JP2020203854A - 錠剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】舌苔除去に適したざらつきを有し、製造性・錠剤特性にも優れた錠剤の製造方法を提供する。【解決手段】ソルビトールおよびエリスリトールを含有する錠剤の製造方法であって、ソルビトール顆粒とエリスリトール顆粒とを混合し、打錠することを特徴とする、錠剤の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、ソルビトールおよびエリスリトールを含有する錠剤の製造方法に関する。

口臭は、口腔から発せられる不快な臭いを有することをいい、対人関係に影響を及ぼし得る。口臭発生の主要な原因の一つに、舌苔がある。

舌苔の除去を目的として、ざらつきを有するタブレットが知られており、このタブレットはマルチトール、ソルビトール、エリスリトールなどの高溶解度糖類と、パラチニット、マンニトールなどの低溶解度糖類を混合し、得られた混合物を直接打錠することにより得られる（特許文献１）。

また、舌苔除去を目的とするものではないが、２種以上の糖類を含む固形製剤として、Ｄ−ソルビトール、キシリトールおよび還元麦芽糖から選ばれる糖などを含むトローチ剤（特許文献２）、マンニトールおよび／または乳糖とソルビトール粉粒体を含む固形製剤組成物（特許文献３）、エリスリトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、粉末還元麦芽糖水アメおよびマルチトールから選ばれる２種以上の糖アルコールなどを含む固形製剤（特許文献４）などが知られている。
また、エリスリトールとソルビトールとを、９９：１〜８０：２０の質量比で、含水アルコールを噴霧しながら高速撹拌混合して造粒することを特徴とするエリスリトール・ソルビトール混合顆粒の製造方法も知られている（特許文献５）。

しかしながら、ソルビトールとエリスリトールを配合した錠剤の製造方法において、両成分のそれぞれの顆粒を混合し、打錠することを特徴とする方法は、これまで知られていない。

国際公開第２００７／０２６７５５号 特開平６−７２８６０号 特開平５−３１０５５８号 特開２００８−２１４３２５号 特開２００６−３３５６８６号

本発明は、口臭の主原因である舌苔の除去に適したざらつきを有し、服用感に優れ、粉っぽさを感じさせず、さらに、錠剤のワレ・カケが生じないなどの製造性に優れ、硬度および崩壊時間などの錠剤特性においても優れた錠剤およびその製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意検討した結果、ソルビトール顆粒とエリスリトール顆粒とを混合し、打錠することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
［１］ソルビトールおよびエリスリトールを含有する錠剤の製造方法であって、
ソルビトール顆粒とエリスリトール顆粒とを混合し、打錠することを特徴とする、錠剤の製造方法。
［２］錠剤全体に対して、ソルビトールを６０重量％〜９０重量％およびエリスリトールを１０重量％〜４０重量％配合する、［１］に記載の製造方法。
［３］加工デンプンを添加する、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］口臭予防または除去成分を添加する、［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］錠剤の口腔内崩壊時間が３０秒〜１５分である、［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］錠剤が口臭予防または除去用である、［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。

本発明によれば、錠剤に適度のざらつきを付与することで、口臭の主原因である舌苔の除去が期待でき、しかも服用時に粉っぽさを感じさせず服用感に優れた錠剤を提供することができる。
また、本発明によれば、舌苔除去の目的に適した崩壊時間を有し、製造工程や充填工程における錠剤のワレ・カケを低減させる優れた錠剤硬度や錠剤摩損度を有する錠剤を提供することができる。

本発明のソルビトールおよびエリスリトールを含有する錠剤の製造方法は、ソルビトール顆粒とエリスリトール顆粒とを混合し、打錠することを特徴とする。

本発明における「錠剤」（タブレット）としては、例えば、ガム剤、舌下錠、トローチ剤、ドロップ剤、バッカル錠、付着錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などが挙げられ、好ましくはトローチ剤が挙げられる。

本発明における錠剤は、口臭発生の主要な原因の一つである舌苔を除去することができるので、口臭の予防または除去に用いることができる。ここでいう「舌苔」とは、舌に付着した白い苔状のものをいい、これには細菌や食べカス、粘膜のカスが含まれる。

