JP5945191B2 - 口腔内速崩錠 - Google Patents

Description

本発明は、口腔内速崩壊錠剤に関する。

近年、消費者の服用のし易さや、嚥下困難な幼児や行動の不自由な患者などを考慮した剤形として、水なしで服用できる錠剤の開発が望まれている。通常、錠剤などの固形製剤を服用する際には水を必要とし、利便性に欠けるという問題がある。また、大きい錠剤や、服用数量が多い錠剤は飲みにくいという問題がある。特に嚥下困難な患者や、小児、高齢者では咽喉につかえることにより、窒息することもある。一方、チュアブル錠では水を必要としないが、咀嚼力や歯が弱い小児や高齢者には適さない。これらの問題を解決する為に、口腔内で速やかに崩壊する剤形がある。

速崩壊性製剤の従来技術として、エリスリトールやマンニトールを配合した速崩壊性製剤に関するもの（特許文献１及び特許文献２）を例示できる。特許文献１は、エリスリトールを配合することで速崩壊性を付与した圧縮組成物に関するものであり、同じく特許文献２はマンニトールを配合することで速崩壊性を付与した製剤に関するものである。しかしながら、エリスリトールやマンニトールは成形性に乏しく、製剤化するには多くの賦形剤が必要となり、粒数が増える結果となる。このように崩壊促進剤を添加する技術が普及している。
また、同じく固形医薬製剤に関する特許がある（特許文献３）。特許文献３は、医薬成分に、エリスリトール、結晶セルロース、及び崩壊剤を配合することで速崩壊性を付与しているが、使用する崩壊剤が医薬品添加物であるクロスポビドンであり、食品には使用できない。
また錠剤を多孔性にすることで速崩壊性を付与する技術（特許文献４）がある。特許文献４は、糖アルコールと澱粉を混練して浸潤塊にした後に圧延して成形し、更に減圧乾燥することで多孔性にして速崩壊性を付与した。しかしながら、製造方法が煩雑であり、特殊装置が必要であることから、汎用性にかける技術である。
また、特許文献５は、主薬成分と糖類に水を添加して湿らせ、崩壊剤としての機能を糖類にもたせ、湿潤粉体を打錠した後に乾燥することで速崩壊性を付与するものである。しかし、水と共存させることで劣化するような有効成分には用いることが難しく、更に、湿潤した錠剤を乾燥させる特殊な装置が必要であるという問題がある。
口腔内崩壊性を高めるために、口腔内で唾液と反応して発泡する成分を含有させ、速崩壊性をより強く付与させた製剤技術がある（特許文献６）。しかしこのような技術で調製された製剤は、しばしば空気中の水分と反応して、発泡が発生してしまうという問題がある。
特許文献６には、アルカリ金属の炭酸塩又は重炭酸塩を繊維素グリコール酸を酸供給源とする技術が開示されている。
また速崩壊剤は、口腔内で速やかに崩壊させるために製剤の表面硬度が低く設計されており、総体的にもろく、持ち運びや、包装工程で簡単に損耗してしまうという欠点が指摘されている。
このように、速崩壊剤の製造に当たっては煩雑な工程や特殊な製造設備を要することなく、どのような主薬にも適用できて、かつ崩壊性に優れる一方で、容易に破損や損耗が発生しない製剤を開発することが求められている。

国際公開第９８／０２１８５号 特開２００１−５８９４４号公報 特開平１０−１８２４３６号公報 特開２００３−１３７８１５号公報 特許第３０６９４５８号公報 特開２００８−１２７３１９号公報

煩雑な工程や特殊な製造設備を要することなく製剤を調製でき、口腔内に入れたときに速やかに崩壊し、持ち運びや包装工程で損耗の発生しない充分な表面硬度を有する固形製剤を、提供することを課題とする。

本発明は以下の構成である。
１．賦形剤として糖類又は糖アルコールと結晶セルロースを含有する速崩壊性固形錠剤であって、発泡成分として、多孔質炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウム、酸剤としてクエン酸を含有することを特徴とする速崩壊性錠剤。
２．賦形剤として糖類又は糖アルコールと結晶セルロースを含有する速崩壊性固形錠剤であって、発泡成分として炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウム、酸剤としてクエン酸ナトリウムで表面を被覆された結晶クエン酸を含有することを特徴とする速崩壊性錠剤。
３．糖類又は糖アルコールがエリスリトール又はマンニトールである１．に記載の速崩壊性錠剤。
４．糖類又は糖アルコールがエリスリトール又はマンニトールである２．に記載の速崩壊性錠剤。

