JP2022074105A - リナグリプチン含有顆粒及び医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】リナグリプチンを含有する顆粒及びこれを含む医薬組成物であって、リナグリプチンの苦味がマスキングされており、またリナグリプチンの光安定性が向上しており、さらにリナグリプチンの溶出性が良好である顆粒及び医薬組成物を提供する。【解決手段】リナグリプチンを含む成分がアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆されているリナグリプチン含有顆粒。この顆粒は、リナグリプチンと賦形剤の混合物がアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆されているか、又はリナグリプチンと賦形剤と結合剤を含む造粒物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆されたものとすることができる。この顆粒は口腔内崩壊錠の製造に好適に使用できる。【選択図】なし

Description

本発明は、リナグリプチンを含有する顆粒及びこの顆粒を含む医薬組成物であって、服用時に感じるリナグリプチンの苦みが抑えられており、リナグリプチンの安定性が向上しており、さらにリナグリプチンの溶出性が良好な顆粒及び医薬組成物に関する。

リナグリプチンは、下記構造を有する薬物であり、２型糖尿病の治療薬として用いられている。

リナグリプチンを含む製剤としては、トラゼンタ錠（登録商標）（日本ベーリンガーインゲルハイム社）が市販されている。トラゼンタ錠は、添加物として、Ｄ－マンニトール、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン、コポリビドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク、マクロゴール、三二酸化鉄を含む錠剤である（非特許文献１）。

また、特許文献１は、リナグリプチンは従来汎用されている多くの賦形剤と反応して製剤中で変性するが、リナグリプチンを、マンニトール、アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン、コポリビドン、ステアリン酸マグネシウムと共に打錠すれば、その安定性が向上することを教えている。また、この素錠に、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール、酸化鉄を含むコーティングを施した錠剤を開示している。

また、特許文献２は、リナグリプチンに結合剤を添加せずに、無水リン酸水素カルシウム、マンニトールのような希釈剤、デンプン、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤を添加して直接圧縮して錠剤を製造すれば、製造工程が少なく、生産性が良いことを教えている。また、この素錠に、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール、酸化鉄を含むコーティングを施した錠剤を開示している。

また、特許文献３は、リナグリプチンは湿潤環境下で不安定であるが、マンニトール、コポリビドン、ステアリン酸マグネシウムを含む錠剤とすれば、リナグリプチンの安定性が向上することを教えている。また、この素錠をヒプロメロース、二酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコールを含む被覆層でコーティングしたものを開示している。

上記の従来のリナグリプチン含有錠は、そのまま嚥下する普通錠である。
近年、高齢者、小児の患者などの、錠剤を嚥下するのが困難な患者でも服用し易い錠剤として、口腔内の水分で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠が求められている。

しかし、リナグリプチンは苦みがあるため、口腔内崩壊錠とするには、苦みをマスキングすることが必要である。一般に、薬物含有顆粒をコーティング層で被覆したコーティング顆粒を打錠することで薬物の不快な味がマスキングされた口腔内崩壊錠を製造することが行われている。しかし、顆粒をコーティングすると、薬物の溶出性が低下し易いため、溶出性の低下を抑制しながらマスキングすることが必要である。
また、特許文献１、３が教える通り、リナグリプチンは製剤中で不安定な薬物であるため、その安定性を確保する必要がある。上記従来の錠剤は、素錠に遮光剤を含むコーティング層を設けることで、リナグリプチンの光安定性を確保しているが、口腔内崩壊錠をコーティングすると、口腔内崩壊性が低下する場合が多いため、製剤設計の自由度が低下する。

特許第５４７８２４４号 特表２０１８－５３０５６６号 特許第６２１５９４０号

トラゼンタ錠添付文書

本発明は、リナグリプチンを含有する顆粒及びこれを含む医薬組成物であって、リナグリプチンの苦味がマスキングされており、またリナグリプチンの光安定性が向上しており、さらにリナグリプチンの溶出性が良好である顆粒及び医薬組成物を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ね、リナグリプチン含有顆粒及びそれを含む医薬組成物において、リナグリプチンをアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆することにより、リナグリプチンの苦みがマスキングされると共に、コーティングされているにも拘らずリナグリプチンの溶出性が実用上十分であることを見出した。また、リナグリプチンの光照射による分解が抑制されることを見出した。
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記〔１〕～〔１０〕を提供する。

