JP2006070046A - 速崩壊性固形製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】速崩壊性固形製剤を提供する。
【解決手段】ａ）活性成分、ｂ）平均粒子径が３０μｍから３００μｍのＤ−マンニトール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、口腔内の唾液または少量の水の存在下において速やかに崩壊する固形製剤、とりわけ口腔内崩壊性固形製剤として有用な速崩壊性固形製剤に関する。

従来より、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者あるいは小児のために、服用しやすい剤形として、口腔内で迅速に崩壊・溶解する固形製剤の開発が進められている。
例えば、特許文献１には、医薬物質と乳糖およびマンニトールを寒天水溶液に縣濁させ、成形ポケット等に充填後、減圧乾燥させて得られる口腔内崩壊錠が記載されている。この成型物は急速な崩壊性が得られる反面、通常の錠剤に比べると強度が弱く、割れ、カケ等が発生し易いことおよび製造に長時間を要することから生産性に劣る製造法である。
また、特許文献２および３には、練合した湿潤粉体を錠剤成形用の穴に充填し湿式成形後、乾燥させて錠剤を製造する方法が記載されている。得られた錠剤は多孔性で適度な空隙率を有していることから、速やかな崩壊性が得られている。しかしこの製造法は、流動性の悪い湿体を充填・圧縮するため、充填バラツキが大きいことに加え、特殊な乾燥機が必要なこともあり、工業的な生産性に劣る。
このため工業的な生産性に優れた乾式打錠法による口腔内崩壊錠の製造についても報告されている。
例えば、特許文献４には、成形性の高い糖類に成形性の低い糖類を組み合わせた乾式打錠法による口腔内崩壊錠の製造法が記載されている。
また、特許文献５には、賦形剤と糖アルコールであるエリスリトールを組み合わせ、乾式あるいは湿式造粒した顆粒を用いた乾式打錠法による口腔内崩壊錠の製法が記載されている。
さらに、特許文献６には、平均粒子径３０μｍ以下の糖または糖アルコールと活性成分および崩壊剤を組み合わせ、口腔内で速やかに崩壊する錠剤の製造法が記載されている。これに記載されている製造法によれば、Ｄ−マンニトールや乳糖等の糖または糖アルコールを微粉砕したのち、崩壊剤等を加えて圧縮成形した成型物には、速やかな崩壊性が得られるが、粉砕前の粗い糖（乳糖，平均粒子径８０μｍ）あるいは糖アルコール（Ｄ−マンニトール，平均粒子径６０μｍ）を用いた成形物の場合、低い打錠圧では成形が困難であり、高い打錠圧で成形しても十分な機械的硬度が得られていない。
また、Ｄ−マンニトールは圧縮成形を受けた場合、臼壁面との間で極めて高い摩擦（バインディング）を生ずることが知られている。さらに、微粉砕を行うことは、臼壁面との摩擦を助長するばかりでなく、錠剤製造時の流動性低下といったハンドリング面からも好ましくない（非特許文献１および２）。
国際公開第９３／１２７６９号パンフレット 特開平６−２１８０２８号公報 特開平８−１９５８９号公報 国際公開第９５／２０３８０パンフレット 国際公開第９８／０２１８５パンフレット 国際公開第９７／４７２８７パンフレット 第１４回製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集p.115(1997) Handbook of Pharmaceutical Excipients 2nd Ed. P.294(1994),The Pharmaceutical Press

