JP4656672B2 - イミダフェナシンを有効成分とする口腔内速崩錠の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、イミダフェナシンを有効成分とする口腔内速崩錠の製造方法に関する。
イミダフェナシンはムスカリン受容体Ｍ３及びＭ１拮抗作用を有する化合物であり（特許文献１）、過活動膀胱治療薬として提供される（非特許文献１）。イミダフェナシンを主成分とする製剤処方としては、イミダフェナシンを含有する経口固形製剤、経皮吸収剤などが知られている（特許文献２、３）。
特許文献２は、イミダフェナシン製剤が光に不安定なため、酸化チタン及び三二酸化鉄を含むコーティング液で錠剤を被覆することで光安定化を図ることが記載されている。しかしながら、特許文献２は、イミダフェナシンの造粒物を打錠した後、コーティングを施すことにより得られるものであり、口腔内速崩錠について開示していない。
特許文献２は、イミダフェナシン製剤が光に不安定なため、酸化チタン及び三二酸化鉄を含むコーティング液で錠剤を被覆することで光安定化を図ることが記載されている。しかしながら、特許文献２は、イミダフェナシンの造粒物を打錠した後、コーティングを施すことにより得られるものであり、口腔内速崩錠について開示していない。
また、特許文献３は、経皮吸収型の製剤であり、口腔内速崩錠の剤形とは異なる。
ところで、特許文献４及び５は、経口型の製剤の製造方法について開示している。しかしながら、特許文献４及び５の製剤は、徐放性の剤形の製造方法に関するものであり、特許文献４の剤形では、ゲル形成物質を使用しており、このようなゲル形成物質を使用して形成された錠剤は、崩壊性錠剤とはなり得ない。また、特許文献５の製剤は、造粒の際に、賦形剤として、４０質量％以上のデンプンを使用して、イミダフェナシンを造粒することにより、光安定性が大幅に向上することについて記載していない。
ところで、特許文献４及び５は、経口型の製剤の製造方法について開示している。しかしながら、特許文献４及び５の製剤は、徐放性の剤形の製造方法に関するものであり、特許文献４の剤形では、ゲル形成物質を使用しており、このようなゲル形成物質を使用して形成された錠剤は、崩壊性錠剤とはなり得ない。また、特許文献５の製剤は、造粒の際に、賦形剤として、４０質量％以上のデンプンを使用して、イミダフェナシンを造粒することにより、光安定性が大幅に向上することについて記載していない。
一方、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）の改善を目的に、製剤学的工夫を凝らした製剤開発が盛んであり、口腔内速崩壊性錠剤は最も多く開発されている製剤である。口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内の少量の唾液でも瞬時に崩壊することから、服用が容易であり、通常の錠剤では嚥下が困難な高齢者や小児に最適な製剤である。また水なしで服用できるため服用の場所や時間が制限されない利点も有する。
しかし、口腔内速崩錠は、崩壊性を保持したまま錠剤を酸化チタン・三二酸化鉄コーティングすることは難しく、イミダフェナシンを有効成分とする口腔内速崩錠については報告がない。
Bioorg. Med. Chem., 1999年、第７巻、1151-1161頁
特開平７−２１５９４３号公報
ＷＯ０１/３４１４７ Ａ１パンフレット
ＷＯ２００６/０８２８８８ Ａ１パンフレット
ＷＯ２００５/０１１６８２ Ａ１パンフレット
ＷＯ２００６/０８０８４８１ Ａ１パンフレット
本発明は、光安定性及び含量均一性に優れたイミダフェナシン含有口腔内速崩錠の製造方法を提供する。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、イミダフェナシン含有造粒物をコーティング剤で被覆するとともに、造粒物中のイミダフェナシン及びデンプン含有量を調整することにより、錠剤の光安定性、含量均一性に優れた口腔内速崩錠を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の工程、
（Ａ）イミダフェナシンをデンプンとともに造粒することにより、イミダフェナシンの濃度が０．００１〜３質量％であり、かつデンプンの濃度が４０〜９９．９９９質量％である造粒物を製造する工程、
（Ｂ）工程（Ａ）の造粒物を非セルロース系コーティング剤で被覆する工程、
（Ｃ）工程（Ｂ）の造粒物を賦形剤及び崩壊剤と混合し、圧縮成型する工程、
を有することを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法に関するものである。
（Ａ）イミダフェナシンをデンプンとともに造粒することにより、イミダフェナシンの濃度が０．００１〜３質量％であり、かつデンプンの濃度が４０〜９９．９９９質量％である造粒物を製造する工程、
（Ｂ）工程（Ａ）の造粒物を非セルロース系コーティング剤で被覆する工程、
（Ｃ）工程（Ｂ）の造粒物を賦形剤及び崩壊剤と混合し、圧縮成型する工程、
を有することを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法に関するものである。
本発明により、光安定性及び含量均一性に優れたイミダフェナシン含有口腔内速崩錠を簡便に製造することが可能となる。
以下に本発明について詳細に説明する。
本件明細書において口腔内速崩錠は、口腔内で唾液の存在下、咀嚼無しに約９０秒、好ましくは約６０秒、更に好ましくは４０秒より短い時間で崩壊する固形医薬製剤をいう。
本件明細書において口腔内速崩錠は、口腔内で唾液の存在下、咀嚼無しに約９０秒、好ましくは約６０秒、更に好ましくは４０秒より短い時間で崩壊する固形医薬製剤をいう。
本発明の口腔内速崩壊性錠剤における有効成分であるイミダフェナシンは、膀胱に選択的な抗コリン作用を有する頻尿・尿失禁治療薬である４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミドである。口腔内崩壊性錠剤に含まれるイミダフェナシンの含量は、１錠剤中０．０５〜０．８ｍｇが好ましく、さらに好ましくは０．１〜０．２ｍｇである。
本発明の方法においては、まず、イミダフェナシンを、デンプンとともに造粒する。必要に応じて、他の賦形剤や、結合剤などを適宜併用することができる。特に、賦形剤として、デンプンを使用することにより、他の賦形剤、例えば、Ｄ−マンニトールや、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどに比べて、優れた光安定性を付与することができる。
イミダフェナシンの量は、造粒物の質量に基づいて、０．００１〜３質量％である。下限値は、好ましくは、０．００５質量％、より好ましくは０．０１質量％以上、よりさらに好ましくは０．０５質量％以上、ことさら好ましくは０．１質量％以上、特に好ましくは０．２質量％以上が好適である。上限値は、含量均一性の点からは、好ましくは２質量％以下、より好ましくは１質量％以下、よりさらに好ましくは０．８質量％以下、特に好ましくは０．６質量％以下である。
デンプンは、造粒物の質量に基づいて、４０〜９９．９９９質量％、好ましくは、５０〜９９．９５質量％、さらに好ましくは６０〜９９．９質量％、特に好ましくは７０〜９９．８質量％の量で使用される。デンプンの量がこの範囲内において、得られる口腔内速崩錠には、優れた光安定性が得られる。
デンプンとしては、光安定性の点から好ましくは部分アルファ化デンプンが好適である。
イミダフェナシンの量は、造粒物の質量に基づいて、０．００１〜３質量％である。下限値は、好ましくは、０．００５質量％、より好ましくは０．０１質量％以上、よりさらに好ましくは０．０５質量％以上、ことさら好ましくは０．１質量％以上、特に好ましくは０．２質量％以上が好適である。上限値は、含量均一性の点からは、好ましくは２質量％以下、より好ましくは１質量％以下、よりさらに好ましくは０．８質量％以下、特に好ましくは０．６質量％以下である。
