JP6435362B2 - 保存安定性に優れたイミダフェナシンを含有する製剤 - Google Patents

Description

本発明は、保存安定性に優れたイミダフェナシンを含有する製剤に関する。

イミダフェナシンはムスカリンＭ１受容体及びＭ３受容体を選択的に阻害する抗コリン薬であり、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁の治療薬として広く使用されている。現在、イミダフェナシンを有効成分とする医薬品としては、フィルムコーティング錠（ＦＣ錠）と口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）が市販されている（非特許文献１）。

特許文献１には、イミダフェナシンを有効成分とするＦＣ錠やその製造方法が開示されている。また、特許文献２〜８には、イミダフェナシンを有効成分とするＯＤ錠やその製造方法が開示されている。

しかしながら、特許文献１〜８には、イミダフェナシンを含有する製剤に含まれる結合剤として、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥおよびステアリルアルコールの例しか開示されておらず、その他の結合剤を用いたイミダフェナシンを含有する製剤の報告はない。

ウリトス錠０．１ｍｇ、ウリトスＯＤ錠０．１ｍｇ 添付文書、２０１４年６月改訂（第１１版）

特許４６１０８３４公報 特許４６５６６７２公報 特許４５２４５０２公報 特開２０１０−２２９０７５公報 特開２０１０−２２９０７６公報 特開２０１１−３２１８３公報 特開２０１１−６８６４０公報 特開２０１４−１７２８５５公報

イミダフェナシンは添加剤との相互作用により不安定となることが知られているため、結合剤の選択は重要である。これまでに、イミダフェナシンを含有する製剤に、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥおよびステアリルアルコール以外の結合剤が使用できるか否かについてはわかっていなかった。したがって、新たな結合剤を使用したイミダフェナシンを含有する製剤を提供することが、本発明が解決しようとする課題である。

本発明者らは鋭意検討した結果、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群から選ばれる結合剤を用いて造粒化することで、製剤中のイミダフェナシンの保存安定性が優れた製剤を製造することができることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
［１］イミダフェナシン、１または２以上の薬学的に許容される賦形剤、並びに、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群から選ばれる結合剤を含有する、イミダフェナシンを含有する造粒物。
［２］薬学的に許容される賦形剤が部分アルファー化デンプンおよび／または結晶セルロースである、［１]に記載の造粒物。
［３］［１］または［２］に記載のイミダフェナシンを含有する造粒物、および１または２以上の薬学的に許容される添加剤を含有する、イミダフェナシンを含有する錠剤。
［４］薬学的に許容される添加剤が薬学的に許容される賦形剤および／または滑沢剤である、［３］に記載の錠剤。
［５］薬学的に許容される賦形剤が結晶セルロースであり、薬学的に許容される滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、［４］に記載の錠剤。

本発明によれば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群から選ばれる結合剤を用いることで、製剤中のイミダフェナシンの保存安定性が優れた製剤を製造することができる。

本発明において、イミダフェナシンとは４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを表す。

本発明において、錠剤中のイミダフェナシンの含量は０．０２５〜２ｍｇが好ましく、０．０５〜０．２５ｍｇが更に好ましく、０．１ｍｇが特に好ましい。

本発明の造粒物および錠剤は、任意の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。添加剤は有効成分（イミダフェナシン）以外の成分を表し、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２０１６年）］に記載されているものを適宜使用できる。例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、光沢剤などが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される賦形剤としては、乳糖および白糖などの糖類、Ｄ−ソルビトールおよびマンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース類、部分アルファー化デンプンおよびトウモロコシデンプンなどのデンプン類などが挙げられる。本発明においては、結晶セルロースおよび／または部分アルファー化デンプンが好ましく、結晶セルロースと部分アルファー化デンプンの両方を配合する場合、結晶セルロースと部分アルファー化デンプンの配合比率は流動性と成形性の観点から４：１が好ましい。

本発明において、薬学的に許容される崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびメチルセルロースなどのセルロース類、部分アルファー化デンプンおよびトウモロコシデンプンなどのデンプン類、クロスポビドンなどが挙げられる。

本発明は、製剤中のイミダフェナシンの保存安定性を高めるため、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群から選ばれる結合剤を使用する。イミダフェナシンを含有する造粒物に含有される結合剤の量は０．１〜３％が好ましく、０．５〜１．５重量％が更に好ましく、０．９〜１．１重量％が特に好ましい。

本発明において、薬学的に許容される滑沢剤としては、ステアリン酸およびその金属塩類、タルク、硬化油、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。本発明においては、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。

本発明において、薬学的に許容されるコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどのセルロース類、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ポビドン、ステアリルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される光沢剤としては、カルナウバロウなどが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される溶媒としては、製剤を製造する際に使用が許容され得る溶媒であれば特に制限されない。例えば、精製水、有機溶媒、および精製水と有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。

本発明の造粒物は、当該技術分野において慣用されている方法により製造することができる。例えば、特許文献１に記載の方法にしたがって、流動層造粒機中で１または２以上の薬学的に許容される賦形剤の流動層を形成させ、イミダフェナシン、並びにヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群から選ばれる結合剤をエタノールと精製水の混合溶媒に溶解した液を流動層に吹き付け、乾燥することで製造することができる。乾燥した造粒物は整粒した後、下記の錠剤の製造に用いることが好ましい。

本発明の錠剤は、当該技術分野において慣用されている方法により製造することができる。例えば、上記の方法で製造した造粒物を薬学的に許容される添加剤と混合することで混合粉末を製造し、これを任意の打錠機を用いて圧縮成型することで製造することができる。