本発明者らは、特殊な製剤技術を必要とすることなく、一般的な設備で工業的な生産が可能な口腔内崩壊錠について検討を行った。
その結果、活性成分に比較的粗い糖または糖アルコール、崩壊剤およびセルロース類を組み合わせることにより、低い乾式の圧縮圧でも実用上問題ない硬度を有し、かつ速やかな崩壊性と製造性に問題のない口腔内崩壊錠が得られることを見い出し、さらに研究を進めた結果、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
（１）ａ）活性成分、ｂ）平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍ（３０μｍ以上３００μｍ以下）の糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤；
（２）口腔内速崩壊性固形製剤である前記（１）記載の製剤；
（３）錠剤である前記（１）記載の製剤；
（４）固形製剤１００重量部に対して、糖または糖アルコールを４０〜９５重量部含有する前記（１）記載の製剤；
（５）固形製剤１００重量部に対して、崩壊剤を０．５〜１５重量部含有する前記（１）記載の製剤；
（６）固形製剤１００重量部に対して、セルロース類を０．５〜４０重量部含有する前記（１）記載の製剤；
（７）糖がブドウ糖、果糖、乳糖、蔗糖およびトレハロースから選ばれる１種又は２種以上である前記（１）記載の製剤；
（８）糖が乳糖である前記（１）記載の製剤；
（９）糖アルコールがＤ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトールおよびソルビトールから選ばれる１種又は２種以上である前記（１）記載の製剤；
（１０）糖アルコールがＤ−マンニトールである前記（１）記載の製剤；
（１１）平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍの糖または糖アルコールとして、平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍのＤ−マンニトールを用いることを特徴とする前記（１）記載の製剤；
（１２）崩壊剤がカルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンから選ばれる１種又は２種以上である前記（１）記載の製剤；
（１３）セルロース類が結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルメロースから選ばれる１種又は２種以上である前記（１）記載の製剤；
（１４）活性成分が塩酸マニジピンである前記（１）記載の製剤；
（１５）活性成分がボグリボースである前記（１）記載の製剤；
（１６）活性成分がカンデサルタンシレキセチルである前記（１）記載の製剤；
（１７）活性成分が塩酸ピオグリタゾンである前記（１）記載の製剤；
（１８）ａ）活性成分、ｂ）平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍ（３０μｍ以上３００μｍ以下）の糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有する混合物を圧縮成形することを特徴とする前記（１）記載の製剤の製造法；
（１９）ａ）活性成分、ｂ−１）平均粒子径が５μｍ〜９０μｍ未満（５μｍ以上９０μｍ未満）の糖または糖アルコール、ｂ−２）平均粒子径が９０μｍ〜５００μｍ（９０μｍ以上５００μｍ以下）の糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤；
（２０）成分ｂ−１）１重量部に対して、成分ｂ−２）を０．１〜１０重量部含有する前記（１９）記載の製剤；
（２１）成分ｂ−１）および成分ｂ−２）として、成分ｂ−１）と成分ｂ−２）との混合物を用いることを特徴とする前記（１９）記載の製剤；
（２２）混合物の平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍ（３０μｍ以上３００μｍ以下）である前記（２１）記載の製剤；
（２３）成分ｂ−１）の平均粒子径が３０μｍ〜９０μｍ未満（３０μｍ以上９０μｍ未満）である前記（１９）記載の製剤；
（２４）成分ｂ−１）の平均粒子径が３５〜８０μｍ（３５μｍ以上８０μｍ以下）である前記（１９）記載の製剤；
（２５）成分ｂ−２）の平均粒子径が９０μｍ〜３００μｍ（９０μｍ以上３００μｍ以下）である前記（１９）記載の製剤；
（２６）成分ｂ−２）の平均粒子径が９０〜２００μｍ（９０μｍ以上２００μｍ以下）である前記（１９）記載の製剤；
（２７）糖がブドウ糖、果糖、乳糖、蔗糖およびトレハロースから選ばれる１種又は２種以上である前記（１９）記載の製剤；
（２８）糖が乳糖である前記（１９）記載の製剤；
（２９）糖アルコールがＤ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトールおよびソルビトールから選ばれる１種又は２種以上である前記（１９）記載の製剤；
（３０）糖アルコールがＤ−マンニトールである前記（１９）記載の製剤；
（３１）成分ｂ−１）および成分ｂ−２）として、平均粒子径が３０μｍ〜９０μｍ未満のＤ−マンニトールおよび平均粒子径が９０μｍ〜３００μｍのＤ−マンニトールを用いることを特徴とする前記（１９）記載の製剤；
（３２）ａ）活性成分、ｂ−１）平均粒子径が５μｍ〜９０μｍ未満（５μｍ以上９０μｍ未満）の糖または糖アルコール、ｂ−２）平均粒子径が９０μｍ〜５００μｍ（９０μｍ以上５００μｍ以下）の糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有する混合物を圧縮成形することを特徴とする前記（１９）記載の製剤の製造法；などに関する。

かくして得られる本発明の速崩壊性固形製剤、好ましくは口腔内速崩壊性固形製剤、さらに好ましくは口腔内速崩壊性錠剤は口腔内での速やかな崩壊性を示し、適度な製剤強度を示す。また、優れた製造性を示す。
すなわち、本発明の口腔内崩壊型錠剤の口溶け時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で錠剤が完全に崩壊するまでの時間）は、錠剤の大きさおよび厚みによっても異なるが、通常５〜９０秒、好ましくは５〜６０秒程度である。また、硬度（錠剤硬度計による測定値）は、通常１０〜２００Ｎ、好ましくは１０〜１５０Ｎ程度である。
従って、本発明の口腔内崩壊型錠剤は、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者、小児用の服用しやすい錠剤として、また一般成人の緊急時の安全な製剤として、医薬成分を含有する従来の医薬製剤と同様に種々の病気の治療、予防に用いることができ、長期間の保存、安定性にも優れている。
なお、この製剤は口腔内で崩壊させることなく服用することや、水と一緒に服用することもできる。また、この製剤をコップ等に入れた水等に溶かした後、服用することもできる。

