TW202135802A - 包含吡咯羧醯胺之口腔崩散錠 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種溶出性良好、分割性良好且藥物含量之偏析少的口腔崩散錠及其製造方法，該口腔崩散錠含有艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽，在含於口中時或放入水中時快速地崩散，在通常之製造、輸送或使用時具有充分的硬度。 一種含有艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽、乳糖水合物及輕質無水矽酸的口腔崩散錠。

Description

包含吡咯羧醯胺之口腔崩散錠

本發明係關於一種溶出性良好、分割性良好且藥物含量之偏析少的口腔崩散錠及其製造方法，該口腔崩散錠含有艾沙利酮(esaxerenone)或其藥理上可容許之鹽，在含於口中時或放入水中時快速地崩散，在通常之製造、輸送或使用時具有充分的硬度。

艾沙利酮係以下列結構式：

表示之化合物(化合物1)。

化合物(I)被揭示於美國專利第8,524,918號中，且周知為下述藥劑：作為礦物皮質素(mineralocorticoid)受體(MR)(醛固酮受體)拮抗藥而具有優良活性，且根據各種臨床試驗的結果而具有適用於高血壓症之優良治療效果。又，對於心臟疾病[狹心症、心肌梗塞、心律不整(包含突然死亡)、心衰竭或心肥大]、腎臟疾病(糖尿病性腎症、絲球體腎炎或腎硬化症)、腦血管性疾病(腦梗塞或腦出血)或血管障礙(動脈硬化症、PTCA後再狹窄、末梢性循環障礙)等疾病，期待其具有優良的治療效果及/或預防效果，亦期待對於糖尿病性腎症具有緩解效果(國際公開公報WO2017/164208)。

作為醫藥品、食品之領域中的經口用固體製劑之劑型，已知有錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等，然而作為對於老年者、小孩或吞嚥困難之患者也更容易服用的劑型，而期待開發一種在含於口中時、或放入水中時會快速地崩散之口腔崩散錠。

口腔崩散錠被認為除了所謂在口腔內快速地崩散之特性以外，還必須與通常之錠劑同樣地在製造、輸送或使用時具有能耐受物理性衝撃的充分硬度，且進一步兼具偏差少之溶出性。又，從服藥順應性之方面而言，亦期望在含於口中時，不愉快之味道或刺激被抑制，且具有良好的口感。

關於口腔崩散錠，迄今有各種報告。例如，專利文獻2中記載含有藥物、總體密度為0.23g/cm³ 以下之結晶纖維素、糖醇及α化澱粉的口腔崩散錠。然而，在該文獻中並無關於含有艾沙利酮、輕質無水矽酸及平均粒徑為5～50μm之範圍內之乳糖水合物的口腔崩散錠之記載。

專利文獻3中記載關於含有抑凝安(prasugrel)、羧甲基纖維素及羥基丙基纖維素的口腔崩散錠及其製造方法。在本文獻中雖記載關於藉由含有羧甲基纖維素及羥基丙基纖維素，而具有充分之硬度且顯示偏差少之溶出性的含有抑凝安之口腔崩散錠，然而並無關於含有艾沙利酮、輕質無水矽酸及平均粒徑為5～50μm之範圍內之乳糖水合物且分割性良好、藥物含量之偏析少的口腔崩散錠之記載。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1] WO2008/126831號小冊子(美國專利第8524918號) [專利文獻2] WO2013/161823號小冊子 [專利文獻3]日本特開2019-034935號

[發明之概要] [發明欲解決之課題]

本發明之課題為提供一種溶出性良好、分割性良好且藥物含量之偏析少的口腔崩散錠及其製造方法，該口腔崩散錠含有艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽，在含於口中時或放入水中時快速地崩散，在通常之製造、輸送或使用時具有充分之硬度。 [用以解決課題之手段]

本發明人等為解決上述課題而專心檢討的結果，發現含有艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽、輕質無水矽酸及乳糖水合物(較佳為其平均粒徑為5～50μm之範圍內)的口腔崩散錠能解決上述課題，於是完成本發明。

亦即，本發明提供含有艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽、輕質無水矽酸及乳糖水合物(較佳其平均粒徑為5～50μm之範圍內)的口腔崩散錠及其製造方法。

本發明係關於下列之(1)至(29)。 (1)一種口腔崩散錠，其含有艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽、乳糖水合物及輕質無水矽酸。 (2)一種口腔崩散錠，其含有艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽、平均粒徑為5～50μm之範圍內的乳糖水合物、低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基纖維素、輕質無水矽酸、糖醇、結晶纖維素及α化澱粉。 (3)如(1)或(2)中任一項記載之口腔崩散錠，其中輕質無水矽酸之含量相當於錠劑之總重量的0.05至5重量%。 (4)如(1)或(2)中任一項記載之口腔崩散錠，其中輕質無水矽酸之含量相當於錠劑之總重量的0.3至2.0重量%。 (5)如(1)或(2)中任一項記載之口腔崩散錠，其中輕質無水矽酸之含量相當於錠劑之總重量的0.3至1重量%。

(6)如(1)至(5)中任一項記載之口腔崩散錠，其進一步含有交聯聚維酮(crospovidone)。 (7)如(6)記載之口腔崩散錠，其中交聯聚維酮之含量相當於錠劑之總重量的1至10重量%。 (8)如(2)至(7)中任一項記載之口腔崩散錠，其中α化澱粉之平均α化度為90%以下。 (9)如(2)至(8)中任一項記載之口腔崩散錠，其中結晶纖維素之總體密度為0.26g/cm³ 以下。

(10)一種口腔崩散錠，其含有： 含藥顆粒，其包含艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽、平均粒徑為5～50μm之範圍內的乳糖水合物、低取代度羥基丙基纖維素及羥基丙基纖維素； 不含藥顆粒，其包含D-甘露醇、總體密度為0.26g/cm³ 以下之結晶纖維素及α化澱粉；以及 輕質無水矽酸，其作為相對於前述2種顆粒之顆粒外成分。 (11)如(10)記載之口腔崩散錠，其進一步含有交聯聚維酮作為顆粒外成分。 (12)如(11)記載之口腔崩散錠，其中交聯聚維酮之含量相當於錠劑之總重量的2至6重量%。 (13)如(12)記載之口腔崩散錠，其特徵為錠劑之膨潤被抑制。 (14)如(10)至(13)中任一項記載之口腔崩散錠，其進一步含有著色劑及硬脂酸鎂作為顆粒外成分。 (15)如(14)記載之口腔崩散錠，其中著色劑為黃色三氧化二鐵或三氧化二鐵。

(16)如(10)至(15)中任一項記載之口腔崩散錠，其中輕質無水矽酸之含量相當於錠劑之總重量的0.05至5重量%。 (17)如(10)至(16)中任一項記載之口腔崩散錠，其中羥基丙基纖維素之含量相當於錠劑之總重量的0.1至15重量%。 (18)如(10)至(17)中任一項記載之口腔崩散錠，其中α化澱粉之含量相當於錠劑之總重量的0.1至10重量%。

(19)如(1)至(18)中任一項記載之口腔崩散錠，其在藉由裝置進行之崩散試驗中，於1秒以上、45秒以下崩散。 (20)如(1)至(19)中任一項記載之口腔崩散錠，其提高具有割線之分割性。 (21)如(20)記載之口腔崩散錠，其提高具有割線之分割後的半錠之錠劑強度及耐磨度。

(22)如(10)至(21)中任一項記載之口腔崩散錠，其中含藥顆粒的50%以上為80μm以下之粒度。 (23)如(10)至(22)中任一項記載之口腔崩散錠，其中含藥顆粒的90%以上為380μm以下之粒度。 (24)如(22)或(23)中任一項記載之口腔崩散錠，其改善藥物含量之偏析。

