JP4804737B2

JP4804737B2 - カルシウム含有速崩壊性固形製剤

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Publication number: JP4804737B2
Application number: JP2004314626A
Authority: JP
Inventors: 隆充植戸; 政稔本城; 博之阪口; 真人鳴島
Original assignee: Fancl Corp
Current assignee: Fancl Corp
Priority date: 2004-10-28
Filing date: 2004-10-28
Publication date: 2011-11-02
Anticipated expiration: 2024-10-28
Also published as: JP2006124321A

Description

本発明はカルシウム含有速崩壊性固形製剤に関する。

現代の高齢化社会において骨粗鬆症が社会的問題となっている。骨量を保ち、骨粗鬆症を予防するには、カルシウムを摂取し続けることが不可欠となる。
近年、消費者の服用のし易さを考慮した剤形として、水なしで服用できる錠剤の開発が望まれている。通常、錠剤などの固形製剤を服用する際には水を必要とし、利便性に欠けるという問題がある。また、大きい錠剤や、服用数量が多い錠剤は飲みにくいという問題がある。特に嚥下困難な患者や、小児、高齢者では咽喉につかえることにより、窒息することもある。一方、チュアブル錠では水を必要としないが、咀嚼力や歯が弱い小児や高齢者には適さない。これらの問題を解決する為に、口腔内で速やかに崩壊する剤形がある。
しかしながら、カルシウムの栄養所要量は３０歳で６００ｍｇと多い為、例えばその半量（３００ｍｇ）を摂取させるような製剤を作成しようとすると、非常に粒数が多くなる。粒数を減らすとカルシウム配合率が高くなり、崩壊性が遅延する為、カルシウムを高含有した速崩壊性の製剤は未だ開発されていないのが現状である。

従来技術として、速崩壊性製剤に関する従来特許としては、エリスリトールやマンニトールを配合した速崩壊性製剤に関するもの（特許文献１及び特許文献２）がある。特許文献１は、エリスリトールを配合することで速崩壊性を付与した圧縮組成物に関するものであり、同じく特許文献２はマンニトールを配合することで速崩壊性を付与した製剤に関するものである。しかしながら、エリスリトールやマンニトールは成形性に乏しく、製剤化するには多くの賦形剤が必要となり、粒数が増える結果となる。
また、同じく固形医薬製剤に関する特許がある（特許文献３）。特許文献３は、医薬成分に、エリスリトール、結晶セルロース、及び崩壊剤を配合することで速崩壊性を付与しているが、使用する崩壊剤が医薬品添加物であるクロスポビドンであり、食品には使用できない。
錠剤を多孔性にすることで速崩壊性を付与した特許としては、特許文献４がある。特許文献４は、糖アルコールと澱粉を混練して浸潤塊にした後に圧延して成形し、更に減圧乾燥することで多孔性にして速崩壊性を付与した。しかしながら、製造方法が煩雑であり、特殊装置が必要であることから、汎用性に劣る製法である。
製法を工夫した特許では特許文献５がある。特許文献５は、薬効成分と糖類に水を添加して湿らせ、湿潤粉体を打錠した後に乾燥することで速崩壊性を付与するものである。しかしながら、水と共存させることで劣化するような有効成分には用いることが難しく、更に、湿潤した錠剤を乾燥させる特殊な装置が必要であるという問題がある。
一方、カルシウム含有製剤に関しては、アクリル酸系重合体を配合したチュアブル錠（特許文献６）や、粘度の異なるヒドロキシアルキルセルロースを配合したチュアブル錠（特許文献７）、ポビドン又はコポリビドンを配合したチュアブル錠（特許文献８）があるが、アクリル酸系重合体やヒドロキシアルキルセルロース、ポビドン、コポリビドンは食品には使用できない。
したがって、煩雑な工程や特殊な製造設備を要することなく、かつ崩壊性に優れたカルシウム高含有製剤を開発する必要がある。

国際公開番号ＷＯ９８／０２１８５号公報特開２００１−５８９４４号公報特開平１０−１８２４３６号公報特開２００３−１３７８１５号公報特許第３０６９４５８号公報特開平９−１９４３８１号公報特許第２９９５２２６号公報特開２００１−１３１０７６号公報

本発明は、カルシウムを高含有し、且つ、口腔内に入れたときに速やかに崩壊する固形製剤を、煩雑な工程や特殊な製造設備を要することなく提供することを目的とする。

本発明者らはこれらの課題を解決するために鋭意検討した結果、ガラクトマンナン溶液でカルシウム素材を造粒し、打錠すると、口腔内に入れたときに速やかに崩壊するカルシウム含有速崩壊性固形製剤が得られることを見出し、本発明に至った。