本発明における「ソルビトール顆粒」は、顆粒形態のソルビトールを意味する。ソルビトールとしては、特に限定されず、日本薬局方などに掲載された既知のソルビトールが挙げられる。また、当該ソルビトール顆粒には、上記本発明の効果が生じる限り、ソルビトール以外の添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤など）が含まれていてもよい。
賦形剤としては、例えば、加工デンプン、Ｄ−マンニトール、キシリトール、マルチトール、トレハロース、乳糖、ブドウ糖、果糖、白糖、粉末還元麦芽糖水アメ、イソマルト、還元パラチノース、結晶セルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、エチルセルロース、デキストリン、βーシクロデキストリン、カルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、沈降性炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、酸化チタン、乳酸カルシウム、硫酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、タルク、カオリンなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コポリビドン、アラビアゴム末、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、デキストリンプルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースである
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられ、好ましくは、クロスポビドンである。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウムなどが挙げられる。
矯味剤としては、例えば、ショ糖、スクラロース、キシリトール、アスパルテームなどの天然又は合成甘味剤、ハッカ油、ミントフレーバー、ペパーミントパウダー、ｄｌ−メントール、ｌ−メントールなどの清涼剤が挙げられる。
当該ソルビトール顆粒の粒度は、上記本発明の効果が生じる限り特に限定されないが、例えば、１６メッシュふるいを通過し、１００メッシュふるいに残留するものが挙げられ、好ましくは３０メッシュふるいを通過し、１００メッシュふるいに残留するものが挙げられる。ここで、ふるいおよびふるい方法は、日本薬局方にしたがうことができる。
また、当該ソルビトール顆粒としては、かさ密度が０．３〜０．７ｇ／ｍｌであるものが好ましい。
当該ソルビトール顆粒としては、例えば、ＮＥＯＳＯＲＢ ＸＴＡＢ、ＮＥＯＳＯＲＢ Ｐ（ロケットジャパン）、Ｐａｒｔｅｃｋ ＳＩ（メルク）、などの市販品を用いてもよいし、刊行物に記載されている顆粒の一般的な方法に従って製造してもよい。例えば、押し出し造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、破砕造粒、溶融造粒などの公知の方法を用いることができ、例えば、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）、製剤機械技術ハンドブック（第２版、製剤機械技術研究会設立２０周年記念出版編集委員会編、製剤機械技術研究会）などの刊行物に記載されている方法を用いることができる。

本発明における「エリスリトール顆粒」は、顆粒形態のエリスリトールを意味する。エリスリトールとしては、特に限定されず、日本薬局方などに掲載された既知のエリスリトールが挙げられる。また、当該エリスリトール顆粒には、上記本発明の効果が生じる限り、上記のソルビトール以外の添加剤と同様の添加剤が含まれていてもよい。
また、当該エリスリトール顆粒の粒度は、上記本発明の効果が生じる限り特に限定されないが、例えば、１６メッシュふるいを通過し、１００メッシュふるいに残留するものが挙げられ、好ましくは３０メッシュふるいを通過し、１００メッシュふるいに残留するものが挙げられる。ここで、ふるいおよびふるい方法は、日本薬局方にしたがうことができる。
また、当該エリスリトール顆粒としては、かさ密度が０．３〜０．７ｇ／ｍｌであるものが好ましい。
当該エリスリトール顆粒としては、例えば、エリスリトール顆粒（マイクロフーズジャパン）などの市販品を用いてもよいし、刊行物に記載されている顆粒の一般的な方法に従って製造してもよい。例えば、押し出し造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、破砕造粒、溶融造粒などの公知の方法を用いることができ、例えば、上記で例示した造粒ハンドブックなどの刊行物に記載されている方法を用いることができる。

本発明の錠剤全体におけるソルビトールとエリスリトールの重量比は、上記本発明の効果が生じる限り特に限定されないが、例えば、錠剤全体に対して、ソルビトールを３０〜９５重量％およびエリスリトールを５〜７０重量％の重量比で配合することができ、好ましくは、ソルビトールを６０〜９０重量％およびエリスリトールを１０〜４０重量％の重量比で配合することができる。

本発明における錠剤は、ソルビトール顆粒およびエリスリトール顆粒の外に、本発明の効果を阻害しない限り、製剤技術分野において慣用の薬学的に許容される添加剤を含んでいてもよい。そのような添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、安定化剤、香料などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。

