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ES2315185B1 - Nuevos derivados del acido azabifenilaminobenzoico. - Google Patents

Nuevos derivados del acido azabifenilaminobenzoico. Download PDF

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ES2315185B1
ES2315185B1 ES200702261A ES200702261A ES2315185B1 ES 2315185 B1 ES2315185 B1 ES 2315185B1 ES 200702261 A ES200702261 A ES 200702261A ES 200702261 A ES200702261 A ES 200702261A ES 2315185 B1 ES2315185 B1 ES 2315185B1
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acid
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methylpyridin
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Julio Cesar Castro Palomino Laria
Emma Terricabras Belart
Montserrat Erra Sola
Eloisa Navarro Romero
Silvia Fonquerna Pou
Aranzazu Cardus Figueras
Maria Estrella Lozoya Toribio
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Almirall SA
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Laboratorios Almirall SA
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Abstract

Nuevos derivados del ácido azabifenilaminobenzoico de fórmula (I), procedimiento de su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados y su uso en terapia como inhibidores de la dihidroorotato-deshidrogenasa (DHODH).
1000

Description

Nuevos derivados del ácido azabifenilaminobenzoico.
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la dihidroorotato-deshidrogenasa (DHODH). Estos compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejorar por inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa, tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades del sistema inmune e inflamatorias, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásicas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas.
La enzima dihidroorotato-deshidrogenasa (DHODH) es la enzima que cataliza la cuarta etapa de la ruta biosintética de las pirimidinas, es decir, la conversión de dihidroorotato en orotato concomitantemente con una transferencia de electrones a la ubiquinona (cofactor Q) vía un mononucleótido intermedio de flavina (Loffler et al., Mol. Cell Biochem., 1997). En contraste con los parásitos (Plasmodium falciparum) (McRobert et al., Mol. Biochem. Parasitol. 2002) y las bacterias (E. coli) que exclusivamente tienen esta ruta de novo como fuente de pirimidinas, las células de mamíferos tienen una ruta de rescate adicional.
Durante la proliferación homeostática, la ruta de rescate que es independiente de DHODH parece suficiente para el aporte celular de bases pirimidínicas. Solamente, las células con un elevado recambio (ciclo metabólico) y particularmente los linfocitos T y B necesitan para proliferar la ruta de novo. En estas células, la inhibición de DHODH detiene la progresión del ciclo celular suprimiendo la síntesis de ADN y consecuentemente la proliferación celular (Breedveld FC et al., Ann. Rheum. Dis. 2000). Por tanto, los inhibidores de DHODH muestran beneficiosos efectos inmunosupresores y antiproliferantes en enfermedades humanas caracterizadas por una proliferación celular anormal e incontrolable que causa la inflamación crónica y la destrucción de tejidos.
Además de suprimir la proliferación de linfocitos, los inhibidores de DHODH (es decir, teriflunomida, Maritimus (FK778) y brequinar) tienen una acción anti-inflamatoria por inhibición de la producción de citoquina y del factor nuclear (NF)-kB que señaliza la migración de monocitos y el aumento de la producción del factor de crecimiento transformante beta-1, e induce un cambio de la diferenciación de la subpoblación de células T coadyuvantes de tipo 1 (Th1) a tipo 2 (Th2) (Manna et al., J. Immunol. 2000)(Dimitrova et al., J. Immunol. 2002). Además, la diferenciación de osteoclastos mediada por RANKL disminuyó por inhibición de la DHODH (Urushibara et al., Arthrititis Rheum. 2004).
En experimentos de co-cristalización con dos inhibidores de DHODH, que llegaron a la fase de pruebas clínicas, los fármacos Brequinar (Dexter D.L. et al.; Cancer Res. 1985) y Teriflunomida (A77-1726), se encontró que ambos se unían a un sitio común, que también se cree que es sitio de unión del cofactor ubiquinona (Liu et al; Struc. Fold. Des. 2000).
El primer inhibidor de la DHODH que se comercializó fue la leflunomida vendida con el nombre comercial Arava (EP 0780128, WO 97/34600). La leflunomida es el pro-fármaco de la teriflunomida, que es el metabolito activo que inhibe la DHODH humana con una actividad moderada (Fox et al., J. Rheumatol. Suppl. 1998).
La leflunomida es un fármaco anti-reumático modificador de la enfermedad (tipo de fármaco que se conoce por las siglas DMARD de la expresión inglesa disease modifying anti-rheumatic drug) de Aventis, que fue aprobado en 1998 por la Food and Drugs Administration (FDA) de EE.UU. para el tratamiento de la artritis reumatoide y en 2004 por la EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) para el tratamiento de la artritis psoriática. Actualmente la leflunomida está en proceso de desarrollo para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, la granulomatosis de Wegener (Metzler et al; Rheumatology 2004; 43(3), 315-320) y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Además, la teriflunomida, su metabolito activo es eficaz en la esclerosis múltiple y en el año 2006 se encuentra sometida a pruebas clínicas en la Fase III (O'Connor et al., Neurology
2006).
Otros datos están apareciendo en otras enfermedades muy relacionadas, tales como la espondilitis anquilosante (Haibel et al., Ann. Rheum. Dis. 2005), la artritis idiopática poliarticular juvenil (Silverman et al., Arthritis Rheum. 2005) y la sarcoidosis (Baughman et al., Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004). Además, la leflunomida y el FK778 han mostrado una excelente actividad antiviral contra el citomegalovirus. La leflunomida está indicada comúnmente como terapia de segunda línea para enfermedades causadas por citomegalovirus después del trasplante de órganos (John et al., Transplantation 2004). Además la leflunomida reduce la replicación del VIH en aproximadamente 75% a una concentración que puede obtenerse con la dosis convencional (Schlapfer E. et al., AIDS 2003).
Debido a los efectos fisiológicos mediados por la inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa, se han descrito recientemente diversos inhibidores de la DHODH para el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y del sistema inmune, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásticas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas. Véanse por ejemplo las solicitudes de patente internacional WO 06/044741; WO 06/022442; WO 06/001961, WO 04/056747, WO 04/056746, WO 03/006425, WO 02/080897 y WO 99/45926.
\newpage
Las enfermedades o trastornos en las que la inhibición de la DHODH desempeña un papel incluye sin limitación: enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y del sistema inmune, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásticas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas.
Las enfermedades autoimmunes que pueden tratarse incluyen, pero sin limitación: artritis reumatoide, artritis psoriática, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis, espondilitis anquilosante, granulomatosis de Wegener, artritis idiopática poliarticular juvenil, enfermedad inflamatoria intestinal, tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, síndrome de Reiter, fibromialgia y diabetes de tipo 1.
Las enfermedades inflamatorias y del sistema inmune que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de malestar respiratorio, pancreatitis aguda o crónica, enfermedad del injerto contra huésped, sarcoidosis crónica, rechazo de trasplantes, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome de Behcet, estados inflamatorios de los ojos, tales como conjuntivitis y uveítis.
Los trastornos destructivos de los huesos que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a los mismos, osteoporosis, osteoartritis y trastornos de los huesos relacionados con mieloma múltiple.
Las enfermedades neoplásticas malignas que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas, cáncer de próstata, de ovarios y de cerebro.
Los trastornos relacionados con la angiogénesis que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a los mismos, hemangiomas, neovascularización ocular, degeneración macular o retinopatía diabética.
Las enfermedades virales que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas, infección por VIH, hepatitis e infección por citomegalovirus.
Las enfermedades infecciosas que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias gram-negativas, síndrome de choque tóxico, Shigellosis y otras infestaciones por protozoos tales como malaria.
Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de los ácidos azabifenilaminobenzoicos son nuevos y potentes inhibidores de la DHODH y por tanto pueden usarse en el tratamiento o prevención de estas enfermedades.
Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un método para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de mejorar por inhibición de la DHODH, seleccionándose el estado patológico o enfermedad de artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis y métodos de tratamiento de estados patológicos y enfermedades susceptibles de mejorar por inhibición de la DHODH en donde el estado patológico o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis, que comprende la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesita dicho
tratamiento.
Así, la presente invención se refiere a nuevos derivados del ácido azabifenilaminobenzoico de fórmula (I)
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1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4}, -CF_{3}, y -OCF_{3},
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupo alquilo C_{1-4},
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en -COOR^{5}, -CONHR^{5}, tetrazolilo, -SO_{2}NHR^{5} y -CONHSO_{2}R^{5}, en donde R^{5} se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4} lineales o ramificados,
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C_{1-4},
G^{1} representa un grupo seleccionado de N y CR^{6} en donde R^{6} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4}, alcoxi C_{1-4}, -CF_{3}, -OCF_{3}, grupos heteroarilo C_{5-7} monocíclicos que contienen N, grupos heterociclilo C_{3-7} monocíclicos que contienen N y un grupo arilo C_{6-10} que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y un grupo alquilo C_{1-4},
G^{2} representa un grupo seleccionado de:
-
un anillo heteroaromático monociclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene un átomo de nitrógeno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4}, cicloalcoxi C_{3-4}, -CF_{3}, -OCF_{3}, y -CONR^{7}R^{8}, en donde R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno, grupos alquilo C_{1-4}lineales o ramificados, grupos cicloalquilo C_{3-7}, o R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de fórmula
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2
en donde n es un número entero de 0 a 3,
y
-
un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4}, cicloalcoxi C_{3-4}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONR^{7}R^{8}, oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo, en donde los grupos oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo están opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-7} y en donde R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de átomo de hidrógeno, grupos alquilo C_{1-4} lineales o ramificados, grupos cicloalquilo C_{3-7} o R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de fórmula
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3
en donde n es un número entero de 0 a 3
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
Tal como se usa en la presente memoria el término alquilo abarca radicales hidrocarbonados lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes preferidos de los grupos alquilo son átomos de halógeno y grupos hidroxi.
Ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec.butilo y terc.butilo.
Tal como se usa en la presente memoria el término alcoxi abarca radicales lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que contienen oxígeno teniendo cada uno 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes preferidos de los grupos alcoxi son átomos de halógeno y grupos hidroxi.
Ejemplos incluyen radicales metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec.butoxi y terc.butoxi.
Tal como se usa en la presente memoria el término cicloalquilo abarca radicales carbocíclicos saturados opcionalmente sustituidos y, a menos que se especifique lo contrario, un radical cicloalquilo tiene típicamente de 3 a 7 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando un radical cicloalquilo lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes preferidos de los grupos cicloalquilo son átomos de halógeno y grupos hidroxi.
Tal como se usa en la presente memoria, el término cicloalcoxi abarca radicales carbocíclicos saturados que contienen grupos oxi, a menos que se especifique lo contrario, un radical cicloalcoxi tiene típicamente de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi. Cuando un radical cicloalcoxi lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes preferidos de los grupos cicloalcoxi son átomos de halógeno y grupos hidroxi.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión radical arilo abarca típicamente radicales arilo monocíclicos o policíclicos de C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituidos, tales como fenilo, naftilo, antranilo y fenantrilo. El preferido es fenilo.
Dichos radical arilo opcionalmente sustituido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi, grupos alcoxicarbonilo en los cuales el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxicarbonilo, grupos carbamoilo, grupos nitro, grupos ciano, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, grupos alcoxi C_{1}-C_{4} y grupos hidroxialquilo C_{1}-C_{4}. Cuando un radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. A no ser que se especifique lo contrario, los sustituyentes de un grupo arilo grupo están típicamente no sustituidos.
Tal como se usa en la presente memoria, las expresiones anillo heteroarilo y anillo heteroaromático se usan intercambiablemente y abarcan típicamente un sistema de anillo de 5 a 14 miembros, preferiblemente un sistema de anillos de 5 a 10 miembros, que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser de un solo anillo (monocíclico) o dos o más anillos condensados (policíclico) en donde al menos un anillo contiene un heteroátomo.
Tal como se usa en la presente memoria la expresión radical heterociclilo abarca típicamente un sistema de anillo carbocíclico C_{3}-C_{10} no aromático, saturado o no saturado, tal como un radical de 5, 6 ó 7 miembros, en el cual uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de carbono preferiblemente 1 ó 2 de los átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los preferidos son los radicales heterociclilo
saturados.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión átomo de halógeno abarca átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo. El término halo cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Tal como se usa en la presente memoria, algunos. de los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, con lo cual los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos sustituidos están reemplazados por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión sal farmacéuticamente aceptable abarca sales formadas con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto los ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como los ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, ciclohexilsulfámico (ciclámico) o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, de sodio o de potasio y de metal alcalino-térreo (por ejemplo, de calcio o de magnesio) y bases orgánicas bases, por ejemplo alquil-aminas, arilalquil-aminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas de acuerdo con la invención son compuestos de amonio cuaternario en donde un equivalente de un anión (X^{-}) está asociado con la carga positiva del átomo de N. X^{-} puede ser un anión de diversos ácidos minerales, tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X^{-} es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Más preferiblemente X^{-} es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
En el caso particular en donde R^{3} es un grupo COOH, es ventajoso tener sales derivadas de los ácidos carboxílicos correspondientes mediante reemplazamiento del átomo de hidrógeno del grupo carboxílico con un catión derivado de una base farmacéuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente.
Tal como se usa en la presente memoria, un N-óxido se forma a partir de las aminas o iminas básicas terciarias presentes en la molécula, usando un agente oxidante conveniente.
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En una realización de la presente invención, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4} y -CF_{3}, preferiblemente grupos metilo y ciclopropilo, más preferiblemente un grupo ciclopropilo.
En otra realización de la presente invención, R^{2} se selecciona de un átomo de hidrógeno o halógeno, preferiblemente un átomo de hidrógeno.
En incluso otra realización de la presente invención, R^{3} se selecciona de COOR^{5}, -CONHR^{5} y grupo tetrazolilo; preferiblemente R^{3} es un grupo COOH.
En incluso otra realización de la presente invención R^{4} representa un átomo hidrógeno o un grupo metilo, preferiblemente un átomo de hidrógeno.
En otra realización de la presente invención G^{1} representa un grupo seleccionado del grupo N, CH, C(CH_{3}), C(ciclopropilo), C(fenilo) o C(CF_{3}).
En todavía otra realización de la presente invención, G^{2} se selecciona del grupo que consiste en grupos fenilo, piridilo, quinolinilo, pirimidinilo y pirazinilo opcionalmente sustituidos, más preferiblemente grupos fenilo, 4-piridilo, 5-quinolinilo y 2-pirazinilo opcionalmente sustituidos.
En otra realización de la presente invención, R^{1} se selecciona de un grupo metilo o ciclopropilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, R^{3} es un grupo COOH, R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, G^{1} se selecciona de grupos N, CH, C(CH_{3}), C(ciclopropilo), C(fenilo) o C(CF_{3}) y G^{2} se selecciona del grupo que consiste en grupos fenilo, 4-piridilo, 5-quinolinilo y 2-pirazinilo opcionalmente sustituidos.
Compuestos individuales particulares de la presente invención incluyen:
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-fluorobenzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 5-bromo-2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 5-cloro-2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(5-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-(trifluorometil)benzoico
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-(trifluorometil)benzoico
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-6-metilbenzoico
Ácido 5-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(5-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(3-Metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico
5-Metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
5-Metil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Ácido 2-(5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(5-Ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 2-(6-(2-fluoro-5-isopropoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 2-(6-(3-ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(3-Ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 2-(6-(2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(2-Clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 2-(6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(3-Carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(3-Metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(3-(Dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 2-(6-(3-Isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoico
2-(6-(3-Isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 3-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico
3-Metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo
Ácido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 3-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoico
3-Fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo
Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
5-Ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico
5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
5-metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo
Ácido 2-(6-(3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 2-(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoico
5-Metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo
Ácido 2-(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(3'-Fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3-ilamino)benzoico
5-Metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo
Ácido 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico
5-Ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Ácido 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico
5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Ácido 5-cloro-2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 5-cloro-2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 5-cloro-2-(6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
2-(6-(2-Clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de etilo
Ácido 5-cloro-2-(6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 5-fluoro-2-(6-(2-(trifiuorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(3'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(2-(2-Fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
2-(2-(2-Coorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo
Ácido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(pirrolidine-1-carbonil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(3-(ciclopropilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
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Son de notable interés:
Ácido 2-(6-(3-Etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
Ácido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
Ácido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(pirrolidine-1-carbonil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(3-(ciclopropilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico,
Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico.
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
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Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse siguiendo el esquema de síntesis representado en la Figura 1
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Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse por reacción de los compuestos intermedios (II), en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha descrito anteriormente y X^{2} es un átomo de cloro o bromo, con los compuestos intermedios (III) en donde R^{4}, G^{1} y G^{2} son como se ha descrito anteriormente. La reacción puede realizarse bajo atmósfera inerte sobre un catalizador de paladio, tal como Pd(OAc)_{2} o tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (Pd_{2}(dba)_{3}),
usando un ligando de fosfina, tal como rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) o Xanthfos, en presencia de una base, tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o NaO^{t}Bu en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano en un intervalo de temperaturas de 80ºC a 160ºC durante 0,5 a 24 horas. La reacción puede realizarse en un horno de microondas a una temperatura que varía desde 100ºC a 160ºC durante 0,5 a 15 horas.
