthritis Rheum. 2005）およびサルコイドーシス（Baughman et al.; Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004）のような他の密接に関係する疾患で明らかである。さらに、レフルノミドおよびＦＫ７７８は、サイトメガロウイルスに対する優れた抗ウイルス活性を有することが示されている。レフルノミドは、現在、臓器移植後のサイトメガロウイルス疾患に対する二次治療として示唆される（John et al Transplantation 2004）。さらに、レフルノミドは、通常用量で得られ得る約７５％濃度でＨＩＶ複製を低減する（Schlapfer E et al. AIDS 2003）。
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害により仲介される生理的効果に照らして、近年、いくつかのＤＨＯＤＨ阻害剤が、自己免疫疾患、免疫性および炎症性疾患、骨破壊疾患、悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス性疾患および感染症の処置または予防のために開示されている。例えば、ＷＯ０６／０４４７４１；ＷＯ０６／０２２４４２；ＷＯ０６／００１９６１、ＷＯ０４／０５６７４７、ＷＯ０４／０５６７４６、ＷＯ０３／００６４２５、ＷＯ０２／０８０８９７およびＷＯ９９／４５９２６を参照のこと。
ＤＨＯＤＨ阻害が役割を果たす疾患または障害には、自己免疫疾患、免疫性および炎症性疾患、骨破壊疾患、悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス性疾患および感染症が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る自己免疫疾患には、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ウェゲナー肉芽腫症、多関節若年性特発性関節炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患、ライター症候群、線維筋痛症および１型糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る免疫性および炎症性疾患には、喘息、ＣＯＰＤ、呼吸窮迫症候群、急性または慢性膵炎、移植片対宿主疾患、慢性サルコイドーシス、移植拒絶、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎およびブドウ膜炎のような炎症性眼疾患が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る骨破壊疾患には、骨粗鬆症、骨関節症および多発性骨髄腫関連骨障害が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る悪性新生物障害には、前立腺癌、卵巣癌および乳癌が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る血管新生関連障害には、血管腫、眼の血管新生、黄斑変性症または糖尿病性網膜症が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得るウイルス性疾患には、ＨＩＶ感染、肝炎ウイルスおよびサイトメガロウイルス感染が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る感染症には、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、細菌性赤痢、およびマラリアのような他の原虫感染が含まれるが、これらに限定されない。
現在、特定のアザビフェニルアミノ安息香酸誘導体は、ＤＨＯＤＨの新規の有効な阻害剤であり、故にこれらの疾患の処置または予防に用いられ得ることが見出されている。
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；ＤＨＯＤＨの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置のための医薬の製造における該化合物の使用（ここで、該病状または疾患は、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスから選択される）；および、ＤＨＯＤＨの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置法（ここで、該病状または疾患は、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスから選択される）であって、処置を必要とする対象に本発明の化合物を投与することを含む方法、を提供することである。
故に、本発明は、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）
Figure 0005367707
［式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、テトラゾリル、−ＳＯ２ＮＨＲ５および−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５基（ここで、Ｒ５は、水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ９は、水素原子およびフェニル基からなる群から選択され、
Ｇ１は、ＮおよびＣＲ６（ここで、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、単環式Ｎ含有Ｃ５−７ヘテロアリール、単環式Ｎ含有Ｃ３−７ヘテロシクリル基、ならびにハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される）から選択される基を示し、
Ｇ２は、以下：
・水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ３−４シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基および−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａはＣ１−４アルキル基を示し、そしてＲｂは、Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により１個の酸素原子をさらなるヘテロ原子として含んでいてよい６ないし８員の飽和ヘテロ環式環を形成する）、
・ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
Figure 0005367707
｛式中、ｎは０ないし３の整数である。｝
で示される基を形成する）から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい、１個以上の窒素原子を含む単環式または二環式５ないし１０員のヘテロ芳香環、および
・ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基（ここで、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基は、所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基により置換されていてよく、そしてＲ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
Figure 0005367707
｛式中、ｎは０ないし３の整数である。｝
で示される基を形成する）から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいフェニル基
から選択される基を示すか、または
Ｇ２は、Ｒ６と一体となって、非芳香族性Ｃ５−１０炭素環式基またはＣ６−１０アリール基を形成する。］
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドに関する。
本明細書で用いる用語アルキルは、１ないし４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを包含する。該アルキル基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルラジカルが含まれる。
本明細書で用いる用語アルコキシは、１ないし４個の炭素原子をそれぞれ有する、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖オキシ含有ラジカルを包含する。該アルコキシ基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシラジカルが含まれる。
本明細書で用いる用語シクロアルキルは、飽和炭素環式ラジカル類を包含し、他に特記されない限り、シクロアルキルラジカルは、典型的に３ないし７個の炭素原子、好ましくは３ないし４個の炭素原子を有する。
例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキルラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は同一または異なっていてよい。シクロアルキル基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
本明細書で用いる用語シクロアルコキシは、飽和オキシ含有炭素環式ラジカル類を包含し、他に特記されない限り、シクロアルコキシラジカルは、典型的に３ないし８個の炭素原子、好ましくは３ないし４個の炭素原子を有する。
例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシが含まれる。シクロアルコキシラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は同一または異なっていてよい。シクロアルコキシ基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
本明細書で用いる用語アリールラジカルは、典型的に、フェニル、ナフチル、アントラニル（anthranyl）およびフェナントリルのような、所望により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０単環式または多環式アリールラジカルを含む。フェニルが好ましい。
該所望により置換されていてよいアリールラジカルは、典型的に、非置換であるか、または同一または異なっていてよい１、２または３個の置換基で置換される。該置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、およびＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基から選択される。アリールラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。他に特記されない限り、アリール基上の置換基は、典型的にそれ自体非置換である。
本明細書で用いる用語ヘテロアリールおよびヘテロ芳香環は、互換的に用いられ、典型的に、少なくとも１個のヘテロ芳香環を含み、かつＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５ないし１４員環系、好ましくは５ないし１０員環系を含む。ヘテロアリールラジカルは、少なくとも一個の環がヘテロ原子を含む、単環（単環式）または２もしくはそれ以上の縮合環（多環式）であり得る。
本明細書で用いる用語ヘテロシクリルラジカルは、典型的に、５、６または７員ラジカルのような、非芳香族性、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１０炭素環式環系を包含し、ここで１個以上、例えば、１、２、３または４個の炭素原子、好ましくは１または２個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換される。飽和ヘテロシクリルラジカルが好ましい。
本明細書で用いる用語ハロゲン原子は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子を含み、典型的にフッ素、塩素または臭素原子である。接頭語として用いられるとき、用語ハロは同じ意味を有する。
本明細書で用いる、本発明の一般構造式に存在するいくつかの原子、ラジカル、部分、鎖または環は、“所望により置換されていてよい”。このことは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖または環が、非置換か、または１個以上、例えば１個、２個、３個または４個の置換基により何れかの位置で置換されていてよい（非置換の原子、ラジカル、部分、鎖または環に結合する水素原子を、化学的に許容される原子、ラジカル、部分、鎖または環により置換する。）ことを意味する。２個以上の置換基が存在するとき、各置換基は、同一または異なっていてよい。
本明細書で用いる用語薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩類を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルホン酸（シクラミン酸）またはｐ−トルエンスルホン酸の両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環式アミンを含む。
本発明の他の好ましい塩類は、四級アンモニウム化合物であって、アニオンの等価物（Ｘ−）が、Ｎ原子の正電荷と結合する。Ｘ−は、様々な無機酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、または有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシナート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルフォネートおよびｐ−トルエンスルフォネートであり得る。Ｘ−は、好ましくは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、アセテート、マレート、オキサレート、スクシナートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、クロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルフォネートである。
Ｒ３がＣＯＯＨ基である特定の場合において、カルボキシル基の水素原子の、上記の薬学的に許容される塩基に由来するカチオンとの置換により対応するカルボン酸に由来する塩類が都合よい。
本明細書で用いるＮ−オキシドは、常套の酸化剤を用いて、分子中に存在する第３級塩基性アミンまたはイミンから形成される。
好ましくは、病状または疾患は、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスから選択される。
典型的に、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよび−ＣＦ３基からなる群から選択される。
典型的に、Ｒ２は、水素、ハロゲン原子およびメチル基からなる群から選択される。
典型的に、Ｇ１は、窒素原子、ＣＣｌ、ＣＦ、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（シクロプロピル）、Ｃ（フェニル）およびＣ（ＣＦ３）基からなる群から選択される。
典型的に、Ｇ２は、以下：
・水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３−４シクロアルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基および−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａはＣ１−２アルキル基であり、Ｒｂは、Ｃ１−２アルキル基およびＣ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基からなる群から選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、１個の酸素原子をさらなるヘテロ原子として含んでいてよい飽和６または７員のヘテロ環式環を形成する）、
・ハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい、１個または２個の窒素原子を含む単環式または二環式５ないし１０員のヘテロ芳香環、および
・ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＲ７Ｒ８およびオキサジアゾリル基（ここで、オキサジアゾリル基は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基により置換されていてよく、そしてＲ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分子鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
Figure 0005367707
｛式中、ｎは１または２である｝
の基を形成する）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてよいフェニル基、
から選択される基であるか、
または、Ｇ２は、Ｒ６と一体となって、非芳香族性Ｃ６炭素環式基またはフェニル基を形成する。
より典型的には、Ｇ２は、以下：
・水素原子、フッ素原子、シクロプロピル基、メトキシ基、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、６−モルホリニル、アゼパン−１−イルおよびピペリジン−１−イル、
・ＭｅおよびＦから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはピラジニル環、および
・フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＲ７Ｒ８およびオキサジアゾリル基（ここで、オキサジアゾリル基は、所望によりメチル基により置換されていてよく、そしてＲ７およびＲ８は、独立して、水素原子、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
Figure 0005367707
｛式中、ｎは１である｝
の基を形成する）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてよい、フェニル基、
から選択される基であるか、
または、Ｇ２は、Ｒ６と一体となって、非芳香族性Ｃ６炭素環式基またはフェニル基を形成する。
本発明の一態様において、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択される。
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択される。
Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、テトラゾリル、−ＳＯ２ＮＨＲ５および−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５基（ここで、Ｒ５は、水素原子および直鎖または分子鎖Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択される）からなる群から選択される。
Ｒ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択される。
Ｒ９は水素原子であり、
Ｇ１は、ＮおよびＣＲ６（ここで、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、単環式Ｎ含有Ｃ５−７ヘテロアリール、単環式Ｎ含有Ｃ３−７ヘテロシクリル基、ならびにハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される）から選択される基であり、
Ｇ２は、以下：
・ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
Figure 0005367707
｛式中、ｎは０ないし３の整数である｝
の基を形成する）から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい、窒素原子を含む単環式または二環式５ないし１０員のヘテロ芳香環、および
・ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基（ここで、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基は、所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基により置換されていてよく、そしてＲ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
Figure 0005367707
｛式中、ｎは０ないし３の整数である｝
の基を形成する）から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいフェニル基、
から選択される基である。
典型的に、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよび−ＣＦ３からなる群から選択され、好ましくはメチル基およびシクロプロピル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。
典型的に、Ｒ２は、水素またはハロゲン原子から選択され、好ましくは水素原子である。
典型的に、Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５およびテトラゾリル基から選択され；好ましくは、Ｒ３は−ＣＯＯＨ基である。
典型的に、Ｒ４は、水素原子またはメチル基であり、好ましくは水素原子である。
典型的に、Ｒ９は水素原子である。
典型的に、Ｇ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（シクロプロピル）、Ｃ（フェニル）またはＣ（ＣＦ３）基から選択される基である。
典型的に、Ｇ２は、メトキシ基、シクロプロピル基および所望により置換されていてよいフェニル、ピリジル、キノリニル（quinolynyl）、ピリミジニルおよびピラジニル基からなる群から選択され、より好ましくは、Ｇ２は、所望により置換されていてよいフェニル、ピリジル、キノリニル（quinolynyl）、ピリミジニルおよびピラジニル基からなる群から選択され、最も好ましくは、所望により置換されていてよいフェニル、４−ピリジル、５−キノリニル（quinolynyl）および２−ピラジニル基である。
本発明のさらに別の態様において、Ｒ１は、メチルまたはシクロプロピル基から選択され、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３は−ＣＯＯＨ基であり、Ｒ４は、水素原子またはメチル基であり、Ｇ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（シクロプロピル）、Ｃ（フェニル）およびＣ（ＣＦ３）基から選択され、そしてＧ２は、所望により置換されていてよいフェニル、４−ピリジル、５−キノリニル（quinolynyl）および２−ピラジニル基からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ９は水素基である。
本発明のさらに別の態様において、Ｒ１は、メチルまたはシクロプロピル基から選択され、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３は−ＣＯＯＨ基であり、Ｒ４は水素原子であり、Ｇ１は、窒素原子およびＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）およびＣ（ＣＦ３）基から選択され、そしてＧ２は、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシおよび−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はシクロプロピルであるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
Figure 0005367707
｛式中、ｎは１である｝
の基を形成する）から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニル基である。
本発明の特定の個々の化合物には、以下：
５−シクロプロピル−２−（２−フェニルピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
２−（６−シクロプロピル−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
５−（２−カルボキシ−４−シクロプロピルフェニルアミノ）−３−メチル−２−フェニルピリジン１−オキシド
５−メチル−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−シクロプロピル−２−（６−ヒドロキシ−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−シクロプロピル−２−（２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
５−シクロプロピル−２−（６−メトキシ−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（５−フルオロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（エチル（メチル）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
５−シクロプロピル−２−（３’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（ジエチルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（５−クロロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
５−シクロプロピル−２−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
５−シクロプロピル−２−（５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−メチル−２−（キノリン−３−イルアミノ）安息香酸
５−メチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（５−クロロ−２−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
５−シクロプロピル−２−（５，６−ジフェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−シクロプロピル−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
５−シクロプロピル−２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（２−（３−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
５−メチル−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−メチル−２−（５−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−シクロプロピル−２−（６−シクロプロピル−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（２−シクロプロピルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（２−シアノフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
５−メチル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（アゼパン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（２，３’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
２−（３’−クロロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
５−メチル−２−（３−メチル−２，２’−ビピリジン−５−イルアミノ）安息香酸
２−（５，６−ジフルオロピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
２−（６−（３−エトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（３−エトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（３−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（３−エトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（３−エトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−ブロモ−２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−クロロ−２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（３−エトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル安息香酸
５−フルオロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
５−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
エチル５−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
エチル５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
２−（５−シクロプロピル−６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル２−（５−シクロプロピル−６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
２−（６−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
２−（６−（３−シクロプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（３−シクロプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
２−（６−（２−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
２−（６−（３−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル２−（６−（３−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
２−（６−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル２−（６−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルベンゾエート
３−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
３−フルオロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
エチル５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
エチル５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
５−メチル−２−（５−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−（５−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
２−（６−（３−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（３−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
２−（６−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
５−メチル−２−（５−メチル−６−（キノリン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−（５−メチル−６−（キノリン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
２−（３’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
５−シクロプロピル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
エチル５−シクロプロピル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
５−シクロプロピル−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
エチル５−シクロプロピル−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
５−クロロ−２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−クロロ−２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−クロロ−２−（６−（キノリン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
エチル２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート
５−クロロ−２−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−フルオロ−２−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（３’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
メチル２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート
２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
５−シクロプロピル−２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
２−（２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
２−（２−ｏ−トリルピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
２−（２−（２−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
２−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
２−（２−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
２−（２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
２−（６−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
２−（６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（３−シクロプロピルカルバモイルフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル−３−フルオロ安息香酸
２−（６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（５−メチル−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸、および
２−（６−（４−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドが含まれる。
他の興味のある化合物は、以下：
５−シクロプロピル−２−（２−フェニルピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
５−（２−カルボキシ−４−シクロプロピルフェニルアミノ）−３−メチル−２−フェニルピリジン１−オキシド
５−メチル−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（５−フルオロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
５−シクロプロピル−２−（３’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）安息香酸
２−（５−クロロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
５−シクロプロピル−２−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
５−シクロプロピル−２−（５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（５−クロロ−２−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
５−シクロプロピル−２−（５，６−ジフェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−シクロプロピル−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
２−（２−（３−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
５−メチル−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−メチル−２−（５−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−シクロプロピル−２−（６−シクロプロピル−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（２−シクロプロピルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（２−シアノフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
５−メチル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（アゼパン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（２，３’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
２−（３’−クロロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
５−メチル−２−（３−メチル−２，２’−ビピリジン−５−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（３−エトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
５−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
５−シクロプロピル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−シクロプロピル−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
２−（６−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸、
５−シクロプロピル−２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸、
ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドである。
式（Ｉ）の化合物は新規であり、ただし、Ｇ２が水素または塩素原子、メトキシまたはブトキシ基であるか、またはＲ６と一体となってフェニル基を形成するとき、Ｒ１は、水素原子または塩素原子ではない。
故に、本発明はまた、式（Ｉ）
Figure 0005367707
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｇ１およびＧ２は、上記に定義の通りである。ただし、Ｇ２が水素または塩素原子、メトキシまたはブトキシであるか、またはＲ６と一体となってフェニル基を形成するとき、Ｒ１は、水素原子または塩素原子ではない。］
で示される化合物に関する。
一般式（Ｉ）の化合物は、反応式１に示される合成スキームに従って製造され得る。
Figure 0005367707
一般式（Ｉ）の化合物を、中間体（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義の通りであり、そしてＸ２は塩素または臭素原子である）と中間体（ＩＩＩ）（式中、Ｒ４、Ｒ９、Ｇ１およびＧ２は、上記に定義の通りである）の反応により製造できる。反応を、８０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水またはジオキサンのような高沸点溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下で、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）またはキサントホス（Xanthphos）のようなホスフィンリガンドを用いて、不活性雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のようなパラジウム触媒を用いて行うことができる。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波中で行われ得る。
あるいは、反応は、８０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水またはジオキサンのような高沸点溶媒中Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３のような塩基を用いて、ＣｕおよびＣｕ２Ｏの混合物のような銅触媒により仲介され得る。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波中で行われ得る。
一般式（ＩＩＩ）の中間体を、室温で１ないし２４時間、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＥｔＯＨのような溶媒中、所望によりＺｎＢｒ２の存在下、水素およびＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｐｄ（ＯＨ）２またはＮｉ−ラネーのような触媒を用いてニトロ基を還元することにより中間体（Ｘ）から得ることができる。
あるいは、一般式（ＩＩＩ）の中間体を、中間体（ＸＩ）（式中、Ｘ１は塩素または臭素原子である）と中間体（ＶＩＩ）（式中、Ｚは、ボロン酸、ボロネート、トリアルキルスタンナンまたはジンケート誘導体である）の反応からも得ることができる。反応は、４０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水、ジオキサンまたはＴＨＦのような高沸点溶媒中Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下、必要なときＢＩＮＡＰ、トリシクロヘキシルホスフィン（Ｐ（Ｃｙ）３）またはキサントホスのようなホスフィンリガンドを用いて、不活性雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ）のようなパラジウム触媒により仲介され得る。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波中で行われ得る。Ｚがトリアルキルスタンナン誘導体である特定の場合において、ＣｕＩを共触媒として添加する。
一般式（Ｘ）の中間体を、中間体（ＩＸ）（式中、Ｘ１は塩素または臭素原子である）と中間体（ＶＩＩ）（式中、Ｚは、ボロン酸、ボロネート、トリアルキルスタンナンまたはジンケート誘導体である）の反応により得ることができる。反応は、４０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水、ジオキサンまたはＴＨＦのような高沸点溶媒中Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下、必要なときＢＩＮＡＰ、Ｐ（Ｃｙ）３またはキサントホスのようなホスフィンリガンドを用いて、不活性雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）のようなパラジウム触媒により仲介され得る。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波中で行われ得る。Ｚがトリアルキルスタンナン誘導体である特定の場合において、ＣｕＩを共触媒として添加する。
式（ＸＩ）の中間体は市販されているか、または室温で１ないし２４時間、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＥｔＯＨのような溶媒中、所望によりＺｎＢｒ２の存在下、水素およびＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｐｄ（ＯＨ）２またはＮｉ−ラネーのような触媒を用いて、ニトロ基を還元することにより式（ＩＸ）の中間体から製造され得る。
式（ＩＸ）の中間体は市販されているか、または式（ＶＩＩＩ）の中間体から得られ得る。反応は、７０℃ないし１４０℃の温度範囲で１５分間ないし２４時間、ＰＣｌ５またはＰＢｒ３を添加したＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３の存在下で行われ得る。
Ｒ６が、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７ヘテロシクリルまたはＣ５−７ヘテロアリールから選択される基である特定の場合において、一般式（ＩＩＩｂ）の中間体は、反応式２に記載の合成スキームに従って得られ得る。
Figure 0005367707
中間体（ＩＩＩｂ）（式中、Ｒ４、Ｒ９およびＧ２は、上記に定義の通りである）は、中間体（ＩＩＩａ）と中間体（ＶＩＩａ）（式中、Ｚは、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリアルキルスタンナンまたはジンケート誘導体）の反応により得られ得る。反応は、４０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水、ジオキサンまたはＴＨＦのような高沸点溶媒中Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下、必要なときＢＩＮＡＰ、Ｐ（Ｃｙ）３またはキサントホスのようなホスフィンリガンドを用いて、不活性雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭのようなパラジウム触媒により仲介され得る。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波オーブン中で行われ得る。Ｚがトリアルキルスタンナン誘導体である特定の場合において、ＣｕＩを共触媒として添加する。
あるいは、一般式（ＩＩＩｂ）の中間体を、室温で１ないし２４時間、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＥｔＯＨのような溶媒中、所望によりＺｎＢｒ２の存在下、水素およびＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｐｄ（ＯＨ）２またはＮｉ−ラネーのような触媒を用いてニトロ基を還元することにより一般式（Ｘｂ）の中間体から得ることができる。
一般式（ＩＩＩａ）の中間体（式中、Ｒ４およびＧ２は上記の通りである）を、室温で１ないし２４時間、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＥｔＯＨのような溶媒中、所望によりＺｎＢｒ２の存在下、水素およびＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｐｄ（ＯＨ）２またはＮｉ−ラネーのような触媒を用いてニトロ基を還元することにより一般式（Ｘａ）の中間体から得ることができる。
一般式（Ｘｂ）の中間体を、一般式（Ｘａ）の中間体（式中、Ｒ４およびＧ２は上記の通りである）と中間体（ＶＩＩａ）（式中、Ｚは、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリアルキルスタンナンまたはジンケート誘導体である）の反応により得ることができる。反応は、４０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水、ジオキサンまたはＴＨＦのような高沸点溶媒中Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下、必要なときＢＩＮＡＰ、Ｐ（Ｃｙ）３またはキサントホスのようなホスフィンリガンドを用いて、不活性雰囲気下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭのようなパラジウム触媒により仲介され得る。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波オーブン中で行われ得る。Ｚがトリアルキルスタンナンである特定の場合において、ＣｕＩは共触媒として添加される。