デンプンは、造粒物の質量に基づいて、４０〜９９．９９９質量％、好ましくは、５０〜９９．９５質量％、さらに好ましくは６０〜９９．９質量％、特に好ましくは７０〜９９．８質量％の量で使用される。デンプンの量がこの範囲内において、得られる口腔内速崩錠には、優れた光安定性が得られる。
デンプンとしては、光安定性の点から好ましくは部分アルファ化デンプンが好適である。
必要に応じて、デンプンと併用される他の賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖などの糖類、結晶セルロースなどのセルロース類などを挙げることができる。また、結合剤としては、例えば、結晶セルロースや、糖類、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、プルランなどを挙げることができる。
イミダフェナシンを含有する造粒物は、例えば、乾式造粒法や、攪拌造粒法、押出造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法、噴霧造粒法などの造粒法により調製することができる。造粒法としては、好ましくは、流動層造粒法や、転動流動層造粒法が好適に挙げられる。
造粒物の平均粒径は、例えば、0.1〜350μmであり、好ましくは、50〜200μmである。造粒物は、本発明の効果を損なわない限り、医薬品成分、デンプンなどの賦形剤や結合剤以外の成分を適宜配合することができる。
また、イミダフェナシン含有造粒物は、医薬品成分の安定性、錠剤の製造容易性の点から造粒後乾燥することもできる。乾燥法は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特に限定はない。
造粒物の平均粒径は、例えば、0.1〜350μmであり、好ましくは、50〜200μmである。造粒物は、本発明の効果を損なわない限り、医薬品成分、デンプンなどの賦形剤や結合剤以外の成分を適宜配合することができる。
また、イミダフェナシン含有造粒物は、医薬品成分の安定性、錠剤の製造容易性の点から造粒後乾燥することもできる。乾燥法は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特に限定はない。
イミダフェナシン含有造粒物は、光安定化のため更に、非セルロース系コーティング剤で被覆する。本発明で使用できる非セルロース系コーティング剤としては、水溶性コーティング剤でも、疎水性コーティング剤でも、胃溶性コーティング剤でも、また、腸溶性コーティング剤であってもよい。
水溶性コーティング剤としては、例えば、ポビドンなどのｐＨ非依存性コーティング剤が好適に挙げられる。
また、疎水性コーティング剤としては、例えば、ステアリルアルコールや、アンモニオメタクリレート・コポリマーなどが好適に挙げられる。
胃溶性コーティング剤としては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥや、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどが好適に挙げられる。
腸溶性コーティング剤としては、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ）などが好適に挙げられる。
水溶性コーティング剤としては、例えば、ポビドンなどのｐＨ非依存性コーティング剤が好適に挙げられる。
また、疎水性コーティング剤としては、例えば、ステアリルアルコールや、アンモニオメタクリレート・コポリマーなどが好適に挙げられる。
胃溶性コーティング剤としては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥや、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどが好適に挙げられる。
腸溶性コーティング剤としては、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ）などが好適に挙げられる。
造粒物を被覆するコーティング剤の量は、特に制限はないが、好ましくは造粒物１質量部に対して約０．００１〜１０質量部、さらに好ましくは約０．０１〜１質量部、特に好ましくは約０．０５〜０．５質量部である。コーティング剤を使用した被覆法は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特に限定はない。例えば、被覆法としては、スプレー法や、ディップ法、熱溶融法などを好適に挙げることができる。
なお、コーティング剤には、必要に応じて、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤などを添加してもよい。
なお、コーティング剤には、必要に応じて、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤などを添加してもよい。
本発明の口腔内速崩錠は、イミダフェナシン含有被覆造粒物に、賦形剤及び崩壊剤を配合し、次いで、圧縮成形することによって得ることができる。
ここで配合される賦形剤は、上記のように、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく、例えば、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを使用できる。例えば、乳糖、ブドウ糖などの糖類、Ｄ−ソルビトール、マンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロースなどのセルロース類、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプンなどの澱粉類などを挙げることができる。好ましくは糖アルコールである。
ここで配合される賦形剤は、上記のように、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく、例えば、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを使用できる。例えば、乳糖、ブドウ糖などの糖類、Ｄ−ソルビトール、マンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロースなどのセルロース類、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプンなどの澱粉類などを挙げることができる。好ましくは糖アルコールである。
造粒物と混合される崩壊剤は、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく、例えば、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを適宜使用できる。例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム，メチルセルロースなどのセルロース類、クロスポビドンなどを使用することができ、速やかな崩壊性及び飲用のし易さ（口当たりのよさ）の点からクロスポビドンを使用することが好ましい。
造粒物とともに配合される賦形剤及び崩壊剤の量は、被覆イミダフェナシン含有造粒物１質量部に対して、例えば、１〜５０質量部、好ましくは、３〜２５質量部が好適である。
造粒物とともに配合される賦形剤及び崩壊剤の量は、被覆イミダフェナシン含有造粒物１質量部に対して、例えば、１〜５０質量部、好ましくは、３〜２５質量部が好適である。
本発明では、被覆造粒物に、賦形剤及び崩壊剤を混合する場合に、必要に応じて、医薬品製剤の製造に使用可能な添加剤を適宜配合することができる。具体的には、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを使用できる。例えば、滑沢剤としてステアリン酸及びその金属塩類、並びにタルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステル等、甘味剤として糖類、糖アルコール類、アスパルテーム、サッカリン及びその塩類、グリチルリチン酸及びその塩類、ステビア、並びにアセスルファムカリウム等、嬌味剤としてクエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸及びフマル酸等、着色剤として三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カラメル、リボフラビン及びアルミニウムレーキ等、香料としてメントール及びオレンジ油等が好適に挙げられる。