即ち、本発明は
１．カルシウム含有素材３〜８０質量部とガラクトマンナン０．０１〜３０．０質量部及びセルロースを含有し、ガラクトマンナン溶解液の粘度が８０mPa・s〜２０００mPa・sである溶液を用いてカルシウム含有素材を含む粉末を造粒し、次いで打錠して得られるカルシウム含有素材を含む粉末を造粒し、打錠して得られる速崩壊性錠剤であって、カルシウム含有素材は、ドロマイト、卵殻カルシウム、帆立貝殻カルシウム、カキ貝殻カルシウム、珊瑚カルシウム、ウニ殻カルシウム、石化海藻カルシウム、真珠カルシウム、牛骨カルシウム、魚骨粉カルシウム、魚鱗片カルシウム、等の焼成カルシウム、あるいは未焼成カルシウム等の天然カルシウム高含有物、または、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、塩化カルシウム等のカルシウム塩のいずれか又は複数であって、口腔内崩壊時間が34秒以内であること、を特徴とする速崩壊性錠剤、
２．賦形剤として、糖質類、デンプン類から選ばれる１種又は２種以上を含むことを特徴とする１．記載の速崩壊性錠剤、
３．カルシウム含有素材の粒子径が２５０μｍ以下であることを特徴とする１．または２．記載の速崩壊性錠剤。
４．ガラクトマンナンの平均分子量が１０００００Da以下であることを特徴とする１．〜３．のいずれかに記載の速崩壊性錠剤、
５．食品であることを特徴とする１．〜４．のいずれかに記載の速崩壊性錠剤、に関する。

本発明に依れば、崩壊性に極めて優れたカルシウム含有速崩壊性固形製剤を、特殊な装置・製法を用いることなく、汎用されている方法で容易に製造できる。
崩壊性に優れたカルシウムを高含有した固形製剤を提供できる。

以下に本発明を詳細に説明する。
本発明でいう速崩壊性固形製剤とは、口腔内に入れたときに速やかに崩壊する固形製剤のことである。

本発明に用いられるカルシウム含有素材としては、ドロマイト、卵殻カルシウム、帆立貝殻カルシウム、カキ貝殻カルシウム、珊瑚カルシウム、ウニ殻カルシウム、石化海藻カルシウム、真珠カルシウム、牛骨カルシウム、魚骨粉カルシウム、魚鱗片カルシウム、等の焼成カルシウム、あるいは未焼成カルシウム等の天然カルシウム高含有物、または、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、塩化カルシウム等のカルシウム塩など、利用可能なすべての市販品を挙げることができる。
カルシウム含有素材の配合量としては、３〜８０質量％、好ましくは４〜７０質量％、特に好ましくは５〜６０質量％が望ましい。カルシウム素材の配合量がこの範囲を下回ると、カルシウム量が少なくなり、多量の錠剤を摂取しなければならなくなる。また、この範囲を越えると、成形性が乏しくなり、流通に耐え得る錠剤を得ることが困難になる。
また、カルシウム素材の粒子径は２５０μｍ以下、好ましくは２３０μｍ以下、特に好ましくは２００μｍ以下が望ましい。粒子径が大きいと、口腔内でざらつきが生じる。また、製造時に偏析が生じ、含量均一性に欠ける製剤となる。

ガラクトマンナンとは、ガラクトースとマンノースのみで構成される多糖のことであり、マンノース主鎖にガラクトースが置換基としてα−１，６結合した構造である。特にマメ科植物の種子の胚乳部分に多く含まれていることが知られている。工業的には、まず種皮を除いた胚乳を粉砕し、水または温水に浸した溶液を濾過した後アルコールを添加して沈殿させたり、凍結乾燥したりしてガラクトマンナンを単離できる。また、得られたガラクトマンナンを酵素処理し、分子量の小さいガラクトマンナン分解物を製造することも可能であり、本発明においてはいずれのガラクトマンナンも使用できる。
ガラクトマンナンの配合割合としては、０．０１〜３０質量％、好ましくは０．０１〜２５質量％、特に好ましくは０．０１〜２０質量％が望ましい。ガラクトマンナンの量が３０質量％を越えると、カルシウム配合素材の配合割合が減る為、その結果、摂取量が多くなり、消費者や患者の負担が増えることとなる。ガラクトマンナン配合量がこの０．０１質量％を下回ると、成形性が乏しくなり、錠剤が割れたり摩損したりすることがある為、上記範囲内であることが望ましい。

本発明に用いられる賦形剤としては、糖質類、デンプン類、セルロース類などが挙げられる。
糖質類としては、ショ糖、乳糖、麦芽糖、ブドウ糖、トレハロース、還元乳糖、還元麦芽糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトールなど使用可能なすべての市販品を挙げることができる。