一般式（Ｘａ）の中間体を、中間体（ＩＸｂ）と中間体（ＶＩＩ）（式中、Ｚは、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリアルキルスタンナンまたはジンケート誘導体である）の反応により得ることができる。反応は、４０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水、ジオキサンまたはＴＨＦのような高沸点溶媒中Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下、必要なときＢＩＮＡＰ、Ｐ（Ｃｙ）３またはキサントホスのようなホスフィンリガンドを用いて、不活性雰囲気下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭのようなパラジウム触媒により仲介され得る。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波オーブン中で行われ得る。Ｚがトリアルキルスタンナン誘導体である特定の場合において、ＣｕＩは共触媒として添加される。
一般式（ＩＸｂ）の中間体は市販されているか、または反応式１の式（ＩＸ）の中間体について示される方法と同様の方法で製造され得る。
別法において、一般式（Ｉ）の化合物は、反応式３の合成スキームに従って製造され得る。
Figure 0005367707
一般式（Ｉ）の化合物は、中間体（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の通りである）と中間体（Ｖ）（式中、Ｒ４、Ｒ９、Ｇ１およびＧ２は上記の通りであり、Ｘ４は、臭素またはヨウ素原子またはトリアルキルスタンナン誘導体である）の反応により製造され得る。
Ｘ４が、臭素またはヨウ素原子であるとき、反応は、８０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水またはジオキサンのような高沸点溶媒中Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下、ＢＩＮＡＰまたはキサントホスのようなホスフィンリガンドを用いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３のようなパラジウム触媒により仲介され得る。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波オーブン中で行われ得る。
Ｘ４がトリアルキルスタンナン誘導体であるとき、Ｃｕ（ＯＡｃ）２のような銅ベースの触媒は、２５℃ないし９０℃の温度範囲で、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタンまたはＴＨＦのような溶媒中、トリエチルアミン、１，２−ルチジン、ＣｓＦまたはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）のような塩基の存在下で用いられる。
一般式（Ｖ）の中間体は、中間体（ＸＩＶ）（式中、Ｘ３は、臭素または塩素原子である）と中間体（ＶＩＩ）（式中、Ｚは、ボロン酸、ボロネート、トリアルキルスタンナンまたはジンケート誘導体である）の反応により製造され得る。反応は、４０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水、ジオキサンまたはＴＨＦのような高沸点溶媒中Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下、必要なときＢＩＮＡＰ、Ｐ（Ｃｙ）３またはキサントホスのようなホスフィンリガンドを用いて、不活性雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭのようなパラジウム触媒により仲介され得る。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波オーブン中で行われ得る。Ｚがトリアルキルスタンナンであるとき、ＣｕＩは共触媒として添加され得る。
さらに別の別法において、一般式（Ｉ）の化合物は、反応式４に示す合成スキームに従って製造され得る。
Figure 0005367707
一般式（Ｉ）の化合物は、中間体（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９およびＧ１は上記の通りであり、Ｘ５は塩素または臭素原子である）と中間体（ＶＩＩ）（式中、Ｇ２は上記の通りであり、Ｚは、ボロン酸、ボロネート、トリアルキルスタンナンおよびジンケート誘導体から選択される）の反応により製造され得る。反応は、４０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水、ジオキサンまたはＴＨＦのような高沸点溶媒中Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下、必要なときＢＩＮＡＰ、Ｐ（Ｃｙ）３またはキサントホスのようなホスフィンリガンドを用いて、不活性雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭのようなパラジウム触媒により仲介され得る。あるいは、反応は、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波オーブン中で行われ得る。Ｚがトリアルキルスタンナン誘導体であるとき、ＣｕＩは共触媒として添加される。
一般式（ＶＩ）の中間体は、中間体（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸ２は上記の通りである）と中間体（ＸＶＩ）（式中、Ｒ４、Ｇ１およびＸ５は上記の通りである）の反応により得られ得る。反応は、８０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水またはジオキサンのような高沸点溶媒中Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下、ＢＩＮＡＰまたはキサントホスのようなホスフィンリガンドを用いて、不活性雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３のようなパラジウム触媒により仲介され得る。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波オーブン中で行われ得る。あるいは、反応は、８０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水またはジオキサンのような高沸点溶媒中Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３のような塩基を用いて、ＣｕまたはＣｕ２Ｏのような銅触媒により仲介され得る。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波オーブン中で行われ得る。
一般式（ＶＩ）の中間体はまた、中間体（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の通りである）と中間体（ＸＶ）（式中、Ｒ４、Ｒ９およびＧ１は上記の通りである）の反応から得られ得る。反応は、８０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水またはジオキサンのような高沸点溶媒中Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下、ＢＩＮＡＰまたはキサントホスのようなホスフィンリガンドを用いて、不活性雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３のようなパラジウム触媒により仲介され得る。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波オーブン中で行われ得る。
式中、Ｇ２が、水素原子またはアルコキシ基である特定の場合において、式（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）の中間体を、反応式５に示す合成スキームに従って製造することができる。
Figure 0005367707
一般式（ＩＩＩｃ）の中間体は、室温で１ないし２４時間、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＥｔＯＨのような溶媒中、所望によりＺｎＢｒ２またはＳｎＣｌ２．Ｈ２ＯまたはＦｅ−ＨＣｌの存在下、水素およびＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｐｄ（ＯＨ）２またはＮｉ−ラネーのような触媒を用いて一般式（ＩＸｃ）の中間体を還元することにより得られ得る。
一方、一般式（ＩＩＩｄ）の中間体（式中、Ｒ’はメチル基である）は、ＥｔＯＡｃのような溶媒中、所望によりＺｎＢｒ２またはＳｎＣｌ２．Ｈ２ＯまたはＦｅ−ＨＣｌの存在下、水素およびＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｐｄ（ＯＨ）２またはＮｉ−ラネーのような触媒を用いて一般式（Ｘｄ）の中間体を還元することにより得られ得る。
一般式（Ｘｄ）の中間体は、メタノールの存在下、１００℃で加熱することにより式（ＩＸｄ）の中間体から得られ得る。
一般式（ＩＸｃ）および（ＩＸｄ）の中間体は市販されているか、または反応式１の式（ＩＸ）の中間体について示される方法と同様の方法により製造され得る。
Ｇ１がＣＲ６（ここで、Ｒ６は−ＣＦ３である）である特定の場合において、一般式（ＩＸａ）の中間体は、反応式６に示す合成スキームに従って製造され得る。
Figure 0005367707
一般式（ＩＸａ）の中間体は、４０℃ないし１３０℃の温度範囲で１ないし４８時間、ＤＭＦまたはトルエンのような溶媒中、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチルの存在下、式（ＸＩＩＩ）の中間体から得られ得る
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、一般式（ＸＩＩ）の中間体から得られ得る。反応は、７０℃ないし１４０℃の温度範囲で１５分間ないし２４時間、ＰＣｌ５またはＰＢｒ３を添加したＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３の存在下で行われ得る。
概して、式（ＩＩ）および（ＩＶ）の中間体は市販されている。しかしながら、Ｒ１がシクロプロピル基である特定の場合において、該中間体は、反応式７に示す合成スキームに従って得られ得る。
Figure 0005367707
式（ＩＩａ）および（ＩＶａ）の中間体は、それぞれ中間体（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）（式中、Ｘ６は臭素または塩素原子である）と中間体（ＸＶＩＩ）（式中、Ｚは、ボロン酸またはボロン酸誘導体）の反応により製造され得る。反応は、４０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水、ジオキサンまたはＴＨＦのような高沸点溶媒中Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下、必要なときＢＩＮＡＰ、Ｐ（Ｃｙ）３またはキサントホスのようなホスフィンリガンドを用いて、不活性雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭのようなパラジウム触媒により仲介され得る。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波オーブン中で行われ得る。
式中、Ｇ２がヒドロキシ基である特定の場合において、式（Ｉｄ）の化合物は、反応式８に示す合成スキームに従って製造され得る。
Figure 0005367707
一般式（Ｉｄ）の化合物は、２５℃ないし６０℃の温度で３０分間ないし２４時間、トリフルオロ酢酸で処理することにより一般式（ＸＸＩＸ）の中間体から得られ得る。
一般式（ＸＸＩＸ）の中間体は、一般式（ＩＩＩｄ）の中間体と一般式（ＩＩ）の中間体の反応から得られ得る。反応は、４０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水、ジオキサンまたはＴＨＦのような高沸点溶媒中Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下、必要なときＢＩＮＡＰ、トリシクロヘキシルホスフィン、（Ｐ（Ｃｙ）３）またはキサントホスのようなホスフィンリガンドを用いて、不活性雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ）のようなパラジウム触媒により仲介され得る。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波オーブン中で行われ得る。
一般式（ＩＩＩｄ）の中間体は、室温で１ないし２４時間、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＥｔＯＨのような溶媒中、所望によりＺｎＢｒ２、ＳｎＣｌ２．Ｈ２ＯまたはＦｅ−ＨＣｌのような溶媒の存在下、水素およびＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｐｄ（ＯＨ）２またはＮｉ−ラネーのような触媒を用いて一般式（ＸＸＶＩ）の中間体を還元することにより得られ得る。
一般式（ＸＸＶＩ）の中間体は、一般式（ＸＸＶ）の中間体とＺ−Ｇ１（式中、Ｚは、ボロン酸、ボロネート、トリアルキルスタンナンまたはジンケート誘導体である）の反応から得られ得る。反応は、４０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水、ジオキサンまたはＴＨＦのような高沸点溶媒中Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下、必要なときＢＩＮＡＰ、トリシクロヘキシルホスフィン（Ｐ（Ｃｙ）３）またはキサントホスのようなホスフィンリガンドを用いて、不活性雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ）のようなパラジウム触媒により仲介され得る。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波オーブン中で行われ得る。Ｚがトリアルキルスタンナン誘導体である特定の場合において、ＣｕＩは共触媒として用いられる。Ｚがジンケート誘導体である特定の場合において、これは、対応するアリール誘導体からインサイチュウで行われる。
一般式（ＸＸＶ）の中間体は、６０℃ないし１２０℃の温度範囲で５ないし２４時間、トルエン、ベンゼンまたはＤＭＦのような溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＡｇ２ＣＯ３のような塩基の存在下、一般式（ＸＩＩ）の中間体と臭化ベンジルの反応から得られ得る。
別法において、式（Ｉｂ）（式中、Ｒ３はカルボン酸である）の本発明の化合物はまた、反応式９に示される合成スキームに従って得られ得る。
Figure 0005367707
一般式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ９、Ｇ１およびＧ２は上記の通りであり、Ｒ５はＣ１−４アルキル基である）の加水分解により製造され得る。Ｒ５がメチル基またはエチル基であるとき、水酸化ナトリウムまたはリチウムの水溶液は、２０℃ないし７０℃の温度範囲で１ないし１６時間、エタノールまたはＴＨＦのような溶媒中で用いられる。Ｒ５がｔｅｒｔ−ブチル基であるとき、式（Ｉｃ）の化合物の加水分解は、２０℃ないし８０℃の温度範囲で３０分間ないし１６時間、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはジオキサンのような溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩化水素を用いる酸性条件下で行われ得る。
一般式（Ｉａ）の化合物は、中間体（ＩＩ）および（ＩＩＩ）から式（Ｉ）の化合物を得る反応式１に示す方法と同様の方法に従い、中間体（ＩＩｃ）（式中、Ｘ２は上記の通りである）と中間体（ＩＩＩ）の反応により得られ得る。
あるいは、一般式（Ｉａ）の化合物はまた、中間体（ＩＶ）および（Ｖ）から式（Ｉ）の化合物を得る反応式３に示す方法と同様の方法に従い、中間体（ＩＶｃ）と中間体（Ｖ）の反応により得られ得る。
式（ＩＩｃ）および（ＩＶｃ）の中間体は、２５℃ないし１１０℃の温度範囲で１ないし４８時間、メタノール、エタノールまたはジオキサンのような溶媒中、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４のような酸の存在下で、それぞれ中間体（ＩＩｂ）および（ＩＶｂ）から得られ得る。
一般式（Ｉｃ）の化合物は、中間体（ＩＶ）および（Ｖ）から式（Ｉ）の化合物を得る反応式３に示す方法と同様の方法に従い、中間体（ＩＶｆ）と中間体（Ｖ）の反応により得られ得る。
一般式（ＩＶｆ）の中間体は、０℃ないし室温の温度範囲で、メタノールまたはエタノールのような溶媒中、ＮａＢＨ４の存在下、中間体（ＩＶｅ）から得られ得る。
一般式（ＩＶｅ）の中間体は、２５℃ないし１００℃の温度範囲で２ないし２４時間、エタノール、トルエン、ジクロロメタンまたはＤＭＦのような溶媒中、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンの存在下、中間体（ＩＶｄ）から得られ得る。
一般式（ＩＶｄ）の中間体は、２５℃ないし７０℃の温度範囲で１ないし２４時間、トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物の存在下、一般式（ＩＶｂ）の中間体から得られ得る。
Ｒ１が−ＣＦ３である特定の場合において、一般式（ＩＶｃ）の中間体は、反応式１０に示す合成スキームに従って得られ得る。
Figure 0005367707
一般式（ＩＶｇ）の中間体は、７０℃ないし１２０℃の温度範囲で８ないし２４時間、エタノールまたはメタノールのようなアルコール溶媒中、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４のような無機酸の存在下、式（ＸＸＩＩ）の中間体から得られ得る。
一般式（ＸＸＩＩ）の中間体は、一般式（ＸＸＩ）の中間体から得られ得る。反応は、−７８℃ないし−４０℃の温度範囲で０．５ないし３時間、エチルエーテルまたはＴＨＦのような溶媒中、ｎ−ブチルリチウムおよびトリメチルエチレンジアミンの存在下、ＣＯ２をバブリングしながら行われ得る。
一般式（ＸＸＩ）の中間体は、一般式（ＸＸ）の中間体から得られ得る。反応は、室温で６ないし４８時間、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよびＮａＯＨ水溶液の存在下で行われ得る。
Ｒ３がテトラゾリル基である特定の場合において、式（Ｉｅ）の化合物は、反応式１１に示す合成スキームに従って得られ得る。
Figure 0005367707
一般式（Ｉｅ）の化合物は、一般式（ＸＸＶ）の中間体から得られ得る。反応は、１００℃ないし１５０℃の温度範囲で２０ないし１２０時間、ＤＭＦまたはキシレンのような高沸点溶媒中、ＮＨ４ＣｌまたはＢｕ３ＳｎＣｌと共にＮ３ＳｎＭｅ３またはアジ化ナトリウムの存在下で行われ得る。
一般式（ＸＸＸＶ）の中間体は、中間体（ＩＩ）および（ＩＩＩ）から一般式（Ｉ）の化合物を得るための反応式１に示す方法に従い、一般式（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸ２は上記の通りである）と中間体（ＩＩＩ）の反応から得られ得る。あるいは、一般式（ＸＸＸＶ）の中間体は、中間体（Ｖ）および（ＩＶ）から、一般式（Ｉ）の化合物を得るための反応式３に示す方法に従い、一般式（ＸＸＩＶ）の中間体（式中、Ｒ１およびＲ２は上記の通りである）と中間体（Ｖ）の反応から得られ得る。
一般式（ＶＩＩ）の中間体（式中、ＺおよびＧ２は上記の通りである）は、市販されている。しかしながら、Ｇ２がシクロプロポキシフェニル基である特定の場合において、該中間体は、反応式１２に示す合成スキームに従って得られ得る。
Figure 0005367707
中間体（ＶＩＩｂ）は、１３０℃ないし１８０℃の温度範囲で４５分ないし２４時間、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような高沸点溶媒中、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ、ならびにＫＡｃＯのような塩基の存在下、１−ブロモ−３−シクロプロポキシベンゼン（ＸＸＶＩＩＩ）から得られ得る。あるいは、反応は、マイクロ波オーブン中で行われ得る。
１−ブロモ−３−シクロプロポキシベンゼン（ＸＸＶＩＩＩ）は、１３０℃ないし１８０℃の温度範囲で６ないし２４時間、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような高沸点溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下、３−ブロモフェノール（ＸＸＸＩＩＩ）およびブロモシクロプロパン（ＸＸＶＩＩ）から得られ得る。あるいは、反応は、マイクロ波オーブン中で行われ得る。
Ｇ２が−ＮＲａＲｂ基である特定の場合において、式（Ｉｆ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｘ５は、臭素原子である）および一般式（ＸＸＸ）の中間体の反応から、反応式１３に示す合成スキームに従って得られ得る。
Figure 0005367707
反応は、４０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水、ジオキサンまたはＴＨＦのような高沸点溶媒中Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリドを用いて、不活性雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ）のようなパラジウム触媒により仲介され得る。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波オーブン中で行われ得る。
Ｇ１−Ｇ２がテトラヒドロキノリニルアミノ基である特定の場合において、式（Ｉｋ）の化合物は、反応式１４に示す通り、室温で１ないし２４時間、トリフルオロ酢酸、酢酸、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＥｔＯＨのような溶媒中、所望によりＺｎＢｒ２、ＳｎＣｌ２．Ｈ２ＯまたはＦｅ−ＨＣｌの存在下、水素およびＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｐｄ（ＯＨ）２またはＮｉ−ラネーのような触媒を用いて、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇ１−Ｇ２は、キノリニルアミノ基（Ｉｊ）である）を還元することにより製造され得る。
Figure 0005367707
一般式（Ｉｈ）および（Ｉｇ）の化合物の特定の場合、それらは、反応式１５に示す通り、それぞれ一般式（ＸＸＩａ）および（ＸＸＩｂ）の中間体から得られ得る。
Figure 0005367707
式（Ｉｈ）および（Ｉｇ）の化合物の反応は、４０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水、ジオキサンまたはＴＨＦのような高沸点溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下、必要なときＢＩＮＡＰ、トリシクロヘキシルホスフィン（Ｐ（Ｃｙ）３）またはキサントホスのようなホスフィンリガンドを用いて、不活性雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ）のようなパラジウム触媒によるフェニルボロン酸の反応により行われ得る。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波オーブン中で行われ得る。
一般式（ＸＸＩａ）および（ＸＸＩｂ）の中間体は、還流温度で２ないし３時間、ジクロロメタン中ＰＯＢｒ３で処理して一般式（ＸＸＸＶＩ）の中間体から得られ得る。一般式（ＸＸＩＶ）の中間体は、一般式（ＩＶ）の中間体および一般式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体の反応から得られ得る。反応は、８０℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし２４時間、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水またはジオキサンのような高沸点溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕのような塩基の存在下、ＢＩＮＡＰまたはキサントホスのようなホスフィンリガンドを用いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３のようなパラジウム触媒により仲介され得る。反応はまた、１００℃ないし１６０℃の温度範囲で０．５ないし１５時間、マイクロ波オーブン中で行われ得る。
一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＩ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＩＩｂ）、（ＩＶｂ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者に既に公知の常套の合成方法に従って得られ得る。
本発明の化合物の合成およびそれに用いるための中間体の合成は、いかなる場合にも本発明の範囲を限定することのない、製造例（中間体１ないし７４）を含む以下の実施例（１ないし１１８）により説明される。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、Varian Mercury 200 分光計で記録された。低共鳴マススペクトル（ｍ／ｚ）は、ＥＳＩイオン化を用いるMicromass ZMD質量分光計で記録された。クロマトグラフ分離は、Symmetry C18 （２．１×１０mm、３．５mM）カラムを備えるWaters 2690システムを用いて得られた。移動相は、ギ酸（０．４mL）、アンモニア（０．１mL）、メタノール（５００mL）およびアセトニトリル（５００mL）（Ｂ）、ならびにギ酸（０．４６mL）、アンモニア（０．１１５mL）および水（１０００mLＬ）（Ａ）であった：最初の０．５分は、０％のＢ、次いで０％ないし９５％のＢを６．５分、そしてその後１分、９５％のＢ。２注入の間の再平衡時間は、１分であった。流速は、０．４mL／分であった。注入量は、５μｌであった。ダイオードアレイクロマトグラムは、２１０ｎＭで集めた。
製造例
中間体の合成
中間体１
Figure 0005367707
６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
Ａ．２−クロロ−３−ヨード−５−ニトロピリジン
３−ヨード−５−ニトロピリジン−２−オール（３７．６０mmol、１０g）、ＰＯＣｌ３（８６．４７mmol、７．９４mL）およびＰＣｌ５（４８．８７mmol、１０．２g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１４０℃で４５分間、加熱した、該混合物を室温に冷却し、氷冷水にゆっくり注ぎ、ジクロロメタンで抽出した、有機層を水、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／ＤＣＭ混合物で溶出して精製し、７．３２ｇ（収率６９％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.90 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)．
Ｂ．２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
シュレンク管中、ＤＭＦ（３０mL）中、２−クロロ−３−ヨード−５−ニトロピリジン（１７．５８mmol、５．００g）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（８．７９mmol、１．１２mL）およびＣｕＩ（２．６４mmol、０．５g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、７０℃で３時間加熱した。２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（４．４０mmol、０．６mL）を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を酢酸エチルと水の間に抽出した。粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／ＤＣＭ混合物で溶出して精製し、１．１９ｇ（収率３０％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.82 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).
Ｃ．６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
酢酸エチル（５０mL）中、２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．２５mmol、１．１９g）、ＺｎＢｒ２（１．０５mmol、０．２００g）および５％ Ｐｔ（Ｃ）（１．５８mmol、０．３１g）の混合物を、水素雰囲気下で２０時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、固体を温エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させて、予期生成物を得た（０．９５g、収率９２％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 5.59 (bs, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
Ｄ．Ｎ−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
密閉管中、酢酸（６mL）中、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（２．９５mmol、０．５８g）および３０％ＨＢｒの混合物を、１００℃で一晩加熱した。粗混合物を氷水に注ぎ、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨを１０に合わせ、ＣＨＣｌ３で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、０．６８０ｇ（収率８２％）の予期生成物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 281.96 (100.0％), 283.96 (97.3％).
Ｅ．Ｎ−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
シュレンク管中、ジオキサン／水 ３：１（２０mL）中、Ｎ−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２．４０mmol、０．６８０g）、フェニルボロン酸（３．２２mmol、０．３９２g）、炭酸セシウム（６．８７mmol、２．２３８g）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２４mmol、０．１９６g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１１０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を用いて溶出して精製し、０．４７８ｇ（収率７１％）の予期化合物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 280 (100.0％).
Ｆ．６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
エタノール（６mL）中、Ｎ−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（１．６８mmol、０．２８０g）の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５mL）を添加した。混合物を１１０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ｐＨを８に合わせ、ＣＨＣｌ３で抽出した。溶媒を除去し、０．３９４ｇ（収率９８％）の予期生成物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 238 (100.0％).
中間体２
Figure 0005367707
Ａ．３−メチル−５−ニトロ−２−フェニルピリジン
シュレンク管中、ジオキサン／水 ４：１混合物（１８mL）中、２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（４．６mmol、１．０g）、フェニルボロン酸（４．６mmol、０．５６０g）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（０．４７mmol、０．４g）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．８mmol、４．５g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で１４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を水と酢酸エチルの間に抽出した。固体残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して精製し、３−メチル−５−ニトロ−２−フェニルピリジン（０．９５g、収率９７％）を主生成物として得た。
ESI／MS (m／e, ％): 215 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−メチル−６−フェニルピリジン−３−アミン
エタノール（４０mL）中、３−メチル−５−ニトロ−２−フェニルピリジン（４．４３mmol、０．９５g）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１g）の混合物を、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、固体を温エタノールで慎重に洗浄した。濾液を蒸発させ、粗物質をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりＤＣＭ／メタノール混合物で溶出して精製し、０．６５ｇ（収率８０％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.29 (s, 3H), 6.90 (m, 1H), 7.30−7.50 (m, 5H), 8.04 (m, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 185 [(M＋1)＋, 100].
中間体３
Figure 0005367707
６−メトキシ−５−フェニルピリジン−３−アミン
Ａ．５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−オール
シュレンク管中、ジオキサン／水 ４：１混合物（２６mL）中、３−ヨード−５−ニトロピリジン−２−オール（７．５２mmol、２g）、フェニルボロン酸（８．２８mmol、１．０１g）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（０．７５mmol、０．６g）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２．５６mmol、７．４g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を水と酢酸エチルの間に抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質をメタノール中に懸濁して、固体を得て、それを濾取し、真空下で一晩乾燥させて、１．２ｇ（収率７４％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:: 7.31−7.54 (m, 3H), 7.61−7.76 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.44 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 215 [(M−1)−, 100].
Ｂ．２−ブロモ−５−ニトロ−３−フェニルピリジン
５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−オール（４．６３mmol、１g）、ＰＯＢｒ３（４．７４mmol、０．４５mL）およびＰＢｒ３（４．７１mmol、１．４g）の混合物を、１２０℃で３．５時間加熱した。粗混合物を氷水混合物中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、０．８ｇ（収率６２％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38−7.61 (m, 5H), 8.39 (d, J＝2.20 Hz, 1H), 9.19 (d, J＝2.20 Hz, 1H).
Ｃ．２−メトキシ−５−ニトロ−３−フェニルピリジン
トルエン／メタノール ４：１混合物（１０mL）中、２−ブロモ−５−ニトロ−３−フェニルピリジン（０．７２mmol、０．２g）、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８６mmol、０．１６mL）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４mmol、０．０５g）、Ｋ２ＣＯ３（２mmol、０．２８g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で３０分間、マイクロ波オーブン中で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を水と酢酸エチルの間に抽出した。固体残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して精製し、予期しない生成物である２−メトキシ−５−ニトロ−３−フェニルピリジン（０．１g、収率５５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.11 (s, 3H) 7.41−7.54 (m, 3H) 7.54−7.64 (m, 2H) 8.41 (d, J＝2.75 Hz, 1H) 9.07 (d, J＝2.75 Hz, 1H).
Ｄ．６−メトキシ−５−フェニルピリジン−３−アミン
エタノール（２mL）中、２−メトキシ−５−ニトロ−３−フェニルピリジン（０．４３mmol、０．１g）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１４mmol、０．０１５g）の混合物を、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、固体を温エタノールで慎重に洗浄した。濾液を蒸発させて、０．０８５ｇ（収率９８％）の予期生成物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 201 [(M＋1)＋, 100].
中間体４
Figure 0005367707
Ａ．２−クロロ−３−ヨード−５−ニトロピリジン
３−ヨード−５−ニトロピリジン−２−オール（３７．６mmol、１０g）、ＰＯＣｌ３（８６．４７mmol、７．９４mL）およびＰＣｌ５（４８．８７mmol、１０．２g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１４０℃で１時間加熱した。粗混合物を、氷水混合物中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。固体残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／ジクロロメタン混合物で溶出して精製し、予期生成物である２−クロロ−３−ヨード−５−ニトロピリジンを得た（７．３２g、収率６９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.91 (d, J＝2.47 Hz, 1H) 9.19 (d, J＝2.47 Hz, 1H).
Ｂ．２−クロロ−５−ニトロ−３−フェニルピリジン
シュレンク管中、ジオキサン／水 ４：１混合物（６．５mL）中、２−クロロ−３−ヨード−５−ニトロピリジン（１．７６mmol、０．５g）、フェニルボロン酸（１．９４mmol、０．２４g）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（０．１８mmol、０．１g）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．２８mmol、１．７g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を水と酢酸エチルの間に抽出した。固体残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／ジクロロメタン混合物で溶出して精製し、予期生成物の２−クロロ−５−ニトロ−３−フェニルピリジンを得た（０．２３g、収率５５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.36−7.67 (m, 5H) 8.47 (d, J＝2.75 Hz, 1H) 9.23 (d, J＝2.75 Hz, 1H).
Ｃ．５−フェニルピリジン−３−アミン
エタノール（４mL）中、２−クロロ−５−ニトロ−３−フェニルピリジン（０．４３mmol、０．１g）、ＫＯＡｃ（０．４３mmol、０．０４２g）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３g）の混合物を、水素雰囲気下で２４時間撹拌した。触媒を濾過により取り除き、固体を温エタノールで慎重に洗浄した。固体残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール混合物で溶出して精製し、予期生成物である５−フェニルピリジン−３−アミンを得た（０．０５g、収率６９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.15−7.23 (m, 1H), 7.37−7.51 (m, 3H), 7.52−7.63 (m, 2 H), 8.09 (d, 1H), 8.27 (d, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 171 [(M＋1)＋, 100].
中間体５
Figure 0005367707
５，６−ジフェニルピリジン−３−アミン
Ａ．３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−オール
水４００mL中、５−ニトロピリジン−２−オール（０．０６mol、８．６g）の溶液に、４０℃にて、３．７mLのＢｒ２を添加した。混合物を４０℃で２．５時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。形成した固体を濾取し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、１２．５ｇ（収率９３％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 8.57 (d, 1H) 8.74 (s, 2H).
Ｂ．２，３−ジブロモ−５−ニトロピリジン
３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−オール（９．１３mmol、２g）から出発して、中間体２（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（２．２３g、収率８７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.48−8.84 (m, 1 H) 8.94−9.31 (m, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 267 [(M−1)−, 100].
Ｃ．５−ニトロ−２，３−ジフェニルピリジン
２，３−ジブロモ−５−ニトロピリジン（３．５５mmol、１g）から出発して、中間体２（工程Ａ）に記載の方法に従って副生成物として得た（０．２g）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.03−7.65 (m, 10H), 8.52 (d, J＝2.47 Hz, 1H), 9.49 (d, J＝2.47 Hz, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 277 [(M＋1)＋, 100].
Ｄ．５，６−ジフェニルピリジン−３−アミン
メタノール（５mL）中、５−ニトロ−２，３−ジフェニルピリジン（０．７４mmol、０．２１g）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２g）の混合物を、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、固体を温メタノールで慎重に洗浄した。固体残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して精製し、０．１４ｇ（収率７４％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.79 (s, 2H), 7.04 (d, J＝2.75 Hz, 1H), 7.11−7.36 (m, 10H), 8.20 (d, J＝2.75 Hz, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 247 [(M＋1)＋, 100].
中間体６
Figure 0005367707
６−シクロプロピル−５−フェニルピリジン−３−アミン
Ａ．２−シクロプロピル−５−ニトロ−３−フェニルピリジン
シュレンク管中、ジオキサン／水 ４：１混合物（６．５mL）中、２−クロロ−５−ニトロ−３−フェニルピリジン（中間体３（工程Ｂ）に記載）（１．４３mmol、０．４g）、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５９mmol、０．２９mL）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（０．１４mmol、０．１２g）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３mmol、１．４g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を水と酢酸エチルの間に抽出した。固体残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して精製し、予期生成物の２−シクロプロピル−５−ニトロ−３−フェニルピリジンを得た（０．０６g、収率１７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.45−0.55 (m, 2H), 0.56−0.70 (m, 2H), 2.10−2.30 (m, 1H), 7.42−7.57 (m, 5H), 8.23−8.30 (m, 1H), 9.21−9.29 (m, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 241 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．６−シクロプロピル−５−フェニルピリジン−３−アミン
エタノール（２mL）中、２−シクロプロピル−５−ニトロ−３−フェニルピリジン（０．２５mmol、０．０６g）およびＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（０．８９mmol、０．２g）の混合物を、８０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗残渣を水に溶解した。溶液を６Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。固体残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール混合物で溶出して精製し、予期生成物の６−シクロプロピル−５−フェニルピリジン−３−アミンを得た（０．０３g、収率５７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.61−0.92 (m, 2H), 0.89−1.10 (m, 2H), 1.78−2.12 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 6.87 (d, J＝2.75 Hz, 1H), 7.31−7.57 (m, 5H), 7.78−8.15 (m, J＝2.75 Hz, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 211 [(M＋1)＋, 100].
中間体７（方法１）
Figure 0005367707
６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−アミン
Ａ．３−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−５−ニトロピリジン
２，３−ジブロモ−５−ニトロピリジン（中間体５（工程Ｂ）に記載（９．３３mmol、２．６３０g）および３−メトキシフェニルボロン酸（９．３３mmol、１．４２g）から出発して、中間体２（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（１．１５g、収率３９％）。
ESI／MS (m／e, ％): 309 [(M＋1)＋, 100], 311 [(M＋1)＋, 80]
Ｂ．２−（３−メトキシフェニル）−５−ニトロ−３−フェニルピリジン
３−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−５−ニトロピリジン（０．９７mmol、０．３００g）およびフェニルボロン酸（１．０７mmol、０．１３０g）から出発して、中間体２（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．２５７g、収率８７％）。
ESI／MS (m／e, ％): 307 [(M＋1)＋, 100].