本発明で用いられる活性成分としては、固形状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよく、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。
滋養強壮保健薬には、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ2（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ6（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ12（酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミンなど）のビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが含まれる。
解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。
向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが例示される。
抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが例示される。
催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが例示される。
鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが含まれる。
中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが例示される。
脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。
脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。
抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤、塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。
制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。
鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。
呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられる。
アレルギー用薬としては、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。
歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが例示される。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、dl-マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが含まれる。
利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。
血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ペリンドプリルエルブミンなどが挙げられる。
血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。
高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物などが挙げられる。
利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。
抗生物質には、例えばセファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。
糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリダゾンなどが挙げられる。
骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。
骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。
鎮けい剤としては、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。
なかでも、活性成分としては、塩酸マニジピン、ボグリボース、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ピオグリタゾンなど、とりわけ塩酸マニジピンが好ましく用いられる。
活性成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また活性成分の苦味のマスキングを目的として処理したものを用いてもよい。
上記した活性成分の使用量は、活性成分の種類・投与量により異なるが、例えば、本発明の固形医薬製剤１００重量部に対して０．０１〜４０重量部、好ましくは０．０１から２０重量部である。

本発明で用いられる糖としては、ブドウ糖、果糖、乳糖、蔗糖、トレハロースなどが挙げられ、乳糖が好ましく用いられる。
本発明で用いられる糖アルコールとしては、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトールなどが挙げられ、Ｄ−マンニトールが好ましく用いられる。
また、糖および糖アルコールについては、それぞれの中で１種類または２種類以上を組み合わせ用いてもよく、糖および糖アルコールを組み合わせ用いてもよい。
本発明に用いる糖または糖アルコール（好ましくは、糖アルコール、さらに好ましくは、Ｄ−マンニトール）の平均粒子径は、３０〜３００μｍ（例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置、ＳＹＭＰＡＴＥＣ社：ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳなどにより測定）であり、好ましくは平均粒子径が３０μｍを越える糖または糖アルコールであり、平均粒子径が３１μｍ以上の糖または糖アルコールがより好ましく、とりわけ、平均粒子径が３５〜２００μｍの糖または糖アルコールが好ましく用いられる。このような粒子径の糖または糖アルコールは、市販品（ＤＭＶの乳糖１００Ｍ、乳糖２００Ｍ、フロイント産業(株)の乳糖造粒粉末ダイラクトーズＲ、ダイラクトーズＳ、メグレジャパンのタブレトース、フローラック１００、東和化成（株）のマンニットＳおよびマリンクリスタル、メルク社の1.05980、セルスタージャパンのMannidex、旭化成工業(株)のトレハロースＰ、東和化成工業（株）のソルビトールDP-50M、アマルテイＭＲ−５０、加藤化学の純果糖Ｓなど）として入手することができる。また、平均粒子径が５〜３０μｍの糖または糖アルコールは、市販品（メグレジャパンのグラニュラック２３０、ソルボラック４００、東和化成工業（株）のマンニットＰ、キシリトールＰ、アマルテイＭＲ−１００、日研化学(株)のエリスリトール（微粉）など）として入手することができ、平均粒子径が２００〜５００μｍの糖または糖アルコールは、市販品（メグレジャパンのサッシェラック８０、旭化成工業(株)のトレハロースＧ、キシリトールＸＣ、日研化学(株)のエリスリトール、サンエイ糖化の無水結晶ぶどう糖ＴＤＡ―Ｓ、含水結晶ぶどう糖ＴＤＨなど）として入手することができる。さらに、平均粒子径が５００μｍ以上の糖または糖アルコールは、市販品（メグレジャパンのプリズマラック４０、加藤化学の純果糖、東和化成工業（株）のアマルテイＭＲ−２０、ソルビトールＤＰ―１０Ｍなど）として入手することができる。必要な平均粒子径の糖または糖アルコールを得るために、上述の各種市販品から粉砕などの方法を用いて調製することもできる。粉砕は、カッターミル、ジェットミル、ハンマーミルなどを用いて行うことができる。
また、成形物の強度を大きくするために平均粒子径５μｍ〜９０μｍ未満（好ましくは３０〜９０μｍ未満）の糖または糖アルコールと製造時の流動性を向上させるために平均粒子径が９０μｍ〜５００μｍ（好ましくは９０μｍ〜３００μｍ）の糖または糖アルコールを組み合わせ用いても良い。また、平均粒子径５μｍ〜９０μｍ未満（好ましくは３０〜９０μｍ未満、さらに好ましくは平均粒子径３５〜８０μｍ）の細かい糖または糖アルコールと平均粒子径９０μｍ〜５００μｍ（好ましくは９０μｍ〜３００μｍ、さらに好ましくは平均粒子径９０〜２００μｍ）の粗い糖または糖アルコールとを組み合わせて用いる場合、細かい糖または糖アルコール１重量部に対して、通常、粗い糖または糖アルコールを０．１〜１０重量部を、好ましくは０．２〜５重量部用いるのがよい。特に、活性成分が、塩酸マニジピンである場合、細かい糖または糖アルコール１重量部に対して、通常、粗い糖または糖アルコールを０．２〜３．５重量部を、好ましくは０．３〜２．５重量部用いるのがよい。
また、細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとを組み合わせて用いる場合、それぞれの中で１種類または２種類以上を組み合わせ用いてもよく、細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとは、それぞれの組み合わせが同一であっても、異なっていてもよい。さらに、細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとは、粉末の状態で混合した混合物を原料として用いて、本発明の速崩壊性固形製剤を成形してもよいが、例えば、細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとを２以上の群に分けて、顆粒などを製造した後に、本発明の速崩壊性固形製剤として成形してもよい。細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとを粉末の状態で混合した混合物を原料として用いる場合、当該混合物の粒度分布においては、２以上のピークを示すことが望ましく、また、当該混合物の平均粒子径は、３０μｍ〜３００μｍであることが好ましい。
細かい糖または糖アルコールと粗い糖または糖アルコールとの好ましい組み合わせとしては、平均粒子径が３０μｍ〜９０μｍ未満のＤ−マンニトールおよび平均粒子径が９０μｍ〜３００μｍのＤ−マンニトールなどが挙げられる。
糖または糖アルコールの使用量としては、固形医薬製剤１００重量部に対して４０〜９５重量部、好ましくは５０〜９０重量部である。

崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が用いられ、その使用量は、固形医薬製剤１００重量部に対して０．５〜１５重量部、好ましくは１〜１０重量部である。
崩壊剤の具体例としては、例えばクロスポビドン［ＩＳＰ Inc.（米国）, ＢＡＳＦ（ドイツ）製］、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）やカルボキシメチルスターチナトリウム（松谷化学（株）、木村産業（株）など）などが挙げられる。
該クロスポビドンは、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称される架橋された重合物であればいずれでもよく、通常分子量 1,000,000以上のクロスポビドンが用いられる。市販品として入手可能なクロスポビドンの具体例としては、例えばクロス−リンクト（架橋）ポビドン、コリドンＣＬ［ＢＡＳＦ（ドイツ）製］、ポリプラスドンＸＬ，ＸＬ−１０，ＩＮＦ−１０［ＩＳＰ Inc.（米国）製］などが挙げられる。
セルロース類としては、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース等が用いられ、その使用量は、固形医薬製剤１００重量部に対して０．５〜４０重量部、好ましくは１〜２０重量部である。
結晶セルロースの具体例としては、例えばセオラスＫＧ８０１、アビセルＰＨ１０１，ＰＨ１０２，ＰＨ３０１，ＰＨ３０２，ＰＨ−Ｆ２０、アビセルＲＣ−Ａ５９１ＮＦ（いずれも旭化成（株）製）等が挙げられ、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの具体例としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ１１，ＬＨ２１，ＬＨ３１，ＬＨ２２，ＬＨ３２，ＬＨ２０，ＬＨ３０、ＬＨ３２，ＬＨ３３（いずれも信越化学（株）製）等のヒドロキシプロポキシル基含量が５〜１６重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。これらは市販品として入手が可能である。あるいは公知の方法、例えば特公昭５７−５３１００に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。
また、活性成分、崩壊剤類およびセルロース類については、それぞれの中で１種類または２種類以上を組み合わせ用いてもよい。

その他、本発明の製剤は、発明の効果に支障のない限り、賦形剤としてのトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ−化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類や一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を適当量含んでいてもよい。このような添加剤として、例えば賦形剤、結合剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤などが挙げられる。

賦形剤としては、無機の賦形剤として、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。
酸味剤としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、例えばレモン油、オレンジ油、メントールなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、シクロデキストリン等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、硬化油、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
これらに用いられる粒子径については特に制限がないが、口腔内でのザラツキ感を生じにくい粒子径５００μｍ以下が好ましい。また、これらの賦形剤は、いずれか１種類を用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
また、本発明の固形製剤を製造する際に、細粒状の核を用いてもよく、このような核を活性成分、添加剤などで被覆した後、さらに味・臭気のマスキング、腸溶性化または徐放化などを目的として、公知の方法によってコーティングして用いてもよい。
本発明の固形製剤は、例えば、ａ）活性成分、ｂ）平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍの糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有する混合物を圧縮成形することにより、あるいは、ａ）活性成分、ｂ−１）平均粒子径が５μｍ〜９０μｍ未満の糖または糖アルコール、ｂ−２）平均粒子径が９０μｍ〜５００μｍの糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有する混合物を圧縮成形することにより、製造することができる。
また、２つの群に分けて製造する方法としては、例えば、
（１）ａ）活性成分、ｂ−１）平均粒子径が５μｍから９０μｍ未満の糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有する群とｂ−２）平均粒子径が９０μｍから５００μｍの糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有する群を混合し、必要に応じ、流動化剤、滑沢剤、甘味剤などを適当量混合し、圧縮成形する。
（２）ａ）活性成分、ｂ−１）平均粒子径が５μｍから９０μｍ未満の糖または糖アルコールおよびｃ）崩壊剤を含有する群とｂ−２）平均粒子径が９０μｍから５００μｍの糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有する群を混合し、必要に応じ、セルロース類、流動化剤、滑沢剤、甘味剤などを適当量混合し、圧縮成形する。
（３）ａ）活性成分、ｂ−１）平均粒子径が５μｍから９０μｍ未満の糖または糖アルコール、ｂ−２）平均粒子径が９０μｍから５００μｍの糖または糖アルコールおよびｃ）崩壊剤、さらに所望によりｄ）セルロース類を含有する群とｂ−１）平均粒子径が５μｍから９０μｍ未満の糖または糖アルコール、ｂ−２）平均粒子径が９０μｍから５００μｍの糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有する群を混合し、必要に応じ、セルロース類、流動化剤、滑沢剤、甘味剤などを適当量混合し、圧縮成形する。

具体的な製造法としては、活性成分と製剤原料を適当な混合機で混合した後、直接打錠して製造する方法などが挙げられる。また、スラッグ法あるいはローラーコンパクター法により、乾式で圧縮し造粒する方法や、必要により結合剤を分散あるいは溶解させた水，アセトン，エチルアルコール，プロピルアルコールあるいはこれらの混液を用いて、湿式造粒法により錠剤用顆粒を製造する方法、さらには２つ以上の別群に分けて錠剤用顆粒を製造する方法などを用いてもよい。錠剤用顆粒から錠剤を製造する際には必要に応じ、セルロース類、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、香料、甘味剤などを混合してもよい。

錠剤は、例えば単発錠剤機、ロータリー式打錠機などが用いて成型される。打錠の際の圧力は、通常２．５〜３０kN/cm²である。本発明の固形製剤の形状は特に制限されないが、丸形、キャプレット形、ドーナツ形、オブロング形等の形状および積層錠、有核錠などであってもよく、さらにはコーティングによって被覆をすることもできる。また、識別性のためのマーク、文字さらには分割用の割線を付すこともある。

以下、実施例と比較例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。

実施例及び比較例で得られた錠剤は下記試験法によって、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を測定した。また、錠剤製造時の流動性、バインデング性の有無と杵表面への粉末付着の観察を行い製造性の評価も行った。
（１）硬度試験錠剤硬度計（富山産業（株）製）を用いて測定した。試験は５錠または１０錠で行い、その平均値を示す。
（２）口腔内崩壊時間錠剤が口腔内の唾液のみで崩壊するまでの時間を健康な成人男子３名（３５才、４９才、５１才）により測定した。

実施例１
塩酸マニジピン４０ｇ、Ｄ−マンニトール（東和化成：マンニットＳ、平均粒子径１３０μｍ）３０３．４ｇ、結晶セルロース（旭化成）５０ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ）５０ｇおよび軽質無水ケイ酸（ワイケイエフ）１ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、Ｄ−マンニトール１８ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ）０．６ｇを含む精製水１３９ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物３４７ｇにクロスポビドン（ＩＳＰ）２５ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学）１０ｇ、アスパルテーム（味の素）１ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２５０ｍｇで打錠した（菊水製作所，コレクト１２ＨＵＫ、錠剤サイズ９．５ｍｍφ、圧縮圧９．８ｋＮ（１トン）／ｃｍ²）。