Alternativamente, la reacción puede ser catalizada mediante un catalizador de cobre, tal como una mezcla de Cu y Cu_{2}O, usando una base tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} 0 Na_{2}CO_{3} en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano en un intervalo de temperaturas de 80ºC a 160ºC durante 0,5 a 24 horas. La reacción puede también realizarse en un horno de microondas a una temperatura que varía desde 100ºC a 160ºC durante 0,5 a 15 horas.
Los compuestos intermedios de fórmula general (III) pueden obtenerse a partir de los compuestos intermedios (X) por reducción del grupo nitro usando hidrógeno y un catalizador, tal como Pd/C, PVC, PtO_{2}, Pd(OH)_{2} o Ni-Raney opcionalmente en presencia de ZnBr_{2}, en un disolvente, tal como EtOAc, MeOH, THF o EtOH, a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas.
Alternativamente, los compuestos intermedios de fórmula general (III) pueden también obtenerse a partir de la reacción de los compuestos intermedios (XI) en donde X^{1} es un átomo de cloro o bromo, con los compuestos intermedios (VII) en donde Z es un derivado de ácido borónico, de boronato, de trialquilestannano o de zincato. La reacción puede ser catalizada en atmósfera inerte mediante un catalizador de paladio, tal como Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3}, Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o [1,1'-Bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) (PdCl_{2}(dppf)DCM), usando un ligando de fosfina, tal como BINAP, triciclohexilfosfina (P(Cy)_{3}) o Xanthfos cuando sea necesario, en presencia de una base, tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o NaO^{t}Bu en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como tolueno, xileno, DMF, agua, dioxano o THE en un intervalo de temperaturas de 40ºC a 160ºC durante 0,5 a 24 horas. La reacción puede también realizarse en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100ºC a 160ºC durante 0,5 a 15 horas. En el caso particular en que Z sea un derivado de trialquilestannano se añade Cul como co-catalizador.
Los compuestos intermedios de fórmula general (X) pueden obtenerse mediante la reacción de los compuestos intermedios (IX) en donde X^{1} es un átomo de cloro o bromo, con los compuestos intermedios (VII) en donde Z es un derivado de ácido borónico, de boronato, de trialquilestannano o de zincato. La reacción puede ser catalizada en atmósfera inerte mediante un catalizador de paladio, tal como Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3}, Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o PdCl_{2}(dppf), usando un ligando de fosfina tal como BINAP, P(Cy)_{3} o Xanthfos cuando sea necesario, en presencia de una base tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o NaO^{t}Bu en un disolvente de alto punto de ebullición tal como tolueno, xileno, DMF, agua, dioxano o THE en un intervalo de temperaturas de 40ºC a 160ºC durante 0,5 a 24 horas. La reacción puede también realizarse en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100ºC a 160ºC durante 0,5 a 15 horas. En el caso particular en que Z sea un de derivado de trialquilestannano se añade Cul como co-catalizador.
Los compuestos intermedios de fórmula (XI) son comercialmente disponibles o pueden obtenerse a partir de los compuestos intermedios de fórmula (IX) por reducción del grupo nitro usando hidrógeno y un catalizador, tal como Pd/C, Pt/C, PtO_{2}, Pd(OH)_{2} o Ni-Raney opcionalmente en presencia de ZnBr_{2}, en un disolvente, tal como EtOAc, MeOH, THF o EtOH a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas.
Los compuestos intermedios de fórmula (IX) están disponibles en el comercio o pueden obtenerse a partir de los compuestos intermedios de fórmula (VIII). La reacción puede realizarse en presencia de POCl_{3} o POBr_{3} con la ayuda de PCl_{5} o PBr_{3} en un intervalo de temperaturas entre 70ºC y 140ºC durante 15 minutos a 24 horas.
En el caso particular en que G_{1} sea CR^{6}, en donde R^{6} es -CF_{3}, los compuestos intermedios de fórmula general (IXa) pueden prepararse siguiendo el esquema de síntesis representado en la Figura 2.
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Los compuestos intermedios de fórmula general (IXa) pueden obtenerse a partir de los compuestos intermedios de fórmula (XIII) en presencia de 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo en un disolvente, tal como DMF o tolueno en un intervalo de temperaturas de 40ºC a 130ºC durante 1 a 48 horas.
Los compuestos intermedios de fórmula (XIII) pueden obtenerse a partir de los compuestos intermedios de fórmula general (XII). La reacción puede llevarse a cabo en presencia de POCl_{3} o POBr_{3} con la ayuda de PCl_{5} o PBr_{3} en un intervalo de temperaturas entre 70ºC y 140ºC durante 15 minutos a 24 horas.
En el caso particular en que R^{6} sea un grupo seleccionado de cicloalquilo C_{3-4}, arilo C_{6-10}, heterociclilo C_{3-7} o heteroarilo C_{5-7}, los compuestos intermedios de fórmula general (IIIb) pueden obtenerse siguiendo el esquema de síntesis representado en la Figura 3.
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Los compuestos intermedios (IIIb) en donde R^{4} y G^{2} son tal como se han descrito antes, pueden obtenerse por la reacción de los compuestos intermedios (IIIa) con los compuestos intermedios (VIIa), en donde Z es un derivado de ácido borónico, de éster boronato, de trialquilestannano o de zincato. La reacción puede ser catalizada en atmósfera inerte mediante un catalizador de paladio, tal como Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3}, Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o PdCl_{2}(dppf)DCM, usando un ligando de fosfina, tal como BINAP, P(Cy)_{3} o Xanthfos cuando sea necesario, en presencia de una base, tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o NaO^{t}Bu en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como tolueno, xileno, DMF, agua, dioxano o THF en un intervalo de temperaturas de 40ºC a 160ºC durante 0,5 a 24 horas. La reacción también puede realizarse en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100ºC a 160ºC durante 0,5 a 15 horas. En el caso particular en que Z sea un derivado de trialquilestannano se añade Cul como co-catalizador.
Alternativamente, los compuestos intermedios de fórmula general (IIIb) pueden obtenerse a partir de los compuestos intermedios de fórmula general (Xb) por reducción del grupo nitro usando hidrógeno y un catalizador tal como Pd/C, Pt/C, PtO_{2}, Pd(OH)_{2} o Ni-Raney opcionalmente en presencia de ZnBr_{2}, en un disolvente tal como EtOAc, MeOH, THF o EtOH a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas.
Los compuestos intermedios de fórmula general (IIIa) en donde R^{4} y G^{2} son como se han descrito anteriormente pueden obtenerse a partir de los compuestos intermedios de fórmula general (Xa) por reducción del grupo nitro usando hidrógeno y un catalizador, tal como Pd/C, Pt/C, PtO_{2}, Pd(OH)_{2} o Ni-Raney opcionalmente en presencia de ZnBr_{2}, en un disolvente, tal como EtOAc, MeOH, THF o EtOH a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas.
Los compuestos intermedios de fórmula general (Xb) pueden obtenerse mediante la reacción de los compuestos intermedios de fórmula general (Xa), en donde R^{4} y G^{2} son como se ha descrito anteriormente, con los compuestos intermedios (VIIa) en donde Z es un derivado de ácido borónico, de éster boronato, de trialquilestannano o de zincato. La reacción puede ser catalizada en atmósfera inerte mediante un catalizador de paladio, tal como Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3},
Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o PdCl_{2}(dppf)DCM, usando un ligando de fosfina, tal como BINAP, P(Cy)_{3} o Xanthfos cuando sea necesario, en presencia de una base, tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o NaO^{t}Bu en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como tolueno, xileno, DMF, agua, dioxano o THF en un intervalo de temperaturas de 40ºC a 160ºC durante 0,5 a 24 horas. La reacción puede también realizarse en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100ºC a 160ºC durante 0,5 a 15 horas. En el caso particular en que Z sea un trialquilestannano se añade Cul como co-catalizador.
Los compuestos intermedios de fórmula general (Xa) pueden obtenerse mediante la reacción de los compuestos intermedios (IXb) con los compuestos intermedios (VII), en donde Z es un derivado de ácido borónico, de boronato, de trialquilestannano o de zincato. La reacción puede ser catalizada en atmósfera inerte mediante un catalizador de paladio, tal como Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3}, Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o PdCl_{2}(dppf)DCM, usando un ligando de fosfina, tal como BINAP, P(Cy)_{3} o Xanthfos cuando sea necesario, en presencia de una base, tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o NaO^{t}Bu en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano o THE en un intervalo de temperaturas de 40ºC a 160ºC durante 0,5 a 24 horas. La reacción puede también realizarse en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100ºC a 160ºC durante 0,5 a 15 horas. En el caso particular en que Z sea un derivado de trialquilestannano, se añade Cul como co-catalizador.
En un método alternativo, los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse siguiendo el esquema de síntesis representado en la Figura 4.
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7 
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Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse mediante la reacción de los compuestos intermedios (IV) en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha descrito anteriormente con los compuestos intermedios (V), en donde R^{4}, G^{1} y G^{2} son como se ha descrito anteriormente y X^{4} representa un átomo de bromo o yodo o un derivado de trialquilestannano.
Cuando X^{4} es un átomo de bromo o yodo, la reacción puede ser catalizada mediante un catalizador de paladio, tal como Pd(OAc)_{2} o Pd_{2}(dba)_{3}, usando un ligando de fosfina, tal como BINAP o Xanthfos, en presencia de una base, tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o NaO^{t}Bu en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano en un intervalo de temperaturas de 80ºC a 160ºC durante 0,5 a 24 horas. La reacción también puede realizarse en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100ºC a 160ºC durante 0,5 a 15 horas.
Cuando X^{4} es un derivado de trialquilestannano, se usa un catalizador basado en cobre, tal como Cu(OAc)_{2} en presencia de una base tal como trietilamina, 1,2-lutidina, CsF o fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) en un disolvente, tal como acetonitrilo, tolueno, diclorometano o THF en un intervalo de temperaturas entre 25ºC y 90ºC.
Los compuestos intermedios de fórmula general (V) pueden prepararse por la reacción de los compuestos intermedios (XIV), en donde X3 es un átomo de bromo o cloro, con los compuestos intermedios (VII), en donde Z es un derivado de ácido borónico, de boronato, de trialquilestannano o de zincato. La reacción puede ser catalizada en atmósfera inerte mediante un catalizador de paladio, tal como Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3}, Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o PdCl_{2}(dppf)DCM, usando un ligando de fosfina, tal como BINAP, P(Cy)_{3} o Xanthfos cuando sea necesario, en presencia de una base tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o NaO^{t}Bu en un disolvente de alto punto de ebullición tal como tolueno, xileno, DMF, agua, dioxano o THF en un intervalo de temperaturas de 40ºC a 160ºC durante 0,5 a 24 horas. La reacción también puede realizarse en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100ºC a 160ºC durante 0,5 a 15 horas. Cuando Z es un derivado de trialquilestannano se añade Cul como co-catalizador.
En otro método alternativo los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse siguiendo el esquema de síntesis representado en la Figura 5.
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8 
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Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse por reacción de los compuestos intermedios (VI) en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y G^{1} son como se ha descrito anteriormente y X^{5} es un átomo de cloro o bromo, con los compuestos intermedios (VII) en donde G^{2} es como se ha descrito anteriormente y Z se selecciona de un derivado de ácido borónico, de boronato, de trialquilestannano y de zincato. La reacción puede ser catalizada en atmósfera inerte mediante un catalizador de paladio, tal como Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3}, Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o PdCl_{2}(dppf)DCM, usando un ligando e fosfina, tal como BINAP, P(Cy)_{3} o Xantfos cuando sea necesario, una base, tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o NaO^{t}Bu en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano o THF en un intervalo de temperaturas de 40ºC a 160ºC durante 0,5 a 24 horas. Alternativamente, la reacción puede realizarse en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100ºC a 160ºC durante 0,5 a 15 horas. Cuando Z es un derivado de trialquilestannano se añade Cul como co-catalizador.
Los compuestos intermedios de fórmula general (VI) pueden obtenerse mediante la reacción de los compuestos intermedios (II), en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y X^{2} son como se ha descrito anteriormente, con los compuestos intermedios (XVI) en donde R^{4}, G^{1} y X^{5} son como se ha descrito anteriormente. La reacción puede ser catalizada en atmósfera inerte mediante un catalizador de paladio, tal como Pd(OAc)_{2} o Pd_{2}(dba)_{3}, usando una base, tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o NaO^{t}Bu en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano en un intervalo de temperaturas de 80ºC a 160ºC durante 0,5 a 24 horas. La reacción también puede realizarse en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100ºC a 160ºC durante 0,5 a 15 horas. Alternativamente, la reacción puede ser catalizada mediante un catalizador de cobre, tal como Cu o Cu_{2}O, usando una base, tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o Na_{2}CO_{3} en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano en un intervalo de temperaturas de 80ºC a 160ºC durante 0,5 a 24 horas. La reacción puede también realizarse en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100ºC a 160ºC durante 0,5 a 15 horas.
Los compuestos intermedios de fórmula general (VI) pueden también obtenerse a partir de la reacción de los compuestos intermedios (IV), en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha descrito anteriormente, con los compuestos intermedios (XV) en donde R^{4} y G^{1} son como se han descrito anteriormente. La reacción puede ser catalizada en atmósfera inerte mediante un catalizador de paladio, tal como Pd(OAc)_{2} o Pd_{2}(dba)_{3} usando un ligando e fosfina, tal como BINAP o Xanthfos, en presencia de una base, tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o NaO^{t}Bu en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano en un intervalo de temperaturas de 80ºC a 160ºC durante 0,5 a 24 horas. La reacción también puede realizarse en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100ºC a 160ºC durante 0,5 a 15 horas.
En general, los compuestos intermedios de fórmula (II) y (IV) son comercialmente disponibles. Sin embargo, en el caso particular en donde R^{1} es un grupo ciclopropilo, dicho compuesto intermedio puede obtenerse siguiendo el esquema de síntesis representado en la Figura 6.
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9 
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Los compuestos intermedios de fórmula (IIa) y (IVa) pueden prepararse mediante la reacción de los compuestos intermedios (XVIII) y (XIX), respectivamente, en donde X^{6} es un átomo de bromo o cloro, con el compuesto intermedio (XVII), en donde Z es un derivado de ácido borónico o de boronato. La reacción puede ser catalizada en atmósfera inerte mediante un catalizador de paladio, tal como Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3}, Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o PdCl_{2}(dppf)DCM, usando un ligando de fosfina, tal como BINAP, P(Cy)_{3} o Xanthfos cuando sea necesario, una base, tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o NaO^{t}Bu en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano o THF en un intervalo de temperaturas de 40ºC a 160ºC durante 0,5 a 24 horas. La reacción también puede realizarse en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100ºC a 160ºC durante 0,5 a 15
horas.
En un método alternativo, los compuestos de la presente invención de fórmula (Ib) en donde R^{3} es un ácido carboxílico, pueden también obtenerse siguiendo el esquema de síntesis representado en la Figura 7.
10 
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Los compuestos de fórmula general (Ib) pueden prepararse por hidrólisis de compuestos de fórmula (Ia), en donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, G^{1} y G^{2} son como se ha descrito anteriormente y R^{5} es un grupo alquilo C_{1-4}. Cuando R^{5} es un grupo metilo o etilo, se usa una solución acuosa de hidróxido de sodio o litio en un disolvente, tal como etanol o THF en un intervalo de temperaturas entre 20ºC y 70ºC durante 1 a 16 horas. Cuando R^{5} es un grupo terc.butilo, la hidrolisis del compuesto de fórmula (Ic) puede realizarse en condicione ácidas usando ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno en un disolvente, tal como diclorometano, THF o dioxano en un intervalo de temperaturas entre 20ºC y 80ºC durante 30 minutos a 16 horas.
Los compuestos de fórmula general (Ia) pueden obtenerse por la reacción del compuesto intermedio (IIc), en donde X^{2} es como se ha descrito anteriormente, con el compuesto intermedio (III) siguiendo el mismo método representado en la Figura 1 para obtener los compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos intermedios (II) y (III).
Alternativamente, los compuestos de fórmula general (Ia) también pueden obtenerse por la reacción del producto intermedio (IVc) con el compuesto intermedio (V) siguiendo el mismo método representado en la Figura 3 para obtener los compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos intermedios (IV) y (V).
Los compuestos intermedios de fórmula (IIc) y (IVc) pueden obtenerse a partir de los compuestos intermedios (IIb) y (IVb), respectivamente en presencia de un ácido, tal como HCl o H_{2}SO_{4} en un disolvente, tal como metanol, etanol o dioxano en un intervalo de temperaturas de 25ºC a 110ºC durante 1 a 48 horas.
En el caso particular cuando R^{5} es un grupo terc.butilo, el compuesto intermedio de fórmula general (IVf) puede obtenerse a partir de los compuestos intermedios (IVe) en presencia de NaBH_{4} en un disolvente, tal como metanol o etanol en un intervalo de temperaturas entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Los compuestos intermedios de fórmula general (IVe) pueden obtenerse a partir del compuesto intermedio (IVd) en presencia de carbonato de di-terc.butilo o 1,1-diterc.butoxi-N,N-dimetilmetanamina en un disolvente tal como etanol, tolueno, diclorometano o DMF en un intervalo de temperaturas entre 25ºC y 100ºC durante 2 a 24 horas.