Ｃ．６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−アミン
２−（３−メトキシフェニル）−５−ニトロ−３−フェニルピリジン（０．８４mmol、０．２５７g）から出発して、中間体５（工程Ｄ）に記載の方法に従って得た（０．１６０g、収率６９％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 3.60 (s, 3H), 6.73−6.76 (m, 1H), 6.80−6.83 (m, 1H), 6.85−6.88 (m, 1H), 7.07−7.16 (m, 1H), 7.17−7.20 (m, 2H), 7.25−7.29 (m, 3H), 8.18−8.20 (m, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 277 [(M＋1)＋, 100].
中間体７（方法２）
Figure 0005367707
６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−アミン
Ａ．２，３−ジブロモ−５−ニトロピリジン
３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−オール、ＰＯＢｒ３およびＰＢｒ３の混合物を、１２０℃で３．５時間加熱した。粗混合物を氷水混合物中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。粗混合物をＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して精製し、２．６３ｇ（収率７３％）の予期生成物を得た。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 8.95 (s, 1H), 9.18 (s, 1H)
Ｂ．３−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−５−ニトロピリジン
２，３−ジブロモ−５−ニトロピリジン（９．３３mmol、２．６３g）、３−メトキシフェニルボロン酸（９．３３mmol、１．４２g）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（１．１５g、収率４０％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 3.80 (s, 3H), 7.09−7.12 (d, 1H), 7.21−7.26 (m, 2H), 7.42−7.47 (t, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.40 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 309 [(M＋1)＋, 100], 311[(M＋1)＋, 98].
Ｃ．２−（３−メトキシフェニル）−５−ニトロ−３−フェニルピリジン
３−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−５−ニトロピリジン（０．９７mmol、０．３００g）、フェニルボロン酸（１．０７mmol、０．１３０g）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（０．２５８g、収率８７％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.64 (s, 3H), 6.89−6.99 (m, 3H), 7.21−7.24 (m, 3H), 7.32−7.37 (m, 4H), 8.50 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 307 [(M＋1)＋, 100].
Ｄ．６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−アミン
エタノール（５mL）中、２−（３−メトキシフェニル）−５−ニトロ−３−フェニルピリジン（０．８４mmol、０．２５７g）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０８mmol、０．００９g）の混合物を、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、固体を温エタノールで慎重に洗浄した。濾液を蒸発させ、粗物質をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりＤＣＭ／メタノール混合物で溶出して精製し、０．１６０ｇ（収率６９％）の予期生成物を得た。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.60 (s, 3H), 3.91 (bs, 2H), 6.73−6.80 (m, 1H), 6.81−6.83 (t, 1H), 6.85−6.88 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.07−7.12 (t, 1H), 7.15−7.19 (m, 2H), 7.22−7.29 (m, 4H), 8.18 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 277 [(M＋1)＋, 100].
中間体８
Figure 0005367707
２−アミノ−５−シクロプロピル安息香酸
Ａ．２−アミノ−５−シクロプロピル安息香酸メチル
シュレンク管中、トルエン（１７０mL）および水（１０mL）中、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル（４３．４７mmol、１０g）、シクロプロピルボロン酸（１１２．９２mmol、９．７００g）、Ｋ３ＰＯ４（１４４．１６mmol、３０．６g）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（３．４７mmol、０．７８０g）、Ｐ（Ｃｙ）３（７．８５mmol、２．２g）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、有機層を分離させ、蒸発させて、７．３４ｇ（収率７７％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.48−0.66 (m, 2H) 0.75−0.95 (m, 2H), 1.80 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 6.59 (d, J＝8.50 Hz, 1H), 7.03 (dd, J＝8.50, 2.15 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 192 [(M＋1)＋, 87].
Ｂ．２−アミノ−５−シクロプロピル安息香酸
中間体３６（２４．５８mmol、４．７０g）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ ８：１混合物（２２５mL）溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１５０mmol、７５mL）を加え、混合物を６０℃で１５時間加熱した。有機溶媒を蒸発させ、水層をｐＨ５まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させて、３．９３ｇ（収率８３％）の予期生成物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 178 [(M＋1)＋, 100].
中間体９
Figure 0005367707
エチル ２−クロロ−５−シクロプロピルベンゾエート
シュレンク管中、ジオキサン（７０mL）および水（１５mL）中、エチル ５−ブロモ−２−クロロベンゾエート（７．６０mmol、２g）、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．５９mmol、１．３g）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．９７mmol、６．１８g）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（０．７６mmol、０．６２０g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１１０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させて、混合物を酢酸エチルと水の間に抽出させた。粗混合物を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して精製し、１．５ｇ（収率９２％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.67−0.71 (t, 3H), 0.97−1.01 (m, 2H), 1.38−1.43 (t, 3H), 1.85−1.91 (m, 1H), 4.36−4.43 (q, 2H), 7.07−7.10 (d, 1H), 7.26−7.32 (m, 1H), 7.49 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 225 [(M＋1)＋, 100].
中間体１０
Figure 0005367707
エチル ２−クロロ−５−メチルベンゾエート
２−クロロ−５−メチル安息香酸（７．６２mmol、１．３０g）のエタノール（１６mL）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（３５mmol、１．８２mL）を添加し、混合物を２０時間還流した。溶媒を蒸発させて、粗残渣を水に溶解した。溶液を６Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を蒸発させて、１．４６ｇ（収率９６％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.41 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.61 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 199 [(M＋1)＋, 100].
中間体１１
Figure 0005367707
ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−５−メチルベンゾエート
Ａ．５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸
三つ口丸底フラスコ中、トリフルオロ酢酸無水物（２８３．０mmol、４０mL）に、２−アミノ−５−メチル安息香酸（３９．６９mmol、６g）を、２０℃ないし３０℃の温度で少しずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水を、フラスコを外側から氷で冷却しながら３０℃以下の温度でゆっくり添加した。形成した固体を濾取し、真空下で一晩乾燥させて、９．５１ｇ（収率９１％）得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.41 (s, 2H), 7.50−7.53 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.57−8.60 (d, 1H), 11.89 (bs, 1H).
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾエート
５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸（２０．２３mmol、５．０g）のトルエン（４０mL）溶液に、１，１−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（８０．９２mmol、１９．４０mL）を滴下した。混合物を８０℃で６時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗混合物を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出して精製し、６．０１ｇ（収率９８％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.63 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 7.38−7.41 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.51−8.54 (d, 1H), 12.36 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 304 [(M＋1)＋, 100].
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−５−メチルベンゾエート
エタノール（１９mL）中、ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾエート（１９．７８mmol、６．０g）の懸濁液を、氷水浴で冷却した。ＮａＢＨ４（３９．５７mmol、１．５０g）を少しずつ添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。水（４０mL）をゆっくり添加し、蒸発させた。固体をＣＨＣｌ３で溶解し、水および塩水で洗浄した。有機層を蒸発させて、３．７３ｇ（収率９１％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.59 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 5.52 (bs, 2H), 6.56−6.59 (d, 1H), 7.05−7.08 (d, 1H), 7.60 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 208 [(M＋1)＋, 100].
中間体１２
Figure 0005367707
２−クロロ−５−シクロプロピル安息香酸
中間体９（５０mmol、１６．４g）から出発して、中間体８（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（９．６g、収率９１％）。
ESI／MS(m／e, ％): 197 [(M＋1)＋, 100]．
中間体１３
Figure 0005367707
２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
１，２−ジメトキシエタン（１５mL）中、６−クロロピリジン−３−アミン（１１．６７mmol、１．５g）および２−ブロモ−５−メチル安息香酸（２３．３４mmol、５．０２g）、Ｃｕ（１．１７mmol、０．１g）、Ｃｕ２Ｏ（０．５８mmol、０．１g）およびＫ２ＣＯ３（２３．３４mmol、３．２g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１３０℃で１６時間加熱した。水を添加し、混合物をセライトを通して濾過した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ６まで添加し、形成した固体を濾取した。粗物質をクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出して精製し、１．４０ｇ（収率４６％）得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ ppm: 2.24 (s, 3H), 7.16−7.19 (d, 1H), 7.25−7.27 (d, 1H), 7.38−7.41 (d, 1H), 7.67−7.73 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 9.45 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 263 [(M＋1)＋, 100].
中間体１４
Figure 0005367707
２−（６−ブロモピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
６−ブロモピリジン−３−アミン（２８．９０mmol、５g）および中間体１２（３４．６８mmol、６．８２g）から出発して、中間体１３に記載の方法に従って得た（０．６８０g、収率６％）。
ESI／MS (m／e, ％): 333 [(M＋1)＋, 100], 335[(M＋1)＋, 97].
中間体１５
Figure 0005367707
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−ブロモピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
シュレンク管中、トルエン（１５mL）中、ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−５−メチルベンゾエート（２．８９mmol、０．６００g）、２−ブロモ−５−ヨードピリジン（２．８９mmol、０．８２２g）、ＢＩＮＡＰ（０．２９mmol、０．０９６g）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１４mmol、０．１３２g）およびＮａＯｔＢｕ（５．７９mmol、０．５５６g）の混合物を、１２０℃で３時間加熱した。水および酢酸エチルを粗反応物に添加した。水層をさらなる酢酸エチルで再び抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物を、クロマトグラフィー（Biotage 40S、ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル ０％ないし１０％）により精製して、０．４２２ｇ（収率４０％）の予期生成物を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.61 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 7.11−7.16 (m, 2H), 7.35−7.43 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 363 [(M＋1)＋, 100].
中間体１６
Figure 0005367707
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１１（３．３０mmol、０．６８３g）および２−ブロモ−５−ヨード−３−メチルピリジン（３．３０mmol、０．９８２g）から出発して、中間体１５に記載の方法に従って得た。精製後、０．５５２ｇ（収率４４％）の予期生成物を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 7.11−7.21 (m, 2H), 7.39 (d, J＝1.95 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.14 (d, J＝2.73 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 377,379 [(M＋1)＋, 90].
中間体１７
Figure 0005367707
メチル ２−（２−クロロピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート
シュレンク管中、ジオキサン（２１０mL）中、メチル ２−アミノ−５−シクロプロピルベンゾエート（中間体８（工程Ａ）に記載（２６．１５mmol、５g）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２６．９３mmol、５．２１g）、キサントホス（１．０７mmol、０．６g）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０７mmol、０．６g）およびＣｓ２ＣＯ３（３６．６５mmol、１１．９g）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。水および酢酸エチルを粗反応物に添加した。水層をさらなる酢酸エチルで再び抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物を逆クロマトグラフィー（水：ＭｅＯＨ／ＡｃＮ １：１、０％ないし１００％）により精製し、６ｇ（収率６０％）の予期生成物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 304 [(M＋1)＋, 90].
中間体１８
Figure 0005367707
メチル ２−（６−ブロモピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート
ＮａＯｔＢｕの代わりに、メチル ２−アミノ−５−シクロプロピルベンゾエート（中間体８（工程Ａ）に記載）（１．０５mmol、０．２００g）、２−ブロモ−５−ヨードピリジン（１．０５mmol、０．２９７g）およびＣｓ２ＣＯ３（２．０９mmol、０．６８２g）から出発して、中間体１５に記載の方法に従って得た（０．１５５g、収率４３％）。
ESI／MS (m／e, ％): 347 [(M＋1)＋, 100], 349 [(M＋1)＋, 97]
中間体１９
Figure 0005367707
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１１（２．７７mmol、０．５７３g）および５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（２．７７mmol、０．５８２g）から出発して、中間体１８に記載の方法に従って得た（０．７２１g、収率５１％）。
ESI／MS (m／e, ％): 337 [(M＋1)＋, 100], 339 [(M＋1)＋, 32]
中間体２０
Figure 0005367707
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ブロモ−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−オキシド−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１１（８．５４mmol、１．７７g）および３，５−ジクロロピリジン １−オキシド（１０．２５mmol、１．６８g）から出発して、中間体１７に記載の方法に従って得た（１．３６g、収率４４％）。
ESI／MS (m／e, ％): 336 [(M＋1)＋, 100]
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ブロモ−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−オキシド−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（１．７９mmol、０．６g）のＤＣＭ（５０mL）溶液に、ＰＯＢｒ３（４．５３mmol、１．３００g）を少しずつ添加した。混合物を２．５時間還流下。粗混合物を、水、氷およびＮａＨＣＯ３−Ｋ２ＣＯ３の混合物中に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、全ての有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を除去した。粗混合物を、ＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して精製し、０．０７０ｇ（収率１０％）のｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ブロモ−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（２０Ａ）および０．０６０ｇ（収率９％）のｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−ブロモ−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（２０Ｂ）を得た。
中間体２１
Figure 0005367707
ジオキサン（１０mL）中、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１．７６mmol、０．５００g）、フェニルボロン酸（１．９３mmol、０．２３５g）、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（４．４０mmol、２．２mL）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８mmol、０．２０３g）の混合物を、１１０℃で一晩、マイクロ波オーブン中で加熱した。溶媒を蒸発させて、固体残渣を水と酢酸エチルの間に抽出した。有機層を蒸発させ、粗残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して精製して、０．３２９ｇ（収率６５％）の予期生成物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 235 [(M＋1)＋, 100], 237 [(M＋1)＋, 97].
中間体２２
Figure 0005367707
４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェノール
Ａ．５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン
三つ口丸底フラスコ中、ＴＨＦ（４０mL）中、１，３−ジフルオロ−５−メトキシベンゼン（８．３９mmol、０．９８mL）の混合物に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（９．１３mmol、３．６５mL）のＴＨＦ（２．５Ｍ）溶液を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでそれを−５０℃まで加熱した。ＺｎＣｌ２（９．１３mmol、１８．３mL）のＴＨＦ（０．５Ｍ）溶液を滴下し、混合物をこの温度で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（５mL）中、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（７．０２mmol、２．０g）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７０mmol、０．８１g）の溶液をそれぞれ添加し、粗混合物を４０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶出して精製し、０．８９ｇ（収率３９％）の予期生成物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 301 [(M＋1)＋, 100], 303 [(M＋1)＋, 97].
Ｂ．４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェノール
ＤＣＭ中、５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン（０．８８７g、２．９５mmol）の溶液に、０℃で、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中、１Ｍ）（２２mL、２２mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を冷ＭｅＯＨ上に注ぎ、固体のＮａＨＣＯ３をｐＨ＝４−５までゆっくり添加した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル中に再溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して所望の化合物を白色固体として得た（０．８１７g、収率８５％）。
ESI／MS (m／e, ％): 287 [(M＋1)＋, 100], 289 [(M＋1)＋, 97].
中間体２３
Figure 0005367707
５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）ピリミジン
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２．１４mmol、０．６１g）、２−クロロフェニルボロン酸（２．３７mmol、０．３７g）から出発し、中間体２１に記載の方法に従って得た（０．４００g、収率６９％）。
ESI／MS (m／e, ％): 269 [(M＋1)＋, 48], 271 [(M＋1)＋, 100], 273 [(M＋1)＋, 23].
中間体２４
Figure 0005367707
三つ口丸底フラスコ中、ＴＨＦ（４５mL）中、１，３−ジフルオロベンゼン（１１．５９mmol、２．１４mL）の混合物に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（７．３mL）のＴＨＦ（２．５Ｍ）溶液を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで−５０℃まで加熱した。ＺｎＣｌ２（１１．５mL）のＴＨＦ（１Ｍ）溶液を滴下し、混合物をこの温度で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（５mL）中、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１０．５３mmol、３．０g）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７４mmol、０．８５g）の溶液をそれぞれ添加し、粗混合物を４０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を逆相クロマトグラフィーにより水−ＭｅＯＨ／ＡｃＮ系で溶出して精製し、１．３７６ｇ（収率４９％）の予期生成物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 271 [(M＋1)＋, 100], 273 [(M＋1)＋, 98]
中間体２５
Figure 0005367707
２−（３−シクロプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
Ａ．１−ブロモ−３−シクロプロポキシベンゼン
ＤＭＦ（１８mL）中、３−ブロモフェノール（４．８０mmol、０．８３g）、ブロモシクロプロパン（２７．７１mmol、２．２２mL）、Ｋ２ＣＯ３（２３．１５mmol、３．２g）の混合物を、１８０℃で８時間、マイクロ波オーブン中で加熱した。水およびジエチルエーテルを添加し、有機層を蒸発させて、０．８５ｇの予期生成物を得た。
Ｂ．３−シクロプロポキシフェニルボロン酸
ＤＭＳＯ（３mL）中、１−ブロモ−３−シクロプロポキシベンゼン（１．３６mmol、０．２８９g）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．１１mmol、０．３２１mmol）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（０．１４mmol、０．１１２g）、ＫＡｃＯ（６．１１mmol、０．６００g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１３０℃で４５分間、マイクロ波オーブン中で加熱した。酢酸エチルを添加し、セライトを通して濾過した。有機層を水で洗浄し、蒸発させた。粗混合物を逆相クロマトグラフィーにより水／ＡｃＮ／ＭｅＯＨ系勾配を用いて精製し、０．０９０ｇ（収率２３％）の予期生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.8 (m, 4H), 1.3 (s, 12H), 3.8 (m, 1H), 7.1 (dd, J＝7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.5 (d, J＝2.0 Hz, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 260 [(M＋1)＋, 100]
中間体２６
Figure 0005367707
６−（ベンジルオキシ）−５−フェニルピリジン−３−アミン
Ａ．２−（ベンジルオキシ）−３−ヨード−５−ニトロピリジン
３−ヨード−５−ニトロピリジン−２−オール（０．０１１mol、３g）のトルエン溶液３０mLに、２．５mLの（ブロモメチル）ベンゼンおよび５．１ｇのＡｇ２ＣＯ３を添加した。混合物を７０℃で６時間撹拌した。粗物質をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させて、３．６ｇ（収率９０％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.56 (s, 2H), 7.33−7.46 (m, 3H), 7.46−7.54 (m, 2H), 8.84 (d, 1H), 9.03 (d, 1H).
Ｂ．２−（ベンジルオキシ）−５−ニトロ−３−フェニルピリジン
２−（ベンジルオキシ）−３−ヨード−５−ニトロピリジン（１．４mmol、０．５g）から出発して、中間体２（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．３g、収率７０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.59 (s, 2 H) 7.29−7.53 (m, 8 H) 7.54−7.72 (m, 2 H) 8.44 (s, 1 H) 9.24 (m, 1 H).
Ｃ．６−（ベンジルオキシ）−５−フェニルピリジン−３−アミン
２−（ベンジルオキシ）−５−ニトロ−３−フェニルピリジン（０．９８mmol、０．３g）のエタノール溶液１０mLに、０．１mLの３５％ＨＣｌおよび０．２７ｇのＦｅを添加した。混合物を９０℃で４時間加熱した。粗物質をセライトを通して濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを添加し、４％ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄した。粗物質をクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出して精製し、０．２２ｇ（収率７９％）の予期生成物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 277 [(M＋1)＋, 100].
中間体２７
Figure 0005367707
５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン
シュレンク管中、ジオキサン／水 ４：１混合物（１４．５mL）中、２，５−ジブロモピリジン（２．１１mmol、０．５００g）、３−メトキシフェニルボロン酸（２．１１mmol、０．３２１g）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（０．２１mmol、０．１７２g）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．３３mmol、２．０６３g）の混合物を、１００℃で１４時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を水と酢酸エチルの間に抽出した。固体残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して精製し、５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン（０．２４２g、収率４３％）を主生成物として、および２−ブロモ−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン（０．０３９g）を副生成物として得た。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.89 (s, 3H), 6.97−7.00 (m, 1H), 7.35−7.40 (t, 1H), 7.50−7.63 (m, 3H), 7.85−7.88 (m, 1H), 8.73 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 264 [(M＋1)＋, 100], 266 [(M＋1)＋, 97].
中間体２８
Figure 0005367707
５−ブロモ−２−（３−エトキシフェニル）ピリジン
２，５−ジブロモピリジン（８．４４mmol、２．０g）、３−エトキシフェニルボロン酸（８．４４mmol、１．４０g）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（０．９７７g、収率４５％）
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43−1.47 (t, 3H), 4.09−4.16 (q, 2H), 6.96−6.99 (m, 1H), 7.34−7.40 (t, 1H), 7.49−7.54 (m, 2H), 7.60−7.63 (d, 1H), 7.85−7.88 (m, 1H), 8.73 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 278 [(M＋1)＋, 100], 280 [(M＋1)＋, 97].
中間体２９
Figure 0005367707
５−ブロモ−２−（３−エトキシフェニル）−３−メチルピリジン
２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（１１．９６mmol、３．０g）、３−エトキシフェニルボロン酸（１１．９６mmol、１．９８g）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（１．３０g、収率３７％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43−1.47 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.06−4.13 (q, 2H), 6.92−6.95 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.09−7.12 (d, 1H), 7.34−7.40 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 292 [(M＋1)＋, 100], 294 [(M＋1)＋, 97].
中間体３０
Figure 0005367707
５−ブロモ−２−（３−エトキシフェニル）−４−メチルピリジン
２，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（７．９７mmol、２．０g）、３−エトキシフェニルボロン酸（７．９７mmol、１．３２ｇ）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（１．１４g、収率４９％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.42−1.46 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.08−4.15 (q, 2H), 6.94−6.97 (dd, 1H), 7.32−7.38 (t, 1H), 7.48−7.52 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.68 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 292 [(M＋1)＋, 100], 294 [(M＋1)＋, 97].
中間体３１
Figure 0005367707
５−ブロモ−２−（３−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン
２，５−ジブロモピリジン（８．４４mmol、２．０g）、３−エトキシ−２−フルオロフェニルボロン酸（８．４３mmol、１．５５g）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（１．１８g、収率４７％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.48 (t, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.03 (td, 1H), 7.16 (td, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.77 (d, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 296 [(M＋1)＋, 100].
中間体３２
Figure 0005367707
５−ブロモ−２−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン
２，５−ジブロモピリジン（８．４４mmol、２．０g）、５−エトキシ−２−フルオロフェニルボロン酸（８．４３mmol、１．５５g）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（１．１８g、収率４７％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.42 (t, 3H), 4.08 (q, 2H), 6090 (m, 1H), 7.07 (td, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.76 (d, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 296 [(M＋1)＋, 100].
中間体３３
Figure 0005367707
５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチルピリジン
２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（１５．９４mmol、４．０g）、３−メトキシフェニルボロン酸（１５．９３mmol、２．４２g）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（１．００g、収率２３％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.35 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.96 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 278 [(M＋1)＋, 100].
中間体３４
Figure 0005367707
５−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）ピリジン
２，５−ジブロモピリジン（４．２２mmol、１．０g）、２−フルオロフェニルボロン酸（４．２２mmol、２．４２g）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（０．５３４g、収率５０％）。
ESI／MS (m／e, ％): 252 [(M＋1)＋, 100].
中間体３５
Figure 0005367707
 ５−ブロモ−２−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピリジン
２，５−ジブロモピリジン（４．２２mmol、１．０g）、２−フルオロ５−イソプロポキシフェニルボロン酸（４．２２mmol、０．８３６g）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（０．６００g、収率４５％）。
ESI／MS (m／e, ％): 310 [(M＋1)＋, 100].
中間体３６
Figure 0005367707
５−ブロモ−２−（３−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピリジン
２，５−ジブロモピリジン（４．２２mmol、１．０g）、２−フルオロ５−イソプロポキシフェニルボロン酸（４．２２mmol、０．８３６g）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（０．７３１g、収率４５％）
ESI／MS (m／e, ％): 306 [(M＋1)＋, 100].
中間体３７
Figure 0005367707
５−ブロモ−３’−フルオロ−２，４’−ビピリジン
シュレンク管中、ＤＭＦ（５mL）中、２，５−ジブロモピリジン（２．１１mmol、０．５００g）、３−フルオロ−４−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２．３２mmol、０．８９６g）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２１mmol、０．１４８g）、ＣｕＩ（０．４３mmol、０．０８０g）の混合物を、１３０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を水と酢酸エチルの間に抽出した。固体残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりＤＣＭ／メタノール混合物で溶出して精製し、０．３３０ｇ（収率６２％）の予期生成物を得た。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.82−7.85 (d, 1H), 7.94−8.02 (m, 2H), 8.54−8.59 (m, 2H), 8.82 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 253 [(M＋1)＋, 100].
中間体３８
Figure 0005367707
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピラジン
２，５−ジブロモピリジン（２．１１mmol、０．５g）、２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（２．３２mmol、０．８５７g）から出発して、中間体３７に記載の方法に従って得た（０．３１０g、収率６０％）。
ESI／MS (m／e, ％): 236 [(M＋1)＋, 100].
中間体３９
Figure 0005367707
５−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン
ジオキサン（１２mL）中、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２．５８mmol、０．５００g）、２−フルオロフェニルボロン酸（３．８７mmol、０．５４２g）、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（７．７６mmol、３．９mL）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を、１１０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、固体残渣を水と酢酸エチルの間に抽出した。有機層を蒸発させ、粗残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して精製し、０．４６６ｇ（収率５６％）の予期生成物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 253 [(M＋1)＋, 100], 255 [(M＋1)＋, 97].
中間体４０
Figure 0005367707
５−ブロモ−６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミン
酢酸エチル（５mL）中、中間体１６Ｂ（０．８４mmol、０．２５７g）、ＺｎＢｒ２（０．１７mmol、０．０３８g）および１０％Ｐｔ／Ｃ（０．０８mmol、０．０１６g）の混合物を、水素雰囲気下で２０時間撹拌した。触媒を濾過により取り除き、固体を慎重に温エタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、粗物質をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりＤＣＭ／メタノール混合物で溶出して精製し、０．１７０ｇ（収率７３％）の予期生成物を得た。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.86 (s, 3H), 6.91−6.95 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.20−7.23 (d, 1H), 7.31−7.37 (m, 2H), 8.11 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 279 [(M＋1)＋, 100], 281 [(M＋1)＋, 100].
中間体４１
Figure 0005367707
５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−アミン
Ａ．３−メチル−５−ニトロ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン
２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（４．６１mmol、１．０g）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（４．６１mmol、０．９５g）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（１．２５g、収率９１％）。
ESI／MS (m／e, ％): 299 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−アミン
３−メチル−５−ニトロ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン（４．１９mmol、１．２５g）から出発して、中間体７（方法２）（工程Ｄ）に記載の方法に従って得た（０．８９０g、収率７９％）
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.29 (s, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 8.02 (s, 1H).
中間体４２
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミン
５−ブロモ−６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミン（中間体４０）（０．６１mmol、０．１７２g）、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６８mmol、０．１２３mL）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（０．１g、収率６８％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.65−0.69 (m, 2H), 0.91−0−95 (m, 2H), 3.61−3.66 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.88−6.92 (dd, 1H), 7.15−7.21 (m, 2H), 7.30−7.35 (t, 1H), 7.98 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 241 [(M＋1)＋, 100].
中間体４３
Figure 0005367707
６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−アミン
Ａ．２−（３−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−５−ニトロピリジン
２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（４．６１mmol、１．０g）、３−イソプロポキシフェニルボロン酸（４．６１mmol、０．８３g）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（１．０３g、収率８２％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.39 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 4.61−4.65 (m, 1H), 7.00−7.03 (d, 1H), 7.08−7.12 (m, 2H), 7.38−7.43 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.34 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 273 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−アミン
２−（３−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−５−ニトロピリジン（３．７８mmol、１．０３g）から出発して、中間体７（方法２）（工程Ｄ）に記載の方法に従って得た（０．６６０g、収率７２％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.34 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.57−4.63 (m, 1H), 6.86−6.90 (m, 2H), 7.01−7.04 (m, 2H), 7.26−7.32 (m, 1H), 8.02 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 243 [(M＋1)＋, 100].