〔１〕 リナグリプチンを含む成分がアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆されている、リナグリプチン含有顆粒。
〔２〕 リナグリプチンと賦形剤の混合物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆されている、〔１〕に記載のリナグリプチン含有顆粒。
〔３〕 リナグリプチンと賦形剤と結合剤を含む造粒物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆されている、〔１〕に記載のリナグリプチン含有顆粒。
〔４〕 コーティング層の含有量が、被覆される全成分の１重量部に対して０．０５～１．５重量部である、〔１〕～〔３〕の何れかに記載のリナグリプチン含有顆粒。
〔５〕 さらに、酸化鉄を含む、〔１〕～〔４〕の何れかに記載のリナグリプチン含有顆粒。
〔６〕 〔１〕～〔６〕の何れかに記載のリナグリプチン含有顆粒を含む医薬組成物。
〔７〕 医薬組成物が錠剤である、〔６〕に記載の医薬組成物。
〔８〕 錠剤が口腔内崩壊錠である、〔７〕に記載の医薬組成物。
〔９〕 さらに崩壊性顆粒を含む、〔８〕に記載の医薬組成物。
〔１０〕 さらに酸化鉄を含む、〔６〕～〔９〕の何れかに記載の医薬組成物。
〔１１〕 （ａ）リナグリプチンと添加物の混合物に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層材料を供給しながら、造粒及びコーティングする工程を含むか、又は（ｂ）リナグリプチンと添加物の混合物を予備造粒した後、得られた造粒物をアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層材料で被覆する工程を含む、リナグリプチン含有顆粒の製造方法。
〔１２〕 リナグリプチン含有顆粒又はリナグリプチン含有顆粒を含む医薬組成物において、リナグリプチンを含む成分をアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆することにより、リナグリプチンの溶出性低下を抑制しながら、リナグリプチンの苦みをマスキングする方法。
〔１３〕 リナグリプチン含有顆粒又はリナグリプチン含有顆粒を含む医薬組成物において、リナグリプチンを含む成分をアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆することにより、リナグリプチンの光安定性を向上させる方法。

本発明の医薬組成物は、リナグリプチンを含む成分がアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆された顆粒を含むため、リナグリプチンの苦みが効果的にマスキングされている。この医薬組成物は、崩壊させても顆粒がコーティングされているため、リナグリプチンの苦みを感じない又は感じ難い。従って、口腔内崩壊錠とするのに適している。
また、リナグリプチン含有顆粒がコーティングされているにも拘らず、リナグリプチンの溶出性に優れるため、リナグリプチンの予定した薬効が十分に得られる。
また、リナグリプチンは製剤中で不安定な薬物であるが、本発明の医薬組成物は、光照射によるリナグリプチンの分解が低減している。従って、遮光包装などのコスト高な包装材を使用する必要がない。

以下、本発明を詳細に説明する。
（１）リナグリプチン含有顆粒
本発明のリナグリプチン含有顆粒は、リナグリプチンを含む成分がアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティン層で被覆された顆粒である。
顆粒は、リナグリプチン粉末自体を被覆したものであってもよく、リナグリプチンと添加物の混合物を被覆したものであってもよく、リナグリプチンと添加物の混合物を一旦造粒した後に被覆したものであってもよい。中でも、リナグリプチンと添加物の混合物を被覆した顆粒、及びリナグリプチンと添加物の混合物を一旦造粒した後に被覆した顆粒が好ましい。

リナグリプチン
リナグリプチンには、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型（以上、特許第５３２３６８４号に記載された結晶）、Ｆ型、ＡＬ型等の複数の結晶型が存在するが、何れも用いることができる。中でも、ＡＬ型が好ましい。

リナグリプチンの粒度分布は、Ｄ_５０が１μｍ以上、中でも３μｍ以上、中でも５μｍ以上であることが好ましい。また、Ｄ_５０が２０μｍ以下、中でも１５μｍ以下、中でも１０μｍ以下であることが好ましい。この範囲であれば、本発明の効果が得られる。
リナグリプチンのＤ_５０は、レーザー回折式粒度分布測定装置（マスターサイザー３０００；Ｍａｌｖｅｒｎ製）を用いて測定し、算出した値である。レーザー回折式粒度分布測定装置で測定した粒度分布は、機器の種類にほとんど影響されない。