本発明により摩損の少ない十分な錠剤硬度を保った錠剤でありながら、速崩壊性を有する錠剤が提供される。

本発明の速崩壊性錠剤の製造工程図である。 本発明の実施例１の錠剤並びに比較例１の錠剤の速崩壊性を観察した画像を示す。

本発明において、主賦形剤として使用する糖類とは、医薬、食品製剤の技術分野で使用されうる単糖及び二糖、並びにそれらの糖アルコールである。これらの具体的なものとしては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、乳糖及びグルコース、更に、マルトース、ソルビトール、トレハロース、ショ糖及び果糖などを挙げることができる。これらは単独でも２種以上組み合わせても用いることができる。特にエリスリトールは崩壊性を付与する上で好ましい。エリスリトールは錠剤に３０〜５０質量％、特に好ましくは４０質量％を含有させることで適切な成型しやすさ、並びに好ましい口腔内崩壊特性を錠剤にもたせることができる。

一般に、錠剤硬度を高めるには、水溶性結合剤として、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールなどが使用されているが、通常の圧縮成形過程で得られる錠剤は速やかな崩壊性を示さない。本発明では、このような結合剤を使用せずに、結晶セルロースと崩壊剤として加工デンプンを適量添加するため、造粒工程を必要としない簡便な直接打錠法により、適度な硬度を有しかつ口腔内で速やかに崩壊する特徴をもつ錠剤を成型することができる。結晶セルロースは錠剤中に１０〜２０質量％を配合する。加工デンプンは同じく錠剤中に２〜５％含有させることで好ましい結果を得ることができる。

本発明の主たる特徴の一つは、酸源と１種類又は複数の発泡源を唾液中の水分を介して反応させて糖類及び崩壊剤を含有する製剤の崩壊を促進させることにある。酸源としてクエン酸、発泡源としてアルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩及び重炭酸塩よりなる群から選ばれる少なくとも一種とを配合し、必要に応じて矯味あるいは微発泡の補助として１錠中に少量の他の有機酸を配合することができる。
特に発泡源としては重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムの併用が好ましい。本発明においては、炭酸カルシウムは多孔性炭酸カルシウム又は多孔質炭酸カルシウムが特に好ましい。

本発明に用いる多孔質炭酸カルシウムは、化学合成された高純度軽質炭酸カルシウムであり、微粒子が連なった連鎖状粒子を多段階炭酸化を行なうことにより得られるポーラスな炭酸カルシウムで、例えば、ポアカル−Ｎ（白石カルシウム社製）、ＩＫ−３０００（白石中央研究所社製）として入手できる。この多孔質炭酸カルシウムと重炭酸ナトリウムを等量併用することが、本発明における発泡源として好ましい態様である。本発明における、多孔質炭酸カルシウムの配合量は、０．４〜１．５重量％であり、０．７〜１０重量％が特に好ましい。配合量が少ないと、崩壊を促進できず、配合量が多いと、口腔内で発泡がはげしいため、かえって摂取しにくくなる。結果的に崩壊も遅延する。
重炭酸ナトリウムはクエン酸と速やかに反応して発泡し、炭酸カルシウムはこれに遅れて発泡を開始する、このように両者を併用することで発泡時間を延長し、発泡感を感じさせず崩壊を促進させることが可能となる。重炭酸ナトリウムの配合量は、０．４〜１．５重量％であり、０．８〜１０重量％が特に好ましい。配合量が少ないと、崩壊を促進できず、配合量が多いと、口腔内で発泡がはげしいため、かえって摂取しにくくなる。結果的に崩壊も遅延する。
重炭酸ナトリウムと多孔質炭酸ナトリウムを併用する場合は両者を等量とし、製剤あたり１質量％以上とすることで好ましい結果を得ることができる。

クエン酸は唾液に溶解することで、多孔質炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムと反応して発泡させて錠剤を内部からの力で崩壊させてゆく。しかしクエン酸は空気中の水分を介して徐々に発泡剤と反応する。これを抑制するため、クエン酸顆粒の表面をクエン酸ナトリウムで被覆した原料を使用すると、このような経時的な変化を抑制できる。このようなクエン酸ナトリウムでクエン酸顆粒の表面を被覆したものとしてＣＣＡ（三栄源ＦＦＩ社製）を例示することができる。クエン酸の配合量は、０．４〜１．５重量％であり、０．８〜１０重量％が特に好ましい。配合量が少ないと、崩壊を促進できず、配合量が多いと、口腔内で感じる酸味が強すぎるため、かえって摂取しにくくなる。

