JP5648265B2 - 錠剤の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、錠剤を製造する方法である。

従来の技術における錠剤の製造方法の一例として、次の製造方法が挙げられる。まず医薬成分と添加剤、結合剤ならびに滑沢剤を混合し、混合物を得る。次に得られた造粒物を打錠機なるもので打錠し錠剤を完成させる。また必要に応じて前記錠剤をコーティングする技術も知られている。

先に述べた錠剤の製造方法は、医薬成分を含有させた錠剤の製造方法としては最も一般的である。ただし先に述べた添加剤や結合剤、滑沢剤は、医薬成分の特性、錠剤中の医薬成分の含有量、患者への投与間隔、患者の服用方法などを考慮し、適宜選択されている。それらを例示した内容は、例えば特許文献１等に記載がなされている。

先に述べた医薬成分の一部や添加剤の一部には、研磨性の高い物質が存在している。
これらの物質を用いて打錠機で錠剤を製造すると、打錠機の臼や杵が早く摩耗すると共に、摩耗によって生じた金属の微粉（鉄粉等）が錠剤中に混入し、特に錠剤の表面が変色してしまうといった問題が生じてしまう。しかしながら、本発明が完成する以前には有効な解決策が見出されていない。
特開２００１−３１６２４９号

本発明の課題は、従来技術では解決不可能であった研磨性の高い物質を含む混合物を打錠して完成する錠剤中に金属の微粉が混入を抑制すること、錠剤表面の変色を抑制すること、および打錠機の臼や杵の摩耗を抑制することである。

本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、従来技術とは異なる下記の工程１〜４により、所望の錠剤を製造することを可能にした。
工程１．
（Ａ）研磨性の高い物質を含有する医薬成分と添加剤を混合し、混合物を得る工程。
（Ｂ）医薬成分と研磨性の高い物質を含有する添加剤を混合し、混合物を得る工程。
（Ｃ）研磨性の高い物質を含有する医薬成分と研磨性の高い物質を含有する添加剤を混合し、混合物を得る工程。
上記（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）から選ばれるいずれか１つの工程。
工程２．
少なくとも１種類以上の結合剤と、錠剤製造過程での金属の微粉の発生を抑制することが可能な少なくとも１種類以上の滑沢剤を、溶媒に溶解または分散させて溶解液または分散液を得る工程。
工程３．工程１で得られた混合物に工程２で得られた溶解液または分散液を加え、造粒し造粒物を得る工程。
工程４．工程３で得られた造粒物を、打錠機で打錠し、錠剤を得る工程。

より具体的には、本発明の内容は以下の通りである。
（１）下記の工程１〜４を備える錠剤の製造方法。
工程１．
（Ａ）研磨性の高い物質を含有する医薬成分と添加剤を混合し、混合物を得る工程。
（Ｂ）医薬成分と研磨性の高い物質を含有する添加剤を混合し、混合物を得る工程。
（Ｃ）研磨性の高い物質を含有する医薬成分と研磨性の高い物質を含有する添加剤を混合し、混合物を得る工程。
上記（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）から選ばれるいずれか１つの工程。
工程２．少なくとも１種類以上の結合剤と、錠剤製造過程での金属の微粉の発生を抑制することが可能な少なくとも１種類以上の滑沢剤を、溶媒に溶解または分散させて溶解液または分散液を得る工程。
工程３．工程１で得られた混合物に工程２で得られた懸濁液、溶解液または分散液を加え、造粒し造粒物を得る工程。
工程４．工程３で得られた造粒物を、打錠機で打錠し、錠剤を得る工程。
（２）下記の工程１〜５を備える錠剤の製造方法。
工程１．
（Ａ）研磨性の高い物質を含有する医薬成分と添加剤を混合し、混合物を得る工程。
（Ｂ）医薬成分と研磨性の高い物質を含有する添加剤を混合し、混合物を得る工程。
（Ｃ）研磨性の高い物質を含有する医薬成分と研磨性の高い物質を含有する添加剤を混合し、混合物を得る工程。
上記（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）から選ばれるいずれか１つの工程。
工程２．少なくとも１種類以上の結合剤と、錠剤製造過程での金属の微粉の発生を抑制することが可能な少なくとも１種類以上の滑沢剤を、溶媒に溶解または分散させて溶解液または分散液を得る工程。
工程３．工程１で得られた混合物に工程２で得られた懸濁液、溶解液または分散液を加え、造粒し造粒物を得る工程。
工程４．工程３で得られた造粒物に、研磨性の高い物質を含有しない添加剤を混合し、混合物を得る工程。
工程５．工程４で得られた混合物を、打錠機で打錠し、錠剤を得る工程。
（３）前記添加剤が、賦形剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、流動化剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤およびコーティング剤等から選択される、少なくとも１つの物質である（１）または（２）記載の錠剤の製造方法。
（４）前記結合剤が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、寒天、コポリビドン、精製セラック、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ヒプロメロース、部分アルファー化デンプン、プルラン、ペクチン、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーSおよびメチルセルロースから選択される、少なくとも１種類の物質である（１）または（２）記載の錠剤の製造方法。
（５）前記錠剤製造過程での金属の微粉の発生を抑制することが可能な滑沢剤が、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、コムギデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、セタノール、ゼラチン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムから選択される、少なくとも１種類の物質である（１）または（２）記載の錠剤の製造方法。
（６）前記溶媒が、水またはアルキルアルコール類である（１）または（２）記載の錠剤の製造方法。
（７）前記研磨性の高い物質が、酸化マグネシウム，酸化チタン，炭酸マグネシウム，沈降炭酸カルシウム，リン酸水素カルシウム，無水リン酸水素カルシウム，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，ケイ酸アルミニウム，タルク，軽質無水ケイ酸，含水二酸化ケイ素，ヒドロタルサイト，水酸化アルミニウム，重質無水ケイ酸，炭酸水素ナトリウム、エテンザミドの内の少なくとも１種類の物質である（１）または（２）記載の錠剤の製造方法。