添加物
添加物は、顆粒の製造に使用されるものであればよく、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤ないし流動化剤、着色剤、香料、甘味剤、保存剤ないしは防腐剤などが挙げられる。添加物は、１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
中でも、リナグリプチンと賦形剤の混合物を被覆して顆粒とすることが好ましく、中でも、結合剤溶液を用いるなどして、リナグリプチンと賦形剤の混合物を予備造粒した造粒物を被覆して顆粒とすることが好ましい。

賦形剤としては、マンニトール（特に、Ｄ－マンニトール）、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールのような糖アルコール；乳糖水和物、白糖、マルトース、果糖、ブドウ糖、トレハロースのような糖類；デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンのようなデンプン類；結晶セルロースのようなセルロース類；デキストリン；デキストラン；グリセリン脂肪酸エステル；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトのような無機粉体などが挙げられる。
中でも、マンニトール、乳糖水和物、部分アルファー化デンプン、結晶セルロースが好ましく、マンニトールがより好ましい。

結合剤としては、コポリビドン；ポビドン；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース類；デンプン；ゼラチン；寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガント、キタンサンガム、アラビアゴム、プルラン、デキストリンのような増粘多糖類；ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー；カルボキシビニルポリマー；ポリエチレンオキサイド；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；Ｎ－イソプロピルアクリルアミド及び／又はアクリルアミドのＮ位に疎水性を有する基を導入した誘導体を含む高分子；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレングリコール；ポリビニルアルコール（部分けん化ポリビニルアルコールを含む）；塩基性（メタ）アクリレートコポリマー；ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
予備造粒に用いる結合剤としては、コポリビドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）が好ましく、コポリビドンがより好ましい。

崩壊剤としては、クロスポビドン；カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロースのようなセルロース類；デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチのようなデンプン類；デキストリン；ケイ酸カルシウム；クエン酸カルシウム；軽質無水ケイ酸などが挙げられる。

滑沢剤ないし流動化剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛など）、フマル酸ステアリルナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、タルク、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、酒石酸ナトリウムカリウム、カルナウバロウ、Ｌ－ロイシン、ポリエチレングリコール、硬化油、ケイ酸化合物（軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウムなど）、酸化チタンなどが挙げられる。

着色剤としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄のような酸化鉄、酸化チタン、食用タール色素、天然色素（βカロチン、リボフラビンなど）などが挙げられる。中でも、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄が好ましい。
リナグリプチン含有顆粒に着色剤を配合すれば、リナグリプチンの光安定性が一層向上する。

甘味剤としては、スクラロース、マンニトール、ショ糖、アスパルテーム、ステビア、アセスルファムカリウムなどが挙げられる。

コーティング層
コーティング層に含まれるコーティング剤としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、エチルセルロース、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーが挙げられる。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、オイドラギッドＥ（オイドラギットＥ１００、オイドラギットＥＰＯなど；樋口商会）のような市販品を利用できる。エチルセルロースは、エトセル（日本カラコン）、エトセルプレミアム（ダウ・ケミカル日本）、ＡｑｕａｌｏｎＥＣ（アイエスピー・ジャパン）などの市販品を利用できる。アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーは、オイドラギットＲＬＰＯ、オイドラギットＲＳＰＯ（樋口商会）のような市販品を利用できる。

コーティング層は、本発明の効果を損なわない範囲で、可塑剤、結合剤、流動化剤ないしは滑沢剤、着色剤、甘味剤などの添加物を含有することができる。添加物は、１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。

可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン（グリセリン三酢酸）のようなグリセリン脂肪酸エステル、流動パラフィン、ソルビタンモノラウレート、モノステアリン酸グリセリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
結合剤、流動化剤ないしは滑沢剤、着色剤、甘味剤は、顆粒の添加物として例示したものが挙げられる。

コーティング層の含有量は、被覆される全成分（リナグリプチン及び場合により配合される添加物の合計量）の１重量部に対して、０．０５重量部以上が好ましく、０．１重量部以上がより好ましく、０．２重量部以上がさらにより好ましい。この範囲であれば、リナグリプチンの苦みが十分にマスキングされ、またリナグリプチンの光安定性が十分に向上する。
また、コーティング層の含有量は、被覆される全成分の１重量部に対して、１．５重量部以下が好ましく、１．２重量部以下がより好ましく、１重量部以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、リナグリプチンの溶出性が十分になる。