賦形剤としては、上記のソルビトール以外の添加剤として例示したものが挙げられるが、好ましくは、加工デンプンを含む。加工デンプンを添加することにより、水溶性の賦形剤が多く配合される本発明の錠剤における平衡相対湿度（Equilibrium Relative Humidity；ＥＲＨ）を低下させることができ、これにより錠剤の安定性低下を防止することができる。本発明における錠剤のＥＲＨは、例えば約５０％以下であり、好ましくは約４０％以下であり、より好ましくは約２０％以上３０％以下である。
加工デンプンを構成する（または加工デンプンの原料成分である）デンプンとしては、例えば、コメ、モチゴメ、トウモロコシ、モチトウモロコシ、アミロトウモロコシ、モロコシ、コムギ、オオムギ、サトイモ、リョクトウ、バレイショ、ユリ、カタクリ、チューリップ、カンナ、エンドウ、シソエンドウ、クリ、クズ、ヤマノイモ、カンショ、ソラマメ、インゲンマメ、サゴ、タピオカ（キャッサバ）、ワラビ、ハス、ヒシなどの天然デンプン、老化デンプン、架橋デンプンなどが挙げられる。これらのデンプンは、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのデンプンのうち、バレイショ、コムギ、トウモロコシ、コメ、タピオカ、およびカンショから選択された少なくとも一種のデンプンである場合が多い。特に、デンプンとしては、バレイショデンプンなどの天然デンプンが好ましい。
デンプンの加工としては、例えば、架橋化、リン酸化、アセチル化、ヒドロキシプロピル化などのエーテル化、酸化、アルファ化およびこれらの組合せなどが挙げられ、好ましくはアルファ化である。
アルファ化デンプンは、デンプンを水と共に加熱してアルファ化したものであり、これには、デンプン全体がアルファ化されたもの（アルファ化デンプン）、部分的にアルファ化されたもの（部分アルファ化デンプン）の両方が含まれる。具体的には、日本医薬品添加剤協会編の「医薬品添加物事典２０１６」などに記載されたものが挙げられ、市販品としては、例えば、部分アルファ化デンプンＰＣＳ^（Ｒ）、アルファ化デンプンＰＤ−１、アルファ化デンプンＷＢ−１（いずれも旭化成株式会社）などが挙げられる。
本発明の錠剤全体における加工デンプンの割合は、上記本発明の効果が生じる限り特に限定されないが、例えば、錠剤全体に対して、加工デンプンを１〜２０重量％を配合することができ、好ましくは、３〜１０重量％配合することができる。

結合剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤としては、上記のソルビトール以外の添加剤として例示したものが挙げられる。結合剤を含むことにより、ソルビトールまたはエリスリトールを他の成分と共に造粒することができる。また、崩壊剤を含むことにより崩壊遅延を防ぎ、適度な口腔内崩壊時間をもたらすことができる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤を含むことにより打錠時のギシツキを防止することができる。

着色剤としては、例えば、リボフラビン、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。
ｐＨ調節剤としては、例えば、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
安定化剤としては、例えば、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる
香料としては、例えば、Ｌ−メントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。

本発明の錠剤は、さらに口臭予防または除去成分を含み得る。これら口臭予防または除去成分を用いることにより、服用時のざらつきによる物理的な舌苔除去に加え、化学的に口臭を予防または除去することができる。

口臭予防または除去成分としては、例えば、口腔内細菌の殺菌または増殖を抑制する成分、あるいは、口腔内の嫌気性細菌の代謝によって産生され、口臭の原因となる揮発性硫化物（ＶＳＣ；硫化水素、メチルメルカプタン、ジメチルサルファイドなど）を吸着（消臭）させる成分が挙げられる。このような口臭予防または除去成分の割合は、錠剤全体に対して、例えば、０．０１〜２重量％であり、好ましくは０．０１〜１重量％である。
口腔内細菌の殺菌または増殖を抑制する成分としては、例えば、非イオン性殺菌剤、カチオン性殺菌剤、アニオン性殺菌剤、両性殺菌剤、銅化合物、銀化合物、亜鉛化合物、抗菌剤が挙げられる。
非イオン性殺菌剤としては、例えば、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムなどのフッ化物、イソプロピルメチルフェノール（３−メチル−４−イソプロピルメチルフェノール）、チモール、カルバクロール、トリクロサン、オイゲノールなどのフェノール性化合や、シネオール、リモネン、ヒノキチオールが挙げられる。
カチオン性殺菌剤としては、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、塩化ベルベリンが挙げられる。
アニオン性殺菌剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムが挙げられる。
両性殺菌抗菌剤としては、例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、ドデシルジアミノエチルグリシンが挙げられる。
銅化合物としては、例えば、グルコン酸銅、硫酸銅が挙げられる。
銀化合物としては、例えば、銀ゼオライトが挙げられる。
亜鉛化合物としては、例えば、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、酢酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛が挙げられる。
抗菌剤としては、例えば、ω‐メチルチオアルキルイソチオシアナートを含む香料が挙げられる。
ＶＳＣを吸着（消臭）させる成分としては、例えば、銅クロロフィリンナトリウムなどが挙げられる。
口臭予防または除去成分としては、塩化セチルピリジニウムなどのカチオン性殺菌剤が好ましく用いられる。