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明で用いられる医薬成分としては、固形状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよく、例えば解熱鎮痛消炎薬、滋養強壮保健薬、向精神薬、抗うつ薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、制吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、抗ヒスタミン剤、歯科口腔用薬、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、血液凝固阻止剤、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、抗悪性腫瘍剤などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。

解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、エテンザミド、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ジクロフェナクナトリウム、リン酸ジヒドロコデイン、サリチルアミド、アミノピリン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシン、カフェインおよび無水カフェインなどが挙げられる。滋養強壮保健薬には、例えばビタミンＡ、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミンおよびフルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミンおよびシアノコバラミンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸およびＬ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＤおよびビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）のビタミン、カルシウム、マグネシウムおよび鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖および生薬などが含まれる。向精神薬としては、例えばクロルプロマジンおよびレセルピンなどが挙げられる。抗うつ薬としては、例えばアンフェタミン、イミプラミンおよび塩酸マプロチリンなどが例示される。抗不安薬としては、例えばジアゼパム、アルプラゾラムおよびクロルジアゼポキシドなどが例示される。催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ジアゼパム、ニトラゼパム、ペルラピンおよびフェノバルビタールナトリウムなどが例示される。鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミンおよび塩酸パパベリンなどが含まれる。中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが例示される。脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えばフェニトインおよびカルバマゼピンなどが挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰおよびケイヒ油などの健胃消化剤および塩化ベルベリン、耐性乳酸菌およびビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウムおよび酸化マグネシウムなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、シメチジン、ファモチジンおよび塩酸ラニチジンなどが挙げられる。鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンおよびリン酸コデインなどが挙げられる。制吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドールおよびメトクロプラミドなどが挙げられる。呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。気管支拡張剤としては、例えばテオフィリンおよび硫酸サルブタモールなどが挙げられる。アレルギー用薬としては、アンレキサノクスおよびセラトロダストなどが挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジルおよびｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジンおよびリドカインなどが例示される。強心剤としては、例えばジゴキシンおよびカフェインなどが挙げられる。不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロールおよびピンドロールなどが含まれる。利尿薬としては、例えばフロセミド、イソソルピドおよびヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。血圧降下剤としては、例えばカプトプリル、塩酸デラプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパおよびペリンドプリルエルブミンなどが挙げられる。血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミンおよび塩酸ペラパミルなどが挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウムおよびアトルバスタチンカルシウム水和物などが挙げられる。利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸およびトレピプトンなどが挙げられる。抗生物質には、例えばセファレキシン、アモキシシリン、セファクロル、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシルおよびセフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸およびエノキサシンなどの合成抗菌剤カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系およびカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミドおよびトログリダゾンなどが挙げられる。骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。鎮けい剤としては、塩酸メクリジンおよびジメンヒドリナートなどが挙げられる。抗リウマチ薬としては、メソトレキセートおよびブシラミンなどが挙げられる。ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロンおよび酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイドおよび塩酸コカインなどが挙げられる。サルファ剤としては、例えばスルフィソミジンおよびスルファメチゾールなどが挙げられる。痛風治療薬としては、例えばアロプリノールおよびコルヒチンなどが挙げられる。抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシルおよびマイトマイシンなどが挙げられる。活性成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また活性成分の苦味のマスキングを目的として処理したものを用いてもよい