粒子サイズ
コーティング層で被覆後のリナグリプチン含有顆粒の粒径は、特に限定されないが、Ｄ_５０が１２０～２００μｍ程度、中でも１４０～１８０μｍ程度であればよい。本発明において、顆粒のＤ_５０は、第１７改正日本薬局方の粒度測定法のふるい分け法（ロボットシフターＲＰＳ－０１；セイシン企業社製）で粒度を測定し、算出した値である。ふるい分け法で測定した粒度分布は、機器の種類にほとんど影響されない。

製造方法
リナグリプチン粉末へのコーティングは、常法に従い、流動層コーティング機、ワースター式流動層コーティング機、遠心流動コーティング機、転動流動コーティング機などの装置を用いて行えばよい。

リナグリプチンと賦形剤（特に、Ｄ－マンニトール）などの添加物の混合物に、コーティング剤を含むコーティング層材料を供給しながら、造粒及びコーティングすることもできる。例えば、常法に従い、リナグリプチンと添加物を転動流動造粒コーティング装置などの造粒コーティング装置に投入し、コーティング剤を含む分散液又は溶液を噴霧することにより、造粒・コーティングすればよい。さらに、必要に応じて、整粒、乾燥させればよい。

リナグリプチンと賦形剤（特に、Ｄ－マンニトール）などの添加物の混合物を予備造粒した後に、コーティング剤を含むコーティング層材料で被覆することもできる。この場合、先ず、リナグリプチンと添加物を混合し、例えば、結合剤溶液を供給しながら造粒すればよい。湿式造粒法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動造粒法、押出造粒法、破砕造粒法、練合造粒法、連続直顆粒化法、複合型流動層造粒法などが挙げられ、乾式造粒法としては、乾式複合造粒法、圧片造粒法、ブリケット造粒法、溶融造粒法などが挙げられる。中でも、結合剤の溶液を噴霧しながら湿式造粒することが好ましい。さらに、必要に応じて、整粒、乾燥工程を加えることもできる。
コーティングは常法に従い行えばよい。

（２）医薬組成物
本発明の医薬組成物は、上記説明したリナグリプチン含有顆粒を含む製剤であればよく、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、ドライシロップ、リナグリプチン含有顆粒を含む錠剤、特に口腔内崩壊錠などが挙げられる。
錠剤中では、リナグリプチン含有顆粒の形状は打錠前と異なるが、本発明では、このような場合も、リナグリプチン含有顆粒を含む錠剤に該当する。

錠剤について説明すると、リナグリプチン含有顆粒だけを打錠したものであってもよく、リナグリプチン含有顆粒と添加物を打錠したものであってもよく、リナグリプチン含有顆粒、他の顆粒、及び必要に応じて添加物を打錠したものであってもよい。

添加物は、錠剤の製造に使用されるものであればよく、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤ないし流動化剤、着色剤、香料、甘味剤、保存剤ないしは防腐剤などが挙げられる。添加物は、１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。具体例は、リナグリプチン含有顆粒について説明した通りである。
本発明では、リナグリプチン含有顆粒の他に着色剤を含むことが好ましく、これにより、リナグリプチンの光安定性が一層向上する。着色剤は、そのまま又は顆粒に含ませて配合することができる。

添加物の組成、特に崩壊剤や賦形剤の種類や量を調整したり、他の顆粒として崩壊性顆粒を用いることで、口腔内崩壊錠を得ることができる。口腔内崩壊錠とするための組成は、当業者であれば、適宜設計することができる。
崩壊性顆粒は、水分を吸って膨潤することで錠剤を崩壊させる顆粒であり、成分の組成、特に崩壊剤や賦形剤の種類や量を調整することで調製できる。崩壊性顆粒に着色剤を配合すれば、リナグリプチンの光安定性が一層向上する。

（３）リナグリプチンの苦みのマスキング方法・光安定性向上方法
本発明は、リナグリプチン含有顆粒又はリナグリプチン含有顆粒を含む医薬組成物において、リナグリプチンを含む成分をアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆することにより、リナグリプチンの溶出性低下を抑制しながら、リナグリプチンの苦みをマスキングする方法を包含する。
また、本発明は、リナグリプチン含有顆粒又はリナグリプチン含有顆粒を含む医薬組成物において、リナグリプチンを含む成分をアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆することにより、リナグリプチンの光安定性を向上させる方法を包含する。
本発明方法において、リナグリプチン含有顆粒又は医薬組成物に含まれる成分の種類や量、リナグリプチン含有顆粒及び医薬組成物の諸特性は、本発明のリナグリプチン含有顆粒について説明した通りである。

