JP6423034B2

JP6423034B2 - イミダフェナシン含有錠剤

Info

Publication number: JP6423034B2
Application number: JP2017067524A
Authority: JP
Inventors: 敏広石崎
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-03-30
Filing date: 2017-03-30
Publication date: 2018-11-14
Anticipated expiration: 2037-03-30
Also published as: JP2018168112A

Description

本発明は、イミダフェナシンを含有する錠剤に関する。

イミダフェナシンはムスカリンＭ１受容体及びＭ３受容体を選択的に阻害する抗コリン薬であり、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁の治療薬として広く使用されている。現在、イミダフェナシンを有効成分とする医薬品としては、フィルムコーティング錠（ＦＣ錠）と口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）が市販されている（非特許文献１）。

特許文献１には、イミダフェナシンを有効成分とするＦＣ錠やその製造方法が開示されている。また、特許文献２〜８には、イミダフェナシンを有効成分とするＯＤ錠やその製造方法が開示されている。そして特許文献２〜３及び６には、イミダフェナシン造粒物を特定の非セルロース系賦形剤で被覆することにより、光安定性が向上することが記載されている。また、特許文献６には、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、トコフェロール等をイミダフェナシンとともに造粒することで、製造工程分解物の生成が抑制できることが記載されている。特許文献７にはイミダフェナシン及びトコフェロール等を含有する造粒物を、マンニトール等の賦形剤とともに混合後、圧縮成型したＯＤ錠が記載されており、トコフェロールによる光安定化効果が記載されている。

しかしながら、特許文献１〜８には、イミダフェナシン及びトコフェロール等を含有する造粒物を、セルロース系賦形剤と共にＦＣ錠に用いることについては開示されていない。

ウリトス錠０．１ｍｇ、ウリトスＯＤ錠０．１ｍｇ添付文書、２０１４年６月改訂（第１１版）

特許４６１０８３４公報特許４６５６６７２公報特許４５２４５０２公報特許５４５２０５０公報特許５４５２０５１公報特許５７１３５４４公報特許５６５８５１１公報特開２０１４−１７２８５５公報

本発明は、光安定性に優れたイミダフェナシン含有錠剤を提供することを目的とする。

本発明者らは鋭意検討した結果、トコフェロール又はトコフェロール誘導体、及びイミダフェナシンを含有する造粒物に、セルロース系賦形剤を加えて混合し、圧縮成型して得られる錠剤は、高い光安定化効果を発揮することを見出した。すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
［１］トコフェロール又はトコフェロール誘導体、及びイミダフェナシンを含有する造粒物と、セルロース系賦形剤を含有する錠剤。
［２］イミダフェナシンを含有する前記造粒物が、コーティング剤で被覆されていない、［１］に記載の錠剤。
［３］前記錠剤が、素錠又はフィルムコーティング錠である、［１］又は［２］に記載の錠剤
［４］前記錠剤が素錠である、［１］に記載の錠剤。

本発明によれば、光安定性に優れたイミダフェナシン錠剤の提供が可能となった。

本発明において、イミダフェナシンとは４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを表す。
本発明において、錠剤中のイミダフェナシンの含量は０．０２５〜２ｍｇが好ましく、０．０５〜０．２５ｍｇが更に好ましく、０．１ｍｇが特に好ましい。

本発明において、トコフェロール又はトコフェロール誘導体としては、ｄｌ−α―トコフェロール（ビタミンＥ）、ｄ−σ―トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールリン酸エステル、トコフェロール硫酸エステル、トコフェロールグリコシルエステルやそれらの塩が挙げられる。トコフェロールの含有量は、イミダフェナシン含有造粒物中、０．０５質量％以上が好ましく、より好ましくは０．０５質量％以上１０質量％以下、さらに好ましくは０．０８質量％以上５質量％以下、より好ましくは１質量％以上３質量％以下、特に好ましくは１．５質量％以上３質量％以下である。