本発明において、成形される錠剤の形状は、本発明の効果を損なうものでなければ特に限定はされない。例えば、中抜き、多角形及び凹型などの特殊な形状にすることができる。また、錠剤の舌の上での接触面積を増やし、口腔内水分を迅速に錠剤内部へ浸透させ、口腔内速崩壊性を高めるために、錠厚を薄く、錠径を大きくした扁平状の錠剤に成形することもできる。
添加成分の混合は、通常の混合法を用いることができ、例えば、Ｖ字型混合機、ダイヤモンドミキサー、ドラムミキサー等の装置などを用いることができる。圧縮成形 については、通常の打錠法を用いることができ、例えば、ロータリー打錠機などを用いることができる。
圧縮成形における圧力は、例えば、３００〜２０００ｋｇ、好ましくは、６００〜１０００ｋｇが好適であり、室温、６０％ＲＨにて行うことができる。
圧縮成形における圧力は、例えば、３００〜２０００ｋｇ、好ましくは、６００〜１０００ｋｇが好適であり、室温、６０％ＲＨにて行うことができる。
以下に、本発明の実施例、比較例及び試験例を挙げて、さらに具体的に本発明を説明する。
イミダフェナシン含有造粒物及びコーティング顆粒の評価方法は以下の通りである。
［粒度分布測定］篩式粒度分布測定器（ATM、ソニックシフター）にて、目開き７５、１０６、１５０、１８０、２１２、３５５μｍの篩を用いて測定した。
また、粒度分布測定より平均粒子径（50%径）を算出した。
口腔内速崩壊錠の評価方法は以下の通りである。
［硬度試験］錠剤硬度計(岡田精工社製)を用いて測定した。試験は５錠で行い、その平均値を示す。
［崩壊試験］崩壊試験機(富山産業社製)を用いて測定した。試験は６錠で行い、その平均値を示す。試験液は水を用い、錠剤が完全に崩壊し溶解するまでの時間を測定した。
［粒度分布測定］篩式粒度分布測定器（ATM、ソニックシフター）にて、目開き７５、１０６、１５０、１８０、２１２、３５５μｍの篩を用いて測定した。
また、粒度分布測定より平均粒子径（50%径）を算出した。
口腔内速崩壊錠の評価方法は以下の通りである。
［硬度試験］錠剤硬度計(岡田精工社製)を用いて測定した。試験は５錠で行い、その平均値を示す。
［崩壊試験］崩壊試験機(富山産業社製)を用いて測定した。試験は６錠で行い、その平均値を示す。試験液は水を用い、錠剤が完全に崩壊し溶解するまでの時間を測定した。
なお、以下の実施例及び比較例に用いた商品名で示される化合物は、下記の通りである（例えば、医薬品添加物辞典２００７（薬事日報社発行）などを参照）。
１．商品名スターチ1500G（日本カラコン）：部分α化デンプン
２．商品名セオラス PH-301及びPH-102（旭化成ケミカルズ）：結晶セルロース
３．商品名コリドン90F（BASF）：ポビドン
４．商品名コリドン２５（BASF）：ポビドン
５．商品名オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）：メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体又はアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ
６．商品名オイドラギットＬ100-55（Rohm GmbH & Co. KG）：乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ
７．商品名オイドラギットRSPO（Rohm GmbH & Co. KG）： アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ
８．商品名ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）
９．商品名ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）：Ｄ−マンニトール
１０．商品名コリドンCL-F（BASF）：クロスポピドン
１１．商品名ポリプラスドンXL-10(ISP)：クロスポピドン
１２．商品名カープレックス#67（DSLジャパン）：含水二酸化ケイ素
１３．商品名AEA（三共ライフテック）：ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート
１４．商品名エトセル７Premium（日進化成）：エチルセルロース
１５．商品名TC-5RW（信越化学）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
１．商品名スターチ1500G（日本カラコン）：部分α化デンプン
２．商品名セオラス PH-301及びPH-102（旭化成ケミカルズ）：結晶セルロース
３．商品名コリドン90F（BASF）：ポビドン
４．商品名コリドン２５（BASF）：ポビドン
５．商品名オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）：メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体又はアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ
６．商品名オイドラギットＬ100-55（Rohm GmbH & Co. KG）：乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ
７．商品名オイドラギットRSPO（Rohm GmbH & Co. KG）： アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ
８．商品名ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）
９．商品名ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）：Ｄ−マンニトール
１０．商品名コリドンCL-F（BASF）：クロスポピドン
１１．商品名ポリプラスドンXL-10(ISP)：クロスポピドン
１２．商品名カープレックス#67（DSLジャパン）：含水二酸化ケイ素
１３．商品名AEA（三共ライフテック）：ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート
１４．商品名エトセル７Premium（日進化成）：エチルセルロース
１５．商品名TC-5RW（信越化学）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
実施例１
イミダフェナシン２５．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１２．５ｇを精製水７３８．７５ｇ、エタノール１７２３．７５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９６２．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１２８μｍ、デンプン含量：９９．２５質量％）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１１７μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．６ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