以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
（１）試験方法
光照射後の総類縁物質の定量
各錠剤をシャーレに静置し、室温下、４０００ｌｕｘ／時間の光を１２．５日間照射した。総照射量は１２０万ｌｕｘである。
錠剤５個に、溶解剤としてメタノール／水混液（４：１）４０ｍＬを加えた後、フィルターでろ過して試料溶液を得た。

試料溶液１０μＬにつき、次の条件の液体クロマトグラフィーにより総類縁物質を定量した。
検出器：紫外吸光光度計
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相Ａ：ｐＨ４．０の酢酸塩緩衝液
移動相Ｂ：メタノール／アセトニトリル混液（１：１）

溶出試験
第１７改正日本薬局方に規定される溶出試験法第２法に従い、溶出試験を行った。パドルの回転数を５０回転／分に設定し、試験液は、ｐＨ４．０のマッキルベイン緩衝液（クエン酸-リン酸塩緩衝液）９００ｍＬを使用した。錠剤１個をベッセルへ投入し、１５分後に各ベッセルから１０ｍＬずつサンプリングし、フィルターでろ過して試料溶液を得た。

試料溶液及び標準溶液１０μＬにつき、次の条件の液体クロマトグラフィーによりリナグリプチンを定量した。
検出器：紫外吸光光度計
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１０ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：ｐＨ４．０の酢酸塩緩衝液／アセトニトリル混液（３：１）

測定値からリナグリプチン溶出率を算出した。各例について、錠剤３個の溶出試験を行い、リナグリプチンを定量し、溶出率を算出し（ｎ＝３）、平均値を算出した。

服用感の評価
各錠剤につき、官能試験を行った。訓練された４名のパネルが、各錠剤を口に含んで崩壊させた後、吐き出した。錠剤が崩壊したときの味、ざらつき感、吐き出した後の味（服用後の後味に相当）、及び総合的な印象を、ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）を用いてスコア化した。崩壊時の味、服用後の後味、総合評価は、「０」が非常に悪い、「１００」が非常に良いことを示す。また、口中での崩壊時間を測定した。４名の評価値の平均値及び標準偏差を算出した。

顆粒の粒度分布測定
第１７改正日本薬局方の粒度測定法のふるい分け法（ロボットシフターＲＰＳ－０１；セイシン企業社製）で、リナグリプチン含有顆粒の粒度を測定し、Ｄ_５０を決定した。

リナグリプチンの粒度分布測定
レーザー回折式粒度分布測定装置（マスターサイザー３０００；Ｍａｌｖｅｒｎ製）を用いて測定し、Ｄ_５０を決定した。

（２）リナグリプチン含有口腔内崩壊錠の製造
表１に組成を示す各口腔内崩壊錠を下記のようにして製造した。
実施例１
リナグリプチン（ＡＬ型結晶；Ｄ_５０ ５．７５μｍ）、及びＤ－マンニトールを流動層造粒乾燥機に投入し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ１００）、及びタルクを含水エタノールに分散した分散液を噴霧し、造粒及び乾燥して、薬物含有顆粒を得た。
別に、Ｄ－マンニトール、エチルセルロース、及び軽質無水ケイ酸を流動層造粒乾燥機に投入し、トウモロコシデンプン、及びクロスポビドンを含む分散液を噴霧し、造粒及び乾燥して、崩壊性顆粒を得た。
前記薬物含有顆粒、前記崩壊性顆粒、アスパルテーム、軽質無水ケイ酸、エチルセルロース、及びペパーミントミクロンを拡散式混合機を用いて混合し、続いて、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠用粉末を得た。この打錠用粉末を錠剤プレス機で打錠し（打錠圧力：７ｋＤ）、リナグリプチンを５ｍｇ含有する口腔内崩壊錠を得た。

実施例２
崩壊性顆粒の製造時に、分散液に三二酸化鉄を分散させた他は、実施例１と同様にして、口腔内崩壊錠を得た。

実施例３
実施例２において、薬物含有顆粒の製造時に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを増量した。また、薬物含有顆粒と崩壊性顆粒の成分量を表１に示すように変更した。その他は、実施例２と同様にして、口腔内崩壊錠を得た。