本発明の錠剤は、さらに舌苔除去作用を有する酵素、舌苔除去作用を向上させる効果を有する酵素、静菌剤を含み得る。このような口臭予防または除去成分の割合は、錠剤全体に対して、例えば、０．１〜１０重量％であり、好ましくは０．５〜３．５重量％である。
舌苔除去作用を有する酵素または舌苔除去作用を向上させる効果を有する酵素としては、例えば、プロテアーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、デキストラナーゼ、トリプシン、パパイン、ブロメライン、ペクチナーゼ、ペプシン、ペプチダーゼ、ホスホリパーゼ、ムラミダーゼ、リゾチームなどが挙げられる。
静菌剤としては、細菌（連鎖球菌またはブドウ球菌）の増殖を抑制または阻止する物質であればよく、例えば、カテキンなどのポリフェノール類が挙げられる。

本発明における錠剤は、ソルビトール顆粒とエリスリトール顆粒とを混合し、打錠することを特徴とする方法により製造することができる。例えば、次の工程を含む方法により製造することができる。
まず、ソルビトールを、必要に応じて結合剤を用いて、口臭予防または除去成分、他の添加剤などと共に造粒する。造粒方法としては、特に限定されず、例えば、押し出し造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、破砕造粒、溶融造粒などの公知の方法を用いることができ、例えば、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）、製剤機械技術ハンドブック（第２版、製剤機械技術研究会設立２０周年記念出版編集委員会編、製剤機械技術研究会）などの刊行物に記載されている方法を用いることができる。必要に応じて、得られた造粒物を、製剤一般に用いられる方法により、乾燥、整粒などを行ってもよい。
また、本発明において、造粒方法としては、好ましくは流動層造粒である。

次いで、上記造粒物に対して、エリスリトール顆粒を、口臭予防または除去成分、他の添加剤と共に添加して混合する。混合方法は、特に限定されないが、上記の造粒ハンドブックなどの刊行物に記載されている方法を用いて、例えば、製剤一般に用いられる各種混合機（例えば、万能混合機、タンブラー混合機、Ｖ型混合機など）を用いて行うことができる。
また、本発明において、混合方法としては、好ましくはタンブラー混合機やＶ型混合機などの容器回転式混合機を用いた混合である。

そして、上記混合物を、上記で例示した造粒ハンドブックなどの刊行物に記載されている方法を用いて、例えば、製剤一般に用いられる各種打錠機（例えば、ロータリー式打錠機など）を使用して打錠し、錠剤とすることができる。

本発明における錠剤の重量は、１錠あたり、例えば１００ｍｇ〜１５００ｍｇであり、好ましくは２００ｍｇ〜６００ｍｇである。

本発明における錠剤は、任意の形状であり、例えば、丸形、楕円形、カプレット形、ドーナツ形、オブロング形が挙げられる。また、本発明における錠剤は、例えば、３〜６ｍｍの厚み、８〜１４ｍｍの直径を有する。

本発明における錠剤の口腔内崩壊時間は、例えば１０秒〜３０分であり、好ましくは３０秒〜１５分であり、より好ましくは３〜７分である。本明細書において「口腔内崩壊時間」は、健康な成人男子および女子の口腔内の唾液のみで錠剤が完全に崩壊するまでの時間を指す。

本発明における錠剤は、製造工程、流通工程において損傷することのない程度の適度な硬度または摩損度を有している。錠剤硬度は、例えば２０〜４００Ｎであり、好ましくは４０〜３００Ｎであり、より好ましくは１００〜２５０Ｎである。本明細書において錠剤硬度は、例えば錠剤硬度計によって測定される。摩損度は、例えば約１％以下であり、好ましくは約０．５％以下である。本明細書において摩損度は、例えば、日本薬局方、米国薬局方または欧州薬局方に記載の摩損度試験に従って測定される。