実施例２
塩酸マニジピン１８０ｇ、Ｄ−マンニトール４９５ｇ（メルク社：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）、トウモロコシデンプン２２５ｇ、結晶セルロース１１２．５ｇ、軽質無水ケイ酸２ｇ、クロスポビドン５６．３ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＦＤ−３ＳＮ型）に仕込み、Ｄ−マンニトール４２．８ｇおよび黄色三二酸化鉄１．４ｇを含む精製水５４０ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Ａを得た。
一方、Ｄ―マンニトール（東和化成：マンニットＳ）８７２．１ｇ、結晶セルロース１１２．５ｇおよびクロスポビドン５６．３ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＦＤ−３ＳＮ型）に仕込み、、Ｄ−マンニトール３６．２ｇおよび黄色三二酸化鉄１．４ｇを含む精製水５４０ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Ｂを得た。
造粒物Ａ１００３ｇ、造粒物Ｂ９７１ｇ、軽質無水ケイ酸６．３ｇ、アスパルテーム４．１ｇ、ステアリン酸マグネシウム４１ｇを混合した。
この混合末を１錠当たり２５０ｍｇで打錠した（菊水製作所，コレクト１２ＨＵＫ、錠剤サイズ９．５ｍｍφ、圧縮圧４．９ｋＮ，９．８ｋＮおよび１９．６ｋＮ／ｃｍ²）。

実施例３
塩酸マニジピン９０ｇ、Ｄ−マンニトール４１６ｇ（メルク社：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）、トウモロコシデンプン１８９ｇ、結晶セルロース９４．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．７ｇ、クロスポビドン４７．３ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＦＤ−３ＳＮ型）に仕込み、Ｄ−マンニトール３３．５ｇおよび黄色三二酸化鉄０．４ｇを含む精製水４２３ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Ｃを得た。
一方、Ｄ―マンニトール（東和化成：マンニットＳ）８８４ｇ、結晶セルロース１０５ｇおよびクロスポビドン５２．５ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＦＤ−３ＳＮ型）に仕込み、Ｄ−マンニトール３５．７ｇおよび黄色三二酸化鉄０．４ｇを含む精製水５４０ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Ｄを得た。
造粒物Ｃ７６０ｇ、造粒物Ｄ８４５ｇ、軽質無水ケイ酸５．１ｇ、アスパルテーム３．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム３３ｇを混合した。
この混合末を１錠当たり２１０ｍｇで打錠した（菊水製作所，コレクト１２ＨＵＫ、錠剤サイズ９．０ｍｍφ、圧縮圧９．８ｋＮ／ｃｍ²）。

実施例４
塩酸マニジピン８０ｇ、Ｄ−マンニトール２２０ｇ（メルク社：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）、トウモロコシデンプン１００ｇ、軽質無水ケイ酸１．２ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達）６ｇおよび黄色三二酸化鉄０．４ｇを含む精製水２００ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Ｅを得た。
一方、Ｄ―マンニトール（東和化成：マンニットＳ）４００．５ｇおよび結晶セルロース１００ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、、Ｄ−マンニトール１６．１ｇおよび黄色三二酸化鉄０．８ｇを含む精製水１８０ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Ｆを得た。
造粒物Ｅ２０３．８ｇ、造粒物Ｆ２５８．８ｇ、クロスポビドン２５ｇ、軽質無水ケイ酸１．４ｇ、アスパルテーム１ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを混合した。
この混合末を１錠当たり２５０ｍｇで打錠した（菊水製作所，コレクト１２ＨＵＫ、錠剤サイズ９．５ｍｍφ、圧縮圧９．８ｋＮ／ｃｍ²）。

実施例５
Ｄ−マンニトール（東和化成：マンニットＳ）２８９ｇ、結晶セルロース４０ｇ、トウモロコシデンプン４０ｇおよび軽質無水ケイ酸１．２ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボースを０．４ｇ、食用黄色５号１０ｍｇを含む精製水１２０ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物２９６ｇにクロスポビドン１６ｇ、軽質無水ケイ酸０．３２ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．４ｇ、アスパルテーム０．９６ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２００ｍｇで打錠した（菊水製作所，コレクト１２ＨＵＫ、錠剤サイズ９．０ｍｍφ、圧縮圧９．８ｋＮ／ｃｍ²）。

実施例６
カンデサルタンシレキセチル１６ｇ、マンニトール（東和化成：マンニットＳ）２７３ｇ、結晶セルロース４０ｇ、トウモロコシデンプン４０ｇおよび軽質無水ケイ酸１．２ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、精製水１２０ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物２９６ｇにクロスポビドン１６ｇ、軽質無水ケイ酸０．３２ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．４ｇ、アスパルテーム０．９６ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２００ｍｇで打錠した（菊水製作所，コレクト１２ＨＵＫ、錠剤サイズ９．０ｍｍφ、圧縮圧９．８ｋＮ／ｃｍ²）。