(25)一種口腔崩散錠之製造方法，其包含： 藉由將艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽、平均粒徑為5～50μm之範圍內的乳糖水合物、低取代度羥基丙基纖維素及羥基丙基纖維素混合，而製造含藥顆粒的步驟； 藉由將D-甘露醇及總體密度為0.26g/cm³ 以下之結晶纖維素混合，且將分散於水之α化澱粉噴霧，而製造不含藥顆粒的步驟；以及 添加輕質無水矽酸及交聯聚維酮作為相對於前述2種顆粒之顆粒外成分，而進行壓縮成形的步驟。 (26)如(25)記載之口腔崩散錠的製造方法，其包含：進一步添加著色劑作為顆粒外成分，且添加硬脂酸鎂，而進行壓縮成形的步驟。 (27)如(26)記載之口腔崩散錠的製造方法，其中著色劑為黃色三氧化二鐵或三氧化二鐵。 (28)如(25)至(27)中任一項記載之口腔崩散錠的製造方法，其中製造含藥顆粒的步驟包含高速攪拌造粒步驟。 (29)如(25)至(28)中任一項記載之口腔崩散錠的製造方法，其防止艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽的溶出降低。

就本發明之其他態樣而言，係關於下列之(1A)至(30A)。 (1A)一種口腔崩散錠，其含有艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽、乳糖水合物及輕質無水矽酸。 (2A)一種口腔崩散錠，其含有艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽、乳糖水合物、低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基纖維素、輕質無水矽酸、糖醇、結晶纖維素及α化澱粉。 (3A)如(1A)或(2A)中任一項記載之口腔崩散錠，其中輕質無水矽酸之含量相當於錠劑之總重量的0.05至5重量%。 (4A)如(1A)至(3A)中任一項記載之口腔崩散錠，其中乳糖水合物之平均粒徑為5～50μm之範圍內。 (5A)如(2A)至(4A)中任一項記載之口腔崩散錠，其中結晶纖維素之總體密度為0.26g/cm³ 以下。

(6A)如(2A)至(5A)中任一項記載之口腔崩散錠，其中羥基丙基纖維素之含量相當於錠劑之總重量的0.1至15重量%。 (7A)如(2A)至(6A)中任一項記載之口腔崩散錠，其中α化澱粉之平均α化度為90%以下。 (8A)如(1A)至(7A)中任一項記載之口腔崩散錠，其進一步含有交聯聚維酮。 (9A)如(1A)至(8A)中任一項記載之口腔崩散錠，其進一步含有著色劑及硬脂酸鎂。 (10A)如(9A)記載之口腔崩散錠，其中著色劑為黃色三氧化二鐵或三氧化二鐵。

(11A)一種口腔崩散錠，其含有： 含藥顆粒，其包含艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽、乳糖水合物、低取代度羥基丙基纖維素及羥基丙基纖維素； 不含藥顆粒，其包含D-甘露醇及結晶纖維素及α化澱粉；以及 輕質無水矽酸，其作為相對於前述2種顆粒之顆粒外成分。 (12A)如(11A)記載之口腔崩散錠，其中輕質無水矽酸之含量相當於錠劑之總重量的0.05至5重量%。 (13A)如(11A)或(12A)記載之口腔崩散錠，其中乳糖水合物之平均粒徑為5～50μm之範圍內。 (14A)如(11A)至(13A)中任一項記載之口腔崩散錠，其中結晶纖維素之總體密度為0.26g/cm³ 以下。 (15A)如(11A)至(14A)中任一項記載之口腔崩散錠，其中羥基丙基纖維素之含量相當於錠劑之總重量的0.1至15重量%。

(16A)如(11A)至(15A)中任一項記載之口腔崩散錠，其中α化澱粉之含量相當於錠劑之總重量的0.1至10重量%。 (17A)如(11A)至(16A)中任一項記載之口腔崩散錠，其進一步含有交聯聚維酮作為顆粒外成分。 (18A)如(11A)至(17A)中任一項記載之口腔崩散錠，其進一步含有著色劑及硬脂酸鎂作為顆粒外成分。 (19A)如(18A)記載之口腔崩散錠，其中著色劑為黃色三氧化二鐵或三氧化二鐵。 (20A)如(1A)至(19A)中任一項記載之口腔崩散錠，其在藉由裝置進行之崩散試驗中，於1秒以上、45秒以下崩散。

(21A)如(1A)至(20A)中任一項記載之口腔崩散錠，其係具有割線之分割性良好。 (22A)如(21A)記載之口腔崩散錠，其係具有割線之分割後的半錠之錠劑強度及耐磨度良好。 (23A)如(11A)至(22A)中任一項記載之口腔崩散錠，其中含藥顆粒的50%以上為80μm以下之粒度。 (24A)如(11A)至(23A)中任一項記載之口腔崩散錠，其中含藥顆粒的90%以上為380μm以下之粒度。 (25A)如(23A)或(24A)中任一項記載之口腔崩散錠，其係藥物含量之偏析少。

(26A)一種口腔崩散錠之製造方法，其包含：藉由將艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽、乳糖水合物、低取代度羥基丙基纖維素及羥基丙基纖維素混合，而製造含藥顆粒的步驟；藉由將D-甘露醇及結晶纖維素混合，且將分散於水之α化澱粉噴霧，而製造不含藥顆粒的步驟；以及添加輕質無水矽酸及交聯聚維酮作為相對於前述2種顆粒之顆粒外成分，而進行壓縮成形的步驟。 (27A)如(26A)記載之口腔崩散錠的製造方法，其包含：進一步添加著色劑作為顆粒外成分，且添加硬脂酸鎂，而進行壓縮成形的步驟。 (28A)如(27A)記載之口腔崩散錠的製造方法，其中著色劑為黃色三氧化二鐵或三氧化二鐵。 (29A)如(26A)至(28A)中任一項記載之口腔崩散錠的製造方法，其中製造含藥顆粒的步驟包含高速攪拌造粒步驟。 (30A)如(26A)至(29A)中任一項記載之口腔崩散錠的製造方法，其防止艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽的溶出降低。

[發明之效果]

依照本發明，可提供一種溶出性良好、分割性良好且藥物含量之偏析少的口腔崩散錠，其包含艾沙利酮(esaxerenone)或其藥理上可容許之鹽，在含於口中時或放入水中時快速地崩散，在通常之製造、輸送或使用時具有充分的硬度。 再者，可依照本發明而提供一種製造方法，其不需要複雜步驟或特殊設備，而藉由通常之壓縮成形製造如上述之具有優良特性的口腔崩散錠。

[用以實施發明的形態]

在本發明中，口腔崩散錠係指含於口中時或放入水中時，具有快速之崩散性的壓縮成形物。具體言之，意指於在口腔內之主要藉由唾液進行之崩散試驗或藉由裝置進行之崩散試驗等中，通常於1秒以上、180秒以下，較佳為於1秒以上、45秒以下，進一步較佳為於1秒以上、40秒以下崩散之錠劑。此處，藉由崩散試驗及裝置進行之崩散試驗，意指參考第十七次修訂日本藥局方之『崩散試驗法』所測定者。具體言之，在試驗器之6支玻璃管中分別放入1錠錠劑，無輔助盤，用水作為試驗液，於37±2℃使試驗器啟動，觀察錠劑崩散的態樣。將下述情形當作錠劑崩散者，並評價於各玻璃管中至崩散為止的時間：於玻璃管內完全看不到殘留物；或即使看到亦為顯然未保持原形之軟質的物質之時，或者為不溶性劑皮等斷片之時。

本發明之口腔崩散錠，具有適於醫藥品之良好且偏差少的溶出性。例如，為下述的口腔崩散錠：根據第十七修訂日本藥局方之『溶出試驗法(槳(paddle)法，50 rpm)』，在使用900 ml之0.1% Polysorbate 80 (TW-O120V，花王製)水溶液作為試驗液的評價中，於30分鐘之時點，溶出率為75%以上且溶出率之每一槽偏差(標準偏差)減低。