デンプン類としては、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、タピオカ澱粉、ハイアミロース澱粉、ヒドロキシプロピル澱粉、澱粉加水分解物、酢酸澱粉、リン酸澱粉、オクテニルコハク酸澱粉、カルボキシメチル澱粉、リン酸架橋澱粉、酸化澱粉、ジアルデヒド澱粉、酸処理澱粉、次亜塩素酸ソーダ処理澱粉など、使用可能なすべての市販品を挙げることができる。

セルロース類としては、結晶セルロース、粉末セルロース、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど、使用可能なすべての市販品を挙げることができる。
これら賦形剤は、１種又は２種以上を用いることができる。

本発明の剤形としては、錠剤や顆粒剤である事が望ましい。

また、製造性を高める目的で、下記のような不活性成分を含有させることもできる。本発明における不活性成分としては、デキストリン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム、トラガントガム、プルラン、カラギーナン、寒天、ゼラチン、大豆食物繊維、植物硬化油、植物油脂末、カルナウバロウ、カカオ脂末、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等の使用可能なすべての市販品を挙げることができる。
更に、必要に応じて、味付け、風味を改善する目的で、果汁パウダーや香料等を配合することができる。

本発明の錠剤は、その形状および重量に左右されることはなく、これらは一般的な製造方法に準じて製造されるが、カルシウム含有素材をガラクトマンナン溶液を用いて造粒し、得られた顆粒を成形する方法が望ましい。
ガラクトマンナンを水に溶解する場合、ガラクトマンナンの分子量によって溶解度や得られた溶液の粘度が異なってくる。
ガラクトマンナンの分子量は特に規定が無いが、ガラクトマンナンを酵素処理して、分子量を１０００００Da以下にしたものが特に望ましい。
また、水溶液の粘度は、２０００ｍPa・ｓ以下であると望ましい。２０００ｍPa・ｓ以上の粘度になると、造粒する際に分散性が悪くなり、得られる顆粒の粒度や強度が不均一なものとなってしまう。
造粒方法は、汎用性を考慮すると流動層造粒法や攪拌造粒法、押し出し造粒法などが望ましい。

本発明の速崩壊性固形製剤は、例えばカルシウム含有素材をそのまま、または糖質類、デンプン類、セルロース類と均等に混和したものを、ガラクトマンナン水溶液を用いて造粒して顆粒状とした後、常法に従って圧縮成形することによって製造できる。このとき、前記賦形剤や不活性成分を添加しても良い。

圧縮成形する際の圧力は、口腔内での崩壊性、錠剤の硬度から任意に設定すれば良いが、本発明を用いると流通に耐えられるほどの物性を有していても口腔内崩壊時間が大きく損なわれずにすむ。よって、成形圧力や錠剤硬度は通常の錠剤と同程度で良く、成形圧力は１００〜４０００ｋｇ／ｃｍ^２、好ましくは１００〜３５００ｋｇ／ｃｍ^２、特に好ましくは１００〜３０００ｋｇ／ｃｍ^２であり、錠剤硬度が１〜１５ｋｇｆ、好ましくは１〜１３ｋｇｆ、特に好ましくは１〜１０ｋｇｆであると良い。更に、摩損度は３．０％以下、好ましくは２．５％以下、特に好ましくは２．０％以下が良い。

上述のようにして得られる本発明の速崩壊性食品組成物は、口腔内あるいは水の中での崩壊性に優れ、かつ、流通に耐え得る硬度を有している。
本発明で得られる錠剤の口腔内での崩壊時間は、２４０秒以内、好ましくは２１０秒以内、特に好ましくは１８０秒以内であるのが望ましい。また、第十四改正日本薬局方に記載されている「崩壊試験法（１）錠剤」の評価方法に則り試験した場合、４８０秒以内、好ましくは４２０秒以内、特に好ましくは３６０秒以内に崩壊するのが望ましく、それを十分に満足するものである。
本発明のカルシウム含有速崩壊性固形製剤は、子供や高齢者にとって特に服用し易い錠剤となっている。

以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。

カルシウム含有素材としてドロマイトを２０００ｇ、トレハロース１０００ｇ、トウモロコシ澱粉７５０ｇ、結晶セルロース７５０ｇ、キシリトール５００ｇを流動層造粒機（FLO-5M、フロイント産業製）に投入し、流動させながら１０質量％のガラクトマンナン分解物水溶液（８０ｍPa・ｓ）を混合末１００質量部に対し１０質量部になるよう噴霧した後、乾燥減量が２％以下になるように８０℃にて乾燥を行った。乾燥して得られた顆粒と、ショ糖エステル１５ｇをV型混合機（MIX WELL BLENDER V−20、徳寿工作所製）に投入し、５分間混合した。次に、ロータリー打錠機（AP−２２、畑鐡工所社製）を用い、２種類の打錠圧で７５０ｍｇの錠剤を得た。
なお、打錠圧は、錠剤硬度が1.8〜1.9、3.0〜3.1となるように調整した。