本発明において、セルロース系賦形剤とは、セルロース又はその誘導体を構成成分とする賦形剤である。セルロース系賦形剤として、例えば結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられ、このうち１種又は２種以上のセルロース系賦形剤を使用できる。本実施形態の錠剤に含有されるセルロース系賦形剤として、光安定化効果が高いという点、また、錠剤に成形した際に高い硬度が出せるという点で、結晶セルロースが好ましい。セルロース系賦形剤は、イミダフェナシン含有造粒物１質量部に対し、１質量％以上が好ましく、より好ましくは２質量％以上５０質量％以下、５質量％以上３０質量％以下、さらに好ましくは７質量％以上１５質量以下が挙げられる。

本発明において、錠剤とは、日本薬局方１６製剤総則に記載の錠剤を意味する。すなわち、経口投与する一定の形状の固形の製剤を意味する。錠剤には、例えば、ＦＣ錠など、経口投与の際に市販時の形状を保つ錠剤（以下、通常錠とも記載する）に加え、ＯＤ錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠など、特殊な製剤が含有されるが、光安定性に優れた製剤が得られるという点で、好ましくは通常錠が挙げられる。

通常錠の例として、素錠、ＦＣ錠、糖衣錠、多層錠、有核錠などが挙げられる。より好ましくは素錠又はＦＣ錠、さらに好ましくは素錠が挙げられる。

本発明において、コーティング剤とは、造粒物や錠剤表面をコーティングするための添加剤であり、例えば、セルロース系コーティング剤及び非セルロース系コーティング剤が挙げられる。セルロース系コーティング剤として、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが挙げられる。非セルロース系コーティング剤として、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ポビドン、ステアリルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどが挙げられる。

本発明の顆粒又は、当該顆粒を含有する錠剤は、任意の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。添加剤は有効成分（イミダフェナシン）以外の成分を表し、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２０１６年）］に記載されているものを適宜使用できる。例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、光沢剤、甘味剤、矯味剤、香料などが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される賦形剤としては、乳糖及び白糖などの糖類、Ｄ−ソルビトール及びマンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース類、部分アルファー化デンプン及びトウモロコシデンプンなどのデンプン類などが挙げられる。本発明においては、結晶セルロース、デンプン類、又は糖アルコール類が好ましい。

また、造粒物中に使用する賦形剤と、造粒物外に使用する賦形剤は、同一又は異なる賦形剤を使用してもよい。造粒物中に使用する賦形剤として、好ましくは、セルロース類又はデンプン類、より好ましくは結晶セルロース又は部分アルファー化デンプン、さらに好ましくは部分アルファー化デンプンが挙げられる。造粒物外に使用する賦形剤として、好ましくはセルロース類又はデンプン類、さらに好ましくは結晶セルロース又は部分アルファー化デンプンが挙げられる。造粒物外にセルロース系賦形剤を用いて得られた錠剤は、光安定化効果が高いという点、また、錠剤に成型した際に高い硬度が出せるという点において好ましい。

本発明において、薬学的に許容される崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びメチルセルロースなどのセルロース類、部分アルファー化デンプン及びトウモロコシデンプンなどのデンプン類、クロスポビドンなどが挙げられる。より好ましくは部分アルファー化デンプンが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される結合剤としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース類、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール完全けん化物、ポリビニルアルコール部分けん化物、カルボキシビニルポリマー、ポリ塩化ビニルなどのビニル系高分子物質、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ステアリルアルコール、ゼラチン、デキストリン、アラビアゴム、プルラン、マクロゴール、デンプン、などが挙げられる。より好ましくはポリビニルピロリドンが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される滑沢剤としては、ステアリン酸及びその金属塩類、タルク、硬化油、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。より好ましくは、含水二酸化ケイ素又はステアリン酸マグネシウム、さらに好ましくはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。