実施例７
塩酸ピオグリタゾン６６０ｍｇ、Ｄ−マンニトール（東和化成：マンニットＳ）２６７０ｍｇ、結晶セルロース５００ｍｇ、トウモロコシデンプン５００ｍｇ、クロスポビドン５００ｍｇおよび軽質無水ケイ酸２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１００ｍｇ、アスパルテーム５０ｍｇを錠剤瓶で混合した。
この混合末を１錠当たり２５０ｍｇで打錠した（島津製作所，万能試験機 ＵＨ−１０Ａ、錠剤サイズ９．５ｍｍφ、圧縮圧９．８ｋＮ／ｃｍ²）。

実施例８
塩酸マニジピン９００ｇ、乳糖造粒粉末（フロイント産業：ダイラクトースＳ、平均粒子径 ８０μｍ）１３７４．８ｇ、クロスポビドン３０１．５ｇ、およびトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ）２１１．５ｇを流動造粒乾燥機（富士産業，ＦＤ−５Ｓ型）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達）２２５ｇおよび黄色三二酸化鉄２．３ｇを含む精製水４５００ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Ｇを得た。次に、造粒物Ｇをパワーミル（昭和化学機械工作所、Ｐ−３）を用い、スクリーンサイズ（１．０ｍｍφ）にて整粒し、整粒物Ｇを得た。
一方、Ｄ―マンニトール（東和化成：マンニットＳ）２８５６ｇ、 Ｄ―マンニトール（メルク社：１．０５９８０）１６５０ｇおよびクロスポビドン２４９ｇを流動造粒乾燥機（富士産業，ＦＤ−５Ｓ型）に仕込み、 Ｄ―マンニトール（東和化成：マンニットＳ）１５０ｇおよび黄色三二酸化鉄７．５ｇ及び無水クエン酸３７．５ｇを含む精製水１５００ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物Ｈを得た。造粒物Ｇをパワーミルを用い、スクリーンサイズ（１．０ｍｍ）にて整粒し、整粒物Ｈを得た。
整粒物Ｇ７３７ｇ、整粒物Ｈ１８１５ｇ、結晶セルロース１５１．３ｇ、アスパルテーム５．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム４１．３ｇを混合した。 この混合末を１錠当たり２５０ｍｇで打錠した（菊水製作所，コレクト１２ＨＵＫ、錠剤サイズ９．５ｍｍφ、圧縮圧7.4ｋＮ／ｃｍ²）。

実施例９
塩酸マニジピン４４ｇ、トレハロース４４２．４ｇ（旭化成(株)：トレハロースＰ，平均粒子径４４μｍ）、およびクロスポビドン３３ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社， ＬＡＢ−１型）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース１１ｇを含む精製水２３１ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物４５９．４ｇ、結晶セルロース２７．２ｇ、アスパルテーム１．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．４ｇを混合した。
この混合末を１錠当たり２５０ｍｇで打錠した（菊水製作所，コレクト１９ＫＡＷＣ、錠剤サイズ９．５ｍｍφ、圧縮圧２．９ｋＮ／ｃｍ²）。

実施例１０
トレハロース（旭化成(株)：トレハロースＧ、平均粒子径３４６μｍ）を、パワーミル（昭和化学機械工作所、Ｐ−３）を用い、スクリーンサイズ（０．５ｍｍφ）にて粉砕し、平均粒子径１８５μｍのものを得た。
実施例９のトレハロースを、上記粉砕トレハロースに置き換え、実施例９と同様の条件で錠剤を製造した。

実施例１１
エリスリトール（日研化学(株)：平均粒子径４７４μｍ）を、パワーミル（昭和化学機械工作所、Ｐ−３）を用い、スクリーンサイズ（０．５ｍｍφ）にて粉砕し、平均粒子径１７８μｍのものを得た。
実施例９のトレハロースを、上記粉砕エリスリトールに置き換え、実施例９と同様の条件で錠剤を製造した。（圧縮圧７．４ｋＮ/cm²）

実施例１２
キシリトール（東和化成(株)：キシリットＸＣ、平均粒子径３６３μｍ）を、パワーミル（昭和化学機械工作所、Ｐ−３）を用い、スクリーンサイズ（０．５ｍｍφ）にて粉砕し、平均粒子径１３５μｍのものを得た。
塩酸マニジピン５０ｇ、上記粉砕キシリトール、クロスポビドン３７．５ｇ、結晶セルロース１５．６ｇ、およびステアリン酸マグネシウム９．４ｇを混合した。
この混合末を１錠当たり２５０ｍｇで打錠した（島津製作所，万能試験機 ＵＨ−１０Ａ、錠剤サイズ９．５ｍｍφ、圧縮圧１４．７ｋＮ／ｃｍ²）。