本發明之口腔崩散錠，在通常之製造、輸送或使用之過程中具有充分的硬度。例如，在硬度試驗中，通常為硬度1.5kg以上，較佳為具有2.0kg以上，進一步較佳為具有3.0kg以上之硬度的口腔崩散錠。此處，硬度試驗係指使用全自動錠劑測定裝置(Type WHT-2，PHARMA TEST APPRATEBAU GmbH)或錠劑硬度計(PTB-302，PHARMA TEST APPRATEBAU GmbH)來測定者。

本發明之口腔崩散錠具有適於醫藥品之藥物偏析少的製劑特性。例如，為下述的口腔崩散錠：在打錠時間序列中之含量變動受到抑制，批次內每1錠之含量偏差小而含量均勻性良好。

本發明之口腔崩散錠，具有分割性良好的錠劑特性。例如，為下述的口腔崩散錠：單面有割線之錠劑分割時，分割後之半錠之質量偏差(SD)為2.0 mg以下。

本發明中所用的艾沙利酮(esaxerenone)，係指以下列之結構式：

表示的(5P)-1-(2-羥基乙基)-N-[4-(甲磺醯基)苯基]-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧醯胺((5P)-1-(2-Hydroxyethyl)-N-[4-(methanesulfonyl)phenyl] -4-methyl-5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide)、或 (S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧醯胺((S)-1-(2-Hydroxyethyl)-4-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide)，可依照例如國際公開公報WO2006/012642(美國公開公報US2008- 0234270)、國際公開公報WO2008/126831(美國公開公報US2010-0093826)等記載之方法製造。

艾沙利酮可為溶劑合物(包含水合物)，亦可為藥理上可容許之鹽或彼等之溶劑合物(包含水合物)。就其藥理上可容許之鹽而言，可列舉：如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽之氫鹵乳酸鹽；如硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽之無機酸鹽；如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或乙磺酸鹽之低碳烷基磺酸鹽；如苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽之芳基磺酸鹽；如醋酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或馬來酸鹽之有機酸鹽；或如甘胺酸鹽、離胺鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽或天冬胺酸鹽之胺基酸鹽等。

艾沙利酮為具有構型異構物(atropisomer)之化合物(化合物(I))，然而本發明中所用的艾沙利酮，不僅是純形式之構型異構物，亦可使用構型異構物的任何混合物。

本發明之口腔崩散錠所含有的艾沙利酮，對於高血壓症患者，在日本通常對於成人，作為艾沙利酮而1日1次經口投與2.5mg用量，。再者，亦有從1.25mg開始慎重投與之情形，效果不充分之情形，亦可增量至5mg。

本發明之口腔崩散錠所含有的艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽的摻合量，並無特別限制，但例如，較佳為摻合相當於口腔崩散錠總重量之0.5～10重量%(較佳為1～3重量%)。 又，口腔崩散錠總量中之添加劑的摻合量，並無特別限制，但例如，較佳為摻合相當於口腔崩散錠總重量之10.0～93.5重量%(較佳為44～90重量%)之亦包含乳糖水合物的賦形劑、0.5～5重量%(較佳為0.5～2重量%)之潤滑劑、0～15重量%(較佳為1～5重量%)之結合劑、2.5～40重量%(較佳為5～30重量%)之崩散劑。

本發明中所使用的乳糖水合物，若為可作為醫藥品添加物使用者，則無限定，其平均粒徑較佳為5～50 μm之範圍內。但例如，以DFE Pharma之Lactochem(註冊商標) Powder、Lactochem(註冊商標) Fine Powder、Lactochem(註冊商標) Extra Fine Powder、Pharmatose(註冊商標) 450M、Lactohale(註冊商標) 201為較佳。 本發明中之「平均粒徑」，意指藉由篩分裝置(例如，ATM公司製，型式「ATM sonic sifter」等)所求得的粒度分布中的於累積值50%之粒徑。

本發明中所使用之輕質無水矽酸，只要可作為醫藥品添加物使用者，則無特別限制，但例如，以富士SILYSIA化學公司之Sylysia 320、Sylysia 350、FREUND產業公司之Adsolider-101、及日本AEROSIL公司之AEROSIL 200 Pharm、AEROSIL 300 Pharm為較佳。其量係參考本說明書中所記載的崩散性試驗、溶出試驗、硬度試驗、分割試驗、含量試驗之基準而由本技術領域人士適宜決定，使顯示期望之崩散性、溶出性、硬度、分割性、均勻性。較佳為口腔崩散錠每100重量%為0.05至5重量%，更佳為0.3至2重量%，進一步較佳為0.3至1重量%，特佳為0.4至0.6重量%。

本發明中的口腔內崩散劑，除上述成分外，可含有糖醇及總體密度為0.26g/cm³ 以下之結晶纖維素，可進一步視需要而含有α化澱粉。

就糖醇而言，可列舉D-甘露醇、赤藻糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇等，較佳為D-甘露醇、赤藻糖醇、木糖醇，進一步較佳為D-甘露醇。就D-甘露醇而言，通常可使用符合日本、歐州及美國之藥局方者。摻合之D-甘露醇的結晶形、粒徑及比表面積並無特別限定，結晶形可為α型、β型、δ型、非晶質之任一種，粒徑以10μm以上、250μm以下為較佳，更佳為20μm以上、150μm以下，比表面積以0.1m² /g以上、4m² /g以下為較佳，更佳為0.1m² /g以上、2m² /g以下，結晶形、粒徑及比表面積可藉由例如X射線繞射法、激光繞射式粒度測定法、BET式比表面積測定法(多點法)而分別測定。就市售者而言，可列舉例如MERK公司、Rocket公司、東和化成公司、花王公司等之D-甘露醇。

上述糖醇之摻合量，可適宜選擇。在使用D-甘露醇之情形，口腔崩散錠每100重量%，通常為1至90重量%，較佳為5至70重量%，更佳為5至40重量%，進一步較佳為10至20重量%。

上述糖醇，係可以粉末原樣與其他成分混合而作成打錠粉末且進行壓縮成形，又，亦可使用適當之黏合劑而進行造粒後供壓縮成形。

在本發明中，就結晶纖維素而言，通常使用總體密度0.10至0.46g/cm³ 之品級者，較佳為總體密度為0.26g/cm³ 以下之結晶纖維素。就市售者而言，可列舉例如Ceolus KG-1000(註冊商標；總體密度0.10至0.15g/cm³ )、Ceolus KG-802(註冊商標；總體密度0.13至0.23g/cm³ )、Ceolus UF-711(註冊商標；總體密度0.20至0.26g/cm³ )(以上，旭化成化學品公司製)，較佳為總體密度0.10至0.26g/cm³ 之結晶纖維素，更佳為總體密度0.13至0.23g/cm³ 之結晶纖維素。又，亦可使用將總體密度相異之2種以上結晶纖維素組合而調整至期望的總體密度者。

上述結晶纖維素之摻合量係較佳為口腔崩散錠每100重量%，為1至50重量%。若超過50重量%，則有流動性變差且製造性降低的可能性。更佳之摻合量為5至30重量%，進一步較佳之摻合量為5至20重量%。

上述結晶纖維素與糖醇之摻合比率(重量比)，在作為糖醇而使用D-甘露醇之情形，相對於結晶纖維素為1，而糖醇為1至10倍，較佳為1至8.5倍，更佳為1至5倍，進一步較佳為1至2倍。

上述結晶纖維素，係可以粉末原樣與其他成分混合而作成打錠粉末且進行壓縮成形，又，亦可使用適當之黏合劑而進行造粒後供壓縮成形。

本發明中所用的α化澱粉係指將澱粉加熱處理而經α化者，亦包含部分α化澱粉。又，就上述α化澱粉而言，可使用日本醫藥品添加物規格中所記載者。平均α化度以90%以下為較佳，更佳為70至80%。就市售者而言，可使用例如α化澱粉swelstar PD-1(旭化成化學品公司製)。