Los compuestos intermedios de fórmula general (IVd) pueden obtenerse a partir de los compuestos intermedios de fórmula general (IVb) en presencia de ácido trifluoroacético o anhídrido trifluoroacético en un intervalo de temperaturas entre 25ºC y 70ºC durante 1 a 24 horas.
En el caso particular en que R^{1} sea -CF_{3}, los compuestos intermedios de fórmula general (IVc) pueden obtenerse siguiendo el esquema de síntesis representado en la Figura 8.
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11
Los compuestos intermedios de fórmula general (IVc) pueden obtenerse a partir de los compuestos intermedios de fórmula (XXII) en presencia de un ácido inorgánico, tal como HCl o H_{2}SO_{4} en un disolvente alcohólico, tal como etanol o metanol en un intervalo de temperaturas entre 70ºC y 120ºC durante 8 a 24 horas.
Los compuestos intermedios de fórmula general (XXII) pueden obtenerse a partir de los compuestos intermedios de fórmula general (XXI). La reacción pueden llevarse a cabo en presencia de n-butil-litio y trimetiletilendiamina y burbujeo de CO_{2} durante 0,5 a 3 horas en un disolvente tal como éter etílico o THF en un intervalo de temperaturas entre -78ºC y -40º.
Los compuestos intermedios de fórmula general (XXI) pueden obtenerse a partir de los compuestos intermedios de fórmula general (XX). La reacción puede llevarse a cabo en presencia de carbonato de di-terc.butilo y solución acuosa de NaOH a temperatura ambiente durante 6 a 48 horas.
En el caso particular en que R^{3} es un grupo tetrazolilo, los compuestos de fórmula (Id) pueden obtenerse siguiendo el esquema de síntesis representado en la Figura 9.
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Los compuestos de fórmula general (Id) pueden obtenerse a partir de los compuestos intermedios de fórmula general (XXV). La reacción puede llevarse a cabo en presencia de N_{3}SnMe_{3} o azida sódica con NH_{4}Cl o Bu_{3}SnCl en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como DMF o xileno en un intervalo de temperaturas entre 100ºC y 150ºC durante 20 a 120 horas.
Los compuestos intermedios de fórmula general (XV) pueden obtenerse por la reacción de los compuestos intermedios de fórmula general (XXIII), en donde R^{1}, R^{2} y X^{2} son como se han descrito anteriormente, con los compuestos intermedios (III) siguiendo el método representado en la Figura 1 para obtener los compuestos de fórmula general (I) a partir de los compuestos intermedios (II) y (III). Alternativamente, los compuestos intermedios de fórmula general (XXV) pueden obtenerse por la reacción de los compuestos intermedios de fórmula general (XXIV), en donde R^{1} y R^{2} son como se han descrito anteriormente, con los compuestos intermedios (V) siguiendo el método representado en la Figura 4 para obtener compuestos de fórmula general (I) a partir de los compuestos intermedios (V) y (IV).
Los compuestos intermedios de fórmula general (VII) en donde Z y G^{2} son como se ha descrito anteriormente son comercialmente disponibles. Sin embargo, en el caso particular cuando G^{2} es un grupo ciclopropoxifenilo, dicho compuesto intermedio puede obtenerse siguiendo el esquema sintético representado en la Figura 10.
13
El compuesto intermedio (VIIa) puede obtenerse a partir de 1-bromo-3-ciclopropoxibenceno en presencia de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), PdCl_{2}dppf.DCM y una base tal como KAcO en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como DMF o DMSO en un intervalo de temperaturas entre 130ºC y 180ºC durante 45 minutos a 24 horas. Alternativamente la reacción puede llevarse a cabo en un horno de microondas.
El 1-bromo-3-ciclopropoxibenceno (XXVIII) puede obtenerse a partir de 3-bromofenol (XXVI) y de bromociclopropano (XXVII) en presencia de una base tal como Cs_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3} en un disolvente de alto punto de ebullición tal como DMF o DMSO en un intervalo de temperaturas entre 130ºC y 180ºC durante 6 a 24 horas. Alternativamente la reacción puede llevarse a cabo en un horno de microondas.
Las síntesis de los compuestos de la invención y de los compuestos intermedios para uso en la misma se ilustran en los siguientes Ejemplos (1 a 60) incluyendo los Ejemplos de preparación (compuestos intermedios 1 a 54) los cuales de ningún modo limitan el ámbito de la invención.
Los compuestos de fórmula general (VII), (XII), (IXb), (XIV), (XV), (XVI), (XVI), (XVIII), (XIX), (IIb), (IVb), (XXIII), (XXIV) y (XXVI) son comercialmente disponibles o pueden obtenerse siguiendo los métodos de síntesis convencionales ya conocidos en la técnica.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (^{1}H RMN) se registraron en un espectrómetro Varian Mercury 200. Los espectros de masas (EM) de baja resolución (m/z) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD usando ionización por electropulverización (IEP). Las separaciones cromatográficas se obtuvieron usando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM). La fase móvil fue B: ácido fórmico (0,4 mL), amoniaco (0,1 mL), metanol (500 mL) y acetonitrilo (500 mL) y A: ácido fórmico (0,46 mL), amoniaco (0,115 mL) y agua (1000 mL), inicialmente 0,5 minutos con 0% de B, luego de 0% a 95% de B en 6,5 minutos, y luego 1 minuto con 95% de B. El tiempo de reequilibración entre dos inyecciones fue 1 minuto. El caudal fue de 0,4 mL/min. El volumen de inyección fue de 5 micro-litros. Se registraron los cromatogramas con una disposición de diodos a 210 nM.
Ejemplos de preparación Síntesis de compuestos intermedios
Compuesto intermedio 1
14
5-Bromo-2-(3-metoxifenil)piridina
En un tubo de Schlenck se calentó a 100ºC, bajo atmósfera de argón, durante 14 horas una mezcla de 2,5-dibromopiridina (2,11 mmol, 0,500 g), ácido 3-metoxifenilborónico (2,11 mmol, 0,321 g), PdCl_{2}dppf.DCM (0,21 mmol, 0,172 g), Cs_{2}CO_{3} (6,33 mmol, 2,063 g) en una mezcla dioxano/agua 4:1 (14,5 ml). El disolvente se evaporó y la mezcla bruta se repartió entre agua y acetato de etilo. El residuo sólido se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 5-bromo-2-(3-metoxifenil)piridina (0,242 g, rendimiento 43%) como producto principal y 2-bromo-5-(3-metoxifenil)piridina (0,039 g) como producto minoritario.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 3, 89 (s, 3H), 6, 97-7, 00 (m, 1H), 7, 35-7, 40 (t, 1H), 7, 50-7, 63 (m, 3H), 7, 85-7, 88 (m, 1H), 8, 73 (s, 1H).
ESI/EM (m/e, %): 264 [(M+1)^{+}, 100], 266 [(M+1)^{+}, 97].
Compuesto intermedio 2
15
5-Bromo-2-(3-etoxifenil)piridina
Se obtuvo (0,977 g, rendimiento 45%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 2,5-dibromopiridina (8,44 mmol, 2,0 g), y del ácido 3-etoxifenilborónico (8,44 mmol, 1,40 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,43-1,47 (t, 3H), 4,09-4,16 (q, 2H), 6,96-6,99 (m, 1H), 7,34-7,40 (t, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,60-7,63 (d, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 8,73 (s, 1H).
ESI/EM (m/e, %): 278 [(M+1)^{+}, 100], 280 [(M+1)^{+}, 97].
Compuesto intermedio 3
16
2-(3-Ciclopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano A. 1-Bromo-3-ciclopropoxibenceno
Un mezcla de 3-bromofenol (4,80 mmol, 0,83 g), bromociclopropano (27,71 mmol, 2,22 ml), K_{2}CO_{3} (23,15 mmol, 3,2 g) en DMF (18 ml) se calentó a 180ºC durante 8 horas en un horno de microondas. Se añadieron agua y éter dietílico y se evaporó la fase orgánica proporcionando 0,85 g del producto esperado.
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B. 2-(3-Ciclopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Una mezcla de 1-bromo-3-ciclopropoxibenceno (1,36 mmol, 0,289 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bis(1,3,2-dioxaborolano) (2,01 mmol, 0,510 g), PdCl_{2}dppf.DCM (0,14 mmol, 0,112 g), KAcO (6,11 mmol, 0,600 g) en DMSO (3 ml) se calentó a 130ºC durante 45 minutos, bajo atmósfera de argón en un horno de microondas. Se añadió acetato de etilo y se filtró a través de Celite. La fase orgánica se lavó con agua y se evaporó. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de fase inversa usando sistema gradiente de agua/AcN/MeOH proporcionando 0,090 g (rendimiento 23%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 0,8 (m, 4H), 1,3 (s, 12H), 3,8 (m, 1H), 7,1 (dd, J=7,6, 2,2 Hz, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,5 (d, J=2,0 Hz, 1H).
ESI/EM (m/e, %): 260 [(M+1)^{+}, 100]
Compuesto intermedio 4
17
5-Bromo-2-(3-etoxifenil)-3-metilpiridina
Se obtuvo (1,30 g, rendimiento 37%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 2,5-dibromo-3-metilpiridina (11,96 mmol, 3,0 g) y del ácido 3-etoxifenilborónico (11,96 mmol, 1,98 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,43-1,47 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,06-4,13 (q, 2H), 6,92-6,95 (dd, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,09-7,12 (d, 1H), 7,34-7,40 (t, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,41 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 292 [(M+1)^{+}, 100], 294 [(M+1)^{+}, 97].
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Compuesto intermedio 5
18 
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5-Bromo-2-(3-etoxifenil)-4-metilpiridina
Se obtuvo (1,14 g, rendimiento 49%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 2,5-dibromo-4-metilpiridina (7,97 mmol, 2,0 g) y del ácido 3-etoxifenilborónico (7,97 mmol, 1,32 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,42-1,46 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,08-4,15 (q, 2H), 6,94-6,97 (dd, 1H), 7,32-7,38 (t, 1H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 292 [(M+1)^{+}, 100], 294 [(M+1)^{+}, 97].
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Compuesto intermedio 6
19 
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5-Bromo-2-(3-etoxi-2-fluorofenil)piridina
Se obtuvo (1,18 g, rendimiento 47%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 2,5-dibromopiridina (8,44 mmol, 2,0 g) y del ácido 3-etoxi-2-fluorofenilborónico (8,43 mmol, 1,55 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,48 (t, 3H), 4,15 (q, 2H), 7,03 (td, 1H), 7,16 (td, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,77 (d, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 296 [(M+1)^{+}, 100].
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Compuesto intermedio 7
20 
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5-Bromo-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)piridina
Se obtuvo (1,18 g, rendimiento 47%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 2,5-dibromopiridina (8,44 mmol, 2,0 g) y del ácido 5-etoxi-2-fluorofenilborónico (8,43 mmol, 1,55 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,42 (t, 3H), 4,08 (q, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,07 (td, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,76 (d, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 296 [(M+1)^{+}, 100].
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Compuesto intermedio 8
21
5-Bromo-2-(3-metoxifenil)-3-metilpiridina
Se obtuvo (1,00 g, rendimiento 23%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 2,5-dibromo-3-metilpiridina (15,94 mmol, 4,0 g) y del ácido 3-metoxifenilborónico (15,93 mmol, 2,42 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 2,35 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,96 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,57 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 278 [(M+1)^{+}, 100].
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Compuesto intermedio 9
22
5-Bromo-2-(2-fluorofenil)piridina
Se obtuvo (0,534 g, rendimiento 50%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 2,5-dibromopiridina (4,22 mmol, 1,0 g) y del ácido 2-fluorofenilborónico (4,22 mmol, 2,42 g).
IEP/EM (m/e, %): 252 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 10
23
5-Bromo-2-(2-fluoro-5-isopropoxifenil)piridina
Se obtuvo (0,600 g, rendimiento 45%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 2,5-dibromopiridina (4,22 mmol, 1,0 g) y del ácido 2-fluoro-5-isopropoxifenilborónico (4,22 mmol, 0,836 g).
IEP/EM (m/e, %): 310 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 11
24
5-Bromo-2-(3-isopropoxifenil)-3-metilpiridina
Se obtuvo (0,731 g, rendimiento 45%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 2,5-dibromopiridina (4,22 mmol, 1,0 g) y del ácido 2-fluoro-5-isopropoxifenilborónico (4,22 mmol, 0,836 g).
IEP/EM (m/e, %): 306 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 12
25
5-Bromo-3'-fluoro-2,4'-bipiridina
En un tubo de Schlenck se calentó a 130ºC durante 12 horas bajo atmósfera de argón una mezcla de 2,5-dibromopiridina (2,11 mmol, 0,500 g), 3-fluoro-4-(tributilestannil)piridina (2,32 mmol, 0,896 g), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,21 mmol, 0,148 g) y Cul (0,43 mmol, 0,080 g) en DMF (5 ml). El disolvente se evaporó y la mezcla bruta se repartió entre agua y acetato de etilo. El residuo sólido se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} eluyendo con mezclas DCM/metanol proporcionando 0,330 g (rendimiento 62%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7,82-7,85 (d, 1H), 7,94-8,02 (m, 2H), 8,54-8,59 (m, 2H), 8,82 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 253 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 13
26
2-(5-Bromopiridin-2-il)pirazina
Se obtuvo (0,310 g, rendimiento 60%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 12, partiendo de 2,5-dibromopiridina (2,11 mmol, 0,5 g) y de 2-(tributilestannil)pirazina (2,32 mmol, 0,857 g).
IEP/EM (m/e, %): 236 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 14
27
5-Bromo-2-(2-fluorofenil)pirimidina
Una mezcla de 5-bromo-2-cloropirimidina (2,58 mmol, 0,500 g), ácido 2-fluorofenilborónico (3,87 mmol, 0,542 g), solución acuosa de K_{2}CO_{3} 2M (7,76 mmol, 3,9 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} en dioxano (12 ml) se calentó a 110ºC durante una noche en un horno de microondas. El disolvente se evaporó y el residuo sólido se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 0,466 g (rendimiento 56%) del producto esperado.
IEP/EM (m/e, %): 253 [(M+1)^{+}, 100], 255 [(M+1)^{+}, 97].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 15
28
5-Bromo-2-(2-clorofenil)pirimidina
Se obtuvo (0,400 g, rendimiento 69%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 14, partiendo de 5-bromo-2-cloropirimidina (2,14 mmol, 0,61 g) y del ácido2-clorofenilborónico (2,37 mmol, 0,37 g).
IEP/EM (m/e, %): 269 [(M+1)^{+}, 48], 271 [(M+1)^{+}, 100], 273 [(M+1)^{+}, 23].
Compuesto intermedio 16
29
6-(3-Metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-amina A. 2,3-dibromo-5-nitropiridina
Una mezcla de 3-bromo-5-nitropiridin-2-ol, POBr_{3} y PBr_{3} se calentó a 120ºC durante 3,5 horas. La mezcla bruta se vertió en una mezcla de hielo y agua y se extrajo con DCM. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre SiO_{2} eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 2,63 g (rendimiento 73%) del producto esperado.
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8,95 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-Bromo-2-(3-metoxifenil)-5-nitropiridina
Se obtuvo (1,15 g, rendimiento 40%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 2,3-dibromo-5-nitropiridina (9,33 mmol, 2,63 g) y del ácido 3-metoxifenilborónico (9,33 mmol, 1,42 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 3,80 (s, 3H), 7,09-7,12 (d, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,42-7,47 (t, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,40 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 309 [(M+1)^{+}, 100], 311[(M+1)^{+}, 98].
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-(3-Metoxifenil)-5-nitro-3-fenilpiridina
Se obtuvo (0,258 g, rendimiento 87%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 3-bromo-2-(3-metoxifenil)-5-nitropiridina (0,97 mmol, 0,300 g) y del ácido fenilborónico (1,07 mmol, 0,130 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 3,64 (s, 3H), 6,89-6,99 (m, 3H), 7,21-7,24 (m, 3H), 7,32-7,37 (m, 4H), 8,50 (s, 1H), 9,47 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 307 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
D. 6-(3-Metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-amina
Una mezcla de 2-(3-metoxifenil)-5-nitro-3-fenilpiridina (0,84 mmol, 0,257 g) y Pd/C al 10% (0,08 mmol, 0,009 g) en etanol (5 ml) se agitó durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración y el sólido se lavó exhaustivamente con etanol caliente. El filtrado se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} eluyendo con mezclas DCM/metanol proporcionado 0,160 g (rendimiento 69%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 3,60 (s, 3H), 3,91 (s ancho, 2H), 6,73-6,80 (m, 1H), 6,81-6,83 (t, 1H), 6,85-6,88 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,07-7,12 (t, 1H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,22-7,29 (m, 4H), 8,18 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 277 [(M+1)^{+}, 100].