中間体４４
Figure 0005367707
３−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
Ａ．３−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ベンズアミド
２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（０．９２mmol、０．２００g）、３−カルバモイルフェニルボロン酸（０．９２mmol、０．１５２g）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（０．２２５g、収率９５％）。
ESI／MS (m／e, ％): 258 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．３−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
３−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ベンズアミド（０．９１３mmol、０．２３５g）から出発して、中間体７（方法２）（工程Ｄ）に記載の方法に従って得た（０．１３５g、収率６５％）。
ESI／MS (m／e, ％): 228 [(M＋1)＋, 100].
中間体４５
Figure 0005367707
６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
中間体６０（１．０２mmol、０．２００g）、３−メトキシフェニルボロン酸（１．２２mmol、０．１８５g）から出発して、マイクロ波オーブン中で６０分間、中間体２７に記載の方法に従って得た（０．０７７g、収率２８％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.85 (s, 3H), 6.94−7.06 (m, 2H), 7.27−7.36 (m, 2H), 8.25−8.29 (m, 2H).
ESI／MS (m／e, ％): 269 [(M＋1)＋, 100].
中間体４６
Figure 0005367707
６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−アミン
６−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（７．０１mmol、１．０００g）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（７．０１mmol、１．１９１g）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（１．２２５g、収率７６％）。
ESI／MS (m／e, ％): 233 [(M＋1)＋, 100].
中間体４７
Figure 0005367707
３−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
Ａ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ベンズアミド
２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（２．３０mmol、０．５００g）、３−（ジメチル−カルバモイル）フェニルボロン酸（２．３３mmol、０．４５０g）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（０．６２０g、収率９４％）。
ESI／MS (m／e, ％): 286 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．３−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ベンズアミド（２．３０mmol、０．６５７g）から出発して、中間体７（方法２）（工程Ｄ）に記載の方法に従って得た（０．４４０g、収率７５％）。
δ 1H NMR (CDCl3): 2.28 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.37−7.53 (m, 4H), 8.02 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 256 [(M＋1)＋, 100].
中間体４８
Figure 0005367707
６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−アミン
Ａ．２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−５−ニトロピリジン
２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１３．８２mmol、３．０g）、３−メトキシフェニルボロン酸（１３．８２mmol、２．１０g）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（２．４３g、収率７２％）。
δ 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 2.51 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.93−7.20 (m, 3 H), 7.31−7.52 (m, 1 H), 8.39 (d, J＝1.95 Hz, 1 H), 9.33 (d, J＝3.12 Hz, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 245 [(M＋1)＋, 95]．
Ｂ．６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−アミン
２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−５−ニトロピリジン（９．８３mmol、２．４０g）から出発して、中間体７（方法２）（工程Ｄ）に記載の方法に従って得た（２．１２g、収率１００％）。
δ 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 2.29 (s, 3H), 3.50−3.77 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.89 (d, J＝2.73 Hz, 2H), 6.94−7.13 (m, 2H), 7.17−7.44 (m, 1H), 8.02 (d, J＝2.34 Hz, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 215 [(M＋1)＋, 95].
中間体４９
Figure 0005367707
６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−アミン
５−ブロモピリジン−２−アミン（５．７８mmol、１．０g）、２−クロロフェニルボロン酸（６．９４mmol、１．０８g）から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（０．９００g、収率７６％）。
δ 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 3.80 (s, 2H), 7.03−7.07 (d, 1H), 7.27−7.34 (m, 2H), 7.43−7.49 (m, 2H), 7.56−7.59 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 205 [(M＋1)＋, 100].
中間体５０
Figure 0005367707
６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−アミン
６−クロロピリジン−３−アミン（３．５０mmol、０．４５g）、２−フルオロフェニルボロン酸（６．９４mmol、０．９７g）から出発して、中間体３９に記載の方法に従って得た（０．２１０g、収率３１％）。
ESI／MS (m／e, ％: 189 [(M＋1)＋, 100].
中間体５１
Figure 0005367707
６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−アミン
三つ口丸底フラスコ中、ＴＨＦ（３０mL）中、１，３−ジフルオロベンゼン（２３．２４mmol、２．２９mL）の混合物に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１０．２mL）のＴＨＦ（２．５Ｍ）溶液を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで−５０℃まで加熱した。ＺｎＣｌ２（５１mL）のＴＨＦ（０．５Ｍ）溶液を滴下し、混合物をこの温度で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０mL）中、６−ブロモピリジン−３−アミン（１１．５６mmol、２．０g）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１６mmol、１．３g）の溶液をそれぞれ添加し、粗混合物を４０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を逆相クロマトグラフィーにより水−ＭｅＯＨ／ＡｃＮ系で溶出して精製し、０．７２ｇ（収率３０％）の予期生成物を得た。
δ 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 3.83 (s, 2H), 6.95−7.00 (m, 2H), 7.06−7.09 (d, 1H), 7.23−7.32 (m, 2H), 8.24 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 207 [(M＋1)＋, 100].
中間体５２
Figure 0005367707
６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−アミン
６−ブロモピリジン−３−アミン、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から出発して、中間体２７に記載の方法に従って得た（２．０５g、収率５９％）。
ESI／MS (m／e, ％): 239 [(M＋1)＋, 100].
中間体５３
Figure 0005367707
メチル ２−アミノ−５−フルオロベンゾエート
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｎ、３０mL）の混合物中、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（９．２９mmol、１．４４０g）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をＤＣＭとＫ２ＣＯ３飽和水溶液の間に抽出した。有機層を蒸発させ、粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して精製し、０．６５０ｇ（収率４２％）の予期生成物を得た。
δ 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 3.9 (s, 3H), 5.6 (s, 2H), 6.6 (dd, J＝9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.5 (dd, J＝9.8, 3.1 Hz, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 170 [(M＋1)＋, 100].
中間体５４
Figure 0005367707
エチル ２−アミノベンゾエート
２−アミノ安息香酸（７．２９mmol、１．０g）のエタノール（２０mL）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４５mmol、２．５mL）を添加し、混合物を２０時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗残渣を水に溶解した。溶液を６Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を蒸発させて、０．９３９ｇ（収率７８％）の予期生成物を得た。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.38 (t, 3H), 4.33 (q, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.61−6.66 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.88 (d, 1H).
中間体５５
Figure 0005367707
エチル ２−アミノ−５−メチルベンゾエート
２−アミノ−５−メチル安息香酸（１５１．１６mmol、５．５８g）から出発して、中間体５４に記載の方法に従って得た（５．８３g、収率８８％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.38 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 180 [(M＋1)＋, 100].
中間体５６
Figure 0005367707
エチル ２−アミノ−６−メチルベンゾエート
２−アミノ−６−メチル安息香酸（１３．２３mmol、２g）から出発して、中間体５５に記載の方法に従って得た（０．３４２g、収率１２％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.37−1.42 (t, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.33−4.41 (q, 2H), 5.08 (bs, 2H), 6.52−6.54 (m, 2H), 7.05−7.10 (t, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 180 [(M＋1)＋, 100].
中間体５７
Figure 0005367707
メチル ２−アミノ−５−シクロプロピルベンゾエート
シュレンク管中、トルエン（１７０mL）および水（１０mL）中、メチル ２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（４３．４７mmol、１０g）、シクロプロピルボロン酸（１１２．９２mmol、９．７００g）、Ｋ３ＰＯ４（１４４．１６mmol、３０．６g）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（３．４７mmol、０．７８０g）、Ｐ（Ｃｙ）３（７．８５mmol、２．２g）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、有機層を分離し、蒸発させて、７．３４ｇ（収率７７％）の予期生成物を得た。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.48−0.66 (m, 2H) 0.75−0.95 (m, 2H), 1.80 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 6.59 (d, J＝8.50 Hz, 1H), 7.03 (dd, J＝8.50, 2.15 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 192 [(M＋1)＋, 87].
中間体５８
Figure 0005367707
ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−３，５−ジメチルベンゾエート
Ａ．３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸
２−アミノ−３，５−ジメチル安息香酸（１８．１６mmol、３ｇ）から出発して、中間体１１（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（３．４４g、収率７２％）。
δ 1H NMR (200 MHz, DMSO−d6): 2.16 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 7.36 (d, J＝1.95 Hz, 1H), 7.54 (d, J＝1.95 Hz, 1H), 10.87 (s, 1H) 12.98 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 262 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾエート
３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸（１３．１７mmol、３．４４g）から出発して、中間体１１（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（２．１０g、収率５０％）。
δ 1H NMR (200 MHz, DMSO−d6): 1.47 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 7.34 (d, J＝1.95 Hz,1H), 7.41 (d, J＝1.95 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 318 [(M＋1)＋, 100].
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−３，５−ジメチルベンゾエート
ｔｅｒｔ−ブチル ３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾエート（６．６２mmol、２．１０g）から出発して、中間体１１（工程Ｃ）に記載の方法に従って得た（１．３７g、収率８３％）。
δ 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.53 (s, 9H) 2.07 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 6.24 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.37 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 222 [(M＋1)＋, 83].
中間体５９
Figure 0005367707
エチル ２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
Ａ．Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメート
ＴＨＦ（２０mL）中、４−トリフルオロメチルアニリン（４０mmol、５mL）、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４０mmol、８．７g）、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０mL）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０mmol、４．２g）、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０mL）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを添加した。溶液を２Ｎ ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄し、次いで蒸発させた。粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出して精製し、９．３ｇ（収率９０％）の予期生成物を得た。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 1.46 (s, 9H), 7.69−7.72 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.35−8.38 (d, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 263 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
三つ口丸底フラスコ中、無水エチルエーテル（７０mL）中、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（トリフルオロメチル）フェニル−カルバメート（１１．５mmol、３．０g）およびＴＭＤＥＡ（３４．４mmol、５．２mL）の混合物を、−７８℃で冷却した。ヘキサン中、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（３４．４mmol、１３．８mL）の溶液を、−６５℃で２０分かけてゆっくり添加した。−７８℃で１０分後、混合物を−１０℃で加熱し、２時間撹拌した。溶液を−７８℃まで冷却し、乾燥ＣＯ２で１時間バブリングし、次いで室温まで加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３５mL）を添加し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出して精製し、２．２ｇ（収率８５％）の予期生成物を得た。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.52 (s, 9H), 3.54 (s, 1H), 7.73−7.76 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.57−8.61 (m, 1H), 10.30 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 306 [(M＋1)＋, 100].
Ｃ．エチル ２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
エタノール（２５mL）中、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（７．２１mmol、２．２g）、Ｈ２ＳＯ４（３６mmol、１．９２mL）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を添加し、ｐＨを６に合わせ、ＣＨＣｌ３で抽出した。粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出して精製し、０．６９ｇ（収率４１％）の予期生成物を得た。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.38−1.43 (t, 3H), 4.32−4.39 (q, 2H), 6.10 (bs, 2H), 6.68−6.71 (d, 1H), 6.44−6.47 (d, 1H), 8.14 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 234 [(M＋1)＋, 100].
中間体６０
Figure 0005367707
６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
Ａ．２−クロロ−３−ヨード−５−ニトロピリジン
３−ヨード−５−ニトロピリジン−２−オール（３７．６０mmol、１０g）、ＰＯＣｌ３（８６．４７mmol、７．９４mL）およびＰＣｌ５（４８．８７mmol、１０．２g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１４０℃で４５分間加熱した。混合物を室温で冷却し、氷水上にゆっくり注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／ＤＣＭ混合物で溶出して精製し、７．３２ｇ（収率６９％）の予期生成物を得た。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.90 (s, 1H), 9.19 (s, 1H).
Ｂ．２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
シュレンク管中、ＤＭＦ（３０mL）中、２−クロロ−３−ヨード−５−ニトロピリジン（１７．５８mmol、５．００g）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（８．７９mmol、１．１２mL）およびＣｕＩ（２．６４mmol、０．５g）の混合物を、７０℃で３時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（４．４０mmol、０．６mL）を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を酢酸エチルと水の間に抽出した。粗混合物を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／ＤＣＭ混合物で溶出して精製し、１．１９ｇ（収率３０％）の予期生成物を得た。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.82 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).
Ｃ．６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
酢酸エチル（５０mL）中、２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．２５mmol、１．１９g）、ＺｎＢｒ２（１．０５mmol、０．２００g）および５％ Ｐｔ(商標)（１．５８mmol、０．３１g）の混合物を、水素雰囲気下で２０時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、固体を温エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させて、予期生成物を得た（０．９５g、収率９２％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 5.59 (bs, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
中間体６１
Figure 0005367707
ｔｅｒｔ−ブチル ２，５−ジクロロベンゾエート
２，５−ジクロロ安息香酸（１０．５mmol、２．０g）から出発して、中間体１１（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（１．６４g、収率６１％）。
δ 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.6 (s, 12H), 7.3 (m, 2H), 7.7 (m, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 247 [(M＋1)＋, 100], 249 [(M＋1)＋, 64].
中間体６２
Figure 0005367707
ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヨード−３−メチルベンゾエート
２−ヨード−３−メチル安息香酸（３．８２mmol、１．０g）から出発して、中間体６１に記載の方法に従って得た（１．０５g、収率８６％）。
δ 1H NMR (200 MHz, DMSO−d6): 1.49−1.62 (m, 9H), 2.43 (s, 3H), 7.06−7.53 (m, 3H).
ESI／MS (m／e, ％): 319 [(M＋1)＋, 100].
中間体６３
Figure 0005367707
ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−３−フルオロベンゾエート
２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１０．３６mmol、２．２７g）から出発して、中間体６１に記載の方法に従って得た（１．３９g、収率４９％）。
ESI／MS (m／e, ％): 275 [(M＋1)＋, 100], 277 [(M＋1)＋, 97].
中間体６４
Figure 0005367707
エチル ２−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
エチル ２−アミノ−５−メチルベンゾエート（０．５６mmol、０．１００g）および２−ブロモ−５−ヨード−３−メチルピリジン（１．０mmol、０．１６６g）から出発して、中間体１６に記載の方法に従って得た（０．０５０g、収率２５％）。
ESI／MS (m／e, ％): 349 [(M＋1)＋, 100], 351 [(M＋1)＋, 100].
中間体６５
Figure 0005367707
２−（６−ブロモピリジン−３−イルアミノ）−５−クロロ安息香酸
１，２−ジメトキシエタン（４０mL）中、６−ブロモピリジン−３−アミン（２７．２７mmol、４．７０g）、２，５−ジクロロ安息香酸（５４．３４mmol、１０．３８g）、Ｃｕ（２．７１mmol、０．２g）、Ｃｕ２Ｏ（１．３６mmol、０．２g）およびＫ２ＣＯ３（５４．２７mmol、７．５g）の混合物を、マイクロ波オーブン中、１３０℃で１４時間、窒素雰囲気下で加熱した。水を添加し、混合物をセライトを通して濾過し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させて、３．０８ｇ（収率３１％）の予期生成物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 327 [(M＋1)＋, 77], 329 [(M＋1)＋, 100], 331 [(M＋1)＋, 24].
中間体６６
Figure 0005367707
２−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−クロロ安息香酸
６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−アミン（５．３５mmol、１．０g）および２，５−ジクロロ安息香酸（１０．６８mmol、２．０４g）から出発して、中間体１３に記載の方法に従って得た（０．５１g、収率２４％）。
ESI／MS (m／e, ％): 341 [(M＋1)＋, 77], 343 [(M＋1)＋, 100], 345 [(M＋1)＋, 24].
中間体６７
Figure 0005367707
２−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−アミン（７．７０mmol、１．４４g）および２−クロロ−５−メチル安息香酸（１５．３６mmol、２．６２g）から出発して、中間体１３に記載の方法に従って得た（０．５１g、収率２０％）。
ESI／MS (m／e, ％): 321 [(M＋1)＋, 100], 323 [(M＋1)＋, 97].
中間体６８
Figure 0005367707
２−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−アミン（２．７０mmol、０．５g）および２−ブロモ安息香酸（４．０３mmol、０．８１g）から出発して、中間体１３に記載の方法に従って得た（０．１７g、収率１４％）。
ESI／MS (m／e, ％): 307 [(M＋1)＋, 100], 309 [(M＋1)＋, 97].
中間体６９
Figure 0005367707
２−（２−シクロプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
Ａ．１−ブロモ−２−シクロプロポキシベンゼン
２−ブロモフェノール（９．２５mmol、１．６０g）から出発して、中間体２５（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（１．８６g、収率７５％）。
Ｂ．２−シクロプロポキシフェニルボロン酸
１−ブロモ−２−シクロプロポキシベンゼン（６．９０mmol、１．８６g）から出発して、中間体２５（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．２４５g、収率１４％）。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 0.8 (m, 4 H) 1.3 (s, 12 H) 3.8 (なし, 2 H) 3.8 (m, 1 H) 6.9 (m, 1 H) 7.2 (d, J＝9.0 Hz, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 7.6 (m, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 261 [(M＋1)＋, 100]
中間体７０
Figure 0005367707
６−フェニルピリジン−３−アミン
６−ブロモピリジン−３−アミンおよびフェニルボロン酸から出発して、中間体３９に記載の方法に従って得た（収率７１％）。
ESI／MS (m／e, ％): 171 [(M＋1)＋, 100].
中間体７１
Figure 0005367707
３’，５’−ジフルオロ−２，４’−ビピリジン−５−アミン
６−ブロモピリジン−３−アミンおよび３，５−ジフルオロ−４−（トリブチルスタンニル）ピリジンから出発して、実施例３４（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（収率５０％）。
ESI／MS (m／e, ％): 208 [(M＋1)＋, 100].
中間体７２
Figure 0005367707
２−ブロモ−５−シクロプロピル−３−フルオロ安息香酸
Ａ．３−シクロプロピル−５−フルオロ安息香酸
３−クロロ−５−フルオロ安息香酸から出発して、中間体８（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（収率１６％）。
ESI／MS (m／e, ％): 179 [(M−1)−, 100].＋
Ｂ．２−ブロモ−５−シクロプロピル−３−フルオロ安息香酸
ＴＭＤＡ（１．３ｍｌ、８．６１mmol）の乾燥ＴＨＦ（９mL）溶液に、不活性雰囲気下、−６５℃にて、１．４Ｍのｓｅｃ−ＢｕＬｉ溶液（８ｍｌ、１１．２０mmol）を滴下した。次いで、３−シクロプロピル−５−フルオロ安息香酸（０．６９g、３．８３mmol）の乾燥ＴＨＦ（３mL）溶液を滴下し、１時間撹拌した。次いで、１，２−ジブロモテトラクロロエタン（５g、１５．４８mmol）の乾燥ＴＨＦ（１１mL）溶液を１時間かけて滴下し、さらに２０分間撹拌した。白色懸濁液を得た。冷却浴を除去し、−２０℃で、水（３０mL）およびジエチルエーテル（３０mL）を添加した。有機層を分離し、水層を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１３mL必要だった）を用いて酸性化（ｐＨ：１まで）し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、予期化合物および出発物質の１：１混合物（収率３８％）を得て、それをさらなる精製なしに用いた。
ESI／MS (m／e, ％): 257 [(M−1)−, 100], 259 [(M−1)−, 97].
中間体７３
Figure 0005367707
２−メチル−５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
Ａ．エチル ３−ヨードベンゾエート
３−ヨード安息香酸から出発して、中間体１０に記載の方法に従って得た（収率７５％）。
ESI／MS (m／e, ％): 277 [(M＋1)＋, 100]
Ｂ．３−ヨードベンゾヒドラジド
シュレンク管中、エタノール（２５ｍｌ）中、エチル ３−ヨードベンゾエート（１．８０g、６．５２mmol）およびヒドラジン水和物（３．１８ｍｌ、６５．２mmol）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗物質をＤＣＭ中に再溶解し、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（収率８８％）。
ESI／MS (m／e, ％): 263 [(M＋1)＋, 100]
Ｃ．２−（３−ヨードフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
シュレンク管中、酢酸（１５ｍｌ）中、３−ヨードベンゾヒドラジド（５１０mg、１．９５mmol）および１，１，１−トリエトキシエタン（１．１４ｍｌ、６．２３mmol）の混合物を、１５０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗物質を酢酸エチルに再溶解し、４％ ＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（収率９２％）。
ESI／MS (m／e, ％): 287 [(M＋1)＋, 100]
Ｄ．２−メチル−５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
２−（３−ヨードフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールから出発して、中間体２５（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（収率６２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.4 (s, 12 H) 2.6 (s, 3 H) 7.5 (t, J＝7.7 Hz, 1 H) 8.0 (t, J＝7.4 Hz, 1 H) 8.2 (m, 1 H) 8.4 (s, 1 H)
中間体７４
Figure 0005367707
５−ブロモ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン
５−ブロモ−２−ヨードピリミジンおよび２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から出発して、中間体２１に記載の方法に従って得た（収率５２％）。
ESI／MS (m／e, ％): 303 [(M＋1)＋, 100], 305[(M＋1)＋, 97].
実施例
実施例１
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（２−フェニルピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
シュレンク管中、ＤＭＥ（５mL）中、中間体８（０．２０g、１．１５mmol）、中間体２１（０．３０、１．１５mmol）、炭酸カリウム（１．７２mmol、０．２３８g）、Ｃｕ２Ｏ（０．０６mmol、０．００８g）およびＣｕ（０．１１mmol、０．００７g）の混合物を、１３０℃で一晩、アルゴン雰囲気下で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物で溶出して精製し、０．１２０ｇ（収率５７％）の予期化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.6 (s, 2 H) 0.9 (m, 2 H) 1.9 (m, 1 H) 7.2 (d, J＝8.6 Hz, 1 H) 7.3 (d, J＝8.2 Hz, 1 H) 7.5 (m, 2 H) 7.7 (m, 1 H) 8.3 (d, J＝7.0 Hz, 2 H) 8.5 (m, 1 H) 8.8 (s, 2 H) 9.4 (s, 1 H) 13.3 (m, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 332 [(M＋1)＋, 100]
実施例２
Figure 0005367707
２−（６−シクロプロピル−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−シクロプロピル−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
シュレンク管中、トルエン／水 ２０：１（２５mL）混合物中、中間体１６（１．３３mmol、０．５０２g）、シクロプロピルボロン酸（１．８３mmol、０．１５７g）、Ｋ３ＰＯ４（４．５２mmol、０．９６０g）、ＰＣｙ３（０．１４mmol、０．０４０g）およびＰｄ（ＡｃＯ）２（０．０７mmol、０．０１５g）の混合物を、１１０℃で７２時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。粗混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、０．５１４ｇ（収率８３％）の予期生成物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 339 [(M＋1)＋, 100]
Ｂ．２−（６−シクロプロピル−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ＴＦＡ（５mL）中、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−シクロプロピル−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（１．５２mmol、０．５１４g）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を逆相クロマトグラフィーにより３０％ないし１００％（水−ＡＣＮ）勾配を用いて精製し、０．１５０ｇ（収率３５％）の予期生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 0.75−1.06 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.37 (s, 3H,) 7.03 (d, J＝8.61 Hz, 1H), 7.22 (d, J＝8.61 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.15 (s, 1H,) 9.35 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 283 [(M＋1)＋, 100]
実施例３
Figure 0005367707
５−（２−カルボキシ−４−シクロプロピルフェニルアミノ）−３−メチル−２−フェニルピリジン １−オキシド
Ａ．エチル ５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
シュレンク管中、ジオキサン（２．５mL）中、中間体９（０．６７mmol、０．１５０g）、中間体２（０．６７mmol、０．１２３g）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９４mmol、０．３g）、キサントホス（０．１３mmol、０．０７７g）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７mmol、０．０６１g）の混合物を、１１０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を水と酢酸エチルの間に抽出した。有機層を蒸発させ、０．２４５ｇ（収率９９％）の予期生成物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 373 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
工程Ａで得られた固体残渣を、エタノール（５mL）中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．６７mL）を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、溶媒を蒸発させ、得られた固体を水に懸濁した。ｐＨを６．５に合わせ、ＣＨＣｌ３で抽出した。粗混合物をＳＣＸカートリッジによりＭｅＯＨ／ＮＨ３ １０：１で溶出して精製し、０．０７０ｇ（収率２９％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.63 (q, 2H), 0.90 (q, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.38−7.58 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 345 [(M＋1)＋, 100].
Ｃ．５−（２−カルボキシ−４−シクロプロピルフェニルアミノ）−３−メチル−２−フェニルピリジン １−オキシド
ジクロロメタン４mL中、５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸（０．２９mmol、０．１g）の撹拌溶液に、０℃にて、アルゴン雰囲気下、ｍＣＰＢＡを少しずつ添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体残渣を水／酢酸エチル混合物に練和した。固体を濾取し、０．０３５ｇ（収率３３％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 0.62 (d, 2H), 0.92 (d, 2H), 1.28 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.31 (s, 3H), 7.46 (s, 3H), 7.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 361 [(M＋1)＋, 100].
実施例４
Figure 0005367707
５−メチル−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
シュレンク管中、ジオキサン／水 ３：１（４mL）中、中間体１３（０．５７mmol、０．１５０g）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．６３mmol、０．１１９g）、炭酸セシウム（１．７１mmol、０．５５８g）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（０．００６mmol、０．０４７g）の混合物を、１２０℃で一晩、アルゴン雰囲気化で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物で溶出して精製し、０．１２０ｇ（収率５６％）の予期化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 2.27 (s, 3H), 7.31−7.33 (m, 3H), 7.73−7.76 (m, 4H), 8.04−8.22 (m, 1H), 8.33−8.38 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.64 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 373 [(M＋1)＋, 100].
実施例５
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（６−ヒドロキシ−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．２−（６−（ベンジルオキシ）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
中間体９（０．７８mmol、０．１７５g）および中間体２６（０．７８mmol、０．２１５g）から出発して、実施例３（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．１５５g、収率４２％）。
ESI／MS (m／e, ％): 437 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−シクロプロピル−２−（６−ヒドロキシ−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
ＴＦＡ（１．３mL）中、メチル ２−（６−（ベンジルオキシ）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート（０．３４mmol、０．１５５g）の溶液を、４５℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗混合物をエタノール（２mL）中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、ＣＨＣｌ３で抽出した。粗混合物を、ＳＣＸカートリッジを通すイオン交換クロマトグラフィーにより、０．０６０ｇ（収率５０％）得た。
ESI／MS (m／e, ％): 347 [(M＋1)＋, 100].
実施例６
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
中間体８（０．４９１g、２．７７mmol）および中間体２２（２．５mmol、０．８１７g）から出発して、実施例１に記載の方法に従って得た（０．５２g、収率５１％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 0.6 (m, 2 H) 0.9 (m, 2 H) 1.9 (m, 1 H) 6.6 (d, J＝9.4 Hz, 2 H) 7.1 (d, J＝9.0 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 8.8 (s, 2 H) 10.9 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 384 [(M＋1)＋, 100]
実施例７
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（６−メトキシ−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．エチル ５−シクロプロピル−２−（６−メトキシ−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
シュレンク管中、ジオキサン（３mL）中、中間体９（０．４５mmol、０．１g）、中間体３（０．４２mmol、０．０８５g）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０４mmol、０．０４１g）、キサントホス（０．０９mmol、０．０５２g）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６２mmol、０．２g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を水と酢酸エチルの間に抽出した。固体残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール混合物で溶出して精製し、０．０３５ｇの対応するエステル誘導体を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 389 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−シクロプロピル−２−（６−メトキシ−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
工程Ａで得られた固体残渣を、２．５mのエタノールに溶解し、０．１８０mLの２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、溶媒を蒸発させ、得られた固体を水に懸濁した。ｐＨを６．５に合わせ、ＣＨＣｌ３で抽出した。粗混合物を、ＳＣＸカートリッジによりＭｅＯＨ／ＮＨ３ １０：１で溶出して精製し、０．０２５ｇ（収率７７％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.63 (m, 2 H) 0.79−1.16 (m, 2 H) 1.64−2.09 (m, 1 H) 3.81−4.34 (m, 3 H) 6.69−7.03 (m, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.21−8.01 (m, 7 H) 8.08 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 361 [(M＋1)＋, 100].