上述α化澱粉之摻合量，係口腔崩散錠每100重量%通常為0.1至15重量%，較佳為0.1至10重量%，更佳為1至3重量%。

上述α化澱粉，係可以粉末原樣與其他成分混合而作成打錠粉末且進行壓縮成形，又，亦可與其他成分一起進行造粒後供壓縮成形。

在本發明之口腔崩散錠中，α化澱粉係發揮作為崩散劑之作用，然而另一方面，由於在製造時，若分散於液體(例如水)則顯示黏性，所以若噴霧成為粉末狀態之原料，則進行造粒，而可作成顆粒。利用此性質，對包含總體密度為0.26g/cm³ 以下之結晶纖維素及糖醇的粉末狀之混合物，將於水中分散有α化澱粉的分散液進行噴霧，而進行流動層造粒法以製造顆粒，且將其視需要與其他成分混合而進行壓縮成形，可藉此得到具有良好成形性及期望之口腔內崩散性的錠劑。此種製造上之優點，係在使用為慣用之崩散劑的低取代度羥基丙基纖維素、交聯聚維酮等之情形所幾乎無法得到之α化澱粉特有之性質。

本發明之口腔崩散錠所含的羥基丙基纖維素(例如HPC-L，日本曹達產品)之摻合量，並無特別限定，但參考本說明書中記載的崩散性試驗、溶出試驗、硬度試驗、分割試驗、含量試驗之基準而由本技術領域人士適宜決定，使顯示期望之崩散性、溶出性、硬度、分割性、均勻性。上述羥基丙基纖維素之摻合量係較佳為口腔崩散錠每100重量%，為0.1至15重量%，更佳為0.5至5重量%，進一步較佳為1.5至2.5重量%。

本發明之口腔崩散錠所含的低取代度羥基丙基纖維素(例如LH-21，信越化學品公司)之摻合量，並無特別限定，但參考本說明書中所記載的崩散性試驗、溶出試驗、硬度試驗、分割試驗、含量試驗之基準而由本技術領域人士適宜決定，使顯示期望之崩散性、溶出性、硬度、分割性、均勻性。上述低取代度羥基丙基纖維素之摻合量係較佳為口腔崩散錠每100重量%，為1至50重量%，更佳為5至30重量%，進一步較佳為5至20重量%。

本發明之口腔崩散錠所含的交聯聚維酮(例如Kollidon CL-F，BASF產品)之摻合量，並無特別限定，但參考本說明書中記載的崩散性試驗、溶出試驗、硬度試驗、分割試驗、含量試驗之基準而由本技術領域人士適宜決定，使顯示期望之崩散性、溶出性、硬度、分割性、均勻性。上述交聯聚維酮之摻合量係較佳為口腔崩散錠每100重量%，為0.5至30重量%，更佳為0.5至20重量%，進一步較佳為1至10重量%，特佳為2至6重量%。

本發明之口腔崩散錠，只要不妨礙發明之效果，可包含1種或2種以上之錠劑製造中所用的各種添加劑。

就上述之添加劑而言，可列舉例如賦形劑、黏合劑、崩散劑、乳化劑、安定劑、潤滑劑、塗布劑、塑化劑、著色劑、著香劑、甜味劑、矯味矯臭劑、矯味劑、流動化劑、發泡劑及界面活性劑等。

就乳糖水合物、結晶纖維素及D-甘露醇之外所使用的「賦形劑」而言，可列舉例如：如乳糖、白糖、葡萄糖、或山梨糖醇之糖衍生物；如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉或糊精之澱粉衍生物；纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡萄聚糖；或聚三葡萄糖(pullulan)等有機系賦形劑；或者如輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂之矽酸鹽衍生物；如磷酸氫鈣之磷酸鹽；如碳酸鈣之碳酸鹽；或如硫酸鈣之硫酸鹽等無機系賦形劑。

就輕質無水矽酸及羥基丙基纖維素之外所使用的「黏合劑」而言，可列舉例如羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇、或與前述賦形劑同樣之化合物等。

就所使用的「乳化劑」而言，可列舉例如：如皂土或蜂膠之膠體性黏土；如氫氧化鎂或氫氧化鋁之金屬氫氧化物；如硫酸月桂酯鈉或硬脂酸鈣之陰離子界面活性劑；如氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)之陽離子界面活性劑；或如聚氧伸乙基烷基醚、聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯之非離子界面活性劑。

就所使用的「安定劑」而言，可列舉例如：如對羥基苯甲酸甲酯(methyl paraben)或對羥基苯甲酸丙酯之對羥基苯甲酸酯類；如氯丁醇、苄醇或苯基乙基醇之醇類；氯化苄烷銨；如酚或甲酚之酚類；乙汞硫柳酸鈉(thimerosal)；脫氫乙酸；或山梨酸等。

就所使用的「矯味矯臭劑」而言，可列舉例如：如糖精鈉或阿斯巴甜之甜味料；如檸檬酸、蘋果酸或酒石酸之酸味料；或如薄荷醇(menthol)、檸檬或橙橘之香料等。

崩散劑係指一般在服用時，以使其藉由導水性或膨潤性，而崩散・分散至原本之藥物的粒子，而容易進行吸收的目的所添加之添加劑，就除了低取代度羥基丙基纖維素、α化澱粉及交聯聚維酮之外所使用的「崩散劑」而言，可列舉例如：如羧基甲基纖維素(羧甲基纖維素(carmellose))、羧基甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉(例如，日本藥局方合格品)、或內部交聯羧基甲基纖維素鈉之纖維素衍生物；交聯聚乙烯基吡咯啶酮；或如玉米澱粉(例如，日本藥局方合格品)、澱粉羥乙酸鈉(例如，日本藥局方合格品)、或羧基甲基澱粉或羧基甲基澱粉鈉之化學修飾的澱粉・纖維素類等。

就所使用之「潤滑劑」而言，可列舉例如：硬脂酸；如硬脂酸鈣(例如，日本藥局方合格品)或硬脂酸鎂(例如，日本藥局方合格品)之硬脂酸金屬鹽；滑石粉(例如，日本藥局方合格品)；膠體矽石；如蜜蠟或鯨蠟之蠟類；硼酸；己二酸；如硫酸鈉之硫酸鹽；二醇；富馬酸；富馬酸硬脂酯鈉(例如，醫藥品添加物規格合格品)；蔗糖脂肪酸酯；苯甲酸鈉；D,L-白胺酸；如月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂之月桂基硫酸鹽；如無水矽酸或矽酸水合物之矽酸類；或上述澱粉衍生物等，較佳為硬脂酸金屬鹽，特佳為硬脂酸鎂。

潤滑劑之摻合量係口腔崩散錠每100重量%，較佳為0.1至5重量%。

就被覆於粉末狀之藥物的表面(結晶之表面)或經造粒之藥物的顆粒表面的塗布劑而言，可列舉例如選自乙基纖維素、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、乾燥甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS、丙烯酸乙酯・甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯基縮醛・二乙基胺基乙酸鹽及聚醋酸乙烯酯樹脂中之1種或2種以上的組合。

就與塗布劑組合之塑化劑而言，可列舉選自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸、聚乙二醇及三乙醯甘油(triacetin)中之1種或2種以上的組合。

就著色劑而言，可列舉例如選自食用黃色5號、食用紅色2號、食用藍色2號等之食用色素；食用色澱(lake)色素、黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、黑氧化鐵、氧化鈦、β-胡蘿蔔素及核黃素中之1種或2種以上的組合。

就著香劑而言，可列舉例如選自柑橘、檸檬、草莓、薄荷、薄荷醇、薄荷醇粉末(Menthol micron)及各種香料中之1種或2種以上之組合。

就甜味劑而言，可列舉例如選自糖精鈉、糖精、阿斯巴甜、醋磺內酯鉀(acesulfame K)、甘草酸二鉀、蔗糖素(sucralose)、甜菊(stevia)及索馬甜(thaumatin)中之1種或2種以上的組合等。