Compuesto intermedio 17
30
5-Bromo-6-(3-metoxifenil)piridin-3-amina
Una mezcla del Compuesto intermedio 16B (0,84 mmol, 0,257 g), ZnBr_{2} (0,17 mmol, 0,038 g) y Pt/C 10% (0,08 mmol, 0,016 g) en acetato de etilo (5 ml) se agitó durante 20 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración y el sólido se lavó exhaustivamente con etanol caliente. El filtrado se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} eluyendo con mezclas DCM/metanol proporcionando 0,170 g (rendimiento 73%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 3,86 (s, 3H), 6,91-6,95 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,20-7,23 (d, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 8,11 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 279 [(M+1)^{+}, 100], 281 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 18
31
5-Metil-6-fenilpiridin-3-amina A. 3-Metil-5-nitro-2-fenilpiridina
Se obtuvo (0,950 g, rendimiento 97%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina (4,59 mmol, 1,0 g) y del ácido fenilborónico (4,59 mmol, 0,560 g).
IEP/EM (m/e, %): 215 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. 5-Metil-6-fenilpiridin-3-amina
Se obtuvo (0,650 g, rendimiento 80%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 16 (etapa D), partiendo de 3-metil-5-nitro-2-fenilpiridina (4,43 mmol, 0,950 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 2,29 (s, 3H), 6,90 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H), 8,04 (m, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 185 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 19
32
5-Metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-amina A. 3-Metil-5-nitro-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridina
Se obtuvo (1,25 g, rendimiento 91%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina (4,61 mmol, 1,0 g) y del ácido3-(trifluorometoxi)fenilborónico (4,61 mmol, 0,95 g).
IEP/EM (m/e, %): 299 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. 5-Metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-amina
Se obtuvo (0,890 g, rendimiento 79%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 16 (etapa D), partiendo de 3-metil-5-nitro-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridina (4,19 mmol, 1,25 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 2,29 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,43 (d, 2H), 8,02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Compuesto intermedio 20
33
5-Ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-amina
Se obtuvo (0,1 g, rendimiento 68%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 5-bromo-6-(3-metoxifenil)piridin-3-amina (Compuesto intermedio 17) (0,61 mmol, 0,172 g) y del 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,68 mmol, 0,123 ml).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 0,65-0,69 (m, 2H), 0,91-0-95 (m, 2H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,55 (s, 1H), 6,88-6,92 (dd, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,30-7,35 (t, 1H), 7,98 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 241 [(M+1)^{+}, 100].
Compuesto intermedio 21
34
6-(3-Isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-amina A. 2-(3-isopropoxifenil)-3-metil-5-nitropiridina
Se obtuvo (1,03 g, rendimiento 82%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de la 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina (4,61 mmol, 1,0 g) y del ácido3-isopropoxifenilborónico (4,61 mmol, 0,83 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,39 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 4,61-4,65 (m, 1H), 7,00-7,03 (d, 1H), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,38-7,43 (t, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,34 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 273 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. 6-(3-Isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-amina
Se obtuvo (0,660 g, rendimiento 72%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 16 (etapa D), partiendo de la 2-(3-isopropoxifenil)-3-metil-5-nitropiridina (3,78 mmol, 1,03 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,34 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 4,57-4,63 (m, 1H), 6,86-6,90 (m, 2H), 7,01-7,04 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 1H), 8,02 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 243 [(M+1)^{+}, 100].
Compuesto intermedio 22
35
3-(5-Amino-3-metilpiridin-2-il)benzamida A. 3-(3-Metil-5-nitropiridin-2-il)benzamida
Se obtuvo (0,225 g, rendimiento 95%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina (0,92 mmol, 0,200 g) y del ácido 3-carbamoilfenilborónico (0,92 mmol, 0,152 g).
\global\parskip1.000000\baselineskip
IEP/EM (m/e, %): 258 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3-(5-Amino-3-metilpiridin-2-il)benzamida
Se obtuvo (0,135 g, rendimiento 65%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 16 (etapa D), partiendo de 3-(3-metil-5-nitropiridin-2- il)benzamida (0,913 mmol, 0,235 g).
IEP/EM (m/e, %): 228 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 23
36
6-(3-Metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-amina
Se obtuvo (0,077 g, rendimiento 28%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo del Compuesto intermedio 40 (1,02 mmol, 0,200 g) y del ácido 3-metoxifenilborónico (1,22 mmol, 0,185 g) en un horno de microondas durante 60 minutos.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 3,85 (s, 3H), 6,94-7,06 (m, 2H), 7,27-7,36 (m, 2H), 8,25-8,29 (m, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 269 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 24
37
6-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-amina
Se obtuvo (1,225 g, rendimiento 76%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de la 6-cloro-4-metilpiridin-3-amina (7,01 mmol, 1,000 g) y del ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (7,01 mmol, 1,191 g).
IEP/EM (m/e, %): 233 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 25
38
3-(5-Amino-3-metilpiridin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida A. N,N-Dimetil-3-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)benzamida
Se obtuvo (0,620 g, rendimiento 94%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina (2,30 mmol, 0,500 g) y del ácido 3-(dimetil-carbamoil)fenilborónico (2,33 mmol, 0,450 g).
IEP/EM (m/e, %): 286 [(M+1)^{+}, 100].
B. 3-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida
Se obtuvo (0,440 g, rendimiento 75%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 16 (etapa D), partiendo de N,N-dimetil-3-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)benzamida (2,30 mmol, 0,657 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,28 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,37-7,53 (m, 4H), 8,02 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 256 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 26
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
6-(3-Metoxifenil)-5-metilpiridin-3-amina A. 2-(3-Metoxifenil)-3-metil-5-nitropiridina
Se obtuvo (2,43 g, rendimiento 72%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina (13,82 mmol, 3,0 g) y del ácido3-metoxifenilborónico (13,82 mmol, 2,10 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 2,51 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 6,93 - 7,20 (m, 3 H), 7,31 - 7,52 (m, 1 H), 8,39 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 9,33 (d, J=3,12 Hz, 1 H).
IEP/EM (m/e, %): 245 [(M+1)^{+}, 95].
\vskip1.000000\baselineskip
B. 6-(3-Metoxifenil)-5-metilpiridin-3-amina
Se obtuvo (2,12 g, rendimiento 100%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 16 (etapa D), partiendo de 2-(3-metoxifenil)-3-metil-5-nitropiridina (9,83 mmol, 2,40 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 2,29 (s, 3H), 3,50 - 3,77 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,89 (d, J=2,73 Hz, 2H), 6,94 - 7,13 (m, 2H), 7,17 - 7,44 (m, 1H), 8,02 (d, J=2,34 Hz, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 215 [(M+1)^{+}, 95].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 27
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
6-Fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-amina
Se obtuvo (0,096 g, rendimiento 17%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo del Compuesto intermedio 40 (2,29 mmol, 0,450 g) y del ácido fenilborónico (2,75 mmol, 0,335 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 7,41-7,57 (m, 3H), 7,58-7,60 (m, 1H), 7,74-7,77 (m, 1H), 8,23-8,30 (m, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 239 [(M+1)^{+}, 100].
\newpage
Compuesto intermedio 28
41
6-(2-Clorofenil)piridin-3-amina
Se obtuvo (0,900 g, rendimiento 76%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 5-bromopiridin-2-amina (5,78 mmol, 1,0 g) y del ácido 2-clorofenilborónico (6,94 mmol, 1,08 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 3,80 (s, 2H), 7,03-7,07 (d, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,56-7,59 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 205 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 29
42
6-(2-Fluorofenil)piridin-3-amina
Se obtuvo (0,210 g, rendimiento 31%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 14, partiendo de 6-cloropiridin-3-amina (3,50 mmol, 0,45 g) y del ácido 2-fluorofenilborónico (6,94 mmol, 0,97 g).
IEP/EM (m/e, %): 189 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 30
43
6-(2,6-Difluorofenil)piridin-3-amina
En un matraz de fondo redondo de tres bocas a una mezcla de 1,3-difluorobenceno (23,24 mmol, 2,29 ml) en THF (30 ml) a -78ºC bajo atmósfera de argón se añadió una solución de n-BuLi (10,2 ml) en THF (2,5M). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y luego se calentó a -50ºC. Se añadió gota a gota una solución de ZnCl2 (51 ml) in THF (0,5M) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 20 minutos. Se añadieron una solución de la 6-bromopiridin-3-amina (11,56 mmol, 2,0 g) en THF (20 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (1,16 mmol, 1,3 g) respectivamente y la mezcla bruta se calentó a 40ºC durante la noche. El disolvente se evaporó y la mezcla bruta se purificó por cromatografía en fase inversa eluyendo con un sistema de agua-MeOH/AcN proporcionando 0,72 g (rendimiento 30%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 3,83 (s, 2H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,06-7,09 (d, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 8,24 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 207 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 31
44
6-(2-(Trifluorometil)fenil)piridin-3-amina
Se obtuvo (2,05 g, rendimiento 59%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1, partiendo de 6-bromopiridin-3-amina y del ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico.
IEP/EM (m/e, %): 239 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 32
45
2-Amino-5-fluorobenzoato de metilo
Una solución de ácido 2-amino-5-fluorobenzoico (9,29 mmol, 1,440 g) en una mezcla de HCl/MeOH (3N, 30 ml) se calentó a 100ºC durante la noche. El disolvente se evaporó y la mezcla bruta se repartió entre DCM y solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3}. La fase orgánica se evaporó y la mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 0,650 g (rendimiento 42%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 3,9 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 6,6 (dd, J=9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,5 (dd, J=9,8, 3,1 Hz, 1H).
I EP/EM (m/e, %): 170 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 33
46
2-Aminobenzoato de etilo
A una solución del ácido 2-aminobenzoico (7,29 mmol, 1,0 g) en etanol (20 ml), se añadió H_{2}SO_{4} (45 mmol, 2,5 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evaporó y el residuo bruto se disolvió en agua. La solución se neutralizó con solución acuosa de NaOH 6N y se extrajo con CHCl_{3}. La fase orgánica se evaporó proporcionando 0,939 g (rendimiento 78%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,38 (t, 3H), 4,33 (q, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,61-6,66 (m, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,88 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 34
47
2-Amino-5-metilbenzoato de etilo
Se obtuvo (5,83 g, rendimiento 88%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 33, partiendo del ácido 2-amino-5-metilbenzoico (151,16 mmol, 5,58 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,38 (t, 3H), 2,23 (s, 3H), 4,33 (q, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 180 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 35
48
2-Amino-6-metilbenzoato de etilo
Se obtuvo (0,342 g, rendimiento 12%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 33, partiendo del ácido 2-amino-6-metilbenzoico (13,23 mmol, 2 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,37-1,42 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,33-4,41 (q, 2H), 5,08 (s ancho, 2H), 6,52-6,54 (m, 2H), 7,05-7,10 (t, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 180 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 36
\vskip1.000000\baselineskip
49
2-Amino-5-ciclopropilbenzoato de metilo
En un tubo de Schlenck se calentó durante 2 horas a 100ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (43,47 mmol, 10 g), ácido ciclopropilborónico (112,92 mmol, 9,700 g), K_{3}PO_{4} (144,16 mmol, 30,6 g), Pd(AcO)_{2} (3,47 mmol, 0,780 g), P(Cy)_{3} (7,85 mmol, 2,2 g) en tolueno (170 ml) y agua (10 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la fase orgánica se separó y evaporó proporcionando 7,34 g (rendimiento 77%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 0,48 - 0,66 (m, 2H) 0,75 - 0,95 (m, 2H), 1,80 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,59 (d, J=8,50 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=8,50, 2,15 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 192 [(M+1)^{+}, 87].
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Compuesto intermedio 37
\vskip1.000000\baselineskip
50
2-Amino-5-metilbenzoato de terc.butilo A. Ácido 5-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoico
En un matraz de fondo redondo de tres bocas, se añadió ácido 2-amino-5-metilbenzoico (39,69 mmol, 6 g), en porciones a una temperatura de comprendida entre 20ºC y 30ºC, sobre anhídrido trifluoroacético (283,0 mmol, 40 ml), La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió lentamente agua a una temperatura por debajo de 30ºC enfriando el matraz externamente con hielo. El sólido formado se separó por filtración y se secó bajo vacío durante la noche proporcionando 9,51 g (rendimiento 91%).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 2,41 (s, 2H), 7,50-7,53 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,57- 8,60 (d, 1 H), 11,89 (s ancho, 1 H).
B. 5-Metil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoato de terc.butilo
A una solución del ácido 5-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoico (20,23 mmol, 5,0 g) en tolueno (40 ml) se añadió gota a gota 1,1-di-terc.butoxi-N,N-dimetilmetanamina (80,92 mmol, 19,40 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante 6 horas y se evaporó el disolvente. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} eluyendo con mezclas de DCM/MeOH proporcionando 6,01 g (rendimiento 98%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,63 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 7,38-7,41 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,51-8,54 (d, 1H), 12,36 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 304 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-Amino-5-metilbenzoato de terc.butilo
Una suspensión de 5-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoato de terc.butilo (19,78 mmol, 6,0 g) en etanol (19 ml) se enfrió con un baño de agua-hielo. Se añadió en porciones NaBH_{4} (39,57 mmol, 1,50 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió lentamente agua (40 ml) y se evaporó. El sólido se disolvió con CHCl_{3} y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se evaporó proporcionando 3,73 g (rendimiento 91%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,59 (s, 9H), 2,23 (s, 3H), 5,52 (s ancho, 2H), 6,56- 6,59 (d, 1H), 7,05-7,08 (d, 1 H), 7,60 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 208 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 38
51
2-amino-3,5-dimetilbenzoato de terc.butilo A. Ácido 3,5-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoico
Se obtuvo (3,44 g, rendimiento 72%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 37 (etapa A) partiendo del ácido 2-amino-3,5-dimetilbenzoico (18,16 mmol, 3 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 7,36 (d, J=1,95 Hz, 1H), 7,54 (d, J=1,95 Hz, 1H), 10,87 (s, 1H) 12,98 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 262 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. 3,5-Dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoato de terc.butilo
Se obtuvo (2,10 g, rendimiento 50%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 37 (etapa B) partiendo del ácido 3,5-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoico (13,17 mmol, 3,44 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 1,47 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,34 (d, J=1,95 Hz,1 H), 7,41 (d, J=1,95 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 318 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-Amino-3,5-dimetilbenzoato de terc.butilo
Se obtuvo (1,37 g, rendimiento 83%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 37 (etapa C) partiendo del 3,5-dimetil-2-(2,2,2- trifluoroacetamido)benzoato de terc.butilo (6,62 mmol, 2,10 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 1,53 (s, 9H) 2,07 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 6,24 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,37 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 222 [(M+1)^{+}, 83].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 39
52
2-Amino-5-(trifluorometil)benzoato de etilo A. 4-(Trifluorometil)fenilcarbamato de terc.butilo
Una mezcla de 4-trifluorometilanilina (40 mmol, 5 ml), carbonato de di-terc.butilo (40 mmol, 8,7 g) y una solución acuosa de NaOH 1 N (20 ml) en THF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadieron carbonato de di-terc.butilo (20 mmol, 4,2 g), una solución acuosa de NaOH 1 N (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evaporó y se añadió EtOAc. La solución se lavó con solución acuosa de HCl 2N y salmuera y luego se evaporó. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} eluyendo con mezclas de hexano/EtOAc proporcionando 9,3 g (rendimiento 90%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,46 (s, 9H), 7,69-7,72 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,35-8,38 (d, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 263 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(terc.butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometil)benzoico
En un matraz de fondo redondo de tres bocas se enfrió a -78ºC una mezcla de 4-(trifluorometil)fenilcarbamato de terc.butilo (11,5 mmol, 3,0 g) y TMDEA (34,4 mmol, 5,2 ml) en éter etílico anhidro (70 ml). Se añadió lentamente durante 20 minutos a -65ºC una solución de n-BuLi 2,5M (34,4 mmol, 13,8 ml) en hexanos. Después de 10 minutos a -78ºC, la mezcla se calentó a -10ºC y se agitó durante 2 horas. La solución se enfrió a -78ºC y se burbujeó CO_{2} seco durante 1 hora y luego se calentó a temperatura ambiente. Se añadió solución acusa saturada de NH_{4}Cl (35 ml) y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se evaporó y la mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} eluyendo con mezclas de DCM/MeOH proporcionando 2,2 g (rendimiento 85%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,52 (s, 9H), 3,54 (s, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,57-8,61 (m, 1H), 10,30 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 306 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2-Amino-5-(trifluorometil)benzoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(terc.butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometil)benzoico (7,21 mmol, 2,2 g), H_{2}SO_{4} (36 mmol, 1,92 ml) en etanol (25 ml) se agitó a 100ºC durante 16 horas. El disolvente se evaporó, se añadió agua, el pH se llevó a 6 y se extrajo con CHCl_{3}. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} eluyendo con mezclas de DCM/MeOH proporcionando 0,69 g (rendimiento 41%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,38-1,43 (t, 3H), 4,32-4,39 (q, 2H), 6,10 (s ancho, 2H), 6,68-6,71 (d, 1H), 6,44-6,47 (d, 1H), 8,14 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 234 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 40
53
6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina A. 2-Cloro-3-yodo-5-nitropiridina
Una mezcla de 3-yodo-5-nitropiridin-2-ol (37,60 mmol, 10 g), POCl_{3} (86,47 mmol, 7,94 ml) y PCl_{5} (48,87 mmol, 10,2 g) se calentó a 140ºC durante 45 minutos bajo atmósfera de argón. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió lentamente sobre hielo-agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, solución acuosa de NaHCO3 solución y salmuera. El disolvente se evaporó y la mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} eluyendo con mezclas de hexano/DCM proporcionando7,32 g (rendimiento 69%) del producto esperado.