本発明の錠剤をフィルムコーティング錠とする場合は、例えば、国際公開ＷＯ２００１／０３４１４７に記載の方法により行うことができる。

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

（実施例１）
イミダフェナシン８００ｍｇをエタノール（９５）２７４ｇに溶解した後、精製水２７４ｇを加え混和した。得られた溶液にヒドロキシプロピルセルロース１１．２ｇを溶解し結合液を作製した。結晶セルロース２１１．４ｇおよび部分アルファー化デンプン５２．８ｇをとり、ポリエチレン袋中で混合した。得られた混合品にニューマルメライザー（商品名）（ＮＱ−１６０、不二パウダル）を用いて結合液１４０ｇを噴霧し、造粒物２５４．６ｇを得た。

（実施例２）
実施例１で得た造粒物１３３．６ｇに、結晶セルロース１０４．６ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．８ｇを加え、ポリエチレン袋中で混合した。得られた混合品を打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所、直径９ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵）を用いて１錠あたり質量２４０ｍｇとなるように打錠し、錠剤７５６錠を得た。

（実施例３）
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースのかわりにヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用した以外は実施例１に記載の製造方法と同様にして、イミダフェナシンを含有する造粒物を得た。

（実施例４）
実施例３で得られた造粒物を使用した以外は実施例２に記載の製造方法と同様にして、イミダフェナシンを含有する錠剤を得た。

（実施例５）
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースのかわりにポリビニルアルコールを使用した以外は実施例１に記載の製造方法と同様にして、イミダフェナシンを含有する造粒物を得た。

（実施例６）
実施例５で得られた造粒物を使用した以外は実施例２に記載の製造方法と同様にして、イミダフェナシンを含有する錠剤を得た。

（比較例１）
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースのかわりにポリビニルピロリドンを使用した以外は実施例１に記載の製造方法と同様にして、イミダフェナシンを含有する造粒物を得た。

（比較例２）
比較例１で得られた造粒物を使用した以外は実施例２に記載の製造方法と同様にして、イミダフェナシンを含有する錠剤を得た。

（保存安定性試験）
実施例１〜６および比較例１、２の製剤について保存安定性試験を実施した。開始時と６０℃９０％ＲＨ２週間保存時における特定不純物の割合を測定した。なお、不純物の定量は液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により評価し、特定不純物は正確な評価が可能な相対保持時間（ＲＲＴ）０．４２の物質を選択した。

ＨＰＬＣ法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径５μｍ、内径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ）（ジーエルサイエンス株式会社 商品名Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３）
Ａ液：薄めたリン酸（１→２００）にジエチルアミンを加え、ｐＨを６．０に調整した液
Ｂ液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
Ｃ液：液体クロマトグラフィー用メタノール
検出器：ＵＶ
測定波長：２２０ｎｍ

実施例１、３、５および比較例１で得られた造粒物の処方（各成分の量の単位：ｍｇ／錠）と、それらの保存安定性試験の結果を表１に示す。なお、表中、ＨＰＣはヒドロキシプロピルセルロースを、ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースを、ＰＶＡはポリビニルアルコールを、ＰＶＰはポリビニルピロリドンを表す。

表１から明らかなように、ポリビニルピロリドンを結合剤として含有する公知のイミダフェナシン含有造粒物と比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやポリビニルアルコールを結合剤として含有する造粒物は試験開始時の特定不純物の割合が少なかった。これは、造粒物の製造時におけるイミダフェナシンの分解が少ないことを示している。また、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する造粒物は６０℃９０％ＲＨ２週間保存時の特定不純物の増加が認められず、良好な保存安定性を示した。

実施例２、４、６および比較例２で得られた錠剤の処方（各成分の量の単位：ｍｇ／錠）と、それらの保存安定性試験の結果を表２に示す。なお、表中、ＨＰＣはヒドロキシプロピルセルロースを、ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースを、ＰＶＡはポリビニルアルコールを、ＰＶＰはポリビニルピロリドンを表す。

表２から明らかなように、ポリビニルピロリドンを結合剤として含有する造粒物を含有する公知のイミダフェナシン含有錠剤と比較して、ヒドロキシプロピルセルロースやポリビニルアルコールを結合剤として含有する造粒物を含有する錠剤は６０℃９０％ＲＨ２週間保存時の特定不純物の増加量が少なく、良好な保存安定性を示した。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを結合剤として含有する造粒物を含有する錠剤はポリビニルピロリドンを結合剤として含有する造粒物を含有する公知の錠剤と比較して、特定不純物の増加量が同程度であり、良好な保存安定性を示した。

本発明によれば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを結合剤として使用することで、保存安定性に優れたイミダフェナシンを含有する製剤を製造することができる。

Claims (5)

1. イミダフェナシン、１または２以上の薬学的に許容される賦形剤、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、イミダフェナシンを含有する造粒物であって、前記賦形剤がデンプン類および／または結晶セルロースである造粒物。
2. 薬学的に許容される賦形剤が部分アルファー化デンプンおよび／または結晶セルロース
   である、請求項１に記載の造粒物。
3. 請求項１または２に記載のイミダフェナシンを含有する造粒物、および１または２以上
   の薬学的に許容される添加剤を含有する、イミダフェナシンを含有する錠剤。
4. 薬学的に許容される添加剤が薬学的に許容される賦形剤および／または滑沢剤である、
   請求項３に記載の錠剤。
5. 薬学的に許容される賦形剤が結晶セルロースであり、薬学的に許容される滑沢剤がステ
   アリン酸マグネシウムである、請求項４に記載の錠剤。