イミダフェナシン２５．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１２．５ｇを精製水７３８．７５ｇ、エタノール１７２３．７５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９６２．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１２８μｍ、デンプン含量：９９．２５質量％）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１１７μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．６ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
実施例２
イミダフェナシン２０．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１０．０ｇを精製水５９１ｇ、エタノール１３７９ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９７０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１２４μｍ、デンプン含量：９９．４質量％）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１２０μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３２５０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３９９０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．９ｋｇ(n=５)、崩壊時間１０秒(n=６)を示した。
イミダフェナシン２０．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１０．０ｇを精製水５９１ｇ、エタノール１３７９ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９７０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１２４μｍ、デンプン含量：９９．４質量％）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１２０μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３２５０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３９９０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．９ｋｇ(n=５)、崩壊時間１０秒(n=６)を示した。
実施例３
イミダフェナシン１６．７ｇ、コリドン９０F（BASF）８．３ｇを精製水４８３．５ｇ、エタノール１１５１．５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９７５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１１９μｍ、デンプン含量：９９．５質量％）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１１５μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３９００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３３４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．２ｋｇ(n=５)、崩壊時間１６秒(n=６)を示した。
イミダフェナシン１６．７ｇ、コリドン９０F（BASF）８．３ｇを精製水４８３．５ｇ、エタノール１１５１．５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９７５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１１９μｍ、デンプン含量：９９．５質量％）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１１５μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３９００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３３４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．２ｋｇ(n=５)、崩壊時間１６秒(n=６)を示した。
実施例４
イミダフェナシン２５．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１２．５ｇを精製水７３８．７５ｇ、エタノール１７２３．７５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）２５００ｇ及びセオラス PH-301（旭化成ケミカルズ）２４６２．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：８５μｍ、デンプン含量：５０質量％）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１１８μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７．７ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．２ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
イミダフェナシン２５．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１２．５ｇを精製水７３８．７５ｇ、エタノール１７２３．７５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）２５００ｇ及びセオラス PH-301（旭化成ケミカルズ）２４６２．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：８５μｍ、デンプン含量：５０質量％）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１１８μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７．７ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．２ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
実施例５
イミダフェナシン２０．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１０．０ｇを精製水５９１ｇ、エタノール１３７９ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）２５００ｇ及びセオラス PH-301（旭化成ケミカルズ）２４７０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１２０g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：８０μｍ、デンプン含量：５０質量％）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１２３μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３２５０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３９９０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７．２ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．５ｋｇ(n=５)、崩壊時間１５秒(n=６)を示した。