実施例８
Figure 0005367707
２−（５−フルオロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−フルオロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
シュレンク管中、ＤＭＦ（１０mL）中、中間体１９（０．９９mmol、０．３３２g）、フェニルボロン酸（１．４８mmol、０．１８０g）、炭酸カリウム（３．１５mmol、０．４３６g）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０mmol、０．１１４g）の混合物を、１２０℃で５時間、マイクロ波オーブン中で加熱した。粗混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出して精製し、０．３１３ｇ（収率６８％）の予期生成物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 384 [(M＋1)＋, 100]
Ｂ．２−（５−フルオロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−フルオロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．８３mmol、０．３１３g）のＴＦＡ（５mL）溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を逆相クロマトグラフィーにより３０％ないし１００％（水−ＡＣＮ）勾配を用いて精製し、０．１１９ｇ（収率４０％）の予期生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ ppm: 2.29 (s, 3 H) 7.29−7.55 (m, 6 H) 7.64 (d, J＝13.69 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.88 (d, J＝7.04 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 9.56−9.76 (m, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 323 [(M＋1)＋, 100]
実施例９
Figure 0005367707
２−（６−（エチル（メチル）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
乾燥ジオキサン（３．５mL）中、中間体１６（１．０６mmol、０．４g）の溶液に、Ｎ−メチルエタンアミン（０．１mL、１．１６mmol）およびＫｔＢｕＯ（１．６７mmol、０．１８７g）の溶液を添加した。窒素をバブリングして通した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１mmol、０．０１g）および１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド（０．０３mmol、０．０１４g）を添加し、不活性ガスを再びバブリングした。それを、マイクロ波オーブン中、１２０℃にて５時間加熱した。０．２０７mL（２．４０mmol）以上のアミン、５６０ｍｇ（５．００mmol）のＫｔＢｕＯ、３０ｍｇ（０．０３mmol）のＰｄ２（ｄｂａ）３、４２ｍｇ（０．０９mmol）の１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリドおよび１mL以上の溶媒を添加した。不活性雰囲気を再構築した。それを、マイクロ波オーブン中、５時間以上、上記条件下で加熱した。それを水に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。塩基性水層をｐＨ：１−３まで酸性化し、それをジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール １０：０．５）により精製し、０．０８ｇ（収率２％）の予期化合物を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.08 (t, J＝7.19 Hz, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 3.05 (q, J＝7.19 Hz, 2 H), 6.90 (d, J＝8.40 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J＝8.40, 1.95 Hz, 1 H), 7.39 (d, J＝1.95 Hz, 1 H), 7.68 (d, J＝1.95 Hz,1 H), 7.99 (d, J＝1.95 Hz, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 300 [(M＋1)＋, 100]
実施例１０
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（３’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）安息香酸
シュレンク管中、ＤＭＦ（１２mL）中、中間体１４（１．６６mmol、０．６７６g）、３−フルオロ−４−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．６６mmol、０．６４２g）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（０．１７mmol、０．１３６g）およびＣｕＩ（０．３３mmol、０．０６３g）の混合物を、１２０℃で一晩加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗混合物を、エチルエーテルと水の間に抽出した。有機層を蒸発させ、粗残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して精製し、０．０４９ｇ（収率９％）の予期生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm :0.6 (m, 2 H), 0.9 (m, 2 H), 1.9 (m, 1 H), 7.2 (dd, J＝8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.4 (d, J＝8.6 Hz, 1 H), 7.7 (d, J＝2.3 Hz, 1 H), 7.8 (dd, J＝8.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.9 (d, J＝8.2 Hz, 1 H), 8.0 (dd, J＝6.7, 5.1 Hz, 1 H), 8.5 (d, J＝4.3 Hz, 1 H), 8.6 (m, 2 H) 9.6 (m, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 350 [(M＋1)＋, 100].
実施例１１
Figure 0005367707
２−（６−（ジエチルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
中間体１６（４００mg、１．０６mmol）およびジエチルアミン（０．１２mL、１．１７mmol）から出発して、実施例９に記載の方法に従って得た。精製後、０．０４０ｇ（収率１０％）の予期生成物を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.00 (t, J＝7.03 Hz, 6 H), 2.20 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 3.11 (q, J＝7.03 Hz, 4 H), 6.93 (d, J＝8.59 Hz, 1 H), 7.13−7.25 (m, 1 H), 7.44 (d, J＝2.00 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.02 (d, J＝2.73 Hz, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 12.98 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 314 [(M＋1)＋, 100].
実施例１２
Figure 0005367707
２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
中間体１６（４００mg、１．０６mmol）および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（０．１４mL、１．５１mmol）から出発して、実施例９に記載の方法に従って得た。精製後、０．０４０ｇ（収率１０％）の予期生成物を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 2.21 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 3.07−3.27 (m, 5 H), 3.51 (t, J＝6.05 Hz, 2 H), 6.90 (d, J＝8.59 Hz, 1 H), 7.06−7.24 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.87−8.19 (m, 1 H), 8.73−10.03 (m, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 330 [(M＋1)＋, 100].
実施例１３
Figure 0005367707
２−（５−クロロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−クロロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
０．２３０ｇ（０．５８mmol）の中間体２０Ａおよび０．１０６ｇ（０．８７mmol）のフェニルボロン酸から出発して、実施例８（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．００５g、収率３％）。
ESI／MS (m／e, ％): 395 [(M−1)＋ 100]
Ｂ．２−（５−クロロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
１mLのＴＦＡ中、０．００６ｇ（０．０２mmol）のｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−クロロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエートから出発して、実施例８（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．００５g、収率８７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ ppm: 2.20 (s, 3 H), 7.02−7.54 (m, 7 H), 7.63 (s, 1 H), 8.23 (d, J＝17.22 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 337 [(M−1)−, 100]
実施例１４
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
Ａ．メチル ２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート
シュレンク管中、ジオキサン（４mL）中、メチル ２−アミノ−５−シクロプロピルベンゾエート（中間体８（工程Ａ）に記載）（０．７５mmol、０．１６５g）、中間体２３（５−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）ピリミジン）（０．７５mmol、０．２０２g）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０６mmol、０．３４５g）、キサントホス（０．１５mmol、０．０８９g）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０８mmol、０．０７４g）の混合物を、１１０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。セライトで濾過後、溶媒を蒸発させて、粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチルで溶出して精製し、０．２１０ｇ（収率７２％）の対応するエステル誘導体を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 380 [(M＋1)＋, 100], 382 [(M＋1)＋, 35].
Ｂ．２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
工程Ａで得られた固体残渣を、メタノール（３mL）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１mL）を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、溶媒を蒸発させ、得られた固体を水に懸濁した。ｐＨを６．５に合わせ、ＣＨＣｌ３で抽出した。粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりＤＣＭ／２％ＭｅＯＨで溶出して精製し、０．１７０ｇ（収率８１％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.2 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 7.8 (dd, J＝8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.9 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 8.0 (m, 2 H), 8.1 (m, 1H), 8.2 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.3 (m, 1H), 9.4 (s, 2H), 10.0 (s, 1H), 13.8 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 366 [(M＋1)＋, 100], 368 [(M＋1)＋, 35].
Ｃ．５−シクロプロピル−２−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
シュレンク管中、トルエン／水 ６：１（６mL）の混合物中、２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸（０．５５mmol、０．２００g）、シクロプロピルボロン酸（０．７１mmol、０．０６１g）、Ｋ３ＰＯ４（１．８６mmol、０．３９５g）、ＰＣｙ３（０．０５mmol、０．０１５g）およびＰｄ（ＡｃＯ）２（０．０３mmol、０．００６g）の混合物を、１１０℃で７２時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。粗混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗混合物を、逆相クロマトグラフィーにより１００％水ないし１００％ＭｅＯＨ／ＡｃＮ １：１の勾配で溶出して精製し、０．０１６ｇ得た（収率７１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 0.6 (m, 4 H), 0.9 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 7.0 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (m, J＝2.0 Hz, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 9.5 (s, 1H), 13.2 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 372 [(M＋1)＋, 100].
実施例１５
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．エチル ５−シクロプロピル−２−（５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
中間体９（０．２９mmol、０．０６６g）および中間体４（０．２９mmol、０．０５g）から出発して、実施例７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．０８４g、収率７９％）。
ESI／MS (m／e, ％): 359 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−シクロプロピル−２−（５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
０．０８４ｇのエチル ５−シクロプロピル−２−（５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエートから出発して、実施例７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０７g、収率８７％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 0.58 (m, 2 H) 0.76−0.99 (m, 2 H) 1.76−2.06 (m, 1 H) 6.92−8.09 (m, 9 H) 8.22−8.68 (m, 2 H).
ESI／MS (m／e, ％): 331 [(M＋1)＋, 100].
実施例１６
Figure 0005367707
５−メチル−２−（キノリン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．エチル ５−メチル−２−（キノリン−３−イルアミノ）ベンゾエート
エチル ２−アミノ−５−メチルベンゾエート（０．３９５g、２．２０mmol）および３−ブロモキノリン（０．４６g、２．２０mmol）から出発して、実施例１４（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．８４５g、収率９７％）。
ESI／MS (m／e, ％): 307 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−メチル−２−（キノリン−３−イルアミノ）安息香酸
エチル ５−メチル−２−（キノリン−３−イルアミノ）ベンゾエート（０．８４５g、２．１mmol）から出発して、実施例１４（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．５４２g、収率８６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 2.3 (s, 3H), 7.3 (dd, J＝8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.9 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.1 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.8 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 9.7 (s, 1H), 13.2 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 279 [(M＋1)＋, 100].
実施例１７
Figure 0005367707
５−メチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イルアミノ）安息香酸
５−メチル−２−（キノリン−３−イルアミノ）安息香酸（実施例１６）（１．０８mmol、０．３０ｇ）のＴＦＡ（２．５mL）溶液を、圧力（５８ｐｓｉ）下、全ての出発物質がなくなるまで触媒としてＰｔＯ２（０．１１mmol、０．０２８g）を用いて水素化した。その後、反応混合物を濾過し、濃縮し、水に再溶解した。ｐＨを２Ｎ ＮａＯＨの添加により４−５に合わせ、固体を形成させた。形成したこの黄色固体が所望の化合物である（０．２４９mg、収率７９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.8 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.8 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 2.9 (t, J＝6.2 Hz, 2H), 7.2 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.4 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 9.4 (s, 1 H), 13.3 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 283 [(M＋1)＋, 100].
実施例１８
Figure 0005367707
２−（５−クロロ−２−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−クロロ−２−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体２０Ｂ（０．５８mmol、０．２３０g）およびフェニルボロン酸（０．８７mmol、０．１０６g）から出発して、実施例８（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．００８g、収率３％）。
ESI／MS (m／e, ％): 395 [(M＋1)＋, 100]
Ｂ．２−（５−クロロ−２−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−クロロ−２−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．１７mmol、０．０６８g）から出発して、実施例８（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０２５g、収率３４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ ppm: 2.20 (s, 3H), 7.19−7.71 (m, 8H), 7.88 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.48 (s,1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 339 [(M＋1)＋, 100]
実施例１９
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（５，６−ジフェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．エチル ５−シクロプロピル−２−（５，６−ジフェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
中間体９（０．７１mmol、０．１６g）および中間体５（０．５５mmol、０．１３５g）から出発して、実施例７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．０９g、収率３８％）。
ESI／MS (m／e, ％): 435 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−シクロプロピル−２−（５，６−ジフェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
０．０９０ｇ（０．２１mmol）のエチル ５−シクロプロピル−２−（５，６−ジフェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエートから出発して、実施例７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０３５g、収率４２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.65 (d, 2 H) 0.90 (d, 2 H) 1.75−1.99 (m, 1 H) 7.06−7.41 (m, 12 H) 7.61 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 407 [(M＋1)＋, 100].
実施例２０
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
シュレンク管中、ジオキサン（３０mL）中、中間体８（０．９０g、５．７７mmol）および中間体２４（１．３８g、５．０９mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．１８mmol、３．９７g）、キサントホス（１．０２mmol、０．５９g）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５１mmol、０．４７g）の混合物を、１１０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を酢水と酢酸エチルの間に抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を除去した。粗混合物をＤＣＭに練和し、１．１４５ｇ（収率６１％）の予期生成物を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 0.6 (m, 2H) 0.9 (m, 2H) 1.9 (m, 1H) 7.2 (m, 3H) 7.4 (m, 1H) 7.6 (m, 1H) 7.7 (d, J＝2.3 Hz, 1H) 8.8 (s, 2H) 9.5 (s, 1H) 13.3 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 368 [(M＋1)＋, 100].
実施例２１
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．エチル ５−シクロプロピル−２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ） ベンゾエート
中間体９（０．８９mmol、０．２g）および５−メチルピリジン−３−アミン（０．８９mmol、０．０９６g）から出発して、実施例７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．１１g、収率４２％）。
ESI／MS (m／e, ％): 297 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−シクロプロピル−２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
工程Ａで得られた固体残渣を、４mLのエタノールに溶解し、０．４mLの２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた固体を水に懸濁した。ｐＨを６．５に合わせ、ＣＨＣｌ３で抽出して、０．０６ｇ（収率６０％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 0.59 (d, 2H), 0.90 (d, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 7.16 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 269 [(M＋1)＋, 100].
実施例２２
Figure 0005367707
２−（２−（３−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
Ａ．メチル ２−（２−（３−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート
シュレンク管中、ジオキサン（７mL）中、中間体１７（０．３０５g、１mmol）および中間体２５（０．２６０g、１mmol）、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（１．９８mmol、１mL）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１mmol、０．１１４g）の混合物を、１１０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を水と酢酸エチルの間に抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して精製し、０．２０５ｇ（収率４９％）の予期生成物として得た。
ESI／MS (m／e, ％): 402 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（２−（３−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
メチル ２−（２−（３−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエートから出発して、実施例２１（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．１３６g、収率６４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 0.7 (m, 4H), 0.9 (m, 4H), 1.9 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 7.1 (d, J＝6.7 Hz, 1H), 7.2 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.3 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.4 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.9 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.8 (m, 2H), 9.6 (s, 1H), 13.2 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 388 [(M＋1)＋, 100].
実施例２３
Figure 0005367707
５−メチル−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
エトキシエタノール（１mL）中、中間体１５（０．２８mmol、０．１g）の溶液に、モルホリン（０．５５mmol、０．０５０g）を添加した。混合物を、密封管中、１３０℃で１６時間加熱した。０．０５０ｇ（０．５５mmol）のモルホリンを添加し、混合物を１３０℃でさらに２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶出して精製し、０．０５６ｇ（収率５５％）の予期生成物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 370 [(M＋1)＋, 100]
Ｂ．５−メチル−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
５−メチル−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＦＡ溶液（０．６mL、７．５８mmol）を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に練和した。形成した固体を濾取し、０．０４７ｇ（収率７３％）の予期生成物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 314 [(M＋1)＋, 100]
実施例２４
Figure 0005367707
 ５−メチル−２−（５−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
中間体１６（１．０６mmol、０．４００g）およびモルホリン（１．１７mmol、０．１０２mL）から出発して、実施例９に記載の方法に従って得た（０．０６０g、収率１７％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 2.19 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.99 (m, 4H), 3.54−3.91 (m, 4H), 6.93 (d, J＝8.59 Hz, 1H), 7.14 (d, J＝8.59 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.62−10.25 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 328 [(M＋1)＋, 100]
実施例２５
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（６−シクロプロピル−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．エチル ５−シクロプロピル−２−（６−シクロプロピル−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
中間体９（０．１６mmol、０．０３５g）および中間体６（０．１４mmol、０．０３g）から出発して、実施例７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．０２５g、収率４４％）。
ESI／MS (m／e, ％): 399 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−シクロプロピル−２−（６−シクロプロピル−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
エチル ５−シクロプロピル−２−（６−シクロプロピル−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート（０．０２５g、０．０６mmol）から出発して、実施例７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．００５g、収率２２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.55−0.71 (m, 2H), 0.78−0.99 (m, 4H), 1.07−1.20 (m, 2H), 1.76−1.93 (m, 1H), 1.96−2.23 (m, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.33−7.56 (m, 6H), 7.78 (s, 1H), 8.28−8.57 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 371 [(M＋1)＋, 100].
実施例２６
Figure 0005367707
２−（６−（２−シクロプロピルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１６（０．５３mmol、０．２００g）および２−クロロフェニルボロン酸（０．７９mmol、０．１２４g）から出発して、実施例２２（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．１５０g、収率９５％）。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm::1.62 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 6.90−7.59 (m, 7H), 7.74 (m, 1H), 8.45 (d, J＝2.34 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 409 [(M＋1)＋, 96].
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−シクロプロピルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．４９mmol、０．２００g）およびシクロプロピルボロン酸（１．４７mmol、０．１２６g）から出発して、実施例１４（工程Ｃ）に記載の方法に従って得た（０．１５２g、収率６３％）。
ESI／MS (m／e, ％): 409 [(M＋1)＋, 96].
Ｃ．２−（６−（２−シクロプロピルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−シクロプロピルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．１５０g、０．３７mmol）から出発して、実施例８（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０１２g、収率１０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ ppm: 0.59−0.68 (m, 2H), 0.78 (d, J＝8.61 Hz, 2H), 1.47−1.60 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 6.91 (d, J＝7.83 Hz, 1H), 7.12 (dd, J＝7.43, 1.17 Hz, 1H), 7.20 (t, J＝6.85 Hz, 1H), 7.25−7.35 (m, 3H), 7.58 (d, J＝2.35 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.36 (d, J＝2.74 Hz, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 359 [(M＋1)＋, 100]
実施例２７
Figure 0005367707
２−（６−（２−シアノフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−シアノフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１６（１．０６mmol、０．４００g）および２−シアノフェニルボロン酸（１．５９mmol、０．２３３g）から出発して、実施例８（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．１６４g、収率３４％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.29 −1.70 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.43−8.07 (m, 6H), 8.40 (d, J＝2.34 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 400 [(M＋1)＋, 100]
Ｂ．２−（６−（２−シアノフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−シアノフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．１６４g、mmol）から出発して、実施例８（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０１３g、収率１０％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 2.19 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.50−7.7 (m, 3H), 7.70 −7.87 (m, 2H), 7.90−8.00 (m, 1H) 8.39 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 344 [(M＋1)＋, 100]
実施例２８
Figure 0005367707
２−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
Ａ．メチル ２−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート
中間体１７（０．９９mmol、０．３００g）および３−クロロフェニルボロン酸（０．９９mmol、０．１５５g）から出発して、実施例２２（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．４３３g、収率６１％）。
ESI／MS (m／e, ％): 380 [(M＋1)＋, 100], 368 [(M＋1)＋, 35]
Ｂ．２−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
メチル ２−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート（０．４３３g、０．６０mmol）から出発して、実施例２２（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．２１７g、収率６０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 0.6 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.6 (m, 3H), 8.3 (m, 2H), 8.8 (s, 2H), 9.5 (s, 1H), 13.3 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 366 [(M＋1)＋, 100], 368 [(M＋1)＋, 35]
実施例２９
Figure 0005367707
５−メチル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
シュレンク管中、ＤＭＥ（２mL）中、２−ブロモ−５−メチル安息香酸（０．５７mmol、０．１２０g）、中間体１（１．１２mmol、０．２６５g）、炭酸カリウム（１．１２mmol、０．１５３g）、Ｃｕ２Ｏ（０．０６mmol、０．００８g）およびＣｕ（０．０６mmol、０．００４g）の混合物を、１３０℃で一晩、アルゴン雰囲気下で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物で溶出して精製し、０．１２０ｇ（収率５７％）の予期化合物を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 373 [(M＋1)＋, 100]
実施例３０
Figure 0005367707
５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
中間体１６（１．０６mmol、０．４００g）およびピペリジン（１．１６mmol、０．１１５mL）から出発して、実施例９に記載の方法に従って得た（０．１６３g、収率４７％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.43−1.78 (m, 6H), 2.07−2.30 (m, 6H), 2.74−3.11 (m, 4H), 6.92 (d, J＝8.69 Hz, 1H), 7.19 (dd, J＝8.69, 2.15 Hz, 1H), 7.41 (d, J＝1.95 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.01 (d, J＝2.73 Hz, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 326 [(M＋1)＋, 100]
実施例３１
Figure 0005367707
２−（６−（アゼパン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
中間体１６（１．０６mmol、０．４００g）およびアゼパン（１．１７mmol、０．１３２g）から出発して、実施例９に記載の方法に従って得た（０．０８９g、収率２１％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.49−1.84 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.00−3.63 (m, 4H), 6.84 (d, J＝8.59 Hz, 1H), 7.17 (dd, J＝8.59, 1.95 Hz, 1H), 7.34 (d, J＝2.73 Hz, 1H), 7.59−7.72 (m, 1H), 7.82−8.05 (m, 1H), 9.20 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 340 [(M＋1)＋, 100]
実施例３２
Figure 0005367707
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．エチル ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１０（０．８１mmol、０．１６１g）および中間体７（０．８１mmol、０．２２３g）から出発して、実施例７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．１００g、収率２９％）。
ESI／MS (m／e, ％): 439 [(M＋1)＋, 100]
Ｂ．２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．２３mmol、０．１００g）から出発して、実施例７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０６０g、収率６４％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 2.24 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 6.76−6.84 (m, 3H), 7.09−7.14 (t, 1H), 7.21−7.38 (m, 7H), 7.56−7.58 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.55−8.57 (d, 1H), 9.53 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 411 [(M＋1)＋, 100]
実施例３３
Figure 0005367707
２−（２，３’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
Ａ．メチル ２−（２，３'−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート
中間体１８（０．４５mmol、０．１５５g）およびピリジン−３−イルボロン酸（０．６７mmol、０．０８２g）から出発して、実施例２２（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．０６７g、収率４９％）。
ESI／MS (m／e, ％): 346 [(M＋1)＋, 100]
Ｂ．２−（２，３’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
メチル ２−（２，３’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート（０．０６７g、０．１９mmol）から出発して、実施例２２（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０６４g、収率７９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 0.6 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 7.2 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 7.3 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 7.5 (dd, J＝7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.7 (dd, J＝8.5, 2.7 Hz, 1H), 8.0 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 8.4 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 8.6 (m, 2H), 9.2 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 13.2 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 332 [(M＋1)＋, 100]
実施例３４
Figure 0005367707
２−（３’−クロロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３'−クロロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
シュレンク管中、ジオキサン（４mL）中、中間体１５（０．７７mmol、０．２８g）、３−クロロ−４−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．８６mmol、０．３４５g）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０８mmol、０．０５５g）およびＣｕＩ（０．１６mmol、０．０３g）の混合物を、１２０℃で１８時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を水と酢酸エチルの間に抽出した。有機層を蒸発させ、粗残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール混合物で溶出して精製し、０．３ｇ（収率９８％）の対応するエステル誘導体を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 396[(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（３’−クロロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
工程Ａで得られた固体残渣を、３mLのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体残渣をイソプロピル エーテル／ヘキサン混合物と練和した。固体を濾取し、０．１６ｇ（収率６２％）の予期生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 2.28 (s, 3H), 7.25−7.44 (m, 3H), 7.65−7.72 (m, 1H), 7.72−7.83 (m, 3H), 8.53−8.67 (m, 2H).
ESI／MS (m／e, ％): 340 [(M＋1)＋, 100].
実施例３５
Figure 0005367707
５−メチル−２−（３−メチル−２，２’−ビピリジン−５−イルアミノ）安息香酸
中間体１６（１．０７mmol、０．４０３g）のＤＭＦ（７mL）溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．５６mmol、０．５７４g）を添加した。窒素をバブリングし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８mmol、０．０９１g）を添加した。それを、マイクロ波オーブン中、１２０℃で５時間加熱した。それを、室温まで冷却し、水に注いだ。それを酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄した。それを乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル １：１）により精製して、０．３１０ｇ（収率７７％）の予期生成物を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.50 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 7.23−7.43 (m, 3H), 7.52 (d, J＝1.95 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.89 (d, J＝3.51 Hz, 2H), 8.39 (d, J＝2.34 Hz, 1H), 8.63 (d, J＝5.08 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 320 [(M＋1)＋, 100]
実施例３６
Figure 0005367707
２−（５，６−ジフルオロピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５，６−ジフルオロピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１１（０．４８mmol、０．１g）および５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（０．４８mmol、０．０７２g）から出発して、実施例７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．１３g、収率８４％）。
ESI／MS (m／e, ％): 321[(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（５，６−ジフルオロピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
工程Ａで得られた固体残渣を、０．７８mLのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体残渣をイソプロピル エーテル／ヘキサン混合物と練和した。固体を濾取し、０．０１ｇ（収率１５％）の予期生成物を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.32 (s, 3 H) 6.86−7.15 (m, 1 H) 7.37−7.68 (m, 1 H) 7.88 (s, 2 H) 9.22 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 325 [(M＋1)＋, 100].
実施例３７
Figure 0005367707
２−（６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
シュレンク管中、トルエン（４mL）中、５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン（中間体２７、０．９１mmol、０．２３g）、エチル ２−アミノベンゾエート（中間体３３、０．９１mmol、０．１５g）、ＢＩＮＡＰ（０．０５mmol、０．０２８g）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５mmol、０．０４２g）およびＮａＯｔＢｕ（１．８２mmol、０．１７５g）の混合物を、１１０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。溶媒を蒸発させ、固体残渣を２Ｎ ＨＣｌ水溶液と練和し、ＣＨＣｌ３で抽出した。粗混合物をＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶出して精製し、０．０７８ｇ（収率２６％）の予期化合物を得た。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.93 (s, 3H), 6.84−6.90 (m, 1H), 6.97−7−01 (m, 1H), 7.27−7.32 (m, 2H), 7.40−7.45 (m, 2H), 7.51−7.57 (m, 2H), 7.71−7.77 (m, 2H), 8.09−8.12 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.67 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 321 [(M＋1)＋, 100].
実施例３８
Figure 0005367707
２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
中間体５４（１．０９mmol、０．１８０g）および中間体２８（１．０９mmol、０．３０３g）から出発して、実施例３７に記載の方法に従って得た（０．０７０g、収率１９％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.42−1.47 (t, 3H), 4.11−4.16 (q, 2H), 6.82−6.86 (t, 1H), 6.94−6.97 (d, 1H), 7.25−7.30 (m, 1H), 7.38−7.41 (m, 2H), 7.47−7.53 (m, 2H), 7.68−7.76 (m, 2H), 8.07−8.10 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.72 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 335 [(M＋1)＋, 100].
実施例３９
Figure 0005367707
２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
中間体５３（０．５９mmol、０．１００g）および中間体２８（０．５９mmol、０．１６４g）から出発して、実施例３７に記載の方法に従って得た（０．０９０g、収率４３％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 1.32−1.37 (t, 3H), 4.05−4.12 (q, 2H), 6.91−6.95 (m, 1H), 7.32−7.37 (m, 3H), 7.58−7.65 (m, 3H), 7.69−7.72 (m, 1H), 7.90−7.93 (d, 1H), 8.54−8.56 (m, 1H), 9.52 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 353 [(M＋1)＋, 100].