実施例１３
塩酸マニジピン５０ｇ、マルチトール（東和化成(株)のレシス、平均粒子径１８１μｍ）、クロスポビドン３７．５ｇ、結晶セルロース１５．６ｇ、およびステアリン酸マグネシウム９．４ｇを混合した。
この混合末を１錠当たり２５０ｍｇで打錠した（島津製作所，万能試験機 ＵＨ−１０Ａ、錠剤サイズ９．５ｍｍφ、圧縮圧９．８ｋＮ／ｃｍ²）。

実施例１４
エリスリトール（日研化学(株)：平均粒子径４７４μｍ）を、ジュットミル（日本ニューマチック(株)、ＰＪＭ−１００ＳＰ）を用い粉砕し、平均粒子径７５μｍのものを得た。
実施例９のトレハロースを、上記粉砕エリスリトールに置き換え、実施例９と同様の条件で錠剤を製造した。

実施例１５
ソルビトール（東和化成工業(株)のソルビトールＤＰ−５０Ｍ：平均粒子径１７２μｍ）を、ジュットミル（日本ニューマチック工業、ＰＪＭ−１００ＳＰ）を用い粉砕し、平均粒子径４３μｍのものを得た。
塩酸マニジピン２５ｇ、上記粉砕ソルビトール、クロスポビドン１８．８ｇ、結晶セルロース７．８ｇ、およびステアリン酸マグネシウム４．７ｇを混合した。
この混合末を１錠当たり１２５ｍｇで打錠した（島津製作所，万能試験機 ＵＨ−１０Ａ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ、圧縮圧２．９ｋＮ／ｃｍ²）。

比較例１
実施例１のＤ−マンニトールを平均粒子径２１μｍのＤ−マンニトール（メルク社：１．０５９８８）に置き換え、実施例１と同様の条件で錠剤を製造した。

比較例２
実施例５のＤ−マンニトールを平均粒子径２１μｍのＤ−マンニトール（メルク社：１．０５９８８）に置き換え、実施例５と同様の条件で錠剤を製造した。

比較例３
トレハロース（旭化成：トレハロースＧ）を、アトマイザー（不二パウダル（株）、ＫII―２）にて粉砕し、平均粒子径１９μｍのものを得た。実施例９のトレハロースを、上記粉砕トレハロースに置き換え、実施例９と同様の条件で錠剤を製造した。

実施例及び比較例で得られた錠剤を上記試験法によって、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を測定した結果、ならびに、錠剤製造時の流動性、バインデング性の有無と杵表面への粉末付着を観察し、製造性の評価を行った結果を表１に示す。

Claims (14)

1. ａ）活性成分、ｂ−１）平均粒子径が５μｍ〜９０μｍ未満の糖または糖アルコール、ｂ−２）平均粒子径が９０μｍ〜５００μｍの糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有し、上記範囲外の平均粒子径を有する糖または糖アルコールは含有しないことを特徴とする速崩壊性固形製剤。
2. 成分ｂ−１）１重量部に対して、成分ｂ−２）を０．１〜１０重量部含有する請求項１記載の製剤。
3. 成分ｂ−１）および成分ｂ−２）として、成分ｂ−１）と成分ｂ−２）との混合物を用いることを特徴とする請求項１記載の製剤。
4. 混合物の平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍである請求項３記載の製剤。
5. 成分ｂ−１）の平均粒子径が３０μｍ〜９０μｍ未満である請求項１記載の製剤。
6. 成分ｂ−１）の平均粒子径が３５〜８０μｍである請求項１記載の製剤。
7. 成分ｂ−２）の平均粒子径が９０μｍ〜３００μｍである請求項１記載の製剤。
8. 成分ｂ−２）の平均粒子径が９０〜２００μｍである請求項１記載の製剤。
9. 糖がブドウ糖、果糖、乳糖、蔗糖およびトレハロースから選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の製剤。
10. 糖が乳糖である請求項１記載の製剤。
11. 糖アルコールがＤ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトールおよびソルビトールから選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の製剤。
12. 糖アルコールがＤ−マンニトールである請求項１記載の製剤。
13. 成分ｂ−１）および成分ｂ−２）として、平均粒子径が３０μｍ〜９０μｍ未満のＤ−マンニトールおよび平均粒子径が９０μｍ〜３００μｍのＤ−マンニトールを用いることを特徴とする請求項１記載の製剤。
14. ａ）活性成分、ｂ−１）平均粒子径が５μｍ〜９０μｍ未満の糖または糖アルコール、ｂ−２）平均粒子径が９０μｍ〜５００μｍの糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有し、上記範囲外の平均粒子径を有する糖または糖アルコールは含有しない混合物を圧縮成形することを特徴とする請求項１記載の製剤の製造法。