イミダフェナシン２０．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１０．０ｇを精製水５９１ｇ、エタノール１３７９ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）２５００ｇ及びセオラス PH-301（旭化成ケミカルズ）２４７０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１２０g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：８０μｍ、デンプン含量：５０質量％）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１２３μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３２５０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３９９０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７．２ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．５ｋｇ(n=５)、崩壊時間１５秒(n=６)を示した。
実施例６
イミダフェナシン１６．７ｇ、コリドン９０F（BASF）８．３ｇを精製水４８３．５ｇ、エタノール１１５１．５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）２５００ｇ及びセオラス PH-301（旭化成ケミカルズ）２４７５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１６０g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：８７μｍ、デンプン含量：５０質量％）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：９９μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３９００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３３４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７．２ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．４ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
イミダフェナシン１６．７ｇ、コリドン９０F（BASF）８．３ｇを精製水４８３．５ｇ、エタノール１１５１．５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）２５００ｇ及びセオラス PH-301（旭化成ケミカルズ）２４７５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１６０g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：８７μｍ、デンプン含量：５０質量％）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：９９μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３９００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３３４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７．２ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．４ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
実施例７
イミダフェナシン２５．０ｇ、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）１２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）６２．５ｇを精製水９１５ｇ、エタノール１３７２．５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４７８７．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１１５μｍ、デンプン含量：９５．７５質量％）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）９４０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）４７０ｇを精製水５７０２．８ｇ、エタノール８５５４．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物４７００ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１２３μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８．６ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．６ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
イミダフェナシン２５．０ｇ、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）１２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）６２．５ｇを精製水９１５ｇ、エタノール１３７２．５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４７８７．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１１５μｍ、デンプン含量：９５．７５質量％）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）９４０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）４７０ｇを精製水５７０２．８ｇ、エタノール８５５４．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物４７００ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１２３μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８．６ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．６ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
比較例１
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）４ｇを精製水１９６ｇ、エタノール１９６ｇの混液に溶解した。ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）３９２ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）３７４．５ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧１０００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度７．２ｋｇ(n=５)を示した。