実施例４０
Figure 0005367707
２−（６−（３−エトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
中間体５４（０．９１mmol、０．１６５g）および中間体２９（０．９１mmol、０．２６５g）から出発して、実施例３７に記載の方法に従って得た（０．０５０g、収率２０％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.40−1.44 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.08−4.13 (q, 2H), 6.79−6.83 (t, 1H), 6.94−6.97 (m, 1H), 7.08−7.10 (m, 2H), 7.34−7.41 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 8.00−8.03 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.79 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 349 [(M＋1)＋, 100].
実施例４１
Figure 0005367707
２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
中間体５５（０．８４mmol、０．１５０g）および中間体２８（０．９１mmol、０．２３３g）から出発して、実施例３７に記載の方法に従って得た（０．１５０g、収率５１％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.45 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 349 [(M＋1)＋, 100].
実施例４２
Figure 0005367707
２−（６−（３−エトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
中間体５５（０．５６mmol、０．１００g）および中間体２９（０．５６mmol、０．１６３g）から出発して、実施例３７に記載の方法に従って得た（０．０３６g、収率１８％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.38−1.43 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.07−4.12 (q, 2H), 6.93−6.96 (d, 1H), 7.07−7.09 (m, 2H), 7.17−7.20 (m, 1H), 7.25−7.28 (m, 1H), 7.33−7.37 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.10 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 363 [(M＋1)＋, 100].
実施例４３
Figure 0005367707
２−（６−（３−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
中間体５４（０．９１mmol、０．１６５g）および中間体３１（０．９１mmol、０．２６９g）から出発して、実施例３７に記載の方法に従って得た（０．１５０g、収率４６％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.49 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.85 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.32−7.49 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.63 (d, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 353 [(M＋1)＋, 100].
実施例４４
Figure 0005367707
２−（６−（３−エトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
中間体５５（０．５６mmol、０．１００g）および中間体３０（０．５６mmol、０．２９２g）から出発して、実施例３７に記載の方法に従って得た（０．１５８g、収率７８％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 1.32−1.37 (t, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.07−4.12 (q, 2H), 6.86−6.94 (m, 2H), 7.20−7.23 (d, 1H), 7.32−7.38 (t, 1H), 7.61−7.65 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.47 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 363[(M＋1)＋, 100].
実施例４５
Figure 0005367707
２−（６−（３−エトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
中間体５４（０．６１mmol、０．１００g）および中間体３０（０．６１mmol、０．１７６g）から出発して、実施例３７に記載の方法に従って得た（０．０７０g、収率３３％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43−1.48 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.12−4.19 (q, 2H), 6.77−6.82 (t, 1H), 6.89−6.97 (m, 2H), 7.33−7.41 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.55−7.57 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.06−8.08 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.31 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 349 [(M＋1)＋, 100].
実施例４６
Figure 0005367707
５−ブロモ−２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
メチル ２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（０．４３mmol、０．１００g）および中間体２８（０．４３mmol、０．１２１g）から出発して、実施例３７に記載の方法に従って得た（０．０７２g、収率４０％）。
δ 1H NMR (300 MHz, MeOD): 1.30−1.34 (t, 3H), 3.98−4.05 (q, 2H), 6.84−6.87 (m, 1H), 7.12−7.15 (d, 1H), 7.13−7.26 (t, 1H), 7.35−7.41 (m, 3H), 7.68−7.73 (m, 2H), 8.00−8.02 (m, 1H), 8.39 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 413 [(M＋1)＋, 100]; 415 [(M＋1)＋, 97.4].
実施例４７
Figure 0005367707
５−クロロ−２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
メチル ２−アミノ−５−クロロベンゾエート（０．５４mmol、０．１００g）および中間体２８（０．５４mmol、０．１５０g）から出発して、実施例３７に記載の方法に従って得た（０．０８１g、収率４１％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 1.32−1.37 (t, 3H), 4.05−4.13 (q, 2H), 6.93−6.96 (d, 1H), 7.26−7.28 (d, 1H), 7.33−7.39 (t, 1H), 7.44−7.47 (d, 1H), 7.59−7.61 (m, 2H), 7.74−7.77 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.93−7.96 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.71 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): [369 (M＋1)＋, 100; 371(M＋1)＋, 32].
実施例４８
Figure 0005367707
２−（６−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
中間体５４（０．６１mmol、０．１００g）および中間体３２（０．６１mmol、０．１７９g）から出発して、実施例３７に記載の方法に従って得た（０．０４０g、収率１９％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43 (t, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.82−6.90 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.62 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 353 [(M＋1)＋, 100].
実施例４９
Figure 0005367707
２−（６−（３−エトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
シュレンク管中、トルエン（４mL）中、中間体２９（０．６６mmol、０．１９４g）、中間体５９（０．６６mmol、０．１５５g）、ＢＩＮＡＰ（０．０７mmol、０．０４１g）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３mmol、０．０３０g）およびＮａＯｔＢｕ（１．６６mmol、０．１５９g）の混合物を、１１０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。溶媒を蒸発させ、固体残渣を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で練和し、ＣＨＣｌ３で抽出した。粗混合物をエタノール（３mL）に溶解し、０．２mLの２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。固体残渣を水で練和し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、ＣＨＣｌ３で抽出した。粗混合物をＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して精製し、０．０６１ｇ（収率２１％）の予期化合物を得た。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 1.31−1.35 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.02−4.06 (q, 2H), 6.91−6.94 (d, 1H), 7.04−7.09 (m, 2H), 7.32−7.35 (m, 2H), 7.48−7.50 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 12.42 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 417 [(M＋1)＋, 100].
実施例５０
Figure 0005367707
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
中間体５９（０．４３mmol、０．１００g）および中間体３３（０．４３mmol、０．１２g）から出発して、実施例４９に記載の方法に従って得た（０．０５０g、収率２７％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 2.32 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.93−6.96 (d, 1H), 7.07−7.11 (m, 2H), 7.32−7.35 (m, 2H), 7.50−7.53 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 12.15 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 403 [(M＋1)＋, 100].
実施例５１
Figure 0005367707
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
シュレンク管中、トルエン（２０mL）中、中間体３３（２．５５mmol、０．７１g）、中間体５５（２．５７mmol、０．４６g）、ＢＩＮＡＰ（０．２５mmol、０．１５８g）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３mmol、０．１１６g）およびＮａＯｔＢｕ（６．３５mmol、０．６１０g）の混合物を、１１０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。溶媒を蒸発させ、固体残渣を水に懸濁し、ｐＨを６．５に合わせ、ＣＨＣｌ３で抽出した。粗混合物をＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して精製し、０．５８０ｇ（収率６５％）の予期化合物を得た。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 349 [(M＋1)＋, 100].
実施例５２
Figure 0005367707
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル安息香酸
中間体５６（０．７６mmol、０．２１２g）および中間体３３（０．７６mmol、０．１３６g）から出発して、実施例５１に記載の方法に従って得た（０．０８５g、収率３２％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.74−6.76 (m, 1H), 6.92−6.95 (m, 1H), 7.03−7.07 (m, 2H), 7.17−7.19 (m, 2H), 7.32−7.36 (t, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 349[(M＋1)＋, 100].
実施例５３
Figure 0005367707
５−フルオロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
中間体５３（０．５３mmol、０．１４８g）および中間体３３（０．５３mmol、０．０９０g）から出発して、実施例５１に記載の方法に従って得た（０．０４３g、収率２２％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 2.31 (s, 3H), 3.78 (S, 3H), 6.93−6.96 (m, 1H), 7.05−7.10 (m, 2H), 7.31−7.36 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.62−7.65 (d, 1H), 8.38 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 353 [ (M＋1)＋, 100].
実施例５４
Figure 0005367707
２−（６−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
中間体５５（０．８１mmol、０．２４０g）および中間体３２（０．８２mmol、０．１４７g）から出発して、実施例５１に記載の方法に従って得た（０．１１０g、収率３７％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 1.39 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.12 (q, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.80 (m, 3H), 8.64 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 367 [(M＋1)＋, 100].
実施例５５
Figure 0005367707
２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．エチル ２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
シュレンク管中、４：１ ジオキサン／水混合物（１．５mL）中、中間体６４（０．１４mmol、０．０５０g）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．１４mmol、０．０２４g）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（０．０１mmol、０．０１２g）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４３mmol、０．１４０g）の混合物を、１１０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をＳＣＸカートリッジによりＭｅＯＨ：ＮＨ３ １０：１で溶出して精製し、０．０４８ｇの対応するエステル誘導体を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 395 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
工程Ａで得られた固体残渣を、２mLのエタノールに溶解し、０．１５０mLの２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、溶媒を蒸発させて、得られた固体を水に懸濁した。ｐＨを６．５に合わせ、ＣＨＣｌ３で抽出した。粗混合物をＳＣＸカートリッジによりＭｅＯＨ／ＮＨ３ １０：１で溶出して精製し、０．０３０ｇ（収率６７％）の予期生成物を得た。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.25 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.91−6.99 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.21−7.31 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 367 [(M＋1)＋, 100].
実施例５６
Figure 0005367707
２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
中間体５５（０．８５mmol、０．２１３g）および中間体３４（０．０．８５mmol、０．１４０g）から出発して、実施例５１に記載の方法に従って得た（０．０８g、収率２８％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.25 (s, 3H), 7.27−7.35 (m, 4H), 7.40−7.44 (m, 1H), 7.70−7.75 (m, 3H), 7.92−7.97 (m, 1H), 8.58 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 323 [(M＋1)＋, 100].
実施例５７
Figure 0005367707
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．エチル ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
シュレンク管中、ジオキサン（３mL）中、中間体１０（０．８１mmol、０．１６１g）、中間体７（０．８１mmol、０．２２３g）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１３mmol、０．３６９g）、キサントホス（０．１６mmol、０．０９４g）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０８mmol、０．０７４g）の混合物を、１１０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。セライトで濾過後、溶媒を蒸発させ、粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチルで溶出して精製し、０．１００ｇ（収率２８％）の対応するエステル誘導体を得た。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.41−1.46 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.35−4.42 (q, 2H), 6.77−6.80 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.92−6.94 (d, 1H), 7.11−7.14 (s, 1H), 7.19−7.35 (m, 7H), 7.59−7.61 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61−7.63 (d, 1H), 9.52 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 439 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
工程Ａで得られた固体残渣を、エタノール（５mL）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．２５０mL）を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、溶媒を蒸発させ、得られた固体を水に懸濁した。ｐＨを６．５に合わせ、ＣＨＣｌ３で抽出した。粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりＤＣＭ／２％ＭｅＯＨで溶出して精製し、０．０６０ｇ（収率６３％）の予期生成物を得た。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 2.24 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 6.75−6.84 (m, 2H), 7.09−7.15 (t, 1H), 7.20−7.24 (m, 3H), 7.32−7.38 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 411 [ (M＋1)＋, 100].
実施例５８
Figure 0005367707
５−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．エチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
中間体１０（５．０３mmol、１g）および中間体２（５．０５mmol、０．９３g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（１g、収率５７％）。
ESI／MS (m／e, ％): 347 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
エチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート（１ｇ、３．１８mmol）から出発して、実施例５７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．５１g、収率５２％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.27 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.39−7.56 (m, 6H), 7.82 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 319 [(M＋1)＋, 100].
実施例５９
Figure 0005367707
５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．エチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
中間体１０（０．５０mmol、０．１g）および中間体４１（０．５０mmol、０．１３５g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．０８３g、収率３８％）。
ESI／MS (m／e, ％): 431 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
エチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート（０．０８３ｇ,０．１９mmol）から出発して、実施例５７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．５０g、収率６４％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 2.30 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 7.34 (s, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.63−7.65 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.46 (d, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 403 [(M＋1)＋, 100]．
実施例６０
Figure 0005367707
２−（５−シクロプロピル−６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．エチル ２−（５−シクロプロピル−６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１０（０．４２mmol、０．０８２g）および中間体４２（０．４２mmol、０．１００g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．０４７g、収率２７％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.68−0.73 (m, 2H), 0.93−0.98 (m, 2H), 1.42−1.46 (t, 3H), 1.99−2.07 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.35−4.42 (q, 2H), 6.93−6.96 (m, 1H), 7.08−7.10 (m, 1H), 7.20−7.27 (m, 3H), 7.35−7.40 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42−7.44 (m, 1H), 9.38 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 403 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（５−シクロプロピル−６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル ２−（５−シクロプロピル−６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．０４７ｇ、０．１２mmol）から出発して、実施例５７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．３２g、収率７３％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 0.72−0.76 (m, 2H), 0.90−0.93 (m, 2H), 1.91−1.96 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 6.93−6.96 (d, 1H), 7.15−7.23 (m, 4H), 7.25−7.28 (m, 1H), 7.34−7.38 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.45 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 375 [(M＋1)＋, 100].
実施例６１
Figure 0005367707
２−（６−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
中間体５５（１mmol、０．１８０g）および中間体３５（１mmol、０．３１１g）から出発して、実施例５１に記載の方法に従って得た（０．０６５g、収率１７％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.34−1.36 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.55−4.64 (m, 1H), 6.85−6.90 (m, 1H), 7.04−7.10 (t, 1H), 7.22−7.30 (m, 2H), 7.44−7.47 (m, 1H), 7.71−7.75 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.62 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 381[(M＋1)＋, 100].
実施例６２
Figure 0005367707
２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．エチル ２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１０（０．７６mmol、０．１８３g）および中間体４３（０．７６mmol、０．１５０g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．２０４g、収率６７％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.34−1.36 (d, 6H), 1.41−1.45 (t, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.34−4.41 (q, 2H), 4.57−4.65 (m, 1H), 6.89−6.92 (d, 1H), 7.06−7.09 (m, 2H), 7.21−7.26 (m, 2H), 7.31−7.35 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.39 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 405 (M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル ２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．２０４ｇ、０．５０mmol）から出発して、実施例５７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．１４０g、収率７３％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 1.26−1.28 (d, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.60−4.68 (m, 1H), 6.89−6.93 (d, 1H), 7.01−7.06 (m, 2H), 7.23−7.34 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.52 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 377 [(M＋1)＋, 100].
実施例６３
Figure 0005367707
２−（６−（３−シクロプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．Ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−シクロプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
ＤＭＦ（７mL）中、中間体１６（０．６６mmol、０．２５０g）、中間体２５（０．９９mmol、０．２５７g）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６mmol、０．０７５g）およびＫ２ＣＯ３（２．３２mmol、０．３２０g）の混合物を、１３０℃で２時間、マイクロ波オーブン中で加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して精製し、０．１１０ｇ（収率９２％）の対応するエステル誘導体を得た。
δ 1H NMR (200 MHz, DMSO−d6): 0.74−0.79 (m, 2 H), 0.79−0.86 (m, 2 H), 1.62 (s, 9 H), 2.30 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.57−3.90 (m, 1H), 6.97−7.24 (m, 4H), 7.27−7.49 (m, 3H), 7.68−7.81 (m, 1H), 8.46 (d, J＝2.34 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 431 [(M＋1)＋, 92].
Ｂ．２−（６−（３−シクロプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
工程Ａで得られた固体残渣を１．５mLのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体残渣をジエチルエーテル／ヘキサン混合物と練和した。固体を濾取し、０．０９３ｇ（収率７４％）の予期生成物を得た。
δ 1H NMR (200 MHz, DMSO−d6): 0.69 (m, 2H), 0.75−0.89 (m, H), 2.29 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 7.15−7.57 (m, 5H), 7.78 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.55 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 375 [(M＋1)＋, 100].
実施例６４
Figure 0005367707
２−（６−（２−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．Ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１６（０．５３mmol、０．２００g）および２−クロロフェニルボロン酸（０．７９mmol、０．１２４g）から出発して、実施例６３（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．１５０g、収率９５％）。
δ 1H NMR (200 MHz, CDCl3):1.62 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 6.90−7.59 (m, 7H), 7.74 (m, 1H), 8.45 (d, J＝2.34 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 409 [(M＋1)＋, 96].
Ｂ．２−（６−（２−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．１５０g、０．３７mmol）から出発して、実施例６３（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０８８g、収率５１％）。
δ 1H NMR (200 MHz, DMSO−d6): 2.10 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 7.16−7.70 (m, 6H), 7.70−7.89 (m, 2H), 8.44 (m, 1H), 9.56 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 353 [(M＋1)＋, 100].
実施例６５
Figure 0005367707
２−（６−（３−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．エチル ２−（６−（３−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１０（０．６０mmol、０．１２０g）および中間体４４（０．５９mmol、０．１３５g）から出発して、実施例６３（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．２１０g、収率９１％）。
ESI／MS (m／e, ％): 390 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（６−（３−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル ２−（６−（３−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．２３５g、０．６mmol）から出発して、実施例６３（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．１４０g、収率６４％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 2.30 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 7.26−7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.43 (m, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 362 [(M＋1)＋, 100].
実施例６６
Figure 0005367707
２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．エチル ２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１０（０．７６mmol、０．１５０g）および中間体４６（０．７６mmol、０．１７５g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．１５０g、収率５４％）。
ESI／MS (m／e, ％): 395 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル ２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．１５０g、０．３８mmol）から出発して、実施例５７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０７６g、収率５５％）。
ESI／MS (m／e, ％): 367 [(M＋1)＋, 100].
実施例６７
Figure 0005367707
２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．エチル ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１０（０．２９mmol、０．０５８g）および中間体４５（０．２９mmol、０．０７８g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．０５５g、収率４３％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.42−1.46 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.36−4.43 (q, 2H), 6.97−7.00 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.08−7.11 (d, 1H), 7.27−7.38 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.88−7.90 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.39 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 431 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．０５５g、０．１３mmol）から出発して、実施例５７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０２２g、収率４２％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 2.25 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.96−7.01 (m, 3H), 7.20−7.23 (d, 1H), 7.29−7.37 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.86−7.88 (m, 1H), 8.67 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 403 [(M＋1)＋, 100].
実施例６８
Figure 0005367707
２−（６−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．エチル ２−（６−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１０（０．７６mmol、０．１５０g）および中間体４７（０．７６mmol、０．１９５g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．１２５g、収率４０％）。
ESI／MS (m／e, ％): 418 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（６−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル ２−（６−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．１２５g、０．３０mmol）から出発して、実施例５７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０６０g、収率５０％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 7.20−7.28 (m, 3H), 7.46−7.60 (m, 4H), 7.78 (m, 1H), 8.52 (m, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 390 [(M＋1)＋, 100].
実施例６９
Figure 0005367707
２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−メチル安息香酸
Ａ．Ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルベンゾエート
中間体６２（０．６２mmol、０．１９７g）および中間体４３（０．６２mmol、０．１５０g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．２５g、収率９４）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.31 (d, 3 H), 1.34 (d, 3 H), 1.56 (s, 9 H), 2.12 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.33−4.71 (m, 1 H), 6.65−6.91 (m, 2 H), 6.98−7.13 (m, 3 H), 7.27−7.41 (m, 2 H), 7.82 (dd, J＝7.81 Hz, 1 H), 8.03 (d, J＝2.73 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 433 [(M＋1)＋, 90].
Ｂ．２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルベンゾエート（０．２５g、０．６５mmol）から出発して、実施例６３（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０９２g、収率２８％）。
δ 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 1.28 (s, 3 H), 1.29 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 4.53−4.78 (m, 1 H), 6.93−7.14 (m, 3 H), 7.19 (s, 1 H), 7.32 (t, J＝7.44 Hz, 1 H), 7.42 (t, J＝7.44 Hz, 1 H), 7.57 (d, J＝7.04 Hz, 1 H), 7.77 (d, J＝7.04 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H) 8.80 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 377 [(M＋1)＋, 100].
実施例７０
Figure 0005367707
３−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．Ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
中間体６２（０．８２mmol、０．２６０g）および中間体２（０．８１mmol、０．１５０g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．２８０g、収率９０％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.58 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2. 29 (s, 3H), 6.84 (d, J＝2.73 Hz, 1H), 6.97−7.15 (m, J＝7.61, 7.61 Hz, 1H), 7.28−7.58 (m, 6H), 7.86 (m, 1H), 8.06 (d, J＝2.73 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 375 [(M＋1)＋, 90].
Ｂ．３−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート（０．２５g、０．６７mmol）から出発して、実施例６３（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．１２０g、収率４２％）。
δ 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 2.19 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.31 (t, J＝7.63 Hz, 1H), 7.47−7.61 (m, 6H), 7.77 (d, J＝6.65 Hz, 1H), 7.89 (d, J＝2.74 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
実施例７１
Figure 0005367707
２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．Ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１５（０．２５mmol、０．０９０g）および２−クロロフェニルボロン酸（０．３７mmol、０．０５８g）から出発して、実施例６３（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．０４３g、収率４３％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.62 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 7.18−7.21 (m, 1H), 7.29−7.36 (m, 3H), 7.46−7.49 (m, 1H), 7.61−7.65 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.54 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 395 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．０４２g、０．１１mmol）から出発して、実施例６３（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０２０g、収率５４％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 2.27 (s, 3H), 7.30−7.32 (m, 2H), 7.42−7.46 (m, 2H), 7.56−7.64 (m, 3H), 7.73−7.75 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.56−8.58 (d, 1H), 9.58 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 339 [(M＋1)＋, 100].
実施例７２
Figure 0005367707
３−フルオロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．Ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
中間体６３（０．９１mmol、０．２５０g）および中間体４８（０．９１mmol、０．１９５g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．３１０g、収率８０％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.60 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.90−7.38 (m, 7H), 7.78 (d, J＝7.81 Hz, 1H), 8.06−8.45 (m, 1H), 9.05 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 409 [(M＋1)＋, 97].
Ｂ．３−フルオロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート（０．３００g、０．７３mmol）から出発して、実施例６３（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．２５８g、収率７４％）。
δ 1H NMR (200 MHz, DMSO−d6): 2.31 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.93−7.69 (m, 7H,) 7.81 (d, J＝7.81 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.08 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 353 [(M＋1)＋, 100].
実施例７３
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．エチル ５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
中間体９（０．６７mmol、０．１５０g）および中間体４１（０．６７mmol、０．１７９g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．３００g、収率９９％）。
ESI／MS (m／e, ％): 457 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
エチル ５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート（０．１２５g、０．３０mmol）から出発して、実施例５７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．３００g、収率６８％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.63 (qd, 2H), 0.90 (qd, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 7.12 (dd, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.44−7.50 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 8.46 (m, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 429 [(M＋1)＋, 100].
実施例７４
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．エチル ５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
中間体９（０．６７mmol、０．１５０g）および中間体２（０．６７mmol、０．１２３g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．２４５g、収率９９％）。
ESI／MS (m／e, ％): 373 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
エチル ５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート（０．２４５g、０．６７mmol）から出発して、実施例５７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０７０g、収率２９％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.63 (q, 2H), 0.90 (q, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.38−7.58 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 345 [(M＋1)＋, 100].
実施例７５
Figure 0005367707
５−メチル−２−（５−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．Ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
中間体１６（０．５３mmol、０．２００g）および２−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸（０．５３mmol、０．１５１g）から出発して、実施例６３（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．０３２g、収率１４％）。
Ｂ．５−メチル−２−（５−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート（０．０３２g、０．０７２mmol）から出発して、実施例６３（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０１６g、収率５５％）。
δ 1H NMR (200 MHz, DMSO−d6): 2.01 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 7.28−7.37 (m, 1H), 7.46 (d, J＝6.25 Hz, 1H), 7.59−8.02 (m, 5 H), 8.37 (d, J＝1.95 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 387 [(M＋1)＋, 96].
実施例７６
Figure 0005367707
２−（６−（３−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．Ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１６（０．５３mmol、０．２００g）および３−クロロフェニルボロン酸（０．５３mmol、０．１２４g）から出発して、実施例６３（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．１６５g、収率７６％）。
Ｂ．２−（６−（３−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．１６５g、０．４０mmol）から出発して、実施例６３（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．１１８g、収率８３％）。
δ 1H NMR (200 MHz, DMSO−d6): 2.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 7.23−7.42 (m, 1H), 7.43−7.83 (m, 7H), 8.43 (d, J＝2.73 Hz, 1H), 9.53 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 353 [(M＋1)＋, 94].
実施例７７
Figure 0005367707
２−（６−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．Ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１６（１．０６mmol、０．４００g）および２−フルオロフェニルボロン酸（１．６０mmol、０．２２４g）から出発して、実施例６３（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．３１０g、収率７４％）。
Ｂ．２−（６−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．３１０g、０．７９mmol）から出発して、実施例６３（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．２６２g、収率７４％）。
δ 1H NMR (200 MHz, DMSO−d6): 2.18 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 7.14−7.65 (m, 6H), 7.68−7.92 (m, 2H), 8.45 (d, J＝2.34 Hz, 1H), 9.55 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 337 [(M＋1)＋, 96].
実施例７８
Figure 0005367707
５−メチル−２−（５−メチル−６−（キノリン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．Ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（キノリン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
中間体１６（１．４６mmol、０．５５０g）およびキノリン−５−イルボロン酸（２．１９mmol、０．３７８g）から出発して、実施例６３（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．６８３g、収率９４％）。
Ｂ．５−メチル−２−（５−メチル−６−（キノリン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（キノリン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート（０．５８３g、１．３７mmol）から出発して、実施例６３（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．５６２g、収率８５％）。
実施例７９
Figure 0005367707
２−（３’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．Ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
シュレンク管中、ＤＭＦ（１０mL）中、中間体１６（１．４６mmol、０．５５０g）、３−フルオロ−４−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．４６mmol、０．５６４g）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（０．１５mmol、０．１２０g）およびＣｕＩ（０．４２mmol、０．０８０g）の混合物を、１２０℃で４．５時間加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗混合物を酢酸エチルと水の間に抽出した。有機層を蒸発させ、粗残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して精製し、０．３６０ｇ（収率６２％）の対応するエステル誘導体を得た。
ESI／MS (m／e, ％): 394 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（３’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．３５１g、０．８９mmol）から出発して、実施例６３（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．２９１g、収率７２％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 2.29 (s, 3H), 7.32−7.40 (m, 2H), 7.75−7.79 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.65−8.67 (m, 2H).
ESI／MS (m／e, ％): 322 [(M＋1)＋, 100].
実施例８０
Figure 0005367707
５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．Ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
中間体１６（０．５３mmol、０．２００g）および２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（０．５３mmol、０．１９６g）から出発して、実施例７９（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．１００g、収率５０％）。
Ｂ．５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート（０．１００g、０．２５mmol）から出発して、実施例６３（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０４８g、収率５６％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 2.20 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 7.20−7.40 (m, 2H), 7.54 (dd, J＝6.44, 4.88 Hz, 1H), 7.66 (d, J＝1.95 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.44 (d, J＝3.12 Hz, 1H), 8.55 (d, J＝4.68 Hz, 1H), 8.70 (d, J＝1.95 Hz, 1H), 9.54 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 338 [(M＋1)＋, 98].
実施例８１
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．エチル ５−シクロプロピル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
中間体９（０．３６mmol、０．０８０g）および中間体１（０．４３mmol、０．０８４g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．０４３g、収率２８％）。
ESI／MS (m／e, ％): 427 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−シクロプロピル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
エチル ５−シクロプロピル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート（０．０４３g、０．１０mmol）から出発して、実施例５７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０２８g、収率７０％）。
ESI／MS (m／e, ％): 399 [(M＋1)＋, 100].