本発明に用いられる添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、流動化剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤およびコーティング剤等が挙げられる。
本発明に用いられる賦形剤としては、糖アルコール類、糖類、リン酸カルシウム類、結晶セルロース類、デンプン類、リン酸ナトリウム類およびゼラチンなどから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。好ましい賦形剤としては糖アルコール類や糖類が挙げられる。糖アルコール類としては、例えばマンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、およびマルチトールなどが挙げられる。糖としては、例えばブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、トレハロース、麦芽糖およびオリゴ糖などが挙げられる。

本発明に用いられる崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、セルロースまたはその誘導体およびデンプンまたはその誘導体等が挙げられる。

本発明に用いられるｐＨ調製剤としては、例えばクエン酸およびその塩、リン酸およびその塩、炭酸およびその塩、酒石酸およびその塩、フマル酸およびその塩、酢酸およびその塩、アミノ酸およびその塩、コハク酸およびその塩および乳酸およびその塩などが挙げられる。

本発明に用いられる流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸、トウモロコシゲルおよび重質無水ケイ酸などが挙げられる。

本発明に用いられる界面活性剤としては、例えばリン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、リン酸水素ナトリウム類およびリン酸水素カリウム類などが挙げられる。

本発明に用いられる着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色４号、アルミニウムキレート、酸化チタンおよびタルクなどが挙げられる。

本発明に用いられる甘味剤としては、例えばサッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンおよびスクラロースなどが挙げられる。

本発明に用いられるコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。

本発明に用いられる結合剤としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、寒天、コポリビドン、精製セラック、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ヒプロメロース、部分アルファー化デンプン、プルラン、ペクチン、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーSおよびメチルセルロースが挙げられる。中でも、結合剤としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコールなどが好ましく、とりわけアミノアルキルメタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましく用いられる。

本発明に用いられる錠剤製造過程での金属の微粉の発生を抑制することが可能な滑沢剤としては、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、コムギデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、セタノール、ゼラチン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。中でも、滑沢剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムなどが好ましく、とりわけショ糖脂肪酸エステルおよびラウリル硫酸ナトリウムが特に好ましく用いられる。

本発明に用いられる溶媒としては、水やアルキルアルコール類が挙げられる。アルキルアルコール類の例としてはメタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール等が挙げられる。

本発明で用いられる研磨性の高い物質とは、打錠時に打錠機の臼や杵を摩耗させることにより錠剤中に臼や杵を構成している金属等の微粉の混入を招いてしまう物質を意味する。具体的には、酸化マグネシウム、酸化チタン、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウム、重質無水ケイ酸、炭酸水素ナトリウムおよびエテンザミドといった物質が挙げられる。

本発明に用いられる溶媒は、その発明の効果を奏する限り特に限定されることはない。好ましい溶媒としては、水、またはアルコール類などが挙げられる。アルコール類の例としてはエタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール等が挙げられる。

本発明により提供される造粒方法は、その発明の効果を奏する限り特に限定されることはない。ただし研磨性の高い物質が造粒装置を摩耗させる可能性があることから、好ましくは造粒装置に用いられる金属部品によって強く剪断されない造粒法が好ましい。本発明における好ましい造粒方法としては、転動造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、溶融造粒、圧縮造粒、懸濁凝集造粒、コーティング造粒等が挙げられ、用いられる物質の性質や性状、製造する目的の錠剤の形状や性質等によって適宜選択される。

本発明により提供される錠剤の打錠方法は、その発明の効果を奏する限り特に限定されることはない。本発明における打錠方法としては、例えば直接圧縮法、乾式間接圧縮法および湿式間接圧縮法などが挙げられる。

本発明により提供される錠剤は、例えば単発錠剤機やロータリー式打錠機などが用いて成型される。打錠の際の圧力は、通常２．５〜３０ｋＮ／ｃｍ^２ である。本発明の固形製剤の形状は特に制限されないが、丸形、キャプレット形、ドーナツ形、オブロング形等の形状および積層錠、有核錠などであってもよく、さらにはコーティング剤によって被覆をすることもできる。また、必要に応じて識別性を有する文字、記号、マーク、さらには分割用の割線等を付すこともある。