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）４ｇを精製水１９６ｇ、エタノール１９６ｇの混液に溶解した。ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）３９２ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）３７４．５ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧１０００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度７．２ｋｇ(n=５)を示した。
比較例２
イミダフェナシン４．０ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４０ｇを精製水１７８ｇ、エタノール１７８ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）３５６ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（デンプン含量：８９質量％）を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）３７４．５ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８５０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．８ｋｇ(n=５)を示した。
イミダフェナシン４．０ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４０ｇを精製水１７８ｇ、エタノール１７８ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）３５６ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（デンプン含量：８９質量％）を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）３７４．５ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８５０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．８ｋｇ(n=５)を示した。
試験例１
実施例1〜６の製剤について光安定性試験を実施した。D65ランプ4500ルクス×約12日間における分解物の生成量の結果を表１に示す。なお、分解物の定量は液体クロマトグラフ法（HPLC法）により評価した。％とで示される数値が高いほど、光安定性が劣ることを示す。
実施例1〜６の製剤について光安定性試験を実施した。D65ランプ4500ルクス×約12日間における分解物の生成量の結果を表１に示す。なお、分解物の定量は液体クロマトグラフ法（HPLC法）により評価した。％とで示される数値が高いほど、光安定性が劣ることを示す。
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μm、内径4.6 mm×長さ250mm） (ジーエルサイエンス株式会社 商品名Inertsil ODS-3)
A液：薄めたリン酸(1→200)にジエチルアミンを加え、pHを6.0に調整する
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
C液：液体クロマトグラフィー用メタノール
送液：A液，B液及びC液の混合比を変えて濃度勾配制御する
検出器：UV
測定波長：220 nm
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μm、内径4.6 mm×長さ250mm） (ジーエルサイエンス株式会社 商品名Inertsil ODS-3)
A液：薄めたリン酸(1→200)にジエチルアミンを加え、pHを6.0に調整する
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
C液：液体クロマトグラフィー用メタノール
送液：A液，B液及びC液の混合比を変えて濃度勾配制御する
検出器：UV
測定波長：220 nm
実施例８
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（平均粒子径：１２７μｍ、デンプン含量：９９．２５質量％）を得た。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水３６４ｇ、エタノール５４６ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度７０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．２ｋｇ(n=５)を示した。
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（平均粒子径：１２７μｍ、デンプン含量：９９．２５質量％）を得た。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水３６４ｇ、エタノール５４６ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度７０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．２ｋｇ(n=５)を示した。
実施例９
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（平均粒子径：１２８μｍ、デンプン含量：９９．２５質量％）を得た。別に、AEA（三共ライフテック）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水９１ｇ、エタノール８１９ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．２MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．８ｋｇ(n=５)を示した。
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（平均粒子径：１２８μｍ、デンプン含量：９９．２５質量％）を得た。別に、AEA（三共ライフテック）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水９１ｇ、エタノール８１９ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．２MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．８ｋｇ(n=５)を示した。
実施例１０
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（デンプン含量：９９．２５質量％）を得た。別に、オイドラギットL１００-５５（Rohm GmbH & Co. KG）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水９１ｇ、エタノール８１９ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度５０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８３０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．５ｋｇ(n=５)を示した。