本発明の錠剤は、上記以外の材料として、打錠に必要な滑沢剤や流動化剤を配合することができる。また口腔内での唾液の分泌を促進させる成分を配合することで、より速やかな口腔内崩壊をもたらすことができる。このような唾液分泌促進剤として、ポリグルタミン酸を例示することができる。

本発明において適用可能な薬効成分（主薬）は、経口で摂取できるいかなる医薬成分、あるいは栄養成分、機能成分も含むことができ、水溶性のみならず難水溶性薬効成分も使用することができる。更に、苦味のないか少ないものが好ましいが、苦味を有するものでもコーティング処理を行うなどして使用できる。これらの主薬成分は、１種または２種以上を組み合わせて含むことができる。主薬成分は、糖類と崩壊剤、発泡剤の混合物の混合工程で調製される打錠用末中に添加することができる。また必要に応じて造粒を行った後、打錠することもできる。主薬の配合量は錠剤あたり５０質量％以下とすることが好ましい。これ以上の含有量とする場合には打錠において、キャッピングなどの問題が発生する。

打錠用末は、本発明の効果に悪影響を及ぼさない限り、錠剤の製造に一般に用いられる種々の添加剤を含むことができる。結合剤以外の添加剤としては、酸味料、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸など、人工甘味料、例えば、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、ステビアなど、香料、例えば、レモン、オレンジ、メントールなど、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルクなど、着色剤、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号及び食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、酸化鉄など、を挙げることができる。これらの添加剤は、１種または２種以上を組み合わせて使用することができる。

本発明の製造工程を図１に示す。本発明は、簡単な混合と打錠による極めて簡便な方法で目的とする速崩壊性の錠剤を製造できる優れたものである。打錠工程では、一般に粉末の圧縮成形に常用されている打錠機、例えば、単発打錠機或いはロータリー式打錠機を使用することができる。打錠圧は、例えば、打錠用末２００ｍｇを、直径（φ）８ｍｍの杵及び単発打錠機を用いて打錠する場合、通常、２００〜１５００ｋｇ、好ましくは５００〜１０００ｋｇ程度に設定する。打錠時の温度は、通常室温（２０〜３０℃程度）でよく、特に調整する必要はない。本発明の口腔内速崩壊型錠剤は適度な硬度を有しているため、円形、楕円形、カプセル形などの所望される形状に加工することができる。このような錠剤の直径或いは長径は、通常６〜１５ｍｍであり、その重量は、通常、８０ｍｇから１０００ｍｇとなるが、これに限定されるものではない。また、錠剤に分割するための割線を刻んだ分割錠とすることも可能である。
通常、錠剤硬度が３ｋｇ以上であること、ＰＴＰ包装のみならず、ガラス、プラスチックなどの容器に錠剤を封入したボトル容器にも適用可能、すなわち、流通過程で生じる錠剤間または錠剤−容器壁間の接触に十分耐えうると考えられている。本発明による錠剤は硬度が１０ｋｇを超えており、流通過程ではどのような包装で流通しても、破損が殆ど発生しない。

本発明の口腔内速崩壊型錠剤は、口腔内での速やかな崩壊性を有しているため、飲み易くかつ取り扱いが容易である。したがって、含有する薬効成分に応じて適用される患者、特に高齢者の長期投与の服用に適しており、また、小児患者の予防や治療にも用いることができる。さらに唾液量の少ないシェーグレン症候の患者や老人などに服用させる場合には、最小限の水で速やかに崩壊するため利便である。また、水摂取の制限されている患者や小児にも適している。

本発明の製造方法によれば、汎用の粉砕機、混合機、打錠機を使用できるため従来の製造装置がそのまま利用できる。更に、薬効成分の溶解特性により製造工程を変更または追加する必要もない。したがって、本発明の製造方法は、煩雑な工程を経ることなく製造工程が極めて簡便であり、製造コスト、製造時間などの面から、従来の口腔内速崩壊型錠剤の製造方法に比較して有利である。また、医薬品だけでなく健康食品や錠菓としても有用な製品となる。