就矯味劑而言，可列舉例如選自氯化鈉、氯化鎂、肌苷酸二鈉、L-麩胺酸鈉及蜂蜜中之1種或2種以上的組合。

就流動化劑而言，可列舉例如選自含水二氧化矽、輕質無水矽酸及滑石粉之1種或2種以上的組合。

就發泡劑而言，可列舉例如酒石酸及/或檸檬酸酐。

就界面活性劑而言，可列舉例如選自硬脂酸Polyoxyl 40、山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧伸乙基硬化蓖麻油、Polysorbate、單硬脂酸甘油及月桂基硫酸鈉之1種或2種以上的組合。

本發明之口腔崩散錠的製造方法，可採用關於固體製劑的周知製造方法，例如，可藉由加入主藥、添加劑等而混合並進行製錠，而得到錠劑。亦可藉由將主藥、添加劑等一起造粒後，加入潤滑劑等而混合並進行製錠，而得到錠劑。又，造粒後，亦可視需要而進行乾燥、整粒等操作。以下，將本發明的口腔崩散錠之一態樣(態樣A及B)，與其製造方法一起說明。

態樣A：將包含總體密度為0.26g/cm³ 以下之結晶纖維素、糖醇及α化澱粉的不含藥顆粒，與藥物或含藥顆粒，進行壓縮成形所得到的口腔崩散錠。 在本態樣中，不含藥顆粒係作為能夠賦予作為口腔崩散錠所期望之崩散性及成形性的製劑之骨架而作用。不含藥顆粒，只摻合總體密度為0.26g/cm³ 以下之結晶纖維素、糖醇、及α化澱粉之3個成分亦可發揮優良的崩散性及成形性，但亦可視需要而摻合其他添加劑。又，本態樣中的口腔崩散錠可藉由添加0.05至5重量%之輕質無水矽酸，而作成具有良好分割性及較少含量偏析的製劑。 態樣A之口腔崩散錠的製造方法，係包含製造不含藥顆粒的步驟(A-1)及製造含藥顆粒的步驟(A-2)，以及將不含藥顆粒、藥物或含藥顆粒、及其他添加劑混合並進行壓縮成形的步驟(A-3)。

A-1：製造不含藥顆粒的步驟 可使用下列之1)或2)的方法，而製造不含藥顆粒。 1)將包含總體密度為0.26g/cm³ 以下之結晶纖維素、糖醇(例如D-甘露醇)及α化澱粉之混合物，藉由水而進行濕式造粒的方法。 2)將包含總體密度為0.26g/cm³ 以下之結晶纖維素及糖醇(例如D-甘露醇)的混合物，藉由於水等中分散有α化澱粉液體而進行造粒的方法。 此處於造粒，可使用慣用之押出造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、或轉動造粒法等。 若使α化澱粉分散於液體、例如水中，則顯示適合造粒之黏性。於造粒之方法，有將α化澱粉以粉末狀態原樣與其他成分混合，且將所造粒之顆粒進行壓縮成形的方法，及將藉由於水中分散有α化澱粉之液體所造粒的顆粒進行壓縮成形之方法。任一種方法均提供具有期望之性質的錠劑，然而較佳可列舉後者之方法。 又，在使用分散有α化澱粉之液體而進行造粒之情形，可適用高速攪拌造粒法及流動層造粒法之任一種方法，然而於以流動層造粒法製造顆粒之情形，可得到更優良之口腔崩散錠。在不含藥顆粒中摻合慣用之崩散劑等其他添加劑之情形，只要摻合在造粒前之混合物中即可。 不含藥顆粒中之總體密度為0.26g/cm³ 以下之結晶纖維素與糖醇的摻合比率，在作為糖醇而使用D-甘露醇之情形，相對於結晶纖維素1重量份，糖醇為1至8.5重量份，較佳為1至5重量份，更佳為1至2重量份。

A-2：製造含藥顆粒的步驟 藥物能以粉末原樣，或者視期望而形成顆粒狀後，與不含藥顆粒混合。含藥顆粒係例如藉由慣用之押出造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、或轉動造粒法而可製造。亦可將造粒粉末藉由乾燥機乾燥，然後，使用Comil整粒機或Pin Mill粉碎機，並進行過篩，而得到含藥顆粒。 含藥顆粒的粒度，可藉由過篩條件而調整，含藥顆粒的50%以上為95μm以下，較佳為80μm以下，進一步較佳為70μm以下，特佳為60μm以下，含藥顆粒的90%以上為420μm以下，較佳為380μm以下，進一步較佳為250μm以下，特佳為150μm以下。相當於篩下物累計分布50%或90%之粒徑(中位數徑)，係可藉由乾式篩分法測定。 又，亦可將粉末狀或顆粒狀之藥物、及糖醇之混合粉末，藉由於水中溶解或分散有羥基丙基纖維素的液體而進行造粒，作成含藥顆粒。 藥物或含藥顆粒，亦可為了掩蔽苦味或刺激性等不愉快味道或氣味，或為了溶出性之控制而施行塗布。於塗布可適宜使用前述之塗布劑、及塑化劑。塗布方法係例如可藉由使用流動層造粒・塗布機、轉動流動層造粒・塗布機、離心流動型造粒・塗布機、沃斯特(Wurster)型流動層造粒・塗布機而進行。 在使用2種以上之藥物之情形，可依據藥物彼此之摻合適性，而使相同之顆粒內含有，或分別使個別之顆粒含有，而供壓縮成形。

A-3：將不含藥顆粒、藥物或含藥顆粒、及其他添加劑混合並進行壓縮成形的步驟 將不含藥顆粒、藥物或含藥顆粒、輕質無水矽酸、交聯聚維酮及視需要之其他崩散劑、黏合劑、賦形劑、著色劑、潤滑劑、其他添加劑混合並壓縮成形，作成口腔崩散錠。混合係例如藉由使用滾筒混合機(tumble mixer)、對流式混合機而進行。藥物亦可與其他添加劑混合，而作為含有藥物之混合粉末使用。亦可將不含藥顆粒以及藥物或含藥顆粒以外的添加劑混合，而作為顆粒外混合粉末使用。 本發明之口腔崩散錠的壓縮成形，可使用通常之打錠機進行。藉由打錠機之成形壓力，可為與通常之錠劑約相同，亦隨錠劑之形狀、大小而異，但較佳為約2至20kN，更佳為約4至14kN。

不含藥顆粒對錠劑成分總重量的摻合比率，在藥物為粉末狀之情形，亦或在將藥物造粒而使用之情形，都通常為5至90%(重量%)，較佳為10至70%，更佳為15至50%，進一步更佳為20至30%。又，在將藥物造粒而使用之情形，不含藥顆粒與含藥顆粒的摻合重量比，係相對於含藥顆粒為1，而不含藥顆粒以0.1至2.0為較佳，更佳為0.2至1.0，進一步較佳為0.3至0.5。

態樣B：將包含總體密度為0.26g/cm³ 以下之結晶纖維素、糖醇及α化澱粉的不含藥物之混合粉末，及藥物或含藥顆粒進行壓縮成形所得到的口腔崩散錠。

在本態樣中，不含藥物之混合粉末係賦予作為口腔崩散錠所期望的崩散性及成形性。不含藥物之混合粉末即便只摻合總體密度為0.26g/cm³ 以下之結晶纖維素、糖醇、及α化澱粉之3個成分亦發揮優良的崩散性及成形性，然而亦可視需要而摻合其他添加劑。又，本態樣中之口腔崩散錠，可藉由添加0.05至5重量%之輕質無水矽酸，而作成具有良好分割性及較少含量偏析的製劑。