従来技術では研磨性の高い物質が錠剤の製造工程における打錠時に打錠機の臼や杵を損傷させることにより鉄粉等の金属の微粉を発生させ、それらが錠剤中に混入するといった問題点が生じていた。
それに対し、本発明では結合剤および錠剤製造過程での金属の微粉の発生を抑制することが可能な滑沢剤を研磨性の高い物質と共に打錠前に混合し造粒物を得ることで、研磨性の高い物質がコーティングすることが可能となり、さらに打錠機の臼や杵と研磨性の高い物質との摩擦を抑制することが可能となった。これにより打錠時に打錠機の臼や杵を損傷させることを抑え金属の微粉の発生を抑制することが可能となり、それらが錠剤中に混入するといった問題点を解決した。

本発明にかかる錠剤の製造法は、研磨性の高い物質を含む混合物を打錠して完成する錠剤中に金属の微粉が混入することを抑制することを可能とした。また、錠剤の表面の変色を抑制することも可能にした。また併せて、打錠機の臼や杵の摩耗を抑制することも可能にした。すなわち、本発明の完成により錠剤中への金属の微粉の混入を防ぐことができ、本来体内に投与されるべきでない物質の服用を未然に防止することが可能となった。また、打錠機の摩耗を抑制することにより臼や杵の使用期間を延ばすことが可能となった。

以下に発明を実施するための最良の形態を開示する。

実施例１
混合物（表１）を流動層造粒装置に投入し、吸気温度８０℃で予め調製した分散液（表２）を噴霧し、造粒を行った。調製した造粒物に重量比1%のステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を行った。調製した錠剤の側面を図１に示す。

混合物

分散液

実施例２
混合物（表３）を流動層造粒装置に入れ、吸気温度８０℃で予め調製した分散液（表４）を噴霧し、造粒を行った。調製した造粒物７０部に対し、１０部のカルメロースカルシウム、１５部の微結晶セルロース、５部のステアリン酸マグネシウムを添加し、混合後打錠を行った。

混合物

分散液

実施例３
混合物（表５）を流動層造粒装置に投入し、吸気温度８０℃で予め調製した分散液（表６）を噴霧し、造粒を行った。調製した造粒物６８部に対し、４部のカルメロースカルシウム、２３部のマンニトール、５部のステアリン酸マグネシウムを添加し、混合後打錠した。

混合液

分散液

比較例１
実施例１と同様に、混合物（表１）を流動層造粒装置に入れ、表２のスプレー液からショ糖脂肪酸エステルを除いたものを噴霧し、造粒を行った。調製した造粒物に重量比１％のステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を行った。調製した錠剤の側面を図２に示す。

比較例２
比較例１で調製した造粒物に対し、重量比５％のショ糖脂肪酸エステルと１％のステアリン酸マグネシウムを添加し、混合後打錠を行った。

（図１）

（図２）

（試験例１）製造された錠剤の白色度の測定
各実施例、各比較例において製造した錠剤側面の白色度を、色差計（Ｚ−３００Ａ、日本電色工業）を用いて測定した。その結果を（表７）に示す。

錠剤側面の白色度

上記の如く、本発明の錠剤の製造方法を用いた場合、従来技術と比較して錠剤の白色度が増しており、不純物の混入の抑制や金属の微粉の付着によって錠剤表面が変色し黒くなるのを防ぐ効果を奏することが明らかとなった。

（試験例２）製造された錠剤の金属（鉄）微粉の含有量測定
実施１，２および各比較例で用いられる５錠分に相当する原料（錠剤はいずれも１２０ｍｇ錠を使用）をバイアル瓶に入れ、３ｍＬの塩酸を加え２４時間静置し、試料溶液とした。試料溶液を４５μｍのフィルターでろ過し、３００ｍＬのメスフラスコに移しメスアップした。このようにして調製した溶液中の鉄濃度を原子吸光光度計 （Ｚ−５０００、日立製作所）を用いて測定した。
次に、実施１，２および各比較例で製造された錠剤をそれぞれ５錠ずつバイアル瓶に入れ、上記の同様にして調製した溶液中の鉄濃度を原子吸光光度計 （Ｚ−５０００、日立製作所）を用いて測定した。
錠剤中に含まれている鉄含有量から原料に含まれている鉄含有量を差し引いた結果を（表８）に示す。