本発明の錠剤の服用量、服用頻度および服用期間は、服用者の状態、服用者の舌苔評点などに応じて決められる。
本発明における錠剤の服用量は、例えば、１回あたり０．１〜１０ｇであり、好ましくは０．２〜３ｇである。本発明における錠剤を１回に１錠服用してもよく、または１回に複数錠（例えば２〜６錠）服用してもよい。複数錠服用する場合、同時に服用してもよく、または順次服用してもよい。
本発明における錠剤の服用頻度は、例えば、１日１回、２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上、好ましくは１日５回または６回である。また、本発明における錠剤の服用間隔は、例えば３０分以上であり、好ましくは２時間以上である。服用タイミングは、特に限定されず、例えば、食前、食後、食間であり、好ましくは、食後である。食前とは、食事の直前から食事を取る約３０分前までをいい、食後とは、食事の直後から食事を取った約３０分後までをいい、食間とは、食事を取ってから約２時間以上経過した後から次の食事まで約２時間以上前の時間をいう。
本発明における錠剤の服用期間は、例えば、２週間、１ヵ月間であり、必要に応じて永続的に服用してもよい。

本発明における錠剤は、服用の際に嚥下せずに口腔内に滞留させることが好ましい。滞留時間が短すぎる場合には、舌苔除去効果が得られにくい。また、本発明における錠剤は、噛まずに最後まで舐められることが好ましい。

以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

［実施例１］
ソルビトール（ＳＰ、物産フードサイエンス）、部分アルファ化デンプン（ＰＣ−１０、旭化成）を流動層造粒機（ＦＤ−３Ｓ、パウレック）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）水溶液を噴霧することにより、造粒および乾燥した後、２０メッシュの篩にて整粒し、整粒末を得た。整粒末の組成比は、ソルビトール８７．６％、部分アルファ化デンプン９．３％、ＨＰＣ３．０％であった。
ｌ−メントール（鈴木薄荷）をエタノールに溶解させ、軽質無水ケイ酸（サイリシア、富士シリシア化学）に吸着させた後、整粒末８２％、ｌ−メントール０．３％、軽質無水ケイ酸０．７％、エリスリトール顆粒（マイクロフーズジャパン）１４．０％、ステアリン酸マグネシウム（植物性、軽質、太平化学産業）２．０％、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ）１．０％の組成でポリエチレン袋を用いて混合を実施し、混合末を得た。
得られた混合末を１錠あたり５００ｍｇとなるようにロータリー式打錠機（ＡＱＵ３−Ａ、菊水製作所）にて打錠し、錠剤を得た。

［比較例１〜６］
以下表１に示す組成となるように、造粒部の各種の糖類成分（ソルビトール、粉末麦芽糖水アメ、エリスリトール微粉、キシリトール、マンニトール）および部分アルファ化デンプンを流動層造粒機（ＦＤ−３Ｓ、パウレック）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）水溶液を噴霧することにより、造粒および乾燥した後、２０メッシュの篩にて整粒し、整粒末を得た。整粒末の組成比は、糖類成分８７．６％、部分アルファ化デンプン９．３％、ＨＰＣ３．０％であった。
ｌ−メントール（鈴木薄荷）をエタノールに溶解させ、軽質無水ケイ酸（サイリシア、富士シリシア化学）に吸着させた後、整粒末８２％、ｌ−メントール０．３％、軽質無水ケイ酸０．７％、後添加部の各種の糖類成分（エリスリトール顆粒、マンニトール、キシリトール）１４．０％、ステアリン酸マグネシウム（植物性、軽質、太平化学産業）２．０％、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ）１．０％の組成でポリエチレン袋を用いて混合を実施し、混合末を得た。
得られた混合末を１錠あたり５００ｍｇとなるようにロータリー式打錠機（ＡＱＵ３−Ａ、菊水製作所）にて打錠し、錠剤を得た。

［試験例１］
実施例１及び比較例１〜６において、造粒工程及び打錠工程の製造性を評価した。造粒工程での製造性については、造粒時の流動不良の有無を評価し、打錠工程での製造性については、打錠時のキャッピングやスティッキングの有無を評価した。