実施例４
実施例２において、薬物含有顆粒の製造工程で、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ含有分散液を用いた造粒の前に、リナグリプチン（ＡＬ型結晶）及びＤ－マンニトールを湿式高せん断造粒機に投入し、コポリビドンを水に溶解した造粒液を噴霧し、造粒及び乾燥して、予備造粒末を得る工程を加えた。また、崩壊性顆粒の成分量を表１に示すように変更した。その他は、実施例２と同様にして、口腔内崩壊錠を得た。

実施例５
実施例４において、薬物含有顆粒の製造時、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを増量した他は、実施例４と同様にして、口腔内崩壊錠を得た。

実施例６
実施例４において、薬物含有顆粒の製造時に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを減量した。また、薬物含有顆粒と崩壊性顆粒の成分量を表１に示すように変更した。その他は、実施例４と同様にして、口腔内崩壊錠を得た。

比較例１
Ｄ－マンニトール、エチルセルロース、及び軽質無水ケイ酸を流動層造粒乾燥機に投入し、トウモロコシデンプン、及びクロスポビドンを含む分散液を噴霧し、造粒及び乾燥して、崩壊性顆粒を得た。
リナグリプチン（ＡＬ型結晶；Ｄ_５０ ５．７５μｍ）、前記崩壊性顆粒、アスパルテーム、軽質無水ケイ酸、エチルセルロース、及びペパーミントミクロンを拡散式混合機を用いて混合し、続いて、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠用粉末を得た。この打錠用粉末を錠剤プレス機で打錠し（打錠圧力：７ｋＮ）、リナグリプチンを５ｍｇ含有する口腔内崩壊錠を得た。

比較例２
トラゼンタ錠（リナグリプチン５ｍｇ含有）を比較例２の錠剤とした。

参考例１
実施例４において、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥに代えてエチルセルロースを用いた。また、薬物含有顆粒と崩壊性顆粒の成分量を表１に示すように変更した。その他は、実施例４と同様にして、口腔内崩壊錠を得た。

参考例２
実施例５において、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥに代えてエチルセルロースを用いた。また、薬物含有顆粒と崩壊性顆粒の成分量を表１に示すように変更した。その他は、実施例５と同様にして、口腔内崩壊錠を得た。

（４）評価結果
服用感及び崩壊時間の官能評価結果を表２に示す。また、総類縁物質の定量、溶出試験の結果を表３に示す。

表２が示す通り、本発明のコーティング顆粒を用いて製造した実施例１～４の口腔内崩壊錠は、リナグリプチンをコーティングしていない比較例１の口腔内崩壊錠に比べて、口腔内で崩壊させたときの味及び服用後の後味の何れも優れていた。
また、本発明のコーティング顆粒を用いて製造した実施例１～４の口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊時間は３０秒以下（最大平均値：２２．５秒）であり、リナグリプチンをコーティングしても十分な崩壊性を有していた。
また、リナグリプチンをエチルセルロースを含むコーティング層で被覆した参考例１、２の口腔内崩壊錠は、服用感、崩壊時間ともに、実施例１～４の口腔内崩壊錠と同等であった。

また、表３が示す通り、リナグリプチンの光照射による分解は、リナグリプチンをアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆することにより低減し、さらに三二酸化鉄を配合することにより一層低減した。また、リナグリプチンをコーティングしているにも拘わらず、溶出性はトラゼンタ錠（比較例２）と同等であった。

また、実施例１～６の製造に用いたリナグリプチン含有顆粒のＤ_５０を測定した結果、１６０～１８０μｍであった。

表４に組成を示す口腔内崩壊錠を下記のようにして製造した。

製造例１、２
リナグリプチン（ＡＬ型結晶；Ｄ_５０ ５．７５μｍ）、及びＤ－マンニトールを湿式高剪断力造粒機に投入し、ポリビニルアルコール（部分ケン化物）の水溶液を噴霧して造粒し、流動層造粒乾燥機にて乾燥し、予備造粒末を得た。
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥのエタノール溶液と、三二酸化鉄及びタルクの水分散液とを混和して得た造粒液を、予備造粒末に噴霧、乾燥して、薬物含有顆粒を得た。
別に、Ｄ－マンニトール、エチルセルロース、及び軽質無水ケイ酸を流動層造粒乾燥機に投入し、三二酸化鉄、トウモロコシデンプン、及びクロスポビドンを水に分散させた分散液を噴霧し、造粒及び乾燥して、崩壊性顆粒を得た。
前記薬物含有顆粒、前記崩壊性顆粒、アスパルテーム、軽質無水ケイ酸、エチルセルロース、及びペパーミントミクロンをポリエチレン袋内で混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを混合し、ロータリー式打錠機で打錠し、リナグリプチンを５ｍｇ含有する口腔内崩壊錠を得た。