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,90 (s, 1H), 9,19 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. 2-Cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina
En un tubo de Schlenck se calentó a 70ºC durante 3 horas bajo atmósfera de argón una mezcla de 2-cloro-3-yodo-5-nitropiridina (17,58 mmol, 5,00 g), 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (8,79 mmol, 1,12 ml) y Cul (2,64 mmol, 0,5 g) en DMF (30 ml). Se añadió 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (4,40 mmol, 0,6 ml) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 16 horas. El disolvente se evaporó y la mezcla bruta se repartió entre acetato de etilo y agua. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} eluyendo con mezclas de hexano/DCM proporcionando 1,19 g (rendimiento 30%) del producto esperado.
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,82 (s, 1H), 9,41 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
C. 6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina
Una mezcla de 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (5,25 mmol, 1,19 g), ZnBr_{2} (1,05 mmol, 0,200 g) y Pt/C al 5% (1,58 mmol, 0,31 g) en acetato de etilo (50 ml) se agitó durante 20 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración y el sólido se lavó con etanol caliente. El disolvente se evaporó proporcionando el producto esperado (0,95 g, rendimiento 92%).
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 5,59 (s ancho, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 41
54
2-Cloro-5-ciclopropilbenzoato de etilo
En un tubo de Schlenck se calentó durante 2 horas a 110ºC, bajo atmósfera de argón, una mezcla de 5-bromo-2-clorobenzoato de etilo (7,60 mmol, 2 g), 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (7,59 mmol, 1,3 g), Cs_{2}CO_{3} (18,97 mmol, 6,18 g), PdCl_{2}dppf.CH_{2}Cl_{2} (0,76 mmol, 0,620 g) en dioxano (70 ml) y agua (15 ml). El disolvente se evaporó y la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 1,5 g (rendimiento 92%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 0,67-0,71 (t, 3H), 0,97-1,01 (m, 2H), 1,38-1,43 (t, 3H), 1,85-1,91 (m, 1H), 4,36-4,43 (q, 2H), 7,07-7,10 (d, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,49 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 225 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 42
55
2-Cloro-5-metilbenzoato de etilo
Se obtuvo (1,46 g, rendimiento 94%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 33 partiendo del ácido 2-cloro-5-metilbenzoico (7,62 mmol, 1,30 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,41 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,61 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 199 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 43
56
2,5-Diclorobenzoato de terc.butilo
Se obtuvo (1,64 g, rendimiento 61%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 37 (etapa B) partiendo del ácido 2,5-diclorobenzoico (10,5 mmol, 2,0 g).
\delta^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 1,6 (s, 12H), 7,3 (m, 2H), 7,7 (m, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 247 [(M+1)^{+}, 100], 249 [(M+1)^{+}, 64].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 44
57
2-Yodo-3-metilbenzoato de terc.butilo
Se obtuvo (1,05 g, rendimiento 86%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 43 partiendo del ácido 2-yodo-3-metilbenzoico (3,82 mmol, 1,0 g).
\delta^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 1,49-1,62 (m, 9H), 2,43 (s, 3H), 7,06-7,53 (m, 3H).
IEP/EM (m/e, %): 319 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 45
58
2-Bromo-3-fluorobenzoato de terc.butilo
Se obtuvo (1,39 g, rendimiento 49%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 43 partiendo del ácido 2-bromo-3-fluorobenzoico (10,36 mmol, 2,27 g).
IEP/EM (m/e, %): 275 [(M+1)^{+}, 100], 277 [(M+1)^{+}, 97].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 46
59
2-(6-Bromo-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
En un tubo de Schlenck se calentó a 120ºC durante 3 horas una mezcla del Compuesto intermedio 37 (3,30 mmol, 0,683 g), 2-bromo-5-yodo-3-metilpiridina (3,30 mmol, 0,982 g), BINAP (0,33 mmol, 0,206 g), Pd_{2}(dba)_{3} (0,16 mmol, 0,151 g) y NaO^{t}Bu (6,64 mmol, 0,638 g) en tolueno (15 ml). Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción bruta. La fase acuosa se extrajo de nuevo con más acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró y se concentró a vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía (Biotage 40S, SiO_{2}, eluyendo con hexano: acetato de etilo desde 0% a 10%) proporcionando 0,552 g (rendimiento 44%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,39 (d, J=1,95 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,73 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 377,379 [(M+1)^{+}, 90].
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Compuesto intermedio 47
60
2-(6-Bromopiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Se obtuvo (0,422 g, rendimiento 40%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 46 partiendo del 2-amino-5-metilbenzoato de terc.butilo (2,89 mmol, 0,600 g) y 2-bromo-5-yodopiridina (2,89 mmol, 0,822 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 1,61 (s, 9H), 2,29 (s, 3H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,35- 7,43 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,44 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 363 [(M+1)^{+}, 100].
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Compuesto intermedio 48
61
2-(6-Bromo-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Se obtuvo (0,050 g, rendimiento 25%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 46 partiendo del 2-amino-5-metilbenzoato de etilo (0,56 mmol, 0,100 g) y de 2-bromo-5-yodo-3-metilpiridina (1,0 mmol, 0,166 g).
IEP/EM (m/e, %): 349 [(M+1)^{+}, 100], 351 [(M+1)^{+}, 100].
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Compuesto intermedio 49
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62 
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Ácido 2-(6-bromopiridin-3-ilamino)-5-clorobenzoico
Una mezcla de 6-bromopiridin-3-amina (27,27 mmol, 4,70 g), 2,5-diclorobenzoico ácido (54,34 mmol, 10,38 g), Cu (2,71 mmol, 0,2 g), Cu_{2}O (1,36 mmol, 0,2 g) y K_{2}CO_{3} (54,27 mmol, 7,5 g) en 1,2-dimetoxietano (40 ml) se calentó en un horno de microondas a 130ºC durante 14 horas, bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua y la mezcla se filtró a través de Celite y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3} y salmuera. El disolvente se evaporó para proporcionar 3,08 g (rendimiento 31%) del producto esperado.
IEP/EM (m/e, %): 327 [(M+1)^{+}, 77], 329 [(M+1)^{+}, 100], 331 [(M+1)^{+}, 24].
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Compuesto intermedio 50
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63 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-(6-cloropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Una mezcla de 6-cloropiridin-3-amina (11,67 mmol, 1,5 g), ácido 2-bromo-5-metilbenzoico (23,34 mmol, 5,02 g), Cu (1,17 mmol, 0,1 g), Cu_{2}O (0,58 mmol, 0,1 g) y K_{2}CO_{3} (23,34 mmol, 3,2 g) en 1,2-dimetoxietano(15 ml) se calentó a 130ºC durante 16 horas, bajo atmósfera de argón. Se añadió agua y la mezcla se filtró a través de Celite. Se añadió solución acuosa de HCl 2N hasta pH 6 y el sólido formado se separó por filtración. El producto bruto se purificó por cromatografía eluyendo con mezclas de DCM/MeOH proporcionando 1,40 g (rendimiento 46%).
\quad
\delta^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 2,24 (s, 3H), 7,16-7,19 (d, 1H), 7,25-7,27 (d, 1H), 7,38-7,41 (d, 1H), 7,67-7,73 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 9,45 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 263 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 51
64
Ácido 2-(6-bromo-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-clorobenzoico
Se obtuvo (0,51 g, rendimiento 24%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 50 partiendo de 6-bromo-5-metilpiridin-3-amina (5,35 mmol, 1,0 g) y del ácido 2,5-diclorobenzoico (10,68 mmol,
2,04 g).
IEP/EM (m/e, %): 341 [(M+1)^{+}, 77], 343 [(M+1)^{+}, 100], 345 [(M+1)^{+}, 24].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 52
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-(6-bromo-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,51 g, rendimiento 20%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 50 partiendo de 6-bromo-5-metilpiridin-3-amina (7,70 mmol, 1,44 g) y del ácido 2-cloro-5-metilbenzoico (15,36 mmol, 2,62 g).
IEP/EM (m/e, %): 321 [(M+1)^{+}, 100], 323 [(M+1)^{+}, 97].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 53
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-(6-bromo-5-metilpiridin73-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,17 g, rendimiento 14%) siguiendo el método descrito en la preparación del Compuesto intermedio 50 partiendo de 6-bromo-5-metilpiridin-3-amina (2,70 mmol, 0,5 g) y del ácido 2-bromobenzoico (4,03 mmol, 0,81 g).
IEP/EM (m/e, %): 307 [(M+1)^{+}, 100], 309 [(M+1)^{+}, 97].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 54
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-amino-5-ciclopropilbenzoico
A una solución del Compuesto intermedio 36 (24,58 mmol, 4,70 g) en una mezcla de McOH/THF 8:1 (225 ml) se añadió una solución (150 mmol, 75 ml) de NaOH acuoso 2N y la mezcla se calentó a 60ºC durante 15 horas. El disolvente orgánico se evaporó; la fase acuosa se acidificó a pH 5 y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó proporcionando 3,93 g (rendimiento 83%) del producto esperado.
IEP/EM (m/e, %): 178 [(M+1)^{+}, 100].
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplos de preparación Ejemplo 1
68
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico
En un tubo de Schlenck se calentó a 110ºC durante 12 horas, bajo atmósfera de argón una mezcla de 5-bromo-2-(3-metoxifenil)piridina (Compuesto intermedio 1, 0,91 mmol, 0,23 g), 2-aminobenzoato de etilo (Compuesto intermedio 33, 0,91 mmol, 0,15 g), BINAP (0,05 mmol, 0,028 g), Pd_{2}(dba)_{3} (0,05 mmol, 0,042 g) y NaO^{t}Bu (1,82 mmol, 0,175 g) en tolueno (4 ml). El disolvente se evaporó y el residuo sólido se trituró con solución acuosa de HCl 2N y se extrajo con CHCl_{3}. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre SiO_{2} eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 0,078 g (rendimiento 26%) del compuesto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 3,93 (s, 3H), 6,84-6,90 (m, 1H), 6,97-7-01 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,71-7,77 (m, 2H), 8,09- 8,12 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,67 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 321 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
69
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,070 g, rendimiento 19%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 1 partiendo del Compuesto intermedio 33 (1,09 mmol, 0,180 g) y del Compuesto intermedio 2 (1,09 mmol, 0,303 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,42-1,47 (t, 3H), 4,11-4,16 (q, 2H), 6,82-6,86 (t, 1H), 6,94-6,97 (d, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,68-7,76 (m, 2H), 8,07-8,10 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,72 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 335 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
70
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-fluorobenzoico
Se obtuvo (0,090 g, rendimiento 43%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 1 partiendo del Compuesto intermedio 32 (0,59 mmol, 0,100 g) y del Compuesto intermedio 2 (0,59 mmol, 0,164 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,32-1,37 (t, 3H), 4,05-4,12 (q, 2H), 6,91-6,95 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 3H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,90-7,93 (d, 1H), 8,54-8,56 (m, 1H), 9,52 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 353 [(M+1)^{+}, 100].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
71
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,050 g, rendimiento 20%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 1 partiendo del Compuesto intermedio 33 (0,91 mmol, 0,165 g) y del Compuesto intermedio 4 (0,91 mmol, 0,265 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,40-1,44 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,08-4,13 (q, 2H), 6,79-6,83 (t, 1H), 6,94-6,97 (m, 1H), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,79 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 349 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
72
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,150 g, rendimiento 51%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 1 partiendo del Compuesto intermedio 34 (0,84 mmol, 0,150 g) y del Compuesto intermedio 2 (0,91 mmol, 0,233 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,45 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,15 (q, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 349 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
73
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,036 g, rendimiento 18%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 1 partiendo del Compuesto intermedio 34 (0,56 mmol, 0,100 g) y del Compuesto intermedio 4 (0,56 mmol, 0,163 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,38-1,43 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,07-4,12 (q, 2H), 6,93-6,96 (d, 1H), 7,07-7,09 (m, 2H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,33-7,37 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,10 (s ancho, 1 H).
IEP/EM (m/e, %): 363 [(M+1)^{+}, 100].
Ejemplo 7
74
Ácido 2-(6-(3-Etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,150 g, rendimiento 46%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 1 partiendo del Compuesto intermedio 33 (0,91 mmol, 0,165 g) y del Compuesto intermedio 6 (0,91 mmol, 0,269 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,49 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,32-7,49 (m, 3H), 7,69 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,63 (d, 1 H).
IEP/EM (m/e, %): 353 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
75
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,158 g, rendimiento 78%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 1 partiendo del Compuesto intermedio 34 (0,56 mmol, 0,100 g) y del Compuesto intermedio 5 (0,56 mmol, 0,292 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,32-1,37 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,07-4,12 (q, 2H), 6,86-6,94 (m, 2H), 7,20-7,23 (d, 1H), 7,32-7,38 (t, 1H), 7,61- 7,65 (m, 2H), 7,72 (s, -1 H), 7,93 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,47 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 363[(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
76
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,070 g, rendimiento 33%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 1 partiendo del Compuesto intermedio 33 (0,61 mmol, 0,100 g) y del Compuesto intermedio 5 (0,61 mmol, 0,176 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,43-1,48 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,12-4,19 (q, 2H), 6,77-6,82 (t, 1H), 6,89-6,97 (m, 2H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,06-8,08 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,31 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 349 [(M+1)^{+}, 100].
Ejemplo 10
77
Ácido 5-bromo-2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,072 g, rendimiento 40%). siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 1 partiendo del 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (0,43 mmol, 0,100 g) y del Compuesto intermedio 2 (0,43 mmol, 0,121 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): 1,30-1,34 (t, 3H), 3,98-4,05 (q, 2H), 6,84-6,87 (m, 1H), 7,12-7,15 (d, 1H), 7,13-7,26 (t, 1H), 7,35-7,41 (m, 3H), 7,68-7,73 (m, 2H), 8,00-8,02 (m, 1H), 8,39 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 413 [(M+1)^{+}, 100]; 415 [(M+1)^{+}, 97,4].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
78
Ácido 5-cloro-2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,081 g, rendimiento 41%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 1 partiendo del 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (0,54 mmol, 0,100 g) y del Compuesto intermedio 2 (0,54 mmol, 0,150 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,32-1,37 (t, 3H), 4,05-4,13 (q, 2H), 6,93-6,96 (d, 1H), 7,26-7,28 (d, 1H), 7,33-7,39 (t, 1H), 7,44-7,47 (d, 1H), 7,59-7,61 (m, 2H), 7,74-7,77 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,93-7,96 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,71 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): [369 (M+1)^{+}, 100; 371(M+1)^{+}, 32].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
79
Ácido 2-(6-(5-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,040 g, rendimiento 19%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 1 partiendo del Compuesto intermedio 33 (0,61 mmol, 0,100 g) y del Compuesto intermedio 7 (0,61 mmol, 0,179 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,43 (t, 3H), 4,10 (q, 2H), 6,82-6,90 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,62 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 353 [(M+1)^{+}, 100].
Ejemplo 13
80
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-(trifluorometil)benzoico
En un tubo de Schlenck se calentó a 110ºC durante 12 horas, bajo atmósfera de argón, una mezcla del Compuesto intermedio 4 (0,66 mmol, 0,194 g), el Compuesto intermedio 39 (0,66 mmol, 0,155 g), BINAP (0,07 mmol, 0,041 g), Pd_{2}(dba)_{3} (0,03 mmol, 0,030 g) y NaO^{t}Bu (1,66 mmol, 0,159 g) en tolueno (4 ml). El disolvente se evaporó y el residuo sólido se trituró con solución acuosa de HCl 2N y se extrajo con CHCl_{3}. La mezcla bruta se disolvió en etanol (3 ml) y se añadieron 0,2 ml de NaOH 2N acuoso y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El residuo sólido se trituró con agua, se neutralizó con solución acuosa de HCl 2N y se extrajo con CHCl_{3}. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de desarrollo rápido SiO_{2} eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 0,061 g (rendimiento 21%) del compuesto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,31-1,35 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,02-4,06 (q, 2H), 6,91-6,94 (d, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,48-7,50 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,42 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 417 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 
\vskip1.000000\baselineskip
81
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-(trifluorometil)benzoico
Se obtuvo (0,050 g, rendimiento 27%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 13 partiendo del Compuesto intermedio 39 (0,43 mmol, 0,100 g) y el Compuesto intermedio 8 (0,43 mmol, 0,12 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,32 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,93-6,96 (d, 1H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 12,15 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 403 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
82
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
En un tubo de Schlenck se calentó a 110ºC durante 12 horas, bajo atmósfera de argón una mezcla del Compuesto intermedio 8 (2,55 mmol, 0,71 g), el Compuesto intermedio 34 (2,57 mmol, 0,46 g), BINAP (0,25 mmol, 0,158 g), Pd_{2}(dba)_{3} (0,13 mmol, 0,116 g) y NaO^{t}Bu (6,35 mmol, 0,610 g) en tolueno (20 ml). El disolvente se evaporó, el residuo sólido se puso en suspensión en agua, el pH se llevó a 6,5 y se extrajo con CHCl_{3}. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre SiO_{2} eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 0,580 g (rendimiento 65%) del compuesto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 2,28 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 349 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
83
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-6-metilbenzoico
Se obtuvo (0,085 g, rendimiento 32%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 15 partiendo del Compuesto intermedio 35 (0,76 mmol, 0,212 g) y del Compuesto intermedio 8 (0,76 mmol, 0,136 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,74-6,76 (m, 1H), 6,92-6,95 (m, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,32-7,36 (t, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,43 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 349[(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
84
Ácido 5-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,043 g, rendimiento 22%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 15 partiendo del Compuesto intermedio 32 (0,53 mmol, 0,148 g) y del Compuesto intermedio 8 (0,53 mmol, 0,090 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,31 (s, 3H), 3,78 (S, 3H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,31-7,36 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,62-7,65 (d, 1H), 8,38 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 353 [ (M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
85
Ácido 2-(6-(5-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,110 g, rendimiento 37%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 15 partiendo del Compuesto intermedio 34 (0,81 mmol, 0,240 g) y del Compuesto intermedio 7 (0,82 mmol, 0,147 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,39 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,12 (q, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,80 (m, 3H), 8,64 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 367 [(M+1)^{+}, 100].