態樣B之口腔崩散錠的製造方法，係依據期望而包含製造含藥顆粒的步驟，將藥物或含藥顆粒及其他添加劑混合並進行壓縮成形的步驟。製造含藥顆粒的步驟，與上述之A-2相同。

在將不含藥物之混合粉末、藥物或含藥顆粒、及其他添加劑混合並進行壓縮成形的步驟中，混合或壓縮成形之步驟與上述之A-3相同。

就可使用於本發明之薄膜塗布基劑而言，可列舉例如糖衣基劑、水溶性薄膜塗布基劑等。 就糖衣基劑而言，可使用白糖，再者，亦可將選自滑石粉、沉降碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯基吡咯啶酮及聚三葡萄糖等中的1種或2種以上組合而使用。 就水溶性薄膜塗布基劑而言，可列舉例如：如羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、甲基羥基乙基纖維素或羧基甲基纖維素鈉之纖維素衍生物；如聚乙烯基縮醛二乙基胺基乙酸鹽、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物或聚乙烯基吡咯啶酮之合成高分子；或如聚三葡萄糖之多糖類等。

上述塗布基劑，亦可將其2種以上以適宜之比率混合而使用。又，可進一步視需要而包含適宜之藥理學上可容許的塑化劑、賦形劑、潤滑劑、隱蔽劑、著色劑及/或防腐劑等添加劑。

可包含於上述塗布基劑的塑化劑之種類並無特別限定，本技術領域人士可適宜地選擇。就此種塑化劑而言，可列舉例如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油及山梨糖醇、甘油三乙酸酯、酞酸二乙酯及檸檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、三乙醯甘油、乙醯檸檬酸三乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯或乙醯檸檬酸三丁酯等。

就可包含於上述塗布基劑之隱蔽劑而言，可列舉例如氧化鈦等。

就可包含於上述塗布基劑之著色劑而言，可列舉例如三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、黑氧化鐵、氧化鈦、藍色1號(Brilliant Blue FCF)、藍色2號(Indigo carmine)、紅色3號(Erythrosine)、黃色4號(Tartrazine)、黃色5號(Sunset Yellow FCF)等。 較佳為三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、及黑氧化鐵，進一步較佳為三氧化二鐵及黃色三氧化二鐵。

可包含於上述塗布基劑之著色劑的含量，係較佳為相當於素錠之總重量的0.003～0.1重量%(進一步較佳為0.01%以上～0.1重量%)。

就可包含於上述塗布基劑之防腐劑而言，可列舉例如對羥基苯甲酸酯(paraben)等。

由此得到的本發明之口腔崩散錠，係藥物含量之偏析少，為割線錠時之分割性優良，且在口腔內或放入水中時崩散性優良，具有良好溶出性。

本發明之口腔崩散錠的崩散性，在口腔內之崩散時間(於健康成人男子之口腔內，口中不含水分而只藉由唾液到錠劑完全崩散為止的時間)通常為1秒以上、180秒以下，較佳為1秒以上、60秒以下，更佳為1秒以上、45秒以下，進一步較佳為1秒以上、40秒以下。 本發明之口腔崩散錠，雖於含於口中時藉由唾液逐漸地崩散，然而會因口腔內之壓迫、亦即藉由上顎及舌之壓力，或者藉由舌之摩擦、亦即“舔”之動作等，而於更短時間崩散。對於口腔內乾燥之人、或唾液少之人而言，可使用水或熱湯於口腔內崩散，或與通常之錠劑同樣地與水一起原樣地服用亦無妨任何問題。

本發明之口腔崩散錠之良好且偏差少之溶出性，係根據第十七次修訂日本藥局方之『溶出試驗法(槳法，50 rpm)』，於使用900 ml之0.1% Polysorbate 80(TW-O120V，花王製)水溶液作為試驗液之評價中，通常於30分鐘之時點有75%以上之溶出率，較佳為30分鐘之時點有80%以上之溶出率，更佳為30分鐘之時點有85%以上之溶出率，而以溶出率之每槽(vessel)的偏差(標準偏差)進行評價。

本發明之口腔崩散錠，由於製劑中之藥物偏析少，而在批次內的每1錠之含量偏差小，在1批次中10錠間之偏差的測定(RSD)中，較佳為2.0以下，更佳為1.5以下，進一步較佳為1.2以下。又，在打錠時間序列中之含量變動幅度，係較佳為5.0以下，更佳為4.0以下，進一步較佳為3.0以下，特佳為2.0以下。

本發明之口腔崩散錠，可提供作為分割性良好的錠劑，可在錠劑之表面或背面之單側，或在表面及背面之兩側設置割線。「割線」係指為了使錠劑之2分割變得容易，而視需要設置在錠劑之表面，較佳為設置在圓形或橢圓形狀之表面或背面的單側，或設置在表面及背面之兩側，一般而言，為最深部分以直線狀延伸的凹陷。就凹陷之截面形狀而言，雖採用三角形，然而視情形而亦可將三角形與正方形、長方形、或半圓形等形狀組合。再者，凹陷之截面形狀，係作為於與割線直角切斷之截面中應分割之部分的凹陷所觀察到的形狀，三角形就類似語而言，可列舉楔形、V字形等。截面形狀依據錠劑之表面形狀而有一定之情形，或適宜地變化之情形，然而並未被特別限定。

在本說明書中，「分割」意指將1個錠劑藉由施加應力割離，而調製2個部分錠劑(半錠)，各半錠之藥物含量或錠劑質量，理想上期望為分割前錠劑的50%。一般而言，錠劑本身之硬度低之情形，分割所需要之應力變小，然而會有由於分割時之錠劑之崩散，而半錠之質量偏差增加之情形。又，硬度低的錠劑，在製造中、搬運中及保管中容易發生碎裂或缺角等錠劑破損，於分割後之半錠中亦有導致形狀安定性降低之憂慮。

本發明之口腔崩散錠，係一方面保持口腔崩散錠之特性(崩散性)，並具有分割性良好的製劑特性。在本發明中，「分割性良好」意指單面有割線的錠劑之分割時，分割後之半錠的質量偏差(SD)小。較佳為分割後之半錠的質量偏差(SD)為7.5mg以下，更佳為5.0mg以下，進一步較佳為3.0mg以下，特佳為2.0mg以下。

另一方面，本發明之口腔內速崩散錠係具有於特定溫濕度下(例如，溫度25℃，濕度75%，PTP 1次包裝，6個月)之安定性試驗後亦不崩散的硬度，亦即具有於製劑之製造步驟及流通過程中不崩散的硬度，且該硬度為於特定溫濕度下之保存中亦實用的硬度。

本發明之口腔崩散錠，係可作為對老年者、小孩或吞嚥困難之患者而言亦容易服用的製劑，又，可作為一般成人用的安全製劑，而用於疾病之治療。 [實施例]

繼而，將本發明藉由實施例等更詳細地說明，然而下列之實施例係用於說明本發明，不能解釋為本發明限定於此等實施例。

(實施例1)含藥顆粒粒度及製劑之含量均勻性 (1-1)錠劑之製造方法 依照表2所示之摻合比率量取艾沙利酮(藥物)、乳糖水合物(Pharmatose 450M，DFE pharma)、低取代度羥基丙基纖維素(LH-21，信越化學)及羥基丙基纖維素(HPC-L，日本曹達)，與精製水一起投入高速攪拌造粒機(VG-25或VG-100，Powrex)後，進行3分鐘至4分中煉合，得到造粒粉末。將該造粒粉末藉由流動層造粒乾燥機(NFLO-5，Freund產業，或GPCG-30，Powrex)乾燥至製品溫度成為60℃為止，然後，使用Comil(QC-194S，QUADRO)或Pin Mill (100UPZ，Hosokawa Micron)，依照表2所示之旋轉數整粒，得到含藥顆粒。 又，依照表2所示之摻合比率量取D-甘露醇(Pearlitol 50C，Rocket)、結晶纖維素(Ceolus KG-802，旭化成化學品)，投入流動層造粒乾燥機(GPCG-15或WSG-120，Powrex)，噴霧於精製水分散了α化澱粉(swelstar PD-1，旭化成化學品)的液體後，進行乾燥，得到不含藥顆粒。 再者，依照表2所示之摻合比率量取交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF)、黃色三氧化二鐵(黃色三氧化二鐵，癸巳化成)及輕質無水矽酸(Sylysia 350，富士SILYSIA化學)，投入高速攪拌造粒機(VG-25或VG-100，Powrex)後，混合15分鐘，得到顆粒外混合粉末。 藉由將該含藥顆粒、不含藥顆粒、顆粒外混合粉末及硬脂酸鎂(HyQual 5712，Mallinckrodt)投入V型混合機(德壽工作所)，混合10分鐘後，使用旋轉式打錠機(VIRGO或VELA2，菊水製作所)進行成形，比較例1以及實施例1-1至1-3及1-5係使錠劑質量成為85mg，實施例1-4係使錠劑質量成為87mg，而得到約φ-6.5 mm之素錠。