噴霧する溶液が３０質量％のガラクトマンナン分解物水溶液（７００ｍPa・ｓ）であること以外は、実施例１と同様にして錠剤を得た。

噴霧する溶液が０．２質量％のガラクトマンナン水溶液（２０００ｍPa・ｓ）であること以外は、実施例１と同様にして錠剤を得た。

カルシウム含有素材としてドロマイトの代わりに帆立貝殻カルシウムを用いること以外は、実施例１と同様にして錠剤を得た。

噴霧する溶液が３０質量％のガラクトマンナン分解物水溶液（７００ｍPa・ｓ）であること以外は、実施例４と同様にして錠剤を得た。

噴霧する溶液が０．２質量％のガラクトマンナン水溶液（２０００ｍPa・ｓ）であること以外は、実施例４と同様にして錠剤を得た。

［比較例１］
１０質量％ガラクトマンナン分解物水溶液の代わりに１０質量％デキストリン水溶液を用いること以外は、実施例１と同様にして錠剤を得た。

［比較例２］
３０質量％ガラクトマンナン分解物水溶液の代わりに３０質量％トレハロース水溶液を用いること以外は、実施例２と同様にして錠剤を得た。

［比較例３］
０．２質量％ガラクトマンナン水溶液の代わりに０．２質量％澱粉のり水溶液を用いること以外は、実施例３と同様にして錠剤を得た。

［比較例４］
１０質量％ガラクトマンナン分解物水溶液の代わりに１０質量％デキストリン水溶液を用いること以外は、実施例４と同様にして錠剤を得た。

［比較例５］
３０質量％ガラクトマンナン分解物水溶液の代わりに３０質量％トレハロース水溶液を用いること以外は、実施例５と同様にして錠剤を得た。

［比較例６］
０．２質量％ガラクトマンナン水溶液の代わりに０．２質量％澱粉のり水溶液を用いること以外は、実施例６と同様にして錠剤を得た。

試験方法１．硬度試験
デジタル硬度計（NEW SPEED CHECKER TS-75N、岡田精工）を用いて、１０錠の硬度を測定し、その平均値を表１に表示した。

試験方法２．口腔内崩壊時間測定
健康な成人男女計５名（２５〜４０歳）の口腔内で、水を含まずに唾液だけで錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定し、その平均値を表１に示した。

表１の通り、実施例１〜６では、いずれも十分な硬度であるにもかかわらず、口腔内崩壊時間が速かった。その速度は、対応する比較例の１／２〜１／３程度と短時間である。また、打錠するにあたっては、特に問題は生じなかった。
一方、比較例では実施例と同じ錠剤硬度でも、口腔内崩壊時間が遅かった。更に、比較例の打錠末は成形性が悪く、また比較例２と５ではスティッキングも見られた。
即ち、口腔内崩壊時間、成形性、打錠性において、実施例は比較例より良好な結果であった。

Claims

カルシウム含有素材３〜８０質量部とガラクトマンナン０．０１〜３０．０質量部及びセルロースを含有し、ガラクトマンナン溶解液の粘度が８０mPa・s〜２０００mPa・sである溶液を用いてカルシウム含有素材を含む粉末を造粒し、次いで打錠して得られるカルシウム含有素材を含む粉末を造粒し、打錠して得られる速崩壊性錠剤であって、カルシウム含有素材は、ドロマイト、卵殻カルシウム、帆立貝殻カルシウム、カキ貝殻カルシウム、珊瑚カルシウム、ウニ殻カルシウム、石化海藻カルシウム、真珠カルシウム、牛骨カルシウム、魚骨粉カルシウム、魚鱗片カルシウム、等の焼成カルシウム、あるいは未焼成カルシウム等の天然カルシウム高含有物、または、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、塩化カルシウム等のカルシウム塩のいずれか又は複数であって、口腔内崩壊時間が34秒以内であること、を特徴とする速崩壊性錠剤。
賦形剤として、糖質類、デンプン類から選ばれる１種又は２種以上を含むことを特徴とする請求項１記載の速崩壊性錠剤。
カルシウム含有素材の粒子径が２５０μｍ以下であることを特徴とする請求項１または２記載の速崩壊性錠剤。
ガラクトマンナンの平均分子量が１０００００Da以下であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。
食品であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の速崩壊性錠剤。