Ejemplo 19 
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico A. 2-(6-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de de etilo
En un tubo de Schlenck se calentó a 110ºC durante 12 horas, bajo atmósfera de argón, una mezcla del Compuesto intermedio 48 (0,14 mmol, 0,050 g), ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (0,14 mmol, 0,024 g), PdCl_{2}dppf.DCM (0,01 mmol, 0,012 g) y Cs_{2}CO_{3} (0,43 mmol, 0,140 g) en una mezcla de dioxano/agua 4:1 (1,5 ml). El disolvente se evaporó y la mezcla bruta se purificó sobre un cartucho de SCX eluyendo con MeOH:NH_{3} 10:1 y proporcionando 0,048 g del derivado éster correspondiente.
IEP/EM (m/e, %): 395 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
El residuo sólido obtenido en la etapa A se disolvió en 2 ml de etanol y se añadieron 0,150 ml de solución acuosa de NaOH 2N. La mezcla se calentó a 60ºC durante 2 horas, el disolvente se evaporó y el sólido obtenido se puso en suspensión en agua. El pH se llevó a 6,5 y se extrajo con CHCl_{3}. La mezcla bruta se purificó sobre un cartucho SCX eluyendo con MeOH/NH_{3} 10:1 proporcionando 0,030 g (rendimiento 67%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 2,25 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,21-7,31 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 367 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,08 g, rendimiento 28%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 15 partiendo del Compuesto intermedio 34 (0,85 mmol, 0,213 g) y del Compuesto intermedio 9 (0,0,85 mmol, 0,140 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 2,25 (s, 3H), 7,27-7,35 (m, 4H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,70-7,75 (m, 3H), 7,92-7,97 (m, 1H), 8,58 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 323 [(M+1)^{+}, 100].
\newpage
Ejemplo 21
88
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico A. 2-(6-(3-Metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilenzoato de etilo
En un tubo de Schlenck se calentó a 110ºC durante 12 horas, bajo atmósfera de argón, una mezcla del Compuesto intermedio 42 (0,81 mmol, 0,161 g), el Compuesto intermedio 16 (0,81 mmol, 0,223 g), Cs_{2}CO_{3} (1,13 mmol, 0,369 g), Xanthfos (0,16 mmol, 0,094 g) y Pd_{2}(dba)_{3} (0,08 mmol, 0,074 g) en dioxano (3 ml). Después de filtración sobre Celite, el disolvente se evaporó y la mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} eluyendo con hexano/acetato de etilo proporcionando 0,100 g (rendimiento 28%) del derivado éster correspondiente.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,41-1,46 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,35- 4,42 (q, 2H), 6,77-6,80 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,92-6,94 (d, 1H), 7,11-7,14 (s, 1H), 7,19-7,35 (m, 7H), 7,59-7,61 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61-7,63 (d, 1H), 9,52 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 439 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
El residuo sólido obtenido en la etapa A se disolvió en etanol (5 ml) y se añadió solución acuosa de NaOH 2N (0,250 ml). La mezcla se calentó a 60ºC durante 2 horas, el disolvente se evaporó y el sólido obtenido se puso en suspensión en agua. El pH se llevó a 6,5 y se extrajo con CHCl_{3}. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} eluyendo con DCM/MeOH al 2% proporcionando 0,060 g (rendimiento 63%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,24 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 6,75-6,84 (m, 2H), 7,09-7,15 (t, 1H), 7,20-7,24 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 5H), 7,56 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,60 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 411 [ (M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
89
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico A. 5-Metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Se obtuvo (1 g, rendimiento 57%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 42 (5,03 mmol, 1 g) y del Compuesto intermedio 18 (5,05 mmol, 0,93 g).
IEP/EM (m/e, %): 347 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,51 g, rendimiento 52%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa B) partiendo del 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo (1 g, 3,18 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 2,27 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,39-7,56 (m, 6H), 7,82 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 319 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
90
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico A. 5-Metil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Se obtuvo (0,083 g, rendimiento 38%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 42 (0,50 mmol, 0,1 g) y del Compuesto intermedio 19 (0,50 mmol, 0,135 g).
IEP/EM (m/e, %): 431 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,50 g, rendimiento 64%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa B) partiendo del 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo (0,083 g, 0,19 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,30 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 7,34 (s, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,63-7,65 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 8,46 (d, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 403 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
91 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-(5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico A. 2-(5-Ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Se obtuvo (0,047 g, rendimiento 27%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 42 (0,42 mmol, 0,082 g) y del Compuesto intermedio 20 (0,42 mmol, 0,100 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 0,68-0,73 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H), 1,42-1,46 (t, 3H), 1,99-2,07 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,35-4,42 (q, 2H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,08-7,10 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 3H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 9,38 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 403 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,32 g, rendimiento 73%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa B) partiendo del 2-(5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,047g, 0,12 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 0,72-0,76 (m, 2H), 0,90-0,93 (m, 2H), 1,91-1,96 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 6,93-6,96 (d, 1H), 7,15-7,23 (m, 4H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,34-7,38 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,45 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 375 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
92
Ácido 2-(6-(2-fluoro-5-isopropoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,065 g, rendimiento 17%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 15 partiendo del Compuesto intermedio 34 (1 mmol, 0,180 g) y del Compuesto intermedio 10 (1 mmol, 0,311 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,34-1,36 (d, 6H), 2,30 (s, 3H), 4,55-4,64 (m, 1H), 6,85-6,90 (m, 1H), 7,04-7,10 (t, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,62 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 381[(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
93
Ácido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico A. 2-(6-(3-Isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Se obtuvo (0,204 g, rendimiento 67%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 42 (0,76 mmol, 0,183 g) y del Compuesto intermedio 21 (0,76 mmol, 0,150 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,34-1,36 (d, 6H), 1,41-1,45 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,34-4,41 (q, 2H), 4,57-4,65 (m, 1H), 6,89-6,92 (d, 1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,31-7,35 (t, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,39 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 405 (M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,140 g, rendimiento 73%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa B) partiendo del 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,204 g, 0,50 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,26-1,28 (d, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,60-4,68 (m, 1H), 6,89-6,93 (d, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,23-7,34 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,52 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 377 [(M+1)^{+}, 100].
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 27
94
Ácido 2-(6-(3-ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico A. 2-(6-(3-Ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Una mezcla del Compuesto intermedio 46 (0,66 mmol, 0,250 g), el Compuesto intermedio 3 (0,99 mmol, 0,257 g), Pd(PPh_{3})_{4} (0,06 mmol, 0,075 g) y K_{2}CO_{3} (2,32 mmol, 0,320 g) en DMF (7 ml) se calentó a 130ºC durante 2 horas en un horno de microondas. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó el disolvente. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna sobre SiO_{2} eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 0,110 g (rendimiento 92%) del derivado éster correspondiente.
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 0,74 - 0,79 (m, 2 H), 0,79 - 0,86 (m, 2 H), 1,62 (s, 9 H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,57 - 3,90 (m, 1H), 6,97 - 7,24 (m, 4H), 7,27 - 7,49 (m, 3H), 7,68 - 7,81 (m, 1 H), 8,46 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 9,44 (s, 1 H).
IEP/EM (m/e, %): 431 [(M+1)^{+}, 92].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(6-(3-ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
El residuo sólido obtenido en la etapa A se disolvió en 1,5 ml de ácido trifluoroacético y se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo sólido se trituró con una mezcla de éter dietílico/hexano. El sólido se separó por filtración proporcionando 0,093 g (rendimiento 74%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 0,69 (m, 2H), 0,75 - 0,89 (m, H), 2,29 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 7,15 - 7,57 (m, 5H), 7,78 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 375 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
95
Ácido 2-(6-(2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico A. 2-(6-(2-Clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Se obtuvo (0,150 g, rendimiento 95%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 46 (0,53 mmol, 0,200 g) y del ácido 2-clorofenilborónico (0,79 mmol, 0,124 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}):1,62 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 6,90 - 7,59 (m, 7H), 7,74 (m, 1H), 8,45 (d, J=2,34 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 409 [(M+1)^{+}, 96].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(6-(2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,088 g, rendimiento 51%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa B) partiendo del 2-(6-(2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo (0,150 g, 0, 37 mmol).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 2,10 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 7,16 - 7,70 (m, 6H), 7,70 - 7,89 (m, 2H), 8,44 (m, 1H), 9,56 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 353 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
96
Ácido 2-(6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico A. 2-(6-(3-Carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Se obtuvo (0,210 g, rendimiento 91%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 42 (0,60 mmol, 0,120 g) y del Compuesto intermedio 22 (0,59 mmol, 0,135 g).
IEP/EM (m/e, %): 390 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,140 g, rendimiento 64%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa B) partiendo del 2-(6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,235 g, 0,6 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,43 (m, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 362 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
97
Ácido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico A. 2-(6-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Se obtuvo (0,150 g, rendimiento 54%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 42 (0,76 mmol, 0,150 g) y del Compuesto intermedio 24 (0,76 mmol, 0,175 g).
IEP/EM (m/e, %): 395 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,076 g, rendimiento 55%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa B) partiendo del 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,150 g, 0,38 mmol).
IEP/EM (m/e, %): 367 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
98
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico A. 2-(6-(3-Metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Se obtuvo (0,055 g, rendimiento 43%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 42 (0,29 mmol, 0,058 g) y del Compuesto intermedio 23 (0,29 mmol, 0,078 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,42-1,46 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,36-4,43 (q, 2H), 6,97-7,00 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,08-7,11 (d, 1H), 7,27-7,38 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,88-7,90 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,39 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 431 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,022 g, rendimiento 42%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa B) partiendo del 2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,055 g, 0,13 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,25 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,96-7,01 (m, 3H), 7,20-7,23 (d, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 8,67 (s, 1 H).
IEP/EM (m/e, %): 403 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
99
Ácido 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico A. 2-(6-(3-(Dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Se obtuvo (0,125 g, rendimiento 40%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 42 (0,76 mmol, 0,150 g) y del Compuesto intermedio 25 (0,76 mmol, 0,195 g).
IEP/EM (m/e, %): 418 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,060 g, rendimiento 50%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa B) partiendo del 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,125 g, 0,30 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,46-7,60 (m, 4H), 7,78 (m, 1H), 8,52 (m, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 390 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
100
Ácido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoico A. 2-(6-(3-Isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoato de terc.butilo
Se obtuvo (0,25 g, rendimiento 94%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 44 (0,62 mmol, 0,197 g) y del Compuesto intermedio 21 (0,62 mmol, 0,150 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,31 (d, 3 H), 1,34 (d, 3 H), 1,56 (s, 9 H), 2,12 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,33 - 4,71 (m, 1 H), 6,65 - 6,91 (m, 2 H), 6,98 - 7,13 (m, 3 H), 7,27 - 7,41 (m, 2 H), 7,82 (dd, J=7,81 Hz, 1 H), 8,03 (d, J=2,73 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H).
IEP/EM (m/e, %): 433 [(M+1)^{+}, 90].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoico
Se obtuvo (0,092 g, rendimiento 28%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa B) partiendo del 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoato de terc.butilo (0,25 g, 0,65 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1,28 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 4,53 - 4,78 (m, 1 H), 6,93 - 7,14 (m, 3 H), 7,19 (s, 1 H), 7,32 (t, J=7,44 Hz, 1 H), 7,42 (t, J=7,44 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=7,04 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=7,04 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H) 8,80 (s, 1 H).
IEP/EM (m/e, %): 377 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
101
Ácido 3-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico A. 3-Metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo
Se obtuvo (0,280 g, rendimiento 90%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 44 (0,82 mmol, 0,260 g) y del Compuesto intermedio 18 (0,81 mmol, 0,150 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,58 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 6,84 (d, J=2,73 Hz, 1H), 6,97 - 7,15 (m, J=7,61, 7,61 Hz, 1H), 7,28 - 7,58 (m, 6H), 7,86 (m, 1H), 8,06 (d, J=2,73 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 375 [(M+1)^{+}, 90].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 3-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,120 g, rendimiento 42%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa B) partiendo del 3-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo (0,25 g, 0,67 mmol).
\global\parskip0.950000\baselineskip
\quad
\delta^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 2,19 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,31 (t, J=7,63 Hz, 1H), 7,47 - 7,61 (m, 6H), 7,77 (d, J=6,65 Hz, 1H), 7,89 (d, J=2,74 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
102
Ácido 2-(6-(2-Clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico A. 2-(6-(2-Clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Se obtuvo (0,043 g, rendimiento 43%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 47 (0,25 mmol, 0,090 g) y del ácido 2-clorofenilborónico (0,37 mmol, 0,058 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,62 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,61-7,65 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,54 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 395 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,020 g, rendimiento 54%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa B) partiendo del 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo (0,042 g, 0,11 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,27 (s, 3H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,56-7,64 (m, 3H), 7,73-7,75 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,56-8,58 (d, 1 H), 9,58 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 339 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
103
Ácido 3-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoico A. 3-Fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo
Se obtuvo (0,310 g, rendimiento 80%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 45 (0,91 mmol, 0,250 g) y del Compuesto intermedio 26 (0,91 mmol, 0,195 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,60 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,90-7,38 (m, 7H), 7,78 (d, J=7,81 Hz, 1H), 8,06 - 8,45 (m, 1H), 9,05 (s, 1 H).
IEP/EM (m/e, %): 409 [(M+1)^{+}, 97].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 3-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,258 g, rendimiento 74%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa B) partiendo del 3-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo (0,300 g, 0,73 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 2,31 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,93 - 7,69 (m, 7H,) 7,81 (d, J=7,81 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,08 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 353 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37
104
Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico A. 5-Ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Se obtuvo (0,300 g, rendimiento 99%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 41 (0,67 mmol, 0,150 g) y del Compuesto intermedio 19 (0,67 mmol, 0,179 g).
IEP/EM (m/e, %): 457 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico
Se obtuvo (0,300 g, rendimiento 68%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa B) partiendo del 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo (0,125 g, 0,30 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 0,63 (d cuadripolar, 2H), 0,90 (d cuadripolar, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 7,12 (dd, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 8,46 (m, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 429 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
105
Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico A. 5-Ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Se obtuvo (0,245 g, rendimiento 99%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 41 (0,67 mmol, 0,150 g) y del Compuesto intermedio 18 (0,67 mmol, 0,123 g).
IEP/EM (m/e, %): 373 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,070 g, rendimiento 29%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa B) partiendo del 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo (0,245 g, 0,67 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 0,63 (q, 2H), 0,90 (q, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,38-7,58 (m, 6H), 7,73 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 345 [(M+1)^{+}, 100].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico A. 5-Metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo
Se obtuvo (0,032 g, rendimiento 14%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 46 (0,53 mmol, 0,200 g) y del ácido 2-(trifluorometil)-fenilborónico (0,53 mmol, 0,151 g).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,016 g, rendimiento 55%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa B) partiendo del 5-metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo (0,032 g, 0,072 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 2,01 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 7,28 - 7,37 (m, 1H), 7,46 (d, J=6,25 Hz, 1H), 7,59 - 8,02 (m, 5 H), 8,37 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 9,54 (s, 1 H).
IEP/EM (m/e, %):387 [(M+1)^{+}, 96].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-(6-(3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico A. 2-(6-(3-Clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Se obtuvo (0,165 g, rendimiento 76%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 46 (0,53 mmol, 0,200 g) y del ácido 3-clorofenilborónico (0,53 mmol, 0,124 g).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(6-(3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,118 g, rendimiento 83%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa B) partiendo del 2-(6-(3-clorofenil)-5-metilpiridin- 3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo (0,165 g, 0,40 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 2,28 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 7,23 - 7,42 (m, 1H), 7,43 - 7,83 (m, 7H), 8,43 (d, J=2,73 Hz, 1H), 9,53 (s, 1 H).