造粒工程の製造に関して、造粒部にキシリトールを配合した比較例５は、造粒工程中にキシリトールの凝集性により、流動不良が見られたことから、本処方での造粒を中断し、それ以降の工程は実施しなかった。実施例及び他の比較例については、流動不良は見られなかった。打錠工程の製造性に関しては、実施例及び比較例５以外の比較例については、打錠時の杵付着などの打錠障害は見られず、打錠可能であった。

［試験例２］
実施例１並びに比較例１〜４及び６で得られた錠剤（打錠圧約２４ＫＮで打錠）について、錠剤硬度及び錠剤摩損度を評価した。錠剤硬度は、任意に選択した１０錠について硬度計（ＴＨ−３０３、富山産業）を用いて、長径方向の錠剤硬度を測定し、合計１０錠の錠剤硬度の平均値を算出した。錠剤摩損度は、任意に選択した１３錠について摩損度試験器（ＴＦＴ−１２００、富山産業）を用いて、日本薬局方１７参考情報・錠剤の摩損度試験の項に従い、錠剤の摩損度を測定した。なお、錠剤の水分による重量増加を省くため、摩損度試験を実施しない錠剤についても、試験中放置しておき、下式に従い、錠剤の摩損度を算出した。
錠剤摩損度（％）＝［（試験前の錠剤質量−試験後の錠剤質量）／（試験前の錠剤質量）]−[（試験前の錠剤質量−試験期間中放置した錠剤質量）／（試験前の錠剤質量）]
また、摩損後の錠剤について、目視による錠剤外観の確認を行い、錠剤の割れ欠けを評価した。

結果を下記表２に示す。錠剤硬度については、比較例４及び６の錠剤硬度が低いのに対して、造粒部ソルビトール／後添加部エリスリトール顆粒の組み合わせの実施例１、造粒部ソルビトール／後添加部マンニトールの組み合わせの比較例１、造粒部ソルビトール／後添加部キシリトールの組み合わせの比較例２は高い傾向を示した。このように、造粒部にソルビトールを配合するロットは、錠剤硬度が高くなる傾向を示したが、粉末還元麦芽水アメやマンニトールを後添加部に配合するロットは錠剤硬度が低くなる傾向を示した。
錠剤の摩損度については、低い錠剤硬度を示した比較例４及び６の錠剤では摩損度が高くなっており、摩損度の錠剤の割れ欠けも多く認められた。

［試験例３］
実施例１並びに比較例１〜４及び６で得られた錠剤について、官能評価及び口腔内崩壊時間の測定を行った。モニター５名により、錠剤を舐めた際の（１）ざらつき（ざらつきを感じない〜ざらつきを強く感じる）、（２）甘さ（甘みを感じない〜甘みを強く感じる）、（３）清涼感（メントール感）（清涼感を感じない〜清涼感を強く感じる）、（４）口溶け（口溶けが悪い〜口溶けが良い）および（５）服用性（服用性が悪い〜服用性が良い）を１０段階で評価した。口溶けについては、粉っぽさがないことを評価した。服用性については、総合評価として本製剤の特徴である舌上でざらつきを感じ、清涼感があるというコンセプトに合致しているかを評価した。また、官能性試験の際、口腔内での崩壊時間を測定した。

結果を下記表３に示す。官能試験に関して、服用時の錠剤のざらつき及び清涼感については、実施例１と比較例４のスコアが高くなっており、総合的な評価である服用性についても高いスコアであった。
口腔内崩壊時間については、比較例６では速やかに錠剤が崩壊したが、その他の比較例及び実施例では、ほぼ同様な崩壊時間であった。

以上の結果から、本発明によれば、舌上でざらつきを感じ、服用感に優れ、粉っぽさを感じさせず、優れた錠剤硬度や錠剤摩損度を有する錠剤を提供することができ、錠剤の製造工程や充填工程における錠剤のワレ・カケを低減することができる。

［製造例１］
ｌ−メントール（鈴木薄荷）をエタノールに溶解させ、軽質無水ケイ酸（サイリシア、富士シリシア化学）に吸着させた後、塩化セチルピリジニウム（和光純薬工業）０．１％、ソルビトール顆粒（ＮＥＯＳＯＲＢ ＸＴＡＢ ２９０Ｓ、ロケットジャパン）７０％、ｌ−メントール０．３％、軽質無水ケイ酸０．７％、エリスリトール顆粒（マイクロフーズジャパン）２４．０％、部分アルファ化デンプン（ＰＣ−１０、旭化成）２．４％、ステアリン酸マグネシウム（植物性、軽質、太平化学産業）１．５％、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ）１．０％の組成で混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）を用いて混合し、混合末を得た。
得られた混合末を１錠あたり５００ｍｇとなるようにロータリー式打錠機（ＡＱＵ３−Ａ、菊水製作所）にて打錠し、錠剤を得た。