表５に組成を示す口腔内崩壊錠を下記のようにして製造した。

製造例３
リナグリプチン（ＡＬ型結晶；Ｄ_５０ ５．７５μｍ）、Ｄ－マンニトール、及び軽質無水ケイ酸を湿式高剪断力造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧して造粒し、流動層造粒乾燥機にて乾燥し、予備造粒末を得た。
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥのエタノール溶液とステアリン酸カルシウムのエタノール分散液、三二酸化鉄の水分散液とを混和して得た造粒液を、予備造粒末に噴霧、乾燥して、薬物含有顆粒を得た。
別に、Ｄ－マンニトール、エチルセルロース、及び軽質無水ケイ酸を流動層造粒乾燥機に投入し、三二酸化鉄、トウモロコシデンプン、及びクロスポビドンを水に分散させた分散液を噴霧し、造粒及び乾燥して、崩壊性顆粒を得た。
前記薬物含有顆粒、前記崩壊性顆粒、アスパルテーム、軽質無水ケイ酸、エチルセルロース、及びペパーミントミクロンをポリエチレン袋内で混合し、さらにステアリン酸カルシウムを混合し、ロータリー式打錠機で打錠し、リナグリプチンを５ｍｇ含有する口腔内崩壊錠を得た。

製造例４
製造例３において、リナグリプチンを含む予備造粒末中のＤ－マンニトール、及び軽質無水ケイ酸の配合量を変えた他は、製造例３と同様にして、リナグリプチンを５ｍｇ含有する口腔内崩壊錠を得た。

本発明の医薬組成物は、リナグリプチンの苦みがマスキングされているため、口腔内崩壊錠として好適に使用できる。また、リナグリプチンは製剤中で不安定であることが知られているが、本発明の医薬組成物は、リナグリプチンの分解が抑制されている。さらに、リナグリプチンがコーティングされているにも拘わらず、溶出性が良好である。従って、本発明の医薬組成物は実用性が高いものである。

Claims (13)

1. リナグリプチンを含む成分がアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆されている、リナグリプチン含有顆粒。
2. リナグリプチンと賦形剤の混合物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆されている、請求項１に記載のリナグリプチン含有顆粒。
3. リナグリプチンと賦形剤と結合剤を含む造粒物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆されている、請求項１に記載のリナグリプチン含有顆粒。
4. コーティング層の含有量が、被覆される全成分の１重量部に対して０．０５～１．５重量部である、請求項１～３の何れかに記載のリナグリプチン含有顆粒。
5. さらに、酸化鉄を含む、請求項１～４の何れかに記載のリナグリプチン含有顆粒。
6. 請求項１～５の何れかに記載のリナグリプチン含有顆粒を含む医薬組成物。
7. 医薬組成物が錠剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 錠剤が口腔内崩壊錠である、請求項７に記載の医薬組成物。
9. さらに崩壊性顆粒を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
10. さらに酸化鉄を含む、請求項６～９の何れかに記載の医薬組成物。
11. （ａ）リナグリプチンと添加物の混合物に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層材料を供給しながら、造粒及びコーティングする工程を含むか、又は（ｂ）リナグリプチンと添加物の混合物を予備造粒した後、得られた造粒物をアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層材料で被覆する工程を含む、リナグリプチン含有顆粒の製造方法。
12. リナグリプチン含有顆粒又はリナグリプチン含有顆粒を含む医薬組成物において、リナグリプチンを含む成分をアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆することにより、リナグリプチンの溶出性低下を抑制しながら、リナグリプチンの苦みをマスキングする方法。
13. リナグリプチン含有顆粒又はリナグリプチン含有顆粒を含む医薬組成物において、リナグリプチンを含む成分をアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含むコーティング層で被覆することにより、リナグリプチンの光安定性を向上させる方法。