(1-2)評價方法及結果 將所製造之素錠的成分及評價結果示於表2及圖1。含藥顆粒的粒度(x50；相當於篩下物累計分布50%之粒徑[中位數徑]及x90；相當於篩下物累計分布90%之粒徑[中位數徑])，係藉由乾式篩分法(Robot Shifter，SEISHIN企業)測定。素錠之含量係使用HPLC (LC-20AD，島津)，而依照表1所示的條件測定。又，打錠步驟時間序列含量變動幅度，係於約1小時之連續打錠中，測定5-10分鐘間隔之各時點的含量，算出含量最高時點之值與最小時點之值的差。錠劑之硬度，係使用全自動錠劑測定裝置(Type WHT-2，PHARMA TEST APPRATEBAU GmbH)測定。又，崩散試驗係根據第17次修訂日本藥局方之崩散試驗法，以無輔助盤進行評價。關於實施例1-1至1-5之錠劑的溶出性，任一者皆為良好。

[表1]

測定波長	234 nm
管柱	YMC-Pack Pro C18 RS (4.6 mmID×100 mm, 3 μm, YMC公司製)
管柱溫度	40℃附近之恆定溫度
移動相A	甲醇/0.01 mol/L磷酸鹽緩衝液(pH 3.4)/乙腈混合液(27:20:3)
分析時間	13分鐘
注入量	10 mL
樣本冷卻器溫度	25℃附近之恆定溫度

[表2]

比較例/實施例	比較例1	實施例 1-1	實施例 1-2	實施例 1-3	實施例 1-4	實施例 1-5
成分 (mg)	艾沙利酮(藥物)	1.25	1.25	1.25	1.25	1.25	1.25
乳糖水合物	48.77	45.49	45.49	45.49	48.25	48.77
低取代度羥基丙基 纖維素	9.15	8.55	8.55	8.55	8.75	9.15
羥基丙基 纖維素	1.83	1.71	1.71	1.71	1.75	1.83
D-甘露醇	9.52	11.68	11.68	11.68	11.95	9.52
結晶纖維素	7.05	8.65	8.65	8.65	8.85	7.05
α化澱粉	1.06	1.30	1.30	1.30	1.33	1.06
交聯聚維酮	5.10	5.10	5.10	5.10	3.55	5.10
黃色三氧化二鐵	0.085	0.085	0.085	0.085	0.087	0.085
輕質無水矽酸	0.425	0.425	0.425	0.425	0.435	0.425
硬脂酸鎂	0.85	0.85	0.85	0.85	0.87	0.85
素錠質量(mg)	85.09	85.09	85.09	85.09	87.07	85.09
含藥顆粒 過篩條件	Comil φ1.143 2200 rpm	Pin Mill 5000 rpm	Pin Mill 6000 rpm	Pin Mill 7000 rpm	Pin Mill 7000 rpm	Pin Mill 11000 rpm
含藥顆粒粒度 (X50, μm)	99.0	75.1	74.8	65.2	71.2	53.2
含藥顆粒粒度 (X90, μm)	435.1	372.9	307.5	235.9	329.5	131.5
打錠步驟 時間序列含量變動幅度 (%)	6.0	3.7	1.0	2.0	2.1	1.8
批次之含量偏差(RSD) (1錠，n=10※)	2.7	1.1	1.2	0.8	0.7	0.7
素錠硬度(平均，kg)	3.3	3.2	3.4	3.8	4.2	3.9
崩散時間(平均，sec)	20	18	19	20	25	27

※從批次之縮分品(藉由縮分方法取樣之集合品)取樣10錠，測定10錠間之偏差

含藥顆粒之粒度較大的比較例1之情形，在打錠步驟時間序列之含量變動幅度為6.0%。相對於此，成為較小粒度之實施例1-1、實施例1-2、實施例1-3、實施例1-4及實施例1-5之情形的含量變動幅度減少至3.7%、1.0%、2.0%、2.1%及1.8%。 又，關於批次之含量偏差(RSD)，相對於比較例1之2.7，而在實施例1-1、實施例1-2、實施例1-3、實施例1-4及實施例1-5，亦減少至1.1、1.2、0.8、0.7及0.7。 因此，顯示：與藥物顆粒粒度較大之處方相比，藥物顆粒粒度較小之處方係打錠時間序列中的含量變動被抑制，批次之含量偏差亦變小，成為含量均勻的製劑。

(實施例2)錠劑摻合成分及錠劑分割性 (2-1)錠劑之製造方法 依照表3所示之摻合比率量取艾沙利酮(藥物)、乳糖水合物(Pharmatose 450M，DFE pharma)、低取代度羥基丙基纖維素(LH-21，信越化學)及羥基丙基纖維素(HPC-L，日本曹達)，與精製水一起投入高速攪拌造粒機(VG-10或VG-400，Powrex)後，煉合3分鐘至4分鐘，得到造粒粉末。將此造粒粉末於流動層造粒乾燥機(NFLO-2，Freund產業，或WSG-120，Powrex)乾燥至製品溫度成為60℃，然後，使用Comil (QC-197或QC-194S，QUADRO)或Pin Mill (SCM-3，奈良機械製作所)整粒，得到含藥顆粒。 又，依照表3所示之摻合比率量取D-甘露醇(Pearlitol 50C，Rocket)、結晶纖維素(Ceolus KG-802，旭化成化學品)，投入流動層造粒乾燥機(GPCG-15或WSG-120，Powrex)，將α化澱粉(swelstar PD-1，旭化成化學品)分散於精製水之液體噴霧後，進行乾燥，得到不含藥顆粒。 再者，依照表3所示之摻合比率，而於比較例2-1中量取交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF)及黃色三氧化二鐵(黃色三氧化二鐵，癸巳化成)，於比較例2-2中量取交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF)、黃色三氧化二鐵(黃色三氧化二鐵，癸巳化成)及羥基丙基纖維素(HPC-SSL，日本曹達)，於實施例2-1及實施例2-3中量取交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF)、黃色三氧化二鐵(黃色三氧化二鐵，癸巳化成)及輕質無水矽酸(Sylysia 350，富士SILYSIA化學)，於實施例2-2中量取交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF)、三氧化二鐵(三氧化二鐵，癸巳化成)及輕質無水矽酸(Sylysia 350，富士SILYSIA化學)，投入高速攪拌造粒機(VG-10或VG-400，Powrex)後，混合15分鐘，得到顆粒外混合粉末。 將該含藥顆粒、不含藥顆粒、顆粒外混合粉末及硬脂酸鎂(HyQual 5712，Mallinckrodt)投入V型混合機(德壽工作所)或滾筒混合機(tumble mixer) (Totec)，於比較例2-1、比較例2-2及實施例2-1中混合5分鐘，於實施例2-2及2-3中混合30分鐘。於比較例2-1、比較例2-2及實施例2-1中係使用桌上型錠劑成形機(市橋精機製，HANDTAB)而使錠劑質量成為200 mg，於實施例2-2及2-3中係使用旋轉式打錠機(VELA2，菊水製作所)而使錠劑質量為174 mg，進行成形，得到單面有割線的約φ-8.0 mm之素錠。