［製造例２］
塩化セチルピリジニウム（和光純薬工業）、ソルビトール（ＳＰ、物産フードサイエンス）、部分アルファ化デンプン（ＰＣ−１０、旭化成）を流動層造粒機（ＦＤ−３Ｓ、パウレック）に仕込み、銅クロロフィリンナトリウム（タマ生化学）を溶解させたヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）水溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミルＰ−３Ｓ、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得た。整粒末の組成比は、塩化セチルピリジニウム０．２％、ソルビトール８７．２％、部分アルファ化デンプン９．３％、ヒドロキシプロピルセルロース３．０％、銅クロロフィリンナトリウム０．１％であった。
ｌ−メントール（鈴木薄荷）をエタノールに溶解させ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０、富士シリシア化学）に吸着させた後、整粒末８２．０％、ω‐メチルチオアルキルイソチオシアナート含有香料（ワサデント‐クリアーメントール、小川香料）０．１％、ｌ−メントール０．３％、サイリシア０．７％、エリスリトール顆粒（マイクロフーズジャパン）１４．０％、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ）１．０％、ステアリン酸マグネシウム（植物性、軽質、太平化学工業）２．０％の組成で混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）を用いて混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量５００ｍｇになるようにロータリー式打錠機（ＡＱＵ３，菊水製作所）にて打錠し、錠剤を得た。

［製造例３］
ソルビトール（ＳＰ、物産フードサイエンス）、部分アルファ化デンプン（ＰＣ−１０、旭化成）を流動層造粒機（ＦＤ−３Ｓ、パウレック）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）水溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミルＰ−３Ｓ、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末Ａを得た。整粒末Ａの組成比は、塩化セチルピリジニウム０．３％、ソルビトール９１．７％、部分アルファ化デンプン５％、ヒドロキシプロピルセルロース３％であった。
さらに、パパイン（三菱ケミカルフーズ）、エリスリトール（１００Ｍ、物産フードサイエンス）、乳糖（メグレジャパン）を流動層造粒機に仕込み、ＨＰＣ−Ｌ溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末Ｂを得た。整粒末Ｂの組成比は、パパイン０．３％、エリスリトール８５％、乳糖１１．６％、ヒドロキシプロピルセルロース３．１％であった。
ｌ−メントール（鈴木薄荷）をエタノールに溶解させ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０、富士シリシア化学）に吸着させた後、整粒末Ａ６７．３％、整粒末Ｂ２８．３％、結晶セルロース１．３％、ｌ−メントール０．３％、無水リン酸カルシウム（フジカリン、富士化学工業）０．７％、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ）１．０％、ステアリン酸マグネシウム（植物性、軽質、太平化学工業）１．０％の組成で混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）を用いて混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量４９５ｍｇになるようにロータリー式打錠機（ＡＱＵ３，菊水製作所）にて打錠し、錠剤を得た。

本発明よれば、錠剤に適度のざらつきを付与することで、口臭の主原因である舌苔の除去が期待でき、しかも服用時に粉っぽさを感じさせず服用感に優れた錠剤を提供することができる。また、本発明によれば、舌苔除去の目的に適した崩壊時間を有し、製造工程や充填工程における錠剤のワレ・カケを低減させる優れた錠剤硬度や錠剤摩損度を有する錠剤を提供することができる。

Claims (6)

1. ソルビトールおよびエリスリトールを含有する錠剤の製造方法であって、
   ソルビトール顆粒とエリスリトール顆粒とを混合し、打錠することを特徴とする、錠剤の製造方法。
2. 錠剤全体に対して、ソルビトールを６０重量％〜９０重量％およびエリスリトールを１０重量％〜４０重量％配合する、請求項１に記載の製造方法。
3. 加工デンプンを添加する、請求項１または２に記載の製造方法。
4. 口臭予防または除去成分を添加する、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
5. 錠剤の口腔内崩壊時間が３０秒〜１５分である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
6. 錠剤が口臭予防または除去用である、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。