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（デンプン含量：９９．２５質量％）を得た。別に、オイドラギットL１００-５５（Rohm GmbH & Co. KG）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水９１ｇ、エタノール８１９ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度５０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８３０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．５ｋｇ(n=５)を示した。
実施例１１
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（平均粒子径：１２８μｍ、デンプン含量：９９．２５質量％）を得た。別に、オイドラギットRSPO（Rohm GmbH & Co. KG）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水９１ｇ、エタノール８１９ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７８０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．８ｋｇ(n=５)を示した。
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（平均粒子径：１２８μｍ、デンプン含量：９９．２５質量％）を得た。別に、オイドラギットRSPO（Rohm GmbH & Co. KG）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水９１ｇ、エタノール８１９ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７８０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．８ｋｇ(n=５)を示した。
実施例１２
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（平均粒子径：１２７μｍ、デンプン含量：９９．２５質量％）を得た。別に、コリドン２５（BASF）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水３６４ｇ、エタノール５４６ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度７０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８２０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．９ｋｇ(n=５)を示した。
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（平均粒子径：１２７μｍ、デンプン含量：９９．２５質量％）を得た。別に、コリドン２５（BASF）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水３６４ｇ、エタノール５４６ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度７０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８２０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．９ｋｇ(n=５)を示した。
比較例３
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（平均粒子径：１２９μｍ、デンプン含量：９９．２５質量％）を得た。さらに、このイミダフェナシン含有造粒物６０．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４５７．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７９０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．９ｋｇ(n=５)を示した。
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（平均粒子径：１２９μｍ、デンプン含量：９９．２５質量％）を得た。さらに、このイミダフェナシン含有造粒物６０．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４５７．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧７９０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．９ｋｇ(n=５)を示した。
比較例４
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（平均粒子径：１３０μｍ、デンプン含量：９９．２５質量％）を得た。別に、エトセル７Premium（日進化成）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水９１ｇ、エタノール８１９ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８３０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．５ｋｇ(n=５)を示した。
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（平均粒子径：１３０μｍ、デンプン含量：９９．２５質量％）を得た。別に、エトセル７Premium（日進化成）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水９１ｇ、エタノール８１９ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８３０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．５ｋｇ(n=５)を示した。
比較例５
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（平均粒子径：１３０μｍ、デンプン含量：９９．２５質量％）を得た。別に、TC-5RW（信越化学）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水３６４ｇ、エタノール５４６ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度７０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．４ｋｇ(n=５)を示した。
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１８g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物（平均粒子径：１３０μｍ、デンプン含量：９９．２５質量％）を得た。別に、TC-5RW（信越化学）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）３０ｇを精製水３６４ｇ、エタノール５４６ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度７０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．４ｋｇ(n=５)を示した。
試験例２
実施例８〜１２及び比較例３〜５の製剤について光安定性試験を実施した。D65ランプ2000〜4500ルクス×約18日間における分解物の生成量の結果を表２に示す。なお、分解物の定量は液体クロマトグラフ法（HPLC法）により評価した。