(2-2)評價方法及結果 將所製造之素錠的成分及評價結果示於表3。分割性係以分割5錠所得到之10個半錠的質量偏差(SD，mg)作為指標而進行評價。素錠之分割，係在割線之相反側放置刮勺(spatula)，而以押開割線之方式分割。錠劑之硬度係使用全自動錠劑測定裝置(Type WHT-2，PHARMA TEST APPRATEBAU GmbH)測定。又，崩散試驗係根據第17次修訂日本藥局方之崩散試驗法，以無輔助盤進行評價。 比較例2-1係於顆粒外混合粉末中除了交聯聚維酮及黃色三氧化二鐵之外，未添加任何物。本素錠之分割時之半錠的質量偏差(SD)為5.5mg。比較例2-2係於顆粒外混合粉末中除了添加交聯聚維酮及黃色三氧化二鐵以外，還添加羥基丙基纖維素(HPC-SSL)作為黏合劑。本素錠之分割時之半錠的質量偏差(SD)為4.0mg。實施例2-1、實施例2-2、及實施例2-3係於顆粒外混合粉末中除了交聯聚維酮及黃色三氧化二鐵或三氧化二鐵以外，還添加輕質無水矽酸。本素錠之分割時之半錠的質量偏差(SD)為1.0mg、1.7mg及1.5mg。又，實施例2-1、實施例2-2及實施例2-3之錠劑的崩散時間為25秒、33秒及35秒，與比較例2-1同等迅速。 因此，顯示：在顆粒外混合粉末中添加輕質無水矽酸之情形，無損作為口腔崩散錠之崩散性，而素錠分割後之半錠的質量偏差顯著地變小，被賦予良好之分割性。

[表3]

比較例/實施例	比較例2-1	比較例2-2	實施例2-1	實施例2-2	實施例 2-3
成分 (mg)	艾沙利酮(藥物)	5.0	5.0	5.0	5.0	2.5
乳糖水合物	77.0	77.0	77.0	90.7	93.2
低取代度羥基丙基纖維素	15.0	15.0	15.0	17.5	17.5
羥基丙基纖維素 (HPC-L)	3.0	3.0	3.0	3.5	3.5
D-甘露醇	46.45	43.21	45.91	23.90	23.90
結晶纖維素 (KG-802)	34.40	32.00	34.00	17.70	17.70
α化澱粉	5.16	4.80	5.10	2.66	2.66
交聯聚維酮	11.94	11.94	11.94	7.10	7.10
黃色三氧化二鐵	0.06	0.06	0.06	-	0.17
三氧化二鐵	-	-	-	0.0174	-
羥基丙基纖維素 (HPC-SSL)	-	6.0	-	-	-
結晶纖維素 (UF-702)	-	-	-	-	-
輕質無水矽酸	-	-	1.0	0.87	0.87
硬脂酸鎂	2.0	2.0	2.0	1.7	1.7
素錠質量(mg)	200.0	200.0	200.0	174.0	174.1
分割性 (半錠之質量偏差(SD)，mg)	5.5	4.0	1.0	1.7	1.5
素錠硬度(平均，kg)	4.9	6.5	5.7	4.3	4.9
崩散時間(平均，sec)	26	39	25	36	33

[產業上利用之可能性]

可藉由本發明，而提供一種溶出性良好、分割性良好且藥物含量之偏析少的口腔崩散錠及其製造方法，該口腔崩散錠包含艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽，在口腔內或放入水中時具有快速之崩散性，在通常之製造、輸送或使用之過程中保持充分的硬度。 再者，可藉由本發明，而不需要複雜之步驟或特殊的設備，以通常之壓縮成形而製造如上述之具有優良特性的口腔崩散錠。

無。

圖1為打錠步驟時間序列含量變動監測的結果。

無。

Claims (30)

1. 一種口腔崩散錠，其含有艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽、乳糖水合物及輕質無水矽酸。
2. 一種口腔崩散錠，其含有艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽、乳糖水合物、低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基纖維素、輕質無水矽酸、糖醇、結晶纖維素及α化澱粉。
3. 如請求項1或2之口腔崩散錠，其中輕質無水矽酸之含量相當於錠劑之總重量的0.05至5重量%。
4. 如請求項1至3中任一項之口腔崩散錠，其中乳糖水合物之平均粒徑為5～50μm之範圍內。
5. 如請求項2至4中任一項之口腔崩散錠，其中結晶纖維素之總體密度為0.26g/cm³ 以下。
6. 如請求項2至5中任一項之口腔崩散錠，其中羥基丙基纖維素之含量相當於錠劑之總重量的0.1至15重量%。
7. 如請求項2至6中任一項之口腔崩散錠，其中α化澱粉之平均α化度為90%以下。
8. 如請求項1至7中任一項之口腔崩散錠，其進一步含有交聯聚維酮(crospovidone)。
9. 如請求項1至8中任一項之口腔崩散錠，其進一步含有著色劑及硬脂酸鎂。
10. 如請求項9之口腔崩散錠，其中著色劑為黃色三氧化二鐵或三氧化二鐵。
11. 一種口腔崩散錠，其含有： 含藥顆粒，其包含艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽、乳糖水合物、低取代度羥基丙基纖維素及羥基丙基纖維素； 不含藥顆粒，其包含D-甘露醇、結晶纖維素及α化澱粉；以及 輕質無水矽酸，其作為相對於前述2種顆粒之顆粒外成分。
12. 如請求項11記載之口腔崩散錠，其中輕質無水矽酸之含量相當於錠劑之總重量的0.05至5重量%。
13. 如請求項11或12之口腔崩散錠，其中乳糖水合物的平均粒徑為5～50μm之範圍內。
14. 如請求項11至13中任一項之口腔崩散錠，其中結晶纖維素之總體密度為0.26g/cm³ 以下。
15. 如請求項11至14中任一項之口腔崩散錠，其中羥基丙基纖維素之含量相當於錠劑之總重量的0.1至15重量%。
16. 如請求項11至15中任一項之口腔崩散錠，其中α化澱粉之含量相當於錠劑之總重量的0.1至10重量%。
17. 如請求項11至16中任一項之口腔崩散錠，其進一步含有交聯聚維酮作為顆粒外成分。
18. 如請求項11至17中任一項之口腔崩散錠，其進一步含有著色劑及硬脂酸鎂作為顆粒外成分。
19. 如請求項18之口腔崩散錠，其中著色劑為黃色三氧化二鐵或三氧化二鐵。
20. 如請求項1至19中任一項之口腔崩散錠，其在藉由裝置進行之崩散試驗中，於1秒以上、45秒以下崩散。
21. 如請求項1至20中任一項之口腔崩散錠，其係具有割線之分割性良好。
22. 如請求項21之口腔崩散錠，其係具有割線之分割後的半錠之錠劑強度及耐磨度良好。
23. 如請求項11至22中任一項之口腔崩散錠，其中含藥顆粒的50%以上為80μm以下之粒度。
24. 如請求項11至23中任一項之口腔崩散錠，其中含藥顆粒的90%以上為380μm以下之粒度。
25. 如請求項23或24中任一項之口腔崩散錠，其係藥物含量之偏析少。
26. 一種口腔崩散錠之製造方法，其包含：藉由將艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽、乳糖水合物、低取代度羥基丙基纖維素及羥基丙基纖維素混合，而製造含藥顆粒的步驟；藉由將D-甘露醇及結晶纖維素混合，且將分散於水之α化澱粉噴霧，而製造不含藥顆粒的步驟；以及添加輕質無水矽酸及交聯聚維酮作為相對於前述2種顆粒之顆粒外成分，而進行壓縮成形的步驟。
27. 如請求項26之口腔崩散錠的製造方法，其包含：進一步添加作為顆粒外成分之著色劑，且添加硬脂酸鎂，而進行壓縮成形的步驟。
28. 如請求項27之口腔崩散錠的製造方法，其中著色劑為黃色三氧化二鐵或三氧化二鐵。
29. 如請求項26至28中任一項之口腔崩散錠的製造方法，其中製造含藥顆粒的步驟包含高速攪拌造粒步驟。
30. 如請求項26至請求項29中任一項之口腔崩散錠的製造方法，其防止艾沙利酮或其藥理上可容許之鹽的溶出降低。

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