実施例８２
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．エチル ５−シクロプロピル−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
中間体９（１．１mmol、０．２５０g）および中間体４５（１．１２mmol、０．３００g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．５１８g、収率５５％）。
ESI／MS (m／e, ％): 457 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−シクロプロピル−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
エチル ５−シクロプロピル−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート（０．５１８g、０．６１mmol）から出発して、実施例５７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０７０g、収率２７％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.65 (q, 2H), 0.94 (q, 2H), 1.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.98−7.09 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.73 (m, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 429 [(M＋1)＋, 100].
実施例８３
Figure 0005367707
５−クロロ−２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
シュレンク管中、トルエン／メタノール混合物（１２．５mL、４：１）中、中間体６５（０．９２mmol、０．３００g）、２−フルオロフェニルボロン酸（１．１０mmol、０．１５４g）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６mmol、０．０６４g）およびＫ２ＣＯ３（２．５６mmol、０．３５４g）の混合物を、８０℃で１４時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させた。粗混合物を逆相クロマトグラフィーにより水／アセトニトリル／メタノール溶媒勾配を用いて精製し、０．１５７ｇ（収率４９％）の予期生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 7.4 (m, 5H), 7.9 (m, 4H), 8.7 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 13.6 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 343 [(M＋1)＋, 100], 345 [(M＋1)＋, 35]
実施例８４
Figure 0005367707
５−クロロ−２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
中間体６５（０．７６mmol、０．２５０g）およびボロン酸２−クロロフェニル（０．９１mmol、０．１４３g）から出発して、実施例８３に記載の方法に従って得た（０．０８３g、収率２９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 7.3 (d, J＝9.0 Hz, 1 H), 7.5 (m, 3 H), 7.6 (m, 2 H), 7.7 (d, J＝8.2 Hz, 1 H), 7.8 (dd, J＝8.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.9 (d, J＝2.7 Hz, 1 H), 8.6 (d, J＝2.3 Hz, 1 H), 9.7 (s, 1 H), 13.6 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 359 [(M＋1)＋, 100], 361 [(M＋1)＋, 60], 363 [(M＋1)＋, 15]
実施例８５
Figure 0005367707
５−クロロ−２−（６−（キノリン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
中間体６５（０．７６mmol、０．２５０g）およびキノリン−５−イルボロン酸（０．９１mmol、０．１５８g）から出発して、実施例８３に記載の方法に従って得た（０．１６０g、収率５３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 7.4 (m, 2H), 7.6 (dd, J＝8.6, 3.9 Hz, 1H), 7.7 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.8 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.9 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.1 (d, J＝8.6 Hz, 1H, 8.6 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.7 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 8.9 (m, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 376 [(M＋1)＋, 100], 378 [(M＋1)＋, 35]
実施例８６
Figure 0005367707
２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
Ａ．エチル ２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート
中間体９（０．５８mmol、０．１３０g）および中間体４９（０．５８mmol、０．１１８g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．１４１g、収率６２％）。
ESI／MS (m／e, ％): 393 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
エチル ２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート（０．１４１g、０．３６mmol）から出発して、実施例５７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０５１g、収率３９％）。
ESI／MS (m／e, ％): 365 [(M＋1)＋, 100].
実施例８７
Figure 0005367707
５−クロロ−２−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
中間体６５（０．７６mmol、０．２５０g）および２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．８３mmol、０．１５８g）から出発して、実施例８３に記載の方法に従って得た（０．０６４g、収率２１％）。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させて、得られた固体をジエチルエーテルおよびメタノールで洗浄した。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 7.3 (m, 3H), 7.7 (m, 5H), 8.0 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 12.1 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 393 [(M＋1)＋, 100], 395 [(M＋1)＋, 35].
実施例８８
Figure 0005367707
５−フルオロ−２−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
シュレンク管中、ジエトキシエタン（１．５mL）中、中間体５２（０．９１mmol、０．２００g）、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（０．９４mmol、０．２２５g）、Ｃｕ（０．１６mmol、０．０１０g）、Ｃｕ２Ｏ（０．０６mmol、０．００９g）、Ｋ２ＣＯ３（１．０１mmol、０．１４０g）の混合物を、１３０℃で１４時間、窒素雰囲気下で加熱した。粗混合物を水および酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を蒸発させ、固体残渣を逆相クロマトグラフィーにより水／アセトニトリル／メタノール溶媒勾配を用いて精製し、０．０９２ｇ（収率２７％）の予期生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 7.4 (m, 2H), 7.4 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.6 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.9 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 8.5 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 9.6 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 377 [(M＋1)＋, 100].
実施例８９
Figure 0005367707
２−（３’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
中間体５５（０．５６mmol、０．１００g）および中間体３７（０．５５mmol、０．２５３g）から出発して、実施例５１に記載の方法に従って得た（０．０８２g、収率４６％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 2.27 (s, 3H), 7.30−7.38 (m, 2H), 7.74−7.77 (m, 2H), 7.86−7.89 (d, 1H), 7.97−8.01 (m, 1H), 8.49−8.51 (d, 1H), 8.63−8.66 (m, 2H), 9.63 (bs, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 324 [(M＋1)＋, 100].
実施例９０
Figure 0005367707
２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．Ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１１（１．４１mmol、０．２９３g）および中間体３９（１．４２mmol、０．４６６g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．１３８g、収率２１％）。
ESI／MS (m／e, ％): 380 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．１３８g、０．２９mmol）から出発して、実施例６３（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０６０g、収率６３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 7.3 (m, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.8 (s, 2H), 9.7 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 324 [(M＋1)＋, 100].
実施例９１
Figure 0005367707
２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．エチル ２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体５１（０．７６mmol、０．１５６g）および中間体１０（０．７６mmol、０．１５０g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．１３３g、収率４８％）。
δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.41−1.46 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.35−4.42 (q, 2H), 6.98−7.03 (m, 2H), 7.21−7.27 (m, 1H), 7.30−7.34 (m, 2H), 7.41−7.44 (d, 1H), 7.63−7.67 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.64−8.66 (d, 1H), 9.50 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 369 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル ２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．１３３g、０．３６mmol）から出発して、実施例５７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．０８０g、収率６５％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 2.25 (s, 3H), 7.14−7.32 (m, 4H), 7.44−7.54 (m, 2H), 7.71−7.72 (d, 1H), 7.75−7.77 (m, 1H), 8.54−8.55 (d, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 341 [(M＋1)＋, 100].
実施例９２
Figure 0005367707
２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
Ａ．メチル ２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート
中間体２３（０．７６mmol、０．２０２g）および中間体５７（０．７５mmol、０．１６５g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．２１０g、収率７２％）。
ESI／MS (m／e, ％): 380 [(M＋1)＋, 100], 382 [(M＋1)＋, 35].
Ｂ．２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
メチル ２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート（０．２１０g、０．５５mmol）から出発して、実施例５７（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．１７０g、収率８１％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 1.2 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 7.8 (dd, J＝8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.9 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 8.0 (m, 2 H), 8.1 (m, 1H), 8.2 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.3 (m, 1H), 9.4 (s, 2H), 10.0 (s, 1H), 13.8 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 366 [(M＋1)＋, 100], 368 [(M＋1)＋, 35].
実施例９３
Figure 0005367707
２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体２３（０．７４mmol、０．２００g）および中間体１１（０．７５mmol、０．１６５g）から出発して、実施例５７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．２０３g、収率６９％）。
ESI／MS (m／e, ％):396 [(M＋1)＋, 100], 398 [(M＋1)＋, 35].
Ｂ．２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート（０．２０３g、０．５１mmol）から出発して、実施例６３（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．１７０g、収率９７％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 2.3 (s, 3H), 7.3 (d, J＝3.9 Hz, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 9.5 (s, 1H), 13.3 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％):340 [(M＋1)＋, 100], 342 [(M＋1)＋, 35].
実施例９４
Figure 0005367707
５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
中間体６７（０．３１mmol、０．１００g）および３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸（０．３７mmol、０．０８２g）から出発して、実施例８３に記載の方法に従って得た（０．０５０g、収率３９％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 0.59 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.51 (td, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 402 [(M＋1)＋, 100].
実施例９５
Figure 0005367707
２−（６−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
中間体６７（０．３１mmol、０．１００g）および３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルボロン酸（０．３８mmol、０．０７７g）から出発して、実施例８３に記載の方法に従って得た（０．０５５g、収率４４％）。
δ 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 1.84 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.39−3.48 (m, 4H), 7.27 (s, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 416 [(M＋1)＋, 100].
実施例９６
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
中間体３９（１．０１mmol、０．２５５g）および中間体８（１．４７mmol、０．２６１g）から出発して、実施例８８に記載の方法に従って得た（０．１４０g、収率３９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 0.6 (d, J＝5.1 Hz, 2H), 0.9 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 1.9 (m, 1H), 7.2 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.0 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.8 (s, 2H), 9.5 (s, 1H) 13.2 (s, 1H).
ESI／MS (m／e, ％): 350 [(M＋1)＋, 100].
実施例９７
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
Ａ．メチル ５−シクロプロピル−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾエート
中間体１７（１．８９mmol、０．６６０g）および３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．８９mmol、０．５５０g）から出発して、実施例２２（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（０．２９０g、収率３４％）。
ESI／MS (m／e, ％): 414 [(M＋1)＋, 100]
Ｂ．５−シクロプロピル−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
メチル ５−シクロプロピル−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾエート（０．２９０g、０．６４mmol）から出発して、実施例２２（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（０．１６７g、収率６３％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.6 (m, 2 H) 0.9 (m, 2 H) 1.9 (m, 1 H) 7.3 (m, 2 H) 7.8 (m, 5 H) 8.8 (s, 2 H) 9.5 (s, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 400 [(M＋1)＋, 100]
実施例９８
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（２−ｏ−トリルピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
Ａ．メチル ５−シクロプロピル−２−（２−ｏ−トリルピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾエート
中間体１７およびｏ−トリルボロン酸から出発して、実施例２２（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（収率３４％）。
ESI／MS (m／e, ％): 360 [(M＋1)＋, 100]
Ｂ．５−シクロプロピル−２−（２−ｏ−トリルピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
メチル ５−シクロプロピル−２−（２−ｏ−トリルピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾエートから出発して、実施例２２（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（収率７７％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.6 (m, 2 H) 0.9 (m, 2 H) 1.9 (s, 1 H) 2.5 (s, 3 H) 7.2 (m, 5 H) 7.7 (d, J＝2.0 Hz, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 8.8 (s, 2 H) 9.5 (s, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 346 [(M＋1)＋, 100]
実施例９９
Figure 0005367707
２−（２−（２−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
Ａ．メチル ２−（２−（２−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート
中間体１７および中間体６９から出発して、実施例２２（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（収率７２％）。
ESI／MS (m／e, ％): 402 [(M＋1)＋, 100]
Ｂ．２−（２−（２−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
メチル ２−（２−（２−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエートから出発して、実施例２２（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（収率７５％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−D6) δ ppm 0.9 (m, 8 H) 1.9 (m, 1 H) 3.9 (s, 1 H) 7.1 (m, 1 H) 7.3 (m, 2 H) 7.4 (m, 2 H) 7.6 (d, J＝7.4 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 8.8 (s, 2 H) 9.5 (s, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 388 [(M＋1)＋, 100]
実施例１００
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
Ａ．メチル ５−シクロプロピル−２−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾエート
中間体１７および２，５−ジフルオロフェニルボロン酸から出発して、実施例２２（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（収率６２％）。
ESI／MS (m／e, ％): 382 [(M＋1)＋, 100]
Ｂ．５−シクロプロピル−２−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
メチル ５−シクロプロピル−２−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾエートから出発して、実施例２２（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（収率８８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.6 (m, 2 H) 0.9 (d, J＝6.7 Hz, 2 H) 1.9 (s, 1 H) 7.3 (m, 4 H) 7.7 (m, 2 H) 8.8 (s, 2 H) 9.5 (s, 1 H) 13.3 (s, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 368 [(M＋1)＋, 100]
実施例１０１
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
Ａ．メチル ５−シクロプロピル−２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾエート
中間体１７および２，３−ジフルオロフェニルボロン酸から出発して、実施例２２（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（収率７１％）。
ESI／MS (m／e, ％): 382 [(M＋1)＋, 100]
Ｂ．５−シクロプロピル−２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
メチル ５−シクロプロピル−２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾエートから出発して、実施例２２（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（収率９３％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.6 (m, 2 H) 0.9 (m, 2 H) 1.9 (m, 1 H) 7.3 (m, 3 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (d, J＝2.0 Hz, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 8.8 (s, 2 H) 9.5 (s, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 368 [(M＋1)＋, 100]
実施例１０２
Figure 0005367707
２−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
Ａ．メチル ２−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート
中間体１７および５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸から出発して、実施例２２（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（収率７０％）。
ESI／MS (m／e, ％): 398 [(M＋1)＋, 100], 400 [(M＋1)＋, 35].
Ｂ．２−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
メチル ２−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエートから出発して、実施例２２（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（収率４５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.6 (m, 2 H) 0.9 (m, 2 H) 1.9 (m, 1 H) 7.2 (dd, J＝8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.4 (m, 2 H) 7.6 (m, 1 H) 7.7 (d, J＝2.0 Hz, 1 H) 8.0 (dd, J＝6.7, 2.7 Hz, 1 H) 8.8 (s, 2 H) 9.5 (s, 1 H) 13.3 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 384 [(M＋1)＋, 100], 386 [(M＋1)＋, 35].
実施例１０３
Figure 0005367707
５−メチル−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾエート
中間体１１および中間体７４から出発して、実施例７に記載の方法に従って得た（収率８６％）。
ESI／MS (m／e, ％): 388 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−メチル−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾエートから出発して、実施例３６（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（収率８８％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 7.3 (s, 2 H) 7.7 (dd, J＝7.8, 3.7 Hz, 1 H) 7.8 (s, 3 H) 7.9 (d, J＝8.2 Hz, 1 H) 8.8 (s, 2 H) 9.6 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 374 [(M＋1)＋, 100].
実施例１０４
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
Ａ．メチル ５−シクロプロピル−２−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾエート
中間体１７および２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から出発して、実施例２２（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（収率４７％）。
ESI／MS (m／e, ％): 404 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−シクロプロピル−２−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
メチル ５−シクロプロピル−２−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾエートから出発して、実施例２２（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（収率４４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.6 (m, 2 H) 0.9 (m, 2 H) 1.9 (m, 1 H) 7.2 (dd, J＝8.6, 2.3 Hz, 1 H) 7.4 (d, J＝8.6 Hz, 1 H) 7.6 (m, 1 H) 7.7 (d, J＝2.0 Hz, 1 H) 7.9 (dd, J＝5.5, 3.5 Hz, 1 H) 8.4 (d, J＝5.1 Hz, 1 H) 8.9 (s, 2 H) 9.5 (s, 1 H) 13.3 (s, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 418 [(M＋1)＋, 100].
実施例１０５
Figure 0005367707
５−メチル−２−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
中間体５２および２−クロロ−５−メチル安息香酸から出発して、実施例１に記載の方法に従って得た（収率９％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 7.3 (m, 2 H) 7.4 (dd, J＝8.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.6 (d, J＝7.3 Hz, 1 H) 7.6 (t, J＝7.3 Hz, 1 H) 7.8 (m, 3 H) 7.9 (d, J＝7.7 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.7 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 373 [(M＋1)＋, 100].
実施例１０６
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
中間体７０および中間体１２から出発して、実施例１に記載の方法に従って得た（収率４４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.6 (m, 2 H) 0.9 (q, J＝6.0 Hz, 2 H) 1.9 (m, 1 H) 7.2 (m, 2 H) 7.4 (t, J＝7.0 Hz, 1 H) 7.4 (t, J＝7.6 Hz, 2 H) 7.7 (m, 2 H) 7.9 (d, J＝8.6 Hz, 1 H) 8.0 (d, J＝7.8 Hz, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.6 (s, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 331 [(M＋1)＋, 100].
実施例１０７
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
中間体５０および中間体１２から出発して、実施例１に記載の方法に従って得た（収率１４％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.6 (m, 2 H) 0.9 (m, 2 H) 1.9 (m, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 7.7 (m, 3 H) 7.9 (m, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 9.6 (s, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 349 [(M＋1)＋, 100].
実施例１０８
Figure 0005367707
２−（３’，５’−ジフルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．エチル ２−（３’，５’−ジフルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１０および中間体７１から出発して、実施例７（工程Ａ）に記載の方法に従って得た（収率２９％）。
ESI／MS (m／e, ％): 370 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（３’，５’−ジフルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
エチル ２−（３’，５’−ジフルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾエートから出発して、実施例２１（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（収率５１％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 7.2 (d, J＝8.3 Hz, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 7.6 (d, J＝8.3 Hz, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 8.6 (d, J＝2.5 Hz, 1 H) 8.7 (m, 2 H)
ESI／MS (m／e, ％): 342 [(M＋1)＋, 100].
実施例１０９
Figure 0005367707
２−（６−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
中間体１３および３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルボロン酸から出発して、実施例４に記載の方法に従って得た（収率５９％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.6 (m, 2 H) 0.7 (m, 2 H) 2.3 (s, 3 H) 2.9 (m, 1 H) 7.3 (s, 2 H) 7.5 (t, J＝7.6 Hz, 1 H) 7.8 (m, 3 H) 8.0 (d, J＝8.8 Hz, 1 H) 8.2 (d, J＝7.7 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 8.6 (s, 2 H) 9.7 (s, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 388 [(M＋1)＋, 100].
実施例１１０
Figure 0005367707
２−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
中間体１３および２，４−ジフルオロフェニルボロン酸から出発して、実施例４に記載の方法に従って得た（収率４５％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 7.3 (m, 4 H) 7.7 (m, 3 H) 8.0 (m, 1 H) 8.6 (d, J＝2.2 Hz, 1 H) 9.6 (s, 1 H) 13.2 (s, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 341 [(M＋1)＋, 100].
実施例１１１
Figure 0005367707
２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
中間体１３および２，５−ジフルオロフェニルボロン酸から出発して、実施例４に記載の方法に従って得た（収率３３％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 7.4 (m, 4 H) 7.8 (m, 4 H) 8.6 (d, J＝1.9 Hz, 1 H) 9.6 (s, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 341 [(M＋1)＋, 100].
実施例１１２
Figure 0005367707
５−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
中間体５０および中間体７２から出発して、実施例１に記載の方法に従って得た（収率２２％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.7 (m, 2 H) 1.0 (m, 2 H) 2.0 (m, 1 H) 7.1 (m, 2 H) 7.2 (m, 1 H) 7.4 (m, 2 H) 7.5 (s, 1 H) 7.6 (dd, J＝8.8, 2.1 Hz, 1 H) 7.9 (m, 1 H) 8.3 (s, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 367 [(M＋1)＋, 100].
実施例１１３
Figure 0005367707
５−メチル−２−（６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
中間体１５および１，２，４−トリフルオロベンゼンから出発して、中間体５１に記載の方法に従って得た（収率９３％）。
ESI/／MS (m／e, ％): 415 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−メチル−２−（６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエートから出発して、実施例３６（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（収率６６％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 7.3 (m, 3 H) 7.6 (m, 2 H) 7.8 (m, 2 H) 8.6 (d, J＝2.5 Hz, 1 H) 9.6 (s, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 359 [(M＋1)＋, 100].
実施例１１４
Figure 0005367707
５−メチル−２−（６−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（６−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
中間体１５および中間体７３から出発して、実施例４に記載の方法に従って得た（収率７４％）。
ESI／MS (m／e, ％): 443 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−メチル−２−（６−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（６−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエートから出発して、実施例３６（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（収率７４％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 2.6 (s, 3 H) 7.3 (s, 2 H) 7.7 (t, J＝8.0 Hz, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 8.0 (d, J＝8.0 Hz, 1 H) 8.0 (d, J＝8.5 Hz, 1 H) 8.3 (d, J＝8.2 Hz, 1 H) 8.6 (m, 2 H) 9.6 (s, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 387 [(M＋1)＋, 100].
実施例１１５
Figure 0005367707
５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
中間体１６およびピリミジン−５−イルボロン酸から出発して、実施例４に記載の方法に従って得た（収率６４％）。
ESI／MS (m／e, ％): 377 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエートから出発して、実施例３６（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（収率８９％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 2.4 (s, 3 H) 7.3 (s, 2 H) 7.7 (d, J＝2.0 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 8.5 (d, J＝2.0 Hz, 1 H) 9.0 (s, 2 H) 9.2 (s, 1 H) 9.5 (s, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 321 [(M＋1)＋, 100].
実施例１１６
Figure 0005367707
２−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１５および２，３−ジフルオロフェニルボロン酸から出発して、実施例４に記載の方法に従って得た（収率８５％）。
ESI／MS (m／e, ％): 397 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエートから出発して、実施例３６（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（収率７３％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 7.3 (m, 3 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (m, 4 H) 8.6 (s, 1 H) 9.7 (s, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 341 [(M＋1)＋, 100].
実施例１１７
Figure 0005367707
２−（６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
中間体１６および５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から出発して、実施例４に記載の方法に従って得た（収率７８％）。
ESI／MS (m／e, ％): 423 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエートから出発して、実施例３６（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（収率７７％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.1 (s, 3 H) 2.3 (s, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 7.2 (m, 2 H) 7.3 (m, 3 H) 7.8 (m, 2 H) 8.4 (s, 1 H) 9.5 (s, 1 H).
ESI／MS (m／e, ％): 367 [(M＋1)＋, 100].
実施例１１８
Figure 0005367707
２−（６−（４−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
Ａ．２−（６−（４−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
中間体１６および４−カルバモイルフェニルボロン酸から出発して、実施例４に記載の方法に従って得た（収率６２％）。
ESI／MS (m／e, ％): 418 [(M＋1)＋, 100].
Ｂ．２−（６−（４−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（４−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエートから出発して、実施例３６（工程Ｂ）に記載の方法に従って得た（収率７８％）。
1H NMR (200 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 2.3 (s, 3 H) 7.3 (s, 2 H) 7.5 (s, 1 H) 7.7 (d, J＝8.2 Hz, 2 H) 7.8 (m, 2 H) 8.0 (d, J＝8.2 Hz, 2 H) 8.1 (s, 1 H) 8.5 (d, J＝2.3 Hz, 2 H) 9.5 (s, 1 H)
ESI／MS (m／e, ％): 362 [(M＋1)＋, 100].