実施例８〜１２及び比較例３〜５の製剤について光安定性試験を実施した。D65ランプ2000〜4500ルクス×約18日間における分解物の生成量の結果を表２に示す。なお、分解物の定量は液体クロマトグラフ法（HPLC法）により評価した。
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μm、内径4.6 mm×長さ150mm） (ジーエルサイエンス株式会社 商品名Inertsil ODS-3)
A液：1-オクタンスルホン酸ナトリウム1.08gを薄めたリン酸(1→1000)に溶かし1000mLとした液
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
送液：A液及びB液の混合比を変えて濃度勾配制御する
検出器：UV
測定波長：220 nm
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μm、内径4.6 mm×長さ150mm） (ジーエルサイエンス株式会社 商品名Inertsil ODS-3)
A液：1-オクタンスルホン酸ナトリウム1.08gを薄めたリン酸(1→1000)に溶かし1000mLとした液
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
送液：A液及びB液の混合比を変えて濃度勾配制御する
検出器：UV
測定波長：220 nm
試験例３
実施例１〜６の製剤について含量均一性試験を実施した。
含量均一性試験
試験製剤１０錠を採取し、イミダフェナシンの含有量を高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により評価した。主薬の含量（表示量（１００％）に対する割合（％））とその平均値を算出し、日本薬局方に記載の計算法に従って標準偏差（下式（１）参照）及び含量均一性の判定値（下式（２）参照）を求めた。
実施例１〜６の製剤について含量均一性試験を実施した。
含量均一性試験
試験製剤１０錠を採取し、イミダフェナシンの含有量を高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により評価した。主薬の含量（表示量（１００％）に対する割合（％））とその平均値を算出し、日本薬局方に記載の計算法に従って標準偏差（下式（１）参照）及び含量均一性の判定値（下式（２）参照）を求めた。
（式中、Ｓは標準偏差である。ｎは試験した試料の全個数（１０）を示し、Ｘiは、試験した個々の試料に含まれる主薬の含量（表示量に対する割合（％））を示す。Ａは、Ｘ1からＸnまでの各含量の平均値である）
判定値＝｜１００−Ａ｜＋Ｓ×２．２ …（２）
（式中、Ａ及びＳは、前記式（１）と同じである）
判定値＝｜１００−Ａ｜＋Ｓ×２．２ …（２）
（式中、Ａ及びＳは、前記式（１）と同じである）
また、「判定値が０−１５％」かつ「標準偏差が０−３．５％」であるとき、調製された錠剤中の薬物含量のばらつきが少なく、偏析を生じていないとみなすことができ、「薬物の含量均一性が確保される」ということができる。また、「判定値が０−１５％」且つ「標準偏差が０−３．５％」でないとき、薬物含量のばらつきが大きく、偏析が生じているとみなすことができ、「含量均一性に劣る」ということができる。なお、本発明でいう標準偏差の適切な範囲、すなわち「標準偏差が０−３．５％」は、品質保証上必要と考えられる数値であり、一定含量の薬物を含む組成物が得られることを示すものである。
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径3μm、内径4.6 mm×長さ50mm） (ジーエルサイエンス株式会社 商品名Inertsil ODS-3)
移動相：1-オクタンスルホン酸ナトリウム1.08 gを薄めたリン酸(1→1000)に溶かし，1000 mLとする。この液700 mLに液体クロマトグラフィー用アセトニトリル300 mLを加える。
検出器：UV
測定波長：220 nm
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径3μm、内径4.6 mm×長さ50mm） (ジーエルサイエンス株式会社 商品名Inertsil ODS-3)
移動相：1-オクタンスルホン酸ナトリウム1.08 gを薄めたリン酸(1→1000)に溶かし，1000 mLとする。この液700 mLに液体クロマトグラフィー用アセトニトリル300 mLを加える。
検出器：UV
測定波長：220 nm
表１より、実施例1〜６の製剤はイミダフェナシン含有造粒物の中のイミダフェナシン濃度にともない光線照射による分解物の生成量が減少することがわかった。また、実施例１と実施例４、実施例２と実施例５、並びに実施例３と実施例６をそれぞれ比較することにより造粒物中のデンプン量が多いほど光線照射による分解物の生成量が減少することがわかる。実施例１〜６の製剤は、分解物の生成量の合計は３％を超えず、個々の最大の分解物の生成量は１％を越えず、光に安定であった。これに対して、造粒物をデンプンを使用しないで形成し、かつコーティング処理を行っていない比較例１、コーティング処理を行っていない比較例２は、分解物の生成量の合計は５％を超え、個々の最大の分解物の生成量も２％を超えるものであった。
更に、造粒物をデンプンを使用して形成し、種々の非セルロース系コーティング剤で被覆した実施例８〜１２は分解物の生成量の合計は３％を超えず、光に安定であったが、被覆されていない比較例３では、分解物の生成量の合計は１３％を超えており、セルロース系コーティング剤で被覆した比較例４、５では、分解物の生成量の合計は７％を超えており、光安定性が非常に劣化している。
また、表３より実施例１〜６の製剤は、標準偏差は３．５を、判定値は１５．０を超えず含量均一性は良好であることが確認された。さらに、実施例１〜３の製剤の結果から、イミダフェナシン含有造粒物中のイミダフェナシン濃度にともない含量均一性が低下することがわかる。
更に、造粒物をデンプンを使用して形成し、種々の非セルロース系コーティング剤で被覆した実施例８〜１２は分解物の生成量の合計は３％を超えず、光に安定であったが、被覆されていない比較例３では、分解物の生成量の合計は１３％を超えており、セルロース系コーティング剤で被覆した比較例４、５では、分解物の生成量の合計は７％を超えており、光安定性が非常に劣化している。
また、表３より実施例１〜６の製剤は、標準偏差は３．５を、判定値は１５．０を超えず含量均一性は良好であることが確認された。さらに、実施例１〜３の製剤の結果から、イミダフェナシン含有造粒物中のイミダフェナシン濃度にともない含量均一性が低下することがわかる。
本発明により、光安定性及び含量均一性に優れたイミダフェナシン含有口腔内速崩錠の製造が可能となった。
Claims (3)
- 以下の工程、
（Ａ）イミダフェナシンをデンプンとともに造粒することにより、イミダフェナシンの濃度が０．００１〜３質量％であり、かつデンプンの濃度が４０〜９９．９９９質量％である造粒物を製造する工程、
（Ｂ）工程（Ａ）の造粒物を非セルロース系コーティング剤で被覆する工程、
（Ｃ）工程（Ｂ）で得られた非セルロース系コーティング剤で被覆した被覆造粒物を賦形剤及び崩壊剤と混合し、圧縮成型する工程、
を有することを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。 - 工程（Ｂ）で使用するコーティング剤が、水溶性コーティング剤、疎水性コーティング剤、胃溶性コーティング剤又は腸溶性コーティング剤である請求項１記載の製造方法。
- 工程（Ｂ）で使用するコーティング剤が、ポビドン、ステアリルアルコール、アンモニオメタクリレート・コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート又はメタクリル酸コポリマーである請求項１記載の製造方法。
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