以下に、実施例、比較例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。

１．錠剤の製造
表１の組成で速崩壊性錠剤を調製した。なお、主薬であるＮ−アセチルグルコサミンは焼津水産化学株式会社製、多孔質炭酸カルシウムはポアカル−Ｎ（白石カルシウム社製）を用いた。

図１の手順で、一次混合を１０分間 筒井理化学製 ミクロ形Ｖ形混合機 Ｓ−３形を用いて行い、二次混合を５分間同じく筒井理化学製 ミクロ形Ｖ形混合機 Ｓ−３形を用いて行い、ついで単発打錠機（岡田精工社製 Ｎ−３０Ｅ）を用いて、錠剤の硬度が１０ｋｇｆ以上になるよう打錠圧を設定し（約１８００ｋｇｆ前後で行い）、直径１５ｍｍ、重量７５０ｍｇの錠剤を製造した。

２．錠剤の評価
（１）硬度
硬度は木屋式硬度計にて測定した。一般的に直径（ｍｍ）の半分以上の硬度（φ８ｍｍなら４ｋｇｆ以上）が必要とされていることから、今回は少なくとも８ｋｇｆ以上の硬度を有していることを評価条件とした。

（２）摩損度
第１４薬局方参考情報の仕様で製作された錠剤摩損度試験機を用いて、製剤の摩損度を測定した。通常の市販製剤である本願発明品と同径のチュアブル錠（株式会社ファンケル製）の摩損度である３％を基準として評価した。

（３）崩壊状況の観察
シャーレの上に１０ｇの試験液（水にビタミンＢ１２を添加して赤く着色したもの）を入れ、その上にキムワイプを一枚、四つ折りにして浸す。浸したキムワイプの上に錠剤を軽く押し付けるように置き、置いてから錠剤上部まで全てに試験液が浸透するまでの時間を測定する。錠剤は底面のみでキムワイプに接し、試験液はキムワイプを通じてのみ錠剤に移行する。錠剤上部まで赤色が移行したときを試験液上部までの移行時間とし、その時点の製剤の崩壊状況を観察した。また製剤の上面及び側面の崩壊状況を写真撮影した。

（４）口腔内崩壊時間の測定と官能評価
５名の健常な成人に、サンプル錠剤を口腔内で噛まずに舌で転がしながら溶かし、固形物が無くなるまでの時間を測定し、服用感の評価を行った。口腔内崩壊時間は５名の平均時間を口腔内崩壊時間とした。服用感は５名の協議により、次の基準で口腔内での状況を勘案して評価した。また各製剤の欠点を適切な評語で表すこととした。
×：食感が不快で許容外
△：食感が不快ではあるが許容
○：食感が良好
◎：食感が非常に良い

（５）保存安定性試験
４０℃７５％ＲＨの環境下で７日保存し、同時に５℃でアルミ袋密封したものも保存し、両者を対比して形状、色変化を肉眼で観察し、次の評価基準で保存安定性を評価した。
×：差が歴然で製品として成立しない
△：品質が損なわれ差が認識できる
○：差がほとんど認識されない

３．錠剤の評価結果
評価結果を表２に示す。また錠剤の崩壊状況を観察した代表的な画像を図２に示す。

以上の評価から明らかなように、本発明の実施例１、２、３、４の錠剤は水の浸透が早く、口腔内で完全に溶解し、口中内に異物感を残さなかった。また、速崩壊錠としての硬度を超える錠剤硬度を持ち、錠剤として必要かつ充分な摩損度のレベルを超える高水準の製品であった。

Claims (4)

1. 賦形剤として糖類又は糖アルコールと結晶セルロースを含有する速崩壊性固形錠剤であって、発泡成分として、多孔質炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウム、酸剤としてクエン酸を含有することを特徴とする速崩壊性錠剤。
2. 賦形剤として糖類又は糖アルコールと結晶セルロースを含有する速崩壊性固形錠剤であって、発泡成分として炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウム、酸剤としてクエン酸ナトリウムで表面を被覆された結晶クエン酸を含有することを特徴とする速崩壊性錠剤。
3. 糖類又は糖アルコールがエリスリトール又はマンニトールである請求項１に記載の速崩壊性錠剤。
4. 糖類又は糖アルコールがエリスリトール又はマンニトールである請求項２に記載の速崩壊性錠剤。