薬理学的活性
ヒトＤＨＯＤＨ活性の阻害アッセイ
ＤＨＯＤＨ活性およびその阻害を、ＤＣＩＰ（２，６−ジクロロフェノール−インドフェノール）を用いる色素還元アッセイを用いて実験した。基質酸化（ジヒドロオロテート、Ｌ−ＤＨＯ）ならびに補基質還元（補酵素Ｑ、ＣｏＱ）が、色素還元と共に起こり、故に酵素活性が、吸光度６００ｎｍでの色素原の損失をもたらす。
酵素抽出物（８μｌ、〜１．５μｇのヒトタンパク質）を、９６ウェルプレート中でインキュベートした。アッセイ混合物（２００μｌ）は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ トライトンＸ−１００）中、２００μＭ ＣｏＱＤ、１００μＭ Ｌ−ＤＨＯ、１２０μＭ ＤＣＩＰ、ならびに２μｌの試験化合物を含んでいた。該化合物を１ｍＭの貯蔵濃度でＤＭＳＯ中に溶解し、１０μＭないし１ｐＭの間の種々の濃度で試験して、ＩＣ５０（５０％阻害に要される阻害剤の濃度）を測定した。
反応を、酵素を添加して開始し、次いで室温で１０分間インキュベートし、その後、標準装置（Spectramax）を用いて６００ｎｍでの吸光度の低下を計算することによりＤＣＩＰ還元を測定した。
全ての反応をデュプリケートで行い、それぞれの化合物について決定したＩＣ５０値のグラフを、ＡＢａｓｅソフトウェアを用いてプロットした。
表１は、これらの化合物が可能性のあるＤＨＯＤＨ阻害剤であることを示す、本発明のいくつかの化合物のヒトにおけるＤＨＯＤＨ阻害アッセイにおける活性を示す。
Figure 0005367707
Figure 0005367707
機能的アッセイ：リンパ球増殖の阻害
健常者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、フィコール密度勾配遠心機を用いて調製した。細胞を、９６ウェル平底プレート中、５％ウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０中に、ウェル当たり１ｘ１０５細胞で播いた。次いで、ＰＢＭＣを、１μｇ／ｍｌ フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ、Sigma）を用いて活性化し、異なる濃度に希釈した一連の試験化合物と共に３日間、インキュベートした。この期間後、細胞を、１ウェル当たり０．５μＣｉのトリチウム化チミジンでパルスし、一晩インキュベートした。次いで、培養物を濾紙上に集め、Ｂ−カウンターで計測した。各化合物についてのＩＣ５０値を、用量反応曲線から計算した。
本アッセイを用いて試験された本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０を有していた。本発明の好ましい化合物は、４μＭ未満の、好ましくは２μＭ以下の、最も好ましくは１μＭ以下のＩＣ５０を有していた。
これらの結果により示される通り、本発明の化合物は、高ターンオーバーの細胞、特にリンパ球の増殖を阻害することにより、ＤＨＯＤＨを効果的に阻害する。
本発明のアザビフェニルアミノ安息香酸誘導体は、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤を用いる処置により改善される可能性のあることが知られている疾患の処置または予防に有用である。かかる疾患は、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスであるが、これらに限定されない。
従って、本発明のアザビフェニルアミノ安息香酸誘導体、ならびにかかる化合物および／またはその塩類を含む医薬組成物は、ヒトまたは動物体の障害を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、有効量の本発明のアザビフェニルアミノ安息香酸誘導体またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に用いられ得る。
本発明のアザビフェニルアミノ安息香酸誘導体はまた、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤を用いる処置により改善される可能性があることが知られている疾患の処置において、別の活性化合物と併用されてもよい。
本発明の組合せ剤は、所望により、自己免疫疾患、免疫および炎症性疾患、骨破壊疾患、悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス疾患、ならびに感染症の処置に有用であることが知られている１種以上のさらなる活性物質を含んでいてよく、例えば、（ａ）インフリキシマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、アダリムマブおよびApplied Molecular EvolutionからのＡＭＥ−５２７のような抗ＴＮＦαモノクローナル抗体、（ｂ）ミゾルビン、シクロホスファミドおよびアザチオプリンのような代謝拮抗化合物、（ｃ）シクロスポリンＡ、タクロリムスおよびIsotechnikaからのＩＳＡ−２４７のようなカルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）阻害剤／ＩＮＳ発現阻害剤、（ｄ）アセクロフェナク、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、シミコキシブおよびLaboratorios Almirall, S.A.,からのＬＡＳ−３４４７５のようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤、（ｅ）エタネルセプト、レネルセプト、オネルセプトおよびペグスネルセプトのようなＴＮＦαアンタゴニスト、（ｆ）スルファサラジンおよびイグラチモドのようなＮＦκＢ（ＮＦＫＢ）活性化阻害剤、（ｇ）アナキンラおよびAmgenからのＡＭＧ−７１９のような、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、（ｈ）メトトレキセート、アミノプテリンおよびChelseaからのＣＨ−１５０４のような、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）阻害剤、（ｉ）ミゾルビン、リバビリン、チアゾフリン、アミチビル、ミコフェノール酸モフェチル、リバミジンおよびメリメポジブのようなイノシン ５’−モノホスフェート デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害剤、（ｊ）プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、コルチゾール、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン アセトニド、フルオシノロン アセトニド、フルオシノニド、ピルビン酸クロコルトロン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、デルタコルチゾン、デルタデヒドロコルチゾン、プレドニゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、トリアムシノロン、吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、ヒドロコルチゾン プロブテート（ｐｒｏｂｕｔａｔｅ）およびジフルプレドナートのようなグルココルチコイド、（ｋ）リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリツムマブ、ベルツズマブおよびTrubion PharmaceuticalsからのＴＲＵ−０１５のような、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、（ｌ）ＢＬＹＳＳ、ＢＡＦＦ、ＴＡＣＩ−ＩｇおよびＡＰＲＩＬのようなＢ細胞標的化治療剤（Ｂ−targeted call therapy）、（ｍ）ＡＭＧ−５４８（Amgen）、ＡＲＲＹ−７９７（Array Biopharma）、エジシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモド、ＰＳ−５４０４４６、ＢＭＳ−５８２９４９（BMS）、ＳＢ−２０３５８０、ＳＢ−２４２２３５、ＳＢ−２３５６９９、ＳＢ−２８１８３２、ＳＢ−６８１３２３、ＳＢ−８５６５５３（全て、GlaxoSmithKline）、ＫＣ−７０６（Kemia）、ＬＥＯ−１６０６、ＬＥＯ−１５５２０（全て、Leo）、ＳＣ−８００３６、ＳＤ−０６、ＰＨ−７９７８０４（全て、Pfizer）、ＲＷＪ−６７６５７（R.W. Johnson）、ＲＯ−３２０１１９５、ＲＯ−４４０２２５７（全て、Roche）、ＡＶＥ−９９４０（Aventis）、ＳＣＩＯ−３２３、ＳＣＩＯ−４６９（全て、Scios）、ＴＡ−５４９３（田辺製薬）、ならびにＶＸ−７４５およびＶＸ−７０２（全て、Vertex）、ならびにスペイン特許出願番号第Ｐ２００６００３９６号および同第Ｐ２００６０２１７４号に特許請求または記載される化合物のようなｐ３８阻害剤、（ｎ）PfizerからのＣＰ６９０５５０のようなＪａｋ３阻害剤、Ｒ−３４８、（ｏ）全てRigelからのＲ−１１２、Ｒ−４０６およびＲ−７８８のようなＳｙｋ阻害剤、
（ｐ）ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２（全て、Array Biopharma）、ＡＺＤ−６２４４（AstraZeneca）、ＰＤ−０９８０５９、ＰＤ−０３２５９０１（全てPfizer）、ＡＲ−１１９、ＡＳ７０３０２６のようなＭＥＫ阻害剤、（ｑ）AstraZenecaからのＡＺＤ−９０５６のようなＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、（ｒ）フィンゴリモド、SankyoからのＣＳ−０７７７およびActelionからのＲ−３４７７、ＯＮＯ−４６４１、ならびにNovartisからのＫＲＰ−２０３のようなＳ１Ｐ１アゴニスト、（ｓ）ナタリズマブのような抗ＣＤ４９モノクローナル抗体、（ｔ）シレンギチド、フィラテグラスト、塩酸バラテグラスト、ＳＢ−２７３００５、ＳＢ−６８３６９８（全てGlaxo）、Sanofi−AventisからのＨＭＲ−１０３１、RocheからのＲ−１２９５、ＢＭＳからのＢＭＳ−５８７１０１およびUCB CelltechからのＣＤＰ−３２３のようなインテグリン阻害剤、（ｕ）エクリズマブおよびパキセリズマブのような抗ＣＤ８８モノクローナル抗体、（ｖ）InKineからのＣＢＰ−１０１１およびAmgenからのＣ−３２６のようなＩＬ−６受容体アンタゴニスト、（ｗ）エルシリモマブ（Elsilimomab）、CentocorからのＣＮＴＯ−３２８およびVaccinexからのＶＸ−３０のような抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、（ｘ）イピリムマブおよびチシリムマブのような抗ＣＤ１５２モノクローナル抗体、（ｙ）アバタセプトのようなヒト免疫グロブリンＧ１の一部と結合したヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）の細胞外ドメインを含む融合タンパク質、（ｚ）チルドロン酸二ナトリウム、クロドロン酸二ナトリウム、パミドロン酸二ナトリウム、エチドロン酸二ナトリウム、キシジフォン（Xydiphone)（Ｋ、Ｎａ塩）、アレンドロン酸ナトリウム、ネリドロネート、ジメチル−ＡＰＤ、オルパドロン酸ナトリウム塩、ミノドロン酸、アポミン（Apomine）、イバンドロン酸ナトリウム水和物およびリセドロン酸ナトリウムのようなビスホスホネートのような骨障害の処置に有用な薬剤、（ａａ）ペガプタニブオクタナトリウム、コハク酸バタラニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、リンゴ酸スニチニブ、セジラニブ、塩酸パゾパニブおよびAEterna ZentarisからのＡＥ−９４１のようなＶＥＧＦ Ｔｒｙ キナーゼ阻害剤、（ｂｂ）金塩、ヒドロキシクロロキニン、ペニシラミン、Ｋ−８３２、ＳＭＰ１１４およびＡＤ４５２のような自己免疫疾患において有効な他の化合物、（ｃｃ）フォオデシン塩酸塩、Albert Einstein College of MedicineからのＲ−３４２１、ＣＩ−９７２およびＣＩ−１０００（共にPfizer）のようなプリン−ヌクレオシド ホスホリラーゼ阻害剤、（ｄｄ）デノスマブのような抗ＲＡＮＫＬモノクローナル抗体、（ｅｅ）イノリモマブ、ダクリキシマブ、バシリキシマブおよびUS National Cancer InstituteからのＬＭＢ−２のような抗ＣＤ２５モノクローナル抗体、（ｆｆ）ダイバルプロエックスナトリウム、アセチルジナリン、デプシペプチド、ピルビン酸ナトリウム、フェニル酪酸ナトリウム、ボリノスタット、MitsuiからのＭＳ−２７−２７５、バルプロ酸、ピロキサミド、トリブチリン、TopoTargetからのＰＸ−１０５６８４、MethylGeneからのＭＧ−０１０３、TopoTargetからのＧ２Ｍ−７７７およびCeleraからのＣＧ−７８１のようなヒストン脱アセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ならびに（ｇｇ）KaloBiosからのＫＢ−００２のような抗コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体である。
本発明のアザビフェニルアミノ安息香酸誘導体を、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスの処置に用いるとき、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスのようなかかる疾患の処置において有用であることが知られている他の活性化合物と併用して用いることが有利であり得る。
リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬またはサルコイドーシスを処置または予防するために、本発明のアザビフェニルアミノ安息香酸誘導体と併用されるのに特に好ましい活性剤は、（ａ）インフリキシマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、アダリムマブおよびApplied Molecular EvolutionからのＡＭＥ−５２７のような抗ＴＮＦαモノクローナル抗体、（ｂ）エタネルセプト、レネルセプト、オネルセプトおよびペグスネルセプトのようなＴＮＦαアンタゴニスト、（ｃ）シクロスポリンＡ、タクロリムスおよびIsotechnikaからのＩＳＡ−２４７のようなカルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）阻害剤／ＩＮＳ発現阻害剤、（ｄ）アナキンラおよびAmgenからのＡＭＧ−７１９のようなＩＬ−１受容体アンタゴニスト、（ｅ）リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリツムマブ、ベルツズマブおよびTrubion PharmaceuticalsからのＴＲＵ−０１５のような抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、（ｆ）ＡＭＧ−５４８（Amgen）、ＡＲＲＹ−７９７（Array Biopharma）、エジシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモド（doramapimod）、ＰＳ−５４０４４６、ＢＭＳ−５８２９４９（ＢＭＳ）、ＳＢ−２０３５８０、ＳＢ−２４２２３５、ＳＢ−２３５６９９、ＳＢ−２８１８３２、ＳＢ−６８１３２３、ＳＢ−８５６５５３（全てGlaxoSmithKline）、ＫＣ−７０６（Kemia）、ＬＥＯ−１６０６、ＬＥＯ−１５５２０（全てLeo）、ＳＣ−８００３６、ＳＤ−０６、ＰＨ−７９７８０４（全てPfizer）、ＲＷＪ−６７６５７（R.W. Johnson）、ＲＯ−３２０１１９５、ＲＯ−４４０２２５７（全てRoche）、ＡＶＥ−９９４０（Aventis）、ＳＣＩＯ−３２３、ＳＣＩＯ−４６９（全てScios）、ＴＡ−５４９３（田辺製薬）、およびＶＸ−７４５、ＶＸ−７０２（全てVertex）ならびにスペイン特許出願番号第Ｐ２００６００３９６号および同第Ｐ２００６０２１７４号に特許請求または記載される化合物のようなｐ３８阻害剤、（ｇ）スルファサラジンおよびイグラチモドのようなＮＦ−カッパＢ（ＮＦＫＢ）活性化阻害剤、ならびに（ｈ）メトトレキセート、アミノプテリンおよびChelseaからのＣＨ−１５０４のようなジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）阻害剤である。
本発明の組合せ剤は、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のある障害の処置に用いられ得る。故に、本発明は、これらの障害の処置方法、ならびにこれらの障害の処置のための医薬の製造における本発明の組合せ剤の使用、を包含する。
かかる障害の好ましい例は、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシス、であり、より好ましくはリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎および乾癬であり、最も好ましくはリウマチ性関節炎である。
本発明の組合せ剤中の活性化合物は、処置すべき障害の性質によって何れかの適当な経路により、例えば経口的に（シロップ、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、制御放出製剤、速溶性製剤等）；局所的に（クリーム、軟膏、ローション、鼻スプレーまたはエアロゾル等）；注入により（皮下、皮内、筋肉内、静脈内等）、または吸入により（乾燥粉末、溶液、分散剤等）、投与され得る。
組合せ剤中の活性化合物、すなわち本発明のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤、および他の所望の活性化合物は、同じか、または異なる経路で、個別、同時、併用または連続投与用に、同一医薬組成物または異なる組成物で共に投与され得る。
本発明の一実施態様は、本発明のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤を、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスの処置に有用な別の活性化合物と組み合わせて、同時、併用、個別または連続使用するための指示書と共に含む、複数部分のキットからなる。
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤およびリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスの処置に有用な別の活性化合物を含むパッケージからなる。
該製剤は、都合よくは、単位投与量形態で存在していてよく、薬学分野で公知の何れかの方法により製造され得る。
経口投与に適する本発明の製剤は、一定量の活性成分をそれぞれ含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような；粉末もしくは顆粒のような；水性液体もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液のような；または、油中水液体エマルジョンもしくは水中油液体エマルジョンのような、別個の単位として存在していてよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在していてもよい。
シロップ製剤は、一般的に、風味剤もしくは着色剤と共に、例えばエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水のような液体担体中、化合物または塩の懸濁液または溶液からなり得る。
組成物が錠剤形態であるとき、固体製剤を製造するために常用される何らかの薬学的担体を用いることができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースである。
錠剤は、圧縮または成形により、所望により１個以上の副成分と共に製造され得る。圧縮錠剤は、所望により、結合剤、滑剤（lubricant）、不活性希釈剤、滑性物質（lubricating）、界面活性剤もしくは分散剤と混合して、散剤または顆粒剤のような易流動性の活性成分を適当な機械で圧縮することにより製造され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造され得る。所望により、錠剤は、コーティングされるか、または割線を入れられてよく、該錠剤中の活性成分の徐放もしくは制御放出を提供するように製剤化され得る。
組成物がカプセル形態であるとき、例えば、硬ゼラチンカプセルにおいて上記の担体を用いるような、なんらかの常套的な封入法が適当である。組成物が軟ゼラチンカプセル形態であるとき、分散剤もしくは懸濁剤を調製するために常用される何らかの薬学的担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩もしくは油が考慮されてよく、軟ゼラチンカプセル中に組み込まれる。
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器もしくは注入器での使用のために、例えばゼラチンカプセルおよびカートリッジ、または例えば、はり合わせアルミニウム箔のブリスターの中に提供され得る。製剤は、一般的に、本発明の化合物およびラクトースもしくはデンプンのような適当な粉末ベース(担体物質)の吸入用の粉末ミックスを含む。ラクトースの使用が好ましい。それぞれのカプセルもしくはカートリッジは、一般的に、２μｇ〜１５０μｇの各治療的活性成分を含み得る。あるいは、活性成分(複数を含む)は、賦形剤なしで供され得る。
経鼻送達用の典型的な組成物には、吸入用に上記のものが含まれ、そして更に、経鼻ポンプにより投与され得る緩衝剤、抗菌剤、等張性修飾剤および粘膜接着剤のような常用の賦形剤を所望により併用してよい、水のような不活性ビークル中の溶液もしくは懸濁剤の形態での非加圧組成物を含む。
典型的な皮膚および経皮製剤は、従来の水性または非水性ビークル、例えば、クリーム、軟膏、ローションもしくはペーストを含むか、または薬剤添加絆創膏、パッチもしくは膜の形態である。
好ましくは、組成物は、単位投与量形態、例えば、錠剤、カプセル剤もしくは一定量のエアロゾル用量であって、それにより患者は単一用量を投与し得る。
治療効果を達成するために必要であるそれぞれの活性成分の量は、もちろん、特定の活性成分、投与経路、処置される対象、および処置されるべき特定の障害もしくは疾患によって変わり得る。
有効用量は、通常、１日当たり２−２０００ｍｇの活性成分の範囲である。一日投与量は、１日当たり１回以上の処置、好ましくは１ないし４回の処置で投与され得る。好ましくは、活性成分は、１日１回もしくは２回投与される。
活性剤の組合せ剤を用いるとき、全ての活性剤を同時に、または非常に短時間に投与し得ると考えられる。あるいは、１個または２個の活性剤を朝に摂取し、他の活性剤（複数可）を午後に摂取してよい。または、別の状況で、１個または２個の活性剤を、１日２回摂取し、他の活性剤（複数可）を、１日２回投与のどちらか一方と同時に、または別個に１日１回摂取してよい。好ましくは、少なくとも２個、より好ましくは全ての活性剤を、同時に摂取し得る。好ましくは、少なくとも２個、より好ましくは全ての活性剤を、混合物として投与してよい。
以下の製剤形態は、製剤例として記載される：
組成物例１
５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸（活性成分）１００ｍｇをそれぞれ含む５０，０００カプセルを、下記の製剤法に従い製造した：
Figure 0005367707
方法
上記の成分を６０メッシュの篩いを通し、適するミキサーに入れ、５０，０００個のゼラチンカプセルに充填した。
組成物例２
５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸（活性成分）５０ｍｇをそれぞれ含む５０，０００個の錠剤を、下記の製造法に従い製造した：
Figure 0005367707
方法
全ての粉末を０．６ｍｍ穴のスクリーンを通し、その後、適するミキサーで２０分間混合し、９ｍｍディスクおよび平面の斜端パンチを用いて３００ｍｇの錠剤に圧縮した。錠剤の崩壊時間は約３分であった。

Claims (29)

  1. リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスから選択される病状または疾患の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）
    Figure 0005367707
    ［式中、
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
    Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、テトラゾリル、−ＳＯ２ＮＨＲ５および−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５基（ここで、Ｒ５は、水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択される）からなる群から選択され、
    Ｒ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
    Ｒ９は、水素原子およびフェニル基からなる群から選択され、
    Ｇ１は、ＮおよびＣＲ６（ここで、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、単環式Ｎ含有Ｃ５−７ヘテロアリール、単環式Ｎ含有Ｃ３−７ヘテロシクリル基、ならびにハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される）から選択される基を示し、
    Ｇ２は、以下：
    ・水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ３−４シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基および−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは、Ｃ１−４アルキル基を示し、そしてＲｂは、Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択されるか、または
    ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により１個の酸素原子をさらなるヘテロ原子として含んでいてよい６ないし８員の飽和ヘテロ環式環を形成する）、
    ・ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
    Figure 0005367707
    ｛式中、ｎは０ないし３の整数である。｝
    で示される基を形成する）から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい、１個以上の窒素原子を含む単環式または二環式５ないし１０員のヘテロ芳香環、および
    ・ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基（ここで、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基は、所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基により置換されていてよく、そしてＲ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
    Figure 0005367707
    ｛式中、ｎは０ないし３の整数である。｝
    で示される基を形成する）から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいフェニル基
    から選択される基を示すか、または
    Ｇ２は、Ｒ６と一体となって、非芳香族性Ｃ５−１０炭素環式基またはＣ６−１０アリール基を形成する。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを含む、医薬組成物。
  2. Ｒ１が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、および−ＣＦ３基からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
  3. Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子およびメチル基からなる群から選択される、請求項１または２記載の医薬組成物。
  4. Ｇ１が、窒素原子、ＣＣｌ、ＣＦ、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（シクロプロピル）、Ｃ（フェニル）およびＣ（ＣＦ３）基からなる群から選択される、請求項１ないし３のいずれか一項記載の医薬組成物。
  5. Ｇ２が、以下：
    ・水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３−４シクロアルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基および−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは、Ｃ１−２アルキル基を示し、Ｒｂは、Ｃ１−２アルキル基およびＣ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基からなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、１個の酸素原子をさらなるヘテロ原子として含んでいてよい６または７員の飽和ヘテロ環式環を形成する）、
    ・ハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい、１個または２個の窒素原子を含む単環式または二環式５ないし１０員のヘテロ芳香環、および
    ・ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＲ７Ｒ８およびオキサジアゾリル基（ここで、オキサジアゾリル基は、所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基により置換されていてよく、そしてＲ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
    Figure 0005367707
    ｛式中、ｎは１または２である。｝
    で示される基を形成する）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてよいフェニル基
    から選択される基を示すか、または
    Ｇ２が、Ｒ６と一体となって、非芳香族性Ｃ６炭素環式基またはフェニル基を形成する、請求項１ないし４のいずれか一項記載の医薬組成物。
  6. Ｇ２が、以下：
    ・水素原子、フッ素原子、シクロプロピル基、メトキシ基、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、６−モルホリニル、アゼパン−１−イルおよびピペリジン−１−イル、
    ・所望によりＭｅおよびＦから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはピラジニル環、および
    ・フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、オキサジアゾリルおよび−ＣＯＮＲ７Ｒ８基（ここで、オキサジアゾリル基は、所望によりメチル基により置換されていてよく、そしてＲ７およびＲ８は、独立して、水素原子、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
    Figure 0005367707
    ｛式中、ｎは１である。｝
    で示される基を形成する）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてよいフェニル基
    から選択される基を示すか、または
    Ｇ２が、Ｒ６と一体となって、非芳香族性Ｃ６炭素環式基またはフェニル基を形成する、請求項１ないし５のいずれか一項記載の医薬組成物。
  7. Ｇ２が、メトキシ基、シクロプロピル基および所望により置換されていてよいフェニル基、ピリジル基、キノリニル基、ピリミジニル基およびピラジニル基から選択される基を示す、請求項１ないし６のいずれか一項記載の医薬組成物。
  8. Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され、
    Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
    Ｒ３が、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、テトラゾリル、−ＳＯ２ＮＨＲ５および−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５基（ここで、Ｒ５は、水素原子および直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択される）からなる群から選択され、
    Ｒ４が、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
    Ｒ９が水素原子を示し、
    Ｇ１が、ＮおよびＣＲ６（ここで、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、単環式Ｎ含有Ｃ５−７ヘテロアリール、単環式Ｎ含有Ｃ３−７ヘテロシクリル基、ならびにハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される）から選択される基を示し、
    Ｇ２が、以下：
    ・ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
    Figure 0005367707
    ｛式中、ｎは０ないし３の整数である。｝
    で示される基を形成する）から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい、１個の窒素原子を含む単環式または二環式５ないし１０員のヘテロ芳香環、および
    ・ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基（ここで、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリル基は、所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基により置換されていてよく、そしてＲ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
    Figure 0005367707
    ｛式中、ｎは０ないし３の整数である。｝
    で示される基を形成する）から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいフェニル基
    から選択される基を示す、
    請求項１記載の医薬組成物。
  9. Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよび−ＣＦ３基からなる群から選択される、請求項１ないし８のいずれか一項記載の医薬組成物。
  10. Ｒ１が、メチル基およびシクロプロピル基からなる群から選択される、請求項１ないし９のいずれか一項記載の医薬組成物。
  11. Ｒ１がシクロプロピル基である、請求項１ないし１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
  12. Ｒ２が、水素またはハロゲン原子から選択される、請求項１ないし１１のいずれか一項記載の医薬組成物。
  13. Ｒ２が水素原子である、請求項１ないし１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
  14. Ｒ３が、ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５およびテトラゾリル基からなる群から選択される、請求項１ないし１３のいずれか一項記載の医薬組成物。
  15. Ｒ３が−ＣＯＯＨ基である、請求項１ないし１４のいずれか一項記載の医薬組成物。
  16. Ｒ４が水素原子またはメチル基を示す、請求項１ないし１５のいずれか一項記載の医薬組成物。
  17. Ｒ９が水素原子である、請求項１ないし１６のいずれか一項記載の医薬組成物。
  18. Ｇ１が、窒素原子およびＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（シクロプロピル）、Ｃ（フェニル）およびＣ（ＣＦ３）基からなる群から選択される、請求項１ないし１７のいずれか一項記載の医薬組成物。
  19. Ｇ２が、所望により置換されていてよいフェニル基、ピリジル基、キノリニル基、ピリミジニル基およびピラジニル基から選択される基を示す、請求項１ないし１８のいずれか一項記載の医薬組成物。
  20. Ｇ２が、所望により置換されていてよいフェニル基、４−ピリジル基、５−キノリニル（quinolynyl）基および２−ピラジニル基からなる群から選択される基を示す、請求項１ないし１９のいずれか一項記載の医薬組成物。
  21. Ｒ１が、メチルまたはシクロプロピル基から選択され、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がＣＯＯＨ基であり、Ｒ４が、水素原子またはメチル基であり、Ｇ１が、窒素原子およびＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（シクロプロピル）、Ｃ（フェニル）およびＣ（ＣＦ３）基から選択され、そしてＧ２が、所望により置換されていてよいフェニル基、４−ピリジル基、５−キノリニル基および２−ピラジニル基からなる群から選択される基である、請求項１記載の医薬組成物。
  22. Ｒ９が水素原子である、請求項２１記載の医薬組成物。
  23. Ｒ１が、メチルまたはシクロプロピル基から選択され、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がＣＯＯＨ基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｇ１が、窒素原子およびＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）およびＣ（ＣＦ３）基から選択され、そしてＧ２が、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシおよび−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はシクロプロピルであるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、式
    Figure 0005367707
    ｛式中、ｎは１である。｝
    で示される基を形成する）から選択される１個または２個の置換基で所望により置換されていてよいフェニル基である、請求項１記載の医薬組成物。
  24. 化合物が、
    ５−シクロプロピル−２−（２−フェニルピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
    ２−（６−シクロプロピル−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ５−（２−カルボキシ−４−シクロプロピルフェニルアミノ）−３−メチル−２−フェニルピリジン１−オキシド
    ５−メチル−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ５−シクロプロピル−２−（６−ヒドロキシ−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ５−シクロプロピル−２−（２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
    ５−シクロプロピル−２−（６−メトキシ−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ２−（５−フルオロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（エチル（メチル）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ５−シクロプロピル−２−（３’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）安息香酸
    ２−（６−（ジエチルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（５−クロロ−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ５−シクロプロピル−２−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
    ５−シクロプロピル−２−（５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ５−メチル−２−（キノリン−３−イルアミノ）安息香酸
    ５−メチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イルアミノ）安息香酸
    ２−（５−クロロ−２−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ５−シクロプロピル−２−（５，６−ジフェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ５−シクロプロピル−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
    ５−シクロプロピル−２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ２−（２−（３−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
    ５−メチル−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ５−メチル−２−（５−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ５−シクロプロピル−２−（６−シクロプロピル−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ２−（６−（２−シクロプロピルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（２−シアノフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
    ５−メチル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ２−（６−（アゼパン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（２，３’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
    ２−（３’−クロロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ５−メチル−２−（３−メチル−２，２’−ビピリジン−５−イルアミノ）安息香酸
    ２−（５，６−ジフルオロピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
    ２−（６−（３−エトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（３−エトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（３−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ２−（６−（３−エトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（３−エトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ５−ブロモ−２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ５−クロロ−２−（６−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ２−（６−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ２−（６−（３−エトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
    ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
    ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−６−メチル安息香酸
    ５−フルオロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ２−（６−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    エチル２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
    ２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    エチル２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
    ５−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    エチル５−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
    ５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    エチル５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
    ２−（５−シクロプロピル−６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    エチル２−（５−シクロプロピル−６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
    ２−（６−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    エチル２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
    ２−（６−（３−シクロプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（３−シクロプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
    ２−（６−（２−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
    ２−（６−（３−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    エチル２−（６−（３−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
    ２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    エチル２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
    ２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    エチル２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
    ２−（６−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    エチル２−（６−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
    ２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−メチル安息香酸
    ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−メチルベンゾエート
    ３−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
    ２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
    ３−フルオロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
    ５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    エチル５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
    ５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    エチル５−シクロプロピル−２−（５−メチル−６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
    ５−メチル−２−（５−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−（５−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
    ２−（６−（３−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（３−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
    ２−（６−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
    ５−メチル−２−（５−メチル−６−（キノリン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−（５−メチル−６−（キノリン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
    ２−（３’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ｔｅｒｔ−ブチル２−（３’−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
    ５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−（５−メチル−６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
    ５−シクロプロピル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    エチル５−シクロプロピル−２−（６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
    ５−シクロプロピル−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    エチル５−シクロプロピル−２−（６−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾエート
    ５−クロロ−２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ５−クロロ−２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ５−クロロ−２−（６−（キノリン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
    エチル２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート
    ５−クロロ−２−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ５−フルオロ−２−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ２−（３’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
    ２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    エチル２−（６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
    ２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
    メチル２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピルベンゾエート
    ２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチルベンゾエート
    ５−メチル−２−（５−メチル−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
    ２−（６−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ５−シクロプロピル−２−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）安息香酸
    ２−（２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
    ２−（２−ｏ−トリルピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
    ２−（２−（２−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
    ２−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
    ２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
    ２−（２−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
    ２−（２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
    ２−（６−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−フェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
    ２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル安息香酸
    ２−（６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（３−シクロプロピルカルバモイルフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−シクロプロピル−３−フルオロ安息香酸
    ２−（６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（５−メチル−６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    ２−（６−（４−カルバモイルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル安息香酸
    およびその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドのうち１個である、請求項１記載の医薬組成物。
  25. 式（Ｉ）
    Figure 0005367707
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｇ１およびＧ２は、請求項１ないし２４のいずれか一項に定義の通りである。ただし、Ｇ２が、水素または塩素原子、メトキシまたはブトキシ基であるか、またはＲ６と一体となって、フェニル基を形成するとき、Ｒ１は、水素原子または塩素原子ではない。］
    で示される化合物。
  26. ヒトまたは動物体の処置に用いるための、請求項２５記載の化合物。
  27. 請求項２５記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
  28. 請求項１記載の病状または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１ないし２４のいずれか一項記載の化合物の使用。
  29. リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスから選択される病状または疾患の処置または予防における使用のための、（ｉ）請求項１ないし２６のいずれか一項記載の化合物；および（ｉｉ）以下：
    ａ）抗ＴＮＦαモノクローナル抗体
    ｂ）ＴＮＦαアンタゴニスト
    ｃ）カルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）阻害剤／ＩＮＳ発現阻害剤
    ｄ）ＩＬ−１受容体アンタゴニスト
    ｅ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体
    ｆ）ｐ３８阻害剤
    ｇ）ＮＦ−κＢ（ＮＦＫＢ）活性化阻害剤
    ｈ）ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）阻害剤
    から選択される別の化合物を含む、組合せ製品。
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