（錠剤１錠中の鉄含有量）−（錠剤１錠分の原料中の鉄含有量）

上記の如く、本発明の錠剤の製造方法を用いた場合、従来技術と比較して錠剤中の鉄の含有量が減少しており、金属微粉の混入が抑制されていることが明らかとなった。

この結果より、本発明の錠剤の製造法を用いることで打錠機の臼や杵の摩耗によって生ずる金属の微粉の錠剤への混入を低減させることが明らかとなった。

本発明により、打錠機の臼や杵の摩耗によって生ずる金属の微粉の錠剤への混入、錠剤表面の変色を低減させることが可能となった。
これにより、従来技術と比較して、より不純物の含有量の低減された色差変化の少ない錠剤を提供することを可能にした。すなわち、医薬成分と金属との相互作用による薬効の増強・低減を防止することや体内から金属を排出しなければならない患者への投与等に適した製造方法であると言える。

Claims (5)

1. 下記の工程１〜４を備える錠剤の製造方法。
   工程１．
   （Ａ）酸化マグネシウム、酸化チタン、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウム、重質無水ケイ酸、炭酸水素ナトリウム、エテンザミドの内の少なくとも１種類以上の研磨性の高い物質を含有する医薬成分と添加剤を混合し、混合物を得る工程。
   （Ｂ）医薬成分と前記研磨性の高い物質を含有する添加剤を混合し、混合物を得る工程。
   （Ｃ）前記研磨性の高い物質を含有する医薬成分と前記研磨性の高い物質を含有する添加剤を混合し、混合物を得る工程。
   上記（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）から選ばれるいずれか１つの工程。
   工程２．
   少なくとも１種類以上の結合剤と、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、コムギデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、セタノール、ゼラチン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムから選択される、少なくとも１種類以上の滑沢剤を、溶媒に溶解または分散させて溶解液または分散液を得る工程。
   工程３．転動造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、溶融造粒、圧縮造粒、懸濁凝集造粒、コーティング造粒から選択される少なくとも１つ以上の造粒法により、工程１で得られた混合物に工程２で得られた懸濁液、溶解液または分散液を加え、造粒し造粒物を得る工程。
   工程４．工程３で得られた造粒物を、打錠機で打錠し、錠剤を得る工程。
2. 下記の工程１〜５を備える錠剤の製造方法。
   工程１．
   （Ａ）酸化マグネシウム、酸化チタン、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウム、重質無水ケイ酸、炭酸水素ナトリウム、エテンザミドの内の少なくとも１種類以上の研磨性の高い物質を含有する医薬成分と添加剤を混合し、混合物を得る工程。
   （Ｂ）医薬成分と前記研磨性の高い物質を含有する添加剤を混合し、混合物を得る工程。
   （Ｃ）前記研磨性の高い物質を含有する医薬成分と前記研磨性の高い物質を含有する添加剤を混合し、混合物を得る工程。
   上記（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）から選ばれるいずれか１つの工程。
   工程２．
   少なくとも１種類以上の結合剤と、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、コムギデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、セタノール、ゼラチン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムから選択される、少なくとも１種類以上の滑沢剤を、溶媒に溶解または分散させて溶解液または分散液を得る工程。
   工程３．転動造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、溶融造粒、圧縮造粒、懸濁凝集造粒、コーティング造粒から選択される少なくとも１つ以上の造粒法により、工程１で得られた混合物に工程２で得られた懸濁液、溶解液または分散液を加え、造粒し造粒物を得る工程。
   工程４．工程３で得られた造粒物に、前記研磨性の高い物質を含有しない添加剤を混合し、混合物を得る工程。
   工程５．工程４で得られた混合物を、打錠機で打錠し、錠剤を得る工程。
3. 前記添加剤が、賦形剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、流動化剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤およびコーティング剤、結合剤、滑沢剤から選択される、少なくとも１つの物質である請求項１または２記載の錠剤の製造方法。
4. 前記結合剤が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、寒天、コポリビドン、精製セラック、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ヒプロメロース、部分アルファー化デンプン、プルラン、ペクチン、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーSおよびメチルセルロースから選択される、少なくとも１種類の物質である請求項１または２記載の錠剤の製造方法。
5. 前記溶媒が、水またはアルキルアルコール類である請求項１または２記載の錠剤の製造方法。