なお、本発明においては、造粒物中に存在するトコフェロール又はその誘導体と、造粒物外に存在するセルロース系賦形剤の組合せにより、高い光安定化効果が発揮できる。そのため、光安定化効果を狙い、イミダフェナシン含有造粒物上に、コーティング剤を用いて被覆することは必ずしも必要ではない。
本発明において、薬学的に許容される着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。
本発明において、薬学的に許容される光沢剤としては、カルナウバロウなどが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される甘味剤としては、糖類、糖アルコール類、アスパルテーム、サッカリン及びその塩類、グリチルリチン酸及びその塩類、ステビア、並びにアセスルファムカリウムなどが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される嬌味剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、フマル酸などが挙げられる。

本発明において、薬学的に許容される香料としてメントール、オレンジ油などが挙げられる。

本発明の顆粒を含有する錠剤は、当該技術分野において慣用されている方法により製造することができる。例えば、上記の方法で製造した顆粒を任意の打錠機を用いて圧縮成型することで製造することができる。
本発明の錠剤をフィルムコーティング錠とする場合は、例えば、国際公開ＷＯ２００１／０３４１４７に記載の方法により行うことができる。

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
口腔内速崩壊錠の評価方法は以下の通りである。
［硬度試験］錠剤硬度計(岡田精工社製)を用いて測定した。試験は５及び１０錠で行い、その平均値を示す。
［崩壊試験］崩壊試験機(富山産業社製)を用いて測定した。試験は６錠で行い、その平均値を示す。試験液は水を用い、錠剤が完全に崩壊し溶解するまでの時間を測定した。
なお、以下の実施例及び比較例に用いた商品名で示される化合物は、以下のとおりである（例えば、医薬品添加物事典２０１６（薬事日報社発行）などを参照）。
１．商品名スターチ1500G（日本カラコン）：部分α化デンプン
２．商品名コリドン90F（BASF）：ポビドン
３．商品名dl-α-トコフェロール（BASF）：トコフェロール
４．商品名オイドラギットE100（エボニック）：アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ
５．商品名ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）:ステアリン酸マグネシウム
６．商品名セオラス PH-301（旭化成）：結晶セルロース
７．商品名ペアリトール（ロケットジャパン）：Ｄ−マンニトール
８．商品名コリドンCL-F（BASF）：クロスポビドン
９．商品名カープレックス#67（DSLジャパン）：含水二酸化ケイ素

本発明の錠剤を、表1に示す。

（実施例１）
イミダフェナシン４ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇ及びdl-α-トコフェロール（BASF）２０ｇを精製水３７．４ｇ、エタノール３３６．６ｇの混液に分散した。スターチ１５００G（日本カラコン）７７４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度６０℃）、イミダフェナシン造粒物を得た。さらに、このイミダフェナシン造粒物２０．０ｇ、セオラス PH-301（旭化成）２１１．１５ｇ、スターチ１５００G（日本カラコン）７．０５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１．８ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧４．５ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む２４０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．４ｋｇ(n=５)を示した。
（比較例１）
イミダフェナシン４ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１５７．６ｇ、エタノール２３６．４ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）７９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン造粒物を得た。さらに、このイミダフェナシン造粒物２０．０ｇ、セオラス PH-301（旭化成）２１１．６５ｇ、スターチ１５００G（日本カラコン）６．５５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１．８ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧４．５ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む２４０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度６．３ｋｇ(n=６)を示した。
（比較例２）
イミダフェナシン４ｇ、オイドラギットE100（エボニック）２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１０ｇを精製水１４６．４ｇ、エタノール２１９．６ｇの混液に分散した。スターチ１５００G（日本カラコン）７６６ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン造粒物を得た。さらに、このイミダフェナシン造粒物２０．０ｇ、セオラス PH-301（旭化成）２１０．９５ｇ、スターチ１５００G（日本カラコン）７．２５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１．８ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧４．５ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む２４０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度６．１ｋｇ(n=５)を示した。
（比較例３）
イミダフェナシン４ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇ及びdl-α-トコフェロール（BASF）２０ｇを精製水３７．４ｇ、エタノール３３６．６ｇの混液に分散した。スターチ１５００G（日本カラコン）７７４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０g／min、噴霧空気圧０．１３MPa、給気温度６０℃）、イミダフェナシン造粒物を得た。さらに、このイミダフェナシン造粒物６０．０ｇ、ペアリトール（ロケットジャパン）４５７．３ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８.５ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度３．７ｋｇ(n=１０) 、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
（試験例）
実施例１及び比較例１〜３の造粒物及び錠剤について光安定性試験を実施した．D65ランプ4000ルクス×約14日間における分解物の生成量の結果を表２及び３に示す。なお、分解物の定量は液体クロマトグラフ法（HPLC法）により評価した。
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μm，内径4.6 mm×長さ150mm） (ジーエルサイエンス株式会社商品名Inertsil ODS-3)
A液：1-オクタンスルホン酸ナトリウム1.08 gを薄めたリン酸(1→1000) 1000 mLに溶かす。
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
送液：A液及びB液の混合比を変えて濃度勾配制御する。
検出器：UV
測定波長：220 nm