IEP/EM (m/e, %): 353 [(M+1)^{+}, 94].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico A. 2-(6-(2-Fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Se obtuvo (0,310 g, rendimiento 74%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 46 (1,06 mmol, 0,400 g) y del ácido 2-fluorofenilborónico (1,60 mmol, 0,224 g).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,262 g, rendimiento 74%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa B) partiendo del 2-(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo (0,310 g, 0,79 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): 2,18 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 7,14 - 7,65 (m, 6H), 7,68 - 7,92 (m, 2H), 8,45 (d, J=2,34 Hz, 1H), 9,55 (s, 1 H).
IEP/EM (m/e, %): 337 [(M+1)^{+}, 96].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoico A. 5-Metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo
Se obtuvo (0,683 g, rendimiento 94%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 46 (1,46 mmol, 0,550 g) y del ácido quinolin-5-ilborónico (2,19 mmol, 0,378 g).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,562 g, rendimiento 85%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa B) partiendo del 5-metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo (0,583 g, 1,37 mmol).
\newpage
Ejemplo 43
110
Ácido 2-(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoico A. 2-(3'-Fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
En un tubo de Schlenck se calentó a 120ºC durante 4,5 horas una mezcla del Compuesto intermedio 46 (1,46 mmol, 0,550 g), 3-fluoro-4-(tributilestannil)piridina (1,46 mmol, 0,564 g), PdCl_{2}dppf.DCM (0,15 mmol, 0,120 g) y Cul (0,42 mmol, 0,080 g) en DMF (10 ml). La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó el disolvente. La mezcla bruta se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se evaporó y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre SiO_{2} eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo, proporcionando 0,360 g (rendimiento 62%) del correspondiente derivado éster.
IEP/EM (m/e, %): 394 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,291 g, rendimiento 72%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa B) partiendo del 2-(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo (0,351 g, 0,89 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,29 (s, 3H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,75-7,79 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,65-8,67 (m, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 322 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
111
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3-ilamino)benzoico A. 5-Metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo
Se obtuvo (0,100 g, rendimiento 50%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 43 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 46 (0,53 mmol, 0,200 g) y de 2-(tributilestannil)pirazina (0,53 mmol, 0,196 g).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 5-Metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,048 g, rendimiento 56%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa B) partiendo del 5-metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo (0,100 g, 0,25 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,20 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 7,20 - 7,40 (m, 2H), 7,54 (dd, J=6,44, 4,88 Hz, 1H), 7,66 (d, J=1,95 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,44 (d, J=3,12 Hz, 1H), 8,55 (d, J=4,68 Hz, 1H), 8,70 (d, J=1,95 Hz, 1H), 9,54 (s, 1 H).
IEP/EM (m/e, %): 338 [(M+1)^{+}, 98].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
112
Ácido 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico A. 5-Ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Se obtuvo (0,043 g, rendimiento 28%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 41 (0,36 mmol, 0,080 g) y del Compuesto intermedio 27 (0,43 mmol, 0,084 g).
IEP/EM (m/e, %): 427 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,028 g, rendimiento 70%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa B) partiendo del 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo (0,043 g, 0,10 mmol).
IEP/EM (m/e, %): 399 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
113
Ácido 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico A. 5-Ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Se obtuvo (0,518 g, rendimiento 55%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 41 (1,1 mmol, 0,250 g) y del Compuesto intermedio 23 (1,12 mmol, 0,300 g).
IEP/EM (m/e, %): 457 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,070 g, rendimiento 27%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa B) partiendo del 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo (0,518 g, 0,61 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 0,65 (q, 2H), 0,94 (q, 2H), 1,86 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,98-7,09 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,73 (m, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 429 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47
114
Ácido 5-cloro-2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico
En un tubo de Schlenck se calentó a 80ºC durante 14 horas, bajo atmósfera de nitrógeno, una mezcla del Compuesto intermedio 49 (0,92 mmol, 0,300 g), ácido 2-fluorofenilborónico (1,10 mmol, 0,154 g), Pd(PPh_{3})_{4} (0,06 mmol, 0,064 g) y K_{2}CO_{3} (2,56 mmol, 0,354 g) en una mezcla de tolueno/metanol (12,5 ml, 4:1). La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de fase inversa fase utilizando agua-acetonitrilo/metanol (1:1) con un gradiente de disolvente desde 100% hasta 0% de agua y proporcionando 0,157 g (rendimiento 49%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 7,4 (m, 5H), 7,9 (m, 4H), 8,7 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 13,6 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 343 [(M+1)^{+}, 100], 345 [(M+1)^{+}, 35]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
115
Ácido 5-cloro-2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,083 g, rendimiento 29%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 47 partiendo del Compuesto intermedio 49 (0,76 mmol, 0,250 g) y el ácido 2-clorofenilborónico (0,91 mmol, 0,143 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 7,3 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,5 (m, 3 H), 7,6 (m, 2 H), 7,7 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,8 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H), 7,9 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 8,6 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 9,7 (s, 1 H), 13,6 (s, 1 H).
IEP/EM (m/e, %): 359 [(M+1)^{+}, 100], 361 [(M+1)^{+}, 60], 363 [(M+1)^{+}, 15].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
116
Ácido 5-cloro-2-(6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,160 g, rendimiento 53%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 47 partiendo del Compuesto intermedio 49 (0,76 mmol, 0,250 g) y del ácido quinolin-5-ilborónico (0,91 mmol, 0,158 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 7,4 (m, 2H), 7,6 (dd, J=8,6, 3,9 Hz, 1H), 7,7 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,8 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,9 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,1 (d, J=8,6 Hz), 1H, 8,6 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,7 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,9 (m, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 376 [(M+1)^{+}, 100], 378 [(M+1)^{+}, 35]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
117
Ácido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico A. 2-(6-(2-Clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de etilo
Se obtuvo (0,141 g, rendimiento 62%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 41 (0,58 mmol, 0,130 g) y del Compuesto intermedio 28 (0,58 mmol, 0,118 g).
IEP/EM (m/e, %): 393 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
Se obtuvo (0,051 g, rendimiento 39%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa B) partiendo del 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de etilo (0,141 g, 0,36 mmol).
IEP/EM (m/e, %): 365 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
118
Ácido 5-cloro-2-(6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,064 g, rendimiento 21%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 47 partiendo del Compuesto intermedio 49 (0,76 mmol, 0,250 g) y del ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico (0,83 mmol, 0,158 g). La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó y el sólido obtenido se lavó con éter dietílico y metanol.
\quad
\delta^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 7,3 (m, 3H), 7,7 (m, 5H), 8,0 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 12,1 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 393 [(M+1)^{+}, 100], 395 [(M+1)^{+}, 35].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
119
Ácido 5-fluoro-2-(6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
En un tubo de Schlenck se calentó a 130ºC durante 14 horas, bajo atmósfera de nitrógeno, una mezcla del Compuesto intermedio 31 (0,91 mmol, 0,200 g), ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico (0,94 mmol, 0,225 g), Cu (0,16 mmol, 0,010 g), Cu_{2}O (0,06 mmol, 0,009 g) y K_{2}CO_{3} (1,01 mmol, 0,140 g) en dietoxietano (1,5 ml). La mezcla bruta se diluyó con agua y acetato de etilo y se filtró a través de Celite. La fase orgánica se evaporó y el residuo sólido se purificó por cromatografía de fase inversa utilizando agua-acetonitrilo/metanol (1:1) con un gradiente de disolvente desde 100% hasta 0% de agua y proporcionando 0,092 g (rendimiento 27%) del producto esperado.
\quad
\delta^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 7,4 (m, 2H), 7,4 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,6 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,9 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,5 (d, J=2,3 Hz, 1H), 9,6 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 377 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
120
Ácido 2-(3'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,082 g, rendimiento 46%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 15 partiendo del Compuesto intermedio 34 (0,56 mmol, 0,100 g) y del Compuesto intermedio 12 (0,55 mmol, 0,253 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,27 (s, 3H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,74-7,77 (m, 2H), 7,86-7,89 (d, 1H), 7,97-8,01 (m, 1H), 8,49-8,51 (d, 1H), 8,63-8,66 (m, 2H), 9,63 (s ancho, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 324 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
121
Ácido 2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico A. 2-(2-(2-Fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Se obtuvo (0,138 g, rendimiento 21%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 37 (1,41 mmol, 0,293 g) y del Compuesto intermedio 14 (1,42 mmol, 0,466 g).
IEP/EM (m/e, %): 380 [(M+1)^{+}, 100].
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B. Ácido 2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,060 g, rendimiento 63%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa B) partiendo del 2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo (0,138 g, 0,29 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 7,3 (m, 4H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,8 (s, 2H), 9,7 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 324 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
122
Ácido 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico A. 2-(6-(2,6-Difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Se obtuvo (0,133 g, rendimiento 48%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 30 (0,76 mmol, 0,156 g) y del Compuesto intermedio 42 (0,76 mmol, 0,150 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,41-1,46 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,35-4,42 (q, 2H), 6,98-7,03 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,41-7,44 (d, 1H), 7,63-7,67 (dd, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,64-8,66 (d, 1H), 9,50 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 369 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,080 g, rendimiento 65%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa B) partiendo del 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,133 g, 0,36 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,25 (s, 3H), 7,14-7,32 (m, 4H), 7,44-7,54 (m, 2H), 7,71-7,72 (d, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H), 8,54-8,55 (d, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 341 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56
123
Ácido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico A. 2-(2-(2-Clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo
Se obtuvo (0,210 g, rendimiento 72%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 15 (0,76 mmol, 0,202 g) y del Compuesto intermedio 36 (0,75 mmol, 0,165 g).
IEP/EM (m/e, %): 380 [(M+1)^{+}, 100], 382 [(M+1)^{+}, 35].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
Se obtuvo (0,170 g, rendimiento 81%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa B) partiendo del 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo (0,210 g, 0,55 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,2 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 7,8 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,9 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,0 (m, 2 H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,3 (m, 1H), 9,4 (s, 2H), 10,0 (s, 1H), 13,8 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 366 [(M+1)^{+}, 100], 368 [(M+1)^{+}, 35].
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Ejemplo 57 
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124 
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Ácido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico A. 2-(2-(2-Clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Se obtuvo (0,203 g, rendimiento 69%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 21 (etapa A) partiendo del Compuesto intermedio 15 (0,74 mmol, 0,200 g) y del Compuesto intermedio 37 (0,75 mmol, 0,165 g).
IEP/EM (m/e, %):396 [(M+1)^{+}, 100], 398 [(M+1)^{+}, 35].
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ácido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,170 g, rendimiento 97%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 27 (etapa B) partiendo del 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5- ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo (0,203 g, 0,51 mmol).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,3 (s, 3H), 7,3 (d, J=3,9 Hz, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,8 (s, 2H), 9,5 (s, 1H), 13,3 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %):340 [(M+1)^{+}, 100], 342 [(M+1)^{+}, 35].
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Ejemplo 58 
\vskip1.000000\baselineskip
125 
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Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(pirrolidine-1-carbonil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,050 g, rendimiento 39%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 47 partiendo del Compuesto intermedio 52 (0,31 mmol, 0,100 g) y del ácido 3-(pirrolidin-1-carbonil)fenilborónico (0,37 mmol, 0,082 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 0,59 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,51 (td, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 402 [(M+1)^{+}, 100].
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Ejemplo 59 
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126 
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Ácido 2-(6-(3-(ciclopropilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,055 g, rendimiento 44%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 47 partiendo del Compuesto intermedio 52 (0,31 mmol, 0,100 g) y del ácido 3-(ciclopropilcarbamoil)fenilborónico (0,38 mmol, 0,077 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,84 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,39-3,48 (m, 4H), 7,27 (s, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,39 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 416 [(M+1)^{+}, 100].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 
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127 
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Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,140 g, rendimiento 39%) siguiendo el método descrito en la preparación del compuesto del Ejemplo 52 partiendo del Compuesto intermedio 14 (1,01 mmol, 0,255 g) y del Compuesto intermedio 54 (1,47 mmol,
0,261 g).
\quad
\delta^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,6 (d, J=5,1 Hz, 2H), 0,9 (d, J=8,2 Hz, 2H), 1,9 (m, 1H), 7,2 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,0 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,8 (s, 2Hmle), 9,5 (s, 1H) 13,2 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 350 [(M+1)^{+}, 100].
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Actividad farmacológica Ensayo de inhibición de la actividad de la DHODH humana
La actividad de la DHODH y su inhibición se estudiaron usando un ensayo de reducción del cromógeno con DCIP (2,6-diclorofenol-indofenol). La oxidación del sustrato (Dihidroorotato, L-DHO), así como la reducción del co-sustrato (coenzima Q, CoQ) se acopla a la reducción del cromógeno, por tanto la actividad enzimática resulta en una pérdida de la absorbancia del cromógeno a 600 nm.
Se incubaron extractos enzimáticos (8 \mul, \sim1,5 \mug de proteína humana) en placas de 96 pocillos. La mezcla de ensayo (200 \mul) contenía 200 \muM de CoQD, 100 \muM de L-DHO, 120 \muM de DCIP en el tampón de ensayo (100 mM de HEPES pH 8,0, 150 mM de NaCl, 10% de glicerol, 0,05% de Triton X-100) y 2 \mul de compuesto de ensayo. Los compuestos se disolvieron en DMSO a una concentración madre de 1 mM, y se ensayaron a diferentes concentraciones que variaban desde 10 \muM a 1 pM para calcular la CI_{50} (concentración de inhibidor requerida para un 50% de inhibición).
La reacción se inició añadiendo la enzima y luego se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de medir la reducción de DCIP por recuento de disminución en absorbancia a 600 nm, usando instrumentación estándar (Spectramax).
Todas las reacciones se llevaron a cabo por duplicado y se representaron las gráficas, que determinan los valores de la CI_{50} para cada compuesto, usando el programa de ordenador ABase.
La Tabla 1 muestra las actividades en ensayos de inhibición de la DHODH humana de algunos compuestos de la presente invención que muestran que estos compuestos son potentes inhibidores de la DHODH.
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TABLA 1 
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128
129
Ensayo funcional: Inhibición de la proliferación de linfocitos
Se prepararon células mononucleares de sangre periférica (abreviadamente en inglés PBMC) de voluntarios sanos usando centrifugación en gradiente de densidad en Ficoll. Las células se sembraron a 1x10^{5} células por pocillo, en placas de fondo plano de 96 pocillos en RPMI 1640 suplementado con 5% de suero fetal de bovino, 2 mM de L-glutamina y penicilina/estreptomicina. Luego, se activaron las PBMC con 1 \mug/ml de fitohemaglutinina (PHA, Sigma) y se incubaron con una serie de diluciones de diferentes concentraciones de compuestos de ensayo durante 3 días. Después de este periodo, las células se pulsaron con 0,5 \muCi por pocillo de timidina tritiada y se incubó durante la noche. A continuación, los cultivos se recogieron en papeles de filtro y se contaron con un contador \beta. Los valores de la CI_{50} para cada compuesto se calcularon a partir de las curvas respectivas de dosis-respuesta.
Los compuestos de la invención que han sido ensayados de este modo tenían una CI_{50} de menos de 10 \muM. Los compuestos preferidos de la invención tenían una CI_{50} de menos de 4 \muM, preferiblemente inferior a 2 \muM, más preferiblemente inferior a 1 \muM.
Como muestran estos resultados, los compuestos de la invención inhiben eficazmente la DHODH, inhibiendo por tanto la proliferación de células con alto recambio (número de ciclos celulares), en particular linfocitos.
Los derivados de los ácidos azabifenilaminobenzoicos de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que son conocidos por ser susceptibles de mejorar por tratamiento con inhibidores de la dihidroorotato-deshidrogenasa. Tales enfermedades incluyen, pero sin limitación a las mismas, artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
Por consiguiente, los derivados de los ácidos azabifenilaminobenzoicos de la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o sus sales pueden usarse en un método de tratamiento de trastornos del cuerpo humano o animal, que comprende administrar a un sujeto que requiere dicho tratamiento una cantidad eficaz del derivado del ácido azabifenilaminobenzoico de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los derivados de los ácidos azabifenilaminobenzoico de la invención también pueden combinarse con otros compuestos activos en el tratamiento de enfermedades que son conocidos por ser susceptibles de mejorar por tratamiento con un inhibidor de la dihidroorotato-deshidrogenasa.