表２及び表３の実施例１の結果を比較して分かる通り、トコフェロールを含有する造粒物の場合、造粒物の状態でも、錠剤の状態でも高い光安定化効果を発揮する。これに対し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含有する造粒物の場合、造粒物の状態では高い光安定化効果があるものの（表２比較例２）、セルロース賦形剤を加え錠剤化した場合、この効果が減弱する（表３比較例２）。

本発明者らは今までに、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含有するイミダフェナシン造粒物を用いてＯＤ錠の製造が可能であることを見出していた（特許文献６には、賦形剤としてマンニトールを混合後、圧縮成型したＯＤ錠が記載されている）。今回、ＦＣ錠の製造を行うために、造粒物に混合する賦形剤を、セルロース系賦形剤に変更し、圧縮成型したところ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの安定作用が減弱するという新たな課題が生じた。なお、セルロース系賦形剤は、安価であり、錠剤に成型した際に高い硬度が出せるため、ＦＣ錠を初めとする通常錠を製造する際に、好んで用いられる賦形剤である。

本発明は、トコフェロール又はトコフェロール誘導体を含有する造粒物を使用した場合、セルロース系賦形剤を用いた場合でも、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥのような光安定化効果の減弱を起こすことなく、光安定性に優れた錠剤が得られることを見出したことが特徴である。

表３の光線照射後の値を見れば分かる通り、トコフェロール含有処方（実施例１）は、トコフェロールを含まない処方（比較例１）、及び、トコフェロールの代わりにアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む処方（比較例２）に比べ、光分解物の合計生成量が１／１０以下に抑えられている。イミダフェナシン造粒物中にトコフェロールを配合することにより、高い光安定化効果を発揮することがわかる。

また、比較例３は実施例１と同じトコフェロールを含有するイミダフェナシン造粒物を用いているが、口腔内崩壊錠であること、造粒物外にマンニトールを主成分として用いていることが、実施例１とは異なる。

造粒物外に結晶セルロースを主成分として用いている実施例１（通常錠）と比較すると、光分解物の合計生成量は多く、１．２％である。造粒物外に使用する賦形剤として、結晶セルロースを用い、通常錠に成型することで、光安定性に優れた通常錠の提供が可能であることがわかる。

本発明によれば、光安定性に優れたイミダフェナシン含有錠剤の提供が可能となり、産業上有用である。

Claims

トコフェロール又はトコフェロール誘導体及びイミダフェナシンを含有する造粒物と、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれるセルロース系賦形剤を含有する錠剤であって、前記トコフェロール又はトコフェロール誘導体がｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−σ−トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールリン酸エステル、トコフェロール硫酸エステル及びトコフェロールグリコシルエステル並びにそれらの塩からなる群から選ばれる、錠剤。
トコフェロール又はトコフェロール誘導体及びイミダフェナシンを含有する前記造粒物が、コーティング剤で被覆されていない、請求項１に記載の錠剤。
前記錠剤が、素錠又はフィルムコーティング錠である、請求項１又は２に記載の錠剤。
前記錠剤が素錠である、請求項１に記載の錠剤。