Las combinaciones de la invención pueden comprender opcionalmente una o más sustancias activas adicionales que son conocidos por ser útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y del sistema inmune, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásticas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales, y enfermedades infecciosas, tales como: (a) anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa, tales como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution, (b) compuestos antimetabolitos, tales como Mizoribina, Ciclofosfamida y Azatiopirina, (c) inhibidores de Calcineurina (PP-2B)/inhibidores de la expresión de INS, tales como Ciclosporina A, Tacrolimus y ISA-247 de Isotechnika, (d) inhibidores de ciclooxigenasa, tales como Aceclofenaco, Diclofenaco, Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Cimicoxib y LAS-34475 de Laboratorios Almirall, S.A., (e) antagonistas de TNF-alfa, tales como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept, (f) Inhibidores de la activación de NF-kappaB (NFKB), tales como Sulfasalazina e Iguratimod, (g) antagagonistas del receptor IL-1, tales como Anakinra y AMG-719 de Amgen, (h) inhibidores de dihidrofolato-reductasa (DHFR), tales como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea, (i) inhibidores de inosina-5'-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), tales como Mizoribina, Ribavirina, Tiazofurina, Amitivir, Micofenolato mofetil, Ribamidina y Merimepodib, (j) Glucocorticoides, tales como Prednisolona, Metilprednisolona, Dexametasona, Cortisol, Hidrocortisona, Acetónido de triamcinolona, Acetónido de fluocinolona, Fluocinonida, Pivalato de clocortolona, Aceponato de hidrocortisona, Suleptanato de metilprednisolona, Butirato-propionato de betametasona, Deltacortisona, Deltadeshidrocortisona, Prednisona, fosfato de Dexametasona sodio, Triamcinolona, valerato de Betametasona, Betametasona, succinato de Hidrocortisona sodio, fosfato de prednisolona sodio, Probutato de hidrocortisona y Difluprednato, (k) anticuerpos monoclonales anti-CD20, tales como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de Trubion Pharmaceuticals, (I) terapias celulares para células B dianas, tales como BLYSS, BAFF, TACI-Ig y APRIL, (m) inhibidores de p38, tales como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), Edisilato de clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 (de BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline), KC-706 (de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo), SC-80036, SD-06 (todos de Pfizer), RWJ-67657 (de R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos de Roche), AVE-9940 (de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios), TA-5493 (de Tanabe Seiyaku), y VX-745, VX-702 (todos de Vertex) y los compuestos reividindicados o descritos en las publicaciones de patentes españolas P200600396 y P200602174, (n) inhibidores de Jak3, tales como CP690550 de Pfizer, (o) inhibidores de Syk, tales como R-112, R-406 y R-788 todos de Rigel, (p) inhibidores de MEK, tales como ARRY 142886, ARRY-438162 (todos de Array Biopharma), AZD-6244 (de AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (todos de Pfizer), (q) antagonistas del receptor P2X7, tales como AZD-9056 de AstraZeneca, (r) agonistas de S1P1, tales como Fingolimod, CS-0777 de Sankyo y R-3477 de Actelion, (s) anticuerpos monoclonales anti-CD49, tales como Natalizumab, (t) inhibidores de integrinas, tales como Cilengitide, Firategrast, hidrocloruro de Valategrast, SB-273005, SB-683698 (todos de Glaxo), HMR-1031 de Sanofi-Aventis, R-1295 de Roche, BMS-587101 de BMS y CDP-323 de UCB Celltech, (u) anticuerpos monoclonales anti-CD88, tales como Eculizumab y Pexelizumab, (v) antagosnistas del receptor IL-6, tales como CBP-1011 de Inkine y C-326 de Amgen, (w) anticuerpos monoclonales anti IL-6, tales como Elsilimomab, CNTO-328 de Centocor y VX-30 de Vaccinex, (x) anticuerpos monoclonales anti-CD152, tales como lpilimumab y Ticilimumab, (y) proteínas de fusión que comprenden el dominio extracelular del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos humanos (CTLA-4) unidos a porciones de inmunoglobulina Cl humana, tales como Abatacept, (z) agentes útiles en el tratamiento de trastornos de los huesos, tales como Bisfofonatos, tales como Tiludronato disodio, Clodronato disodio, Pamidronato disodio, Etidronato disodio, Xidifona (sal de K, Na), Alendronato sodio, Neridronato, Dimetil-APD, sal sódica del ácido olpadrónico, ácido minodrónico, Apomina, Ibandronato sodio hidrato y Risedronato sodio, (aa) inhibidores de Try-quinasa VEGF, tales como Pegaptanib octasodio, succinato de Vatalanib, Sorafenib, Vandetanib, malato de Sunitinib, Cediranib, hidrocloruro de Pazopanib y AE-941 de AEterna Zentaris, (bb) otros compuestos eficaces en enfermedades autoimmune, tales como sales de oro, hidroxicloroquinina, Penicilamina, K-832, SMP114 y AD452, (cc) Inhibidores de nucleósidos de purina-fosforilasa, tales como hidrocloruro de Forodesina, R-3421 de Albert Einstein College of Medicine, CI-972 y CI-1000 ambos de Pfizer, (dd) anticuerpos monoclonales Anti-RANKL, tales como Denosumab, (ee) anticuerpos monoclonales anti-CD25, tales como Inolimomab, Dacliximab, Basiliximab y LMB-2 del US National Cáncer Institute, (ff) inhibidores de histona-desacetilasa (HDAC), tales como Divalproex sodio, Acetildinalina, Depsipéptidos, butirato de sodio, fenilbutirato de sodio, Vorinostat, MS-27-275 de Mitsui, ácido valproico, Piroxamida, Tributirina, PX-105684 de TopoTarget, MG-0103 de MetilGene, G^{2}M-777 de TopoTarget y CG-781 de Celera y (gg) anticuerpos monoclonales anti-factor estimulante de colonias (GM-CSF), tales como KB-002 de KaloBios.
Cuando los derivados de los ácidos azabifenilaminobenzoico de la invención se usan para el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis puede ser ventajosos usarlos en combinación con otros compuestos activos que son conocidos por ser útiles en el tratamiento de dichas enfermedades, tales como artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
Los compuestos activos particularmente preferidos que pueden combinar con los derivados de los ácidos azabifenilaminobenzoicos de la invención para tratar o prevenir artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis o sarcoidosis son: (a) anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa, tales como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution, (b) antagonistas del TNF-alfa, tales como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept, (c) inhibidores de Calcineurina (PP-2B)/inhibidores de la expresión de INS, tales como Ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 de Isotechnika, (d) antagonistas del receptor IL-1, tales como Anakinra y AMG-719 de Amgen, (e) anticuerpos monoclonales anti-CD20, tales como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de Trubion Pharmaceuticals, (f) inhibidores de p38, tales como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), edisilato de Clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 (de BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline), KC-706 (de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo), SC-80036, SD-06 (todos de Pfizer), RWJ-67657 (de R. W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos de Roche), AVE-9940 (de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios), TA-5493 (de Tanabe Seiyaku), y VX-745, VX-702 (todos de Vertex) y los compuestos reivindicados o descritos en las publicaciones de patentes españolas P200600396 y P200602174, (g) inhibidores de la activación de NF-kappaB (NFKB), tales como Sulfasalazina e Iguratimod y (h) inhibidores de la dihidrofolato-reductasa (DHFR), tales como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea.
Las combinaciones de la invención pueden usarse en el tratamiento de trastornos que son susceptibles de mejorar por inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa. Así, la presente solicitud abarca métodos de tratamiento de estos trastornos, así como el uso de las combinaciones de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
Los ejemplos preferidos de tales trastornos son artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis, más preferiblemente artritis reumatoide, artritis psoriática y psoriasis y siendo el más preferible artritis reumatoide.
Los compuestos activos en las combinaciones de la invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, dependiendo de la naturaleza del trastorno a tratar, por ejemplo, por vía oral (tales como jarabes, comprimidos, cápsulas, pastillas, preparaciones de liberación controlada, preparaciones de disolución rápida, etc.); por vía tópica (tales como cremas, pomadas, lociones, pulverizaciones nasales o aerosoles, etc.); por inyección (subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) o por inhalación (en forma de un polvo soco, una solución, una dispersión, etc.).
Los compuestos activos de la combinación, es decir, el inhibidor de la dihidroorotato-deshidrogenasa de la invención, y los otros compuestos activos opcionales pueden administrarse juntos en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones adecuadas para administración separada, simultánea, concomitante o secuencial por la misma o diferente vía.
Otra realización de la presente invención consiste en un kit de partes que comprende un inhibidor de la dihidroorotato-deshidrogenasa de la invención junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con otro compuesto activo útil en el tratamiento de la artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
Otra realización de la presente invención consiste en un envase que comprende un inhibidor de la dihidroorotato-deshidrogenasa de fórmula (I) y otro compuesto activo útil en el tratamiento la artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitarias y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse en unidades individuales, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo cada uno de ellas una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida del tipo aceite en agua o del tipo agua en aceite. B ingrediente activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.
Una formulación de jarabe consistirá generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con agente aromatizante o colorante.
Cuando la composición está en forma de un comprimido, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico rutinariamente utilizado para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, talco, gelatina, goma acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa.
Los comprimidos pueden prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos propiamente dichos pueden prepararse comprimiendo en un máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de libre fluidez, tales como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente inerte líquido. Los comprimidos pueden estar opcionalmente revestidos o ranurados y pueden formularse de modo que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen.
Cuando la composición está en forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación habitual, por ejemplo usando los vehículos antes mencionados en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula de gelatina blanda puede considerarse cualquier vehículo farmacéutico comúnmente usado para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones de polvo seco para administración tópica a los pulmones por inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blísteres de por ejemplo hoja de aluminio laminado, para su uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen generalmente una mezcla de polvo para la inhalación del compuesto de la invención y un polvo base adecuado (sustancia vehículo) tales como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 2 \mug y 150 \mug de cada ingrediente terapéuticamente activo. Alternativamente, el (los) ingrediente(s) activo(s) puede(n) presentarse sin excipientes.
Las composiciones típicas para administración nasal incluyen las mencionadas anteriormente para la inhalación e incluyen además composiciones no presurizadas en forma de una solución o suspensión en un vehículo inerte, tal como agua opcionalmente en combinación con excipientes convencionales, tales como tampones, agentes anti-microbianos, agentes modificadores de la tonicidad y agentes modificadores de la viscosidad, pudiendo dichas composiciones ser administradas por una bomba nasal.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo una crema, pomada, loción o pasta o están en forma de un emplasto, parche o membrana medicados.
Preferiblemente la composición es una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula o dosis de aerosol medida, de modo que el paciente puede administrarse una sola dosis.
La cantidad de cada compuesto activo que se requiere para conseguir un efecto terapéutico variará naturalmente con el compuesto activo particular, la vía de administración, el sujeto que reciba el tratamiento, y el estado o enfermedad particular que se trate.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 2-2000 mg de compuesto activo por día. Las dosis diarias pueden administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente en 1 a 4 veces al día. Preferiblemente, los ingredientes activos se administran una o dos veces al día.
Cuando se usan combinaciones de compuestos activos, se considera que todos los agentes activos podrían ser administrados al mismo tiempo, o en tiempos muy próximos. Alternativamente, uno o dos agentes activos podrían tomarse por la mañana y el(los) otro(s) más tarde durante el mismo día. En otras situaciones, uno o dos agentes activos podrían tomarse dos veces al día y el(los) otro(s) una vez al día, ya sea al mismo tiempo, en la forma en que se toma una dosis dos veces al día o ya sea. por separado. Preferiblemente al menos dos, y más preferiblemente, todos los agentes activos se deben tomar juntos al mismo tiempo. Preferiblemente, al menos dos, y más preferiblemente todos los agentes activos se deben administrar en forma de una mezcla.
Las siguientes formas de preparación se citan como ejemplos de formulación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Composición 1
Se prepararon 50.000 cápsulas, conteniendo cada una 100 mg de ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluoro-metoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico (ingrediente activo), de acuerdo con la formulación siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
130 
\vskip1.000000\baselineskip
Método
Los ingredientes anteriores se tamizaron a través de un tamiz de malla 60, y se cargaron en un mezclador adecuado y el producto resultante se cargó en 50.000 cápsulas de gelatina.
\newpage
Ejemplo de Composición 2
Se prepararon 50.000 comprimidos, conteniendo cada uno 50 mg de ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluoro-
metoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico (ingrediente activo) a partir de la formulación siguiente:
131 
\vskip1.000000\baselineskip
Método
Todos los materiales en forma de polvo se hicieron pasar a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,6 mm, luego se mezclaron en un mezclador adecuado durante 20 minutos y por compresión se transformaron en comprimidos de 300 mg usando un disco de 9 mm y troqueles biselados planos. El tiempo de disgregación de los comprimidos fue de 3 minutos aproximadamente.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula (I)
133
en donde:
\quad
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4}, -CF_{3}, y -OCF_{3},
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupo alquilo C_{1-4},
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos -COOR^{5}, -CONHR^{5}, tetrazolilo, -SO_{2}NHR^{5} y -CONHSO_{2}R^{5}, en donde R^{5} se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4} lineales o ramificados,
\quad
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C_{1-4},
\quad
G^{1} representa un grupo seleccionado de N y CR^{6} en donde R^{6} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, grupo heteroarilo C_{5-7} monociclico que contiene N, grupo heterociclilo C_{3-7} monociclico que contiene N y un grupo arilo C_{6-10} que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y un grupo alquilo C_{1-4},
\quad
G^{2} representa un grupo seleccionado de:
-
\vtcortauna un anillo heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene un átomo de nitrógeno que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4}, cicloalcoxi C_{3-4}, -CF_{3}, -OCF_{3}, y -CONR^{7}R^{8}, en donde R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno, grupos alquilo C_{1-4} lineales o ramificados, grupos cicloalquilo C_{3-7}, o R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de fórmula
134
\quad
en donde n es un número entero de 0 a 3,
y
-
\vtcortauna un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4}, cicloalcoxi C_{3-4}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONR^{7}R^{8}, oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo, en donde los grupos oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo están opcionalmente sustituidos por un grupo alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-7} y en donde R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de átomo de hidrógeno, grupos alquilo C1 a lineales o ramificados, grupos cicloalquilo C_{3-7}, o R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de fórmula
135
\quad
en donde n es un número entero de 0 a 3
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-4} y -CF_{3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en grupos metilo y ciclopropilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R^{1} es un grupo ciclopropilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^{2} se selecciona de un átomo de hidrógeno o halógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde R^{2} es un átomo de hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^{3} se selecciona del grupo que consiste en -COOR^{5}, -CONHR^{5} y grupos tetrazolilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R^{3} es un grupo -COOH.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde G^{1} se selecciona del grupo que consiste en átomos de nitrógeno y grupos CH, C(CH_{3}), C(ciclopropilo), C(fenilo) y C(CF_{3}).
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde G^{2} representa un grupo seleccionado de grupos fenilo, piridilo, quinolinilo, pirimidinilo y pirazinilo opcionalmente sustituidos.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde G^{2} representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en grupos fenilo, 4-piridilo, 5-quinolinilo y 2-pirazinilo opcionalmente sustituidos.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} se selecciona de un grupo metilo o ciclopropilo, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, R^{3} es un grupo - COOH, R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, G^{1} se selecciona de átomos de nitrógeno y grupos CH, C(CH_{3}), C(ciclopropilo), C(fenilo) y C(CF_{3}) y G^{2} representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en grupos fenilo, 4-piridilo, 5- quinolinilo y 2-pirazinilo opcionalmente sustituidos.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de:
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-fluorobenzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 5-bromo-2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 5-cloro-2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(5-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-(trifluorometil)benzoico
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-(trifluorometil)benzoico
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-6-metilbenzoico
Ácido 5-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(5-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(3-Metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico
5-Metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
5-Metil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Ácido 2-(5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(5-Ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 2-(6-(2-fluoro-5-isopropoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 2-(6-(3-ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(3-Ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 2-(6-(2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(2-Clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 2-(6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(3-Carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(3-Metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(3-(Dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 2-(6-(3-Isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoico
2-(6-(3-Isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 3-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico
3-Metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo
Ácido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 3-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoico
3-Fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo
Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3- ilamino)benzoico
5-Ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico
5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
5-metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo
Ácido 2-(6-(3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 2-(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoico
5-Metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo
Ácido 2-(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(3'-Fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3-ilamino)benzoico
5-Metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc.butilo
Ácido 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico
5-Ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Ácido 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3- ilamino)benzoico
5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Ácido 5-cloro-2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 5-cloro-2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 5-cloro-2-(6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
2-(6-(2-Clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de etilo
Ácido 5-cloro-2-(6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 5-fluoro-2-(6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
Ácido 2-(3'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(2-(2-Fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Ácido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
2-(2-(2-Clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo
Ácido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico
2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc.butilo
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(pirrolidine-1-carbonil)fenil)piridin-3- ilamino)benzoico
Ácido 2-(6-(3-(ciclopropilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la deshidroorotato-deshidrogenasa.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
17. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la deshidroorotato-deshidrogenasa.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el estado patológico o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
19. Un producto de combinación, que comprende (i) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14; y (ii) otro compuesto seleccionado de:
a.
Anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa, tales como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution
b.
Antagonistas de TNF-alfa, tales como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept
c.
Inhibidores de calcineurina (PP-2B)/Inhibidores de la expresión de INS, tales como ciclosporina A, Tacrolimus y ISA-247 de Isotechnika
d.
Antagonistas del receptor IL-1, tales como Anakinra y AMG-719 de Amgen
e.
Anticuerpos monoclonales anti-CD20, tales como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de Trubion Pharmaceuticals
f.
Inhibidores de p38, tales como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), edisilato de clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 (de BSM), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmitKline), KC-706 (de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo), SC-80036, SD-06 (todos de Pfizer), RWJ-67657 (de R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos de Roche), AVE-9940 (de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios), TA-5493 (de Tanabe Seiyaku), y VX-745 y VX-702 (todos de Vertex)
g.
Inhibidores de la activación de NF-kappaB (NFKB), tales como Sulfasalazina y Iguratimod
h.
Inhibidores de la dihidrofolato-reductasa (DHFR), tales como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea.
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